KR100316358B1

KR100316358B1 - 클로로플루오로카본 비함유 모메타손 푸로에이트 에어로졸 제형

Info

Publication number: KR100316358B1
Application number: KR1019997001588A
Authority: KR
Inventors: 베리줄리안; 세퀘이라조엘에이; 차우드리임티아즈에이
Original assignee: 둘락 노먼 씨.; 쉐링 코포레이션
Priority date: 1996-08-29
Filing date: 1997-08-26
Publication date: 2001-12-12
Anticipated expiration: 2017-08-26
Also published as: AU719079B2; PL331828A1; DE69705628D1; HK1018206A1; CZ294064B6; ATE202936T1; SA97180339B1; GR3036674T3; NO990956D0; JP3264496B2; JP2000503673A; HUP9902675A3; CA2263905A1; AU4232997A; MY117377A; PT927037E; IL128714A; NZ334112A; AR008309A1; DK0927037T3

Abstract

본 발명은 모메타손 푸로에이트, 약 1 내지 약 10중량%의 에탄올 및 분사제로서의 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 함유하는, 안정한 입자 크기를 나타내는 현탁액 에어로졸 제형에 관한 것이다. 또한, 올레산과 같은 계면활성제를 포함할 수 있다. 이들 제형은 계량된 용량 흡입기에서 사용하기에 적합하다.

Description

클로로플루오로카본 비함유 모메타손 푸로에이트 에어로졸 제형{Chlorofluorocarbon-free mometasone furoate aerosol formulations}

본 발명은 가압 에어로졸 계량된 용량 흡입기에서 사용하기에 적합한 제형과 같은 에어로졸 약물 제형에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 약물 모메타손 푸로에이트와 분사제 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFC-227)의 에어로졸 제형에 관한 것이다.

에어로졸화 약물은 호흡계 질환의 치료와 각종 약제를 체내로 전신적으로 도입하기 위한 편리한 수단으로서 다년간 사용되어 왔다. 천식 또는 비염과 같은 질환을 치료하기 위한 계량된 용량 흡입기 속의 전형적인 에어로졸 제형은, 분사제에 통상 가용성인 소량의 계면활성제 및/또는 부형제를 추가로 함유하는, (염소 및 불소에 의해) 완전히 할로겐화된 저급 알킬 화합물 분사제 속의 하나 이상의 약물 물질의 현탁액이다.

계량된 용량 흡입기로 투여되는 약제는 통상적으로 기관지확장제 또는 코르티코스테로이드이다. 미국내에서 흡입 치료 용도를 위해 현재 이러한 형태로 이용가능한 스테로이드성 약물에는 베클로메타손 디프로피오네이트(비내 투여 및 하부 기도 투여 모두), 부데소나이드(비내 투여 및 기도 투여), 덱사메타손 나트륨 포스페이트(비내 투여 및 기도 투여), 플루니솔라이드(비내 투여) 및 트리암시놀론 아세토나이드(비내 투여 및 기도 투여)가 포함된다. 또한, 플루티카손 프로피오네이트는 하부 기도 약물로서의 시판이 최근에 승인되었다. 전형적인 제형은 클로로플루오로카본 분사제, 분사제에 가용성인 약물 물질 및 에탄올을 함유하고, 때때로 안정한 현탁액의 유지, 계량 밸브의 윤활 및 기타 기능을 위해 올레산과 같은 계면활성제를 또한 함유한다.

그러나, 일부 스테로이드는 에탄올에 대해 현저한 용해도를 갖는다. 에어로졸 카니스터(canister) 속에서 이들 약물의 용액을 유지하기 위해 존재하는 에탄올이 불충분한 경우, 저장 및 사용시 직면하는 정상 온도의 변동은 포화 용액의 용해도를 반복적으로 증가 및 감소시킬 수 있다. 각각의 경우, 약물은, 예를 들어, 주위 온도가 감소하는 기간에는 용해도가 감소하게 되어 결정화되는 경향이 있으며, 전형적으로 느린 온도 변화 속도에 기인하여 적절히 분산될 수 있는 것보다 큰 결정으로 성장한다(특히, 약물을 기관지 또는 폐에 전달하고자 하는 경우). 일반적으로, 하부 기도에 투여하기 위한 약물의 입자 크기는 약 1 내지 약 5㎛(조직상에 완전한 침착없이 배출되는 입자는 흔히 약 0.5㎛보다 작다)가 바람직하지만, 약 10㎛보다 큰 입자는 입 및/또는 인두에서 상당히 침착되어 하부 기도에 도달할 수 없다. 매우 큰 입자는 계량 밸브를 통과할 수 없고, 확실히 분산되지 않을 것이다.

에탄올에 자체로 완전히 가용성인 베클로메타손 디프로피오네이트의 경우, 추가의 화합물(종종 '용매화물' 또는 '클라트레이트'로서 언급한다)을 상기 화합물 및 클로로플루오로카본 또는 플루오로하이드로카본으로부터 형성시킬 수 있고; 클라트레이트를 분사제와 함께 제형화하는 경우에는 어떠한 크기의 입자 성장도 관찰되지 않았다.

상부 대기에서 환경상 유해한 오존의 파괴에 미치는 완전히 할로겐화된 클로로플루오로카본 분사제의 영향과 관련하여, 이들 분사제의 이용성은 완전히 제한되고 있다. 이는 상부 대기 반응성이 감소된 분사제를 함유하는 제형에 대한 개발 연구, 예를 들어, 특히 분사제 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFC-134a) 및 HFC-227(이들 화합물은 의료용 에어로졸에 사용된 전통적인 클로로플루오로카본의 물리적 특성과 대략적으로 동일한 특성을 갖는다)을 중심으로 하는 연구를 고무시켰다. 대기에서 환경상 매우 안정한 트리플루오로아세트산을 형성하는 것으로 보이기 때문에, 최근의 연구는 목적하지 않는 표면 수 산성화 가능성을 HFC-134a에 기인하는 것으로 돌렸다.

유럽 특허 제0 553 298 B1호에는 예상된 주위 온도 범위 이상에서 용액중에 베클로메타손 디프로피오네이트를 유지하기에 충분한 에탄올을 단순히 포함시킴으로써 HFC-134a를 포함하는 에어로졸을 제형화하는 것이 기술되어 있다. 그러나, 임의의 에탄올의 존재는, 알콜 중독의 유행 및 에탄올이 하부 기도 조직으로부터 전신적으로 흡수되는 용이성으로 인해, 많은 국가에서 제한되고 있다. 어린이에게 사용하기 위한 임의의 제품은 에탄올 함량이 가능한한 낮아야 한다.

국제공개공보 제WO 93/11745호에는 약물 물질, 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본 분사제, 및 알콜과 같은 극성 공용매를 함유하는 입자 크기 안정한 현탁액 에어로졸 제형이 기재되어 있다. 어떠한 계면활성제도 요구되지 않는 것으로 언급되어 있다.

국제공개공보 제WO 94/03153호에는 베클로메타손과 HFC-134a의 용매화물을 사용하여 알콜과 같은 용매화 종의 실질적인 부재하에 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본 분사제 속의 안정한 현탁액을 생산할 수 있음이 보고되어 있다.

약물 모메타손 푸로에이트는 기도 질환을 치료하기 위해 현재 이용가능한 코르티코스테로이드에 비해 유리할 수 있다. 국제공개공보 제WO 95/20393호에 보고된 바와 같이, 상기 약물은 작용을 매우 신속하게 개시하고, 일반적으로 비내 또는 기도 투여한 후에 검출가능한 혈중 농도를 나타내지 않는다.

불운하게도, 이 약물은 에탄올에 약간의 용해도를 가지며, 대량의 에탄올을 사용하여 제조한 현탁액 에어로졸 제형의 저장시 입자 크기의 증가를 나타낸다.

국제공개공보 제WO 92/22287호 및 제WO 92/22288호에는 분사제 HFC-134a와 HFC-227 속의 모메타손 푸로에이트의 에어로졸 제형이 기재되어 있으나, 불리한 입자 크기의 증가 문제를 해결하지 못한다.

발명의 요약

본 발명에 따라서, 분사제 HFC-227, 약 1 내지 약 10중량%의 에탄올 및 에탄올 농도의 약 1% 이상의 농도의 모메타손 푸로에이트를 포함하는, 모메타손 푸로에이트의 입자 크기 안정한 가압 에어로졸 현탁액 제형이 제공된다. 또한, 당해 제형은 계면활성제를 함유할 수 있다.

본 발명의 제형은 현탁된 약물 속에서 현저한 입자 크기 변화를 나타내지 않는 것으로 밝혀졌다. 또한, 고체 및 액체 상의 밀도가 유사하여 입자 침강 경향이 감소된 현탁액을 제공하는데, 이는 당해 제형을 장기간 동안 안정한 상태로 유지시킨 후 균일한 현탁액으로 매우 용이하게 재분산시킨다.

본 발명은 코르티코스테로이드 약물 모메타손 푸로에이트의 가압 에어로졸 제형, 특히 계량된 용량 흡입기에서 사용하기에 적합한 제형을 제공한다.

모메타손 푸로에이트는 또한 화학명 9α,21-디클로로-11β,17-디하이드록시-16α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 17-(2-푸로에이트)로 공지되어 있고, 화학식이 C₂₇H₃₀Cl₂O₆이며, 분자량이 521.44이다. 당해 약물은 현재 각종 피부 질환 치료용 크림, 연고 및 로션 제형으로 시판되고 있다.

천식과 같은 하부 호흡계 질환의 치료에 적합한 본 발명의 제형에 있어서, 적어도 상당 부분의 약물은 호흡가능한 크기, 예를 들어, 최대 직경이 약 0.5 내지 약 10㎛인 현탁된 입자로서 존재한다. 비염과 같은 상부 호흡계 질환의 치료에 적합한 본 발명의 제형에서는 다소 큰 약물 입자가 허용될 수 있지만, 상기 입자 크기 범위가 바람직하다.

에탄올중 용해도가 적합한 다른 약물과 관련하여, 모메타손 푸로에이트는 에탄올 함유 제형중에서 결정 성장을 나타내는 경향이 있다. 그러나, 본 발명자들은 약물 입자 크기의 성장을 촉진하지 않는 제형 파라미터를 발견하였다. 이들 파라미터는 또한 요구되는 에탄올 농도를 최소화하는 잇점을 제공하여, 불쾌한 미적 감각의 가능성을 감소시키고 당해 조성물을 알콜 내성이 낮은 어린이 등에게 보다 적절히 사용하도록 한다.

계량된 용량 분산기로부터 일정하고 예상가능하게 약물을 전달하기 위해서는 특정 최소량의 에탄올이 요구되는 것으로 밝혀졌다. 이러한 최소량은 전체 제형의 약 1중량%이며, 이는 허용가능한 약물을 최소한으로 전달한다. 증가량의 에탄올은 일반적으로 약물 전달 특성을 개선시킨다.

그러나, 상술된 이유로 인해서 그리고 제형 속에서의 약물 결정 성장을 방지하기 위해서, 에탄올 농도를 제한할 필요가 있다. 실험 데이타는 에탄올 중량에 대한 모메타손 푸로에이트의 중량 비가 입자 크기의 증가를 방지하는 데 중요하고; 일반적으로 약물이 에탄올 농도의 0.6%로 존재하는 경우, 결정 형태 및 크기의 즉각적이고 심각한 역 변화가 관찰된다는 것을 나타낸다. 모메타손 푸로에이트가 에탄올 농도의 1.3%로 존재하는 경우에는 이러한 효과가 관찰되지 않는데, 이로부터 약물은 에탄올 농도의 약 1% 이상의 농도로 존재해야 한다고 결론지을 수 있다.

이용가능한 계량 밸브 전달 용적(예: 작동조작당 25 내지 100㎕) 및 특정 질환을 치료하기 위한 용량으로 요구되는 약물 물질의 양(일반적으로 밸브 작동조작당 약 10 내지 약 500㎍)의 제한은 제공된 제형에 대한 상기 에탄올 파라미터내의 지점을 나타낼 것이다. 이러한 양의 측정은 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진자에게 공지되어 있다.

계면활성제는 약물의 안정한 현탁액을 유지하고 계량 밸브를 윤활시키는 것 등을 보조하기 위해 에어로졸 제형내에 종종 포함된다. 본 발명의 제형은, 약물이 분사제 속에서 느슨하게 변동하고 침강 또는 응집 경향을 나타내지 않기 때문에, 용이한 분산력의 유지(예를 들어, 사용직전 적절한 진탕)를 위해 계면활성제를 요구하지 않는다. 안정한 저장시, 약물 입자는 단순히 이들의 변동된 상태로 잔류한다.

그러나, 계면활성제는 다른 에어로졸 현탁액에 통상적인 소량으로 혼입되어 적절한 계량 밸브 기능을 유지시킬 수 있다. 밸브의 작동조작당 약 50㎍ 이하의 올레산을 전달하는 양의 통상적으로 사용되는 올레산이 적합하다. 물론, 목적하는 효과를 나타내는 최저 농도가 사용되도록 치료 용량에서 화학 물질의 양을 최소화하는 것이 언제나 바람직하다. 다른 유용한 계면활성제에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 솔비탄 트리올레에이트, 세틸 피리디늄 클로라이드, 대두 레시틴, 폴리옥시에틸렌(20) 솔비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌(10) 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(2) 올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-에틸렌디아민 블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌(20) 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 피마자유 에톡실레이트, 및 이들 계면활성제의 혼합물이 포함된다. 일반적으로, 계면활성제는 사용 농도에서 알콜-분사제 용액에 가용성인 것이 바람직하다. 임의의 목적하는 계면활성제의 경우, 약물 전달 재생을 측정하는 단순한 실험을 사용하여 임의의 주어진 제형 및 전달 시스템에 대한 계면활성제의 최적량을 확인할 수 있다.

본 발명의 제형은 다른 에어로졸 조성물에 대해 당해 기술분야에서 통상적인 공정에 따라 제조된다. 통상적으로, 분사제를 제외한 모든 성분을 혼합하여 에어로졸 용기에 도입한다. 이어서, 용기를 분사제의 비점 이하의 온도로 냉각시키고, 계량 밸브를 용기에 장착하기 전에 필요량의 냉각된 분사제를 첨가한다. 다른 한편으로, 분사제를 충전시키기 전에 용기에 계량 밸브를 장착시키고, 필요량의 분사제를 밸브를 통해 도입시킬 수 있다.

본 발명의 특정한 양태는 다음 실시예에서 추가로 기술된다. 이들 실시예에서, '%'는 달리 명시하지 않는한 중량%이다.

실시예 1

다음은 본 발명에 따르는 유용한 에어로졸 현탁액 제형의 예이다. 모메타손 푸로에이트('MF'), 올레산('Oleic'), 에탄올('EtOH') 및 HFC-227('분사제')의 성분함량(%)이 제공된다.

제형	MF	Oleic	EtOH	분사제
ABCDEFGHI	0.1120.0280.1120.4480.1120.4480.2240.0280.028	0.00100.0110.01100.0110.0110.0010.011	2.4971.7502.4972.4892.4974.9772.4942.4992.499	97.38998.22297.37997.05297.39094.56497.27097.47197.462

실시예 2

다양한 저농도의 에탄올로부터 에어로졸 약물 전달 특성에 미치는 효과를 측정하는 실험을 수행한다. 당해 실험에서, 미립자화된 모메타손 푸로에이트를 에탄올 및, 임의로 올레산과 함께 '농축' 현탁액에 혼입시킨다. 120 용량의 전달을 위해 잘 혼합된 농축액의 요구량을 금속 에어로졸 용기에 계량 도입하고, 작동조작당 63㎕를 전달하는 계량 밸브(모메타손 푸로에이트 100㎍을 함유하는 용적)를 용기에 장착하며, 액체 HFC-227 분사제를 밸브를 통해 용기에 계량 도입한다. 최종 제형중의 모메타손 푸로에이트의 농도는 0.112%이다.

용기로부터 약물 전달을 시험하기 위해, 계량 밸브의 2회 작동조작에 의해 전달된 약물 물질의 중량을 측정하고, 2로 나누어 1회 작동조작에 의해 전달된 양을 계산한다. 고정된 회수의 '배출(priming)' 작동조작 후, 상기 계산 작업을 용기로부터 전달된 최초 2회 용량, 전달될 용량의 중기에서의 2회 용량 및 용기의 의도된 용량의 말기에서의 2회 용량에 대해 수행한다. 다음 표는 각 제형의 복수 용기로부터 회수된 평균 양이고, 제형 정보는 각 밸브 작동조작으로 전달된 올레산의 양을 확인한 것이다.

1% 에탄올, 올레산 2.5㎍(6개 용기)
초기중기말기	75.2㎍83.4㎍92.6㎍
1.75% 에탄올, 올레산 10㎍(6개 용기)
초기중기말기	94.3㎍96.4㎍110㎍
2.5% 에탄올, 올레산 10㎍(10개 용기)
초기중기말기	104㎍102㎍106㎍
2.5% 에탄올, 올레산 없음(10개 용기)
초기중기말기	93.3㎍98.8㎍99.0㎍

1%의 에탄올을 포함하는 용기로부터의 약물 전달은 상업적 제품에 최저한으로 허용될 수 있으나, 알콜 농도가 보다 높은 제형을 포함하는 모든 용기로부터의 전달은 허용될 수 있다. 천식을 치료하기 위해 의도된 흡입 제품에 대한 일반적인 약물 전달 표준은 미국 식품 의약청(United States Food and Drug Administration)과 같은 정부 당국에 의해 확립되어 있다.

실시예 3

에어로졸 제형에서 에탄올 중량에 대한 다양한 비율의 약물의 입자 크기 안정성에 대한 효과를 측정하는 실험을 수행한다.

제형은 양이 %로서 제공된 하기 성분으로부터, 에어로졸 밸브가 장착된, 유기 용기에서 제조된다.

제형 A
HFC-227에탄올모메타손 푸로에이트올레산모메타손 푸로에이트/에탄올	94.9694.9850.0340.0120.00674
제형 B
HFC-227에탄올모메타손 푸로에이트올레산모메타손 푸로에이트/에탄올	97.4572.4990.0320.0110.0130
제형 C
HFC-227에탄올모메타손 푸로에이트올레산모메타손 푸로에이트/에탄올	97.3662.4970.1270.0110.0508
제형 D
HFC-227에탄올모메타손 푸로에이트올레산모메타손 푸로에이트/에탄올	97.1882.4920.3080.0110.124

각 제형은, 제조 후 결정 성장의 입증을 위해, 용기 내용물을 시각적으로 관찰하고 유리 현미경 슬라이드 위에 제형 용량을 분무하여 분사제를 증발시키고 편광으로 100배 확대하여 슬라이드 위의 입자를 시각적으로 관찰함으로써 검사한다. 제형 A는 신장된 침상 형태로 광범위한 결정 형태 변화를 나타내는데, 이들중 대부분은 최대 치수가 약 30㎛ 이상인 것으로 나타나며; 변화는 확대하지 않고서도 용기내에서 시각적으로 뚜렷하다. 각각의 다른 제형내의 입자는 입자 형태 및 크기 둘 다에 있어서 최초 미립화된 모메타손 푸로에이트와 유사한 것으로 나타난다. 제형 A는 모메타손 푸로에이트의 흡입 전달에 부적합할 것이다.

제형 B, C 및 D를 포함하는 용기는 다음과 같이 동결/해동 온도 프로그램으로 처리한다: -20℃에서 3일 동안, 이어서 실온에서 1일 동안, 이어서 50℃에서 2일 동안, 이어서 -20℃에서 4일 동안, 이어서 50℃에서 3일 동안, 이어서 -20℃에서 3일 동안, 이어서 50℃에서 3일 동안, 및 마지막으로 실온에서 1일 동안. 현미경 검사를 반복하면, 이들 제형에서는 입자 형태 또는 크기의 온도 전이 유도된 어떠한 변화도 관찰되지 않는다.

본 발명의 각종 양태의 상기 기술내용은 본 발명의 대표적인 각종 양태이며, 기술된 당해 형태로 제한하고자 하는 것은 아니다. 다수의 변형 및 변화가 의심할 여지없이 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게서 발생할 것이다. 본 발명의 범위는 단지 첨부된 청구의 범위에 의해서만 전적으로 한정되는 것으로 간주된다.

Claims

계면활성제의 존재 또는 부재하에 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판, 1 내지 10중량%의 에탄올 및 에탄올 농도의 1% 이상의 농도의 미립화된 모메타손 푸로에이트를 포함하는 에어로졸 현탁액 제형.
제1항에 있어서, 1 내지 5중량%의 에탄올을 포함하는 에어로졸 현탁액 제형.
제1항에 있어서, 2 내지 5중량%의 에탄올을 포함하는 에어로졸 현탁액 제형.
제1항에 있어서, 계면활성제를 함유하는 에어로졸 현탁액 제형.
제4항에 있어서, 계면활성제가 올레산인 에어로졸 현탁액 제형.
제1항에 있어서, 계량된 용량 용기내에 함유되는 에어로졸 현탁액 제형.
제1항에 있어서, 단일 작동조작으로부터 10 내지 500㎍의 모메타손 푸로에이트의 계량된 양을 전달하는 장치내에 함유되는 에어로졸 현탁액 제형.
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계면활성제의 존재 또는 부재하에 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판, 1 내지 10중량%의 에탄올 및 에탄올 농도의 1% 이상의 농도의 미립화된 모메타손 푸로에이트를 포함하는 에어로졸 현탁액 제형을 함유하는 계량된 용량 흡입기.
제15항에 있어서, 단일 작동조작으로부터 10 내지 500㎍의 모메타손 푸로에이트가 전달되는 계량된 용량 흡입기.
제15항에 있어서, 비내 흡입용으로 적합한 계롬된 용롬 흡입기.
제15항에 있어서, 경구 흡입용으로 적합한 계롬된 용롬 흡입기.