DE3432985A1 - 4,7-dihydropyrazolo(3,4-b)pyridin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von erkrankungen des kreislaufsystems - Google Patents
4,7-dihydropyrazolo(3,4-b)pyridin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von erkrankungen des kreislaufsystemsInfo
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Abstract
Gegenstand der Erfindung sind neue 4,7-Dihydropyrazolo[3,4-b]-pyridin-Derivate, die Ca-Blocker darstellen und starke blutdrucksenkende und koronargefäßerweiternde Wirkung haben. Die Verbindungen der Erfindung eignen sich deshalb zur Behandlung von Erkrankungen des Kreislaufsystems, wie Angina pektoris, Bluthochdruck, Durchblutungsstörungen des Gehirns und Arrythmien. Sie weisen keine die Systole hemmende Wirkung auf. Die Verbindungen der Erfindung werden durch Umsetzung von Nitrobenzylidenacetoessigsäureestern mit in 3-Stellung substituierten 5-Amino-1-alkylpyrazolen hergestellt.
Description
Gegenstand der Erfindung sind neue 4,7-Dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-Derivate der allgemeinen Formel I
(I)
in der R[hoch]1 einen C[tief]1-C[tief]4-Alkylrest, R[hoch]2 einen C[tief]1-C[tief]4-Alkylrest und R[hoch]3 einen C[tief]2-C[tief]6-Alkenyl-, C[tief]4-C[tief]6-Cycloalkenyl-, C[tief]4-C[tief]6-Cycloalkyl-C[tief]1-C[tief]4-alkyl-, C[tief]1-C[tief]4-Alkoxy-C[tief]1-C[tief]4-alkyl-, C[tief]4-C[tief]6-Cycloalkoxy-C[tief]1-C[tief]4-alkyl-, einen eine gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe versehene Oxogruppe enthaltenden C[tief]5-C[tief]6-Cycloalkyl-, einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylenamino-C[tief]1-C[tief]4-alkyl-, C[tief]1-C[tief]4-Halogenalkyl-, Adamantyl-, 1-Methylpyrrolidinyl- oder 1,3-Dithiolan-2-yl-Rest bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der 4,7-Dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-Derivate der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
in der R[hoch]1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
(III)
in der R[hoch]2 und R[hoch]3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.
Die Verbindungen (I) der Erfindung sind Ca-Blocker mit starker blutdrucksenkender und koronargefäßerweiternder Wirkung. Sie eignen sich zur Behandlung von Erkrankungen des Kreislaufsystems, wie Angina pektoris, Bluthochdruck, Durchblutungsstörungen, insbesondere des Gehirns, Arrythmien usw. Die Verbindungen (I) haben keine die Systole hemmende Nebenwirkung.
Die Verbindungen (I) der Erfindung werden durch Michael-Addition von heterocyclischen Aminen an kleines Alpha,kleines Beta-ungesättigte Ketone und gleichzeitig ablaufende Cyclisierungsreaktion hergestellt. Nach dem Verfahren der Erfindung können auch die in der japanischen Patentanmeldung 57-176763 beschriebenen aromatischen kondensierten Dihydropyridine hergestellt werden.
Verbindungen mit Ca-Blockerwirkung werden zur Behandlung von Erkrankungen des Kreislaufsystems, wie Angina pektoris, Bluthochdruck, Durchblutungsstörungen des Gehirns usw. verwendet. Die hohe therapeutische Wirksamkeit der Ca-Blocker ist anerkannt. Insbesondere 1,4-Dihydropyridin-Derivate wurden auf ihre Wirkung als Ca-Blocker untersucht. Spezielle Beispiele für bekannte Ca-Blocker sind Nifedipin (US-PS 3 485 847), 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dicarbonsäure-isobutylmethylester (JP-AS 56-47185), 2-Amino-1,4-dihydropyridin-Derivate (JP-AS 57-20306) und 2-Pyridyl-1,4-dihydropyridin-Derivate (JP-OS 54-48796). Beispiele für Pyrazolodihydropyridin-Derivate, deren Herstellung und Wirkung als Ca-Blocker sind in der japanischen Patentanmeldung 57-176763 beschrieben.
In den vorstehend erläuterten Substituentenbedeutungen der Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis III bedeutet ein
C[tief]1-C[tief]4-Alkylrest einen unverzweigten oder verzweigten Niederalkylrest, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylgruppe. Beispiele für C[tief]2-C[tief]6-Alkenylreste sind die Vinyl-, 1-Propenyl-, Allyl-, Isopropenyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Pentenyl-, 3-Pentenyl-, 2-Hexenyl- oder 3-Hexenylgruppe. Beispiele für C[tief]4-C[tief]6-Cycloalkenylreste sind die 3-Cyclopentenyl- und 3-Cyclohexenylgruppe. Beispiele für C[tief]4-C[tief]6-Cycloalkyl-C[tief]1-C[tief]4-alkylreste sind durch C[tief]4-C[tief]6-Cycloalkylreste substituierte C[tief]1-C[tief]4-Alkylreste, wobei der C[tief]4-C[tief]6-Cycloalkylrest eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe sein kann und der C[tief]1-C[tief]4-Alkylrest wie vorstehend definiert ist. Die C[tief]1-C[tief]4-Alkoxy-C[tief]1-C[tief]4-alkylreste sind durch C[tief]1-C[tief]4-Alkoxyreste substituierte C[tief]1-C[tief]4-Alkylreste, wobei der C[tief]1-C[tief]4-Alkoxyrest eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy, Isobutoxy- oder tert.-Butoxygruppe ist und der C[tief]1-C[tief]4-Alkylrest wie vorstehend definiert ist. Die C[tief]4-C[tief]6-Cycloalkyloxy-C[tief]1-C[tief]4-alkylreste sind durch C[tief]4-C[tief]6-Cycloalkyloxyreste substituierte C[tief]1-C[tief]4-Alkylreste, wobei der C[tief]4-C[tief]6-Cycloalkyloxyrest eine Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe ist und der C[tief]1-C[tief]4-Alkylrest wie vorstehend definiert ist. Beispiele für die eine gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe versehene Oxogruppe enthaltenden C[tief]5-C[tief]6-Cycloalkylreste sind die 2-Oxocyclopentyl-, 3-Oxocyclopentyl-, 3-Oxocyclohexyl-, 4-Oxocyclohexyl-, 1,4-Dioxaspiro[4,5]decan-7-yl- und die 1,4-Dioxaspiro[4,5]decan-8-ylgruppe. Die 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylenamino-C[tief]1-C[tief]4-alkylreste sind durch einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylenaminorest substituierte C[tief]1-C[tief]4-Alkylreste, wobei der Cycloalkylenaminorest beispielsweise ein 1-Pyrrolidinyl- oder 1-Piperidinylrest ist und der C[tief]1-C[tief]4-Alkylrest wie vorstehend definiert ist. Die C[tief]1-C[tief]4-Halogenalkylreste sind beispielsweise Chlormethyl-, 2-Chloräthyl-, 3-Chlorpropyl-, 4-Chlorbutyl-, Fluormethyl-, 2-Fluoräthyl-, 3-Fluorpropyl- oder 4-Fluorbutylgruppen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I der Erfindung können leicht durch Umsetzung eines kleines Alpha,kleines Beta-ungesättigten Ketons der allgemeinen Formel II mit einem 5-Aminopyrazol-Derivat der allgemeinen Formel III hergestellt werden,
n
wobei R[hoch]1, R[hoch]2 und R[hoch]3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
Die Umsetzung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Für die Umsetzung geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanal, tert.-Butanol und Äthylenglykol, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Äther, wie Dimethyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther und Diäthylenglykoldimethyläther, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Äthylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff, Ester, wie Essigsäureäthylester, oder andere Lösungsmittel, wie Essigsäure, Dimethylformamid und Pyridin. Eine Säure oder organische Base kann nötigenfalls als Katalysator verwendet werden. Saure Katalysatoren sind anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder Phosphorsäure, und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure oder Ameisensäure und Lewis-Säuren, wie Bortrifluorid, Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Magnesiumchlorid und Zinn(II)-chlorid. Als Katalysatoren geeignete organische Basen sind Triäthylamin, Pyridin, Pyrrolidin oder Piperidin. Die Umsetzung verläuft bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen auf 20 bis 100°C innerhalb weniger Stunden bis wenige Tage.
Die als Ausgangsverbindungen für die Umsetzung eingesetzten
5-Aminopyrazole und kleines Alpha,kleines Beta-ungesättigten Ketone werden wie folgt hergestellt.
(1) Herstellung von 5-Aminopyrazolen (III)
5-Aminopyrazole (III) können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden. Die Cyclisierungsreaktion von Hydrazinen (IV) mit verschiedenen kleines Beta-Ketonitrilen (V) ergibt die Titelverbindungen in guter Ausbeute.
In vorstehenden Formeln haben R[hoch]2 und R[hoch]3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen, R ist ein Halogenatom oder ein Esterrest und M ein Alkalimetallatom.
Kleines Beta-Ketonitrile (V) werden durch Umsetzung von Säurechloriden oder verschiedenen Estern mit Alkalimetallsalzen von Acetonitril hergestellt.
(2) Herstellung der kleines Alpha,kleines Beta-ungesättigten Ketone (II)
Kleines Alpha,kleines Beta-ungesättigte Ketone (II) werden durch Kondensationsreaktion von Aldehyden (VIII) mit Acetoacetaten (IX) nach folgendem Reaktionsschema hergestellt; vgl. J.Chem.Soc. Bd.81, (1902), S. 1212; Ann. Bd.218 (1883), S. 170 und J.Chem.Soc. (1962), S. 3092.
R[hoch]1 hat die vorstehend angegebene Bedeutung.
Die Acetoacetate (IX)- werden durch Umsetzung von Diketen (X) mit verschiedenen Alkoholen (XI) in Gegenwart von Schwefelsäure als Katalysator erhalten.
Spezielle Beispiele für Verbindungen (I) der Erfindung, die aus den Ausgangsverbindungen 5-Aminopyrazol (III) und kleines Alpha,kleines Beta-ungesättigtes Keton (II) erhalten werden, sind:
3-Allyl-1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester,
3-(3-Butenyl)-1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester,
3-(3-Cyclopentenyl)-1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester,
3-(3-Cyclohexenyl)-1,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester,
3-(3-Cyclohexenyl)-1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester,
3-Cyclopentylmethyl-1,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester,
3-Cyclopentylmethyl-1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester,
1,6-Dimethyl-3-(2-methoxyäthyl)-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester,
3-Cyclopentyloxymethyl-1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester,
1,6-Dimethyl-3-(1,4-dioxaspiro[4,5]decan-7-yl)-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester,
1,6-Dimethyl-3-(1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-yl)-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester,
1,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3-(3-oxocyclohexyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester,
1,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3-(4-oxocyclohexyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester,
1,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3-pyrrolidinomethyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester,
3-(4-Chlorbutyl)-1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester,
3-(1-Adamantyl)-1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester,
1,6-Dimethyl-3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester,
und
1,6-Dimethyl-3-(1,3-dithiolan-2-yl)-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäuremethylester.
Von den Verbindungen der Erfindung können diejenigen, die Schutzgruppen tragen, durch Abspaltung dieser Gruppen in Verbindungen ohne Schutzgruppen umgewandelt werden. Beispielsweise werden die in den Beispielen 10 und 11 hergestellten Äthylenketale mit verdünnter Salzsäure oder verdünnter Schwefelsäure in Alkohol oder Dioxan hydrolysiert, wobei die entsprechenden Oxo-Derivate erhalten werden; vgl. Beispiel 17 und 18.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben starke blutdrucksenkende und herzkranzgefäßerweiternde Wirkung aufgrund ihrer Ca-Blockerwirkung und haben keine die Systole
hemmende Wirkung, welche eine der bei bekannten Ca-Blockern beobachtete Nebenwirkung ist.
Es wurden folgende biologische Tests durchgeführt:
Geprüfte Verbindungen
(A): Nifedipin
(B): 3-(3-Cyclohexenyl)-1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester,
(C): 3-Cyclopentylmethyl-1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester,
(D): 3-(3-Cyclopentyl)-1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester,
(E): 3-(1,3-Dithiolan-2-yl)-1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester.
Verfahren
(1) Blutdrucksenkende Wirkung
Weibliche Ratten mit spontanem Bluthochdruck (abgekürzt SHR), deren systolischer Blutdruck etwa 160 mm Hg beträgt, werden ohne Anästhesierung verwendet. Nach dem Erwärmen der SHR für 2 bis 3 Minuten auf 50°C wird der systolische Blutdruck indirekt nach dem Schwanz-Manschetten-Verfahren unter Verwendung eines Physiographs und Elektrosphygmomanometers gemessen (DMP-4B und PE-300, Narco Biosystems, Inc., Houston). Die zu prüfenden Verbindungen werden den SHR intraperitoneal in einer Dosis von 3 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
(2) Koronargefäßerweiternde Wirkung und die Systole hemmende Wirkung
Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 400 bis 800 g beiderlei Geschlechts werden stark auf den Kopf geschlagen. Die Karotide wird abgeschnitten und das Blut abgelassen. Das isolierte Herz wird unter einem Druck von 50 cm H[tief]2O nach dem Langendorff-Verfahren perfundiert; vgl. Basic
Pharmacology & Therapeutics Bd. 9(4), (1981), S. 181. Als Perfusat wird Krebs-Ringer-Bicarbonatlösung mit einem Gehalt von 0,5% defibriniertes Blut bei 27°C verwendet, in die kontinuierlich ein Gemisch aus 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid eingeleitet wird. Der Perfusionsfluß wird in einen Tropfenzähler geleitet. Sein Anstieg oder Rückgang wird als Anzeichen auf Koronargefäßerweiterung oder -verengung gewertet. Die isometrische Apexkontraktion wird mit der Zahl der Tropfen des Koronarperfusats an einem Rektikorder (RJG 3006, Nihon Koden) mit einer F-D-Aufnahme (SB-1T, Nihon Koden) aufgenommen. Die Verbindungen werden durch einen mit einer Aorta-Kanüle verbundenen Gummischlauch in einer Dosis von 0,1 µg verabreicht.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.
Tabelle I
Blutdrucksenkende Wirkung, koronargefäßerweiternde Wirkung und die Systole hemmende Wirkung
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung sehr starke blutdrucksenkende und koronargefäßerweiternde Wirkung jedoch keine die Systole hemmende Wirkung besitzen. Die Verbindungen eignen sich somit als Arzneistoffe mit Wirkung auf das Kreislaufsystem bei geringsten Nebenwirkungen für Mensch und Tier.
Die Verbindungen der Erfindung können an Mensch oder Tier oral oder parenteral verabreicht und zu verschiedenen Dosierungsformen nach der geplanten Verabreichungsart formuliert werden. Beispielsweise können Tabletten, Kapseln, Pillen, Granulate, Feingranulate, wäßrige Lösungen oder Emulsionen hergestellt werden. Bei den pharmazeutischen Zubereitungen werden übliche Träger- oder Verdünnungsstoffe, wie Lactose, Sucrose, Stärke, Cellulose, Talk, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Calciumsulfat, gepulvertes Gummiarabikum, Gelatine, Natriumalginat, Natriumbenzoat oder Stearinsäure verwendet. Zur Injektion kann eine Lösung in Wasser, Kochsalzlösung, Ringer-Lösung oder eine Suspension in Sesamöl verwendet werden.
Die Verbindungen der Erfindung können bei Erwachsenen in einer Dosierung von etwa 1 bis 50 mg pro Tag bei oraler Gabe oder in einer Dosierung von etwa 0,5 bis 20 mg bei intravenöser Injektion gegeben werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von 3-Allyl-1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester:
Eine Lösung von 0,92 g (3,7 mMol) 3-Nitrobenzylidenacetoessigsäuremethylester der Formel I und 0,51 g (3,7 mMol) 3-Allyl-5-amino-1-methylpyrazol der Formel II in 5 ml tert.-Butanol wird 3 Stunden unter Stickstoff auf 80°C erhitzt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird der erhaltene Rückstand in Chloroform gelöst und die Lösung mit einer wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgel-Säule chromatographiert und mit Benzol/Essigsäureäthylester (1:1) eluiert. Es werden 1,1 g Titelverbindung in Form von gelben Kristallen erhalten. Umkristallisation aus Diäthyläther ergibt 0,8 g (59,6%) gelbe Prismen vom F. 102 bis 105°C.
Elementaranalyse:
Ber. (%) für C[tief]19H[tief]20N[tief]4O[tief]4: C 61,94 H 5,47 N 15,21
gef. (%) 61,85 5,68 14,94
Beispiele 2 bis 16
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden die in Tabelle II aufgeführten Verbindungen hergestellt. Die physikalischen Konstanten, Elementaranalyse und die Werte der IR- und NMR-Spektren der Produkte sind in den Tabellen III und IV angegeben.
Tabelle II
Tabelle III
Tabelle IV
Beispiel 17
Herstellung von 1,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3-(3-oxocyclohexyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]-pyridin-5-carbonsäure-methylester:
n
Eine Lösung von 0,15 g (0,32 mMol) 1,6-Dimethyl-3-(1,4-Dioxaspiro[4,5]decan-7-yl)-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester der Formel IV in 1 ml Dioxan wird mit 0,5 ml 10% Salzsäure versetzt und das Gemisch 20 Stunden unter Stickstoff gerührt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird der erhaltene Rückstand in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit verdünnter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgel-Säule chromatographiert und mit Methylenchlorid/Essigsäureäthylester (1:1) eluiert. Ausbeute: 0,097 g (73,3%) Titelverbindung als gelbes Öl.
Durch Behandlung mit HCl/Diäthyläther werden 0,097 g der vorstehend erhaltenen Verbindung in das Hydrochlorid umgewandelt, von dem nach Umkristallisierung aus Aceton 0,056 g als farblose Prismen vom F. 162 bis 164°C erhalten werden.
Elementaranalyse:
ber.: (%) für C[tief]22H[tief]24N[tief]4O[tief]5: C 57,33 H 5,47 N 12,16
gef.: (%) 57,23 5,36 11,82.
Beispiel 18
Herstellung von 1,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3-(4-oxocyclohexyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester:
Gemäß Beispiel 17 wird die Titelverbindung in einer Ausbeute von 95,1% als Hydrochlorid in Form von farblosen Prismen vom F. 174 bis 175°C (Zers.) erhalten.
Elementaranalyse:
ber.: (%) für C[tief]22H[tief]24N[tief]4O[tief]5. HCl.1/2H[tief]2O
C 56,23 H 5,58 N 11,92
gef.: (%) 56,13 5,65 11,64
Beispiel 19
Aus folgenden Bestandteilen wird eine Tablette hergestellt:
3-(3-Cyclohexenyl)-1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-
4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]-pyridin-5-carbonsäure-
methylester 10 mg
Maisstärke 50 mg
Gelatine 7,5 mg
Avicel (mikrokristalline Cellulose) 25 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg
______
insgesamt 95 mg
Bezugsbeispiel 1
i) Herstellung von 5-Amino-3-(3-cyclohexenyl)-1-methylpyrazol:
Eine Lösung von 1,91 g (12,8 mMol) 3-Cyclohexenylcarbonylacetonitril der Formel 8 und 0,7 ml (13,1 mMol) Methylhydrazin der Formel 9 in 2 ml Äthanol wird 20 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei 1,73 g (75,0%) der Titelverbindung in Form von gelben Prismen vom F. 146 bis 148°C erhalten werden.
Eine Suspension von 1,25 g (1,60 mMol) 50% Natriumhydrid in 10 ml Toluol wird tropfenweise innerhalb 1 Stunde unter Stickstoff mit einer Lösung von 2,01 g (1,30 mMol) 3-Cyclohexenylcarbonsäureäthylester der Formel 11 und 0,96 g (2,34 mMol) Acetonitril versetzt. Das Gemisch wird 8 Stunden bei 85°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit eiskaltem Wasser versetzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Toluol gewaschen, mit 10% Salzsäure angesäuert und mit Toluol extrahiert. Die extrahierte Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert und mit Chloroform eluiert. Ausbeute: 1,91 g (98,4%) der Titelverbindung der Formel 8 als gelbes Öl.
Bezugsbeispiele 2 bis 14
Die in Tabelle V aufgeführten Verbindungen werden nach dem in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Tabelle V
Claims (7)
1. 4,7-Dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-Derivate der allgemeinen Formel I
(I)
in der R[hoch]1 einen C[tief]1-C[tief]4-Alkylrest, R[hoch]2 einen C[tief]1-C[tief]4-Alkylrest und R[hoch]3 einen C[tief]2-C[tief]6-Alkenyl-, C[tief]4-C[tief]6-Cycloalkenyl-, C[tief]4-C[tief]6-Cycloalkyl-C[tief]1-C[tief]4-alkyl-, C[tief]1-C[tief]4-Alkoxy-C[tief]1-C[tief]4-alkyl-, C[tief]4-C[tief]6-Cycloalkoxy-C[tief]1-C[tief]4-alkyl-, einen eine gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe versehene Oxogruppe enthaltenden C[tief]5-C[tief]6-Cycloalkyl-, einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylenamino-C[tief]1-C[tief]4-alkyl-, C[tief]1-C[tief]4-Halogenalkyl-, Adamantyl-, 1-Methylpyrrolidinyl- oder 1,3-Dithiolan-2-yl-Rest bedeutet,
und ihre Säureadditionssalze.
2. 3-(3-Cyclohexenyl)-1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester.
3. 3-Cyclopentylmethyl-1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester.
4. 3-(3-Cyclopentenyl)-1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester.
5. 3-(1,3-Dithioran-2-yl)-1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-methylester.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
in der R[hoch]1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
(III)
in der R[hoch]2 und R[hoch]3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.
7. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 zur Behandlung von Erkrankungen des Kreislaufsystems, wie Angina pektoris, Bluthochdruck, Durchblutungsstörungen des Gehirns oder Arrythmie.
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