JPH0386825A - ピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体のエアロゾル剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗アレルギー性薬物のエアロゾル剤に関し、更
に詳しくは下記一般式 （式中、Ｒはｎ−プロピル基、又はアリル基を表わし、
Ａはテトラゾリル基又はカルボキシル基を表わし、ｎは
Ｏ〜２の整数を表わす。〉で示されるピット［１，２−
ａｌｌビリジン誘導体の懸濁型エアロゾル吸入剤に関す
る。

従来の技術 前記一般式で示されるピット［１，２−ａｌピリミジン
誘導体は特開昭６２−２４２６８２＠公報、特開昭６３
−１８３５８１＠公報及び特開昭６３−２４６３７５号
公報に記載された化合物であり、アナフィラキシ−の遅
反応性物質（ＳＲ８−Ａ）の代表的活性成分であるロイ
コトリエンＤ４の強力な阻害作用をもっていることから
、５Ｒ３−Ａ起因の■型アレルギー疾患の治療薬として
有用であることが記載されている。

発明が解決しようとする課題 現在市販されている抗アレルギー剤は全身作用を目的と
した経口剤が主流である。しかしながら、経口剤は一般
的に投与量の増大を伴い、副作用発現の点から必ずしも
適当な投与形態とは言い難い。

特に気管支喘息やアレルギー性鼻炎には、その患部に直
接薬物を投与する局所療法、とりわけ吸入剤が薬効の効
率的な発現及び副作用の軽減の点から有効な投与形態で
あるといえる。

抗アレルギー剤として使用される吸入剤には、水溶液型
エアロゾル吸入剤、溶液型エアロゾル吸入剤及び懸濁型
エアロゾル吸入剤があるが、ピリド［１，２−ａｌピリ
ミジン誘導体の水に対する溶解度（よ極めて低く、例え
ば９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−３−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａｌピリミジ
ン−４−オン（以下ＡＳ−３５という。）ではわずか０
．４μＶ／ｄである。そのためへ５−３５の水溶液型エ
アロゾル吸入剤を調製するとすれば、巨大な容器及び器
具が必要となり実用的なものとはいえない。また、溶液
型エアロゾル吸入剤を調製するには、ピリド［１，２−
ａｌピリミジン誘導体を噴射剤又は噴射剤と通常使用さ
れる溶解剤との混合液に溶解させなければならない。Ａ
Ｓ−３５は噴射剤として通常使用されるトリクロロモノ
フルオロメタン（フロン１１）、ジクロロジフルオロメ
タン（フロン１２〉、モノクロロトリフルオロメタン〈
フロン１３）、ジクロロモノフルオロメタン（フロン２
１〉、モノクロロジフルオロメタン（フロン２２〉、ト
リクロロトリフルオロエタン（フロン１１３　）　、ジ
クロロテトラフルオロエタン（フロン１１４）、モノク
ロロペンタフルオロエタン（フロン１１５　）　、２゜
２−ジクロロ−１，１，１−トリフルオロエタン（フロ
ン１２３　＞　、２−クロロ−１，１，１，２−テトラ
フルオロエタン（フロン１２４　）　、Ｌ２−ジクロロ
−２，２−ジフルオロエタン（フロン１３２ｂ）　、１
−クロロ−２，２，２−トリフルオロエタン（フロン１
３３ａ）　、１，１，１．２−テトラフルオロエタン（
フロン１３４ａ）　、１．１−ジクロロ−１，１，１−
トリフルオロエタン（フロン１４１ｂ）　、１−クロロ
−１，１−ジフルオロエタン（フロン１４２ｂ）　、１
゜１−ジフルオロエタン（フロン１５２ａ）　、３．３
−ジクロロ−１，１，１，２，２−ペンタフルオロプロ
パン（フロン２２５Ｃａ　）　、１．３−ジクロロ−１
，１，２，２，３−ペンタフルオロプロパン（フロン２
２５ｃｂ　）又はオクタフルオロシクロブタン（フロン
Ｃ３１Ｂ　＞に全く溶解せず、またこれら噴射剤と通常
使用される溶解剤との混合液にも溶解しなかったことか
ら、Ａｓ−３５の溶液型エアロゾル吸入剤を調製するこ
とはできなかった。

本発明は、抗アレルギー性薬物ピット［１，２−ａ］−
ピリミジン誘導体の吸入剤に関し、携帯及び取り扱いが
容易な懸濁型エアロゾル吸入剤を提供することを目的と
するものである。

Ｗｆ！濁型エアロゾル吸入剤の具備すぺぎ条件としては
、薬物が噴射剤及び分散剤中に懸濁していること、噴射
量が一定であること、薬物粒子が微細であること並びに
長期間保存しても物理的化学的に安定であることなどが
あげられる。

噴射量が一定であることは、薬物が一定量で患部に供給
されることを意味し、そのためには薬物粒子の噴射剤中
における分散性が良好なことが必要不可欠である。従っ
て使用する分散剤は、噴射剤に溶解し、かつ薬物粒子の
凝集を妨げるものでなければならない。また、長期保存
により薬物粒子中の結晶が成長し、バルブの詰まりを生
じ、噴Ｑ＝ｌｆｆｉが変動することがあるので、薬物は
噴射剤及び分散剤に溶解してはならない。

ピット［１，２−ａｌピリミジン誘導体の粒子が微細で
あることが、適用部位への効果的な到達のために重要で
ある。そのために粒子径はｏ、　ｏｉ〜１０μｍの範囲
にあり、粒子の少なくとも５０％が２〜５−の直径をも
つことが好ましい。この微細な粒子径を有するピット［
１，２−ａｌピリミジン誘導体は粗大なピット［１，２
−ａｌピリミジン読導体を微粉砕することにより製造す
ることができる。

ところが、微粉砕したピリド［１，２−ａｌピリミジン
誘導体（以下単に微粒子という。）は凝集しやすく、懸
濁型エアロゾル吸入剤を調製するためには、これを噴射
剤中で分散させなければならない。

例えば、ピリド［１，２−ａｌピリミジン誘導体かＡｓ
−３５又は［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−ｎ−プロピルフェノキシメチル）−４−オキソ−ピリ
ド−［１，２−ａｌピリミジン−３−イル］酢酸（以下
Ａｓ−１４８という。）であり、噴射剤がフロン１１と
フロン１２の４：６混液であり、分散剤が通常使用され
ているジブカン酸プロピレングリコール（以下ＰＤＤと
いう。）、ジグリセリルモノオレエート（以下ＤＧ）ｆ
Ｏ−Ｃという。〉、グリセリルジオレエート（以下ＤＧ
Ｏ−８０という。〉、テトラグリセリルヘキサカプリレ
ート（以下セフゾール６６８という。〉、ヘキサメチル
テトラコサン（以下スクワランという。）、ミリスチン
酸イソプロピル（以下ＩＰＨという。）又はポリオキシ
エチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（以下Ｔｗ
ｅｅｎ　８０という。〉のとき、いずれの場合もＡｓ−
３５又はＡＳ−１４８の微粒子が凝集しバルブを詰まら
せ、又は噴射量が一定にならなかった。本発明者らはこ
れらの知見を自らの実験により確認した。他のピリド［
１，２−ａｌピリミジン誘導体も、Ａｓ−３５又はＡｓ
−１４８と同様の挙動をとることがそれらの物理的化学
的性質の類似性から予測される。

課題を解決するための手段 本発明者らは、上記の事情に鑑み、ピリド−［１，２−
ａｌピリミジン誇導体の懸濁型エアロゾル吸入剤につい
て研究を行ったところ、分散剤としてソルビタン脂肪酸
エステル又はデカグリセリン脂肪酸エステルを使用する
ことにより、微粉砕したピット［１，２−ａｌピリミジ
ン誘導体について噴射量が一定であり、更に長期間保存
しても物理的化学的に安定であることを知り、本発明を
完成した。

本発明の懸濁型エアロゾル吸入剤は、前記−般式で示さ
れるピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体及びソルビ
タン脂肪酸エステル又はデカグリセリン脂肪酸エステル
の濃度がそれぞれ０．０１５〜５．００％（Ｗ／Ｗ）及
び０．０１５〜５８０％四／Ｗ）であることが好ましく
、噴射剤としてはフッ素含有低級炭化水素であれば良く
、例えばフロン１１、フロン１２、フロン１３、フロン
２１、フロン２２、フロン１１３、フロン１１４、フロ
ン１１５、フロン１２３、フロン１２４、フロン１３２
ｂ、フロン１３３ａ、　７０ン１３４ａ、フロン１４１
ｂ１フロン１４２ｂ、　フロン１５２ａ、　’７０ン２
２５Ｃａ　。

フロン２２５ｃｂ　、フロンＣ３１８又はこれらの混液
を使用することができる。

ピリド［１，２−ａｌピリミジン誘導体としては、八５
−３５．９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３−［２−（１１
１−テトラゾール−５−イル）エチル１−４Ｈ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（以下ＡＳ−１６
３という。）　、９−［（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−アリルフェノキシ）−メチル］−３−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ
ｌピリミジン−４−オン（以下Ａｓ−１６８という。）
及びＡｓ−１４８等があげられる。

ソルビタン脂肪酸エステルとしては、ソルビタンセスキ
オレエート（以下５Ｏ−１５という。）、ソルビタンモ
ノオレエート（以下５ｏ−１０という。）、ソルビタン
トリオレエート（以下３０−３０という。〉及びソルビ
タンモノイソステアレート（以下３ｌ−１ＯＲという。

）があげられる。

デカグリセリン脂肪酸エステルとしては、デカグリセリ
ルデカオレエート（以下デカグリン１０−０という。）
、デカグリセリルデカステアレート（以下デカグリン１
０−３という。〉、デカグリセリルヘプタオレエート（
以下デカグリン７一〇という。〉、デカグリセリルペン
タオレエート（以下デカグリン５−０という。〉、デカ
グリセリルトリオレエート（以下デカグリン３−０とい
う。〉、デカグリセリルレジオレエート（以下デカグリ
ン２−０という。）及びデカグリセリルジイソステアレ
ート（ＪＪ、下デカグリン２−１３という。〉があげら
れる。

本発明エアロゾル剤は、必要に応じて微粉砕した硫酸ナ
トリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム等の比重調
整剤、塩化セチルピリジニウム、ミリスチル−ガンマ−
ピコリニウムクロリド等の固化防止剤を添加することが
できる。

次に微粉砕したＡｓ−３５に噴射剤としてフロン１１及
びフロン１２の４：６混液を使用し、分散剤として投与
部位に刺激性のない非イオン性界面活性剤のエステル型
を使用した場合の分散剤の噴射剤への溶解性、微粒子の
分散性、微粒子の凝集性及び噴射量の変動について検討
した結果を表１及び表２に示す。微粒子の凝集性は微粒
子の壁面への付着性をみることにより判断した。

検討項目のうち、分散剤の噴射剤への溶解性は、分散剤
（９０ｍｇ）をポリエチレンテレフタレート（以下ＰＥ
Ｔという。）製の透明容器にとり、バルブを取り付けた
後、噴射剤（フロン１１とフロン１２の４；６混液）を
注入し、内容量を１２．０ｇとして、良く振盪し肉眼的
に観察した。微粒子の分散性及び凝集性は、微粉砕した
ＡＳ−３５（９０ｍｇ　）及び分散剤（９０＃Ｉｇ）を
ＰＥＴ製の透明容器にとり、バルブを取り付けた後、噴
射剤（フロン１１及びフロン１２の４；６混液〉を注入
し内容量を１２．０ｇとして、良く振盪後、放置し肉眼
的に観察した。これらの結果を表１に示す。　　　　　
　　　　（以下余白〉表１ Ａｓ−１４８はＡｓ−３５と全く同じ結果を示し、噴射
剤としてフロン１１４とフロン１２の６：４混液を使用
した場合も同様であった。

また、噴射量の変動は１０回噴躬した場合のＰＥＴ製透
明容器の減少重量から１回当りの平均噴射量を求め、表
２に示した。

（以下余白） 表２ ＊処方例４及び７では噴射当初からバルブが詰まり、噴
射しなかった。また、処方例１及び３では試験中にバル
ブが詰まり、噴射しなくなった。処方例２．５及び６で
は一定の噴射量を示さなかった。

以上の通り、Ａｓ−３５又はＡｓ−１４８を分散させる
ために各種分散剤について検討したが、微粒子の凝集に
よるバルブの詰まり又は噴射量が一定とならなかったた
め、懸濁型エアロゾル吸入剤を調製することはできなか
った。他のピット［１，２−ａｌピリミジン誘導体につ
いても、同様な挙動をとることが予測される。

生長 本発明懸濁型エアロゾル吸入剤の保存安定性にあける試
験項目として、Ａｓ−３５及びＡｓ−１４８微粒子中の
結晶の成長、分解物の有無及び噴射量の変動について試
験した。測定方法に関して、結晶の成長についての粒子
径の測定はＵＳＰＸＸＩに記載されたＦＡｒ！ｉイソプ
ロテレノール及び酒石酸フェニレフリンの吸入用エアロ
ゾル剤の項粒子径の項（５７２ページ）を準用し、顕微
鏡にて測定した。分解物の有無の確認は薄層クロマトグ
ラフ法（ＴＬＣ）を採用し、薄層板はシリカゲルを、展
開溶媒はエタノール・トルエン・アセトン・アンモニア
水・水混液（２５１５：５：４：１）を用いた。観察は
５５°Ｃで保存した試料について１月経過時に行い、Ｔ
ＬＣもその時点のものである。なお、分散剤及び噴射剤
のスポットは認められなかった。それらの結果を表３及
び表４に示す。

（以下余白） 表４ 本発明懸濁型エアロゾル吸入剤は、噴側剤に微粉砕した
ピリド［１、２−ａｌピリミジン誘導体を０．０１５〜
５．００％四州）及びソルビタン脂肪酸エステル又はデ
カグリセリン脂肪酸エステルを０．０１５〜５．００％
（Ｗ／Ｗ）の濃度で調製することにより、噴ｆＪ＝ｌｆ
ｆｉが一定であり、長期間の保存安定性に優れた製剤で
ある。また、本発明懸濁型エアロゾル吸入剤はアダプタ
ーを交換することにより、気管支喘息又はアレルギー性
鼻炎治療用のいずれにも適用することが可能である。次
に本発明の懸濁型エアロゾル吸入剤の製造例を実施例を
もって示すが、これらが本発明を限定するものではない
。

実施例１ 微粉砕したＡｓ−３５（１，０ｙ）及びデカグリン１Ｏ
−０（１，０９）をメノウ乳鉢にとり、よく混合する。

この混合物（３，ｈ＋ｙ）を缶に入れ定量バルブを取り
付ける。これにフロン１１及びフロン１２の４；６混液
を定量バルブの入口から注入し内容量を１２．０９とし
た後、よく振り混ぜて懸濁型エアロゾル吸入剤とした。

実施例２ 実施例１の混合物の量を０．１８ｇにした以外は実施例
１と同じに調製した。

実施例３ 微粉砕したＡｓ−３５（０，５ｇ）及びデカグリン１Ｏ
−０（２゜５ｙ）をメノウ乳鉢にとり、よく混合する。

この混合物（０，７２ｅｊ　）を缶に入れ定量バルブを
取り付ける。これにフロン１１及びフロン１２の４．６
混液を定量バルブの入口から注入し内容量を１２．０ｇ
とした後、よく振り混ビて懸濁型エアロゾル吸入剤とし
た。

実施例４ 実施例１のデカグリン１０−０を３０−１５にした以外
は実施例１と同様に調製した。

実施例５ 実施例４の混合物の量を０．１８ｇにした以外は実施例
４と同様に調製した。

大凰史Ａ 実施例３のデカグリン１０−０を３０−１５にした以外
は実施例３と同様に調製した。

実施例７ 微粉砕したＡｓ−３５（０，０５９＞及び５ｏ−１５（
０，０５９＞を缶に入れ、定量バルブを取り付ける。こ
れにフロン１１及び１２の３ニア混合液を定量バルブの
入口から注入し、内容物を５ｇとした後、よく振り混ぜ
て懸濁型エアロゾル吸入剤とした。

実施例８ 実施例７のＡｓ−３５（０，０５ｇ＞をＡｓ−３５（０
，１ｇ）とした以外は実施例７と同様に調製した。

実施例９ 実施例７のＡｓ−３５（０，０５９＞をＡｓ−３５（０
，２ｇ＞とした以外は実施例７と同様に調製した。

丈塵盟ユ旦 実施例７のＡｓ−３５（０，０５９＞をＡｓ−３５（０
，２５ｇ＞とした以外は実施例７と同様に調製した。

実施例１１ 微粉砕したＡｓ−１４８（１，０ｇ）及びデカグリン７
−０（１，０ｙ）をメノウ乳鉢にとり、よく混合する。

この混合物（３，ｈ＋９）を缶に入れ定量バルブを取り
付ける。これにフロン１１及びフロン１２の４：６　Ｎ
Ｍを定量バルブの入口から注入し内容量を１２．０ｇと
した後、よく振り混ぜて懸濁型エアロゾル吸入剤とした
。

実施例１２ 実施例１１の混合物の量を０．１８ｇにした以外は実施
例１１と同じに調製した。

実施例１３ 微粉砕したＡＳ−１４８（０，５ｇ）及びデカグリン７
−０（２，５９）をメノウ乳鉢にとり、よく混合する。

この混合物（０，７２ｇ）を缶に入れ定量バルブを取り
付ける。これにフロン１１及びフロン１２の４；６混液
を定量バルブの入口から注入し内容量を１２．（ＩＪと
した後、よく振り混ぜて！ｇ！濁型エアロゾル吸入剤と
した。

実施例１４ 実施例１１のデカグリン７−０を５ｏ−１０にした以外
は実施例１１と同様に調製した。

実施例１５ 実施例１４の混合物の量を０．１８　ｇにした以外は実
施例１４と同様に調製した。

実施例１６ 実施例１３のデカグリン７−０を５ｏ−１０にした以外
は実施例１３と同様に調製した。

実施例１７ 実施例７のへ５−３５　（０，０５９＞をＡｓ−１４８
（０，１９）とした以外は実施例７と同様に調製した。

実施例１８ 実施例７のＡｓ−３５（０，０５ｇ＞を＾Ｓ−１４８（
０，２５ｇ＞とした以外は実施例７と同様に調製した。

実施例１９ 微粉砕したＡｓ−１６３（１，０ｇ）及びデカグリン１
Ｏ−３（１，０ｙ　）をメノウ乳鉢にとり、よく混合す
る。この混合物（３（４）及び微粉砕したミリスチル−
ガンマ−ピコリニウムクロリド（２４ｍ（ｊ）を缶に入
れ定量バルブを取り付ける。これにフロン１１及びフロ
ン１２の４：６混液を定量バルブの入口から注入し内容
量を１２．０９とした後、よく振り混ぜて懸濁型エアロ
ゾル吸入剤とした。

実施例２０ 微粉砕したＡｓ−１６８（０，５ｇ）及び５ｏ−３０（
２，５９）をメノウ乳鉢にとり、よく混合する。この混
合物　（０，７２ｇ）及び微粉砕した硫酸ナトリウム（
２４ｍｇ）を缶に入れ定量バルブを取り付ける。これに
フロン１１及びフロン１２の４；６混合液を定量バルブ
の入口から注入し内容量を１２．０ｇとした後、よく振
り混ぜて懸濁型エアロゾル吸入剤とした。

実施例２１ 実施例１のフロン１１及びフロン１２の４．６混液をフ
ロン１１４及びフロン１２の４；６混液にした以外は実
施例１と同様に調製した。

実施例２２ 実施例１１のフロン１１及びフロン１２の４：６　Ｕｉ
をフロン１１４及びフロン１２の４：６混液にした以外
は実施例１１と同様に調製した。

実施例２３ 実施例１９のフロン１１及びフロン１２の４；６混液を
フロン１１４及びフロン１２の４：６混液にした以外は
実施例１９と同様に調製した。

実施例２４ 実施例２０のフロン１１及びフロン１２の４；６混液を
フロン１１、フロン１２及びフロン１１４の２：６：４
　混液にした以外は実施例２０と同様に調製した。

実施例２５ 実施例１のフロン１１及びフロン１２の４：６混液をフ
ロン１２３及びフロン１２４の４．６混液にした以外は
実施例１と同様に調製した。

実施例２６ 実施例１１のフロン１１及びフロン１２の４；６混液を
フロン１３４ａ及びフロン１４１ｂの６：４混液にした
以外は実施例１１と同様に調製した。

実施例２７ 実施例１９のフロン１１及びフロン１２の４：６混液を
フロン２２５ｃａ及びフロン１２４の４；６混液にした
以外は実施例１９と同様に調製した。

実施例２８ 実施例２０のフロン１１及びフロン１２の４．６混液を
フロン１２３、フロン１３４ａ及びフロン２２５ｃｂの
２：６：２混液にした以外は実施例２０と同様に調製し
た。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはｎ−プロピル基、又はアリル基を表わし、
   Ａはテトラゾリル基又はカルボキシル基を表わし、ｎは
   ０〜２の整数を表わす。）で示されるピリド［１，２−
   ａ］ピリミジン誘導体を０．０１５〜５．００％（Ｗ／
   Ｗ）及び脂肪酸エステルを０．０１５〜５．００％（Ｗ
   ／Ｗ）含有することを特徴とするピリド［１，２−ａ］
   ピリミジン誘導体のエアロゾル剤。
2. （２）脂肪酸エステルがソルビタン脂肪酸エステル又は
   デカグリセリン脂肪酸エステルである請求項１記載のエ
   アロゾル剤。
3. （３）ソルビタン脂肪酸エステルがソルビタンセスキオ
   レエート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリ
   オレエート又はソルビタンモノイソステアレートである
   請求項２記載のエアロゾル剤。
4. （４）デカグリセリン脂肪酸エステルがデカグリセリル
   デカオレエート、デカグリセリルデカステアレート、デ
   カグリセリルヘプタオレエート、デカグリセリルペンタ
   オレエート、デカグリセリルトリオレエート、デカグリ
   セリルジオレエート又はデカグリセリルジイソステアレ
   ートである請求項２記載のエアロゾル剤。
5. （５）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体が９−［
   （４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフ
   ェノキシ）メチル］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−
   イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−
   オン、９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
   −プロピルフェノキシ）メチル］−３−［２−（１Ｈ−
   テトラゾール−５−イル）エチル］−４Ｈ−ピリド［１
   ，２−ａ］ピリミジン−４−オン、９−［（４−アセチ
   ル−３−ヒドロキシ−２−アリルフェノキシ）メチル］
   −３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリ
   ド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン又は［９−（４
   −アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノ
   キシメチル）−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリ
   ミジン−３−イル］酢酸である請求項１、２、３又は４
   記載のエアロゾル剤。