JPH0325406B2 - - Google Patents
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- JPH0325406B2 JPH0325406B2 JP58095794A JP9579483A JPH0325406B2 JP H0325406 B2 JPH0325406 B2 JP H0325406B2 JP 58095794 A JP58095794 A JP 58095794A JP 9579483 A JP9579483 A JP 9579483A JP H0325406 B2 JPH0325406 B2 JP H0325406B2
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- Japan
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- ointment
- gel ointment
- gel
- water
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本発明は新規な消炎鎮痛ゲル軟膏剤に関し、さ
らに詳しくは、４−ビフエニル酢酸誘導体型消炎
鎮痛剤を主薬とする、該主薬の皮膚浸透性に優れ
た消炎鎮痛ゲル軟膏剤に関する。 非ステロイド系消炎鎮痛剤としては、インドメ
タシンをはじめ、イブプロフエン、イブフエナツ
ク等多数のものが知られているが、これらの薬剤
はいずれも消化器に対する副作用を有しており、
消化性潰瘍患者には経口投与できないという欠点
がある。そのため、非ステロイド系消炎鎮痛剤と
して代表的なインドメタシンについては、かかる
副作用の心配のない投与形態としてゲル軟膏剤が
開発され（特公昭56−10886号公報）、実用化もさ
れている。 ところで、４−ビフエニリル酢酸は強力な消炎
鎮痛作用を有する化合物として既知の化合物であ
るが、この化合物も例外ではなく、例えば経口投
与したような場合には、重篤な胃腸管障害を起す
ため、如何なる剤型の製剤にしろ、これまで４−
ビフエニル酢酸を有効成分とする医薬製剤は実用
化されるに至つていない。 一方、４−ビフエニリル酢酸がもつ優れた消炎
鎮痛作用を保持しつつ上記の如き副作用の軽減を
図つたプロドラツグとして下記式 で示される４−（４−ビフエニリル）−４−オキソ
酪酸（一般名：フエンブフエン）が開発され、消
炎鎮痛剤として広く実用化されている。 しかしながら、軟膏剤として用いる場合、かか
るプロドラツグよりも４−ビフエニル酢酸それ自
体を直接経皮吸収させた方が作用の発現が良好で
あり、且つ副作用の大幅な軽減も図れることが考
えられる。 ゲル軟膏は透明でゼリー状の外観を有し、主薬
が軟膏基剤中に実質的に溶解した形態の外用塗布
剤であり、従来の軟膏やクリームに比べて、一般
に主薬の皮膚浸透性が大きく、しかも塗布面のべ
とつきが少ない等の利点があるため、近年盛んに
研究が行なわれている。 そこで、本発明者らは、４−ビフエニリル酢酸
についてもゲル軟膏剤に製剤化することを目的に
鋭意研究を行なつた。しかしながら、４−ビフエ
ニリル酢酸は、水、アルコール、プロピレングリ
コール、イソプロピルミリステート等の製薬学的
に許容しうる各種溶媒に不溶乃至難溶であるた
め、これ迄皮膚浸透性の良好な満足できるゲル軟
膏製剤はつくるに至らなかつた。 ところが、今回、ゲル化剤としてのカルボキシ
ビニルポリマー及び溶媒としての低級アルコール
と水の混合物から成るゲル軟膏基剤成分に対し、
カルボキシビニルポリマーを中和するよりはるか
に多量の水溶性有機アミンを配合すると、４−ビ
フエニル酢酸（以下「主薬」という）が軟膏基剤
中に容易に溶解してゲル軟膏剤が生成し、しかも
その軟膏剤は主薬の皮膚浸透性が極めて良好であ
り実用的に充分に使用可能であることが見い出さ
れ、本発明が完成されるに至つた。 しかして、本発明によれば、４−ビフエニル酢
酸（主薬）、カルボキシビニルポリマー、水溶性
有機アミン、低級アルコール及び水から成り且つ
PHが7.0〜9.0の範囲内にあることを特徴とする消
炎鎮痛ゲル軟膏剤が提供される。 本発明のゲル軟膏剤は、４−ビフエニリル酢酸
が本来もつ優れた消炎鎮痛作用を高度に発現し、
しかも副作用である胃腸管障害を殆んど示さない
安全な４−ビフエニリル酢酸含有製剤としてはじ
めて開発された製剤であり、医療分野に貢献する
ところ極めて大である。 本発明において主薬として使用される４−ビフ
エニリル酢酸は下記式 で示される優れた消炎鎮痛作用をもつ化合物であ
る。 本明細書において「低級」なる語は、この語が
付された化合物又は基の炭素原子数が５個以下、
好ましくは３個以下であることを意味する。 本発明の軟膏剤においてゲル化剤として使用さ
れるカルボキシビニルポリマーは、分子内にカル
ボキシ基を有する分子量が約1000000〜約3000000
の範囲内の水溶性のビニルポリマーであり〔その
特性その他の詳細については、厚生省中央薬事審
議会化粧品原料基準調査会編『化粧品原料基準、
第一版』追補注解、58〜66頁、昭和46年１月20日
薬事日報社発行を参照のこと〕、例えば、和光純
薬工業株式会社よりハイビスワコー103、104及び
105の商品名で、また、B.F.Goodrich Chemical
Co.（Cleveland，Ohio，U.S.A.）より
Carbopol934、940及び941の商品名で市販されて
いるものを使用することができる。 これらのカルボキシビニルポリマーは、必要に
応じて、塩基性物質で中和することによりゲルの
性能を調節することができる。 上記カルボキシビニルポリマーの軟膏剤中の配
合量は、厳密なものではなく他の配合成分の配合
量等に応じて広範に変えることができるが、一般
には、軟膏剤の重量を基準にして0.5〜５重量％、
好ましくは0.5〜３重量％、さらに好ましくは0.5
〜２重量％とすることが有利である。 また、水溶性有機アミンとしては、例えば、モ
ノメタノールアミン、モノエタノールアミン、モ
ノプロパノールアミン、モノイソプロパノールア
ミンなどのモノ（低級アルカノール）アミン；ジ
メタノールアミン、ジエタノールアミン、ジプロ
パノールアミン、ジイソプロパノールアミン、ジ
ブタノールアミン、ジイソブタノールアミン、ジ
−sec−ブタノールアミン等のジ（低級アルカノ
ール）アミン；トリメタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、トリプロパノールアミン、トリイ
ソプロパノールアミン、トリブタノールアミン、
トリイソブタノールアミン、トリ−sec−ブタノ
ールアミン等のトリ（低級アルカノール）アミ
ン；メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミ
ン、イソプロピルアミン等のモノ（低級アルキ
ル）アミン；ジメチルアミン、ジエチルアミン、
ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン等のジ
（低級アルキル）アミン；トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソ
プロピルアミン等のトリ（低級アルキル）アミン
等が挙げられるが、中でもモノ−、ジ−もしくは
トリ−（低級アルカノール）アミンが好適であり、
就中、ジイソプロパノールアミンが最適である。
これらアミンはそれぞれ単独で使用することがで
き、或いは２種もしくはそれ以上併用してもよ
い。 上記水溶性有機アミンは、本発明においては、
前記カルボキシビニルポリマーの中和に必要な量
よりはるかに多量に使用する点に特徴があり、具
体的には、最終製品としてのゲル軟膏剤のPHが
7.0〜9.0、好ましくは7.0〜8.0、さらに好ましく
は7.3〜7.8の範囲内に入るような量で使用され
る。本発明のゲル軟膏剤におけるかかる中性ない
し弱アルカリ性PHの使用は、通常の軟膏剤におい
ては主薬の経皮吸収の促進及び皮膚障害の回避等
のために皮膚表面のPHに近似した弱酸性PHとする
のが一般的であることと極めて対照的である。 本発明のゲル軟膏剤において主薬として使用さ
れる４−ビフエニリル酢酸は、後記のゲル軟膏剤
のPH試験の結果から明らかなように、弱酸性PH領
域では軟膏基剤中に完全に溶解せず、本発明が目
的としている完全溶解型のゲル軟膏剤が得られな
い。 しかるに、ゲル軟膏剤のPHを上記の中性ないし
弱アルカリ性領域にすると、４−ビフエニリル酢
酸が完全に溶解し、後記の経皮吸収試験、薬理試
験及びゲル軟膏剤の安定性試験の結果から明らか
なように、４−ビフエニリル酢酸の皮膚浸透性に
優れ且つ消炎鎮痛作用の発現が大きく、しかも保
存安定性にも優れた４−ビフエニリル酢酸含有ゲ
ル軟膏剤が得られることが判明した。 しかして、該水溶性有機アミンは、一般には、
アミンの種類、主薬及びカルボキシビニルポリマ
ーの量等にもよるが、軟膏剤の重量を基準にして
0.5〜15.0重量％、好ましくは0.5〜10.0重量％、
さらに好ましくは1.0〜7.0重量％の割合で配合す
るのが好都合である。 さらに、本発明の軟膏剤において使用される低
級アルコールとしては、例えば、メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノール、tert−ブタノール、アミルアルコール
等が挙げられ、中でもメタノール、エタノール、
プロパノール及びイソプロパノール、就中エタノ
ールが好適である。 これらの低級アルコールは軟膏剤の重量を基準
にして一般に5.0〜50.0重量％、好ましくは10.0〜
40.0重量％、さらに好ましくは20.0〜40.0重量％
の割合で使用することができる。 また、かかる低級アルコールは水と混合して使
用される。その際の低級アルコールと水との比率
は厳密なものではなく主薬の種類等に応じて広範
に変えることができるが、一般には低級アルコー
ル／水の重量比で１／17〜５／３、好ましくは
１／８〜１／１、さらに好ましくは２／７〜１／
１とすることができる。 しかして、本発明のゲル軟膏剤の代表的な組成
割合を示せば下記の第１表に示すとおりである。
らに詳しくは、４−ビフエニル酢酸誘導体型消炎
鎮痛剤を主薬とする、該主薬の皮膚浸透性に優れ
た消炎鎮痛ゲル軟膏剤に関する。 非ステロイド系消炎鎮痛剤としては、インドメ
タシンをはじめ、イブプロフエン、イブフエナツ
ク等多数のものが知られているが、これらの薬剤
はいずれも消化器に対する副作用を有しており、
消化性潰瘍患者には経口投与できないという欠点
がある。そのため、非ステロイド系消炎鎮痛剤と
して代表的なインドメタシンについては、かかる
副作用の心配のない投与形態としてゲル軟膏剤が
開発され（特公昭56−10886号公報）、実用化もさ
れている。 ところで、４−ビフエニリル酢酸は強力な消炎
鎮痛作用を有する化合物として既知の化合物であ
るが、この化合物も例外ではなく、例えば経口投
与したような場合には、重篤な胃腸管障害を起す
ため、如何なる剤型の製剤にしろ、これまで４−
ビフエニル酢酸を有効成分とする医薬製剤は実用
化されるに至つていない。 一方、４−ビフエニリル酢酸がもつ優れた消炎
鎮痛作用を保持しつつ上記の如き副作用の軽減を
図つたプロドラツグとして下記式 で示される４−（４−ビフエニリル）−４−オキソ
酪酸（一般名：フエンブフエン）が開発され、消
炎鎮痛剤として広く実用化されている。 しかしながら、軟膏剤として用いる場合、かか
るプロドラツグよりも４−ビフエニル酢酸それ自
体を直接経皮吸収させた方が作用の発現が良好で
あり、且つ副作用の大幅な軽減も図れることが考
えられる。 ゲル軟膏は透明でゼリー状の外観を有し、主薬
が軟膏基剤中に実質的に溶解した形態の外用塗布
剤であり、従来の軟膏やクリームに比べて、一般
に主薬の皮膚浸透性が大きく、しかも塗布面のべ
とつきが少ない等の利点があるため、近年盛んに
研究が行なわれている。 そこで、本発明者らは、４−ビフエニリル酢酸
についてもゲル軟膏剤に製剤化することを目的に
鋭意研究を行なつた。しかしながら、４−ビフエ
ニリル酢酸は、水、アルコール、プロピレングリ
コール、イソプロピルミリステート等の製薬学的
に許容しうる各種溶媒に不溶乃至難溶であるた
め、これ迄皮膚浸透性の良好な満足できるゲル軟
膏製剤はつくるに至らなかつた。 ところが、今回、ゲル化剤としてのカルボキシ
ビニルポリマー及び溶媒としての低級アルコール
と水の混合物から成るゲル軟膏基剤成分に対し、
カルボキシビニルポリマーを中和するよりはるか
に多量の水溶性有機アミンを配合すると、４−ビ
フエニル酢酸（以下「主薬」という）が軟膏基剤
中に容易に溶解してゲル軟膏剤が生成し、しかも
その軟膏剤は主薬の皮膚浸透性が極めて良好であ
り実用的に充分に使用可能であることが見い出さ
れ、本発明が完成されるに至つた。 しかして、本発明によれば、４−ビフエニル酢
酸（主薬）、カルボキシビニルポリマー、水溶性
有機アミン、低級アルコール及び水から成り且つ
PHが7.0〜9.0の範囲内にあることを特徴とする消
炎鎮痛ゲル軟膏剤が提供される。 本発明のゲル軟膏剤は、４−ビフエニリル酢酸
が本来もつ優れた消炎鎮痛作用を高度に発現し、
しかも副作用である胃腸管障害を殆んど示さない
安全な４−ビフエニリル酢酸含有製剤としてはじ
めて開発された製剤であり、医療分野に貢献する
ところ極めて大である。 本発明において主薬として使用される４−ビフ
エニリル酢酸は下記式 で示される優れた消炎鎮痛作用をもつ化合物であ
る。 本明細書において「低級」なる語は、この語が
付された化合物又は基の炭素原子数が５個以下、
好ましくは３個以下であることを意味する。 本発明の軟膏剤においてゲル化剤として使用さ
れるカルボキシビニルポリマーは、分子内にカル
ボキシ基を有する分子量が約1000000〜約3000000
の範囲内の水溶性のビニルポリマーであり〔その
特性その他の詳細については、厚生省中央薬事審
議会化粧品原料基準調査会編『化粧品原料基準、
第一版』追補注解、58〜66頁、昭和46年１月20日
薬事日報社発行を参照のこと〕、例えば、和光純
薬工業株式会社よりハイビスワコー103、104及び
105の商品名で、また、B.F.Goodrich Chemical
Co.（Cleveland，Ohio，U.S.A.）より
Carbopol934、940及び941の商品名で市販されて
いるものを使用することができる。 これらのカルボキシビニルポリマーは、必要に
応じて、塩基性物質で中和することによりゲルの
性能を調節することができる。 上記カルボキシビニルポリマーの軟膏剤中の配
合量は、厳密なものではなく他の配合成分の配合
量等に応じて広範に変えることができるが、一般
には、軟膏剤の重量を基準にして0.5〜５重量％、
好ましくは0.5〜３重量％、さらに好ましくは0.5
〜２重量％とすることが有利である。 また、水溶性有機アミンとしては、例えば、モ
ノメタノールアミン、モノエタノールアミン、モ
ノプロパノールアミン、モノイソプロパノールア
ミンなどのモノ（低級アルカノール）アミン；ジ
メタノールアミン、ジエタノールアミン、ジプロ
パノールアミン、ジイソプロパノールアミン、ジ
ブタノールアミン、ジイソブタノールアミン、ジ
−sec−ブタノールアミン等のジ（低級アルカノ
ール）アミン；トリメタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、トリプロパノールアミン、トリイ
ソプロパノールアミン、トリブタノールアミン、
トリイソブタノールアミン、トリ−sec−ブタノ
ールアミン等のトリ（低級アルカノール）アミ
ン；メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミ
ン、イソプロピルアミン等のモノ（低級アルキ
ル）アミン；ジメチルアミン、ジエチルアミン、
ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン等のジ
（低級アルキル）アミン；トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソ
プロピルアミン等のトリ（低級アルキル）アミン
等が挙げられるが、中でもモノ−、ジ−もしくは
トリ−（低級アルカノール）アミンが好適であり、
就中、ジイソプロパノールアミンが最適である。
これらアミンはそれぞれ単独で使用することがで
き、或いは２種もしくはそれ以上併用してもよ
い。 上記水溶性有機アミンは、本発明においては、
前記カルボキシビニルポリマーの中和に必要な量
よりはるかに多量に使用する点に特徴があり、具
体的には、最終製品としてのゲル軟膏剤のPHが
7.0〜9.0、好ましくは7.0〜8.0、さらに好ましく
は7.3〜7.8の範囲内に入るような量で使用され
る。本発明のゲル軟膏剤におけるかかる中性ない
し弱アルカリ性PHの使用は、通常の軟膏剤におい
ては主薬の経皮吸収の促進及び皮膚障害の回避等
のために皮膚表面のPHに近似した弱酸性PHとする
のが一般的であることと極めて対照的である。 本発明のゲル軟膏剤において主薬として使用さ
れる４−ビフエニリル酢酸は、後記のゲル軟膏剤
のPH試験の結果から明らかなように、弱酸性PH領
域では軟膏基剤中に完全に溶解せず、本発明が目
的としている完全溶解型のゲル軟膏剤が得られな
い。 しかるに、ゲル軟膏剤のPHを上記の中性ないし
弱アルカリ性領域にすると、４−ビフエニリル酢
酸が完全に溶解し、後記の経皮吸収試験、薬理試
験及びゲル軟膏剤の安定性試験の結果から明らか
なように、４−ビフエニリル酢酸の皮膚浸透性に
優れ且つ消炎鎮痛作用の発現が大きく、しかも保
存安定性にも優れた４−ビフエニリル酢酸含有ゲ
ル軟膏剤が得られることが判明した。 しかして、該水溶性有機アミンは、一般には、
アミンの種類、主薬及びカルボキシビニルポリマ
ーの量等にもよるが、軟膏剤の重量を基準にして
0.5〜15.0重量％、好ましくは0.5〜10.0重量％、
さらに好ましくは1.0〜7.0重量％の割合で配合す
るのが好都合である。 さらに、本発明の軟膏剤において使用される低
級アルコールとしては、例えば、メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノール、tert−ブタノール、アミルアルコール
等が挙げられ、中でもメタノール、エタノール、
プロパノール及びイソプロパノール、就中エタノ
ールが好適である。 これらの低級アルコールは軟膏剤の重量を基準
にして一般に5.0〜50.0重量％、好ましくは10.0〜
40.0重量％、さらに好ましくは20.0〜40.0重量％
の割合で使用することができる。 また、かかる低級アルコールは水と混合して使
用される。その際の低級アルコールと水との比率
は厳密なものではなく主薬の種類等に応じて広範
に変えることができるが、一般には低級アルコー
ル／水の重量比で１／17〜５／３、好ましくは
１／８〜１／１、さらに好ましくは２／７〜１／
１とすることができる。 しかして、本発明のゲル軟膏剤の代表的な組成
割合を示せば下記の第１表に示すとおりである。
【表】
以上に述べた各成分からの本発明のゲル軟膏基
剤の調製はそれ自体公知の方法に従い、上記各成
分を相互に混合し均一になるまで撹拌することに
より行なうことができる。かくの如くして調製さ
れる本発明の軟膏剤は、前記の水溶性有機アミン
の量を適当に調節することにより、PHを7.0〜
9.0、好ましくは7.0〜8.0、さらに好ましくは7.3
〜7.8の範囲内に保持すべきであり、また、一般
に2000〜200000cps、好ましくは10000〜
100000cpsの範囲内の粘度をもつようにすること
が望ましい。 本発明により提供されるゲル軟膏剤は、主薬の
皮膚浸透性が極めて優れており且つ主薬の薬理効
果の発現が大きく、しかも保存安定性にも優れて
おり、実用上極めて有用である。本発明の軟膏剤
のかかる効果について、試験結果を示せば次のと
おりである。 (A) 経皮吸収試験 雄性ラツトの背部皮膚の毛を刈り、１日後に３
×４cm2の面積に後記実施例２に記載の軟膏、また
は比較例として主薬が懸濁された軟膏を１ｇ／Kg
塗布し、４時間密封塗布後の血中濃度を測定
（GC−MS；検出感度20mg／ml）した。その結果
を第２表に示す。主薬が溶解されている実施例２
の軟膏剤は懸濁製剤より約４〜５倍高い血中濃度
が得られた。なお、比較例として用いた懸濁製剤
は100ｇ中に４−ビフエニリル酢酸２ｇ、白色ワ
セリン98ｇを含有するもので、白色ワセリンを水
浴上で加温溶融したのち、４−ビフエニリル酢酸
を均一に分散し、固まるまで混合し製造したもの
である。
剤の調製はそれ自体公知の方法に従い、上記各成
分を相互に混合し均一になるまで撹拌することに
より行なうことができる。かくの如くして調製さ
れる本発明の軟膏剤は、前記の水溶性有機アミン
の量を適当に調節することにより、PHを7.0〜
9.0、好ましくは7.0〜8.0、さらに好ましくは7.3
〜7.8の範囲内に保持すべきであり、また、一般
に2000〜200000cps、好ましくは10000〜
100000cpsの範囲内の粘度をもつようにすること
が望ましい。 本発明により提供されるゲル軟膏剤は、主薬の
皮膚浸透性が極めて優れており且つ主薬の薬理効
果の発現が大きく、しかも保存安定性にも優れて
おり、実用上極めて有用である。本発明の軟膏剤
のかかる効果について、試験結果を示せば次のと
おりである。 (A) 経皮吸収試験 雄性ラツトの背部皮膚の毛を刈り、１日後に３
×４cm2の面積に後記実施例２に記載の軟膏、また
は比較例として主薬が懸濁された軟膏を１ｇ／Kg
塗布し、４時間密封塗布後の血中濃度を測定
（GC−MS；検出感度20mg／ml）した。その結果
を第２表に示す。主薬が溶解されている実施例２
の軟膏剤は懸濁製剤より約４〜５倍高い血中濃度
が得られた。なお、比較例として用いた懸濁製剤
は100ｇ中に４−ビフエニリル酢酸２ｇ、白色ワ
セリン98ｇを含有するもので、白色ワセリンを水
浴上で加温溶融したのち、４−ビフエニリル酢酸
を均一に分散し、固まるまで混合し製造したもの
である。
【表】
(B) 薬理試験
Ｂ−１ カラゲニン足蹠浮腫抑制作用
(a) 実験動物：CRJ−CD（SD）系雄性ラツト
（６〜７週令）を１群10匹ずつ使用。 (b) 被験薬剤：４−ビフエニリル酢酸をそれぞれ
１重量％、２重量％及び３重量％含有するゲル
軟膏剤。 (c) 実験方法：各ラツトの左後肢足容積を測定
後、起炎剤として１％カラゲニン溶液を１匹当
り0.1mlずつ同ラツト足蹠皮下に注射した。各
被験薬剤は起炎剤注射３時間前から注射施行ま
での間に、合計３回にわたり１回100mg宛合計
300mgを左後肢足全体に塗布した。起炎剤注射
後１時間毎に５時間目まで経時的に肢足容積を
測定した。浮腫率及び浮腫抑制率は次の計算式
より求めた。 浮腫率（％）＝V1−V0／V0×100 V0：起炎剤投与前の肢足容積 V1：起炎剤投与後各時間における肢足容積 浮腫抑制率（％）＝Ec−Et／Ec×100 Ec：無処置対照群の各時間における浮腫率
（平均値） Et：各被験薬剤塗布群の各時間における浮腫
率（平均値） (d) 実験結果 結果を下記の第３表に示す。各濃度の４−ビフ
エニリル酢酸を含有するゲル軟膏剤の塗布により
起炎剤注射１時間目から浮腫抑制効果が認められ
た。その効果は用量依存性を示し、３％４−ビフ
エニリル酢酸含有ゲル軟膏剤の場合は、起炎剤注
射後５時間目まで、有意な浮腫抑制効果が、持続
することが認められた。
（６〜７週令）を１群10匹ずつ使用。 (b) 被験薬剤：４−ビフエニリル酢酸をそれぞれ
１重量％、２重量％及び３重量％含有するゲル
軟膏剤。 (c) 実験方法：各ラツトの左後肢足容積を測定
後、起炎剤として１％カラゲニン溶液を１匹当
り0.1mlずつ同ラツト足蹠皮下に注射した。各
被験薬剤は起炎剤注射３時間前から注射施行ま
での間に、合計３回にわたり１回100mg宛合計
300mgを左後肢足全体に塗布した。起炎剤注射
後１時間毎に５時間目まで経時的に肢足容積を
測定した。浮腫率及び浮腫抑制率は次の計算式
より求めた。 浮腫率（％）＝V1−V0／V0×100 V0：起炎剤投与前の肢足容積 V1：起炎剤投与後各時間における肢足容積 浮腫抑制率（％）＝Ec−Et／Ec×100 Ec：無処置対照群の各時間における浮腫率
（平均値） Et：各被験薬剤塗布群の各時間における浮腫
率（平均値） (d) 実験結果 結果を下記の第３表に示す。各濃度の４−ビフ
エニリル酢酸を含有するゲル軟膏剤の塗布により
起炎剤注射１時間目から浮腫抑制効果が認められ
た。その効果は用量依存性を示し、３％４−ビフ
エニリル酢酸含有ゲル軟膏剤の場合は、起炎剤注
射後５時間目まで、有意な浮腫抑制効果が、持続
することが認められた。
【表】
Ｂ−２ アジユバント関節炎抑制作用
(a) 実験動物：CRJ−CD（SD）系雌性ラツト
（６〜７週令）を１群15匹使用。 (b) 被験薬剤：４−ビフエニリル酢酸をそれぞれ
１重量％、２重量％及び３重量％含有するゲル
軟膏剤。 (c) 実験方法：各ラツトの左後足蹠皮内に、アジ
ユバントとして、流動パラフインに懸濁した
mycobacterium butyricumの加熱死菌0.6mgを
注射した。各被験薬剤は、アジユバント注射日
から、注射後14日目まで毎日２回、３時間おき
に100mg宛合計６時間で200mgを左後肢足全体に
塗布した。６時間後、左後肢足に残存する各被
験薬剤をふきとつた。関節炎症状の評価は、ア
ジユバント注射後第21日目まで経日的に両側後
肢足容積を測定し、次式より浮腫率を求めて行
つた。 浮腫率（％）＝V1−V0／V0×100 V0：アジユバント注射前の足容積 V1：アジユバント注射後の各日における肢足容
積 (d) 実験結果 結果を下記の第４表及び第５表に示す。アジユ
バント注射左後肢足の浮腫は、各濃度の４−ビフ
エニリル酢酸を含有するゲル軟膏剤の塗布によ
り、初期から顕著に抑制されており、この抑制作
用は用量依存性を示した。また、薬剤塗布終了後
の１週間目に相当するアジユバント注射後の第21
日目までも有意な浮腫抑制作用の持続が認められ
た。アジユバントを注射していない右後肢足にお
いては、第11日目から浮腫が認められたが、第13
日目からは抑制作用が発現し、その効果は、第21
日目までも持続的に認められた。
（６〜７週令）を１群15匹使用。 (b) 被験薬剤：４−ビフエニリル酢酸をそれぞれ
１重量％、２重量％及び３重量％含有するゲル
軟膏剤。 (c) 実験方法：各ラツトの左後足蹠皮内に、アジ
ユバントとして、流動パラフインに懸濁した
mycobacterium butyricumの加熱死菌0.6mgを
注射した。各被験薬剤は、アジユバント注射日
から、注射後14日目まで毎日２回、３時間おき
に100mg宛合計６時間で200mgを左後肢足全体に
塗布した。６時間後、左後肢足に残存する各被
験薬剤をふきとつた。関節炎症状の評価は、ア
ジユバント注射後第21日目まで経日的に両側後
肢足容積を測定し、次式より浮腫率を求めて行
つた。 浮腫率（％）＝V1−V0／V0×100 V0：アジユバント注射前の足容積 V1：アジユバント注射後の各日における肢足容
積 (d) 実験結果 結果を下記の第４表及び第５表に示す。アジユ
バント注射左後肢足の浮腫は、各濃度の４−ビフ
エニリル酢酸を含有するゲル軟膏剤の塗布によ
り、初期から顕著に抑制されており、この抑制作
用は用量依存性を示した。また、薬剤塗布終了後
の１週間目に相当するアジユバント注射後の第21
日目までも有意な浮腫抑制作用の持続が認められ
た。アジユバントを注射していない右後肢足にお
いては、第11日目から浮腫が認められたが、第13
日目からは抑制作用が発現し、その効果は、第21
日目までも持続的に認められた。
【表】
【表】
【表】
Ｂ−３ 肉芽腫形成抑制作用（綿球法）
(a) 実験動物：CRJ−CD（SD）雄性ラツト（６
〜７週令）を１群10匹使用。 (b) 被験薬剤：４−ビフエニリル酢酸を３％含有
するゲル軟膏剤。 (c) 実験方法：麻酔下で各ラツトの背部正中線に
沿つて、皮膚を切開し、正中線の両側皮下に30
mgの滅菌綿球を植え込んだ。被験薬剤は、手術
日を含め１日２回各100mg宛７日間綿球植え込
み部の皮膚（約12cm2）に塗布した。８日目に綿
球を取り出し、綿球をとりまいて発育した肉芽
腫の乾燥重量を測定した。 (d) 実験結果： 結果を下記の第６表に示す。３％４−ビフエニ
リル酢酸ゲル軟膏の塗布による肉芽腫の生成は有
意に抑制され、この抑制率は18.9％であつた。
〜７週令）を１群10匹使用。 (b) 被験薬剤：４−ビフエニリル酢酸を３％含有
するゲル軟膏剤。 (c) 実験方法：麻酔下で各ラツトの背部正中線に
沿つて、皮膚を切開し、正中線の両側皮下に30
mgの滅菌綿球を植え込んだ。被験薬剤は、手術
日を含め１日２回各100mg宛７日間綿球植え込
み部の皮膚（約12cm2）に塗布した。８日目に綿
球を取り出し、綿球をとりまいて発育した肉芽
腫の乾燥重量を測定した。 (d) 実験結果： 結果を下記の第６表に示す。３％４−ビフエニ
リル酢酸ゲル軟膏の塗布による肉芽腫の生成は有
意に抑制され、この抑制率は18.9％であつた。
【表】
Ｂ−４ クロトン油耳浮腫抑制作用
(a) 実験動物：CRJ−CD（SD）系雌性ラツト
（３〜４週令）を１群14匹使用。 (b) 被験薬剤：４−ビフエニリル酢酸を３％含有
するゲル軟膏剤。 (c) 実験方法：各ラツトの右耳に１％クロトン油
を塗布し、５分後および３時間後に被験薬剤各
100mgを同耳に塗布した。被験薬剤塗布６時間
後、軽麻酔下で両耳を切断し、重量を測定し、
次式より浮腫率を求めた。 浮腫率（％）＝Wt−Wc／Wc×100 Wc：起炎剤を塗布していない左耳の重量 Wt：起炎剤を塗布した右耳の重量 (d) 実験結果： 結果を下記の第７表に示す。３％４−ビフエニ
リル酢酸ゲル軟膏剤塗布により、クロトン油によ
る耳浮腫は顕著に抑制され、その抑制率は72.7％
であつた。
（３〜４週令）を１群14匹使用。 (b) 被験薬剤：４−ビフエニリル酢酸を３％含有
するゲル軟膏剤。 (c) 実験方法：各ラツトの右耳に１％クロトン油
を塗布し、５分後および３時間後に被験薬剤各
100mgを同耳に塗布した。被験薬剤塗布６時間
後、軽麻酔下で両耳を切断し、重量を測定し、
次式より浮腫率を求めた。 浮腫率（％）＝Wt−Wc／Wc×100 Wc：起炎剤を塗布していない左耳の重量 Wt：起炎剤を塗布した右耳の重量 (d) 実験結果： 結果を下記の第７表に示す。３％４−ビフエニ
リル酢酸ゲル軟膏剤塗布により、クロトン油によ
る耳浮腫は顕著に抑制され、その抑制率は72.7％
であつた。
【表】
〔Ｃ〕 ゲル軟膏剤の安定性試験
後記実施例１〜３で調製したゲル軟膏剤につい
て、４ヵ月間の安定性試験を行ない、その結果を
下記第８表に示す。40℃、４ヵ月の安定性試験で
外観変化はなく、また、力価の低下、あるいはPH
及び粘度の変動も認められなかつた。
て、４ヵ月間の安定性試験を行ない、その結果を
下記第８表に示す。40℃、４ヵ月の安定性試験で
外観変化はなく、また、力価の低下、あるいはPH
及び粘度の変動も認められなかつた。
【表】
−：変化なし
〔Ｄ〕 ゲル軟膏剤のPH試験 後記実施例３に記載したと同様の方法で下記の
第９表に示す処方のゲル軟膏剤を調製し、偏光顕
微鏡により４−ビフエニリル酢酸の軟膏基剤中へ
の溶解状態を観察した。その結果を下記の第９表
に示す。
〔Ｄ〕 ゲル軟膏剤のPH試験 後記実施例３に記載したと同様の方法で下記の
第９表に示す処方のゲル軟膏剤を調製し、偏光顕
微鏡により４−ビフエニリル酢酸の軟膏基剤中へ
の溶解状態を観察した。その結果を下記の第９表
に示す。
【表】
＊ ＋：結晶の存在が認められる
−：結晶の存在が全く認められない
次に実施例により本発明をさらに説明する。 なお、実施例における粘度は東京計器株式会社
製Ｅ型粘度計を使用し、20℃における測定値であ
る。 実施例 １ ハイビスワコー104（和光純薬株式会社製）
1.0ｇ ４−ビフエニリル酢酸 1.0 ジイソプロパノールアミン 2.0 エタノール 35.0 精製水 合計100ｇとするに十分な量 精製水20ｇおよびエタノールを取り、これにハ
イビスワコー104を膨潤させる。また、別に精製
水10ｇを取り、これにジイソプロパノールアミ
ン、４−ビフエニリル酢酸を溶解させる。この２
種の溶液を混合し、精製水の残量を添加し、全体
が均一になるまで撹拌する（PH7.4、粘度
56000cps）。 実施例 ２ ハイビスワコー104（和光純薬株式会社製）
1.0ｇ ４−ビフエニリル酢酸 2.0 ジイソプロパノールアミン 2.7 エタノール 35.0 精製水 合計100ｇとするに十分な量 精製水20ｇおよびエタノールを取り、これにハ
イビスワコー104を膨潤させる。また、別に精製
水10ｇを取り、これにジイソプロパノールアミ
ン、４−ビフエニリル酢酸を溶解させる。この２
種の溶液を混合し、精製水の残量を添加し、全体
が均一になるまで撹拌する（PH7.5、粘度
35000cps）。 実施例 ３ ハイビスワコー104（和光純薬株式会社製）
1.0ｇ ４−ビフエニリル酢酸 3.0 ジイソプロパノールアミン 3.5 エタノール 35.0 精製水 合計100ｇとするに十分な量 精製水20ｇおよびエタノールを取り、これにハ
イビスワコー104を膨潤させる。また、別に精製
水10ｇを取り、これにジイソプロパノールアミ
ン、４−ビフエニリル酢酸を溶解させる。この２
種の溶液を混合し、精製水の残量を添加し、全体
が均一になるまで撹拌する（PH7.6、粘度
28000cps）。 実施例 ４ ハイビスワコー104（和光純薬株式会社製）
2.0ｇ ４−ビフエニリル酢酸 4.0 トリイソプロパノールアミン 6.2 イソプロパノール 30.0 精製水 合計100ｇとするに十分な量 精製水20ｇおよびイソプロパノールを取り、こ
れにハイビスワコー104を膨潤させる。また、別
に精製水10ｇを取り、これにトリイソプロパノー
ルアミン、４−ビフエニリル酢酸を溶解させる。
この２種の溶液を混合し、精製水の残量を添加
し、全体が均一になるまで撹拌する（PH7.4、粘
度72000cps）。 比較例 特公昭56−10886号公報の実施例１〜４におい
て、主薬のインドメタシンの代りに同量の４−ビ
フエニリル酢酸を用いる以外、該実施例１〜４と
同様の方法でゲル軟膏剤を調製し、４−ビフエニ
リル酢酸の溶解状態を偏光顕微鏡で観察した。そ
の結果を下記第10表に示す。
−：結晶の存在が全く認められない
次に実施例により本発明をさらに説明する。 なお、実施例における粘度は東京計器株式会社
製Ｅ型粘度計を使用し、20℃における測定値であ
る。 実施例 １ ハイビスワコー104（和光純薬株式会社製）
1.0ｇ ４−ビフエニリル酢酸 1.0 ジイソプロパノールアミン 2.0 エタノール 35.0 精製水 合計100ｇとするに十分な量 精製水20ｇおよびエタノールを取り、これにハ
イビスワコー104を膨潤させる。また、別に精製
水10ｇを取り、これにジイソプロパノールアミ
ン、４−ビフエニリル酢酸を溶解させる。この２
種の溶液を混合し、精製水の残量を添加し、全体
が均一になるまで撹拌する（PH7.4、粘度
56000cps）。 実施例 ２ ハイビスワコー104（和光純薬株式会社製）
1.0ｇ ４−ビフエニリル酢酸 2.0 ジイソプロパノールアミン 2.7 エタノール 35.0 精製水 合計100ｇとするに十分な量 精製水20ｇおよびエタノールを取り、これにハ
イビスワコー104を膨潤させる。また、別に精製
水10ｇを取り、これにジイソプロパノールアミ
ン、４−ビフエニリル酢酸を溶解させる。この２
種の溶液を混合し、精製水の残量を添加し、全体
が均一になるまで撹拌する（PH7.5、粘度
35000cps）。 実施例 ３ ハイビスワコー104（和光純薬株式会社製）
1.0ｇ ４−ビフエニリル酢酸 3.0 ジイソプロパノールアミン 3.5 エタノール 35.0 精製水 合計100ｇとするに十分な量 精製水20ｇおよびエタノールを取り、これにハ
イビスワコー104を膨潤させる。また、別に精製
水10ｇを取り、これにジイソプロパノールアミ
ン、４−ビフエニリル酢酸を溶解させる。この２
種の溶液を混合し、精製水の残量を添加し、全体
が均一になるまで撹拌する（PH7.6、粘度
28000cps）。 実施例 ４ ハイビスワコー104（和光純薬株式会社製）
2.0ｇ ４−ビフエニリル酢酸 4.0 トリイソプロパノールアミン 6.2 イソプロパノール 30.0 精製水 合計100ｇとするに十分な量 精製水20ｇおよびイソプロパノールを取り、こ
れにハイビスワコー104を膨潤させる。また、別
に精製水10ｇを取り、これにトリイソプロパノー
ルアミン、４−ビフエニリル酢酸を溶解させる。
この２種の溶液を混合し、精製水の残量を添加
し、全体が均一になるまで撹拌する（PH7.4、粘
度72000cps）。 比較例 特公昭56−10886号公報の実施例１〜４におい
て、主薬のインドメタシンの代りに同量の４−ビ
フエニリル酢酸を用いる以外、該実施例１〜４と
同様の方法でゲル軟膏剤を調製し、４−ビフエニ
リル酢酸の溶解状態を偏光顕微鏡で観察した。そ
の結果を下記第10表に示す。
【表】
【表】
溶解状態＊
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (a) ４−ビフエニル酢酸 0.5〜5.0重量％、 (b) カルボキシビニルポリマー 0.5〜3.0重量％、 (c) 水溶性有機アミン 0.5〜10.0重量％、 (d) 低級アルコール 10.0〜40.0重量％、 及び (e) 水 40.0〜80.0重量％ から成り且つPHが7.0〜9.0の範囲内にあることを
特徴とする消炎鎮痛ゲル軟膏剤。 ２ PHが7.0〜8.0の範囲内にある特許請求の範囲
内にある特許請求の範囲第１項記載のゲル軟膏
剤。 ３ 水溶性有機アミンがモノ−、ジ−もしくはト
リ−（低級アルカノール）アミンである特許請求
の範囲第１項記載のゲル軟膏剤。 ４ 水溶性有機アミンがジイソプロパノールアミ
ンである特許請求の範囲第４項記載のゲル軟膏
剤。 ５ 低級アルコールがメタノール、エタノール、
プロパノール又はイソプロパノールである特許請
求の範囲第１項記載のゲル軟膏剤。 ６ 低級アルコールがエタノールである特許請求
の範囲第５項記載のゲル軟膏剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58095794A JPS59222409A (ja) | 1983-06-01 | 1983-06-01 | 消炎鎮痛ゲル軟膏剤 |
| EP84105844A EP0127840B1 (en) | 1983-06-01 | 1984-05-22 | Antiinflammatory analgesic gelled ointments |
| DE8484105844T DE3461890D1 (en) | 1983-06-01 | 1984-05-22 | Antiinflammatory analgesic gelled ointments |
| CA000455044A CA1219217A (en) | 1983-06-01 | 1984-05-24 | Antiinflammatory analgesic gelled ointments |
| AU28850/84A AU564292B2 (en) | 1983-06-01 | 1984-05-30 | Phenylactic acid analgesic gelled ointment |
| US06/615,531 US4533546A (en) | 1983-06-01 | 1984-05-31 | Antiinflammatory analgesic gelled ointments |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58095794A JPS59222409A (ja) | 1983-06-01 | 1983-06-01 | 消炎鎮痛ゲル軟膏剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24896785A Division JPS61165325A (ja) | 1985-11-08 | 1985-11-08 | 消炎鎮痛ゲル軟膏剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59222409A JPS59222409A (ja) | 1984-12-14 |
| JPH0325406B2 true JPH0325406B2 (ja) | 1991-04-05 |
Family
ID=14147349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58095794A Granted JPS59222409A (ja) | 1983-06-01 | 1983-06-01 | 消炎鎮痛ゲル軟膏剤 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0127840B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59222409A (ja) |
| AU (1) | AU564292B2 (ja) |
| CA (1) | CA1219217A (ja) |
| DE (1) | DE3461890D1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| JPH06104624B2 (ja) * | 1986-05-07 | 1994-12-21 | 太郎 小木曽 | 経皮吸収剤 |
| EP0266968A3 (en) * | 1986-11-03 | 1988-08-24 | Gérard G. Cohen | Gelled ointment of vasodilating agent |
| US4980375A (en) * | 1987-07-10 | 1990-12-25 | Sterling Drug Inc. | Onset-hastened/enhanced antipyretic response |
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| JP2839164B2 (ja) * | 1989-12-25 | 1998-12-16 | 帝國製薬株式会社 | 消炎鎮痛貼付剤 |
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| US5248494A (en) * | 1992-06-10 | 1993-09-28 | Young Pharmaceuticals Inc. | Method of reducing anthralin induced inflammation and staining |
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| WO2008001204A2 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal compositions of pramipexole having enhanced permeation properties |
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| US10265265B2 (en) | 2007-03-15 | 2019-04-23 | Drug Delivery Solutions Limited | Topical composition |
| EP2008651A1 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Drug Delivery Solutions Limited | A bioerodible patch |
| GB201010954D0 (en) | 2010-06-29 | 2010-08-11 | Edko Pazarlama Tanitim Ticaret | Compositions |
| JP5358551B2 (ja) * | 2010-12-07 | 2013-12-04 | 小林製薬株式会社 | フェニル酢酸誘導体類及びメントール類を含有する消炎鎮痛剤及び消炎鎮痛作用増強方法 |
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