JP5192473B2

JP5192473B2 - ポリグリコリシスされたグリセリドを含有するエアゾール薬処方物

Info

Publication number: JP5192473B2
Application number: JP2009236134A
Authority: JP
Inventors: モウ−イン・フー・ルー; アクウイート・エル・アドジエイ; プラモド・ケイ・グプタ
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1994-08-26
Filing date: 2009-10-13
Publication date: 2013-05-08
Anticipated expiration: 2015-08-16
Also published as: DE69528769T2; PH31337A; JP2010047587A; EP0777467B1; IL114893A; EP0777467A1; JPH10505060A; IL114893A0; US5635159A; DE69528769D1; AU3329295A; CA2195874A1; WO1996006598A1

Description

本発明は、非クロロフルオロカーボン噴射剤と相溶性である、エアゾール送給用薬処方物、特にそれらの中において有用である賦形剤に関する。特に本発明は、ポリグリコリシスされたグリセリドを含む吸入可能な処方物であって種々の有利な性質を有する該処方物に関する。

本発明の背景
数多くの製薬化合物が優先的に計量投与量吸入（ＭＤＩ）装置により送給され、しかして該装置において、操作毎に精確な量の薬物を排出させるために高蒸気圧の生理学的に不活性な噴射剤が用いられる。エアゾールまたは吸入器としても知られているこれらのＭＤＩ装置は、例えば一時的または慢性のぜん息に苦しんでいる患者の間で広く用いられている。選り抜きの噴射剤は、歴史的に、プロペラント１１（トリクロロフルオロメタン）、プロペラント１２（ジクロロジフルオロメタン）およびプロペラント１１４（ジクロロテトラフルオロエタン）のようなクロロフルオロカーボンであってきた。

しかしながら、近年、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）噴射剤が有害な環境的影響を有すること、並びに特にそれらが保護的な上方大気のオゾン層を害することが、大きな関心事になりつつある。国際的協定（モントリオールプロトコル）下で、ＣＦＣ噴射剤の使用は、２０００年の始まりまでに、多分それより早くに禁止されよう。オゾン枯渇潜在力（ＯＤＰ）をほとんどまたは全く示さない代用的噴射剤ビヒクルが開発されつつある。かかる代用的噴射剤は２種即ちＨＦＣ−１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）およびＨＦＣ−２２７ｅａ（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）を含み、しかしてこれらは無視できるＯＤＰを有しそして現在安全性および環境についての試験を受けている。

残念なことに、公知のＭＤＩ用処方物において一般に用いられる多くの界面活性剤は、これらの新しい非ＣＦＣ噴射剤と非混和性でありそしてそれ故非相溶性であることが分かっている。かかる界面活性剤は、吸入器の貯蔵槽中において医薬的に活性な化合物の凝集（例えば、“ケーキ化”または結晶化の形態にて）を防ぐため、エアゾール投与時の均一な投薬を容易にするため並びに好都合な呼吸に適した画分（即ち、吸収が行われる肺胞に排出物の大部分が到達しそしてかくして高い肺付着効率をもたらすような粒度分布）を有するエアゾール噴霧排出物を与えるため必要である。この非相溶性を解消するために、非ＣＦＣ噴射剤に対する補助溶媒（エタノールのような）を含めて界面活性剤を処方物中にブレンドすることが、以前に教示されている。別の提案された手法は、ＭＤＩ用処方物を界面活性剤の存在下でポリヒドロキシアルコール例えばプロピレングリコールのような低蒸気圧の添加剤で乳化することであった。

かかる補助溶媒または添加剤は無論生理学的に活性であり得、またある場合にはＭＤＩ用薬物の使用者により許容され得ない。それ故、非ＣＦＣ系の非オゾン枯渇性噴射剤と相溶性のＭＤＩ用処方物であって、補助溶媒または同様な担体添加剤を用いることなく薬粒子の凝集を防ぎ並びに投薬の均一性および好都合な呼吸に適した画分を与える該処方物に対するニーズがある。

驚くべきことに、例えばラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ６、ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）（登録商標）ＷＬ２６０９ＢＳ、ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ８、ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ１０、ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）（登録商標）Ｍ１０、ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）（登録商標）ＮＡ１０、ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ１２、ラブラソール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）（登録商標）（ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ１４）および同様なもののような、ポリグリコリシスされたグリセリドが、（ｉ）凝集を防ぎ、（ii）投薬の均一性を与えおよび（iii）界面活性剤または補助溶媒のいずれも必要とすることなく高い肺付着効率をもたらすよう、ＨＦＣ−１３４ａおよびＨＦＣ−２２７ｅａのような非オゾン枯渇性噴射剤を利用するＭＤＩ処方物を安定化することが可能である、ということが今般見出された。追加的に、該ポリグリコリシスされたグリセリドは、追加的な潤滑剤を必要とすることなくＭＤＩ用製品において用いられる弁に対して適切な潤滑性を与え、かくして該製品の全寿命を通じてエアゾール装置の信頼性のある機能を助勢するという予期されない有益性を有する。

用いられるかかるポリグリコリシスされたグリセリドの有意的特性は、（ｉ）それらが、薬と化学的に相互作用しない非イオン性界面活性剤であること、（ii）それらが、経口薬送給液状投与形態において以前に用いられていて、それによりそれらの生理学的許容性が確立されていること、（iii）それらの親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値がソルビタントリオレエート（スパン８５）よりもはるかに高く、ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）の場合６〜１４および興味のあるラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）（登録商標）製品の場合６〜１０（スパン８５についての４に比し）の範囲にあること並びに（iv）それらが、ＨＦＣ１３４ａに高度に可溶であること、である。ポリグリコリシスされたグリセリドを含む非ＣＦＣ処方物は、（ｉ）界面活性剤を処方物中にブレンドするためのエタノールのような補助溶媒、（ii）ソルビタントリオレエート（スパン８５）、ソルビタンモノオレエートおよびオレイン酸のような慣用の界面活性剤または（iii）ナトリウムラウリルサルフェート、コレステロールおよびパルミチン酸のような保護コロイド、の添加を必要とせず、しかしそれでも高い肺付着効率並びに公知のＣＦＣ噴射剤処方物でもって得られるものに匹敵し得る呼吸に適した画分を与える。かくして、ポリグリコリシスされたグリセリドを含む非ＣＦＣ処方物は、ＭＤＩ送給が好ましいと認められるペプチドおよび非ペプチドの両方の製薬の薬物の送給にとって有用であろう、と予期される。

図１は、噴射剤ＨＦＣ−１３４ａ中のシクロスポリンＡ（２５ｍｇ／ｍＬ）およびラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）を含有する本発明の処方物の薬含有率の均一性を例示する。図２は、噴射剤ＨＦＣ−１３４ａ中のシクロスポリンＡ（２５ｍｇ／ｍＬ）およびラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）（３ｍｇ／ｍＬ）を含有する本発明の処方物の投与量測定の再現性を例示する。図３は、ロイプロリド（１０ｍｇ／ｍＬ）および０．２％ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ１０および０．０５％アスパルテームを含有する本発明の処方物を用いて得られた粒度分布を例示する。

本発明の一つの側面によれば、例えば吸入および肺吸収によるようなエアゾール送給にとって有用である製薬組成物が開示され、しかして該組成物は、治療的に有効な量の薬物、非クロロフルオロカーボン噴射剤、およびラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ６、ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）（登録商標）ＷＬ２６０９ＢＳ、ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ８、ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ１０、ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）（登録商標）Ｍ１０、ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）（登録商標）ＮＡ１０、ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ１２またはラブラソール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）（登録商標）（ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ１４）のようなポリグリコリシスされたグリセリドからなる。該組成物は、随意に、ヌトラスイート（Ｎｕｔｒａｓｗｅｅｔ）（登録商標）（アスパルテーム）のような甘味料および／またはメントールのような味覚遮蔽剤を含み得る。かかる組成物中の噴射剤は、好ましくはフルオロカーボン一層好ましくはＨＦＣ−１３４ａまたはＨＦＣ−２２７ｅａのような非オゾン枯渇性フルオロカーボンである。送給されるべき薬物は、好ましくはＬＨＲＨ類似体、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、免疫抑制剤または気管支拡張剤である。特に好ましい薬物は、酢酸ロイプロリド、ＬＨＲＨアンタゴニストＡｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ｄ−４−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−３−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｎ−ＭｅＴｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｎ−Ｉｓｐ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ_２（以後“Ｄ−２−Ｎａｌ”）、５−リポキシゲナーゼ阻害剤Ｎ−［３−［５−（４−フルオロフェニルメチル）−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素、免疫抑制剤シクロスポリンＡ、並びにアドレナリン作用性気管支拡張剤イソプロテレノールおよびアルブテロールを含む（ここにおいて用いられている用語“５−リポキシゲナーゼ阻害剤”または“５−ＬＯ阻害剤”は、リューコトリエン生合成に影響を及ぼすことの可能ないずれの生理学的に活性な化合物も指す。）。

本発明において用いられるポリグリコリシスされたグリセリドは、約０．００１重量％と約１０重量％の間の濃度にて好ましくは約０．００２重量％と約５重量％の間の濃度にて一層好ましくは０．０１重量％と約１重量％の間の濃度にて存在し得る。

アスパルテームのような甘味料および／またはメントールのような味覚遮蔽剤もまた各々約０．０００１重量％と約１０重量％の間の濃度にて存在し得る。

本発明を具体化する特に好ましい製薬組成物は、０．０５重量％と５重量％の間の濃度の酢酸ロイプロリド、０．０１重量％と１重量％の間の濃度のラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）、０．０２重量％と０．５重量％の間の濃度のアスパルテームおよび０．０１重量％と０．２５重量％の間の濃度のメントールからなるものを含む。

本発明を具体化する格別に好ましい製薬組成物は、０．１２５重量％と０．５重量％の間の濃度の酢酸ロイプロリド、０．１重量％と０．５重量％の間の濃度のラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）、０．０５重量％と０．２重量％の間の濃度のアスパルテームおよび０．０２５重量％と０．１重量％の間の濃度のメントールからなるものである。

本発明を具体化する別の格別に好ましい製薬組成物は、０．５重量％と２重量％の間の濃度の酢酸ロイプロリド、０．２重量％と１重量％の間の濃度のラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）、約０．１重量％の濃度のアスパルテームおよび約０．０５重量％の濃度のメントールからなるものである。

本発明の更なる側面において、液相の非クロロフルオロカーボンエアゾール噴射剤中の薬物の粒子の安定な懸濁液を製造する方法が開示され、しかして該方法は、（ａ）該薬物、該噴射剤、および該粒子の凝集を防ぐのに十分な量のポリグリコリシスされたグリセリドを一緒にして混合物を形成させ、そして（ｂ）該混合物をかきまぜてそれらの種々の成分を完全にブレンドすることからなる（添加の順序は、択一的に、該薬物と該ポリグリコリシスされたグリセリド、または該噴射剤と該ポリグリコリシスされたグリセリド、または該薬物と該噴射剤が最初に混合された後第３の成分が添加されるよう変えられ得る。）。好ましくは、ポリグリコリシスされたグリセリドが、約０．００１重量％と約５重量％の間の量にて添加され得る。一層好ましくは、ポリグリコリシスされたグリセリドは、約０．０１重量％と約１重量％の間の量にて添加され得る。本発明の方法において用いるのに適した噴射剤、薬物およびポリグリコリシスされたグリセリドは、本発明の製薬組成物に関連して上記に記載されたものである。
本発明の詳細な記載
数多くの非オゾン枯渇性エアゾール噴射剤が本発明の組成物および方法に関して用いられ得る、と予想される。これらは、上記に記載されたＨＦＣ−１３４ａおよびＨＦＣ−２７ｅａのみならず、ＨＣＦＣ−１２３（１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタン）、ＨＣＦＣ−１２４（１，１，１，２−テトラフルオロクロロエタン）、ＨＣＦＣ−１４１ｂ、ＨＣＦＣ−２２５、ＨＦＣ−１２５、ＦＣ−Ｃ５１−１２（ペルフルオロジメチルシクロブタン）、ダイメル（ＤＹＭＥＬ）Ａ（ジメチルエーテル）およびダイメル（ＤＹＭＥＬ）１５２ａ（１，１−ジフルオロエタン）のような一般的にハロゲン化アルカンを含む。好ましい噴射剤はＨＦＣ−１３４ａおよびＨＦＣ−２７ｅａであり、しかしてＨＦＣ−１３４ａが格別に好ましい。

ここにおいて用いられている用語“ポリグリコリシスされたグリセリド”は、約２００ないし約２０００の範囲の相対分子量のポリエチレングリコールを用いる水素添加植物油の部分アルコーリシスによりもしくは約２００ないし約２０００の範囲の相対分子量のポリエチレングリコールおよびグリセロールを用いる脂肪酸のエステル化により得られた、モノ、ジおよびトリグリセリドおよびポリエチレングリコールモノおよびジエステルの特定的混合物を指す。本発明のポリグリコリシスされたグリセリドは、６および１４を含めて６と１４の間の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値を有する。遊離グリセロール含有率は、３％未満である。適当なポリグリコリシスされたグリセリドの例は、ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ６、ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）（登録商標）ＷＬ２６０９ＢＳ、ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ８、ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ１０、ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）（登録商標）Ｍ１０、ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）（登録商標）ＮＡ１０、ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ１２、ラブラソール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）（登録商標）（ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ１４）および同様なものを含む。

ポリグリコリシスされたグリセリドの例は、ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ６、ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）（登録商標）ＷＬ２６０９ＢＳ、ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ８、ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ１０、ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）（登録商標）Ｍ１０、ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）（登録商標）ＮＡ１０、ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ１２およびラブラソール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）（登録商標）（ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ１４）を含む。６および１４を含めて６と１４の間のＨＬＢ値を有しかつ中位の鎖（Ｃ_８〜Ｃ_１０）のトリグリセリドを含有する好ましいポリグリコリシスされたグリセリドは、ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ６、ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ８、ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ１０、ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ１２およびラブラソール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）（登録商標）（ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ１４）である。これらのうち、格別好ましくて本発明を実施する最良の態様とみなされるものは、ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ１０であるポリグリコリシスされたグリセリドである。

上記のポリグリコリシスされたグリセリドの類似体および誘導体は、本発明の組成物および方法において用いるために適合し得るものとして同定されるであろう、ということも予想される。これらの類似体および誘導体が該ポリグリコリシスされたグリセリドに構造上同様であるかもしくは該ポリグリコリシスされたグリセリドの化学的変性により容易に得られる一方、該ポリグリコリシスされたグリセリドの物理的性質を実質的に保持している限り、かかる類似体および誘導体は、本発明の組成物および方法の中に含まれるよう意図されている。

本発明の組成物および方法は種々様々なペプチドおよび非ペプチドの薬の投与のために適するであろう、と予想される。このやり方で送給され得るペプチドの例は、リンフォカイン、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）、γ−インターフェロン、およびインターフェロンａおよびｂのようなインターフェロンおよび他のマクロファージ活性化因子、並びに関連の抗ウイルス剤および殺腫瘍剤，エンカファリン、エンドルフィンおよびダイノルフィンのようなオピオイドペプチドおよび神経ペプチド、並びに関連鎮痛剤，新世代の抗高血圧剤を含めてレニン阻害剤，ＣＣＫ、セルレチドおよびエレドイシンのようなコレシストキニン（ＣＣＫ類似体）、並びに関連の心臓血管およびＣＮＳを標的とする薬剤，オキシトシンのようなリューコトリエンおよびプロスタグランジン、並びに関連の抗炎症性、子宮収縮性および流産促進性の化合物，エリトロポイエチンおよびその類似体、並びに関連造血剤，ロイプロリド、ブセレリンおよびナファレリンのようなＬＨＲＨ類似体、並びに関連の下垂体のレセプターのダウンレギュレーション剤，副甲状腺ホルモンおよび他の成長ホルモン類似体，ＤＮアーゼ、カタラーゼおよびアルファ−１−抗トリプシンのような酵素，シクロスポリンのような免疫抑制剤，ＧＭ−ＣＳＦおよび他の免疫調節剤，並びにインシュリンである。かかるペプチドまたはペプチド類似体は、しばしば、経口的に与えられるとき十分には吸収されない。本発明の処方物において用いるために好ましい薬物は酢酸ロイプロリドである。

本発明の組成物および方法を用いて容易に送給され得る非ペプチドの例は、イソプロテレノール、アルブテロール、イソエテリンおよびメトプロテロノールのようなベータ−アゴニスト、並びに関連抗ぜん息剤，フルニソリドのようなステロイド、および同様な抗ぜん息剤，クロモリンのようなコリン作用剤、並びに関連抗ぜん息剤，並びにジロイトンおよび上記に記載されたヒドロキシ尿素化合物のような５−リポキシゲナーゼ阻害剤、並びに関連リューコトリエン阻害剤である。かかる非ペプチドは経口投与に役立ち得るが、しかし吸入により与えられるときアレルギー性の気道病およびぜん息の場合気管支収縮の速やかな逆転をもたらすことが分かる。また、これらの化合物は、経口的に与えられるときよりも頻繁にＭＤＩ用処方物として投与され得る。

本発明の組成物において有用な薬物は、上記において特定的に名前を挙げたもののみならず、適切な場合製薬上許容され得るそれらの塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを含む。“製薬上許容され得る塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ”は、堅実な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー反応および同様なものが妥当な有益性／リスクの比率と釣り合って目的の使用にとって有効であるとして、ヒトおよびより下等動物の組織と接触して用いるために適当であるような、化合物のカルボキシレート塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを意味する。特に、用語“塩”は、医薬用化合物の比較的無毒性の無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は当該化合物の最終的単離および精製中その場で製造され得、もしくは遊離塩基の形態の精製された当該化合物を別個に適当な有機または無機酸と反応させそしてかくして形成された塩を単離することにより製造され得る。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフトエ酸塩、メシレート塩、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩、並びに同様なものを含む。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよび同様なもののようなアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンおよび同様なものを含めて（しかし、これらに制限されない。）無毒性のアンモニウム、第４級アンモニウムおよびアミンのカチオンを含み得る（例えば「エス・エム・ベルゲ等，“製薬用塩”，ジェイ・ファーム・サイ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．），６６：１〜１９（１９７７）」（参照によりここにおいて組み込まれる。）を参照。）。

化合物の製薬上許容され得る無毒性エステルの例は、アルキル基が直鎖または分枝鎖である（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）エステルを含む。許容され得るエステルはまた、（Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルキル）エステル、並びにベンジルのような（しかし、これに制限されない。）アリールアルキルエステルを含む。（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）エステルが好ましい。

医薬用化合物の製薬上許容され得る無毒性アミドの例は、アンモニア、第１級（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミンおよび第２級（Ｃ_１〜Ｃ_６ジアルキル）アミン（ここで、アルキル基は直鎖または分枝鎖である。）から誘導されるアミドを含む。第２級アミンの場合、該アミンはまた、１個の窒素原子を含有する５員または６員の複素環の形態にあり得る。アンモニアから誘導されるアミド、（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）第１級アミドおよび（Ｃ_１〜Ｃ_２ジアルキル）第２級アミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、慣用の方法により製造され得る。

用語“プロドラッグ”は、例えば血液中で加水分解によってのように、生体内で速やかに変換されて母医薬用化合物（ｐａｒｅｎｔｍｅｄｉｃｉｎａｌｃｏｍｐｏｕｎｄ）を生じる化合物を指す。十分な論議が、「ティー・ヒグチおよびブイ・ステラ，“新規な送給系としてのプロドラッグ”，エイ・シー・エス・シンポジウム・シリーズ（Ａ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ）の第１４巻」および「バイオリヴァーシブル・キャリヤーズ・イン・ドラッグ・デザイン（ＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ），エドワード・ビー・ロッチェ編，アメリカン・ファーマスーティカル・アソシエーション・アンド・パーガモン・プレス（１９８７）」（これらの両方共、参照によりここにおいて組み込まれる。）において与えられている。

上記の組成物において用いられるとき、治療的有効量の本発明の薬物は、純粋な形態にてもしくは製薬上許容され得る塩、エステルまたはプロドラッグの形態（かかる形態が存在する場合）にて用いられ得る。“治療的有効量”の薬物は、医学的処置に適用可能な妥当な有益性／リスクの比率にて意図された治療的有益性を得るのに十分な量の当該化合物を意味する。しかしながら、本発明の薬物および組成物の毎日の総使用量は、堅実な医学的判断の範囲内で担当医により決定されるであろう、と理解されよう。特定の患者についての特定の治療的に有効な投与量レベルは、処置される疾患および疾患の重さ，用いられる特定の化合物の活性，用いられる特定の組成物，患者の年令、体重、全般的な健康度、性別および食事，投与の時機、投与の経路、および用いられる特定の化合物の排泄速度，処置の継続時間，用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に用いられる薬，並びに医学的技術において周知の同様な因子を含めて、種々の因子に左右されよう。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要とされるよりも低いレベルにて投与量を始め、そして所望効果が達成されるまで投与量を徐々に増加することは、十分当該技術の技法内にある。

本発明でもって用いるために意図されている薬物の毎日の総投与量、並びに従って各組成物中の該薬物の重量濃度は、広範に変動し得る。酢酸ロイプロリドのようなＬＨＲＨ類似体の場合、意図された毎日の投与量は、約０．０１〜約５ｍｇ／日の範囲にあり得る。従って、エアゾール吸入器が約５μＬと約２５０μＬの間の排出容量でもって毎日数回用いられることになっている場合、薬物の濃度は約０．２ｍｇ／ｍＬと約２０ｍｇ／ｍＬの間にあろう。同様に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の毎日の投与量にて投与されることが予想される５−リポキシゲナーゼ阻害剤の場合、その濃度は約０．００１ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間にあろう。無論、これらの範囲外の薬物濃度もまた、異なる効力、投薬頻度および排出容量が用いられる場合適当であり得る。

本発明の組成物は、ポリグリコリシスされたグリセリドを、所望の粒子サイズまで粉砕されたまたは他のやり方で減じられた薬物と一緒にし、そしてこの混合物を適当なエアゾール容器またはバイアル中に入れることにより調製され得る。この容器を封鎖した後、エアゾール噴射剤が導入されそしてこの系がかきまぜられてそれらの成分を完全にブレンドする。その代わり、ポリグリコリシスされたグリセリドおよび薬物が、噴射剤の添加の前または後のいずれかにおいて一緒に粉砕され得る。ある場合には、例えば薬物が液相のエアゾール噴射剤と混合されながら粉砕されるのを可能にする温度および圧力の条件下でのように、薬物を閉鎖系にて湿式粉砕することが必要であり得る。薬物、噴射剤およびポリグリコリシスされたグリセリドのいかなる特定の組合わせについても、成分の理想的順序並びにそれらが一緒にされるべき条件は容易に決定され得る、と予想される。

本発明の組成物および方法は次の例と関連して一層十分理解されるであろうが、それらの例は本発明の例示として意図されているのであって、本発明の範囲の制限として意図されていない。以下においておよび本明細書全体を通じても、利用され得る文献への引用は参照により明示的に組み込まれることが意図されている。

例１
ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ１０の特性
ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ１０は、中位の鎖（Ｃ８〜Ｃ１０）のポリグリコリシスされたグリセリドであり、そして約１０の親水性−親油性バランス値を有する。それは、微臭およびガードナースケールで＜５の色を有する油状の液体である。２０℃における比重は、１．０００〜１．０４０である。２０℃における屈折率は、１．４３０〜１．４８５である。２０℃における粘度（ｍＰａ．ｓ）は、２０〜９０である。２０℃における溶解度：エタノール（Ｈ２Ｏ中９５％），非常に可溶；クロロホルム，非常に可溶；メチレンクロライド，非常に可溶；水，分散可能；鉱油，不溶；植物油，非常に可溶。化学的特性：酸価（ｍｇＫＯＨ／ｇ），＜２．００；ケン化価（ｍｇＫＯＨ／ｇ），１６０〜２００；ヨウ素価（ｇＩ２／１００ｇ），＜２；ヒドロキシル価（ｍｇＫＯＨ／ｇ），１１５〜１５５；過酸化物価（ｍｅｑＯ_２／ｋｇ），＜１２．５；アルカリ不純物（ｐｐｍＭａＯＨ），＜８０；水含有率（％），＜１．００；遊離グリセロール含有率（％），＜３．０；モノグリセリド含有率（％），＜１５．０；硫酸灰分（％），＜０．１０；重金属（ｐｐｍＰｂ），＜１０。

例２
ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）を含有するＭＤＩ用処方物の物理的安定性
ＨＦＡ−１３４ａでもって調製された数種のＭＤＩ用処方物の物理的安定性に対するラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ１０の効果の決定を、次のように行った。ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ１０（ニュージャージー州ウエストウッドのガッテホッセ社）および処方される薬の各々を、示された量にて適切な透明なエアゾール容器（バイアル）中において一緒にした（酢酸ロイプロリドおよびその製造は、１９７７年１月２５日に発行された米国特許第４，００５，０６３号（参照によりここにおいて組み込まれる。）に記載されている。）。追加的に、該バイアルのいくつかに、甘味料アスパルテーム（イリノイ州スコキーのヌトラスイート・コープ社）を、０．２重量％の最終濃度をもたらすべき量にて添加した。該バイアルの端を曲げそしておおよそ１０ｍＬのＨＦＣ−１３４ａを装填し、そしてかきまぜて成分をブレンドした。各調製物における分散品質を、次の基準を用いて２４時間後目視的に評価した。即ち、
不良：相分離，上相は透明、底相は固形物を含有
普通：部分的相分離，上相において曇り
良好：粒状の外観，相分離なし
優秀：乳状の均質な外観，相分離なし
これらの試験の結果は、下記に表１および２において示されている。得られたデータは、本発明の処方物が２４時間後さえ高い分散度を維持していることを示している。それらに比べて、試験化合物の各々の対照処方物（ポリグリコリシスされたグリセリドなしで調製された。）は許容され得ない分散品質（各場合において３０秒未満後明白であった。）を有することが分かる。

種々の分散剤の更なる比較を、前記のように行った。表３において示されているそれらの結果は、２４時間後の本発明の処方物の分散品質が他の公知の分散剤を用いて得られた分散品質よりも優れていることを実証している。

例３
性能試験のためのＭＤＩ用処方物の調製
各試験処方物について、７ｇと１２ｇの間のガラスビーズを、１００ｍｇないし２５０ｍｇの薬、所望の最終濃度をもたらすのに必要とされる量のラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ１０およびアスパルテームと共に、適当なガラス製エアゾール容器（バイアル）中に入れた。これらのバイアルの端を曲げて５０μＬまたは１００μＬのいずれかの送給値（１回のスプレー当たりの容量）を有する弁でもって閉じ、そして次いで１０ｍＬのＨＦＡ−１３４ａ噴射剤を装填した。これらの満たされたバイアルを次いで２４時間振とうして薬を粉砕かつ分散させ、その後試験を下記に記載のように試験管内でまたは生体内で行った。

例４
ロイプロリドを含有する組成物のＭＤＩ送給の均一性
ロイプロリドを含有する本発明の組成物の送給均一性および物理的安定性を、次のように試験した。各バイアルを振とうし、そして連続して５回エアゾール化することによりその弁を作動準備し、その後このバイアルを計量した。次いで各バイアルの弁を１０回作動させた後、もう一度計量した。このプロセスを、噴射重量が１００回のスプレーについて決定されるまで繰り返した。

下記に表４において示されている噴射重量のデータは、本発明の組成物がＭＤＩ装置により送給される均一性を実証している。

例５
シクロスポリンＡを含有する組成物のＭＤＩ送給の均一性
シクロスポリンＡを含有する本発明の組成物の送給均一性および物理的安定性を、次のように試験した。シクロスポリンＡを上記に記載のように処方して、２５ｍｇ／ｍｌのシクロスポリンおよび示されているように３ｍｇ／ｍｌまたは５ｍｇ／ｍｌのいずれかのラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ１０を含有する組成物を作った。各バイアルを振とうし、そして連続して５回エアゾール化することによりその弁（１回のスプレー当たり０．１ｍｌを送給する。）を作動準備し、その後このバイアルを計量した。次いで各バイアルの弁を１０回作動させた後、もう一度計量した。このプロセスを、噴射重量が７０回のスプレーについて決定されるまで繰り返した。

図１において示されている薬含有率の均一性は、スプレーの回数に対してプロットされた１０回のスプレー当たりのｍｇとして送給された薬の量を示す。これらの結果は、４５回のスプレーを通じての値すべてが所望の目標範囲内に入ることにおいて本発明の組成物がＭＤＩ装置により送給される均一性を実証している。４５回のスプレー後（即ち、“テールオフ（次第的消失）”中）のみ、値が下方の目標未満に落ちる。

例６
シクロスポリンＡを含有する組成物の投与量測定の再現性
シクロスポリンＡを含有する本発明の組成物の投与量測定の再現性を、次のように試験した。シクロスポリンＡを上記に記載のように処方して、ＨＦＣ−１３４ａ中において２５ｍｇ／ｍｌのシクロスポリンおよび３ｍｇ／ｍｌのラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ１０を含有する組成物を作った。各バイアルを振とうし、そして連続して５回エアゾール化することによりその弁（１回のスプレー当たり０．１ｍｌを送給する。）を作動準備した。次いで、日数０において、各バイアルの弁をメタノールの入ったビーカー中に沈めそして５回作動させた後、送給された薬の量を定量ＨＰＬＣを用いて検定した。このプロセスを、各バイアルについて日数３、７、１０および１２において繰り返した。

図２において示されている結果は、３種の試験処方物の各々についてサンプリング日の各々において送給された薬の量を示す。これらの結果は、目標投与量との緊密な相関関係を実証しており、また本発明により達成される優秀な投与量の再現性を実証している。

例７
ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）を含有するＭＤＩ用組成物の生物学的利用能
ＨＦＣ−１３４ａ噴射剤中において１０ｍｇ／ｍＬの薬、０．２％（重量）のラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ１０および０．０５％（重量）のアスパルテームを含有するロイプロリドの試験製剤を用いて、エアゾールで送給される薬の生物学的利用能を、静脈内に（ＩＶ）に送給される水性対照処方物および０．５％のソルビタントリオレエート（スパン８５，ＮＤＡ商用銘柄）を含有するＣＦＣ処方物の生物学的利用能と比較した。各グループについて、３頭または４頭の気管切開されたビーグル犬（４才の雌，マーシャル・ラブズ社）を用いた。ＩＶグループの犬に対して、０．１ｍｇ／ｋｇの薬を、水中６０％ＰＥＧ４００（ポリエチレングリコール，ウエストバージニア州インスティテュートのユニオン・カーバイド・カンパニー社）中の１ｍｇ／ｍＬの溶液として、１分間の時間をかけて静脈内に与えた。エアゾールグループの犬に対して、０．３ｍｇ／ｋｇの薬を、送給される試験処方物を気管中にスプレーすることにより投与した。血液サンプルを特記された時間間隔にて採集し、そして高性能液体クロマトグラフィーを用いて薬濃度について分析した。

下記に表５において示されているこれらの調査の結果は、本発明のＭＤＩ用処方物を用いて薬が有効的に投与されることを実証している。特に、エアゾール化された薬の２４時間の期間にわたる生物学的利用能は、曲線下の面積（ＡＵＣ）の算出に基づいて、静脈内に送給された同じ量の生物学的利用能の〜９５％であった。薬の非吸収的損失（例えば、投薬装置における損失、気管におけるスプレーの慣性圧着、および吐き出された空気での放逐に因るような）について補正されるとき、正味の生物学的利用能は、静脈内投与を用いて得られる生物学的利用能の９０％を越える。

例８
ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）を含有するＭＤＩ用ロイプロリド組成物の呼吸に適した画分
フラウンホーファー光回折原理に基づいた方法を用いる光散乱により、粒子の分級を行った。すべてのサイズ級からの代表的なランダムに配向されたサンプルが測定されることを確実にするために合計２００回掃く（ｓｗｅｅｐｉｎｇ）ことにより、参照標準分散体に関する粒子サイズデータを集めた。エアゾール化スプレーとして調製されたサンプルを、参照標準物並びに多数のロットのロイプロリドおよびデキストロースの処方物について測定した。すべてのサンプルについて、分布を解析するために対数正規モデルを用いた。

呼吸に適した画分（ＲＦ）の測定を、粒度分布データから行った。この用語は、肺の周辺域において付着するべき生物物理学的測定から推定された薬の画分を指す。呼吸に適した画分は、直径が４．７μｍ未満である薬のｍｇでの量を、スプレーされた薬のｍｇでの総量で割ったものである。この画分は１００倍されて、百分率としてのＲＦが与えられる。

試験処方物は、０．２％（重量）のラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＣＭ１０および０．０５％（重量）のアスパルテームを含有する１０ｍｇ／ｍＬの濃度を有するロイプロリドエアゾールであった。粒子サイズを、所与の粒子サイズにおけるまたはそれ未満における百分率に対してプロットした。それらの結果は、図３において示されている。好都合な呼吸に適した画分は、吸収が行われる肺胞に排出物の大部分が到達しそしてかくして高い肺付着効率をもたらすような粒度分布を有する。理想的な呼吸に適した範囲は、０．５μｍと４．７μｍの間である。データは、処方物の５５％が呼吸に適した範囲内に入ることを示している。これは、該範囲内に２５％しか入らない先行技術の多くの処方物と比較され得る。

前記の詳細な記載および付随の例は単なる例示であり、本発明の範囲を制限するものと取られるべきでなく、しかして本発明の範囲は専ら添付の請求の範囲およびそれらの等価物により画定される、と理解される。開示された具体的態様の種々の変更および改変が、当業者に明らかであろう。かかる変更および改変は、本発明の代替物、製造手段および／または使用方法に関するものを無制限に含めて、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得る。

Claims

薬物、非クロロフルオロカーボン噴射剤およびポリグリコリシスされたグリセリドを含む、エアゾール送給用製薬組成物であって、
前記ポリグリコリシスされたグリセリドは、１０の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する、ポリグリコリシスされたＣ _８〜Ｃ _１０の飽和グリセリドであり；
前記ポリグリコリシスされたグリセリドにおいて、
酸価（ｍｇＫＯＨ／ｇ）は、＜２．００であり；
ケン化価（ｍｇＫＯＨ／ｇ）は、１６０〜２００であり；
ヨウ素価（ｇＩ _２／１００ｇ）は、＜２であり；
ヒドロキシル価（ｍｇＫＯＨ／ｇ）は、１１５〜１５５であり；
過酸化物価（ｍｅｑＯ _２／ｋｇ）は、＜１２．５であり；
アルカリ不純物（ｐｐｍＮａＯＨ）は、＜８０であり；
水含有率は、＜１％であり；
遊離グリセロール含有率は、＜３％であり；
モノグリセリド含有率は、＜１５％であり；
硫酸灰分は、＜０．１０％であり；
重金属（ｐｐｍＰｂ）は、＜１０であり；
２０℃における比重は、１．０００〜１．０４０であり；
２０℃における屈折率は、１．４３０〜１．４８５であり；
２０℃における粘度（ｍＰａ．ｓ）は、２０〜９０である、
前記エアゾール送給用製薬組成物。
ポリグリコリシスされたグリセリドが、モノ、ジおよびトリグリセリド、ならびにポリエチレングリコールモノおよびジエステルの混合物から実質的になる、請求項１に記載のエアゾール送給用製薬組成物。
ポリエチレンジエステルが、２００ないし２０００の範囲の相対分子量のポリエチレングリコールを用いる水素添加植物油の部分アルコーリシスによって、または２００ないし２０００の範囲の相対分子量のポリエチレングリコールを用いる脂肪酸のエステル化によって得られた、請求項２に記載のエアゾール送給用製薬組成物。
噴射剤がハロゲン化アルカンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製薬組成物。
噴射剤が、ＨＦＣ−１３４ａおよびＨＦＣ−２２７ｅａから成る群から選択される、請求項４に記載の製薬組成物。
ポリグリコリシスされたグリセリドが、０．００２重量％と５重量％の間の濃度にて存在する、請求項４に記載の製薬組成物。
薬物が、ＬＨＲＨ類似体、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、免疫抑制剤および気管支拡張剤から成る群から選択される、請求項４に記載の製薬組成物。
薬物が、酢酸ロイプロリド、Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ｄ−４−ＣｌＰｈｅ−Ｄ−３−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｎ−ＭｅＴｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｎ−Ｉｓｐ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ_２、シクロスポリンＡ、アルブテロールおよびイソプロテレノールから成る群から選択される、請求項４に記載の製薬組成物。
薬物が酢酸ロイプロリドである、請求項８に記載の製薬組成物。
噴射剤がＨＦＣ−１３４ａである、請求項７に記載の製薬組成物。
ポリグリコリシスされたグリセリドが、０．０１重量％と１重量％の間の濃度にて存在する、請求項９に記載の製薬組成物。
０．０５重量％と５重量％の間の濃度の酢酸ロイプロリド、０．０１重量％と１重量％の間の濃度のポリグリコリシスされたグリセリド、０．０２重量％と０．５重量％の間の濃度のアスパルテームおよび０．０１重量％と０．２５重量％の間の濃度のメントールからなる、請求項８に記載の製薬組成物。
液相の非クロロフルオロカーボンエアゾール噴射剤中の薬物の粒子の安定な懸濁液を製造する方法であって、次の工程即ち
（ａ）該薬物、該噴射剤、および該粒子の凝集を防ぐのに十分な量のポリグリコリシスされたグリセリドを一緒にして混合物を形成させ、そして
（ｂ）該混合物をかきまぜる
ことを含み、
前記ポリグリコリシスされたグリセリドは、１０の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する、ポリグリコリシスされたＣ _８〜Ｃ _１０の飽和グリセリドであり；
前記ポリグリコリシスされたグリセリドにおいて、
酸価（ｍｇＫＯＨ／ｇ）は、＜２．００であり；
ケン化価（ｍｇＫＯＨ／ｇ）は、１６０〜２００であり；
ヨウ素価（ｇＩ _２／１００ｇ）は、＜２であり；
ヒドロキシル価（ｍｇＫＯＨ／ｇ）は、１１５〜１５５であり；
過酸化物価（ｍｅｑＯ _２／ｋｇ）は、＜１２．５であり；
アルカリ不純物（ｐｐｍＮａＯＨ）は、＜８０であり；
水含有率は、＜１％であり；
遊離グリセロール含有率は、＜３％であり；
モノグリセリド含有率は、＜１５％であり；
硫酸灰分は、＜０．１０％であり；
重金属（ｐｐｍＰｂ）は、＜１０であり；
２０℃における比重は、１．０００〜１．０４０であり；
２０℃における屈折率は、１．４３０〜１．４８５であり；
２０℃における粘度（ｍＰａ．ｓ）は、２０〜９０である、前記方法。
ポリグリコリシスされたグリセリドが、モノ、ジおよびトリグリセリド、ならびにポリエチレングリコールモノおよびジエステルの混合物から実質的になる、請求項１３に記載の方法。
ポリエチレンジエステルが、２００ないし２０００の範囲の相対分子量のポリエチレングリコールを用いる水素添加植物油の部分アルコーリシスによって、または２００ないし２０００の範囲の相対分子量のポリエチレングリコールを用いる脂肪酸のエステル化によって得られた、請求項１４に記載の方法。
ポリグリコリシスされたグリセリドが０．００２重量％と５％の間の量にて添加される、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
薬物が、ＬＨＲＨ類似体、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、免疫抑制剤および気管支拡張剤から成る群から選択される、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
噴射剤がハロゲン化アルカンである、請求項１７に記載の方法。
噴射剤がＨＦＣ−１３４ａおよびＨＦＣ−２２７ｅａから成る群から選択される、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
薬物が、酢酸ロイプロリド、Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ｄ−４−ＣｌＰｈｅ−Ｄ−３−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｎ−ＭｅＴｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｎ−Ｉｓｐ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ_２、シクロスポリンＡ、アルブテロールおよびイソプロテレノールから成る群から選択される、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。