JPS6317068B2 - - Google Patents
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- JPS6317068B2 JPS6317068B2 JP54099524A JP9952479A JPS6317068B2 JP S6317068 B2 JPS6317068 B2 JP S6317068B2 JP 54099524 A JP54099524 A JP 54099524A JP 9952479 A JP9952479 A JP 9952479A JP S6317068 B2 JPS6317068 B2 JP S6317068B2
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Description
本発明は新規の１，４―ジヒドロピリダジン―
３―カルボン酸誘導体、その製造方法並びに循環
器に影響を有し且つ鎮痙（spasmolytic）及び抗
炎症作用を有する薬剤としてのその用途に関す
る。 １，４―ジヒドロピリダジンが置換された１，
４―ジカルボニル化合物をヒドラジン水和物と反
応させる場合に得られることはすでに明らかにさ
れている〔W.Borsche及びM.Spannagel，
Liebigs Ann.Chem.331，300（1904）参照〕。しか
しながら、実験によれば、エステル及びアシル置
換基によつて数個のカルボニル基を分子中に導入
した場合、かかる１，４―ジカルボニル化合物の
製造の容易さに限度がある。驚ろくべきことに、
今回、反応の仮定された中間段階として、かかる
化合物をその場でヒドラジンと反応させて本発明
における１，４―ジヒドロピリダジン―３―カル
ボン酸エステルを生成させることに成功した。 本発明に従えば、一般式 式中、 R1は式OR5または
３―カルボン酸誘導体、その製造方法並びに循環
器に影響を有し且つ鎮痙（spasmolytic）及び抗
炎症作用を有する薬剤としてのその用途に関す
る。 １，４―ジヒドロピリダジンが置換された１，
４―ジカルボニル化合物をヒドラジン水和物と反
応させる場合に得られることはすでに明らかにさ
れている〔W.Borsche及びM.Spannagel，
Liebigs Ann.Chem.331，300（1904）参照〕。しか
しながら、実験によれば、エステル及びアシル置
換基によつて数個のカルボニル基を分子中に導入
した場合、かかる１，４―ジカルボニル化合物の
製造の容易さに限度がある。驚ろくべきことに、
今回、反応の仮定された中間段階として、かかる
化合物をその場でヒドラジンと反応させて本発明
における１，４―ジヒドロピリダジン―３―カル
ボン酸エステルを生成させることに成功した。 本発明に従えば、一般式 式中、 R1は式OR5または
【式】の基を表わし、
ここで、
R5は水素原子、低級アルキル、低級アルコキ
シアルキル、随時低級アルキルで置換されていて
もよいシクロアルキル、低級アルケニル、または
Ｎ―低級アルキル―Ｎ―ベンジルアミノ低級アル
キルを表わし、そして R6及びR7は相異なり、各々水素原子、低級ア
ルキル、随時ハロゲン原子で置換されていてもよ
いフエニル、またはベンジルを表わし； R2は随時低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、シアノもしくはニ
トロで置換されていてもよいフエニル、チエニル
またはピリジルを表わし； R3は水素原子または式COOR8の基を表わし、
ここで R8は水素原子、低級アルキル、低級アルコキ
シアルキルまたは低級ハロアルキルを表わし；そ
して R4は低級アルキルまたはフエニルを表わす、 の１，４―ジヒドロピリダジン―３―カルボニル
化合物が提供される。 本発明における化合物は、循環器系
（circulation）の処置並びに胃腸管、泌尿生殖器
管及び呼吸器管系の処置に有用な新規な群の物質
であり、そしてまた本化合物は抗炎症作用を有す
る。かくして本化合物は薬剤の分野において価値
あるものとみなし得る。 また、本発明に従えば、一般式 式中、 R1′は式OR5′の基を表わし、ここで R5′は低級アルキル、低級アルコキシアルキル、
随時低級アルキルで置換されていてもよいシクロ
アルキル、または低級アルケニルを表わし； R2，R3及びR4は前記の意味を有し；そして Ｘはカチオンを表わす（特に１価のカチオン）
例えば水素イオン、またはアルカリ金属（殊にナ
トリウムまたはカリウム）、アンモニウムもしく
はアルキルアンモニウムイオンを表わす、 のニトロン酸を不活性有機溶媒中でまずオゾンと
反応させ［N.Kornblum及びP.A.Wabe，J.Org.
Chem.，38，1418頁以下（1973）参照］、次いで
式 のヒドラジンまたはヒドラジン水和物と反応させ
ることからなる本発明の化合物の製造方法が提供
される。 さらに、生ずる化合物から、ケン化、エステル
化、エステル交換またはアミド化の一般に既知の
方法によつて、本発明の式（）の他の化合物を
随時生成させることができる。 本発明における新規な１，４―ジヒドロピリダ
ジン類は価値ある薬理学的特性を有する。その循
環器系に及ぼす作用、鎮痙（Spasmolytic）作用
及び抗炎症作用に基づき、本化合物は抗高血圧剤
（anti―hypertensive agent）、血管拡張剤
（vasodilator）、冠動脈治療剤（coronary
therapeutics）、鎮痙剤及び消炎剤（anti―
Phlogistic agent）として用いることができる。 出発物質として、２―アセチル―４―aci―ニ
トロ―３―（２―ニトロフエニル）―グルタル酸
ジエチルエステルのナトリウム塩、オゾン及びヒ
ドラジンを用いる場合、その反応過程は例として
次の反応式によつて示すことができる。 上記の方法によれば、式（）（Ｘ＝Ｈ）のニ
トロン酸またはその塩をまずオゾンと反応させ、
次にその生成物をヒドラジンと反応させて、式
（）の１，４―ジヒドロピリダジン誘導体を生
成させる。 本発明に従つて出発物質として用いるニトロン
酸及びその塩は、例えば、イリデン―カルボニル
化合物上へのニトロ酢酸エステルの塩基―触媒作
用によるミカエル（Michael）付加によつて製造
することができる［A.Dornow及びA.Frese，
Ann.Chem.578，122（1952）参照］。 挙げ得る出発物質の例は次のものである： ２―aci―ニトロ―３―（３―ニトロフエニル）
―５―オキソ―ヘキサン酸エチルエステル、２―
aci―ニトロ―５―オキソ―３―（２―トリフル
オロメチルフエニル）―ヘプタン酸シクロペンチ
ルエステルのナトリウム塩、４―アセチル―２―
aci―ニトロ―４―（３―クロロフエニル）―５
―オキソ―ヘキサン酸エチルエステルのジエチル
アンモニウム塩、及び２―アセチル―４―aci―
ニトロ―３―ピリジン―４―イル―グルタル酸１
―（β―メトキシエチル）５―メチルエステルの
ナトリウム塩。 可能な希釈剤は全ての不活性有機溶媒である。
これらの中には、好ましくは、アルコール例えば
エタノール、メタノール及びイソプロパノール；
エーテル例えばジオキサン、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、グリコールモノメチルエー
テルもしくはグリコールジメチルエーテル；また
はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル、ピリジン並びにヘキサメチ
ルリン酸トリアミドなどが含まれる。 反応温度は実質的な範囲内で変えることができ
る。一般にこの反応−120℃乃至＋120℃間、好ま
しくは−80℃乃至＋20℃間の範囲で行われる。 この反応は常圧下で行うことができるが、しか
しまた加圧下でも行うことができる。一般に反応
は常圧下で行われる。 本発明における方法を行う際に、式（）の化
合物をまず適当な溶媒中にて低温でオゾン化し、
次にその生成物を室温でヒドラジンまたはヒドラ
ジン水和物１モルと反応させる。 本発明における物質の単離及び精製は好ましく
は、適当には不溶性物質を分離した後、溶媒を真
空下で留去し、クロマトグラフイーにかけた後に
結晶状態で得られる生成物を適当な溶媒から再結
晶させる方法で行われる。 上記の方法に加えて、更に、本発明における化
合物は、本発明における上記の方法によつて得ら
れる１，４―ジヒドロピリダジン―モノ―及びジ
カルボン酸エステルから、文献により既知のケン
化、エステル化、エステル交換またはアミノ化法
Organikum，VEB Deuyscher Verlag der
Wissenschaften，Berlin1967参照）によつて適
当に製造することができる。 次の方法はこれに関する単なる例として示すこ
とができる： ａ ケン化 １，４―ジヒドロピリダジン―３―カルボン酸
エステル（式，R1＝OR5）及び１，４―ジヒ
ドロピリダジン―３，５―ジカルボン酸エステル
（式，R1＝OR5，R3＝COOR8）をアルカリ１
当量で選択的にケン化し、１，４―ジヒドロピリ
ダジン―３―カルボン酸（式，R1＝OH）を生
成させることができる。過剰量のアルカでのケン
化により、１，４―ジヒドロピリダジン―３，５
―ジカルボン酸（式，R1＝OH，R3＝COOH）
が誘導される。 ｂ エステル化 １，４―ジヒドロピリダジン―３―カルボン酸
（式，R1＝OH）、１，４―ジヒドロピリダジン
―３，５―ジカルボン酸ハーフエステル（式，
R1＝OH，R3＝COOR8またはR1＝OR5，R3＝
COOH）及び１，４―ジヒドロピリダジン―３，
５―ジカルボン酸（式，R1＝OH，R3＝
COOH）をアルコール、ジアゾアルカン、ジア
ルキルスルフエートまたはアルキルハライドと反
応させ、対応するエステル（式，R1＝OR5，
またはR1＝OR5，R3＝COOR8）を生成させるこ
とができる。 ｃ エステル交換 １，４―ジヒドロピリダジン―３―カルボン酸
エステル（式，R1＝OR5）、及び１，４―ジヒ
ドロピリダジン―３，５―ジカルボン酸エステル
（式，R1＝OR5，R3＝COOR8）をアルコール
中にて酸または塩基触媒下で反応させ、対応する
エステルを生成させることができる。 ｄ アミド化 １，４―ジヒドロピリダジン―３―カルボン酸
（式，R1＝OH）、１，４―ジヒドロピリダジン
―３―ジカルボン酸エステル（式，R1＝
OR5）、１，４―ジヒドロピリダジン―３，５―
ジカルボン酸ハーフエステル（式，R1＝OH，
R3＝COOR8）、１，４―ジヒドロピリダジン―
３，５―ジカルボン酸（式，R1＝OH，R3＝
COOH）及び１，４―ジヒドロピリダジン―３，
５―ジカルボン酸エステル（式，R1＝OR5，
R3＝COOR8）を適当な溶媒中にて第一級または
第二級脂肪族または芳香族アミンで対応するアミ
ドまたはヒドラジド（式，R1＝NR6R7または
R1＝NR6R7，R3＝COOR8）に転化することがで
きる。 勿論、上記の方法は、該基に対する特定の意味
の外に、本発明における他の化合物の製造に用い
ることができる。 本発明における化合物は立体異性体形で存在
し、このものは鏡像として挙動する（エナンチオ
マー）かまたは鏡像として挙動しない（ジアステ
レオマー）のものである。本発明は対掌体及びラ
セミ形の双方、並びにジアステレオマー混合物に
関する。ジアステレオマーと同様に、ラセミ形は
既知の方法において単一の立体異性体である各成
分に分割することができる（例えばE.L.Eliel，
Stereochemistry of Carbon Compounds，
McGraw Hill，1962参照）。 後記の製造実施例に加えて、本発明において次
の活性化合物を挙げることができる：６―エチル
１，４―ジヒドロ―４―（３―ニトロフエニル）
―ピリダビン―３―カルボン酸エチルエステル、
４―（２，６―ジクロロフエニル）―１，４―ジ
ヒドロ―６―メチルピリダジン―３，５―ジカル
ボン酸ジメチルエステル、１，４―ジヒドロ―４
―（３―エチルフエニル）―６―メチル―ピリダ
ジン―３，５―ジカルボン酸ジ―（β―ｎ―ブト
キシエチル）エステル、４―（３―ブロモフエニ
ル）―１，４―ジヒドロ―６―メチル―ピリダジ
ン―３，５―ジカルボン酸ジ（β―メトキシエチ
ル）エステル、１，４―ジヒドロ―６―メチル―
４―ピリジ―４―イル―ピリダジン―３，５―ジ
カルボン酸ジ（β―メトキシエチル）エステル、
１，４―ジヒドロ―６―メチル―４―（２―トリ
フルオロメチルフエニル）―ピリダジン―３，５
―ジカルボン酸３―（β―ジメチルアミノエチ
ル）５―（β―トリフルオロチル）エステル、
１，４―ジヒドロ―６―メチル―４―ピリジ―２
―イル―ピリダジン―３，５―ジカルボン酸３―
エチル５―メチルエステル、４―（３，４―ジク
ロロフエニル）―１，４―ジヒドロ―６―メチル
―ピリダジン―３，５―ジカルボン酸ジイソプロ
ピルエステル、１，４―ジヒドロ―４―（３，５
―ジニトロフエニル）―６―メチル―ピリダジン
―３，５―カルボン酸ジエチルエステル、及び４
―（３―クロロ―４―メチルフエニル）―１，４
―ジヒドロ―６―メチル―ピリダジン―３，５―
ジカルボン酸３―エチル５―メチルエステル。 本発明における化合物は広く且つ種々の範囲の
薬理学的作用を有する。 詳細には、動物実験において次の主な作用が立
証された： １ 非経口的、経口的及び舌下的に投与した際、
本化合物は冠状脈の顕著で且つ持続的な拡張を
起させる。冠状脈に対するこの作用は、心臓に
おける負担を減じる同時的な亜硝酸塩
（nitrite）様効果によつて強められる。本化合
物はエネルギー節約の意味で心臓代謝作用
（heart metabolism）に影響を与えるかまたは
該作用を改善する。 ２ 心臓における刺激生成（stimulus
formation）及び興奮伝達系（excitation
conduction system）の応刺性（excitability）
が減ぜられ、従つて抗細動作用（anti―
fibrillation action）をもたらし、これは治療
投薬量において検出することができる。 ３ 脈管の平滑筋の緊張立（tone）が本化合物の
作用により著じるしく減じられる。この脈管―
鎮痙作用は全脈管系に起り得るか、或いは外接
した脈管領域（circumseribed vascular
region）（例えば中枢神経系）において多少隔
離して表われる。 ４ 本化合物は普通緊張型及び高度緊張型の動物
の血圧を低下させ、従つて抗高血圧剤として使
用することができる。 ５ 本化合物は強度の筋肉―鎮痙作用を有し、こ
の作用は胃、腸管、泌尿生殖器及び呼吸器系の
平滑筋に顕著に現われる。 ６ 本化合物は抗炎症作用を有する。 上記の如く、本発明はまた本発明の化合物の医
薬及び獣医薬における用途に関する。 本発明は、活性成分として本発明の化合物を、
固体または液化した気体の希釈剤或いは表面活性
剤が存在する場合を除いて分子量200よりも小さ
い（好ましくは350よりも小さい）溶媒以外の液
体希釈剤との混合物として含有する薬剤調製物を
提供する。 更に本発明は、活性成分として本発明の化合物
を無菌または生理学的等張水溶液の形態で含有す
る薬剤調製物を提供する。 また本発明は本発明の化合物からなる投与単位
形態における薬剤を提供する。 また本発明は本発明の化合物を含んで成る錠剤
〔ロゼンジ（lozenge）及び顆粒も含む〕、糖衣丸、
カプセル剤、丸剤、アンプル剤または坐薬の形態
における薬剤を提供する。 本明細書において用いる「薬剤」とは、医薬投
与に適する物理的に分離した一体の部分を意味す
る。本明細書において用いる「投薬単位形態にお
ける薬剤」とは、担体との混合物として及び／ま
たはエンベロプ（envelope）内に含ませた本発
明の化合物の１日当りの投薬量またはその倍数
（４倍まで）もしくは約数（1/40まで）を各々含
有する医薬投与に適する物理的に分離した一体の
部分を意味する。該薬剤が１日当りの投薬量を含
むか或いは例えば１日当りの投薬量の1/2，1/3も
しくは1/4を含むかによつて、投与する薬剤はそ
れぞれ１日１回または例えば２，３もしくは４回
となろう。 該薬剤調製物は例えばゲル、塗布剤、クリー
ム、スプレー（エーロゾルを含む）、ローシヨン、
水性もしくは非水性希釈剤中の活性成分の懸濁
液、溶液及び乳液、シロツプ、顆粒または粉末の
形態をとることができる。 錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び丸剤に成形する
ために適合した、薬剤調製物（例えば粒剤）に用
いる希釈剤としては次のものが含まれる： (a)充填剤及び伸展剤、例えば澱粉、砂糖、マン
ニトール及びケイ酸；(b)結合剤、例えばカルボキ
シルメチルセルロース及び他のセルロース誘導
体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロ
リドン；(c)湿潤剤、例えばグリセリン；(d)崩壊剤
例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウ
ム；(e)溶解遅延剤、例えばパラフイン；(f)再吸収
促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；(g)表
面活性剤、例えばセチルアルコール、グリセリン
モノステアレート；(h)吸着担体、例えばカオリン
及びベントナイト；(i)潤滑剤、例えばタルク、ス
テアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシ
ウム並びに固体のポリエチレングリコール。 本発明の薬剤調製物からつくつた錠剤、糖衣
丸、カプセル剤及び丸剤は、普通の被覆、エンベ
ロプ及び保護基質を有することができ、これらは
不透明化剤を含むことができる。それらは活性成
分のみを或いは好ましくは腸管の特定の部分にお
いて、可能ならば長時間に亘つて放出するように
構成することができる。被覆、エンベロプ及び保
護基質は例えば重合体物質またはロウからつくる
ことができる。 また活性成分を上記希釈剤の１種または数種と
共にマイクロカプセル状につくることができる。 坐薬に成形するために適する薬剤調製物に用い
る希釈剤は、例えば普通の水溶性または非水溶性
希釈剤、例えばポリエチレングリコール及び脂肪
（例えば、ココア油及び高級エステル〔例えばC16
―脂肪酸によるC14―アルコール〕）またはこれら
の希釈剤の混合物であることができる。 塗布剤、クリーム及びゲルである薬剤調製物に
は、例えば普通の希釈剤、例えば動物性及び植物
性脂肪、ロウ、パラフイン、澱粉、トラデカン
ト、セルロース誘導体、ポリエチレングリコー
ル、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク
及び酸化亜鉛またはこれらの物質の混合物を含ま
せることができる。 粉剤及びスプレーである薬剤調製物には、例え
ば普通の希釈剤、例えばラクトース、タルク、ケ
イ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及
びポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を
含ませることができる。エーロゾルスプレーには
例えば普通の噴射基剤例えばクロロフルオロ炭化
水素を含させることができる。 溶液及び乳液である薬剤調製物には、例えば普
通の希釈剤（勿論、表面活性剤が存在する場合を
除いて、分子量200以下の上記の溶媒は除外す
る）、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤を含ませる
ことができる；かかる希釈剤の特定の例は、水、
エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭
酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベ
ンジルベンゾエート、プロピレングリコール、
１，３―ブチレングリコール、ジメチルホルムア
ミド、油（例えば粉砕した落花生油）、グリセリ
ン、テトラヒドロフリフリルアルコール、ポリエ
チレングリコール及びソルビトールの脂肪酸エス
テルまたはこれらの混合物である。 非経口投与に対して、溶液及び乳液は無菌にそ
して適当には血液等張にすべきである。 懸濁液である薬剤調製物には、普通の希釈剤、
例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコ
ール、表面活性剤（例えばエトキシル化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビツ
ト及びソルビタンエステル）の如き液体希釈剤、
微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、
ベントナイト、寒天及びトラガカントまたはこれ
らの混合物を含ませることができる。 好適な賦形剤の例は、水、無毒性の有機溶媒例
えばパラフイン（例えば石油留分）、植物油（例
えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えばエ
チルアルコール及びグリセリン）及びグリコール
（例えばプロピレングリコール及びポリエチレン
グリコール）、固体の賦形剤例えば天然岩石粉末
（例えばカオリン、アルミナ、タルク及びチヨー
ク）、合成岩石粉末（例えば高分散性シリカ及び
ケイ酸塩）並びに糖（例えばシユークロース、ラ
クトース及びグルコース）、乳化剤例えば非イオ
ン性及びアニオン性乳化剤（例えばポリオキシエ
チレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪
族アルコールエーテル、アルキルスルホネート及
びアリールスルホネート）、分散剤（例えばリグ
ニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース、殿粉及び
ポリビニルピロリドン）及び潤滑剤（例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及
びラウリル硫酸ナトリウム）である；また経口用
途の場合、錠剤には好ましくは上記の賦形剤に加
えて、好適な添加物例えば殿粉好ましくはジヤガ
イモ殿粉及びゼラチンと共にクエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含
ませることができる。 また全ての薬剤調製物には着色剤及び保存剤並
びに芳香及び風味添加物（例えばはつか油及びユ
ーカリ油）及び甘味剤（例えばサツカリン）を含
ませることができる。 該薬剤調製物は全組成物の重量に対して活性成
分を一般に0.5〜90重量％含有する。 本発明の化合物に加えて、本発明の薬剤調製物
及び薬剤はまた、他の薬剤的に活性な化合物を含
むことができる。また該組成物は本発明の化合物
の複数を含むことができる。 本発明の薬剤における任意の希釈剤は本発明の
薬剤調製物について上に述べたいずれかの希釈剤
であることができる。かかる薬剤は単独の希釈剤
として分子量200よりも小さい溶媒を含むことが
できる。 該薬剤を構成する分離した一体部分は一般に、
その形状または包装の理由により、医薬投与に適
合させ、且つ例えば次のいずれかのものであるこ
とができる：錠剤（ロゼンジ及び顆粒を含む）、
丸剤、糖衣丸、カプセル剤、坐薬及びアンプル
剤。これらの形態のあるものは活性成分を徐放性
にすることができる。カプセル剤の如きものは保
護エンベロプを含み、これは薬剤部分を物理的に
分離し、そして一体にさせる。 本発明の薬剤の静脈投与に対する好適な１日当
りの投与量は活性成分2.5〜250mgであり、そして
経口投与に対しては活性成分５〜250mgである。 上記の薬剤調製物及び薬剤の製造は本分野にお
いては公知の方法によつて、例えば少なくとも１
種の活性成分と少なくとも１種の希釈剤とを混合
して薬剤調製物（例えば顆粒）をつくり、次に該
組成物を薬剤（例えば錠剤）にすることによつて
行なわれる。 更に本発明は本発明の化合物を単独で、または
希釈剤との混合物として、或いは上記薬剤の形態
で人間及び人間以外の動物に投与して、該動物に
おける上記の病気を紡除（予防、救済及び治療を
含む）する方法を提供する。 本活性化合物は経口的、非経口的（例えば筋肉
内、腹腔内、皮下及び静脈内）または肛門部、好
ましくは経口的または非経口的、特に舌下的また
は静脈内に投与することが考えられる。従つて、
薬剤調製物及び薬剤は例えば経口及び非経口投与
に適合したものである。本方法における投与は好
ましくは経口または非経口投与である。 一般に効果的な成果を得るためには、0.001mg
〜10mg／Kg体重／日、好ましくは0.05〜５mg／Kg
体重／日の量で静脈内に、或いは0.01〜20mg／Kg
体重／日、好ましくは0.1〜５mg／Kg／体重／日
の量で経口的に投与することが有利であることが
わかつた。しかしながら、時には上記の投薬量割
合からはずれる必要があり、特にそのことは処置
を受ける人間または動物の性質及び体重、処置に
対する個々の反応、活性成分を投与する調製物の
タイプ及び投与方法並びに病気の進行程度または
投与を行う間隔に依存する。かくして或る場合に
は上記の最小投薬量よりも少ない量を用いて十分
であり、一方他の場合には所望の成果を得るため
に、上記の上限を超えなければならない場合も起
るであろう。多量に投与する場合には、１日に数
回に分けた投薬量で投与することが有利である。 本発明の化合物の製造方法を以下の実施例によ
つてさらに説明する。 実施例 １ １，４―ジヒドロ―６―メチル―４―フエニル
―ピリダジン―３，５―ジカルボン酸ジメチル
エステル 無水メタノール300ml中の２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―フエニル―グルタル酸ジメチ
ルエステルのナトリウム塩69.0ｇ（0.2モル）の
溶液中に−78℃で乾燥オゾンを、該溶液が青色に
なるまで、過剰に通した。30分後、乾燥窒素を通
してオゾンを除去し、この混合物を窒素下で−20
℃に加温した。無水メタノール50ml中のヒドラジ
ン水和物10ｇ（0.2モル）を滴下し、混合物を室
温で12時間撹拌した。処理するために、メタノー
ルを真空下で留去し、残渣をクロロホルムに採り
入れ、不溶性物質を別した。液からクロロホ
ルムを留去し、残渣に少量のイソプロパノールを
加えた後、生成物が徐々に晶出した。 融点187℃。 収率：理論量の47％。 実施例 ２ 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（３―ニトロフエニル）―グ
ルタル酸１―エチル５―メチルエステルのナトリ
ウム塩0.2モルを過剰量のオゾン及びヒドラジン
水和物と反応させ、融点176℃（CHCl3／MeOH
を用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけた
後、イソプロパノールから結晶）の１，４―ジヒ
ドロ―６―メチル―４―（３―ニトロフエニル）
―ピリダジン―３，５―ジカルボン酸５―エチル
３―メチルエステルが得られた。 収率：理論量の43％。 実施例 ３ 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（３―ニトロフエニル）―グ
ルタル酸ジエチルエステルのナトリウム塩0.2モ
ルを過剰量のオゾン及びヒドラジン水和物0.2モ
ルと反応させ、融点147℃（メタノール）の１，
４―ジヒドロ―６―メチル―４―（３―ニトロフ
エニル）―ピリダジン―３，５―ジカルボン酸ジ
エチルエステルが得られた。 収率：理論量の72.8％。 実施例 ４ 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（３―ニトロフエニル）―グ
ルタル酸１―イソプロピル５―メチルエステルの
ナトリウム塩0.2モルを過剰量のオゾン及びヒド
ラジン水和物0.2モルと反応させ、融点193℃（シ
リカゲル上でクロマトグラフにかけた後、イソプ
ロパノールから結晶）の１，４―ジヒドロ―６―
メチル―４―（３―ニトロフエニル）―ピリダジ
ン―３，５―ジカルボン酸５―イソプロピル３―
メチルエステルが得られた。 実施例 ５ 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（３―ニトロフエニル）―グ
ルタル酸５―エチル１―メチルエステルのナトリ
ウム塩0.2モルを過剰量のオゾン及びヒドラジン
水和物0.2モルと反株させ、融点174℃（イソプロ
パノール）の１，４―ジヒドロ―６―メチル―４
―（３―ニトロフエニル）―ピリダジン―３，５
―ジカルボン酸３―エチル５―メチルエステルが
得られた。 収率：理論量の55％。 実施例 ６ 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（３―ニトロフエニル）―グ
ルタル酸１―（β―メトキシエチル）５―イソプ
ロピルエステルのナトリウム塩0.2モルを過剰量
のオゾン及びヒドラジン水和物0.2モルと反応さ
せ、融点146〜148℃（シリカゲル上でクロマトグ
ラフにかけた後、イソプロパノールから結晶化）
の１，４―ジヒドロ―６―メチル―４―（３―ニ
トロフエニル）―ピリダジン―３，５―ジカルボ
ン酸３―イソプロピル５―（β―メトキシエチ
ル）エステルが得られた。 収率：理論量の19％。 実施例 ７ 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（２―ニトロフエニル）―グ
ルタル酸ジメチルエステルのナトリウム塩0.2モ
ルを過剰量のオゾン及びヒドラジン水和物0.2モ
ルと反応させ、融点203〜205℃（シリカゲル上で
クロマトグラフにかけた後、エタノールから結晶
化）の１，４―ジヒドロ―６―メチル―４―（２
―ニトロフエニル）―ピリダジン―３，５―ジカ
ルボン酸ジメチルエステルが得られた。 収率：理論量の42％。 実施例 ８ 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（３―クロロフエニル）―グ
ルタル酸１―エチル５―メチルエステルのナトリ
ウム塩0.2モルを過剰量のオゾン及びヒドラジン
水和物0.2モルと反応させ、融点139℃（シリカゲ
ル中でクロマトグラフにかけた後、メタノールか
ら結晶化）の４―（３―クロロフエニル）―１，
４―ジヒドロ―６―メチル―ピリダジン―３，５
―ジカルボン酸５―エチル３―メチルエステルが
得られた。 収率：理論量の51％。 実施例 ９ 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（２―トリフルオロメチルフ
エニル）―グルタル酸ジメチルエステルのナトリ
ウム塩0.1モルを過剰量のオゾン及びヒドラジン
水和物0.1モルと反応させ、融点205℃（メタノー
ル）の１，４―ジヒドロ―６―メチル―４―（２
―トリフルオロメチルフエニル）―ピリダジン―
３，５―ジカルボン酸ジメチルエステルが得られ
た。 収率：理論量の51％。 実施例 10 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（３―ニトロフエニル）―グ
ルタル酸１―イソプロピル５―（β―メトキシエ
チル）エステルのナトリウム塩0.1モルを過剰量
のオゾン及びヒドラジン水和物0.1モルと反応さ
せ、融点165℃（イソプロパノール）の１，４―
ジヒドロ―６―メチル―４―（３―ニトロフエニ
ル）―ピリダジン―３，５―ジカルボン酸５―イ
ソプロピル３―（β―メトキシエチル）エステル
が得られた。 収率：理論量の42％。 実施例 11 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（２クロロフエニル）―グル
タル酸ジメチルエステルのナトリウム塩0.2モル
を過剰量のオゾン及びヒドラジン水和物0.2モル
と反応させ、融点177℃（エタノール）の４―
（２―クロロフエニル）―１，４―ジヒドロ―６
―メチルピリダジン―３，５―ジカルボン酸ジメ
チルエステルが得られた。 収率：理論量の42％。 実施例 12 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（２―クロロフエニル）―グ
ルタル酸１―メチル５―イソプロピルエステルの
ナトリウム塩0.1モルを過剰量のオゾン及びヒド
ラジン水和物0.1モルと反応させ、融点166℃（カ
ラムクロマトグラフにかけた後、エタノールから
結晶化）の４―（２―クロロフエニル）―１，４
―ジヒドロ―６―メチル―ピリダジン―３，５―
ジカルボン酸３―イソプロピル５―メチルエステ
ルが得られた。 収率：理論量の38％。 実施例 13 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―チエン―２―イル―グルタル
酸５―メチル１―（β―トリフルオロエチル）エ
ステルのナトリウム塩0.2モルをオゾン0.2モル及
びヒドラジン水和物0.2モルと反応させ、融点151
℃（カラムクロマトグラフにかけた後、エタノー
ルから結晶化）の１，４―ジヒドロ―６―メチル
―４―チエン―２―イル―ピリダジン―３，５―
ジカルボン酸３―メチル５―（β―トリフルオロ
エチル）エステルが得られた。 収率：理論量の29％。 実施例 14 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（２―クロロ―５―ニトロフ
エニル）―グルタル酸ジメチルエステルのナトリ
ウム塩0.2モルを過剰量のオゾン及びヒドラジン
水和物0.2モルと反応させ、融点193〜194℃（メ
タノール）の４―（２―クロロ―５―ニトロフエ
ニル）―１，４―ジヒドロ―６―メチル―ピリダ
ジン―３，５―ジカルボン酸ジメチルエステルが
得られた。 収率：理論量の68％。 実施例 15 実施例１と反様の方法で、４―aci―ニトロ―
ベンゾイル―３―（３―ニトロフエニル）―グル
タル酸１―エチル５―メチルのナトリウム塩0.2
モルを過剰量のオゾン及びヒドラジン水和物0.2
モルと反応させ、融点187℃（メタノール）の１，
４―ジヒドロ―４―（３―ニトロフエニル）―６
―フエニル―ピリダジン―３，５―ジカルボン酸
５―エチル４―メチルエステルが得られた。 収率：理論量の37％。 実施例 16 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（２―シアノフエニル）―グ
ルタル酸２―エチル５―メチルエステルのナトリ
ウム塩0.2モルを過剰量のオゾン及びヒドラジン
水和物0.2モルと反応させ、融点199℃（エタノー
ル）の４―（２―シアノフエニル）―１，４―ジ
ヒドロ―６―メチル―ピリダジン―３，５―ジカ
ルボン酸５―エチル３―メチルエステルが得られ
た。 収率：理論量の57％。 実施例 17 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（４―メトキシフエニル）―
グルタル酸ジメチルエステルのナトリウム塩0.1
モルを過剰量のオゾン及びヒドラジン水和物0.1
モルと反応させ、融点154℃（イソプロパノール）
の１，４―ジヒドロ―４―（４―メトキシフエニ
ル）―６―メチル―ピリダジン―３，５―ジカル
ボン酸ジメチルエステルが得られた。 収率：理論量の51％。 実施例 18 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―ピリジ―３―イル―グルタル
酸１―エチル５―メチルエステルのナトリウム塩
0.2モルをオゾン0.2モル及びヒドラジン水和物0.2
モルと反応させ、融点179℃（カラムクロマトグ
ラフにかけた後、イソプロパノールから結晶化）
の１，４―ジヒドロ―６―メチル―４―ピリジ―
３―イル―ピリダジン―３，５―ジカルボン酸５
―エチル３―メチルエステルが得られた。 収率：理論量の38％。 実施例 19 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（４―ニトロフエニル）―グ
ルタル酸１―エチル５―メチルエチルのナトリウ
ム塩0.2モルを過剰量のオゾン及びヒドラジン水
和物0.2モルと反応させ、融点205〜206℃（メタ
ノール）の１，４―ジヒドロ―６―メチル―４―
（４―ニトロフエニル）―ピリダジン―３，５―
ジカルボン酸５―エチル３―メチルエステルが得
られた。 収率：理論量の61％。 実施例 20 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（２―クロロフエニル）―グ
ルタル酸５―シクロペンチル１―メチルエステル
のナトリウム塩0.1モルを過剰量のオゾン及びヒ
ドラジン水和物0.1モルと反応させ、融点152℃
（イソプロパノール）の４―（２―クロロフエニ
ル）―１，４―ジヒドロ―６―メチル―ピリダジ
ン―３，５―ジカルボン酸３―シクロペンチル５
―メチルエステルが得られた。 収率：理論量の46％。 実施例 21 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（４―クロロ―３―ニトロフ
エニル）―グルタル酸１―エチル５―メチルエス
テルのナトリウム塩0.2モルを過剰量のオゾン及
びヒドラジン0.2モルと反応させ、融点169℃（メ
タノール）の４―（４―クロロ―３―ニトロフエ
ニル）―１，４―ジヒドロ―６―メチル―ピリダ
ジン―３，５―ジカルボン酸５―エチル３―メチ
ルエステルが得られた。 収率：理論量の58％。 実施例 22 実施例１の方法と同様にして、２―アセチル―
４―aci―ニトロ―３―（２―ニトロフエニル）
―グルタル酸１―エチル５―メチルエチル0.2モ
ルを過剰量のオゾン及びヒドラジン水和物0.2モ
ルと反応させ、融点168〜169℃（シリカゲル上で
クロマトグラフにかけた後、イソプロパノールか
ら結晶化）の１，４―ジヒドロ―６―メチル―４
―（２―ニトロフエニル）―ピリダジン―３，５
―ジカルボン酸５―エチルロ３―メチルエステル
が得られた。 収率：理論量の39％。 実施例 23 実施例１と同様の方法で、４―aci―ニトロ―
３―（３―ニトロフエニル）―１―プロピオニル
グルタル酸１―エチル５―メチルエステルのナト
リウム塩0.1モルを過剰量のオゾン及びヒドラジ
ン水和物0.1モルと反応させ、融点139℃（エタノ
ール）の６―エチル―１，４―ジヒドロ―４―
（３―ニトロフエニル）―ピリダジン―３，５―
ジカルボン酸５―エチル３―メチルエステルが得
られた。 収率：理論量の55％。 実施例 24 実施例１と同様の方法で、２―aci―ニトロ―
５―オキソ―３―（３―ニトロフエニル）―ヘキ
サノン酸メチルエステルのナトリウム塩0.1モル
を過剰量のオゾン及びヒドラジン水和物0.1モル
と反応させ、融点149℃（シリカゲル上でクロマ
トグラフにかけた後、エタノールから結晶化）の
１，４―ジヒドロ―６―メチル―４―（３―ニト
ロフエニル）―ピリダジン―３―カルボン酸が得
られた。 収率：理論量の72％。 実施例 25 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―トル―４―イル―グルタル酸
ジメチルエステルのナトリウム塩0.2モルを過剰
量のオゾン及びヒドラジン水和物0.2モルと反応
させ、融点180℃（シリカゲル上でクロマトグラ
フにかけた後、エタノールから結晶化）の１，４
―ジヒドロ―６―メチル―４―トル―４―イル―
ピリダジン―３，５―ジカルボン酸ジメチルエス
テルが得られた。 収率：理論量の62％。 実施例 26 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―トル―２―イル―グルタル酸
３―エチル５―メチルエステルのナトリウム塩
0.2モルを過剰量のオゾン及びヒドラジン水和物
0.2モルと反応させ、融点165℃（シリカゲル上で
クロマトグラフにかけた後、エタノールから結晶
化）の１，４―ジヒドロ―６―メチル―４―トル
―２―イル―ピリダジン―３，５―ジカルボン酸
５―エチル３―メチルエステルが得られた。 実施例 27 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（２―トリフルオロメチルフ
エニル）―グルタル酸５―エチル１―（β―トリ
フルオロエチル）エステルのナトリウム塩0.2モ
ルを過剰量のオゾン及びヒドラジン水和物0.2モ
ルと反応させ、融点197℃（シリカゲル上でクロ
マトグラフにかけた後、イソプロパノールから結
晶化）の１，４―ジヒドロ―６―メチル―４―
（２―トリフルオロエチルフエニル）―ピリダジ
ン―３，５―ジカルボン酸３―エチル５―（β―
トリフルオロエチル）エステルが得なれた。 実施例 28 １，４―ジヒドロ―６―メチル―４―（３―ニ
トロフエニル）―ピリダジン―３，５―ジカルボ
ン酸ジエチルエステル0.1モルを50％水性エタノ
ール150ml中のKOH0.105モルと共に還流下で８
時間加熱した。エタノールを真空下で留去し、水
性残渣をクロロホルムで抽出し、生成物相をPH値
１の酸性にし、生成物をクロロホルムで抽出し
た。有機相を濃縮し、残渣から少量のエタノール
で融点205℃（分解）の１，４―ジヒドロ―６―
メチル―４―（３―ニトロフエニル）―ピリダジ
ン―３，５―ジカルボン酸５―エチルエステルが
晶出した。 収率：理論量の91％ 実施例 29 実施例28と同様の方法で、１，４―ジヒドロ―
６―メチル―４―（３―ニトロフエニル）―ピリ
ダジン―３，５―ジカルボン酸５―イソプロピル
３―メチルエステル0.1モルをKOH0.105モルでケ
ン化し、１，４―ジヒドロ―６―メチル―４―
（３―ニトロフエニル）―ピリダジン―３，５―
ジカルボン酸５―イソプロピルエステルを生成さ
せた。融点195℃（エタノール）。 収率：理論量の92％。 実施例 30 実施例28と同様の方法で、４―（３―クロロフ
エニル）１，４―ジヒドロ―６―メチル―ピリダ
ジン―３，５―ジカルボン酸５―エチル３―メチ
ルエステルをKOH0.105モルでケン化し、４―
（３―クロロフエニル）―１，４―ジヒドロ―６
―メチル―ピリダジン―３，５―ジカルボン酸５
―エチルエステルを生成させた。融点182℃（エ
タノール）。 収率：理論量の89％。 実施例 31 実施例28と同様の方法で、１，４―ジヒドロ―
６―メチル―４―（３―ニトロフエニル）―ピリ
ダジン―３，５―ジカルボン酸ジエチルエステル
0.1モルをKOH0.25モルをケン化し、１，４―ジ
ヒドロ―６―メチル―４―（３―ニトロフエニ
ル）―ピリダジン―３，５―ジカルボン酸を生成
させた。融点169℃（分解） 収率：理論量の71％。 実施例 32 ４―（３―クロロフエニル）―１，４―ジヒド
ロ―６―メチル―ピリダジン―３，５―ジカルボ
ン酸５―エチルエステル0.1モルを無水アリルア
ルコール150ml中で、微量のｐ―トルエンスルホ
ン酸を添加して18時間還流下で加熱した。アルコ
ールを留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、ク
ロロホルム溶液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し
た。クロロホルムを蒸発させた後、少量のエタノ
ールから、融点125℃の４―（３―クロロフエニ
ル）―１，４―ジヒドロ―６―メチル―ピリダジ
ン―３，５―ジカルボン酸３―アリル５―エチル
エステルが晶出した。 収率：理論量の82％。 実施例 33 実施例32と同様の方法で、１，４―ジヒドロ―
６―メチル―４―（３―ニトロフエニル）―ピリ
ダジン―３，５―ジカルボン酸５―エチルエステ
ル0.1モルから、微量のｐ―トルエンスルホン酸
を添加してβ―Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミノ
エタノール100ml中で100℃に20時間加熱した後、
融点192℃（メタノール）の１，４―ジヒドロ―
６―メチル―４―（３―ニトロフエニル）―ピリ
ダジン―３，５―ジカルボン酸３―（β―Ｎ―ベ
ンジル―Ｎ―メチルアミノエチル）５―エチルエ
ステルが得られた。 収率：理論量の37％。 実施例 34 実施例32と同様の方法で、１，４―ジヒドロ―
６―メチル―４―（２―ニトロフエニル）―ピリ
ダジン―３，５―ジカルボン酸５―イソプロピル
エステル0.1モルから、濃硫酸１mlを添加してシ
クロペンタノール100ml中で12時間100℃に加熱し
た後、融点141℃（シリカゲル上でクロマトグラ
フにかけた後、メタノールから結晶化）の１，４
―ジヒドロ―６―メチル―４―（３―ニトロフエ
ニル）―ピリダジン―３，５―ジカルボン酸３―
シクロペンチル５―イソプロピルエステルが得ら
れた。 収率：理論量の69％。 実施例 35 実施例32と同様の方法で、１，４―ジヒドロ―
６―メチル―４―（３―ニトロフエニル）―ピリ
ダジン―３，５―ジカルボン酸５―エチルエステ
ルから、濃硫酸0.5mlを添加してｌ―メントール
30ｇ中で12時間100℃に加熱した後、融点136℃
（エタノール）の１，４―ジヒドロ―６―メチル
―４―（３―ニトロフエニル）―ピリダジン―
３，５―ジカルボン酸５―エチル３―ｌ―メンチ
ルエステルが得られた。 収率：理論量の42％。 実施例 36 実施例32と同様の方法で、１，４―ジヒドロ―
６―メチル―４―（３―ニトロフエニル）―ピリ
ダジン―３，５―ジカルボン酸ジエチルエステル
0.1モルから、微量のｐ―トルエンスルホン酸を
添加して、沸騰メトキシエタノール150ml中で12
時間加熱した後、融点118℃（イソプロパノール）
の１，４―ジヒドロ―６―メチル―４―（３―ニ
トロフエニル）―ピリダジン―３，５―ジカルボ
ン酸５―エチル３―（β―メトキシエチル）エス
テルが得られた。 収率：理論量の79％。 実施例 37 実施例32と同様の方法で、１，４―ジヒドロ―
６―メチル―４―（３―ニトロフエニル）―ピリ
ダジン―３，５―ジカルボン酸ジエチルエステル
0.1モルから、微量のｐ―トルエンスルホン酸の
添加によつて、沸騰メトキシエタノール中で48時
間加熱した後、融点117℃（イソプロパノール）
の４―（２―クロロフエニル）１，４―ジヒドロ
―６―メチル―ピリダジン―３，５―ジカルボン
酸ジ―（β―メトキシエチル）エステルが得られ
た。 収率：理論量の54％。 実施例 38 塩化メチレン20ml中のジシクロヘキシルカルボ
ジイミド0.05モルを氷で冷却しながら、塩化メチ
レン50ml中の４―（３―クロロフエニル）１，４
―ジヒドロ―６―メチル―ピリダジン―３，５―
ジカルボン酸５―エチルエステル0.05モル及び３
―クロロアニリン0.06モルに加え、この混合物を
室温で12時間撹拌した。沈殿物を別し、有機相
を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮し、生じ
た３―（３―クロロフエニルカルバモイル）―４
―（３―クロロフエニル）１，４―ジヒドロ―６
―メチル―ピリダジン―５―カルボン酸エチルエ
ステルをエタノールから結晶化させた。融点189
℃。 収率：理論量の79％。 実施例 39 実施例38と同様の方法で、１，４―ジヒドロ―
６―メチル―４―（２―トリフルオロメチルフエ
ニル）―ピリダジン―３，５―ジカルボン酸５―
メチルエステル0.05モルをベンジルメチルアミン
0.06モル及びジシクロヘキシルカルボジイミド
0.05モルと反応させ、融点197℃（エタノール）
の３―（ベンジル―メチルカルバモイル）―１，
４―ジヒドロ―６―メチル―４―（２―トリフル
オロメチルフエニル）―ピリダジン―５―カルボ
ン酸メチルエステルが得られた。 収率：理論量の71％。 また本発明は本発明の活性化合物の製剤上許容
し得る生物学的前駆物質（bioprecursor）に関す
る。 本明細書の目的に対する本発明の活性化合物の
「製剤上許容し得る生物学的前駆物質」なる語は、
本活性化合物とは異なる構造式を有する化合物で
あるが、しかし動物または人間に投与した際、患
者の体内で該活性化合物に転化される化合物を意
味する。
シアルキル、随時低級アルキルで置換されていて
もよいシクロアルキル、低級アルケニル、または
Ｎ―低級アルキル―Ｎ―ベンジルアミノ低級アル
キルを表わし、そして R6及びR7は相異なり、各々水素原子、低級ア
ルキル、随時ハロゲン原子で置換されていてもよ
いフエニル、またはベンジルを表わし； R2は随時低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、シアノもしくはニ
トロで置換されていてもよいフエニル、チエニル
またはピリジルを表わし； R3は水素原子または式COOR8の基を表わし、
ここで R8は水素原子、低級アルキル、低級アルコキ
シアルキルまたは低級ハロアルキルを表わし；そ
して R4は低級アルキルまたはフエニルを表わす、 の１，４―ジヒドロピリダジン―３―カルボニル
化合物が提供される。 本発明における化合物は、循環器系
（circulation）の処置並びに胃腸管、泌尿生殖器
管及び呼吸器管系の処置に有用な新規な群の物質
であり、そしてまた本化合物は抗炎症作用を有す
る。かくして本化合物は薬剤の分野において価値
あるものとみなし得る。 また、本発明に従えば、一般式 式中、 R1′は式OR5′の基を表わし、ここで R5′は低級アルキル、低級アルコキシアルキル、
随時低級アルキルで置換されていてもよいシクロ
アルキル、または低級アルケニルを表わし； R2，R3及びR4は前記の意味を有し；そして Ｘはカチオンを表わす（特に１価のカチオン）
例えば水素イオン、またはアルカリ金属（殊にナ
トリウムまたはカリウム）、アンモニウムもしく
はアルキルアンモニウムイオンを表わす、 のニトロン酸を不活性有機溶媒中でまずオゾンと
反応させ［N.Kornblum及びP.A.Wabe，J.Org.
Chem.，38，1418頁以下（1973）参照］、次いで
式 のヒドラジンまたはヒドラジン水和物と反応させ
ることからなる本発明の化合物の製造方法が提供
される。 さらに、生ずる化合物から、ケン化、エステル
化、エステル交換またはアミド化の一般に既知の
方法によつて、本発明の式（）の他の化合物を
随時生成させることができる。 本発明における新規な１，４―ジヒドロピリダ
ジン類は価値ある薬理学的特性を有する。その循
環器系に及ぼす作用、鎮痙（Spasmolytic）作用
及び抗炎症作用に基づき、本化合物は抗高血圧剤
（anti―hypertensive agent）、血管拡張剤
（vasodilator）、冠動脈治療剤（coronary
therapeutics）、鎮痙剤及び消炎剤（anti―
Phlogistic agent）として用いることができる。 出発物質として、２―アセチル―４―aci―ニ
トロ―３―（２―ニトロフエニル）―グルタル酸
ジエチルエステルのナトリウム塩、オゾン及びヒ
ドラジンを用いる場合、その反応過程は例として
次の反応式によつて示すことができる。 上記の方法によれば、式（）（Ｘ＝Ｈ）のニ
トロン酸またはその塩をまずオゾンと反応させ、
次にその生成物をヒドラジンと反応させて、式
（）の１，４―ジヒドロピリダジン誘導体を生
成させる。 本発明に従つて出発物質として用いるニトロン
酸及びその塩は、例えば、イリデン―カルボニル
化合物上へのニトロ酢酸エステルの塩基―触媒作
用によるミカエル（Michael）付加によつて製造
することができる［A.Dornow及びA.Frese，
Ann.Chem.578，122（1952）参照］。 挙げ得る出発物質の例は次のものである： ２―aci―ニトロ―３―（３―ニトロフエニル）
―５―オキソ―ヘキサン酸エチルエステル、２―
aci―ニトロ―５―オキソ―３―（２―トリフル
オロメチルフエニル）―ヘプタン酸シクロペンチ
ルエステルのナトリウム塩、４―アセチル―２―
aci―ニトロ―４―（３―クロロフエニル）―５
―オキソ―ヘキサン酸エチルエステルのジエチル
アンモニウム塩、及び２―アセチル―４―aci―
ニトロ―３―ピリジン―４―イル―グルタル酸１
―（β―メトキシエチル）５―メチルエステルの
ナトリウム塩。 可能な希釈剤は全ての不活性有機溶媒である。
これらの中には、好ましくは、アルコール例えば
エタノール、メタノール及びイソプロパノール；
エーテル例えばジオキサン、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、グリコールモノメチルエー
テルもしくはグリコールジメチルエーテル；また
はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル、ピリジン並びにヘキサメチ
ルリン酸トリアミドなどが含まれる。 反応温度は実質的な範囲内で変えることができ
る。一般にこの反応−120℃乃至＋120℃間、好ま
しくは−80℃乃至＋20℃間の範囲で行われる。 この反応は常圧下で行うことができるが、しか
しまた加圧下でも行うことができる。一般に反応
は常圧下で行われる。 本発明における方法を行う際に、式（）の化
合物をまず適当な溶媒中にて低温でオゾン化し、
次にその生成物を室温でヒドラジンまたはヒドラ
ジン水和物１モルと反応させる。 本発明における物質の単離及び精製は好ましく
は、適当には不溶性物質を分離した後、溶媒を真
空下で留去し、クロマトグラフイーにかけた後に
結晶状態で得られる生成物を適当な溶媒から再結
晶させる方法で行われる。 上記の方法に加えて、更に、本発明における化
合物は、本発明における上記の方法によつて得ら
れる１，４―ジヒドロピリダジン―モノ―及びジ
カルボン酸エステルから、文献により既知のケン
化、エステル化、エステル交換またはアミノ化法
Organikum，VEB Deuyscher Verlag der
Wissenschaften，Berlin1967参照）によつて適
当に製造することができる。 次の方法はこれに関する単なる例として示すこ
とができる： ａ ケン化 １，４―ジヒドロピリダジン―３―カルボン酸
エステル（式，R1＝OR5）及び１，４―ジヒ
ドロピリダジン―３，５―ジカルボン酸エステル
（式，R1＝OR5，R3＝COOR8）をアルカリ１
当量で選択的にケン化し、１，４―ジヒドロピリ
ダジン―３―カルボン酸（式，R1＝OH）を生
成させることができる。過剰量のアルカでのケン
化により、１，４―ジヒドロピリダジン―３，５
―ジカルボン酸（式，R1＝OH，R3＝COOH）
が誘導される。 ｂ エステル化 １，４―ジヒドロピリダジン―３―カルボン酸
（式，R1＝OH）、１，４―ジヒドロピリダジン
―３，５―ジカルボン酸ハーフエステル（式，
R1＝OH，R3＝COOR8またはR1＝OR5，R3＝
COOH）及び１，４―ジヒドロピリダジン―３，
５―ジカルボン酸（式，R1＝OH，R3＝
COOH）をアルコール、ジアゾアルカン、ジア
ルキルスルフエートまたはアルキルハライドと反
応させ、対応するエステル（式，R1＝OR5，
またはR1＝OR5，R3＝COOR8）を生成させるこ
とができる。 ｃ エステル交換 １，４―ジヒドロピリダジン―３―カルボン酸
エステル（式，R1＝OR5）、及び１，４―ジヒ
ドロピリダジン―３，５―ジカルボン酸エステル
（式，R1＝OR5，R3＝COOR8）をアルコール
中にて酸または塩基触媒下で反応させ、対応する
エステルを生成させることができる。 ｄ アミド化 １，４―ジヒドロピリダジン―３―カルボン酸
（式，R1＝OH）、１，４―ジヒドロピリダジン
―３―ジカルボン酸エステル（式，R1＝
OR5）、１，４―ジヒドロピリダジン―３，５―
ジカルボン酸ハーフエステル（式，R1＝OH，
R3＝COOR8）、１，４―ジヒドロピリダジン―
３，５―ジカルボン酸（式，R1＝OH，R3＝
COOH）及び１，４―ジヒドロピリダジン―３，
５―ジカルボン酸エステル（式，R1＝OR5，
R3＝COOR8）を適当な溶媒中にて第一級または
第二級脂肪族または芳香族アミンで対応するアミ
ドまたはヒドラジド（式，R1＝NR6R7または
R1＝NR6R7，R3＝COOR8）に転化することがで
きる。 勿論、上記の方法は、該基に対する特定の意味
の外に、本発明における他の化合物の製造に用い
ることができる。 本発明における化合物は立体異性体形で存在
し、このものは鏡像として挙動する（エナンチオ
マー）かまたは鏡像として挙動しない（ジアステ
レオマー）のものである。本発明は対掌体及びラ
セミ形の双方、並びにジアステレオマー混合物に
関する。ジアステレオマーと同様に、ラセミ形は
既知の方法において単一の立体異性体である各成
分に分割することができる（例えばE.L.Eliel，
Stereochemistry of Carbon Compounds，
McGraw Hill，1962参照）。 後記の製造実施例に加えて、本発明において次
の活性化合物を挙げることができる：６―エチル
１，４―ジヒドロ―４―（３―ニトロフエニル）
―ピリダビン―３―カルボン酸エチルエステル、
４―（２，６―ジクロロフエニル）―１，４―ジ
ヒドロ―６―メチルピリダジン―３，５―ジカル
ボン酸ジメチルエステル、１，４―ジヒドロ―４
―（３―エチルフエニル）―６―メチル―ピリダ
ジン―３，５―ジカルボン酸ジ―（β―ｎ―ブト
キシエチル）エステル、４―（３―ブロモフエニ
ル）―１，４―ジヒドロ―６―メチル―ピリダジ
ン―３，５―ジカルボン酸ジ（β―メトキシエチ
ル）エステル、１，４―ジヒドロ―６―メチル―
４―ピリジ―４―イル―ピリダジン―３，５―ジ
カルボン酸ジ（β―メトキシエチル）エステル、
１，４―ジヒドロ―６―メチル―４―（２―トリ
フルオロメチルフエニル）―ピリダジン―３，５
―ジカルボン酸３―（β―ジメチルアミノエチ
ル）５―（β―トリフルオロチル）エステル、
１，４―ジヒドロ―６―メチル―４―ピリジ―２
―イル―ピリダジン―３，５―ジカルボン酸３―
エチル５―メチルエステル、４―（３，４―ジク
ロロフエニル）―１，４―ジヒドロ―６―メチル
―ピリダジン―３，５―ジカルボン酸ジイソプロ
ピルエステル、１，４―ジヒドロ―４―（３，５
―ジニトロフエニル）―６―メチル―ピリダジン
―３，５―カルボン酸ジエチルエステル、及び４
―（３―クロロ―４―メチルフエニル）―１，４
―ジヒドロ―６―メチル―ピリダジン―３，５―
ジカルボン酸３―エチル５―メチルエステル。 本発明における化合物は広く且つ種々の範囲の
薬理学的作用を有する。 詳細には、動物実験において次の主な作用が立
証された： １ 非経口的、経口的及び舌下的に投与した際、
本化合物は冠状脈の顕著で且つ持続的な拡張を
起させる。冠状脈に対するこの作用は、心臓に
おける負担を減じる同時的な亜硝酸塩
（nitrite）様効果によつて強められる。本化合
物はエネルギー節約の意味で心臓代謝作用
（heart metabolism）に影響を与えるかまたは
該作用を改善する。 ２ 心臓における刺激生成（stimulus
formation）及び興奮伝達系（excitation
conduction system）の応刺性（excitability）
が減ぜられ、従つて抗細動作用（anti―
fibrillation action）をもたらし、これは治療
投薬量において検出することができる。 ３ 脈管の平滑筋の緊張立（tone）が本化合物の
作用により著じるしく減じられる。この脈管―
鎮痙作用は全脈管系に起り得るか、或いは外接
した脈管領域（circumseribed vascular
region）（例えば中枢神経系）において多少隔
離して表われる。 ４ 本化合物は普通緊張型及び高度緊張型の動物
の血圧を低下させ、従つて抗高血圧剤として使
用することができる。 ５ 本化合物は強度の筋肉―鎮痙作用を有し、こ
の作用は胃、腸管、泌尿生殖器及び呼吸器系の
平滑筋に顕著に現われる。 ６ 本化合物は抗炎症作用を有する。 上記の如く、本発明はまた本発明の化合物の医
薬及び獣医薬における用途に関する。 本発明は、活性成分として本発明の化合物を、
固体または液化した気体の希釈剤或いは表面活性
剤が存在する場合を除いて分子量200よりも小さ
い（好ましくは350よりも小さい）溶媒以外の液
体希釈剤との混合物として含有する薬剤調製物を
提供する。 更に本発明は、活性成分として本発明の化合物
を無菌または生理学的等張水溶液の形態で含有す
る薬剤調製物を提供する。 また本発明は本発明の化合物からなる投与単位
形態における薬剤を提供する。 また本発明は本発明の化合物を含んで成る錠剤
〔ロゼンジ（lozenge）及び顆粒も含む〕、糖衣丸、
カプセル剤、丸剤、アンプル剤または坐薬の形態
における薬剤を提供する。 本明細書において用いる「薬剤」とは、医薬投
与に適する物理的に分離した一体の部分を意味す
る。本明細書において用いる「投薬単位形態にお
ける薬剤」とは、担体との混合物として及び／ま
たはエンベロプ（envelope）内に含ませた本発
明の化合物の１日当りの投薬量またはその倍数
（４倍まで）もしくは約数（1/40まで）を各々含
有する医薬投与に適する物理的に分離した一体の
部分を意味する。該薬剤が１日当りの投薬量を含
むか或いは例えば１日当りの投薬量の1/2，1/3も
しくは1/4を含むかによつて、投与する薬剤はそ
れぞれ１日１回または例えば２，３もしくは４回
となろう。 該薬剤調製物は例えばゲル、塗布剤、クリー
ム、スプレー（エーロゾルを含む）、ローシヨン、
水性もしくは非水性希釈剤中の活性成分の懸濁
液、溶液及び乳液、シロツプ、顆粒または粉末の
形態をとることができる。 錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び丸剤に成形する
ために適合した、薬剤調製物（例えば粒剤）に用
いる希釈剤としては次のものが含まれる： (a)充填剤及び伸展剤、例えば澱粉、砂糖、マン
ニトール及びケイ酸；(b)結合剤、例えばカルボキ
シルメチルセルロース及び他のセルロース誘導
体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロ
リドン；(c)湿潤剤、例えばグリセリン；(d)崩壊剤
例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウ
ム；(e)溶解遅延剤、例えばパラフイン；(f)再吸収
促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；(g)表
面活性剤、例えばセチルアルコール、グリセリン
モノステアレート；(h)吸着担体、例えばカオリン
及びベントナイト；(i)潤滑剤、例えばタルク、ス
テアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシ
ウム並びに固体のポリエチレングリコール。 本発明の薬剤調製物からつくつた錠剤、糖衣
丸、カプセル剤及び丸剤は、普通の被覆、エンベ
ロプ及び保護基質を有することができ、これらは
不透明化剤を含むことができる。それらは活性成
分のみを或いは好ましくは腸管の特定の部分にお
いて、可能ならば長時間に亘つて放出するように
構成することができる。被覆、エンベロプ及び保
護基質は例えば重合体物質またはロウからつくる
ことができる。 また活性成分を上記希釈剤の１種または数種と
共にマイクロカプセル状につくることができる。 坐薬に成形するために適する薬剤調製物に用い
る希釈剤は、例えば普通の水溶性または非水溶性
希釈剤、例えばポリエチレングリコール及び脂肪
（例えば、ココア油及び高級エステル〔例えばC16
―脂肪酸によるC14―アルコール〕）またはこれら
の希釈剤の混合物であることができる。 塗布剤、クリーム及びゲルである薬剤調製物に
は、例えば普通の希釈剤、例えば動物性及び植物
性脂肪、ロウ、パラフイン、澱粉、トラデカン
ト、セルロース誘導体、ポリエチレングリコー
ル、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク
及び酸化亜鉛またはこれらの物質の混合物を含ま
せることができる。 粉剤及びスプレーである薬剤調製物には、例え
ば普通の希釈剤、例えばラクトース、タルク、ケ
イ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及
びポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を
含ませることができる。エーロゾルスプレーには
例えば普通の噴射基剤例えばクロロフルオロ炭化
水素を含させることができる。 溶液及び乳液である薬剤調製物には、例えば普
通の希釈剤（勿論、表面活性剤が存在する場合を
除いて、分子量200以下の上記の溶媒は除外す
る）、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤を含ませる
ことができる；かかる希釈剤の特定の例は、水、
エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭
酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベ
ンジルベンゾエート、プロピレングリコール、
１，３―ブチレングリコール、ジメチルホルムア
ミド、油（例えば粉砕した落花生油）、グリセリ
ン、テトラヒドロフリフリルアルコール、ポリエ
チレングリコール及びソルビトールの脂肪酸エス
テルまたはこれらの混合物である。 非経口投与に対して、溶液及び乳液は無菌にそ
して適当には血液等張にすべきである。 懸濁液である薬剤調製物には、普通の希釈剤、
例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコ
ール、表面活性剤（例えばエトキシル化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビツ
ト及びソルビタンエステル）の如き液体希釈剤、
微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、
ベントナイト、寒天及びトラガカントまたはこれ
らの混合物を含ませることができる。 好適な賦形剤の例は、水、無毒性の有機溶媒例
えばパラフイン（例えば石油留分）、植物油（例
えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えばエ
チルアルコール及びグリセリン）及びグリコール
（例えばプロピレングリコール及びポリエチレン
グリコール）、固体の賦形剤例えば天然岩石粉末
（例えばカオリン、アルミナ、タルク及びチヨー
ク）、合成岩石粉末（例えば高分散性シリカ及び
ケイ酸塩）並びに糖（例えばシユークロース、ラ
クトース及びグルコース）、乳化剤例えば非イオ
ン性及びアニオン性乳化剤（例えばポリオキシエ
チレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪
族アルコールエーテル、アルキルスルホネート及
びアリールスルホネート）、分散剤（例えばリグ
ニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース、殿粉及び
ポリビニルピロリドン）及び潤滑剤（例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及
びラウリル硫酸ナトリウム）である；また経口用
途の場合、錠剤には好ましくは上記の賦形剤に加
えて、好適な添加物例えば殿粉好ましくはジヤガ
イモ殿粉及びゼラチンと共にクエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含
ませることができる。 また全ての薬剤調製物には着色剤及び保存剤並
びに芳香及び風味添加物（例えばはつか油及びユ
ーカリ油）及び甘味剤（例えばサツカリン）を含
ませることができる。 該薬剤調製物は全組成物の重量に対して活性成
分を一般に0.5〜90重量％含有する。 本発明の化合物に加えて、本発明の薬剤調製物
及び薬剤はまた、他の薬剤的に活性な化合物を含
むことができる。また該組成物は本発明の化合物
の複数を含むことができる。 本発明の薬剤における任意の希釈剤は本発明の
薬剤調製物について上に述べたいずれかの希釈剤
であることができる。かかる薬剤は単独の希釈剤
として分子量200よりも小さい溶媒を含むことが
できる。 該薬剤を構成する分離した一体部分は一般に、
その形状または包装の理由により、医薬投与に適
合させ、且つ例えば次のいずれかのものであるこ
とができる：錠剤（ロゼンジ及び顆粒を含む）、
丸剤、糖衣丸、カプセル剤、坐薬及びアンプル
剤。これらの形態のあるものは活性成分を徐放性
にすることができる。カプセル剤の如きものは保
護エンベロプを含み、これは薬剤部分を物理的に
分離し、そして一体にさせる。 本発明の薬剤の静脈投与に対する好適な１日当
りの投与量は活性成分2.5〜250mgであり、そして
経口投与に対しては活性成分５〜250mgである。 上記の薬剤調製物及び薬剤の製造は本分野にお
いては公知の方法によつて、例えば少なくとも１
種の活性成分と少なくとも１種の希釈剤とを混合
して薬剤調製物（例えば顆粒）をつくり、次に該
組成物を薬剤（例えば錠剤）にすることによつて
行なわれる。 更に本発明は本発明の化合物を単独で、または
希釈剤との混合物として、或いは上記薬剤の形態
で人間及び人間以外の動物に投与して、該動物に
おける上記の病気を紡除（予防、救済及び治療を
含む）する方法を提供する。 本活性化合物は経口的、非経口的（例えば筋肉
内、腹腔内、皮下及び静脈内）または肛門部、好
ましくは経口的または非経口的、特に舌下的また
は静脈内に投与することが考えられる。従つて、
薬剤調製物及び薬剤は例えば経口及び非経口投与
に適合したものである。本方法における投与は好
ましくは経口または非経口投与である。 一般に効果的な成果を得るためには、0.001mg
〜10mg／Kg体重／日、好ましくは0.05〜５mg／Kg
体重／日の量で静脈内に、或いは0.01〜20mg／Kg
体重／日、好ましくは0.1〜５mg／Kg／体重／日
の量で経口的に投与することが有利であることが
わかつた。しかしながら、時には上記の投薬量割
合からはずれる必要があり、特にそのことは処置
を受ける人間または動物の性質及び体重、処置に
対する個々の反応、活性成分を投与する調製物の
タイプ及び投与方法並びに病気の進行程度または
投与を行う間隔に依存する。かくして或る場合に
は上記の最小投薬量よりも少ない量を用いて十分
であり、一方他の場合には所望の成果を得るため
に、上記の上限を超えなければならない場合も起
るであろう。多量に投与する場合には、１日に数
回に分けた投薬量で投与することが有利である。 本発明の化合物の製造方法を以下の実施例によ
つてさらに説明する。 実施例 １ １，４―ジヒドロ―６―メチル―４―フエニル
―ピリダジン―３，５―ジカルボン酸ジメチル
エステル 無水メタノール300ml中の２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―フエニル―グルタル酸ジメチ
ルエステルのナトリウム塩69.0ｇ（0.2モル）の
溶液中に−78℃で乾燥オゾンを、該溶液が青色に
なるまで、過剰に通した。30分後、乾燥窒素を通
してオゾンを除去し、この混合物を窒素下で−20
℃に加温した。無水メタノール50ml中のヒドラジ
ン水和物10ｇ（0.2モル）を滴下し、混合物を室
温で12時間撹拌した。処理するために、メタノー
ルを真空下で留去し、残渣をクロロホルムに採り
入れ、不溶性物質を別した。液からクロロホ
ルムを留去し、残渣に少量のイソプロパノールを
加えた後、生成物が徐々に晶出した。 融点187℃。 収率：理論量の47％。 実施例 ２ 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（３―ニトロフエニル）―グ
ルタル酸１―エチル５―メチルエステルのナトリ
ウム塩0.2モルを過剰量のオゾン及びヒドラジン
水和物と反応させ、融点176℃（CHCl3／MeOH
を用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけた
後、イソプロパノールから結晶）の１，４―ジヒ
ドロ―６―メチル―４―（３―ニトロフエニル）
―ピリダジン―３，５―ジカルボン酸５―エチル
３―メチルエステルが得られた。 収率：理論量の43％。 実施例 ３ 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（３―ニトロフエニル）―グ
ルタル酸ジエチルエステルのナトリウム塩0.2モ
ルを過剰量のオゾン及びヒドラジン水和物0.2モ
ルと反応させ、融点147℃（メタノール）の１，
４―ジヒドロ―６―メチル―４―（３―ニトロフ
エニル）―ピリダジン―３，５―ジカルボン酸ジ
エチルエステルが得られた。 収率：理論量の72.8％。 実施例 ４ 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（３―ニトロフエニル）―グ
ルタル酸１―イソプロピル５―メチルエステルの
ナトリウム塩0.2モルを過剰量のオゾン及びヒド
ラジン水和物0.2モルと反応させ、融点193℃（シ
リカゲル上でクロマトグラフにかけた後、イソプ
ロパノールから結晶）の１，４―ジヒドロ―６―
メチル―４―（３―ニトロフエニル）―ピリダジ
ン―３，５―ジカルボン酸５―イソプロピル３―
メチルエステルが得られた。 実施例 ５ 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（３―ニトロフエニル）―グ
ルタル酸５―エチル１―メチルエステルのナトリ
ウム塩0.2モルを過剰量のオゾン及びヒドラジン
水和物0.2モルと反株させ、融点174℃（イソプロ
パノール）の１，４―ジヒドロ―６―メチル―４
―（３―ニトロフエニル）―ピリダジン―３，５
―ジカルボン酸３―エチル５―メチルエステルが
得られた。 収率：理論量の55％。 実施例 ６ 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（３―ニトロフエニル）―グ
ルタル酸１―（β―メトキシエチル）５―イソプ
ロピルエステルのナトリウム塩0.2モルを過剰量
のオゾン及びヒドラジン水和物0.2モルと反応さ
せ、融点146〜148℃（シリカゲル上でクロマトグ
ラフにかけた後、イソプロパノールから結晶化）
の１，４―ジヒドロ―６―メチル―４―（３―ニ
トロフエニル）―ピリダジン―３，５―ジカルボ
ン酸３―イソプロピル５―（β―メトキシエチ
ル）エステルが得られた。 収率：理論量の19％。 実施例 ７ 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（２―ニトロフエニル）―グ
ルタル酸ジメチルエステルのナトリウム塩0.2モ
ルを過剰量のオゾン及びヒドラジン水和物0.2モ
ルと反応させ、融点203〜205℃（シリカゲル上で
クロマトグラフにかけた後、エタノールから結晶
化）の１，４―ジヒドロ―６―メチル―４―（２
―ニトロフエニル）―ピリダジン―３，５―ジカ
ルボン酸ジメチルエステルが得られた。 収率：理論量の42％。 実施例 ８ 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（３―クロロフエニル）―グ
ルタル酸１―エチル５―メチルエステルのナトリ
ウム塩0.2モルを過剰量のオゾン及びヒドラジン
水和物0.2モルと反応させ、融点139℃（シリカゲ
ル中でクロマトグラフにかけた後、メタノールか
ら結晶化）の４―（３―クロロフエニル）―１，
４―ジヒドロ―６―メチル―ピリダジン―３，５
―ジカルボン酸５―エチル３―メチルエステルが
得られた。 収率：理論量の51％。 実施例 ９ 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（２―トリフルオロメチルフ
エニル）―グルタル酸ジメチルエステルのナトリ
ウム塩0.1モルを過剰量のオゾン及びヒドラジン
水和物0.1モルと反応させ、融点205℃（メタノー
ル）の１，４―ジヒドロ―６―メチル―４―（２
―トリフルオロメチルフエニル）―ピリダジン―
３，５―ジカルボン酸ジメチルエステルが得られ
た。 収率：理論量の51％。 実施例 10 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（３―ニトロフエニル）―グ
ルタル酸１―イソプロピル５―（β―メトキシエ
チル）エステルのナトリウム塩0.1モルを過剰量
のオゾン及びヒドラジン水和物0.1モルと反応さ
せ、融点165℃（イソプロパノール）の１，４―
ジヒドロ―６―メチル―４―（３―ニトロフエニ
ル）―ピリダジン―３，５―ジカルボン酸５―イ
ソプロピル３―（β―メトキシエチル）エステル
が得られた。 収率：理論量の42％。 実施例 11 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（２クロロフエニル）―グル
タル酸ジメチルエステルのナトリウム塩0.2モル
を過剰量のオゾン及びヒドラジン水和物0.2モル
と反応させ、融点177℃（エタノール）の４―
（２―クロロフエニル）―１，４―ジヒドロ―６
―メチルピリダジン―３，５―ジカルボン酸ジメ
チルエステルが得られた。 収率：理論量の42％。 実施例 12 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（２―クロロフエニル）―グ
ルタル酸１―メチル５―イソプロピルエステルの
ナトリウム塩0.1モルを過剰量のオゾン及びヒド
ラジン水和物0.1モルと反応させ、融点166℃（カ
ラムクロマトグラフにかけた後、エタノールから
結晶化）の４―（２―クロロフエニル）―１，４
―ジヒドロ―６―メチル―ピリダジン―３，５―
ジカルボン酸３―イソプロピル５―メチルエステ
ルが得られた。 収率：理論量の38％。 実施例 13 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―チエン―２―イル―グルタル
酸５―メチル１―（β―トリフルオロエチル）エ
ステルのナトリウム塩0.2モルをオゾン0.2モル及
びヒドラジン水和物0.2モルと反応させ、融点151
℃（カラムクロマトグラフにかけた後、エタノー
ルから結晶化）の１，４―ジヒドロ―６―メチル
―４―チエン―２―イル―ピリダジン―３，５―
ジカルボン酸３―メチル５―（β―トリフルオロ
エチル）エステルが得られた。 収率：理論量の29％。 実施例 14 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（２―クロロ―５―ニトロフ
エニル）―グルタル酸ジメチルエステルのナトリ
ウム塩0.2モルを過剰量のオゾン及びヒドラジン
水和物0.2モルと反応させ、融点193〜194℃（メ
タノール）の４―（２―クロロ―５―ニトロフエ
ニル）―１，４―ジヒドロ―６―メチル―ピリダ
ジン―３，５―ジカルボン酸ジメチルエステルが
得られた。 収率：理論量の68％。 実施例 15 実施例１と反様の方法で、４―aci―ニトロ―
ベンゾイル―３―（３―ニトロフエニル）―グル
タル酸１―エチル５―メチルのナトリウム塩0.2
モルを過剰量のオゾン及びヒドラジン水和物0.2
モルと反応させ、融点187℃（メタノール）の１，
４―ジヒドロ―４―（３―ニトロフエニル）―６
―フエニル―ピリダジン―３，５―ジカルボン酸
５―エチル４―メチルエステルが得られた。 収率：理論量の37％。 実施例 16 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（２―シアノフエニル）―グ
ルタル酸２―エチル５―メチルエステルのナトリ
ウム塩0.2モルを過剰量のオゾン及びヒドラジン
水和物0.2モルと反応させ、融点199℃（エタノー
ル）の４―（２―シアノフエニル）―１，４―ジ
ヒドロ―６―メチル―ピリダジン―３，５―ジカ
ルボン酸５―エチル３―メチルエステルが得られ
た。 収率：理論量の57％。 実施例 17 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（４―メトキシフエニル）―
グルタル酸ジメチルエステルのナトリウム塩0.1
モルを過剰量のオゾン及びヒドラジン水和物0.1
モルと反応させ、融点154℃（イソプロパノール）
の１，４―ジヒドロ―４―（４―メトキシフエニ
ル）―６―メチル―ピリダジン―３，５―ジカル
ボン酸ジメチルエステルが得られた。 収率：理論量の51％。 実施例 18 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―ピリジ―３―イル―グルタル
酸１―エチル５―メチルエステルのナトリウム塩
0.2モルをオゾン0.2モル及びヒドラジン水和物0.2
モルと反応させ、融点179℃（カラムクロマトグ
ラフにかけた後、イソプロパノールから結晶化）
の１，４―ジヒドロ―６―メチル―４―ピリジ―
３―イル―ピリダジン―３，５―ジカルボン酸５
―エチル３―メチルエステルが得られた。 収率：理論量の38％。 実施例 19 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（４―ニトロフエニル）―グ
ルタル酸１―エチル５―メチルエチルのナトリウ
ム塩0.2モルを過剰量のオゾン及びヒドラジン水
和物0.2モルと反応させ、融点205〜206℃（メタ
ノール）の１，４―ジヒドロ―６―メチル―４―
（４―ニトロフエニル）―ピリダジン―３，５―
ジカルボン酸５―エチル３―メチルエステルが得
られた。 収率：理論量の61％。 実施例 20 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（２―クロロフエニル）―グ
ルタル酸５―シクロペンチル１―メチルエステル
のナトリウム塩0.1モルを過剰量のオゾン及びヒ
ドラジン水和物0.1モルと反応させ、融点152℃
（イソプロパノール）の４―（２―クロロフエニ
ル）―１，４―ジヒドロ―６―メチル―ピリダジ
ン―３，５―ジカルボン酸３―シクロペンチル５
―メチルエステルが得られた。 収率：理論量の46％。 実施例 21 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（４―クロロ―３―ニトロフ
エニル）―グルタル酸１―エチル５―メチルエス
テルのナトリウム塩0.2モルを過剰量のオゾン及
びヒドラジン0.2モルと反応させ、融点169℃（メ
タノール）の４―（４―クロロ―３―ニトロフエ
ニル）―１，４―ジヒドロ―６―メチル―ピリダ
ジン―３，５―ジカルボン酸５―エチル３―メチ
ルエステルが得られた。 収率：理論量の58％。 実施例 22 実施例１の方法と同様にして、２―アセチル―
４―aci―ニトロ―３―（２―ニトロフエニル）
―グルタル酸１―エチル５―メチルエチル0.2モ
ルを過剰量のオゾン及びヒドラジン水和物0.2モ
ルと反応させ、融点168〜169℃（シリカゲル上で
クロマトグラフにかけた後、イソプロパノールか
ら結晶化）の１，４―ジヒドロ―６―メチル―４
―（２―ニトロフエニル）―ピリダジン―３，５
―ジカルボン酸５―エチルロ３―メチルエステル
が得られた。 収率：理論量の39％。 実施例 23 実施例１と同様の方法で、４―aci―ニトロ―
３―（３―ニトロフエニル）―１―プロピオニル
グルタル酸１―エチル５―メチルエステルのナト
リウム塩0.1モルを過剰量のオゾン及びヒドラジ
ン水和物0.1モルと反応させ、融点139℃（エタノ
ール）の６―エチル―１，４―ジヒドロ―４―
（３―ニトロフエニル）―ピリダジン―３，５―
ジカルボン酸５―エチル３―メチルエステルが得
られた。 収率：理論量の55％。 実施例 24 実施例１と同様の方法で、２―aci―ニトロ―
５―オキソ―３―（３―ニトロフエニル）―ヘキ
サノン酸メチルエステルのナトリウム塩0.1モル
を過剰量のオゾン及びヒドラジン水和物0.1モル
と反応させ、融点149℃（シリカゲル上でクロマ
トグラフにかけた後、エタノールから結晶化）の
１，４―ジヒドロ―６―メチル―４―（３―ニト
ロフエニル）―ピリダジン―３―カルボン酸が得
られた。 収率：理論量の72％。 実施例 25 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―トル―４―イル―グルタル酸
ジメチルエステルのナトリウム塩0.2モルを過剰
量のオゾン及びヒドラジン水和物0.2モルと反応
させ、融点180℃（シリカゲル上でクロマトグラ
フにかけた後、エタノールから結晶化）の１，４
―ジヒドロ―６―メチル―４―トル―４―イル―
ピリダジン―３，５―ジカルボン酸ジメチルエス
テルが得られた。 収率：理論量の62％。 実施例 26 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―トル―２―イル―グルタル酸
３―エチル５―メチルエステルのナトリウム塩
0.2モルを過剰量のオゾン及びヒドラジン水和物
0.2モルと反応させ、融点165℃（シリカゲル上で
クロマトグラフにかけた後、エタノールから結晶
化）の１，４―ジヒドロ―６―メチル―４―トル
―２―イル―ピリダジン―３，５―ジカルボン酸
５―エチル３―メチルエステルが得られた。 実施例 27 実施例１と同様の方法で、２―アセチル―４―
aci―ニトロ―３―（２―トリフルオロメチルフ
エニル）―グルタル酸５―エチル１―（β―トリ
フルオロエチル）エステルのナトリウム塩0.2モ
ルを過剰量のオゾン及びヒドラジン水和物0.2モ
ルと反応させ、融点197℃（シリカゲル上でクロ
マトグラフにかけた後、イソプロパノールから結
晶化）の１，４―ジヒドロ―６―メチル―４―
（２―トリフルオロエチルフエニル）―ピリダジ
ン―３，５―ジカルボン酸３―エチル５―（β―
トリフルオロエチル）エステルが得なれた。 実施例 28 １，４―ジヒドロ―６―メチル―４―（３―ニ
トロフエニル）―ピリダジン―３，５―ジカルボ
ン酸ジエチルエステル0.1モルを50％水性エタノ
ール150ml中のKOH0.105モルと共に還流下で８
時間加熱した。エタノールを真空下で留去し、水
性残渣をクロロホルムで抽出し、生成物相をPH値
１の酸性にし、生成物をクロロホルムで抽出し
た。有機相を濃縮し、残渣から少量のエタノール
で融点205℃（分解）の１，４―ジヒドロ―６―
メチル―４―（３―ニトロフエニル）―ピリダジ
ン―３，５―ジカルボン酸５―エチルエステルが
晶出した。 収率：理論量の91％ 実施例 29 実施例28と同様の方法で、１，４―ジヒドロ―
６―メチル―４―（３―ニトロフエニル）―ピリ
ダジン―３，５―ジカルボン酸５―イソプロピル
３―メチルエステル0.1モルをKOH0.105モルでケ
ン化し、１，４―ジヒドロ―６―メチル―４―
（３―ニトロフエニル）―ピリダジン―３，５―
ジカルボン酸５―イソプロピルエステルを生成さ
せた。融点195℃（エタノール）。 収率：理論量の92％。 実施例 30 実施例28と同様の方法で、４―（３―クロロフ
エニル）１，４―ジヒドロ―６―メチル―ピリダ
ジン―３，５―ジカルボン酸５―エチル３―メチ
ルエステルをKOH0.105モルでケン化し、４―
（３―クロロフエニル）―１，４―ジヒドロ―６
―メチル―ピリダジン―３，５―ジカルボン酸５
―エチルエステルを生成させた。融点182℃（エ
タノール）。 収率：理論量の89％。 実施例 31 実施例28と同様の方法で、１，４―ジヒドロ―
６―メチル―４―（３―ニトロフエニル）―ピリ
ダジン―３，５―ジカルボン酸ジエチルエステル
0.1モルをKOH0.25モルをケン化し、１，４―ジ
ヒドロ―６―メチル―４―（３―ニトロフエニ
ル）―ピリダジン―３，５―ジカルボン酸を生成
させた。融点169℃（分解） 収率：理論量の71％。 実施例 32 ４―（３―クロロフエニル）―１，４―ジヒド
ロ―６―メチル―ピリダジン―３，５―ジカルボ
ン酸５―エチルエステル0.1モルを無水アリルア
ルコール150ml中で、微量のｐ―トルエンスルホ
ン酸を添加して18時間還流下で加熱した。アルコ
ールを留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、ク
ロロホルム溶液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し
た。クロロホルムを蒸発させた後、少量のエタノ
ールから、融点125℃の４―（３―クロロフエニ
ル）―１，４―ジヒドロ―６―メチル―ピリダジ
ン―３，５―ジカルボン酸３―アリル５―エチル
エステルが晶出した。 収率：理論量の82％。 実施例 33 実施例32と同様の方法で、１，４―ジヒドロ―
６―メチル―４―（３―ニトロフエニル）―ピリ
ダジン―３，５―ジカルボン酸５―エチルエステ
ル0.1モルから、微量のｐ―トルエンスルホン酸
を添加してβ―Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミノ
エタノール100ml中で100℃に20時間加熱した後、
融点192℃（メタノール）の１，４―ジヒドロ―
６―メチル―４―（３―ニトロフエニル）―ピリ
ダジン―３，５―ジカルボン酸３―（β―Ｎ―ベ
ンジル―Ｎ―メチルアミノエチル）５―エチルエ
ステルが得られた。 収率：理論量の37％。 実施例 34 実施例32と同様の方法で、１，４―ジヒドロ―
６―メチル―４―（２―ニトロフエニル）―ピリ
ダジン―３，５―ジカルボン酸５―イソプロピル
エステル0.1モルから、濃硫酸１mlを添加してシ
クロペンタノール100ml中で12時間100℃に加熱し
た後、融点141℃（シリカゲル上でクロマトグラ
フにかけた後、メタノールから結晶化）の１，４
―ジヒドロ―６―メチル―４―（３―ニトロフエ
ニル）―ピリダジン―３，５―ジカルボン酸３―
シクロペンチル５―イソプロピルエステルが得ら
れた。 収率：理論量の69％。 実施例 35 実施例32と同様の方法で、１，４―ジヒドロ―
６―メチル―４―（３―ニトロフエニル）―ピリ
ダジン―３，５―ジカルボン酸５―エチルエステ
ルから、濃硫酸0.5mlを添加してｌ―メントール
30ｇ中で12時間100℃に加熱した後、融点136℃
（エタノール）の１，４―ジヒドロ―６―メチル
―４―（３―ニトロフエニル）―ピリダジン―
３，５―ジカルボン酸５―エチル３―ｌ―メンチ
ルエステルが得られた。 収率：理論量の42％。 実施例 36 実施例32と同様の方法で、１，４―ジヒドロ―
６―メチル―４―（３―ニトロフエニル）―ピリ
ダジン―３，５―ジカルボン酸ジエチルエステル
0.1モルから、微量のｐ―トルエンスルホン酸を
添加して、沸騰メトキシエタノール150ml中で12
時間加熱した後、融点118℃（イソプロパノール）
の１，４―ジヒドロ―６―メチル―４―（３―ニ
トロフエニル）―ピリダジン―３，５―ジカルボ
ン酸５―エチル３―（β―メトキシエチル）エス
テルが得られた。 収率：理論量の79％。 実施例 37 実施例32と同様の方法で、１，４―ジヒドロ―
６―メチル―４―（３―ニトロフエニル）―ピリ
ダジン―３，５―ジカルボン酸ジエチルエステル
0.1モルから、微量のｐ―トルエンスルホン酸の
添加によつて、沸騰メトキシエタノール中で48時
間加熱した後、融点117℃（イソプロパノール）
の４―（２―クロロフエニル）１，４―ジヒドロ
―６―メチル―ピリダジン―３，５―ジカルボン
酸ジ―（β―メトキシエチル）エステルが得られ
た。 収率：理論量の54％。 実施例 38 塩化メチレン20ml中のジシクロヘキシルカルボ
ジイミド0.05モルを氷で冷却しながら、塩化メチ
レン50ml中の４―（３―クロロフエニル）１，４
―ジヒドロ―６―メチル―ピリダジン―３，５―
ジカルボン酸５―エチルエステル0.05モル及び３
―クロロアニリン0.06モルに加え、この混合物を
室温で12時間撹拌した。沈殿物を別し、有機相
を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮し、生じ
た３―（３―クロロフエニルカルバモイル）―４
―（３―クロロフエニル）１，４―ジヒドロ―６
―メチル―ピリダジン―５―カルボン酸エチルエ
ステルをエタノールから結晶化させた。融点189
℃。 収率：理論量の79％。 実施例 39 実施例38と同様の方法で、１，４―ジヒドロ―
６―メチル―４―（２―トリフルオロメチルフエ
ニル）―ピリダジン―３，５―ジカルボン酸５―
メチルエステル0.05モルをベンジルメチルアミン
0.06モル及びジシクロヘキシルカルボジイミド
0.05モルと反応させ、融点197℃（エタノール）
の３―（ベンジル―メチルカルバモイル）―１，
４―ジヒドロ―６―メチル―４―（２―トリフル
オロメチルフエニル）―ピリダジン―５―カルボ
ン酸メチルエステルが得られた。 収率：理論量の71％。 また本発明は本発明の活性化合物の製剤上許容
し得る生物学的前駆物質（bioprecursor）に関す
る。 本明細書の目的に対する本発明の活性化合物の
「製剤上許容し得る生物学的前駆物質」なる語は、
本活性化合物とは異なる構造式を有する化合物で
あるが、しかし動物または人間に投与した際、患
者の体内で該活性化合物に転化される化合物を意
味する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、 R1は式OR5または【式】の基を表わし、 ここで、 R5は水素原子、低級アルキル、低級アルコキ
シアルキル、随時低級アルキルで置換されていて
もよいシクロアルキル、低級アルケニル、または
Ｎ―低級アルキル―Ｎ―ベンジルアミノ低級アル
キルを表わし、そして R6及びR7は相異なり、各々水素原子、低級ア
ルキル、随時ハロゲン原子で置換されていてもよ
いフエニル、またはベンジルを表わし； R2は随時低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、シアノもしくはニ
トロで置換されていてもよいフエニル、チエニル
またはピリジルを表わし； R3は水素原子または式COOR8の基を表わし、
ここで R8は水素原子、低級アルキル、低級アルコキ
シアルキルまたは低級ハロアルキルを表わし；そ
して R4は低級アルキルまたはフエニルを表わす、 の１，４―ジヒドロピリダジン―３―カルボニル
化合物。 ２ １，４―ジヒドロ―６―メチル―４―（３―
ニトロフエニル）―ピリダジン―３，５―ジカル
ボン酸５―エチル３―ｌ―メンチルエステルであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 一般式 式中、 R1は式OR5または【式】の基を表わし、 ここで、 R5は水素原子、低級アルキル、低級アルコキ
シアルキル、随時低級アルキルで置換されていて
もよいシクロアルキル、低級アルケニル、または
Ｎ―低級アルキル―Ｎ―ベンジルアミノ低級アル
キルを表わし、そして R6及びR7は相異なり、各々水素原子、低級ア
ルキル、随時ハロゲン原子で置換されていてもよ
いフエニル、またはベンジルを表わし； R2は随時低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、シアノもしくはニ
トロで置換されていてもよいフエニル、チエニル
またはピリジルを表わし； R3は水素原子または式COOR8の基を表わし、
ここで R8は水素原子、低級アルキル、低級アルコキ
シアルキルまたは低級ハロアルキルを表わし；そ
して R4は低級アルキルまたはフエニルを表わす、 の１，４―ジヒドロピリダジン―３―カルボニル
化合物を製造するにあたり、一般式 式中、 R1′は式OR5′の基を表わし、ここで R5′は低級アルキル、低級アルコキシアルキル、
随時低級アルキルで置換されていてもよいシクロ
アルキル、または低級アルケニルを表わし； R2，R3及びR4は前記の意味を有し；そして Ｘはカチオンを表わす、 のニトロン酸を不活性有機溶媒中でオゾンと反応
させ、そして次いでヒドラジンまたはヒドラジン
水和物と反応させ、そして必要に応じて、得られ
る化合物をケン化、エステル化、エステル交換ま
たはアミド化することを特徴とする前記一般式
（）の１，４―ジヒドロピリダジン―３―カル
ボニル化合物の製造方法。 ４ Ｘが水素、アルカリ金属、アンモニウムまた
はアルキルアンモニウムイオンを表わす特許請求
の範囲第３項記載の方法。 ５ 反応を−120℃〜＋120℃の温度で行う特許請
求の範囲第３項または第４項記載の方法。 ６ 反応を−80℃〜＋20℃の温度で行う特許請求
の範囲第５項記載の方法。 ７ １，４―ジヒドロ―６―メチル―４―（３―
ニトロフエニル）―ピリダジン―３，５―ジカル
ボン酸５―エチル ３―ｌ―メンチルエステルを
製造する特許請求の範囲第３項記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782834624 DE2834624A1 (de) | 1978-08-08 | 1978-08-08 | Neue 1,4-dihydropyridazin-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5536484A JPS5536484A (en) | 1980-03-14 |
| JPS6317068B2 true JPS6317068B2 (ja) | 1988-04-12 |
Family
ID=6046444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9952479A Granted JPS5536484A (en) | 1978-08-08 | 1979-08-06 | Novel 1*44dihydropyridazinee33carboxylic acid derivative |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0009560B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5536484A (ja) |
| AT (1) | ATE1583T1 (ja) |
| DE (2) | DE2834624A1 (ja) |
| ES (1) | ES483201A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0258603U (ja) * | 1988-10-18 | 1990-04-26 |
Families Citing this family (4)
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|---|---|---|---|---|
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-
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- 1979-07-30 AT AT79102712T patent/ATE1583T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1979-08-07 ES ES483201A patent/ES483201A1/es not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0258603U (ja) * | 1988-10-18 | 1990-04-26 |
Also Published As
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| JPS5536484A (en) | 1980-03-14 |
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| ES483201A1 (es) | 1980-05-16 |
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| EP0009560B1 (de) | 1982-09-22 |
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