JPS60197685A - ４，７―ジヒドロピラゾロ［３，４―ｂ］ピリジン誘導体とその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ａ、発明の概略および目的 本発明はＩＡ７−シヒドロピラゾロｌｊ、ｇ−ｂ］ピリ
ジン誘導体およびその製造法に関する。更に詳しくは。

一般式（１）： ［式中　Ｒ／は炭素数５以上のアルキル、置換基を有し
ていてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、アルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル
、フェノキシアルキル、アルキルチオアルキル、シクロ
アルキルチオアルキル。

フェニルチオアルキル、（モノもしくはジアルキルアミ
ノ）アルキル、テトラヒドロフリルアルキル。

７個もしくは２個の置換基を有していてもよいアラルキ
ル、Ｎ−ベンジルピロリジニル、またはＮ−ベンジルピ
ペリジニルを表わし、Ｐはアルキルを表わし、Ｒ３はシ
クロアルキルを表わす］で表わされる１Ａ７−シヒドロ
ピラゾロ［３，！　−ｂ　］ピリジシ誘導体およびその
製造法、即ち。

一般式（■）： ［式中、Ｒ′は前記と同意義である］ で表わされる化合物と。

一般式（ＩＩＩｃ ［式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義である］で表わ
される化合物とを反応させることを特徴とする 一般式（Ｉ）： （以下余白） ［式中　Ｒ／　、　Ｒ２，およびＲ８は前記と同意義で
ある］で表わされる久７−シヒドロピラゾロ［３，ｌ−
ｂ］ピリジン誘導体゛を製造する方法に関する。

本発明が提供する化合物は、カルシウム遮断剤に分類さ
れるもので、すぐれた降圧作用および冠血管拡張作用を
有し、狭心症、高血圧、脳血流障害、不整脈などの循環
器系疾患の治療に用いられうる有用な化合物であり、こ
の系列の化合物において通常副作用となる心収縮抑制作
用を示さないという特徴を有する。

本発明目的化合物（１）は、複素環アミンとａ、β−不
飽和ケトンとのミカエル（Ｍｉｃｈａｅｌ　）付加−環
化反応により製造される。

Ｂ、先行技術 従来よりカルシウム遮断作用を有する化合物が狭心症、
高血圧、脳血流障害、不整脈などの循環器系の疾患の治
療に用いられており、その音用性の高さからカルシウム
遮断剤が注目を受けている。

なかでも／３−ジヒドロピリジン誘導体と称される一連
の化合物が、カルシウム遮断剤として盛んに研究されて
きた。有用なカルシウム遮断剤としては例えばニフェジ
ピン（Ｎ　ｉ　ｆｅｄｉｐｉｎｅ　）　（米国特許第３
．グざ限等７号、第３渭１ｌｌＡ６２７号明細書）、ニ
ソルジピン（Ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ　）　（特公昭３
；ｌ、−’１７／ざｊ）。

ノーアミノ−４１Ｉ−−ジヒドロピリジン誘導体（特公
昭ｊ７−２θ３０６）、ニカルジピン（Ｎｉｃａｒｄｉ
ｐｉｎｅ　）（特開昭ｔ９−／θ９３１’ｌ　）、２−
ピリジル−４グ一ジヒドロピリジン誘導体（特開昭！；
’ｌ−８７９６）。

ノーメチルジヒドロピリジン誘導体（特開昭ｓｓ−６２
０６５）などが挙げられる他、ピラゾロジヒドロピリジ
ン誘導体とその製造法およびそのカルシウム遮断作用に
関しては９本発明者らによる特願昭３７−／７６７６３
および３に一７乙≦２芽にその記載がある。

Ｃ９構成 一般式（１）〜（Ｉ［ｌ）に関する上記定義中、炭素数
５以上のアルキルとはＣ８〜Ｃ／）直鎖状または分校状
アルキルを意味し１例えばｎ−ペンチル、１ｓｏ−ペン
チル・５ｅｃ−ペンチル、　ｎｅｏ−ペンチル。

ＬｅｒＬ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、　１ｓｏ−ヘキシ
ル。

５ｅｃ−ヘキシル、　ｎｅｏ−ヘキシル、　Ｌｅｒも〜
ヘキシル、　！＋−ヘプチル、　１ｓｏ−ヘプチル、　
５ｅｅ−へブチル、　ｎｅｏ−ヘプチル、　ＬｅｒＬ−
ヘプチル、ｎ−オクチル、１８０−オクチル、　５ｅａ
−オクチルなどが挙げられる。置換基を有していてもよ
いシクロアルキルとは置換または非置換のＣ，−ｙ　Ｃ
，シクロアルチル、　５ｅｃ−ブチル、　ｔｅｒも−ブ
チル、ｎ−ペンチル、　１ｓｏ−ペンチル、　５ｅｃ−
ペンチル、　ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ヘンチル、
などの低級アルキルなどが挙げられ、具体的にはシクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル＋ｓ２　１ｓ
ｏ−プロビル−り〜メチルシクロヘキシルなどを例示し
うる。

シクロアルキルアルキルとは９〜５シクロアルキルの置
換したＣ１〜５アルキルを意味しら〜ｑシクロアルキル
としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられ
、Ｃ／〜ζアルキルとしてはメチル、エチル、プロピル
、ブチルなどが挙げられる。アルコキシアルキルとはＣ
１〜ｑアルコキシの置換したＣ２〜ｑアルキルを意味し
　Ｑ、〜ｑアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、−８０−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、
１８０−ブトキシ、　ＬｅｒＬ−ブトキシなどが挙げら
れ、Ｃ。

ン（４１アルキルとしては前記のものが挙げられる。

シクロアルキルオキシアルキルとは９〜ｑシクロアルキ
ルオキシの置換したＣ１〜ｑアルキルを意味し、ｑ−″
−９シクロアルキルオキシとしてはシクロブチルオキシ
、シクロペンチルオキシ、シクロへキシルオキシ、シク
ロへブチルオキシなどが挙げられ、９〜ｑアルキルとし
ては前記のものが挙げられる。フェノキシアルキルとは
フェノキシの置換した９〜ｑｌアルキルを意味し、０７
〜ｑアルキルとしでは前記のものが挙げられる。アルキ
ルチオアルキルとはＣ１〜９アルキルチオの置換したｑ
〜ｑアルキルを意味し、Ｃ／〜Ｃ，アルキルチオとして
は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ。

１ｓｏ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、　１ｓｏ−ブ
チルチオ、　５ｅｅ−ブチルチオ、　ＬｅｒＬ−ブチル
チオなどが挙げられ、Ｃ２〜ｑアルキルとしては前記の
ものが挙げられる。シクロアルキルチオアルキルとは９
〜Ｇ７シクロアルキルチオの置換したＣ２〜ζアルキル
を意味し、ζ〜ｑシクロアルキルチオとしては、シクロ
ブチルチオ、シクロペンチルチオ。

シクロへキシルチオ、シクロへブチルチオなどが挙げら
れ、Ｃ／〜ｑアルキルとしては前記のものが挙ケられる
。フェニルチオアルキルとはフェニルチオの置換したＣ
１〜ζアルキルを意味し、ｃ／〜ｑアルキルとしては前
記のものが挙げられる。（モノもしくはジアルキルアミ
ノ）アルキルとはＣ１〜ｑモノアルキルアミノもしくは
９〜ラジアルキルアミノの置換した０７〜ｑアルキルを
意味し、Ｃ２〜ζモノアルキルアミノもしくはＣ，−５
−Ｃ，ジアルキルアミノとしてはメチルアミノ、エチル
アミノ、ｎ−プロピルアミノ、１８０−プロピルアミノ
、ｎ−ブチルアミノ、　１ｓｏ−ブチルアミノ、　５ｅ
ｅ−ブチルアミノ、ＬｅｒドブチルアミノなどのＣ１〜
ｑモノアルキルアミノおよびジメチルアミノ、メチルエ
チルアミノ、メチル・ｎ−プロピルアミノ、メチル・１
ｓｏ−プロピルアミノ、ジエチルアミノ、メチル・ｎ−
ブチルアミノ、メチル・１ｓｏ−ブチルアミノ、メチル
・５ｅｃ−ブチルアミノ、メチル。

ＬｅｒＬ−ブチルアミノ、エチル・ｎ−プロピルアミノ
、エチル・１ｓｏ−プロピルアミノ、エチル＃ｎ−ブチ
ルアミノ、エチル・１ｓｏ−ブチルアミノ。

エチル・８ｅｅ−ブチルアミノ、エチル・ｔｅｒｔ−ブ
チルアミノ、ジプロピルアミノ、ｎ−プロピル・ｎ−ブ
チルアミノ、ｎ−プロピル・１ｓｏ−ブチルアミノ、ｎ
−プロピル・５ｅｃ−ブチルアミノ、ｎ−プロピル・Ｌ
ｅｒＬ−ブチルアミノ、　１８ｏ−プロピル・ｎ−ブチ
ルアミノ、１ａｏ−プロピル・ｉｓｏ　−ブチルアミノ
、　１ｓｏ−プロピル・８１１Ｃ−ブチルアミノ、　１
ｓｏ−プロピル・ｔｅｒＬ−ブチルアミノ、ジブチルア
ミノなどのｑ〜９ジアルキルアミノなどが挙げられ、０
７〜ζアルキルとしては前記のものが挙げられる。テト
ラヒドロフリルアルキルとは２−テトラヒドロフリル９
〜ｑアルキルまたは３−テトラヒドロフリル９〜ｑアル
キルを意味し。

Ｃ１〜ζアルキルとしては前記のものが挙げられる。

７個もしくは２個の置換基を有していてもよいアラルキ
ルとは置換または非置換の０７〜ｑアラルキ・ルを意味
し、置換基としては９例えば、フルオロ。

クロロ、ブロモ、ヨードなどのハロゲン、および前記の
Ｃ２〜ｑアルコキシなどが挙げられ、具体的にはベンジ
ル、フェネチル、３−フェニルプロピル、トリルメチル
、グーフルオロフェネチル、グークロロフェネチル、グ
ーブロモフェネチル、を−ヨードフェネチル、３．ゲー
ジメトキシフェネチル、／−メトキシースーフェニルエ
チルなどを例示しうる。アルキルとはＣ２〜ｑアルキル
を意味し。

前記のものが挙げられる。シクロアルキルとはｑ〜Ｃ６
シクロアルキルを意味し、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルなどが挙げられる。

本発明化合物（［）は下記反応式に示すごとく。

α、β−不飽和ケトン試薬（Ｉｔ）とｊ−アミノピラゾ
ール化合物（ＩＩＩ）との反応により容易に製造されう
る。

（■）（■） Ｒ” （１） ［式中、几／、Ｒ２，およびＷは前記と同意義である］
本反応は無溶媒または溶媒の存在下に行われる。

反応に用いられる溶媒としては、メタノール、工タノー
ル、１８０−プロパツール、　ｔｅｒｔ−ブタノール、
エチレングリコールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン
、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、エーテル
、テトラヒドロフラン、ジ、オキサン、グライム、ジグ
ライムなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、ジクロロエタン、′ｊｍＮ生人為＼シタＮＮ入
文ン＼四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、酢酸エチ
ルなどのエステル系溶媒の他〜、酢酸、ジメチルホルム
アミド、ピリジンなどが挙げられる。必要があれば触媒
として酸、有機塩基などが用いられ、酸触媒としては５
例えば硫酸、塩酸、リン酸などの無機酸、パラトルエン
スルホン酸、酢酸、ギ酸などの有機酸、ならびに三フッ
化ホウ素、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化マグネシ
ウム、塩化スズなどのルイス酸が挙げられ、有機塩基触
媒としては。

例えばトリエチルアミン、ピリジン、ピロリジン。

ピペリジンなどが挙げられる。反応は室温（７〜３０°
Ｃ）まｔコは加熱下（３θ〜／θ０°Ｃ）で行えば数時
間から数日で完了する。

反応に用いられる原料物質ｊ−アミノピラゾール化合物
およびα、β−不飽和ケトン試畿は以下のように製造さ
れる。

（ｉ）　！；−アミノピラゾール化合物（１）の製造５
−アミノピラゾール化合物（ＩＩＩ）は下記反応式に示
す方法によって製造することができる。即ち。

ヒドラジン類（ＩＶ）と各種β−ケトニトリル体（Ｖ）
との閉環反応により好収率で製造される。

化合物（ＩＩＩ）の製造法については９本発明老らの特
願昭！；７−／７１．７６３または特願昭！；Ｉ−／６
６２３；１の各明細量中に詳細に記載されている。

（ＩＩＩ） Ｒ’Ｃ０ＩＬ　＋　ＭＣＨＣＮ−几３００Ｃ）（、ＯＮ
（■）（■）（■） ［式中、　ＪＬ２およびＷは前記と同意義であり、Ｒは
ハロゲンまｔこはエステル残基を表わし９Ｍはアルカリ
金属を表わす］ β−ケトニトリル体（Ｖ）は酸クロライドまた（よ各種
エンチルとアセトニトリルのアルカリ金属塩との反応に
より製造される。

（ｉｉ）　α、β−不姻和ケトン試薬（ＩＩ）の製造ａ
、β−不劃和ケ側ン試薬（Ｉｉ）は下記反応式に従って
、アルデヒド（■）とアセト酢酸エステル（ＩＸ）との
縮合反応により製造される［Ｊ　、　Ｃｈｅ’ｍ、　Ｓ
ｏｃ、　。

１／　、／２／２Ａ／９０２）　、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、
　、２９．／７２　（／ざ？６）　、　Ａｎｎ、　、２
／♂、／７θ（／ざざ３　）　、Ｊ、０ｈｅｃｎ。

Ｓｏｃ、　、　３０９；ｔｃ／９６２）］。

ＯＨ，ＴＹつ＋　Ｒ′α１ （Ｘ）　（ＸＩ） ［式中、ｌｅは前記と同意義であるコ。

アセト酢酸エステルＣ■）はジケテン（Ｘ）と各種アル
コール（ＸＩ）との酸（塩酸、硫酸、リン酸など）ある
いは塩基（ピリジン、ピロリジン、ピペリジンなど）触
媒存在下の反応により製造される。

上述のごとく得られる原料物質α、β−不飽和ケトン試
薬（■）およびｊ−アミノピラゾール化合物（Ｉｌｌ）
より製造される本発明化合物（１）を以下に例示する。

（１）ノーメトキシエチル＝３−シクロペンチル−４６
−シメチルー弘−（２−ニトロフェニル）−１Ａ７−シ
ヒドロピラゾロ［３，！−ｂ］　ピリジン−５−カルボ
キシレート。

（２ノコ−メトキシエチル＝３−シクロペンチル−に６
−シメチルー！−＜３−二トロフェニル）−久７−ジヒ
ドロピラゾロ［３，４Ｌ−ｂ］　ピリジン−ｊ−カルボ
キシレート。

（３ンノーメトキシエチル＝３−シクロヘキシル−Ｘ６
−シメチルー！−Ｃ２−ニトロフェニル）−スフ−ジヒ
ドロピラゾロｌｊ、４−ｂ］ビリジン−ｊ−カルボキシ
レート。

（４）２−メトキシエチル＝３−シクロペンチルメチル
＝Ｘ乙−ジメチルレーダ−＜２−ニトロフェニル）−Ｉ
Ｉ７−シヒドロピラゾロ［３，グーｂ］ピリジンーｊ−
カルボキシレート。

（５）３−イソプロポキシプロピルニ３−シクロペンチ
ル−４６−シメチルー’Ｉ−−＜２−ニトロフェニル）
−久７−ジヒドロピラゾロ［、？、４ｔ−ｂ］ピリジン
ーｊ−カルボキシレート。

（６）２−シクロペンチルオキシエチル＝３−シクロペ
ンチル−１６−シメチルー弘−Ｃ２−二トロフェニル）
−Ｑ、７−シヒドロピラゾロ［３，１Ｉ−ｂ］ピリジン
−ｊ−カルボキシレート。

（７）　２−シクロヘキシルオキシエチルニ３−シクロ
ペンチル−４６−シメチル−！−Ｃ２−ニトロフェニル
）　−Ｑ、　７−シヒドロピラゾロ［３，！−ｂ］ピリ
ジンー３−カルボキシレート （８）２−テトラヒドロフリルメチル＝３−シクロペン
チル−４６−シメチルー’Ｉ−＜２−二トロフェニル）
−１Ａ７−シヒドロピラゾロ［Ｊ、Ｑ−ｂ］ピリジン−
ｊ−カルボキシレート。

（９）　２−フェノキシエチル＝３−シクロペンチル−
４６−シメチルー＃−Ｃ２−ニトロフェニル）−１Ａ７
−シヒドロピラゾロＥ３．Ｉｔ　−ｂ］　ピリジン−５
−カルボキシレート。

（ＩＱ２−フェノキシエチル＝３−シクロペンチル−４
乙−ジメチル−！−（３−ニトロフェニル）−１Ａ７−
シヒドロピラゾロＩＪ、弘−ｂ］　ピリジン−、ターカ
ルボキシレート。

Ｑｌ）、２−フエノキシエチルニ３−シクロヘキシル−
４６−シメチルー％−Ｃ２−ニトロフェニル）−１Ａ７
−シヒドロピラゾロ［３，！−ｂ］　ピリジン−ｊ−カ
ルボキシレート α４２−メチルチオエチル ４６−シメチルーＩＡ−＜２−二トロフェニル）−乞７
−ジヒドロピラゾロ［３，ｕ−ｂ３　ピリジン−５−カ
ルボキシレート。

α４３−ジメチルアミノプロピル＝３ーシクロペンチル
−４６−シメチルー’Ｉ−＜２−ニトロフェニル）−ｌ
Ｉ７−シヒドロビラゾロ［Ｊ，ｌＩｔ−ｂ］ピリジン−
ｊ−カルボキシレート。

Ｃ４）Ｎ−ベンジルピロリジン−３−イルニ３−シクロ
ペンチル−１６−シメチルー弘−Ｃ２−ニトロフェニル
）−　ｌＩ７−シヒドロピラゾロ［　３，　Ｑ−ｂ］　
ピリジン−ｊ−カルボキシレート。

ｕ５Ｎ−ベンジルピペリジン−グーイル＝３ーシクロペ
ンチル−１１，−ジメチル−！−Ｃ．２−ニトロフェニ
ル）−４１．７−シヒドロピラゾロ［３，＋−ｂ］　ピ
リジン−ｊ−カルボキシレート。

ＱＱｎ−ペンチル：３−シクロペンチル−Ｘ乙−ジメチ
ル−！−Ｃ２−二トロフニトロフェニル７−シヒドロピ
ラゾロ［、Ｆ，’＋　−ｂ］　ピリジン−５−カルボキ
シレート。

◇ηフエネチルニ３ーシクロペンチル−４６−シメチル
ーグー（２−ニトロフェニル）−ｌＩ７−シヒドロピラ
ゾロ［３，ｌＩ−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
。

ｑ緩り＝りロロフエネチル＝３ーシクロペンチル−乙６
−シメチルー＃−（、２−ニトロフェニル）−　ｌＩ７
−シヒドロピラゾロＩＪ，４Ｚーｂ］ピリジン−Ｓ−カ
ルボキシレート。

Ｑｌ　３，　ＩＩ−ジメトキシフェネチル；３−シクロ
ペンチノｔ，ー／，乙−ジメチル−１１−＜２−ニトロ
フェニル）−乞７−ジヒドロピラゾロ［　３，　４’：
　−　ｂ　］］ピリジンー５ーカルボキシレート 翰／ーメトキシーニーフェニルエチル＝３−シクロペン
チル−／，４−ジメチル−ｑ−（３−ニトロフェニル）
−％７−シヒドロピラゾロ［　３，　ｇ−Ｌ＋］ピリジ
ン−５−カルボキシレート。

（２１）２−イソプロピル−ψーメチルシクロへキシル
＝３ーシクロペンチル−４６−シメチルーｇ−（３−ニ
トロフェニル）−４／，７−シヒドロピラゾロ［　３，
　ｇ　−　ｂ　］］ピリジンー５ーカルボキシレート ＠ニーフェニルチオエチル＝３ーシクロペンチル−１１
．−ジメチル−ψ−（２−二トロフエニル）−４．７−
シヒドロピラゾロ　［　３，　ｔＡ　−　ｂ　］　］ピ
リジンーｊーカルボキシレート （イ）２−イソプロピルチオエチル＝３ーシクロペンチ
ル−Ｚ乙−ジメチル−ｇ−Ｃ２−ニトロフエニル）−４
，７−シヒドロピラゾロｌｊ、＃−ｂコピリジン−ｊ−
カルボキシレート。

（ハ）λ−シクロペンチルチオエチル：３−シクロペン
チル−４６−シメチルー’Ａ−Ｃ２−二トロフェニル）
　−４／、７−シヒドロピラゾロ［３，！−ｂ］ピリジ
ンーｊ−カルボキシレート。

（ハ）２−シクロペンチルエチル ル−１６−シメチルー！−（、２−ニトロフェニル）−
久７−ジヒドロピラゾｏ［３，’ｌーｂ］ピリジンーｊ
ーカルボキシレート。

（ハ）シクロヘキシルメチル：３−シクロペンチル−Ｚ
乙−ジメチル−ｇ−Ｃ２−二トロフエニル）−　ｌＩ７
−シヒドロピラゾロ［３，４Ｚ−ｂ］　ピリジン＝ｊー
カルボキシレート。

（イ）シクロペンチル＝３ーシクロペンチル−４６＝ジ
メチル−グー（２−二トロフェニル）−％７−シヒドロ
ピラゾロ［３，ｌＩ−−ｂ］　ピリジン−ｊ−カルボキ
シレート。

（ハ）シクロヘキシル＝３ーシクロペンチル−ｉ６−シ
メチルーｕ−（２−ニトロフェニル）−Ｉｔ７−シヒド
ロピラゾロ［　３，　＃　−　ｂ　］　］ピリジンー！
ーカルボキンレート さらに、上記の各化合物は酸付加塩に変換可能であり，
これら酸付加塩も本発明の有効成分として包含される。

このような塩を形成し得る酸としては，ハロゲン化水素
酸（塩酸，臭化水素酸など）。

硫酸．硝酸，リン酸などの無機酸および酢酸，プロピオ
ン酸，シュウ酸．マロン酸，コハク酸，グルタル酸，ア
ジピン酸，リンゴ酸，マレイン酸。

フマル酸，クエン酸，安息香酸，メタンスルホン酸など
の有機酸などを例示し得る。

（以下余白） Ｄ．効果，用途 本発明化合物は，カルシウム遮断作用に基づくすぐれた
降圧作用ならびに冠血管拡張作用を示し。

さらに従来のカルシウム遮断剤の欠陥であった副作用の
一つ，即ち心収縮抑制作用を示さないという特徴を有す
る。その生物試験は以下の被験化合物を用いて下記のよ
うに行われた。

（被験化合物） （４）：ニフエジピン （Ｂ）　：　２−メトキシエチル−３−シクロペンチル
−Ｘ乙−ジメチル−！−（２−ニトロフェニル）−スフ
−ジヒドロピラゾロＩｊ，ｌｌ−ｂ］　ピリジン−ｊ−
カルボキシレート ＜Ｃ）　：　２−メトキシエチル−３−シクロペンチル
−Ｉｔ−ジ，Ｉチルー！ー１−二トロフエニル）−　Ｉ
ｔ７−シヒドロピラゾロ［　３，　＃　−ｂ　］］ピリ
ジンーグーカルボキシレー トＤ）　：　２−メトキシエチル−３−シクロへキシル
−４６−シメチルーグー（２−二トロフェニル）−　Ｉ
ｔ７−シヒドロピラゾロ［３，ｌＩ−ｂ］　ピリジン−
よ−カルボキシレート （ト）＝ニーメトキシエチル＝３ーシクロペンチルメチ
ル−を乙−ジメチル−１／−−（２−ニトロフェニル）
−　ｌＩ７−シヒドロピラゾロ［３，グーｂ］ピリジン
ーｊーカルボキシレート （Ｆ′）＝３−イソプロポキシプロビル−３−シクロペ
ンチル−１１，−ジメチル−１ｔ−（２−ニトロフェニ
ル）　−ｌＩ７−シヒドロピラゾロ［３，ｇ−ｂ］ピリ
ジン−ｊ−カルボキシレート Ｃ）＝２−シクロペンチルオキシエチル＝３ーシクロペ
ンチル−を乙−ジメチル−ｇ−（ｘ−ニトロフェニル）
−４Ｚ，　７−シヒドロピラゾロ［　３，　ｇ　−ｂ］
ピリジン−Ｓ−カルボキシレート （Ｅ（）＝２−テトラヒドロフリルメチル＝３ーシクロ
ペンチル−Ｚ乙−ジメチル−４Ｚ−ｉ−ニトロフェニル
）−Ｉｔ７−シヒドロピラゾロ［　３，　ｇ　−　ｂ］
ピリジン−５−カルボキシレート （Ｉ）：、２−フェノキシエチル−３−シクロペンチル
−を乙−ジメチル−Ｉｔ−Ｃ２−ニトロフェニル）−久
７−ジヒドロピラゾロ［　３．　４Ｚ　−　ｂ　］ピリ
ジンーｊ−カルボキシレート （Ｊ）　：　、２−メチルチオエチル＝３−シクロペン
チル−に乙−ジメチル−１１−−−（２−ニトロフェニ
ル）−１１！、７−シヒドロピラゾロＩＪ、ｇ−ｂ］　
ピリジン−ｊ−カルボキシレート （５）：フエ不チル＝３−シクロペンチル−に６−シメ
チルー’Ｉ−（２−ニトロフェニル）−％７−シヒドロ
ピラゾロ［３，＃−ｂ　］　］ピリジンー！−カルボキ
シレー ト実験方法） （１）降圧作用 収縮期血圧約７６θｍｙ　Ｈｐの雌性高血圧自然発症ラ
ット（Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎ
ｓｉｖｅ　Ｒａｔ　、以下ＳＨＲと記す）を無麻酔で用
いた。収縮期血圧の測定は、まずＳＨＲを５０°Ｃで２
〜３分間保温後ティルカッ７　（ｔａｉｌ−ｃｕｆｆ）
法［Ｊａｐａｎ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、。

２ｇ、乙／７Ｃ／９７♂）］により非観血的にフィジオ
グラ７　（Ｐｈｙｓｉｏｇｒａｐｈ）トエレクトロへフ
イグモマノメーター（Ｅｌｅｃ　ｔｒｏｓｐｈｙｇｍｏ
ｍａｎｏｍｅ　ｔｅｒ　）　（ＤＭＰ−４Ｂ　、　Ｐ　
Ｅ　−３θθ。

Ｎａｒｃｏ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、　Ｉｎｃ、、　Ｈ
ｏｕｓｔｏｎ）を用いて行った。

被験化合物は体重／　ｋｇ当り３〜の割合でＳＨＨの腹
腔内に投与した。

（２）冠血管拡張作用、心収縮抑制作用体重グＯθ−ざ
θθｆの雌雄モルモットの頭部を強打後頚動脈を切断し
て放血し、その心臓を摘出してランゲンドルフ（Ｌａｎ
ｇｅｎｄｏｒｆｆ）法［薬理と治療、９（４）、／♂／
（７９ざ／）］によって定定圧流した（　ｊ　Ｏｃｍ　
ＨＪＯ）。潅流液には２７°ｃのθｊ％脱フィブリン血
含有クレブス・リンゲルニ炭酸塩液を用い、９５％酸素
と３％二酸化炭素の混合ガスを絶えず通気した。流出す
る潅流液は滴数針に導いてその増減を冠血管の拡張また
は収縮の指標とし、心尖部における等尺性収縮力はＦ−
Ｄピックアップ（ＳＢ−／Ｔ、日本光電）を経て冠血管
潅流液滴下数と共にレクチコーダー（ＲＪＧ３０θ乙。

日本光電）上に記録した。被験化合物は大動脈カニユー
レ直前のゴム管内に０／１１９を投与した。

（結果） 降圧作用を最大血圧下降、即ち被験薬剤投与前および投
与後の収縮期血圧の差の最大値で示し。

その持続時間を併記する。

冠血管拡張作用を潅流量変化で示し、心収縮抑制作用を
収縮緊張変化で示す。

表／　降圧作用、冠血管拡張作用および心収縮抑制作用 本発明の化合物は上記結果から明らかなように。

すぐれた降圧作用および冠血管拡張作用を有するが、心
収縮抑制作用を示さないので、ヒトまたは動物に副作用
の少ない循環器系薬として用０ることかできる。

本発明の化合物およびそれらの酸付加塩はヒトまたは動
物に経口的にまたは非経口的に投与でき。

その投与方法に応じて種々の剤型に製剤することができ
る。例えば１錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤
、水剤、乳剤などになしうる。製剤化の際には通常用い
られる担体または賦形剤９例えば、乳糖、シヨ糖、澱粉
、セルロース、タルク。

ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム。

硫酸カルシウム、アラビアゴム沫、ゼラチン、アルギン
酸すトリウム、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸など
が使用される。注射薬は、蒸留水。

生理食塩水、リンゲル液などとの溶液またはごま油との
懸濁液として用いる。

本発明化合物は経口投与では成人／口約／〜ｊθダ、静
脈注射による場合では約０！；−２０１１＃Ｉが投与さ
れる。

以下、実施例および参考例において本発明を説明する。

実施例　／ ２−メトキシエチル−３−シクロペンチル−ｌ乙−ジメ
チル−ψ−（２−ニトロフェニル）−乞７−ジヒドロピ
ラゾロ［３，ｇ　−ｂ　］　］ピリジンー５−カルボキ
シレート３の製造 ＭＪ ２−メトキシエチル−２−二トロペンジリデンアセトア
セテート／　θ９θｆ　（３，０３ｉリモル）と３−シ
クロペンチル−ｊ−アミノ−／−メチルピラゾール２　
０３θｆ（３θｊミリモル）をＬｅｒＬ−ブタノール６
ｍｌに溶解し、ｆθ℃で３時間反応する。減圧濃縮後、
残渣をエーテルで結晶化し、？濾過し、少量のエーテル
で洗浄すると標記化合物３　ｉ／！；Ｉを得る。本品を
エタノールから再結晶して、融点／９乙〜／９１’Ｃを
示す黄色プリズム晶０９２Ｆ（収率乙と６％）を得る。

元素分析：計算値（％）（ＣＪＪＨ２，Ｎ７０．として
）：Ｃ９乙２．７／ｒＨ，乙ｇ／　；　Ｎ　、　／２．
７２．　実験値（％）：Ｃ，ｔＸｌ、ｇ？；Ｎ１４−２
θ；Ｎ＋／２７２゜Ｎｕ　ｊ　ｏ　Ｉ ＩＲ，ν　３２乙θ（ＮＨ）、、／乙９θ（Ｃ二Ｏ）、
／３乙θ（Ｎｏ、）ａｒ’。

ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３０９７〜２．．θ３（Ｊ’Ｈ，ｍ
）　、２．３３．３．２７゜２２ｍ ３、Ａ３　Ｃ３Ｈ×３　、　ｓ　）　、　２．．９２（
／Ｈ、ｍ）。

ＪＪ／（，２Ｈ，ｍ）、４４／３（２Ｈ，ｍ）。

！；、９２Ｃ／Ｈ、ａ　）　、　６．６７（／Ｈ，ｂｒ
、ｓ）。

Ｚθ０＝７７３　（４１Ｈ、ｍ　）。

実施例　２〜．２ｇ （１）　（ＩＩＩ） ［式中　１／　、　ＲＪ　およびＲＪは前記と同意義で
あるコ？ 化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを溶媒に溶解し、
窒素気流下、室温ないし加熱下で反応させる。減圧濃縮
後、残渣をエーテルで結晶化する力〉、また（よシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ一に付せ＋ｆ　。

目的化合物（１）を得る。本品を必要をと応じ再結晶化
して精製する。

上記の方法により下記表ユに挙げる本発明目的化合物を
製造し得る。反応条件の詳細につＬ）ては表３に記載す
る。さらに、各生成物もしくはその酸付加塩の再結晶溶
媒、外観（結晶形１色）１分子式および元素分析値を表
ｔに、ＩＲ，ＮＭＲスペクトルの各データを表ｊにそれ
ぞれ記載する。

（以下余白） 実施例　２９ ０フエネチ！し＝３−シクロペンチル−１１，−ジメチ
ル−ψ−（２−二トロフェニル）−１７−シヒドロピラ
ゾロ［、？、ｇ−ｂ］　ピリジン−ｊ−カルボキシレー
ト・・・・・・・・・１０１０ｌ１１コーンスターチ　
・・・・・・・・・ｊθｑＯゼラチン　・・・・・・・
・・　７ｊり０アビセル（Ａｖｉｃｅｌ、微品質老ルロ
ース）・・２ｊダ０ステアリン酸マグネシウム・・・・
・・　２．！；Ｗ計　９ｊ　〜 以上１錠剤−錠に製錠する。

参考例　／ ２−メトキシエチル＝２−二トロペンジリデンアセトア
十テート　乙の製造 （以下余白） メトキシエチルアセトアセテート！；　４４ｇｏｙ（３
θθミリモル）、ニーニトロベンズアルデヒド弘　４ｔ
、！；３ｆＣ３０θミリモル）、酢酸ｌθｍｌおよびピ
ペリジン０３ｄをベンセン２！；ｍｅに加え。

室温下で７７時間攪拌後、２時間共沸還流する。

反応混合物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し。

濾過後、ベンゼンを留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製すればジクロロメタン−酢
酸エチル（９！；：！；）の流出部より黄色油状の標記
化合物６７９３ＩＣ収率９０２％）を得る。

ＮＭＲ：δＣＤＣ１３２，２３，評ざ（３Ｈ，ユ８）、
３．１７〜１２ｍ ３ざ０Ｃ２Ｈ，ｍ＞、３．２２．３．ｌ／−０（３Ｈ。

２ｇ）、’Ａθざ〜’ＩＪ３（２Ｈ，ｍ）、７．３３〜
と３３（ｊＨ，ｍ）。

（■）　（■） ［式中、Ｒ／は前記と同意義である］。

化合物（■）と化合物（ＩＸ）とを溶媒に溶解し、有機
塩基の存在下、室温ないし加熱下で反応後、要すれば、
さらに還流する。反応液を水洗し、乾燥し、濾過した後
、溶媒を留去し、必要に応じて残渣を再結晶化あるいは
シリカゲルカラムクロマト処理を施して精製する。

上記の方法により下記表６に挙げる化合物（Ｉｔ）を製
造し得る。表乙には化合物（ＩＩ）の収率を示す。

また表６の欄外に原料物質（■）の製造工程を示し。

表乙中にその収率を併記する。なお上記方法（参考例２
〜２Ｋ＞の反応条件の詳細については表７に示し、さら
に各化合物（Ｉｔ）およびその原料物質（■）の融点と
ＮＭＲスペクトルについては表ざに示す。

（以下余白） 参考例　２乙 （イ）３−シクロペンチルカルボニル−アセトニトリル
　９の製造 ？ テトラヒドロフジンユθｍｌにブチルリチウム／ま乙Ｉ
Ｒ１（２６ミリモル）を−７ざ°Ｃで加えた後。

アセトニトリル１３９　Ｃ３２ｉリモル）を弘θ分間で
滴下し、２時間後シクロペンチルカルボニルクロリド７
　３．ｔ３ｆＣ２５９ミリモル）をｌ０分間で滴下する
。２時間攪拌後／θ％塩酸で中和し、エーテル抽出する
。抽出液を硫酸マグネシウム乾燥後濾過、エーテルを留
去し残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム流出部より　ｍｔｔ、）□８化合。、やユｑｙｉ’
４；ｂ、＜工ざ０ｇ％） ＮＭＲ：δＣＤ０Ｊ３　／、ｇ　３〜．Ｌ２　（ざ）（
、ｍ　）　、　２．７〜３．３３ｐＨｍ （／Ｈ，ｍ）、　３．！；３Ｃ２Ｈ，ｓ　）。

（ロ）ｔ−アミノ−３−シクロペンチル−／−メチルピ
ラゾール　／ｌの製造 ３−シクロペンチルカルボニルアセトニトリル９　／３
．２／ＱＣ？６．３ミリモル）およびジオキサン１０ｘ
ｌの溶液にメチルヒドラジン１０１ＡＩ／−ＩＡＩＩＣ
９６，３ｉリモル）を水冷下に加えた後、室温で７７時
間攪拌する。ジオキサンを留去後、残渣を酢酸エチル−
ヘキサンＣ！；：２）で再結晶し、無色針状の標記化合
物Ｑを／２．９ｇ得る。（収率ざθざ％）融点／グ９〜
／！θ℃。

ＮＭＲ：δ０Ｄ”３１３３〜２．２０（ざＨ、ｍ　）　
、　２．１，０〜３．１０ｐｍ （／Ｈ，ｍ）、ｊＪ７（ＩＨ，ｓ）、Ｊ：３２（／Ｈ，
ｓ）。

１式中、Ｒ２およびＶは前記と同意義である］化合物（
ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを溶媒に溶解し、室温で反応さ
せ、溶媒を留去後、必要に応じて残渣を再結晶化して精
製する。

上記の方法により化合物（ＩＩ［）を製造し得る。反応
条件の詳細については表９に、さらに化合物（ＩＩＩ）
の収率、融点、ＮＭＲスペクトルの各データについては
表１０に記載する。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ［式中　Ｒ／は炭素数５以上９アルキル、置換基を有し
   ていてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル
   、アルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル
   、フェノキシアルキル、アルキルチオアルキル、シクロ
   アルキルチオアルキル。 フェニルチオアルキル、（モノもしくはジアルキラルキ
   ル、Ｎ−ベンジルピロリジニル、またはＮ−ベンジルピ
   ペリジニルを表わし、Ｒ２はアルキルを表わし、　１ｔ
   ｉｉシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを表
   わす］で表わされる１Ａ７−シヒドロピラーゾロ［３，
   ４’−ｂ］　ピリジン誘導体およびその酸付加塩。
2. （２）一般式： ［式中、ＩＬ′は炭素数５以上のアルキル、置換基を有
   していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキ
   ル、アルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキ
   ル、フェノキシアルキル、アルキルチオアルキル、シク
   ロアルキルチオアルキル、フェニルチオアルキル、（モ
   ノもしくはジアルキルアミノ）アルキル、テトラヒドロ
   フリルアルキル。 ７個もしくは２個の置換基を有していてもよいアラルキ
   ル、Ｎ−ベンジルピロリジニル、またはＮ−ベンジルピ
   ペリジニルを表わす］ で表わされる化合物と。 一般式： ［式中　Ｂ２はアルキルを表わし　ＲＪはシクロアルキ
   ルまたはシクロアルキルアルキルを表わす］で表わされ
   る化合物とを反応させることを特徴とする ［式中　Ｒ／　、　Ｒ２，およびＲ３は前記と同意義で
   ある］で表わされる１Ａ７−シヒドロピラゾロ［３，％
   −ｂ］ピリジン誘導体の製造法。
3. （３）一般式 ［式中　Ｂ／は炭素数５以上のアルキル、置換基を有し
   ていてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル
   、アルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル
   、フェノキシアルキル、アルキルチオアルキル、シクロ
   アルキルチオアルキル。 フェニルチオアルキル、（モノもしくはジアルキ、ルア
   ミノ）アルキル、テトラヒドロフリルアルキル、７個も
   しくは２個の置換基を有していてもよいアラルキル、Ｎ
   −ベンジルピロリジニル、またはＮ−ベンジルピペリジ
   ニルを表わし　Ｂ２はアルキルを表わし、Ｒ３はシクロ
   アルキルまたはシクロアルキルアルキルを表わす］で表
   わされるスフ−ジヒドロピラゾロ［３，’ｌ−ｂ］ピリ
   ジン誘導体およびその製薬上許容される酸付加塩から選
   ばれた少なくとも７種と医薬用担体からなる循環器系疾
   患治療剤。