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JPS6056979A - ４，７−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法 - Google Patents

４，７−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法

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Publication number
JPS6056979A
JPS6056979A JP58166258A JP16625883A JPS6056979A JP S6056979 A JPS6056979 A JP S6056979A JP 58166258 A JP58166258 A JP 58166258A JP 16625883 A JP16625883 A JP 16625883A JP S6056979 A JPS6056979 A JP S6056979A
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JP
Japan
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alkyl
pyridine
formula
cycloalkyl
methyl
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Application number
JP58166258A
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English (en)
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Ikuo Adachi
足達　郁夫
Teruo Yamamori
山守　照雄
Motohiko Ueda
元彦 上田
Masami Tsutsumiuchi
堤内　正美
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
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Priority to US06/641,822 priority patent/US4562256A/en
Priority to GB08421763A priority patent/GB2146326B/en
Priority to CH4198/84A priority patent/CH661272A5/fr
Priority to KR1019840005440A priority patent/KR910002838B1/ko
Priority to FR8413674A priority patent/FR2551756B1/fr
Priority to DE19843432985 priority patent/DE3432985A1/de
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Publication of JPH0437833B2 publication Critical patent/JPH0437833B2/ja
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ａ６発明の概略および目的 本発明は１Ａ７−シヒドロピラゾロ［、？、４Ｚ−ｂ］
ピリジン誘導体およびその製造法に関する。更に詳しく
は。
一般式（■）： ［式中　Ｈ／はＣ１〜Ｃ，フルキルを表わし。
Ｒ２はＣ７〜Ｃ，フルキルを表わし。
ＶはＣ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃや〜Ｃ６シクロアルケニ
ル、Ｃ４ＡＮＣｔシクロアルキルＣ１〜Ｃ７アルキル、
０７〜Ｃ７アルコキシ０７〜Ｃ７アルキル、Ｃ７〜Ｃｔ
シクロアルキルオキシＣ７〜Ｃ７アルキル、オキソもし
くは保護されたオキソを有するＣ。
〜Ｃ６シクロアルキル、Ｓ員もしくは ６員のシクロアルキレンアミノＣ７〜 Ｃ１，Ａアルキル、Ｃ７〜Ｃ４ｔハロアルキル。
アダマンチル、／−メチルピロリジ ニル、またはｔ３−ジチオラン−コ ン誘導体およびその製造法：即ち。
一般式（■）： ［式中、Ｒ′は前記と同意義である］ で表オ）される化合物と 一般式（■）： ［式中　１．２およびＨＪは前記と同意義である］で表
わされる化合物を反応させて 一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒ１、Ｈｊ、およびＲＪは前記と同意義である
］で表わされる１Ａ７−シヒドロビラゾロ［３，Ｑ−ｂ
］ピリジン誘導体を製造する方法に関する。
本発明が提供する化合物は、カルシウム遮断剤に分類さ
れるもので、すぐれた降圧作用および冠血管拡張作用を
有し、狭心症、高血圧、脳血流障害、不整脈などの循環
器系疾患の治療に用いられうる有用な化合物であり、副
作用となる心収縮抑制作用を示さないという特徴を有す
る。
本発明目的化合物（１）は、複素環アミンとα、β−不
飽和ケトンとのミカエル（ｇｉ　ｃｂ　ａｅｌ）付加−
環化反応により製造され、この製造法により我々の出願
した特願昭！；７−／７乙７ｔ３に記載のように芳香族
性を有する縮環ジヒドロピリジンが製造される。
Ｂ、先行技術 従来よりカルシウム遮断作用を有する化合物が狭心症、
高血圧、脳血流障害などの循環器系の疾患の治療に用い
られており、その有用性の高さかラカルシウム遮断剤が
注目を受けている０ながでも１４′−ジヒドロピリジン
誘導体と称される一連の化合物がカルシウム遮断剤とし
て、さかんに研究された。有用なカルシウム遮断剤とし
ては例えばニフェジピン（米国特許第”ユ弘ざ弐ｆ’ｌ
−７号、第３．乙グ久１．２７号明細書）にｔ−ジヒド
ローツ乙−ジメチル−ｇ　−（２−二トロフェニル）−
３，３−ピリジン・ジカルボン酸イソブチルメチル（特
公昭Ｓ乙−ＩＡ７／Ｉｒ３’）　、２−アミノ−Ｚ４Ｌ
−ジヒドロピリジン誘導体（特公昭！；７−２０３０６
）　、　２−ピリジル−を弘−ジヒドロピリジン化合物
（特開昭３；１ｉｔ−’ＩＪ７り６）などが挙げられる
他、ピラゾロジヒドロピリジン誘導体とその製造法およ
びそのカルシウム遮断作用に関しては１本発明者らによ
る特願昭６７−／７６７６３の例がある。
Ｃ１構成 一般式（１）〜■に関する上記定義中、Ｃ７〜Ｃ７アル
キルとは直鎖または分枝状の低級アルキルを意味し１例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、も−ブチルなどが挙げられる。Ｃ２〜Ｃ
ｔアルケニルとしては、ビニル。
／−プロペニル、アリル、イソプロペニル、／−ブテニ
ル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３
−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−へキセニルなどを
例示しうる。Ｃ７〜Ｃ６シクロアルケニルとしては３−
シクロペンテニル、３−シクロへキセニルなどを例示し
うる。０７〜Ｃ，シクロアルキルＣ〜ＣアルキルとはＣ
４ｔＮＣ６シクロアルキ／４’ ルの置換したＣ７〜Ｃ７アルキルを意味しＣｔＡＮＣ，
シクロアルキルとしては、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルなどが挙げられ、Ｃ７〜Ｃ４ｔアル
キルとしては前記のものが挙げられる。Ｃ７〜Ｃ７アル
コキシ０７〜Ｃ７アルキルとは０７〜Ｃ７アルコキシの
置換したＣ２〜Ｃ７アルキルを意味し、０７〜Ｃ７アル
コキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ。
も−ブトキシなどが挙げられ、Ｃ２〜Ｃ７アルキルとし
ては前記のものが挙げられる。Ｃ７〜Ｃ６シクロアルキ
ルオキシＣ７〜Ｃ７アルキルとはＣ４Ａ−Ｃ６シクロア
ルキルオキシの置換したＣ２〜Ｃ７アルキルを意味しＣ
４ｔ−Ｃ，シクロアルキルオキシとしては、シクロブチ
ルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキ
シなどが挙げられ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルとしては前記の
ものが挙げられる。オキソもしくは保護されたオキソを
有するＣ、〜Ｃ４シクロアルキルとしては、２−オキソ
シクロペンチル、３−オキソシクロペンチル、３−オキ
ソシクロヘキシル、弘−オキソシク口ヘキシル、４グー
ジオキサスピロ［ｌＡ！；　］デカン−７−イル、Ｚ弘
−ジオキ→Ｊ゛スピロ［ｔＡ３　］］デカン−ｌシイな
どを例示しうる。
Ｓ員もしくは６員のシクロアルキレンアミノＣ，−Ｃ７
アルキルとはｊ員もしくは６員のシクロアルキレンアミ
ノの置換したＣ７〜Ｃ７アルキルを意味し。
キルとしては前記のものが挙げられる。０７〜Ｃ７ハロ
アルキルとしては、クロロメチル、２−クロロエチル、
３−クロロプロピル、弘−クロロブチル。
、フルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロ
プロピル、およびグーフルオロブチルなどを例示しうる
。
本発明化合物（１）は下記反応式に示すごとく。
ａ、β−不飽和ケトン試薬（ｎ）とｊ−アミノピラゾー
ル化合物（Ｉ［［）との反応により容易に製造されうる
。
（ＩＩ）　（１） ［式中　Ｂ／　、　Ｂ２．およびＲ３は前記と同意義で
ある］本反応は無溶媒または溶媒の存在下に行われる。
反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、ｉ−プロパツール、ｔ−ブタノール。
エチレングリコールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン
、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、エーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン。
グライム、ジグライムなどのエーテル系溶媒、　塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素な
どのハロゲン化炭化水素、酢酸エチルなどのエステル系
溶媒の他、酢酸、ジメチルホルムアミド、ピリジンなど
が挙げられる。必要があれば触媒として酸、有機塩基な
どが用いられ、酸触媒としては９例えば硫酸、塩酸、リ
ン酸などの’８機酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、
ギ酸などの有機酸、ならびに三ツ１ノ化ホウ素、塩化亜
鉛。
塩化アルミニウム、塩化マグネシウム、塩化スズなどの
ルイス酸が挙げられ、有機塩基触媒としては９例えばト
リエチルアミン、ピリジン、ピロリジン、ピペリジンな
どが挙げられる。反応は室温または加熱下＜２０〜／θ
０°Ｃ）で行えば数時間から数日で完了する。
反応に用いられる原料物質ｊ−アミノピラゾール化合物
およびａ、β−不飽和ケトン試薬は以下のように製造さ
れる。
（１）ｊ−アミノピラゾール化合物（°■）の製造ｊ−
アミノピラゾール化合物（Ｉｌｌ）は下記反応式に示す
方法によって製造することができる。即ち。
とドラジン類（ＩＶ）と各種β−ケトニトリル体（■）
との閉環反応により好収率で製造される。
■ Ｒ’ＣＯＲ＋　ＭＣＨ，ＣＮ−伽Ｒ３Ｃ０ＣＨ，ＣＮ■
　■　■ ［式中　ＢｊおよびＲ３は前記と同意義であり、Ｒはハ
ロゲンまたはエステル′残基＼を表わし９Ｍはアルカリ
金属を表わすコ β−ケトニトリル体（ｖ）は酸クロライドまたは各種エ
ステルとアセトニトリルのアルカリ金属塩との反応によ
り製造される。
（２）　α、β−不飽和ケトン試薬（ＩＩ）の製造α、
β−不飽和ケトン試薬（ｎ）は下記反応式に従って、ア
ルデヒド（■）とアセト酢酸エステル（ＩＸ）との縮合
反応により製造される［Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ　、
＋ざ／　、　／２／２Ｃ／９０２）　、Ｃｈｅｍ、　Ｂ
ｅｒ　、＋　２９　、　／７２　（／ざ９乙）　、Ａｎ
ｎｏ、　２／ｌ　、　／７０Ｃ／ざｆ　３　）　、　Ｊ
、　Ｃｂｅ＋ｎ。
Ｓｏｃ、、３０９２Ｃ／９乙２）］。
ＣＨ′１゜ ＋ＲＯ１（ Ｘ　ＸＩ ［式中　Ｈ／は前記と同意義である］。
アセト酢酸エステル（ＩＸ）はジケテン（Ｘ）と各種ア
ルコール（ＸＩ）との硫酸触媒存在下の反応により製造
される。
上述のごとく得られる原料物質！−アミノピラゾール化
合物（ＩＩＩ）およびα、β−不飽和ケトン試薬（Ｉｔ
）より製造される本発明化合物（Ｈを以下に例示する。
メチル・３−アリル−４６−シメチルー弘−（β−ニト
ロフェニル）−４，７−シヒドロヒラソロ［３，ｇ　−
ｂ　］］ピリジンーグーカルボキシレートメチル・３−
（３−ブテニル）−４６−シメチルー１１−＜３−二ト
ロフェニル）−乞７−シヒドロピフゾロ［３，ｇ　−ｂ
　］］ピリジン＝４−カルボキシレート メチル・３−（３−シクロペンテニル）−Ｉｔ−ジメチ
ル−グー（３−ニトロフェニル）−４，７−シヒドロピ
ラゾロ［３ｇ−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート。
メチル・３−＜３−シクロへキセニル）−に乙−ジメチ
ル−ψ−（２−ニトロフェニル）−１，７−シヒドロピ
ラゾロ［３，ｇ　−ｂ　］］ピリジンー５−カルボキシ
レート メチル・３−Ｃ３−シクロへキセニル）−１１゜−ジメ
チル−グー（３−ニトロフェニル）−１Ａ７−シヒドロ
ピラゾロ［３，＃　−ｂ　］　］ピリジンー５−カルボ
キシレート メチル・３−シクロペンチルメチル− メチルーｔ−（２−ニトロフェニル）−４．７−シヒド
ロピラゾロ（Ｊ，１１．−ｂ］ピリジン−Ｓ−カルボキ
シレート。
メチル・、３−シクロペンチルメチル−メチル−ＩＩ−
＜３−ニトロフェニル）−１．７−シヒドロビーラゾロ
［　３．　ｇ　−　ｂ　］　］ピリジンーグーカルボキ
シレート メチル・１６−シメチルー３−（２−メトキシエチル）
−ψ−（３−ニトロフェニル）−乞７−ジヒドロピラゾ
ロ［　３，　ｇ　−　ｂ　］　］ピリジンー５ーカルボ
キシレート メチル・３−シクロペンチルオキシメチル−４６−シメ
チルーグー（３−ニトロフェニル）−名７−ジヒドロピ
ラゾロ［　３，　Ｑ−ｂ　］］ピリジンー５ーカルボキ
シレート メチル・ＩＡ−ジメチル−３−ＣＩ’／−−ジオキサス
ピロ［ｌＡ５］デカン−７ーイル）−グー（３−ニトロ
フェニル）−１／，７−シヒドロピラゾロ［３、　４Ｚ
　−　ｂ　］］ピリジンーＳーカルボキレレートメチル
・に乙−ジメチル−３−＜ｌ’ｌ−−ジオキサスピロ［
久ｊ］デカンー♂ーイル）−ｇ−（Ｊ−ニトロフェニル
）−１．７−シヒドロピラゾロ［３、　Ｑ−ｂ　］　］
ピリジンーグーカルボキシレートメチル・４乙−ジメチ
ル−１１．−＜３−二トロフェニル）−３−＜３−オキ
ソシクロヘキシル）−ＩＡ７−シヒドロピラゾロ［　３
，　ｇ　−　ｂ　］］ピリジンー５ーカルボキシレート メチル・ｌｌ，−ジメチル−グー（３−ニトロフェニル
）Ｊ−（４４−オキソシクロヘキシル）−ＩＡ７−シヒ
ドロピラゾロ［　３，　ｇ−ｂ　］］ピリジンー５ーカ
ルボキシレート メチル・４６−シメチルーＩＩ−Ｃ３−二トロフェニル
）−３−ピロリジノメチル−ＩＡ７　−　シヒ）’ロピ
ラゾロ（Ｉ　３．　”７　−　ｂ　］］ピリジンーＳー
カルボキシレート メチル・３−Ｃ’Ａ−クロロブチル）−Ｚ乙−ジメチル
−ｇ−Ｃ３−二トロフェニル）−４．７−シヒドロピラ
ゾロ［　３，　Ｑ　−　ｂ　］　］ピリジンー５ーカル
ボキシレート メチル・３−ＣＩ−アダマンチル）−Ｚ乙−ジメチル−
１１−一Ｃ３ーニトロフェニル）−　ＩＡ７−シヒドロ
ピラゾロ［　３．　４Ｚ　−　ｂ　］］ピリジンーＳー
カルボキシレート メチル・／，６−シメチルー３−（／−メチルピロリジ
．／−２−イル）−４−（３−二トロフェニル）−１７
−シヒドロピラゾロ［　３，　Ｉｌ．−　ｂ　］］ビレ
ッジー５ーカルボキシレート メチル・を乙−ジメチル−３−（１３−ジチオラン−２
−イル）−４＝ｌ−ニトロフェニル）−久７−ジヒドロ
ピラゾロ［　３，　Ｖ　−　ｂ　］］ビレッジーｊーカ
ルボキシレート なお、上述の本発明化合物（Ｉ）の中．保護基を有する
化合物は，適宜脱保護基反応に付すことにより対応する
脱保護体に変換することができる。
例えば、実施例／θおよび／／で製造されたエチレンケ
タール体をアルコールもしくはジオキサン溶媒中稀塩酸
もしくは稀硫酸により加水分解に付せば対応するオキソ
体が得られる。（実施例／７および／ざ参照） Ｄ、効果、用途 本発明化合物は、カルシウム遮断作用に基づいてすぐれ
た降圧作用ならびに冠血管拡張作用を有する他、従来の
カルシウム遮断剤の欠陥であった副作用の一つ、即ち心
収縮抑制作用を示さないという特徴を有する。その生物
試験は以下の被験薬剤を用いて下記のように行われた。
（被験薬剤） （５）二ニフェジピン （Ｂ）　：メチル・３−（３−シクロへキセニル）−を
乙−ジメチル−’！−−＜３−ニトロフェニル）−１７
−シヒドロピラゾロ［ぷり−ｂコピリジンー！−カルボ
キシレート Ｃ）：メチル・３−シクロペンチルメチル−を乙−ジメ
チル−！−（３−ニトロフェニル）−ｕ、　７−シヒド
ロピラゾロ［３グーｂ］ピリジン−！−カルボキシレー
ト ρ）：メチル・３−Ｃ３−シクロペンテニル）−４乙−
ジメチル−！−（３−ニトロフェニル）−乞７−ジヒド
ロピラゾロ［３，！　−ｂ］ヒリジンーｊ−カルボキシ
レート ＠：メチル・３−Ｃ１３−ジチオラン−２−イル）−４
６−シメチルー１−（３−ニトロフェニル）−１Ａ７−
シヒドロピラゾロ［３゜ｇ−ｂ］ピリジン−ｊ−カルボ
キシレート（実験方法） （１）降圧作用 収縮期血圧的１６０ＷｕｌＨｇの雌性高血圧自然発症ラ
ット（５ｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎ
ｓｉｖｏ　Ｒａ　Ｌ　、以下８１（Ｒと記す）を無麻酔
で用いた。収縮期血圧の測定は、まずＳＨＲをｊＯ″Ｃ
で２〜３分間保温後テイルカツフ法［Ｊａｐａｎ　Ｊ、
　Ｐｂａｒｍａｃｏｌ、　、　、２Ｊ’　、　６／　７
（／？７Ｊ’）］により非観血的にフィジオグラフ（Ｐ
ｈｙｓｉｏｇｒａｐｂ　）とエレクトロスフィグモマノ
メータ−（Ｅｌｅｃｔｒｏａｐｈｙｇｍｏｍａｎｏｍｅ
Ｌｓｒ）　（ＤＭＰ−ｇＢ　、　ＰＢ−３００＊Ｎａｒ
ｃｏ　ＢｉｏｓｙｓＬｅ＋ｎｓ、　Ｉｎｃ、、　Ｈｏｕ
ｓｔｏｎ　）を用１．Ｎて行つｔこＯ被験薬剤は体重／
ｋｑ当り３ダの割合で５）ＩＨの腹腔内に投与した。
（２）冠血管拡張作用、心収縮抑制作用体重ｌｌ０Ｏ−
１００１１の雌雄モル゛モットの頭部を強打後頚動脈を
切断して放血し、その心臓を摘出してランゲンドルフ法
［薬理と治療、９（４）。
／ｌｒ／Ｃ／９♂／）コによって定圧潅流したＣ！；Ｉ
ｎｎＨユ０）。潅流液には２７°ＣのθＳ％脱フィブリ
ン血含有クレブス・リンゲルニ炭酸塩液を用し１゜９ｊ
％酸素と５％二酸化炭素の混合ガスを絶えず通気した。
流出する潅流液は滴数針に導いてその増減を冠血管の拡
張または収縮の指標とし、心尖部における等尺性収縮力
はＦ−Ｄピックアップ（ＳＢ−／Ｔ　、日本光電）を経
て冠血管潅流液滴下数と共にレクチコーダー（ＲＪＧ３
００６．日本光電）上に記録した。被験薬剤は大動脈カ
ニユーレ直前のゴム管内に０／１１ｇを投与した。
（結果） 表／　降圧作用、冠血管拡張作用およびｊ−収縮用１制
作用 本発明の化合物は上記結果から明らめ〉なように。
すぐれた降圧作用および冠血管拡張作用を有するが、心
収縮抑制作用を示さな０ので、ヒトまｔこｉ、を動物に
副作用の少ない循環器系薬として用Ｌ）ることができる
。
本発明の化合物はヒトまたは動物をこ経口的にまだ非経
口的に投与でき、その投与方法をこ応じて種々の剤型に
製剤することができる。例え番ｉ９錠剤。
カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、水剤、乳化剤など
になしうる。製剤化の際には通常用も）られる担体また
は賦形剤１例えば、乳糖、シヨ糖、澱粉、セルロース、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム
、硫酸カルシウム、アラビアゴム末、ゼラチン、アルギ
ン酸ナトリウム。
安息香酸ナトリウム、ステアリン酸な′どが使用される
。注射薬は、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液などとの
溶液またはごま油との懸濁液として用いる。
本発明化合物は経口投与では成人１口約／−！；Ｏｑ、
静脈注射による場合では約θｊ−２０Ｍ９が投与される
。
以下、実施例と参考例において本発明を説明する。
実施例　／ ３ｇ−ｂ］ピリジン−ｊ−カルボキシレートの製Ｌ 遥 メチル・３−ニトロベンジリデンアセトアセテート／　
θワ２１Ｃ３，７ミリモル）と３−アリル−５−アミノ
−／−メチルピラゾール２０ｊ／ｆＣ３，７ミリモル）
をも−ブタノールｊ１ｔに溶解し、窒素気流下、ｒθ゛
Ｃで３時間加熱する。減圧濃縮後、残渣をクロロホルム
に溶解し９食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後ク
ロロホルムを留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイ一ニ付せば、ベンゼン−酢酸エチル（／：／）流
出部より黄色結晶として標記化合物３　ｌ７ｇを得る。
本島をエーテルから再結晶して、融点１０．２〜ｉｏｓ
”ｃを示す黄色プリズム晶をθｉｙ＜収率３９６％）得
る。
ＮＭＲ：δ””Ｊ　Ｑ３９．３．！；ざ、　３．６Ｉ　
Ｃ３に×３　、　ｓ　）　、２．、ワタ（，２Ｈ，ｍ）
　、’Ａ９２Ｃ２Ｈ，ｍ＞　、１２０Ｃ／）１．　ｔｒ
　）　、１７４’（／Ｈ，ｓ）、７／／〜Ｊ：０６（，
５′Ｈ，ｍ）。
元素分析：計算値（％）　（ＣＩ？”２ＯＮｆ０１１と
して）；Ｃ９乙１９弘；■、よ弘７ｉＮ、／Ｊ：、２／
。実験値（％）：Ｃ，１ｈｉ１３＋Ｈ，３ＭｒＮ、／’
Ａ９１Ａ。
実施例　２〜／乙 実施例１と同様にして表２の化合物を製造しうる。表３
および表グに各生成物の誘導体の物理定数１元素分析値
ならびにＩＲ，ＮＭＲスペクトルの各データを記載する
。
（以下余白） 実施例　／７ ｊ メチル・ｔ６−シメチルー３−ＣＩＩＡ−ジオキサスピ
ロ［５］デカン−７−イル）−μ−（３−ニトロフェニ
ル）　−Ｑ、　７−シヒドロビラゾロ［３、ｇ　−ｂ　
］］ピリジンーｊ−カルボキシレートグ０１３ｇ０３２
ミリモル）とジオキサン／ｗｒｌとの溶液に／θ％塩酸
０６ｍ１を加え、窒素気流下。
室温で２０時間攪拌する。減圧濃縮後、残渣を塩化メチ
レンに溶解し、稀炭酸水素ナトリウム水。
次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付せば、塩化メチレン−酢
酸エチル（／：／）流出部より黄色油状の標記化合物ｊ
を００９７ＩＣ収率７３３％）得る。
ＮＭＲ：δＣＤＣ１３θ９３〜２．９２Ｃ９Ｈ，ｍ）、
７３ワ、３．３７゜３．６７　（３Ｈ×３　、　ｓ　）
　、よ２’ｌＣ／Ｈ，ｓ）、７２０−ざ７３（ｊ　Ｈ、
ｍ　）。
θ０？７ｆの標記化合物をエーテル塩酸で塩酸塩とし、
アセトンから再結晶してｏｏｓ６ｙの塩酸塩を得る。融
点ｌ乙２〜ｌ乙ｔ″Ｃ１無色プリズム晶。
元素分析：計算値（％）（Ｃ，、ｌもｐ”％０．・Ｈ（
Ｊとして）：Ｃ，３７３３ＮＨ，ｉｆ７；Ｎ、／２．／
Ａ。実験値（％）：Ｃ，５７２３；１１．ま３ｔ＋Ｎ、
／ｉｌｒム実施例　／！ 実施例／７と同様にして標記化合物を製造しりる。（収
率９よ７％　塩酸塩として） 融点７７弘〜／７ｊ’Ｃ（分解）、無色プリズム晶。
元素分析：計算値（％）　（ＣＪＪＨＪ４”＃Ｏｊ・Ｈ
Ｃ１傷町Ｏとして）：Ｃ，ｊ乙２３＋Ｈ，左！♂＋Ｎ、
／１９ム実験値（％）　：　Ｃ、ｊｌ、、／３　、Ｈ，
５：乙ｊ；Ｎ、＃乙グ。
Ｈｕｍ：ａｃＤ０１３／３３〜ｕ７Ｃ９Ｈ，ｍ）、評３
．３．！；９゜３．７０Ｃ３Ｈ×３　、　ｓ　）　、Ｊ
：Ｊ？（／Ｈ，ｓ　）　、　Ａ、７３Ｃ／Ｈ，ｂｒ。
ｓ）、’１３０〜ｉ／２Ａ’ＡＭ、ｍ）実施例　／９ 組成分　（錠剤） ｉｆ−ル・３−＜３−シクロへキ士ニル＞−ｉ、ｔ−ジ
メチル−ｇ−Ｃ３−二トロフェニル）　−Ｖ、　７−シ
ヒドロビラゾロ［３，４４−ｂ　］　］ピリジンー５−
カルボキシレート　・・・・・・・・・ｌθダコーンス
ターチ　・′・・・・・・・・５０ダゼラチン　・・・
・・・・・・’ｙ、ｓｑアビセル（Ａｖｉｃｅｌ、微品
質セルロース）・・・２ｊｑステアリン酸マグネシウム
・・・・・・・、２．ｊｌｌｌ＆計　灯〜 以上１錠剤−錠に製錠する。
参考例　／ ）−／−メチルピラゾールの製造 び ３−シクロヘキセニルカルボニルア士トニトリル♂　ｉ
９／ｆＣ／２．１ミリモル）とメチルピラゾール　０７
ｍ１Ｃ／３．／ミリモル）をエタノール２ｍｌに加え、
室温で２０時間攪拌後減圧濃縮し残渣をイソプロピルエ
ーテルから結晶化すれば淡黄色プリズム晶の標記化合物
／θを１７３１１　（収率７５θ％）得る。融点／Ｑ、
４〜／弘ざ°Ｃ０Ｃ１８ｃＤ”ｊ　１４１Ｊ−２ｊ３Ｃ
乙Ｈ，ｍ）　、２７ｊ（／Ｈ，ｍ）。
３Ｊざ（３Ｈ，ｓ）、Ｊ、７２（２Ｈ，ｂｓ）、ま３乙
（Ａ、８）。
！；、１．３〜ｉざθ（２Ｌｍ）。
ｉｉ）　３−シクロへキセニルカルボニルアセトニトリ
ルの製造 克 ！θ％水素化ナトリウム１２３ｆｃ２６．θミリモル）
とトルエン１０ｗ１の懸濁液へ、窒素気流中。
ざ０℃でエチル・３−シクロへキセニルカルボキシレー
ト／／　ユ０／ＩＩＣ／３．０ミリモル）とアセトニト
リルθ９ｔｆＣ２３，’ｌミリモル）およびトルエンｔ
ｗｌからなる溶液を７時間で滴下し、ｆｊｏＣで１時間
攪拌する。今後、氷水を加え、水層を分離してトルエン
で洗浄後、７０％塩酸で酸性とし、トルエンで抽出する
。抽出液を稀炭酸水素ナトリウム水１次いで水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥後、トルエンを減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付せば、
クロロホルム流出部より黄色油状の標記化合物Ｌ１９／
ＩＩＣ収率９よ４％）を得る。
ＮＭＲ：δＣ１）Ｃ１３：１３ざ〜、２．４＃（乙Ｈ，
ｍ）、ＪＪ’θ（７６１ｍ）、！乙０　（，２）Ｉ　、
　ｓ　）　、　３．３　！ｉ〜３．ざ０（，２Ｉ（、ｍ
）。
参考例　２〜／グ 参考例／と同様にして表ｊの化合物を製造しうる。
（以下余白） 参考例　／ｊ Ｑ メチルアセトアセテート／ｌ　／ｌ６ｆｃＯ１モル）、
２−ニトロベンズアルデヒド／３／ｊｇ（０１モル）、
メタノール３ｍ１．およびピペリジンθ１ｔｔｔｌをベ
ンゼン１１０　ｍｌに加え、室温下で３日間放置後硫酸
マグネシウム／２ｆＣＯ１モル）を加える。反応液をｊ
日間攪拌し濾過した後、ベンゼンを留去し残渣をエタノ
ールより再結晶すれ得る。（収率９θθ％） 融点　１０θ〜／θ／’Ｃ ｐＪｖ口（二δＣＤ”’　２．’１７Ｃ３Ｈ，ｓ　）　
、３．ＡＯＣ３Ｈ，ｓ　）　。
７．２３−１３７　（ｌＡＨ、ｍ　）。
特許出願人　塩野義製薬株式会社 代　理　人　弁理士　告時　光諺：　’、、、、１・′
、、・１ １′、　、−：’Ｊ

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式： ［式中　ｎ／は０７〜Ｃ７アルキルを表わし。 ＦはＣ７〜Ｃ４Ｌフルキルを表わし。 Ｒ３はＣ４〜Ｃ６アルケニル、Ｃ７〜Ｃ６シクロアルケ
    ニル、Ｃ７〜Ｃ６シクロアルキルＣ２〜Ｃクアルキル、
    ＣＩＮＣ≠アルコキシＣ７〜Ｃ≠アルキル、０７〜Ｃ６
    シクロアルキルオキシＣ１〜Ｃ７アルキル、オキソもし
    くは保護されたオキソを有するＣ。 〜Ｃ６シクロアルキル、５員もしくは ６員のシクロアルキレンアミノＣ７〜 〜Ｃ弘アルキル、Ｃ７〜Ｃ７ハロアルキル。 アダマンチル、ｌ−メチルピロリジ ニル、またはｔ３−ジチオラン−２ −イルを表わす］ で表わされる１Ａ７−シヒドロピラゾロ［３，Ｑ−ｂ］
    ピリジン誘導体およびその酸付加塩。
  2. （２）一般式： ［式中　Ｈ／はＣ１〜Ｃ４，フルキルを表わす］で表わ
    される化合物と。 一般式： ［式中　Ｂ２はＣ７〜Ｃ，フルキルを表わし。 Ｒ３はＣ−Ｃアルケニル、Ｃ７〜Ｃｔシクロアコ　６ ルケニル、Ｃ７〜ＣｔシクロアルキルＣ７〜Ｃタアルキ
    ル、Ｃ，ＮＣ，アルコキシＣ７〜Ｃタアルキル、Ｃμ〜
    ＣＩ！ｌシクロアルキルオキシＣ１〜Ｃ２アルキル、オ
    キソもしくは保護されたオキソを有するＣ。 〜Ｃ６シクロアルキル、ｊ員もしくは ６員のシクロアルキレンアミノＣ７〜 Ｃ弘アルキル、　Ｃ，ＮＣ，ハロアルキル。 アダマンチル、／−メチルピロリジ ニル、またはＺ３−ジチオラン−２ −イルを表わす］ で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする 一般式： ［式中　Ｈ／　、　Ｒ２，およびＲ３は前記と同意義で
    あるコで表わされる４１．７−ジヒドロピラゾロ［Ｊ＆
    −ｂ］ピリジン誘導体の製造法。
  3. （３）一般式： ［式中　Ｂ／はＣ２〜ｃげルキルを表わし。 Ｒ４はＣ〜Ｃアルキルを表イル。 ／４１ Ｒ８はＣユ〜Ｃｚアルケニル、ｃ７〜ｃ／、シクロアル
    ケニル、Ｃり〜ｃ乙シクロアルキルｃ７〜Ｃ４，フルキ
    ル、ｃ７〜Ｃ４Ｌアルコキシｃ。 〜Ｃ，フルキル、”Ｃ７〜ＣｔシクロアルキルオキシＣ
    １〜Ｃ７アルキル、オキソもしくは保護されたオキソを
    有するＣ。 〜Ｃ６シクロアルキル、Ｓ員もしくは ６員のシクロアルキレンアミノＣ７〜 Ｃ弘アルキル、ＣｌＮＣ１／、ハロアルキル。 アダマンチル、／−メチルピロリジ ニル、またはｔ３−ジチオラン−２ −イルを表わす］ で表わされる１Ａ７−シヒドロビラゾロ［３，Ｉ／、−
    ｂ］ピリジン誘導体およびその製薬上許容される酸付加
    塩から選ばれた少なくとも７種と医薬用担体からなる医
    療用組成物。
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