DE69015890T2

DE69015890T2 - Aerosole von Pyrido(1,2-a)pyrimidinen.

Info

Publication number: DE69015890T2
Application number: DE69015890T
Authority: DE
Inventors: Yukio Goto; Takashi Yazaki
Original assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1989-06-15
Filing date: 1990-06-15
Publication date: 1995-05-11
Anticipated expiration: 2010-06-16
Also published as: ATE116853T1; DE69015890D1; EP0403301A2; AU5707390A; EP0403301A3; EP0403301B1; AU633584B2; CA2018996A1; DK0403301T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Antiallergika in Form von Aerosolen und insbesondere Aerosole zur Inhalation auf der Grundlage von Suspensionen, die Pyrido[1,2-a]pyrimidin-Verbindungen der Formel:
enthalten, worin R eine n-Propyl- oder Allylgruppe, A eine Tetrazolyl- oder Carboxylgruppe und n eine ganze Zahl im Zahlenbereich zwischen 0 und 2 ist.
Pyrido[1,2-a]pyrimidin-Verbindungen der obigen Formel sind die in den japanischen Patentoffenlegungsschriften Nr. 242682/'87, 183581/'88 und 246375/'88 offenbarten Verbindungen. Darin wird beschrieben, daß diese Verbindungen eine sehr starke Hemmwirkung auf das Leukotrien D&sub4; haben, das als typischer aktiver Bestandteil in der "slow-reacting substance of anaphylaxis" (im folgenden SRS-A genannt) bekannt ist, und demzufolge als Arzneimittel bei der Behandlung von durch SRS-A ausgelösten allergischen Erkrankungen des Typs I verwendet werden können.
Gegenwärtig werden Antiallergika grundsätzlich nur in Form von Präparaten für die orale Verabreichung auf dem Arzneimittelmarkt angeboten. Doch nicht in jedem Falle werden Präparate für die orale Applikation als geeignete Darreichungsform angesehen, denn sie müssen in der Regel höher dosiert werden und lösen demzufolge Nebenwirkungen aus. Insbesondere bei der Behandlung von Bronchialasthma und Heuschnupfen gelten Arzneimittel für die äußerliche Anwendung, bei denen ein Präparat direkt auf die betroffene Stelle appliziert wird, und vor allem Inhalationen als [wirksame] Darreichungsformen, die arzneilich wirksam sind, gleichzeitig aber Nebenwirkungen abschwächen.
Zu den als Antiallergika eingesetzten Inhalationen gehören Aerosole auf der Grundlage wäßriger Lösungen, Aerosole auf der Grundlage von Lösungen und Aerosole auf der Grundlage von Suspensionen. In Wasser sind Pyrido[1,2- a]pyrimidin-Verbindungen nur sehr schwer löslich. Beispielsweise beträgt die Löslichkeit von 9-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-(1H-tetrazol-5- yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on (im folgenden AS-35 genannt) gerade einmal 0,4 ug/ml. Demzufolge wäre die Herstellung eines Aerosols zur Inhalation auf der Grundlage einer wäßrigen Lösung, die AS-35 enthält, eine ungeeignete Lösung, denn in diesem Fall bräuchte man große Behälter und Sprühköpfe. Zudem müssen Pyrido[1,2-a]pyrimidin-Verbindungen, wenn sie bei der Herstellung eines Aerosols zur Inhalation auf der Grundlage einer Lösung verwendet werden sollen, in einem Treibmittel oder einem Treibmittelgemisch und einem üblicherweise verwendeten Lösungsvermittler gelöst werden. AS-35 ist aber in häufig verwendeten Treibmitteln wie Trichlormonofluormethan (Freon 11), Dichlordifluormethan (Freon 12), Monochlortrifluormethan (Freon 13), Dichlormonofluormethan (Freon 21), Monochlordifluormethan (Freon 22), Trichlortrifluormethan (Freon 113), Dichlortetrafluorethan (Freon 114), Monochlorpentafluorethan (Freon 115), 2,2- Dichlor-1,1,1-trifluorethan (Freon 123), 2-Chlor-1,1,1,2-tetrafluorethan (Freon 124), 1,2-Dichlor-2,2-difluorethan (Freon 132b), 1-Chlor-2,2,2-trifluorethan (Freon 133a), 1,1,1,2-Tetrafluorethan (Freon 134a), 1,1-Dichlor-1,1,1-trifluorethan (Freon 141b), 1-Chlor-1,1-difluorethan (Freon 142b), 1,1-Difluorethan (Freon 152a), 3,3-Dichlor- 1,1,1,2,2-pentafluorpropan (Freon 225ca), 1,3-Dichlor-1,1,2,2,3-pentafluorpropan (Freon 225cb) und Octafluorcyclobutan (Freon C318) vollkommen unlöslich. Darüber hinaus ist AS-35 auch in Gemischen aus diesen Treibmitteln und üblicherweiser benutzten Lösungsvermittlem unlöslich. Daher kann man Aerosole zur Inhalation auf der Grundlage einer Lösung nicht mit AS-35 herstellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Inhalationen, die Pyrido[1,2-a]pyrimidin- Verbindungen enthalten und als Antiallergika eingesetzt werden, sowie die Herstellung von Aerosolen zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension, die problemlos mitgeführt und angewendet werden können.
An Aerosole zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension wird die Forderung gestellt, daß der arzneilich wirksame Bestandteil im Treibmittel und im Dispersionsmittel suspendiert wird, daß [mit jedem Sprühstoß] eine gleichbleibende Menge freigegeben wird, daß die Wirkstoffpartikel klein sind und bei langer Lagerung die physikalisch-chemischen Parameter [des Arzneimittels] stabil bleiben.
Freigabe der Suspension in gleichbleibenden Mengen bedeutet, daß das Arzneimittel in konstanter Dosierung an der betroffenen Stelle angewendet wird. Eine wesentliche Voraussetzung dafür ist ein gutes Dispersionsvermögen der Wirkstoffpartikel in dem Treibmittel. Es muß also ein Dispersionsmittel verwendet werden, das im Treibmittel löslich ist und die Kohäsion der Wirkstoffpartikel verhindert. Darüber hinaus darf der arzneilich wirksame Bestandteil nicht in dem Treibmittel oder dem Dispersionsmittel löslich sein, weil die Kristalle in den Wirkstoffteilchen bei langer Lagerung wachsen und damit ein Zusetzen des Ventils oder Schwankungen in bezug auf die Sprühdosis verursachen können.
Voraussetzung für den Wirkungseintritt der Pyrido[1,2-a]pyrimidin-Verbindung ist das Vorliegen in Form von feinen Teilchen. Dabei sollte der Teilchendurchmesser vorzugsweise im Bereich zwischen 0,01 und 10 um liegen, und mindestens 50 % der Partikel sollten einen Durchmesser von 2 bis 5 um aufweisen. Pyrido[1,2- a]pyrimidin-Verbindungen mit diesen kleinen Teilchendurchmessern erhält man durch Pulverisieren von groben Teilchen davon.
Bei feinkömigen Pyrido[1,2-a]pyrimidin-Verbindungen (im folgenden kurz "feine Partikel" genannt) besteht eine Tendenz zur Kohäsion. Für die Zwecke der Herstellung eines Aerosols zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension müssen diese feinen Partikel in einem Treibmittel dispergiert werden.
Berichten zufolge klebten die feinen AS-35- oder AS-148-Partikel in den Fällen, in denen Aerosole zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension aus einer Pyrido[1,2-a]pyrimidin-Verbindung, bei der es sich entweder um AS-35 oder [9-(4- Acetyl-2-hydroxy-2-n-propylphenoxymethyl)-4-oxo-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-3-yl]- Essigsäure (im folgenden "AS-148" genannt) handelt, einem aus einem Gemisch aus Freon 11 und Freon 12 (4/6) bestehenden Treibmittel und einem üblicherweise verwendeten Dispersionsmittel, bei dem es sich um Propylenglycoldidecanoat (im folgenden "PDD" genannt), Diglycerolmonooleat (im folgenden "DGMO-C" genannt), Glyceroldioleat (im folgenden "DGO-80" genannt), Tetraglycerolhexacaprylat (im folgenden "Sefsol 668"¹ genannt), Hexamethyltetracosan (im folgenden "Squalan"¹ genannt), Isopropylmyristat (im folgenden "IPM"¹ genannt) und Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat (im folgenden Tween 80"¹ genannt) handeln kann, hergestellt wurden, zusammen und verstopften das Ventil bzw. führten zu Schwankungen im Hinblick auf die [mit jedem Sprühstoß] freigegebene Menge. Diese Ergebnisse bestätigten sich durch die von den Erfindern im Verlaufe der Arbeiten an der vorliegenden Erfindung durchgeführten Versuche. Da andere Pyrido[1,2-a]pyrimidin-Verbindungen ähnliche physikalisch-chemische Eigenschaften aufweisen wie AS-35 und AS-148, ist mit demselben Verhalten zu rechnen. ¹Warenzeichen
Angesichts der vorstehend beschriebenen Sachlage wurden im Verlaufe der Arbeiten an der vorliegenden Erfindung Aerosole zur Inhalation auf der Grundlage von Suspensionen, die Pyrido[1,2-a]pyrimidin-Verbindungen enthalten, gründlich geprüft. Dabei wurde festgestellt, daß bei Herstellung eines Aerosols zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension mit einer feinpulvrigen Pyrido[1,2-a]pyrimidin- Verbindung unter Einsatz eines Sorbitanfettsäureesters oder eines Decaglycerolfettsäureesters als Dispersionsmittel kaum Schwankungen in der [bei jedem Sprühstoß] freigegebenen Dosis auftreten und die physikalisch-chemischen Parameter des Aerosols bei Langzeitlagerung unverändert bleiben. Die Arbeit an der vorliegenden Erfindung ist auf der Grundlage dieser Erkenntnisse abgeschlossen worden.
Der vorliegenden Erfindung zufolge wird eine Zusammensetzung in Form eines Aerosols hergestellt, das (a) 0,015 bis 5,00 % (m/m) einer Pyrido[1,2-a]pyrimidin- Verbindung der Formel:
bei der R eine n-Propyl- oder eine Allylgruppe, A eine Tetrazolyl- oder eine Carboxylgruppe und n eine ganze Zahl im Zahlenbereich zwischen 0 und 2 ist, und (b) 0,015 bis 5,00 % (m/m) eines Sorbitanfeftsäureesters oder eines Decaglycerolfettsäureesters, bei denen es sich um Sorbitan- oder Decaglycerolfettsäureester ohne Polyoxyethylen-Komponente handelt, enthält.
Die Formulierung "Zusammensetzung in Form eines Aerosols" bedeutet eine Zusammensetzung, mit der ein Aerosol, d.h. ein Dispersionssystem feiner Teilchen in einem gasförmigen Medium wie Luft erzeugt werden kann.
Die erfindungsgemäßen Aerosole zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension enthalten die Pyrido[1,2-a]pyrimidin-Verbindung der obigen Formel vorzugsweise in Mengen zwischen 0,015 und 5,00 % (m/m) und den Sorbitanfettsäureester oder den Decaglycerolfettsäureester vorzugsweise in Mengen zwischen 0,015 und 5,00 % (m/m). Das Treibmittel kann ein fluorhaltiger Kohlenwasserstoff mit niedrigem spezifischem Gewicht sein, wobei hier als Beispiele insbesondere Freon 11, Freon 12, Freon 13, Freon 21, Freon 22, Freon 113, Freon 114, Freon 115, Freon 123, Freon 124, Freon 132b, Freon 133a, Freon 134a, Freon 141b, Freon 142b, Freon 152a, Freon 225ca, Freon 225cb, Freon C318 und Gemische daraus zu nennen sind.
Zu den brauchbaren Pyrido[1,2-a]pyrimidin-Verbindungen gehören beispielsweise AS-35, 9-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-[2-(1H-tetrazol-5- yl)ethyl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on (im folgenden "AS-163" genannt), 9-[(4- Acetyl-3-hydroxy-2-allylphenoxy)methyl]-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2- a]pyrimidin-4-on (im folgenden "AS-168" genannt) und AS-148.
Zu den geeigneten Sorbitanfettsäureestern gehören beispielsweise Sorbitansesquioleat (im folgenden "SO-15" genannt), Sorbitanmonooleat (im folgenden "SO-10" genannt), Sorbitantrioleat (im folgenden "SO-30" genannt) und Sorbitanmonoisostearat (im folgenden "SI-10R" genannt).
Als Beispiele für brauchbare Decaglycerolfettsäureester lassen sich Decaglyceroldecaoleat (im folgenden "Decaglyn¹ 10-0" genannt), Decaglyceroldecastearat (im folgenden "Decaglyn¹1 10-S" genannt), Decaglycerolheptaoleat (im folgenden "Decaglyn¹ 7-0" genannt), Decaglycerolpentaoleat (im folgenden "Decaglyn¹ 5-0" genannt), Decaglyceroltrioleat (im folgenden Decaglyn¹ 3-0" genannt), Decaglyceroldioleat (im folgenden "Decaglyn¹ 2-0" genannt) und Decaglyceroldiisostearat (im folgenden "Decaglyn¹ 2-IS" genannt) anführen. ¹Warenzeichen
Bei Bedarf können die erfindungsgemäßen Aerosole zur Inhalation zusätzlich Dichtemodifikatoren wie feinpulvriges Natriumsulfat, Calciumchlorid und Natriumchlorid sowie Antibackmittel (oder Verfestigungshemmer) wie Cetylpyridiniumchlorid und Myristylgammapicoliniumchlorid enthalten.
Zunächst wurde eine Versuchsreihe mit dem Ziel der Bewertung der Wirksamkeit herkömmlicher Dispersionsmittel durchgeführt. Insbesondere wurden verschiedene Esterformen nichtionogener Tenside, die im Anwendungsbereich keine Reizungen auslösen, geprüft, wobei eine Aerosol-Zusammensetzung verwendet wurde, die feinpulvriges AS-35 und ein Treibmittelgemisch aus Freon 11 und Freon 12 (4/6) enthielt. Untersucht wurden die Löslichkeit der Dispersionsmittel im Treibmittel, das Dispersionsvermögen der feinen Partikel, die Kohäsion der feinen Partikel und Schwankungen in bezug auf die [mit jedem Sprühstoß] freigegebene Menge. Die Prüfungsergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2 dargestellt.
Beispielsweise wurden zwecks Prüfung der Löslichkeit des Dispersionsmittels in dem Treibmittel 90 mg des Dispersionsmittels in einen Behälter aus durchsichtigem Polyethylenterephthalat (im folgenden "PET" genannt) gegeben, der mit einem Ventil versehen und in den soviel von dem Treibmittel (d.h., ein Gemisch aus Freon 11 und Freon 12 (4/6)) eingespritzt wurde, bis die Inhaltsmenge 12,0g betrug; anschließend wurde der Behälter kräftig geschüttelt und der Inhalt mit bloßem Auge betrachtet. Zur Bewertung des Dispersionsvermögens und der Kohäsion der feinen Partikel wurden 90 mg feinpulvriges AS-35 und 90 mg eines Dispersionsmittels in einen durchsichtigen PET-Behälter gegeben, der mit einem Ventil versehen und in den soviel von einem Treibmittel (d.h., ein Gemisch aus Freon 11 und Freon 12 (4/6)) eingespritzt wurde, bis die Inhaltsmenge 12,0 g betrug. Der Behälter wurde kräftig geschüttelt und anschließend stehengelassen. Danach wurde der Inhalt mit bloßem Auge betrachtet. Die Prüfungsergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 Zubereitung Nr. Dispersionsmittel Löslichkeit Dispersionsvermögen Kohäsion PDD DGMO-C¹ DGO-80¹ Sefsol¹ IPM¹ Squalan¹ Tween 80¹ löslich unlöslich gut schlecht stark schwach
Mit AS-148 wurden dieselben Ergebnisse erzielt wie mit AS-35. Bei Verwendung eines Treibmittelgemischs aus Freon 114 und Freon 12 (6/4) wurden ähnliche Ergebnisse ermittelt.
Schwankungen im Hinblick auf die freigegebene Menge wurden durch zehnmaliges Freigeben der Suspension und Berechnung der mit einem Sprühstoß freigegebenen Durchschnittsmenge anhand des Gewichtsverlustes bei dem durchsichtigen PET- Behälter bewertet. Tabelle 2 sind die Prüfungsergebnisse zu entnehmen. ¹Warenzeichen Tabelle 2 Anzahl der Freigabeintervalle Einmalig freigegebene Durchschnittsmenge (mg) Zubereitung Nr.
* Bei den Zubereitungen 4 und 7 war das Ventil gleich zu Beginn zugesetzt, und es wurde keine Suspension freigegeben. Bei den Zubereitungen 1 und 3 setzte sich das Ventil im Verlaufe der Prüfung zu und es wurde keine Suspension mehr freigegeben. Bei den Zubereitungen 2, 5 und 6 blieb die freigegebene Menge nicht konstant.
Wie bereits vorstehend beschrieben, wurden verschiedene herkömmliche Dispersionsmittel geprüft, indem sie zum Dispergieren von AS-35 und AS-148 verwendet wurden. In keinem Fall konnte ein brauchbares Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension hergestellt werden, denn durch die Kohäsion der feinen Partikel setzte sich entweder das Ventil zu oder traten Schwankungen hinsichtlich der freigegebenen Menge auf. Es ist damit zu rechnen, daß andere Pyrido[1,2-a]pyrimidin-Verbindungen sich genauso verhalten wie AS-35 und AS-148.
Als nächstes wurde die Lagerbeständigkeit von erfindungsgemäßen Aerosolen zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension untersucht. Insbesondere erfolgte eine Prüfung auf Kristallwachstum in den feinen AS-35- oder AS-148-Teilchen, auf das Auftreten von Zerfallsprodukten und auf Schwankungen in der Freigabemenge. Das Kristallwachstum wurde mittels mikroskopischer Messung der Teilchendurchmesser gemäß dem in der USP XXI unter "Isoproterenol Hydrochloride and Phenylephrine Tartrate Aerosols for Inhalation, particle diameter" (S. 572) beschriebenen Verfahren geprüft. Das Auftreten von Zerfallsprodukten wurde mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) unter Verwendung von Silicagel als Sorptionsmittelschicht und von Ethanol/Toluen/Aceton/wäßrigem Ammoniak/Wasser (25/15/5/4/1) als Fließmittel nachgewiesen. Zu diesem Zweck wurden Proben genommen und bei 55 ºC gelagert. Nach Ablauf von einem Monat wurden sie unter dem Mikroskop betrachtet und mittels TLC untersucht. Es wurde kein Fleck ermittelt, der mit dem mit dem Dispersionsmittel oder dem Treibmittel erhaltenen Fleck übereinstimmte. Die Prüfungsergebnisse sind in den Tabelle 3 und 4 dargestellt. Tabelle 3 Pyrido[1,2-a]pyrimidin-Verbindung Dispersionmittel Durchschnittlicher Teilchendurchmesser [um] Beispiel Nr. Sorte Menge [% (m/m)] Treibmittel [% (m/m)] Bei Prüfungsbeginn Bei Prüfungsende TLC (Anzahl der Flecke) Decaglyn Tabelle 4 Anzahl der Freigabeintervalle Einmalig freigegebene Durchschnittsmenge (mg) Zubereitung Nr. * Rest unleserlich - d.Ü.
Die erfindungsgemäßen Aerosole zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension können durch Zusatz von 0,015 bis 5,00 % (m/m) einer feinpulvrigen Pyrido[1,2-a]pyrimidin- Verbindung und von 0,015 bis 5,00 % (m/m) eines Sorbitanfettsäureesters oder eines Decaglycerolfettsäureesters zu einem Treibmittel hergestellt werden. Die dabei erhaltenen Zubereitungen zeichnen sich durch geringe Schwankungen in der Freigabemenge und Stabilität bei Langzeitlagerung aus. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Aerosole zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension gleichermaßen bei der Behandlung von Bronchialasthma und Heuschnupfen angewendet werden, wozu lediglich der Sprühaufsatz ausgetauscht werden muß.
Die Herstellung von erfindungsgemäßen Aerosolen zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension wird anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht, wobei davon auszugehen ist, daß damit nicht der gesamte Anwendungsbereich der Erfindung erfaßt ist.

Beispiel 1

In einem Achatmörser wurden 1,0 g feinpulvriges AS-35 und 1,0 g Decaglyn 10-0 gründlich gemischt. 3,6 mg der dabei hergestellten Mischung wurden in einen Zylinder mit Dosiervorrichtung gegeben. Anschließend wurde soviel von einem Gemisch aus Freon 11 und Freon 12 (4/6) durch den Einlaß der Dosiervorrichtung eingespritzt, bis die Inhaltsmenge [im Zylinder] 12,0 g betrug. Der Zylinder wurde kräftig geschüttelt, wodurch ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension erhalten wurde.

Beispiel 2

Ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Allerdings wurden hier 0,18 g eines Gemischs aus AS-35 und Decaglyn 10-0 eingesetzt.

Beispiel 3

In einem Achatmörser wurden 0,5 g feinpulvriges AS-35 und 2,5 g Decaglyn 10-0 gründlich gemischt. 0,72 g der dabei hergestellten Mischung wurden in einen Zylinder mit Dosiervorrichtung gegeben. Anschließend wurde soviel von einem Gemisch aus Freon 11 und Freon 12 (4/6) durch den Einlaß der Dosiervorrichtung eingespritzt, bis die Inhaltsmenge [im Zylinder] 12,0 g betrug. Der Zylinder wurde kräftig geschüttelt, wodurch ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension erhalten wurde.

Beispiel 4

Ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Allerdings wurde hier SO-15 anstelle von Decaglyn 10-0 eingesetzt.

Beispiel 5

Ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension wurde genauso wie in Beispiel 4 hergestellt. Allerdings wurden hier 0,18 g eines Gemischs aus AS-35 und SO-15 eingesetzt.

Beispiel 6

Ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension wurde wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt. Allerdings wurde hier SO-15 anstelle von Decaglyn 10-0 eingesetzt.

Beispiel 7

In einen Zylinder mit Dosiervorrichtung wurden 0,05 g feinpulvriges AS-35 und 0,05 g SO-15 gegeben. Anschließend wurde soviel von einem Gemisch aus Freon 11 und Freon 12 (3/7)durch den Einlaß der Dosiervorrichtung eingespritzt, bis die Inhaltsmenge [im Zylinder] 5,0 g betrug. Der Zylinder wurde kräftig geschüttelt, wodurch ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension erhalten wurde.

Beispiel 8

Ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension wurde wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellt. Allerdings wurden hier 0,1 g AS-35 eingesetzt.

Beispiel 9

Ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension wurde wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellt. Allerdings wurden hier 0,2 g AS-35 eingesetzt.

Beispiel 10

Ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension wurde wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellt. Allerdings wurden hier 0,25 g AS-35 eingesetzt.

Beispiel 11

In einem Achatmörser wurden 1,0 g feinpulvriges AS-35 und 1,0 g Decaglyn 7-0 gründlich gemischt. 3,6 g der dabei hergestellten Mischung wurden in einen Zylinder mit Dosiervorrichtung gegeben. Anschließend wurde soviel von einem Gemisch aus Freon 11 und Freon 12 (4/6) durch den Einlaß der Dosiervorrichtung eingespritzt, bis die Inhaltsmenge [im Zylinder] 12,0 g betrug. Der Zylinder wurde kräftig geschüttelt, wodurch ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension erhalten wurde.

Beispiel 12

Ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension wurde wie in Beispiel 11 beschrieben hergestellt. Allerdings wurden hier 0,18 g eines Gemischs aus AS-148 und Decaglyn 7-0 eingesetzt.

Beispiel 13

In einem Achatmörser wurden 0,5 g feinpulvriges AS-148 und 2,5 g Decaglyn 7-0 gründlich gemischt. 0,72 g der dabei hergestellten Mischung wurden in einen Zylinder mit Dosiervorrichtung gegeben. Anschließend wurde soviel von einem Gemisch aus Freon 11 und Freon 12 (4/6) durch den Einlaß der Dosiervorrichtung eingespritzt, bis die Inhaltsmenge [im Zylinder] 12,0 g betrug. Der Zylinder wurde kräftig geschüttelt, wodurch ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension erhalten wurde.

Beispiel 14

Ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension wurde wie in Beispiel 11 beschrieben hergestellt. Allerdings wurde hier SO-10 anstelle von Decaglyn 7-0 eingesetzt.

Beispiel 15

Ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension wurde genauso wie in Beispiel 14 hergestellt. Allerdings wurden hier 0,18 g eines Gemischs aus AS-148 und SO-10 eingesetzt.

Beispiel 16

Ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension wurde wie in Beispiel 13 beschrieben hergestellt. Allerdings wurde hier SO-10 anstelle von Decaglyn 7-0 eingesetzt.

Beispiel 17

Ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension wurde wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellt. Allerdings wurden hier 0,1 g AS-148 eingesetzt.

Beispiel 18

Ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension wurde wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellt. Allerdings wurden hier 0,25 g AS-148 eingesetzt.

Beispiel 19

In einem Achatmörser wurden 1,0 g feinpulvriges AS-163 und 1,0 g Decaglyn 10-S gründlich gemischt. 36 mg der dabei hergestellten Mischung und 24 mg feinpulvriges Myristylgammapicoliniumchlorid wurden in einen Zylinder mit Dosiervorrichtung gegeben. Anschließend wurde soviel von einem Gemisch aus Freon 11 und Freon 12 (4/6) durch den Einlaß der Dosiervorrichtung eingespritzt, bis die Inhaltsmenge [im Zylinder] 12,0 g betrug. Der Zylinder wurde kräftig geschüttelt, wodurch ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension erhalten wurde.

Beispiel 20

In einem Achatmörser wurden 0,5 g feinpulvriges AS-168 und 2,5 g SO-30 gründlich gemischt. 0,72 g der dabei hergestellten Mischung und 24 mg feinpulvriges Natriumsulfat wurden in einen Zylinder mit Dosiervorrichtung gegeben. Anschließend wurde soviel von einem Gemisch aus Freon 11 und Freon 12 (4/6) durch den Einlaß der Dosiervorrichtung eingespritzt, bis die Inhaltsmenge [im Zylinder] 12,0 g betrug. Der Zylinder wurde kräftig geschüttelt, wodurch ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension erhalten wurde.

Beispiel 21

Ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Allerdings wurde hier anstelle des Gemischs aus Freon 11 und Freon 12 (4/6) ein Gemisch aus Freon 114 und Freon 12 (4/6) eingesetzt.

Beispiel 22

Ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension wurde wie in Beispiel 11 beschrieben hergestellt. Allerdings wurde hier anstelle des Gemischs aus Freon 11 und Freon 12 (4/6) ein Gemisch aus Freon 114 und Freon 12 (4/6) eingesetzt.

Beispiel 23

Ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension wurde wie in Beispiel 19 beschrieben hergestellt. Allerdings wurde hier anstelle des Gemischs aus Freon 11 und Freon 12 (4/6) ein Gemisch aus Freon 114 und Freon 12 (4/6) eingesetzt.

Beispiel 24

Ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension wurde wie in Beispiel 20 beschrieben hergestellt. Allerdings wurde hier anstelle des Gemischs aus Freon 11 und Freon 12 (4/6) ein Gemisch aus Freon 11, Freon 12 und Freon 114 (2/6/4) eingesetzt.

Beispiel 25

Ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Allerdings wurde hier anstelle des Gemischs aus Freon 11 und Freon 12 (4/6) ein Gemisch aus Freon 123 und Freon 124 (4/6) eingesetzt.

Beispiel 26

Ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension wurde wie in Beispiel 11 beschrieben hergestellt. Allerdings wurde hier anstelle des Gemischs aus Freon 11 und Freon 12 (4/6) ein Gemisch aus Freon 134a und Freon 141b (6/4) eingesetzt.

Beispiel 27

Ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension wurde wie in Beispiel 19 beschrieben hergestellt. Allerdings wurde hier anstelle des Gemischs aus Freon 11 und Freon 12 (4/6) ein Gemisch aus Freon 225ca und Freon 124 (4/6) eingesetzt.

Beispiel 28

Ein Aerosol zur Inhalation auf der Grundlage einer Suspension wurde wie in Beispiel 20 beschrieben hergestellt. Allerdings wurde hier anstelle des Gemischs aus Freon 11 und Freon 12 (4/6) ein Gemisch aus Freon 123, Freon 134a und Freon 225cb (2/6/2) eingesetzt.

Claims

1. Eine Zusammensetzung in Form eines Aerosols, die (a) 0,015 bis 5,00 % (m/m) einer Pyrido[1,2-a]pyrimidin-Verbindung der Formel:

in der R eine n-Propyl- oder eine Allylgruppe, A eine Tetrazolyl- oder Carboxylgruppe und n eine ganze Zahl im Zahlenberech von 0 bis 2 ist, und (b) 0,015 bis 5,00 % (m/m) eines Sorbitanfettsäureesters oder eines Decaglycerolfettsäureesters, bei denen es sich um Sorbitan- oder Decaglycerolfettsäureester ohne Polyoxyethylen-Komponente handelt, enthält.

2. Eine Zusammensetzung in Form eines Aerosols nach Anspruch 1, bei der der Sorbitanfettsäureester Sorbitansesquioleat, Sorbitanmonooleat, Sorbitantrioleat oder Sorbitanmonoisostearat ist.

3. Eine Zusammensetzung in Form eines Aerosols nach Anspruch 2, bei der der Decaglycerolfettsäureester Decaglyceroldecaoleat, Decaglyceroldecastearat, Decaglycerolheptaoleat, Decaglycerolpentaoleat, Decaglyceroltrioleat, Decaglyceroldioleat oder Decaglyceroldiisostearat ist.

4. Eine Zusammensetzung in Form eines Aerosols nach den Ansprüchen 1, 2 oder 3, bei der die Pyrido[1,2-a]pyrimidin-Verbindung 9[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]- 3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 9-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n- propylphenoxy)methyl]-3-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 9-[(4- Acetyl-3-hydroxy-2-n-allylphenoxy)methyl]-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on oder 9-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxymethyl)-4-oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3- yl]essigsäure ist.

5. Eine Zusammensetzung in Form eines Aerosols nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der die Pyrido[1,2-a]pyrimidin-Verbindung aus Partikeln mit einem Durchmesser im Bereich zwischen 0,01 und 10 um besteht, von denen mindestens 50 % einen Durchmesser von 2 bis 5 um haben.

6. Eine Zusammensetzung in Form eines Aerosols nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die zusätzlich einen fluorhaltigen Kohlenwasserstoff mit niedrigem spezifischem Gewicht oder Gemische daraus als Treibmittel enthält.

7. Eine Zusammensetzung in Form eines Aerosols nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die zusätzlich einen Dichtemodifikator und/oder ein Antibackmittel (oder: einen Verfestigungshemmer) enthält.

8. Ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung in Form eines Aerosols, das das Vermischen einer Pyrido[1,2-a]pyrimidin-Verbindung nach Anspruch 1 mit einem Fettsäureester, einem fluorhaltigen Kohlenwasserstoff mit niedrigem spezifischem Gewicht und wahlweise einem Dichtemodifikator und/oder Antibackmittel (Verfestigungshemmer) umfaßt.

9. Die Verwendung einer Zusammensetzung in Form eines Aerosols nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Bronchialasthma und Heuschnupfen.