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JP7279063B6 - Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１相互作用／活性化の阻害剤としての二環式化合物 - Google Patents

Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１相互作用／活性化の阻害剤としての二環式化合物 Download PDF

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JP7279063B6 JP2020548947A JP2020548947A JP7279063B6 JP 7279063 B6 JP7279063 B6 JP 7279063B6 JP 2020548947 A JP2020548947 A JP 2020548947A JP 2020548947 A JP2020548947 A JP 2020548947A JP 7279063 B6 JP7279063 B6 JP 7279063B6
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cycloalkyl
aryl
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ベンケイツハッパ，シャンドレゴウダ
エー，ジェヤラジ ディー
ペンディヤラ，ムラリダール
シヴァナンダン，ダーナラクシュミー
ラヤゴパル，スリドハルン
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ジュビラント プローデル エルエルシー
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Description

発明の詳細な説明
〔本発明の技術分野〕
本発明は、ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害剤で式Ｉの置換二環式化合物、ならびにそれらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。本発明はまた、式Ｉの化合物の合成方法に関する。
Figure 0007279063000001
本明細書中に記載される化合物は、ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１活性化の阻害剤であり、癌、およびＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１の活性化に関連する他の疾患または状態の処置において使用され得る。
〔本発明の背景技術〕
腫瘍の発生および生存は、癌細胞、正常間質細胞および宿主防御機構の間の相互作用に関与している（Vinay D.S. et al., Seminars in Cancer Biology, 2015, 35: S185-S198）。一般に、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）およびＣＤ４＋ヘルパーＴ（Ｔｈ１）細胞は一般にインターフェロン（ＩＦＮ）－γおよび細胞毒素の産生を伴う機構を介して癌の発生を抑制する（Zamarron BF et al., Intl. J. Biol. Sciences, 2011, 7(5):651-658）。しかしながら、腫瘍は免疫根絶から逃れるための多くのメカニズムを進化させてきた。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１分子経路は、癌免疫回避のこのような主要な機序の１つである。
ＰＤ－１はＰＤＣＤ１遺伝子にコードされる１型膜貫通タンパク質である。拡張型ＣＤ２８／ＣＴＬＡ－４免疫グロブリンファミリーの一員であり、Ｔ細胞が発現する最も重要な抑制性共受容体の１つである（He J.et al., Scientific Reports, 2015, 5:1-9）。ＰＤ－１は休止Ｔ細胞には存在しないが、活性化Ｔ細胞において誘導される。また、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞（ＤＣ）およびマクロファージにも発現する。プログラム細胞死タンパク質（ＰＤ－１）は免疫系を下方制御し、体内に存在する癌細胞を殺すのを妨げる。癌では、高レベルのＰＤ－１が腫瘍浸潤Ｔ細胞に検出され、この発現はＣＤ８＋Ｔ細胞機能の障害と関連している（Leung J et al., Immune Network, 2014, 14(6):265-276）。
ＰＤ－１は２つのリガンド：ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１とも呼ばれる；ＣＤ２７４）およびＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ；ＣＤ２７３）を有し、これらは共阻害性である（Flies D.B.et al., Yale J. Biology Medicine, 2011, 84(4):409-421）。ほとんどすべてのマウス腫瘍細胞に発現するＰＤ－Ｌ１は、ＰＤ－１を介した免疫抑制の主要なリガンドである。これは、ＡＰＣ上で恒常的に発現し、細胞活性化後にリンパ組織および非リンパ末梢組織の両方における細胞上で広く誘導され得る（Flies D.B.et al., Yale J. Biology Medicine, 2011, 84(4):409-421; Dong Y.et al., Oncotarget, 2017, 8(2):2171-2186）。サイトカインＩＦＮ－γは、ＰＤ－Ｌ１プロモーター領域におけるＩＦＮ－γ応答エレメントによるＰＤ－Ｌ１発現の上方制御に特に有効である（Lee S.J.et al., FEBS Letters, 2006, 580:755-762; Flies D.B.et al., Immunotherapy, 2007, 30(3):251-260）。Ｂ７－ＤＣ／ＰＤ－Ｌ２の発現は主に、リンパコンパートメントにおける骨髄性樹状細胞（ＤＣ）およびマクロファージに限定され、末梢組織には広く発現しない（Flies D.B.et al., Yale J. Biology Medicine, 2011, 84(4):409-421）。癌において、ＰＤ－Ｌ１は、頭頸部扁平上皮癌、黒色腫、脳、甲状腺、胸腺、食道、肺、乳房、消化管、大腸、肝臓、膵臓、腎臓等の癌腫などの様々な固形悪性腫瘍の腫瘍細胞表面に発現している（Topalian S.L.et al., Curr. Opin. Immunol., 2012, 24(2):207-212; Wang X.et al., Oncotargets and Therapy, 2016, 9:5023-5039）。肝細胞癌、黒色腫および乳癌において、ＰＤ－Ｌ１陽性はより悪い予後と相関した（Muenst S.et al., Breast Cancer Res. Treat., 2014, 146(1):15-24; Leung J.et al., Immune Network, 2014, 14(6):265-276; Wang Q.et al., Medicine (Baltimore), 2017, 96(18): e6369）。対照的に、正常ヒト組織はそれらの細胞表面上にＰＤ－Ｌ１タンパク質をほとんど発現せず、ＰＤ－Ｌ１が抗腫瘍治療のための選択的標的となり得ることを示す（Chen L.et al., J. Clin. Invest., 2015, 125(9):3384-3391）。
癌の微小環境はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路を操作し；ＰＤ－Ｌ１発現の誘導が癌に対する免疫応答の阻害と関連し、これにより、癌の進行および転移を可能にする（He J.et al., Scientific Reports, 2015, 5:1-9; Bardhan K.et al., Frontiers in Immunology, 2016, 7(550):1-17）。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路の活性化は活性化Ｔ細胞のアポトーシスを誘導し（Dong H.et al., Nature Medicine, 2002, 8(8):793 - 800; Curiel T. J. et al., Nature Medicine, 2003, 9(5):562 - 567）、Ｔ細胞のアネルギーおよび消耗を促進し（Barber D. L. et al., Nature, 2005, 439(7077):682-687）、制御性Ｔ細胞の機能を増強し（Francisco L.M. et al., J. Exp. Med., 2009, 206(13):3015-3029）、Ｔ細胞の増殖を阻害する（Sheppard K.A. et al., FEBS Letters, 2004, 574:37-41;Patsoukis N.et al., Cell Cycle, 2012, 11(23):4305-4309）。したがって、この経路を遮断するとＣＴＬの増殖および細胞毒性が回復し、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の機能が阻害され、Ｔ細胞のアポトーシスが減少する。
治療用抗体によるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路の遮断は、癌細胞からの阻害信号を妨害し、ＣＴＬが標的／癌細胞に対する免疫応答を誘発することを可能にすることが示されている（Zou W.et al., Sci. Transl. Med., 2016, 8(328):328rv4; Smahel M., Int. J. Mol. Sci., 2017, 18(6):1331）。ＰＤ－１を標的とする多くの癌免疫療法剤が現在まで開発され、黒色腫、肺癌、腎癌、ホジキンリンパ腫、頭頸部癌および尿路上皮癌を含む多くの悪性腫瘍に対して承認されている。抗ＰＤ－Ｌ１抗体治療薬は、２０１６年５月にＦＤＡにより初めて承認され、転移性尿路上皮癌および非小細胞肺癌患者の治療のために、パイプラインにはさらに多くの治療薬が追加された。現在、２０種の固体血液悪性腫瘍に対するＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体を用いた少なくとも５００の臨床試験が進行中である。しかしながら、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路の強力で選択的な低分子阻害剤が依然として必要である。
抗ＰＤ－１および抗ＰＤ－Ｌ１抗体の双方の一般的な薬剤関連有害作用（ＡＥ）には、疲労、発疹、下痢、そう痒症、食欲減退、関節痛、および悪心が含まれる。皮膚炎、大腸炎、肝炎、白斑、および甲状腺炎等の免疫関連の有害事象（ｉｒＡＥ）が報告されており、約１０％の患者でグレード３または４のｉｒＡＥが発現している（Hamanishi J.et al., Int. J. Clin. Oncol., 2016, 21:462-473）。モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の長い滞留時間はこれらのＡＥに寄与し得、これは小分子阻害剤を使用して部分的に回避され得る。さらに、より小さい細胞浸透性生物製剤およびＤＮＡアプタマーを使用する研究は抗体模倣機能を発揮することを示し、そしてその化学的合成性質、低い免疫原性、および効率的な組織浸透のために抗体より有利である（Lai W.Y.et al., Mol. Therapy - Nucl. Acids, 2016, 5: e397）。従って、小分子阻害剤は、特に自己免疫または他の有害事象の場合に、より制御可能な治療のための、増加した経口バイオアベイラビリティー、増加したバイオ効率、および短縮された半減期活性を与え得る。
考察したように、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害化合物は、癌と効率的に戦うための免疫系の上方制御において非常な有用性を有する。従って、この阻害を促進する化学部分、特に小分子阻害剤の同定が必要である。従って、癌およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の活性化に関連する他の疾患または状態を治療する新しいＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害化合物の同定および開発は、癌治療の領域において新たなチャンスを切り開くであろう。
〔発明の概要〕
本開示の一態様では、式Ｉの化合物
Figure 0007279063000002
それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｘ１は、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、またはＣ１－６ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキルは、水素、ヒドロキシル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、およびＣ１－６ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の基で任意に置換され；Ｒａ１、Ｒｂ１、およびＲｃ１は、水素またはＣ１－６アルキルから独立して選択され；Ｘは、ＣＲ３またはＮから選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、または４個のＲｂ置換基で独立して任意に置換され；Ｒａは、水素、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｄ置換基で独立して任意に置換され；Ｒｂは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｄ置換基で任意に置換され；Ｒｃは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｆ置換基で任意に置換され；
Ｒｄは、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；
Ｒｆは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｎ置換基で任意に置換され；Ｒｇは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｐ置換基で任意に置換され；Ｒｎは、シアノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、およびＣ１－４ハロアルキルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｐは、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、およびＲｒは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、またはＣ２－４アルキニルから独立して選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、およびＣ２－４アルキニルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｑは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ５－６アリール、５～６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ８、およびＣ１－４ハロアルコキシから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員環のヘテロシクロアルキル、および５～６員環のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～６員環のヘテロアリール、および４～６員環のヘテロシクロアルキルで任意に置換され；Ｒ８はＣ１－６アルキルであり；ｍは１または２であり；環Ａは、置換または非置換のＣ５－１０アリール、置換または非置換のＣ３－６シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択され；環Ｂは、Ｃ５－１０アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択される。
本開示の別の態様では、式ＩＩの化合物
Figure 0007279063000003
それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、
ここで、Ｘ１は、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、またはＣ１－６ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキルは、水素、ヒドロキシル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、およびＣ１－６ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の基で任意に置換され；
Ｒａ１、Ｒｂ１、およびＲｃ１は、水素またはＣ１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｃ１－４アルキル、シアノ、またはＣ１－４ハロアルキルから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、または４個のＲｂ置換基で独立して任意に置換され；
Ｒａは、水素、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｄ置換基で独立して任意に置換され；
Ｒｂは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｄ置換基で任意に置換され；
Ｒｄは、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；
Ｒｃは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｆ置換基で任意に置換され；
Ｒｆは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｎ置換基で任意に置換され；
Ｒｎは、シアノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、およびＣ１－４ハロアルキルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；
Ｒｇは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｐ置換基で任意に置換され；
Ｒｐは、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；
Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、およびＲｒは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、またはＣ２－４アルキニルから独立して選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、およびＣ２－４アルキニルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；
Ｒｑは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ５－６アリール、５～６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ８、およびＣ１－４ハロアルコキシから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員環のヘテロシクロアルキル、および５～６員環のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～６員環のヘテロアリール、および４～６員環のヘテロシクロアルキルで任意に置換され；
Ｒ８はＣ１－６アルキルであり；
環Ｂは、Ｃ５－１０アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択される。
本開示のさらに別の態様では、式ＩＩＩの化合物
Figure 0007279063000004
それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、
ここで、Ｘ１は、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、またはＣ１－６ヘテロアリールから選択され；Ｃ１－６アルキルは、水素、ヒドロキシル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、およびＣ１－６ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の基で任意に置換され；
Ｒａ１、Ｒｂ１、およびＲｃ１は、水素またはＣ１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｃ１－４アルキル、シアノ、またはＣ１－４ハロアルキルから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、または４個のＲｂ置換基で独立して任意に置換され；
Ｒａは、水素、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｄ置換基で独立して任意に置換され；
Ｒｂは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｄ置換基で任意に置換され；
Ｒｄは、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；
Ｒｃは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｆ置換基で任意に置換され；
Ｒｆは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｎ置換基で任意に置換され；
Ｒｎは、シアノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、およびＣ１－４ハロアルキルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；
Ｒｇは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｐ置換基で任意に置換され；
Ｒｐは、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；
Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、およびＲｒは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、またはＣ２－４アルキニルから独立して選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、およびＣ２－４アルキニルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；
Ｒｑは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ５－６アリール、５～６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ８、およびＣ１－４ハロアルコキシから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員環のヘテロシクロアルキル、および５～６員環のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～６員環のヘテロアリール、および４～６員環のヘテロシクロアルキルで任意に置換され；
Ｒ８はＣ１－６アルキルである。
本開示の一態様では、式ＩＶの化合物
Figure 0007279063000005
それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、
ここで、Ｒ５は、Ｃ１－４アルキル、シアノ、またはＣ１－４ハロアルキルから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、または４個のＲｂ置換基で独立して任意に置換され；
Ｒａは、水素、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｄ置換基で独立して任意に置換され；
Ｒｂは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｄ置換基で任意に置換され；
Ｒｄは、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；
Ｒｃは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｆ置換基で任意に置換され；
Ｒｆは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｎ置換基で任意に置換され；
Ｒｎは、シアノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、およびＣ１－４ハロアルキルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；
Ｒｇは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｐ置換基で任意に置換され；
Ｒｐは、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；
Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、およびＲｒは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、またはＣ２－４アルキニルから独立して選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、およびＣ２－４アルキニルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；
Ｒｑは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ５－６アリール、５～６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ８、およびＣ１－４ハロアルコキシから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員環のヘテロシクロアルキル、および５～６員環のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～６員環のヘテロアリール、および４～６員環のヘテロシクロアルキルで任意に置換され；
Ｒ８はＣ１－６アルキルである。
本開示の一態様では、式Ｖの化合物
Figure 0007279063000006
それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、
ここで、Ｒ５は、Ｃ１－４アルキル、シアノ、またはＣ１－４ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、またはＣ１－６ヘテロアリールから選択され；Ｃ１－６アルキルは、水素、ヒドロキシル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、およびＣ１－６ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の基で任意に置換され；
Ｒａ１、Ｒｂ１、およびＲｃ１は、水素またはＣ１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、または４個のＲｂ置換基で独立して任意に置換され；
Ｒａは、水素、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｄ置換基で独立して任意に置換され；
Ｒｂは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｄ置換基で任意に置換され；
Ｒｄは、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；
Ｒｃは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｆ置換基で任意に置換され；
Ｒｆは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｎ置換基で任意に置換され；
Ｒｎは、シアノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、およびＣ１－４ハロアルキルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；
Ｒｇは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｐ置換基で任意に置換され；
Ｒｐは、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；
Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、およびＲｒは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、またはＣ２－４アルキニルから独立して選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、およびＣ２－４アルキニルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；
Ｒｑは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ５－６アリール、５～６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ８、およびＣ１－４ハロアルコキシから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員環のヘテロシクロアルキル、および５～６員環のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～６員環のヘテロアリール、および４～６員環のヘテロシクロアルキルで任意に置換され；
Ｒ８はＣ１－６アルキルである。
本開示の一態様では、式ＶＩの化合物
Figure 0007279063000007
それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、
ここで、Ｒ５は、Ｃ１－４アルキル、シアノ、またはＣ１－４ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、またはＣ１－６ヘテロアリールから選択され；Ｃ１－６アルキルは、水素、ヒドロキシル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、およびＣ１－６ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の基で任意に置換され；
Ｒａ１、Ｒｂ１、およびＲｃ１は、水素またはＣ１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、または４個のＲｂ置換基で独立して任意に置換され；
Ｒａは、水素、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｄ置換基で独立して任意に置換され；
Ｒｂは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｄ置換基で任意に置換され；
Ｒｄは、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；
Ｒｃは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｆ置換基で任意に置換され；
Ｒｆは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｎ置換基で任意に置換され；
Ｒｎは、シアノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、およびＣ１－４ハロアルキルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；
Ｒｇは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｐ置換基で任意に置換され；
Ｒｐは、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；
Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、およびＲｒは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、またはＣ２－４アルキニルから独立して選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、およびＣ２－４アルキニルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；
Ｒｑは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ５－６アリール、５～６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ８、およびＣ１－４ハロアルコキシから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員環のヘテロシクロアルキル、および５～６員環のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～６員環のヘテロアリール、および４～６員環のヘテロシクロアルキルで任意に置換され；
Ｒ８はＣ１－６アルキルである。
本開示はさらに、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩの化合物、またはそれらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩の調製方法を記載する。
本開示はまた、増殖性障害または癌に罹患している被験体に、治療有効量の、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩの化合物、または式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、もしくは式ＶＩの化合物を含む医薬組成物を、それらを必要とする被験体への他の臨床的に関連する細胞毒性剤または非細胞毒性剤と共に、投与する工程を含む、癌および感染症を含む種々の疾患の治療および／または予防のための方法を開示する。
本開示はさらに、増殖性障害または癌を含む種々の疾患の治療および／もしくは予防のための；または他の臨床的に関連する細胞毒性剤もしくは非細胞毒性剤と共に癌を治療するための、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩの化合物、または式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、もしくは式ＶＩの化合物を含む医薬組成物の使用を開示する。
本開示はまた、癌の治療のための方法を開示し、当該方法は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩの化合物の組み合わせ、または式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、もしくは式ＶＩの化合物を含む医薬組成物を、それらを必要とする被験体への他の臨床的に関連する細胞毒性剤または非細胞毒性剤と共に、投与する工程を含む。
本開示はさらに、癌の治療のための方法を記載し、当該方法は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩの化合物の組み合わせ、または医薬組成物を、それらを必要とする被験体への他の臨床的に関連する免疫調節剤と共に、投与する工程を含む。
本主題のこれらおよび他の特徴、態様、および利点は以下の説明を参照することにより、より良く理解されるであろう。この概要は、概念の選択を簡略化された形で紹介するために提供される。この概要は、本開示の主要な特徴または本質的な特徴を決定することを意図するものではなく、主題の範囲を限定するために使用されることを意図するものでもない。
〔詳細な説明〕
当業者は、本開示が具体的に記載されたもの以外の変形および改変の対象となることを認識するであろう。本開示は、すべてのそのような変形および改変を含むことを理解されたい。開示はまた、本明細書中で言及された、または示された、すべてのそのような工程、特徴、組成物、および化合物が、個別にまたは集合的に含み、いずれかまたはそれ以上のそのような工程または特徴の、あらゆるすべての組み合わせを含む。
（定義）
便宜上、本開示のさらなる説明の前に、本明細書で用いられる特定の用語、および例をここにまとめる。これらの定義は、開示の残りの部分に照らして読まれるべきであり、当業者によるように理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、当業者に認識され、知られている意味を有するが、便宜および完全性のために、特定の用語およびそれらの意味を以下に記載する。
冠詞「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」はその冠詞の文法的対象の１つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために用いられる。
以下の説明および特許請求の範囲の全体に亘って、文脈に別段の要求がない限り、用語「含む（comprise）」、ならびに「含む（comprises）」および「含む（comprising）」などの変形は、記載された完全体（integer）またはステップまたは完全体のグループを含むことを意味するが、他の任意の完全体もしくは工程、または完全体もしくは工程のグループを排除するものではないことを理解されたい。
用語「含む（including）」は、「含むがこれに限定されない」を意味するために用いられる。「含む」および「含むがこれに限定されない」は互換的に用いられる。
本明細書および本開示全体に亘って与えられる構造式において、以下の用語は特に断らない限り、示された意味を示す。
さらに、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩの化合物は、それらの誘導体、アナログ、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、多形体、溶媒和物、共結晶、中間体、代謝産物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩および組成物であり得る。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩの化合物、およびそれらの多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶、中間体、薬学的に許容される塩、およびそれらの代謝産物は、「本開示の化合物」とも呼ばれ得る。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩに係る化合物は、１つ以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含んでいてもよく、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または他の立体異性体として、またはそれらの混合物として存在してもよい。キラル炭素原子のなどのキラル中心は、アルキル基などの置換基中に存在してもよい。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩに存在するキラル中心の立体化学または本明細書に例示される任意の化学構造が特定されない場合、この構造は、任意の立体異性体およびそれらのすべての混合物を包含することが意図される。したがって、１つ以上のキラル中心を含有する式Ｉ～ＶＩに係る化合物は、ラセミ混合物およびラセミ体、鏡像異性体豊富化した混合物を含むラセミ修飾として、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として用いてもよい。
本明細書に開示される化合物には、水素、炭素、酸素、フッ素、塩素、ヨウ素、および硫黄の同位体が含まれ、２Ｈ(Ｄ)、３Ｈ(Ｔ)、ｃ１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１２５Ｉなどの化合物に組み込むことができるが、これらに限定されない。例えば、原子が３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃなどの放射性同位体で同位体標識された本発明の化合物は、代謝研究および動態研究に使用することができる。水素が重水素で置き換えられた本発明の化合物は、インビボ半減期などの薬物の代謝安定性および薬物動態特性を改善し得る。
１つ以上の不斉中心を含む式Ｉ～ＶＩに係る化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分解されてもよい。例えば、このような分離は、（１）ジアステレオ異性体塩、錯体、もしくは他の誘導体の形成によって；（２）立体異性体特異的な試薬との選択的反応によって、例えば酵素的な酸化もしくは還元によって；または（３）キラル環境（例えば、結合キラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体上、またはキラル溶媒の存在下）でのガス液体クロマトグラフィーもしくは液体クロマトグラフィーによって、実施されてもよい。所望の立体異性体が、上述した分離手順の１つによって別の化学物質に変えられる場合、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要であることが理解され得る。
あるいは、特定の立体異性体は、光学活性試薬、基板、触媒、もしくは溶媒を用いる不斉合成によって、または不斉変換によって一方のエナンチオマーを他方に変換することによって合成されてもよい。
本明細書中、式Ｉ～ＶＩの化合物およびそれらの塩と言及することは、遊離塩基として、またはそれらの塩として、例えば、それらの薬学的に許容される塩として、式Ｉ～ＶＩの化合物を包含することが理解されるべきである。したがって、一実施形態では、本発明が遊離塩基としての式Ｉ～ＶＩの化合物を対象とする。別の実施形態では、本発明が式Ｉ～ＶＩの化合物およびそれらの塩を対象とする。さらなる実施形態において、本発明は、式Ｉ～ＶＩの化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩を対象とする。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、または式ＶＩに係る化合物の薬学的に許容される塩が調製されてもよいことが理解され得る。実際、本発明の特定の実施形態では、式Ｉ～ＶＩに係る化合物の薬学的に許容される塩は、そのような塩が分子により大きな安定性または溶解性を付与し、それによって投薬形態への製剤化を容易にするので、それぞれの遊離塩基よりも好ましい場合がある。したがって、本発明はさらに、式Ｉ～ＶＩの化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩を対象とする。
「本発明の化合物」の範囲内に含まれるのは、式Ｉ～ＶＩの化合物、およびそれらの塩の溶媒和物（水和物を含む）、錯体、多形体、プロドラッグ、放射標識誘導体、および立体異性体の全てである。
本発明の化合物は、固体または液体の形態で存在していてもよい。固体状態では、本発明の化合物が結晶または非結晶形態で、またはそれらの混合物として存在していてもよい。結晶形態である本発明の化合物について、当業者は、溶媒分子が結晶化の間に結晶格子に組み込まれる、薬学的に許容される溶媒和物が形成されてもよいことを理解する。溶媒和物は、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよく、または結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。水が結晶格子に組み込まれる溶媒である溶媒和物は、典型的には「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物、ならびに可変量の水を含む組成物が含まれる。本発明は、そのような溶媒和物の全てを含む。
結晶形態で存在する本発明の特定の化合物（それらの種々の溶媒和物を含む）は、多形性（すなわち、異なる結晶構造で生じる能力）を示してもよいことがさらに理解され得る。これらの異なる結晶形態は、典型的には「多形体」として知られている。本発明は、そのような多形体を含む。多形体は同じ化学組成を有するが、パッキング、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。したがって、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの異なる物理的特性を有していてもよい。多形体は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これらは、同定のために用いられてもよい。異なる多形体は、例えば、化合物を作製する際に用いられる反応条件または試薬を変更または調節することによって生成されてもよいことが理解され得る。例えば、温度、圧力、または溶媒の変化は、多形体を生じ得る。さらに、ある多形体は、特定の状態で自然に別の多形体に変わり得る。用語「多形体」は、同じ分子の結晶形態をいい、異なる多形体は、例えば、結晶格子中の分子の配置または配座の結果として、融解温度、融解熱、溶解度、溶解速度、および／または振動スペクトルなどの異なる物理的特性を有していてもよい。
基に関する用語「置換された」は、基内の員原子に結合した水素原子が置き換えられることを示す。用語「置換された」が、そのような置換が、置換される原子と置換基との間で許容される価数が一致しており、その置換が安定な化合物（すなわち、転位、環化、または脱離のような変換を自然に受けないもの）を生じるという暗黙の規定を含むことを理解されたい。特定の実施形態では、置換が原子の許容される価数に一致する限り、単一の原子が２つ以上の置換基で置換されていてもよい。適切な置換基は、本明細書中ではそれぞれの置換基または任意に置換された基について定義される。
用語「プロドラッグ」は、式Ｉａおよび式Ｉの化合物の前駆体をいい、投与時に、活性な薬理学的物質になる前に代謝プロセスによって化学変換を受ける。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に容易に変換可能な、本発明の化合物の機能的誘導体であり得る。
用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１－６アルキルは、１～６個の炭素原子、または１～４個の炭素原子を有するアルキル基をいうが、これらに限定されない。アルキル基は、直鎖または分岐鎖基であってもよい。代表的な分岐アルキル基は、１つ、２つ、または３つの分岐を有する。好ましいアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔ－ブチルが含まれる。
用語「アルコキシ」は、分子の残りの部分に酸素結合を介して結合したアルキル基をいう。例えば、Ｃ１－６アルコキシは、分子の残りの部分に酸素結合を介して結合した、１～６個の炭素原子、または１～４個の炭素原子を有するアルキル基をいう。好ましいアルコキシ基としては、限定されないが、－ＯＣＨ３（メトキシ）、－ＯＣ２Ｈ５（エトキシ）などが含まれる。
用語「ハロアルキル」は、分子の残りの部分にアルキル結合を介して結合した上記で定義したアルキル基のハロゲンをいう。例えば、Ｃ１～６ハロアルキルは、１個以上の水素原子が、同数の同一または異なるハロゲン原子によって置き換えられている、１～６個の炭素原子、または１～４個の炭素原子を有するアルキル基をいう。好ましいハロアルキル基としては、限定されないが、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチルなどが含まれる。
用語「ハロアルコキシ」は、分子の残りの部分に酸素結合を介してさらに結合した上記で定義したアルコキシ基のハロゲンをいう。例えば、Ｃ１－６ハロアルコキシは、ハロ結合を介してさらに結合した１～６個の炭素原子、または１～３個の炭素原子を有するアルコキシ基をいう。好ましいハロアルコキシ基としては、限定されないが、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨＣｌ２などが含まれる。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、ハロゲンラジカル、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードをいう。
用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する飽和炭化水素環をいい、これは単環式または多環式であってもよい。例えば、限定されないが、Ｃ３－１０シクロアルキルは、３～１０個の員原子または３～６個の員原子を有するシクロアルキル基をいう。多環式環は、１個以上の環炭素原子を共通に有する２個以上の環系、すなわち、スピロ、縮合、または架橋構造を含む炭化水素系を意味する。例えば、限定されないが、Ｃ３－６シクロアルキルは、３～６個の員原子を有するシクロアルキル基をいう。好ましいシクロアルキル基としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクタニル、ペルヒドロナフチル、アダマンチル、ノルアダマンチル、およびノルボルニル基、架橋環状基、またはスピロ二環式基（例えば、スピロ［４．４］ノナ－２－イル）などが含まれる。
用語「アリール」は、特定の数の炭素原子を有する芳香環をいう。例えば、Ｃ５－６アリールは、５もしくは６個の員原子、または６個の員原子を有するアリール基をいう。Ｃ６－１０アリールは、６～１０個の員原子を有するアリール基をいう。好ましいアリール基としては、限定されないが、フェニルなどが含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、環中に１～３個のヘテロ原子を含む芳香環をいう。「ヘテロアリール」基は、本明細書中で定義される場合、１個以上の置換基で置換されていてもよい。１個または６個の炭素原子を員原子として有する「Ｃ１－６ヘテロアリール」環。「５～１４員のヘテロアリール」は、員原子として５～１４個の炭素原子を有する。「ヘテロアリール」は、ピリジニル、テトラゾリル、およびピラゾリルを含む。「ヘテロ原子」とは窒素、硫黄、または酸素原子、例えば、窒素原子または酸素原子をいう。
用語「複素環式」は、１～３個のヘテロ原子を含む５、６、もしくは７個の環員を含む飽和もしくは不飽和の単環式脂肪族環、またはスピロ、縮合、または架橋環系を含み得る５、６、または７個の環員を含む飽和または不飽和の二環式、三環式、四環式の脂肪族環をいう。特定の実施形態では、「複素環式」基は飽和である。他の実施形態では、「複素環式」基は不飽和である。２個以上のヘテロ原子を含む「複素環式」基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。「複素環式」基は、本明細書で定義される１個以上の置換基で置換されていてもよい。「複素環式」基は、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼピニル、オキサゼピニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルを含む。
用語「ヘテロシクロアルキル－」は、分子の残りの部分にアルキル結合を介してさらに結合した、上記で定義した複素環式基をいう。例えば、４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、分子の残りの部分にアルキル結合を介してさらに結合した、上記で定義した複素環式基をいう。
語句「薬学的に許容される」は、正当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、または他の問題、または合併症を伴わずに、妥当な利益／リスク比に見合う、ヒトおよび動物の組織と接触して用いることに適している化合物、材料、組成物、および剤形を指す。
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、対象化合物の所望の生物学的活性を保持し、最小の望ましくない毒性学的効果を示す塩をいう。これらの薬学的に許容される塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュで調製されるか、または精製化合物をその遊離塩基形態で適切な酸と別々に反応させることによって調製されてもよい。
非薬学的に許容される対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩの他の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩の調製における中間体としての使用のために、本発明の範囲内である。したがって、本発明の一実施形態は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩの化合物、およびそれらの塩を包含する。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩに係る化合物は、塩基性官能基を含むため、適切な酸での処理によって薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。適切な酸としては、薬学的に許容される無機酸および薬学的に許容される有機酸が含まれる。代表的な薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硝酸メチル、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、古草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ－アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、エタンスルホン酸塩（エスシレート）、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩（トシレート）、ナフタレン－２－スルホネン酸塩が含まれる。
用語「ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤または阻害化合物」または「ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１活性化の阻害剤」は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路をブロックして癌細胞からの阻害シグナルを防止し、ＣＴＬが標的／癌細胞に対する免疫応答を誘発するための、ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１の活性化に関連する癌および他の疾患または状態を治療することを可能にする化合物を同定するために用いられる。
用語「細胞毒性剤」または「阻害剤」は、癌細胞を含む細胞を死滅させることができる任意の薬剤または薬物と特定するために用いられる。これらの薬剤または１０の阻害剤は、癌細胞の増殖および分裂を阻止し、腫瘍の大きさを縮小させ得る。
用語「非細胞毒性剤」または「阻害剤」は、細胞を直接死滅させないが、代わりに細胞輸送および代謝機能に影響を及ぼして最終的に細胞死を生じる任意の薬剤または阻害剤と特定するために用いられる。
用語「免疫チェックポイント阻害剤」または「免疫調節剤」は、Ｔ細胞、および一部癌細胞など、一部の種類の免疫系細胞がつくる特定のタンパク質を阻害する薬剤または阻害剤と特定するために用いられる。これらのタンパク質は、免疫応答を抑制し、Ｔ細胞が癌細胞を死滅させないようにするのを助ける。これらのタンパク質が阻害されると、免疫系の「ブレーキ」が２０解除され、Ｔ細胞は癌細胞をよりよく死滅させることができる。免疫チェックポイント阻害剤としては、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、０Ｘ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４－１ΒΒとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、およびＰＤ－Ｌ２などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が含まれる。用語「免疫モジュレーター剤」および「免疫チェックポイント阻害剤」は、本開示全体を通して互換的に用いられる。
背景技術のセクションで説明したように、癌およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の活性化に関連する他の疾患または状態を治療する新しいＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤化合物の同定および開発は、癌治療の領域において新たな機会を開くであろう。
一旦記載された用語は、開示全体を通して同じ意味を持つ。
本開示の一実施形態では、式Ｉの化合物
Figure 0007279063000008
それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｘ１は、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、またはＣ１－６ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキルは、水素、ヒドロキシル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、およびＣ１－６ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の基で任意に置換され；Ｒａ１、Ｒｂ１、およびＲｃ１は、水素またはＣ１－６アルキルから独立して選択され；Ｘは、ＣＲ３またはＮから選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、または４個のＲｂ置換基で独立して任意に置換され；Ｒａは、水素、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｄ置換基で独立して任意に置換され；Ｒｂは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｄ置換基で任意に置換され；Ｒｃは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｆ置換基で任意に置換され；Ｒｄは、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；
Ｒｆは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｎ置換基で任意に置換され；Ｒｇは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｐ置換基で任意に置換され；Ｒｎは、シアノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、およびＣ１－４ハロアルキルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｐは、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、およびＲｒは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、またはＣ２－４アルキニルから独立して選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、およびＣ２－４アルキニルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｑは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ５－６アリール、５～６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ８、およびＣ１－４ハロアルコキシから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員環のヘテロシクロアルキル、および５～６員環のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～６員環のヘテロアリール、および４～６員環のヘテロシクロアルキルで任意に置換され；Ｒ８はＣ１－６アルキルであり；ｍは１または２であり；環Ａは、置換または非置換のＣ５－１０アリール、置換または非置換のＣ３－６シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択され；環Ｂは、Ｃ５－１０アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択される。
本開示の一実施形態では、式Ｉの化合物、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｘ１は、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、またはＣ１－６ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキルは、水素、ヒドロキシル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、およびＣ１－６ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の基で任意に置換され；Ｒａ１、Ｒｂ１、およびＲｃ１は、水素またはＣ１－６アルキルから独立して選択され；ＸはＣＲ３であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、または４個のＲｂ置換基で独立して任意に置換され；Ｒａは、水素、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｄ置換基で独立して任意に置換され；Ｒｂは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｄ置換基で任意に置換され；Ｒｃは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｆ置換基で任意に置換され；Ｒｄは、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；Ｒｆは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒ
ｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｎ置換基で任意に置換され；Ｒｇは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｐ置換基で任意に置換され；Ｒｎは、シアノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、およびＣ１－４ハロアルキルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｐは、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、およびＲｒは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、またはＣ２－４アルキニルから独立して選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、およびＣ２－４アルキニルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｑは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ５－６アリール、５～６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ８、およびＣ１－４ハロアルコキシから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員環のヘテロシクロアルキル、および５～６員環のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～６員環のヘテロアリール、および４～６員環のヘテロシクロアルキルで任意に置換され；Ｒ８はＣ１－６アルキルであり；ｍは１または２であり；環Ａは、置換または非置換のＣ５－１０アリールから選択され；環Ｂは、Ｃ５－１０アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択される。
本開示の一実施形態では、式ＩＩの化合物
Figure 0007279063000009
それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｘ１は、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、またはＣ１－６ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキルは、水素、ヒドロキシル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、およびＣ１－６ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の基で任意に置換され；Ｒａ１、Ｒｂ１、およびＲｃ１は、水素またはＣ１－６アルキルから独立して選択され；Ｒ５は、Ｃ１－４アルキル、シアノ、またはＣ１－４ハロアルキルから選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、または４個のＲｂ置換基で独立して任意に置換され；Ｒａは、水素、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｄ置換基で独立して任意に置換され；Ｒｂは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｄ置換基で任意に置換され；Ｒｄは、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；Ｒｃは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｆ置換基で任意に置換され；
Ｒｆは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｎ置換基で任意に置換され；Ｒｎは、シアノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、およびＣ１－４ハロアルキルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｇは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｐ置換基で任意に置換され；Ｒｐは、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、およびＲｒは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、またはＣ２－４アルキニルから独立して選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、およびＣ２－４アルキニルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；
Ｒｑは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ５－６アリール、５～６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ８、およびＣ１－４ハロアルコキシから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員環のヘテロシクロアルキル、および５～６員環のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～６員環のヘテロアリール、および４～６員環のヘテロシクロアルキルで任意に置換され；Ｒ８はＣ１－６アルキルであり；環Ｂは、Ｃ５－１０アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択される。
本開示の一実施形態では、式ＩＩの化合物、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｘ１は、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、またはＣ１－６ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキルは、水素、ヒドロキシル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、およびＣ１－６ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の基で任意に置換され；Ｒａ１、Ｒｂ１、およびＲｃ１は、水素またはＣ１－６アルキルから独立して選択され；Ｒ５は、Ｃ１－４アルキル、シアノ、またはＣ１－４ハロアルキルから選択され；Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、またはＣ３－１０シクロアルキルから独立して選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、または４個のＲｂ置換基で独立して任意に置換され；Ｒａは、水素、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｄ置換基で独立して任意に置換され；Ｒｂは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｄ置換基で任意に置換され；Ｒｄは、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；Ｒｃは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｆ置換基で任意に置換され；
Ｒｆは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｎ置換基で任意に置換され；
Ｒｎは、シアノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、およびＣ１－４ハロアルキルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｇは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｐ置換基で任意に置換され；Ｒｐは、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、およびＲｒは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、またはＣ２－４アルキニルから独立して選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、およびＣ２－４アルキニルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；
Ｒｑは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ５－６アリール、５～６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ８、およびＣ１－４ハロアルコキシから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員環のヘテロシクロアルキル、および５～６員環のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～６員環のヘテロアリール、および４～６員環のヘテロシクロアルキルで任意に置換され；Ｒ８はＣ１－６アルキルであり；環Ｂは、Ｃ５－１０アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択される。
本開示の一実施形態では、式ＩＩＩの化合物
Figure 0007279063000010
それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｘ１は、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、またはＣ１－６ヘテロアリールから選択され；Ｃ１－６アルキルは、水素、ヒドロキシル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、およびＣ１－６ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の基で任意に置換され；Ｒａ１、Ｒｂ１、およびＲｃ１は、水素またはＣ１－６アルキルから独立して選択され；Ｒ５は、Ｃ１－４アルキル、シアノ、またはＣ１－４ハロアルキルから選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、または４個のＲｂ置換基で独立して任意に置換され；Ｒａは、水素、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｄ置換基で独立して任意に置換され；Ｒｂは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｄ置換基で任意に置換され；Ｒｄは、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；ｃは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｆ置換基で任意に置換され；
Ｒｆは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｎ置換基で任意に置換され；Ｒｎは、シアノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、およびＣ１－４ハロアルキルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；
Ｒｇは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｐ置換基で任意に置換され；Ｒｐは、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；
Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、およびＲｒは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、またはＣ２－４アルキニルから独立して選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、およびＣ２－４アルキニルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｑは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ５－６アリール、５～６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ８、およびＣ１－４ハロアルコキシから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員環のヘテロシクロアルキル、および５～６員環のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～６員環のヘテロアリール、および４～６員環のヘテロシクロアルキルで任意に置換され；
Ｒ８はＣ１－６アルキルである。
本開示の一実施形態では、式ＩＩＩの化合物、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｘ１は、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－から選択され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、またはＣ１－６ヘテロアリールから選択され；Ｃ１－６アルキルは、水素、ヒドロキシル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、およびＣ１－６ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の基で任意に置換され；Ｒａ１、Ｒｂ１、およびＲｃ１は、水素またはＣ１－６アルキルから独立して選択され；Ｒ５は、Ｃ１－４アルキル、シアノ、またはＣ１－４ハロアルキルから選択され；Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、またはＣ３－１０シクロアルキルから独立して選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、または４個のＲｂ置換基で独立して任意に置換され；Ｒａは、水素、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｄ置換基で独立して任意に置換され；Ｒｂは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｄ置換基で任意に置換され；Ｒｄは、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；ｃは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｆ置換基で任意に置換され；
Ｒｆは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｎ置換基で任意に置換され；Ｒｎは、シアノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、およびＣ１－４ハロアルキルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；
Ｒｇは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｐ置換基で任意に置換され；Ｒｐは、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；
Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、およびＲｒは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、またはＣ２－４アルキニルから独立して選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、およびＣ２－４アルキニルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｑは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ５－６アリール、５～６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ８、およびＣ１－４ハロアルコキシから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員環のヘテロシクロアルキル、および５～６員環のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～６員環のヘテロアリール、および４～６員環のヘテロシクロアルキルで任意に置換され；
Ｒ８はＣ１－６アルキルである。
本開示の一実施形態では、式ＩＶの化合物
Figure 0007279063000011
それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ５は、Ｃ１－４アルキル、シアノ、またはＣ１－４ハロアルキルから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、または４個のＲｂ置換基で独立して任意に置換され；
Ｒａは、水素、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｄ置換基で独立して任意に置換され；Ｒｂは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｄ置換基で任意に置換され；
Ｒｄは、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；
Ｒｃは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｆ置換基で任意に置換され；Ｒｆは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｎ置換基で任意に置換され；Ｒｎは、シアノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、およびＣ１－４ハロアルキルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｇは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｐ置換基で任意に置換され；Ｒｐは、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、およびＲｒは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、またはＣ２－４アルキニルから独立して選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、およびＣ２－４アルキニルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｑは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ５－６アリール、５～６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ８、およびＣ１－４ハロアルコキシから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員環のヘテロシクロアルキル、および５～６員環のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～６員環のヘテロアリール、および４～６員環のヘテロシクロアルキルで任意に置換され；Ｒ８はＣ１－６アルキルである。
本開示の一実施形態では、式ＩＶの化合物、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ５は、Ｃ１－４アルキル、シアノ、またはＣ１－４ハロアルキルから選択され；Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、またはＣ３－１０シクロアルキルから独立して選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、または４個のＲｂ置換基で独立して任意に置換され；Ｒａは、水素、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｄ置換基で独立して任意に置換され；Ｒｂは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｄ置換基で任意に置換され；Ｒｄは、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；Ｒｃは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｆ置換基で任意に置換され；Ｒｆは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲ
ｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｎ置換基で任意に置換され；Ｒｎは、シアノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、およびＣ１－４ハロアルキルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｇは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｐ置換基で任意に置換され；Ｒｐは、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、およびＲｒは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、またはＣ２－４アルキニルから独立して選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、およびＣ２－４アルキニルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｑは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ５－６アリール、５～６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ８、およびＣ１－４ハロアルコキシから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員環のヘテロシクロアルキル、および５～６員環のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～６員環のヘテロアリール、および４～６員環のヘテロシクロアルキルで任意に置換され；Ｒ８はＣ１－６アルキルである。
本開示の一実施形態では、式Ｖの化合物
Figure 0007279063000012
それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ５は、Ｃ１－４アルキル、シアノ、またはＣ１－４ハロアルキルから選択され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、またはＣ１－６ヘテロアリールから選択され；Ｃ１－６アルキルは、水素、ヒドロキシル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、およびＣ１－６ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の基で任意に置換され；Ｒａ１、Ｒｂ１、およびＲｃ１は、水素またはＣ１－６アルキルから独立して選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、または４個のＲｂ置換基で独立して任意に置換され；Ｒａは、水素、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｄ置換基で独立して任意に置換され；Ｒｂは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｄ置換基で任意に置換され；Ｒｄは、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；Ｒｃは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｆ置換基で任意に置換され；Ｒｆは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｎ置換基で任意に置換され；Ｒｎは、シアノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、およびＣ１－４ハロアルキルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｇは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｐ置換基で任意に置換され；ｐは、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、およびＲｒは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、またはＣ２－４アルキニルから独立して選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、およびＣ２－４アルキニルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｑは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ５－６アリール、５～６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ８、およびＣ１－４ハロアルコキシから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員環のヘテロシクロアルキル、および５～６員環のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～６員環のヘテロアリール、および４～６員環のヘテロシクロアルキルで任意に置換され；Ｒ８はＣ１－６アルキルである。
本開示の一実施形態では、式Ｖの化合物、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ５は、Ｃ１－４アルキル、シアノ、またはＣ１－４ハロアルキルから選択され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、アミノから選択され；Ｒａ１、Ｒｂ１、およびＲｃ１は、水素またはＣ１－６アルキルから独立して選択され；Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、またはＣ３－１０シクロアルキルから独立して選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４個のＲｂ置換基で独立して任意に置換され；Ｒａは、水素、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、または４～１０員環のヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２、３、４、または５個のＲｄ置換基で独立して任意に置換され；Ｒｂは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、または４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２、または３個のＲｄ置換基で任意に置換され；Ｒｄは、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、または４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２、または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；Ｒｃは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２、３、４、または５個のＲｆ置換基で任意に置換され；Ｒｆは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、または４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２、３、４、または５個のＲｎ置換基で任意に置換され；Ｒｎは、シアノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、およびＣ１－４ハロアルキルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｇは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０
シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２、または３個のＲｐ置換基で任意に置換され；ｐは、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、およびＲｒは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、またはＣ２－４アルキニルから独立して選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、およびＣ２－４アルキニルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｑは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ５－６アリール、５～６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ８、およびＣ１－４ハロアルコキシから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員環のヘテロシクロアルキル、および５～６員環のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～６員環のヘテロアリール、および４～６員環のヘテロシクロアルキルで任意に置換され；Ｒ８はＣ１－６アルキルである。
本開示の一実施形態では、式ＶＩの化合物
Figure 0007279063000013
それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ５は、Ｃ１－４アルキル、シアノ、またはＣ１－４ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、またはＣ１－６ヘテロアリールから選択され；Ｃ１－６アルキルは、水素、ヒドロキシル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、およびＣ１－６ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の基で任意に置換され；Ｒａ１、Ｒｂ１、およびＲｃ１は、水素またはＣ１－６アルキルから独立して選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、または４個のＲｂ置換基で独立して任意に置換され；Ｒａは、水素、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｄ置換基で独立して任意に置換され；Ｒｂは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｄ置換基で任意に置換され；Ｒｄは、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；Ｒｃは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｆ置換基で任意に置換され；Ｒｆは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、
ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｎ置換基で任意に置換され；Ｒｎは、シアノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、およびＣ１－４ハロアルキルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｇは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｐ置換基で任意に置換され；Ｒｐは、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、およびＲｒは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、またはＣ２－４アルキニルから独立して選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、およびＣ２－４アルキニルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｑは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ５－６アリール、５～６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ８、およびＣ１－４ハロアルコキシから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員環のヘテロシクロアルキル、および５～６員環のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～６員環のヘテロアリール、および４～６員環のヘテロシクロアルキルで任意に置換され；Ｒ８はＣ１－６アルキルである。
本開示の一実施形態では、式ＶＩの化合物、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ５は、Ｃ１－４アルキル、シアノ、またはＣ１－４ハロアルキルから選択され；Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、アミノから選択され；Ｒａ１、Ｒｂ１、およびＲｃ１は、水素またはＣ１－６アルキルから独立して選択され；Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、またはＣ３－１０シクロアルキルから独立して選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４個のＲｂ置換基で独立して任意に置換され；Ｒａは、水素、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、または４～１０員環のヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２、３、４、または５個のＲｄ置換基で独立して任意に置換され；Ｒｂは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、または４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２、または３個のＲｄ置換基で任意に置換され；Ｒｄは、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、または４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２、または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；Ｒｃは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２、３、４、または５個のＲｆ置換基で任意に置換され；Ｒｆは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、または４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２、３、４、または５個のＲｎ置換基で任意に置換され；Ｒｎは、シアノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、およびＣ１－４ハロアルキルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｇは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０
シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２、または３個のＲｐ置換基で任意に置換され；ｐは、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、およびＲｒは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、またはＣ２－４アルキニルから独立して選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、およびＣ２－４アルキニルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｑは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ５－６アリール、５～６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ８、およびＣ１－４ハロアルコキシから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員環のヘテロシクロアルキル、および５～６員環のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～６員環のヘテロアリール、および４～６員環のヘテロシクロアルキルで任意に置換され；Ｒ８はＣ１－６アルキルである
一実施形態では、本開示は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩの化合物、またはその多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩に関し、以下からなる群から選択される：
（Ｓ）－１－（（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（１）、
Ｎ－（２－（（（５－メトキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（２）、
（Ｓ）－１－（（７－（（３－（１－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－メチルベンジル）－オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（３）、
（Ｓ）－１－（（６－メチル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（４）、
（Ｓ）－１－（（６－クロロ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（５）、
メチル７－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－４－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルボン酸（６）、
（Ｓ）－１－（（７－（（３’－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロポキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（７）、
（Ｓ）－１－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（８）、
（Ｓ）－１－（（５－（（５－フルオロピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（９）
Ｎ－（２－（（（５－（（５－フルオロピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（１０）
（Ｓ）－５－（（５－メトキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（１１）
（Ｓ）－１－（（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（１２）
Ｎ－（２－（（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチルアセトアミド（１３）
Ｎ－（２－（（（５－（１－（３－シアノフェニル）エトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（１４）
Ｎ－（１－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－３－イル）アセトアミド（１５）
Ｎ－（２－（（（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（１６）
６－（（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１７）
２－（ヒドロキシメチル）－２－（（（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）プロパン－１，３－ジオール（１８）
１－（（（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボン酸（１９）
（（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）グリシン（２０）
３－（（（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）プロパン酸（２１）
Ｎ－メチル－Ｎ－（（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）グリシン（２２）
３－（（（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）ブタン酸（２３）
（（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アラニン（２４）
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（５－メトキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピロリジン－２－カルボン酸（２５）
（Ｓ）－１－（（５－メトキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（２６）
１－（（４－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（２７）
Ｎ－（２－（（（６－メチル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（２８）
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（６－メチル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピロリジン－２－カルボン酸（２９）
Ｎ－（２－（（（６－クロロ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（３０）
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（６－クロロ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（３１）
Ｎ－（２－（（（７－（（３’－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロポキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（３２）
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（７－（（３’－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロポキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（３３）
Ｎ－（２－（（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（３４）
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（３５）
（Ｓ）－１－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（３６）
（Ｓ）－１－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボキサミド（３７）
３－（（（４－（（（１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（３８）
３－（（（４－（（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（３９）
３－（（（４－（（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（４０）
（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）グリシン（４１）
（Ｓ）－５－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（４２）
ｒａｃ－（１Ｒ，６Ｓ）－２－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－２－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－カルボン酸
（シス、ラセミ体）（４３）
４－（（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）ブタン酸（４４）
（１Ｒ，６Ｓ）－２－（（５－メトキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－２－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－カルボン酸（シス、ラセミ体）（４５）
（Ｓ）－１－（（５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（４６）
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（４７）
Ｎ－（２－（（（５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（４８）
５－（（（４－（（（１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル（４９）
（Ｓ）－４－（（５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）モルホリン－３－カルボン酸（５０）
ｒａｃ－（１Ｒ，６Ｓ）－２－（（５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－２－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－カルボン酸（シス、ラセミ体）（５１）
（Ｓ）－５－（（５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（５２）
Ｎ－（２－（（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（５３）
Ｎ－（２－（（（５－（（４－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（５４）
（Ｓ）－１－（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（５５）
Ｎ－（２－（（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（５６）
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（５７）
３－（（（７－（（（１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル）アミノ）メチル）－６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）オキシ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（５８）
（Ｓ）－４－（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）モルホリン－３－カルボン酸（５９）
（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）グリシン（６０）
（Ｓ）－５－（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（６１）
ｒａｃ－（１Ｒ，６Ｓ）－２－（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－２－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－カルボン酸（シス、ラセミ体）（６２）
２－（１－（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）酢酸（６３）
Ｎ－（２－（（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチルアセトアミド（６４）
５－（（４－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）ペンタン酸（６５）
５－（（４－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）ペンタンアミド（６６）
（Ｓ）－１－（（５－（４－カルボキシブトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（６７）
（Ｓ）－１－（（５－（（５－アミノ－５－オキソペンチル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（６８）
（Ｓ）－１－（（５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（６９）
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（７０）
（Ｒ）－１－（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－３－カルボン酸（７１）
ｒａｃ－（１Ｒ，６Ｓ）－２－（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－２－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－カルボン酸（シス；ラセミ体）（７２）
メチル４－（（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（７３）
４－（（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸（７４）
（Ｓ）－１－（（５－メトキシ－７－（（２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（７５）
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（５－メトキシ－７－（（２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピロリジン－２－カルボン酸（７６）
（２Ｓ）－１－（（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－（（１－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（７７）
（Ｓ）－１－（（５－（４－カルボキシブトキシ）－７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（７８）
Ｎ－（２－（（（５－（４－シアノブトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（７９）
（Ｓ）－１－（（５－（４－シアノブトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボキサミド（８０）
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（５－（４－シアノブトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（８１）
（Ｓ）－１－（（５－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－カルボキシシクロプロピル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（８２）
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（４－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（８３）
（Ｓ）－１－（（７－（（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルベンジル）－オキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（８４）
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（７－（（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルベンジル）－オキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（８５）
Ｎ－（２－（（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（８６）
Ｎ－（２－（（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（４’－フルオロ－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（８７）
（Ｓ）－１－（（５－（（３－カルバモイルベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（８８）
３－（（（４－（アミノメチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（８９）
Ｎ－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アセトアミド（９０）
６－アセトアミド－Ｎ－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ヘキサンアミド（９１）
３－（（（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（９２）
５－（（（４－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ニコチン酸（９３）
５－（（（４－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ニコチンアミド（９４）
３－（（（４－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（９５）
（Ｓ）－１－（（３－メトキシ－１－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（９６）
Ｎ－（２－（（（３－メトキシ－１－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（９７）
（Ｓ）－４－（（５－メトキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）モルホリン－３－カルボン酸（９８）
５－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（９９）
一実施形態では、本開示は、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、および式ＶＩの化合物、またはその多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩の調製方法に関する。
一実施形態では、本開示は、（ａ）式Ｉ（ａ）の化合物を置換アミンと反応させて式Ｉの化合物を得る工程を含む、式Ｉの調製方法に関する：
Figure 0007279063000014
一実施形態では、本開示は、（ａ）式Ｉ（ａ）の化合物を溶媒の存在下で置換アミンと反応させて式Ｉの化合物を得る工程を含む、式Ｉの調製方法に関するものであって、ここで、式Ｉ（ａ）および式ＩのＸ１は、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択され；式Ｉ（ａ）および式ＩのＲ４は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、またはＣ１－６ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキルは、水素、ヒドロキシル、アミノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ５－６アリール、およびＣ１－６ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の基で任意に置換され；Ｒａ１、Ｒｂ１、およびＲｃ１は、水素またはＣ１－６アルキルから独立して選択され；式Ｉ（ａ）および式ＩのＸは、ＣＲ３またはＮから選択され；式Ｉ（ａ）および式ＩのＲ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１４員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１４員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、または４個のＲｂ置換基で独立して任意に置換され；Ｒａは、水素、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｄ置換基で独立して任意に置換され；Ｒｂは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｄ置換基で任意に置換され；Ｒｃは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｆ置換基で任意に置換され；
Ｒｄは、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；
Ｒｆは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され；Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、３、４、または５個のＲｎ置換基で任意に置換され；Ｒｇは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｐ置換基で任意に置換され；Ｒｎは、シアノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～７員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～６員環のヘテロアリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～６員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～７員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、およびＣ１－４ハロアルキルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｐは、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員環のヘテロアリール、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、およびＲｒは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、またはＣ２－４アルキニルから独立して選択され、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５もしくは６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、およびＣ２－４アルキニルは、１、２、または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；Ｒｑは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ５－６アリール、５～６員環のヘテロアリール、４～６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ８、およびＣ１－４ハロアルコキシから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員環のヘテロシクロアルキル、および５～６員環のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ５－６アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～６員環のヘテロアリール、および４～６員環のヘテロシクロアルキルで任意に置換され；Ｒ８はＣ１－６アルキルであり；ｍは１または２であり；環Ａは、置換または非置換のＣ５－１０アリール、置換または非置換のＣ３－６シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択され；環Ｂは、Ｃ５－１０アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択される。
一実施形態では、本開示は、本明細書に記載の式Ｉ、もしくは式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩ、もしくは式ＩＶ、もしくは式Ｖ、もしくは式ＶＩの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に受容可能な担体と共に、任意で１個以上の他の医薬組成物と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
別の実施形態では、本開示は、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、エアロゾル、および懸濁液からなる群から選択される形態である、本明細書に記載の医薬組成物に関する。
本開示の一実施形態では、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、および式ＶＩの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩が提供され、ここで、薬学的に許容される塩は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、およびＭｎのような無機塩基；Ｎ，Ｎ’－ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、チアミン、グアニジン、ジエタノールアミン、α－フェニルエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、アンモニウム、置換アンモニウム塩、アルミニウム塩などの有機塩基の塩から選択されて誘導される。塩はまた、グリシン、アラニン、シスチン、システイン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、およびグアニジンなどのアミノ酸塩を含む。塩は、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ヒドロハライド、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パルモ酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩である酸付加塩を含んでいてもよい。
一実施形態では、本開示は、増殖性疾患または癌に罹患している被験体に、治療有効量の、式Ｉ、もしくは式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩ、もしくは式ＩＶ、もしくは式Ｖ、もしくは式ＶＩの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、それらを必要とする被験体への他の臨床的に関連する細胞毒性剤または非細胞毒性剤と共に、投与する工程を含む、増殖性疾患または癌の治療および／または予防のための方法に関する。
一実施形態では、本開示は、増殖性疾患または癌の治療および/または予防のための；または他の臨床的に関連する細胞毒性剤または非細胞毒性剤と共に癌を治療するための、薬学的に許容される担体と共に、式Ｉ、もしくは式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩ、もしくは式ＩＶ、もしくは式Ｖ、もしくは式ＶＩ、またはそれらの薬学的に許容される塩を使用することに関する。
一実施形態では、本開示は、増殖性疾患または癌を含む種々の疾患の治療および／もしくは予防のための；または他の臨床的に関連する細胞毒性剤もしくは非細胞毒性剤と共に癌を治療するための、薬学的に許容される担体と共に、式Ｉ、もしくは式ＩＩＩ、もしくは式ＩＶ、もしくは式ＶＩ、またはそれらの薬学的に許容される塩を使用することに関するものであって、３０他の臨床的に関連する細胞毒性剤もしくは非細胞毒性剤は、カルボプラチン、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、レナリドミド、ポマリドミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキン、ジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロンプロピオン酸シクロホスファミド、５－フルオロウラシル、イマチニブ、メトトレキサート、イリノテカン、トプテカン、ビンブラスチン、エトポシド、ビンクリスチン、カルムスチン、パクリタキセル、ボリノスタット、ベリノスタット、パンビノスタット、ロミデプシン、チアダミド（chiadamide）、エンチノスタット、モセチノスタット、アファチニブ、ボスチニブ、セツキシマブ、エントレクチニブ（enterctinib）、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ルキソロチニブ（ruxlotinib）、ソラフェニブ（sorafenib）、スニチニブ、ベルムラフェニブ（vermurafenib）、アキシチニブ、ゲフィチニブ、コビメチニブ、カボザンチニブ、テモゾロミド、イダルビシン、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ナトリウム、ダサチニブ、レトロゾール、タモキシフェン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ゾレロネート（zoleronate）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
一実施形態では、本開示は、本明細書に記載の癌の治療のための方法に関し、当該方法は、式Ｉ、もしくは式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩ、もしくは式ＩＶ、もしくは式Ｖ、もしくは式ＶＩ、またはそれらの薬学的に許容される塩の組み合わせを、それらを必要とする被験者への他の臨床的に関連する細胞毒性剤または非細胞毒性剤と共に、投与する工程を含む。
本発明の一態様では、ＨＩＶ、インフルエンザ、ヘルペスウイルス、Ａ型肝炎、Β型肝炎、Ｃ型肝炎、およびＤ型肝炎などのウイルス感染症に罹患している被験体に、治療有効量の、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、および式ＶＩの化合物、または医薬組成物を、それらを必要とする被験体への他の臨床的に関連する抗ウイルス薬と共に、投与する工程を含む、癌および感染症を含む種々の疾患の治療および／または予防のための方法が提供される。
一実施形態では、本開示は、本明細書に記載の癌の治療のための方法に関し、当該方法は、式Ｉ、もしくは式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩ、もしくは式ＩＶ、もしくは式Ｖ、もしくは式ＶＩの化合物の組み合わせ、または医薬組成物を、それらを必要とする被験体への他の臨床的に関連する免疫調節剤共に、投与する工程を含む。
〔実施例〕
本明細書中で使用される場合、これらのプロセス、スキームおよび実施例において使用される記号および慣例は、現代の科学文献（例えば、Journal of American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistry）において使用される記号および慣例と一致する。標準的な一文字または三文字の略語は一般に、アミノ酸残基を示すために使用され、これは、特に断りのない限り、Ｌ－立体配置にあると仮定される。特に断りのない限り、全ての出発物質は商業的供給者から入手され、さらに精製することなく使用された。具体的には、以下の略語が、実施例においておよび本明細書全体を通して使用され得る：
本明細書中で使用される場合、これらのプロセス、スキームおよび実施例において使用される記号および慣例は、現代の科学文献（例えば、Journal of American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistry）において使用される記号および慣例と一致する。標準的な一文字または三文字の略語は一般に、アミノ酸残基を示すために使用され、これは、特に断りのない限り、Ｌ－立体配置にあると仮定される。特に断りのない限り、全ての出発物質は商業的供給者から入手され、さらに精製することなく使用された。具体的には、以下の略語が、実施例においておよび本明細書全体を通して使用され得る：
略語：
Ａｃ アセチル；
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸；
ＡＣＮ アセトニトリル；
ＡＩＢＮ アゾビス（イソブチロニトリル）；
ＢＩＮＡＰ ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル；
ＢＭＳ ボラン－ジメチルスルフィド錯体；
Ｂｎ ベンジル；
Ｂｏｃ Ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル；
Ｂｏｃ２Ｏ ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート；
ＢｕＬｉ ブチルリチウム；
ＣｓＦ フッ化セシウム；
ＤＣＥ １，２－ジクロロエタン；
ＤＣＭ ジクロロメタン；
ＤＤＱ ２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン；
ＤＭＳ ジメチルスフィド（Dimethyl sufide）；
ＡＴＰ アデノシン三リン酸；
ビス－ピナコラトジボロン ４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン；
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン；
Ｃ１８ ＨＰＬＣ固定相中のシリコン上の１８－炭素アルキル基をいう；
ＣＨ３ＣＮ アセトニトリル；
Ｃｙ シクロヘキシル；
ＤＩＰＥＡ ヒューニッヒ塩基、Ｎ－エチル－Ｎ－（１－メチルエチル）－２－プロパンアミン；
ジオキサン １，４－ジオキサン；
ＤＭＡＰ ４ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＥ １，２－ジメトキシエタン；
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド；
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド；
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル；
ＥｔＯＨ エタノール；
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル；
ＨＯＡｃ 酢酸；
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー；
ＨＭＤＳ ヘキサメチルジシラジド；
ＩＰＡ イソプロピルアルコール；
ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム；
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド；
ＬＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド；
ＭｅＯＨ メタノール；
ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィー；
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；
ｍＣＰＢＡ ｍ－クロロ過安息香酸；
ＮａＨＭＤＳ ヘキサメチルジシラジドナトリウム；
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド；
ＮＭＲ 核磁気共鳴；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ錯体 ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体；
ＲＰＨＰＬＣ 逆相高圧液体クロマトグラフィー；
ＲＴ 室温；
Ｓａｔ． 飽和；
ＳＧＣ シリカゲルクロマトグラフィー；
ＳＭ 出発物質；
ＴＣＬ 薄層クロマトグラフィー；
ＴＥＡ トリエチルアミン；
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸；および
ＴＨＦ テトラヒドロフラン。
以下の実施例は、本開示の化合物の合成、活性、および適用に関する詳細を提供する。以下は代表的なものにすぎず、本発明はこれらの実施例に記載された詳細によって限定されないことを理解されたい。
本発明の化合物は、標準化学を含む種々の方法によって作製することができる。以前に規定された任意の変数は、別段の指示がない限り、以前に規定された意味を有し続けるであろう。例示的な一般的な合成方法は、以下のスキームにおいて記載され、そして本発明の他の化合物を調製するために容易に適合され得る。
式Ｉの化合物の調製のための、以下のスキーム１において示されるプロセスも提供され、ここで、全ての基は、先に規定された通りである。
式Ｉにおいて開示された化合物の合成のための一般的手順：
本発明の化合物（ＶＩ）は通常、スキーム－１に従って調製した。
Figure 0007279063000015
化合物Ｂは、ポリリン酸と反応させることによって、ジメトキシフェニルプロピオン酸Ａから調製した。化合物Ｂの選択的脱メチル化を、ＢＢｒ３を用いて行い、化合物Ｃを得た。還元剤を用いたＣの脱カルボニル化により、化合物Ｄを得た。ジクロロ（メトキシ）メタンおよび四塩化チタンを用いた化合物Ｄのホルミル化により、化合物Ｅを得た。置換ビフェニルメチルブロミドＥ１を用いたＥのＯ－アルキル化により、化合物Ｆを得た。本発明のいくつかの場合において、ビフェニルメチルブロミドＥ１の代わりに、ビフェニルメチルアルコールＥ１ａを用い、続いてＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件を用いて中間体Ｆを得た。種々の置換された、脂肪族アミン、芳香族アミン、複素環式アミンおよび環式アミン（Ｅ１）による中間体Ｅの還元的アミノ化により、本発明の一般式（ＶＩ）の化合物を得た。別法として、例えば一般式ＶＩのＯ－ベンジル置換化合物等のＲ１修飾を、Ｅの脱メチル化によって調製し、５，７－ジヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒドを得た。Ｅ１を用いて７－ヒドロキシを選択的にベンジル化した後、Ｅ５またはＥ５ａを用いて５－ヒドロキシの２度目のベンジル化を行い、中間体Ｅ６が得られた。異なるアミンによるＥ６の還元的アミノ化は、一般式（ＶＩ）の化合物をもたらした。
別法として、非置換インダンコアをスキーム－２に従って調製した。トリフルオロ酢酸およびトリエチルシランを用いてＧの脱カルボニル化を行い、中間体Ｈを得た。スキーム－１に記載の手順に従って次の工程を行い、一般式ＶおよびＶＩの化合物を得た。
Figure 0007279063000016
アルキル置換インダン誘導体をスキーム３に従って調製した。ｏ－クレゾールのホルミル化により化合物Ｌを得た。中間体Ｌを無水酢酸と反応させることにより、化合物Ｍを得た。これは、水素化して８－メチルクロマン－２－オンＮを得た。化合物Ｎを塩化アルミニウムで処理してインデノン誘導体Ｏを得た。Ｏを脱カルボニル化した後、ホルミル化して中間体Ｑを得た。スキーム－１に記載の手順に従って次の工程を行って、一般式ＶＩの化合物を得た。
ビフェニルメチルブロミド（Ｅ１）または対応するアルコールを、対応する置換フェニルボロン酸および置換ブロモベンゼンを用いて、以下のＳｕｚｕｋｉカップリング反応によって調製した。
Figure 0007279063000017
ハロゲン置換インダン誘導体をスキーム－４に従って調製した。４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン Ｓを脱カルボニル化した後、塩素化して５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－オール Ｕを得た。中間体Ｕをホルミル化して６－クロロ－７－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド Ｖを得た。スキーム－１に記載の手順に従って次の工程を行って、一般式ＶＩの化合物を得た。
Figure 0007279063000018
エステル置換インダン誘導体をスキーム－５に従って調製した。４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒドのＯ－アルキル化により、中間Ｙを得た。リン酸二水素ナトリウムと過酸化水素を用いたアルデホルドの酸への酸化により、中間体Ｚを得た。中間体Ｚを、炭酸カリウムの存在下で、ヨウ化メチルを用いて、対応するエステルＺ１に変換した。中間体Ｚ１を、ＴＦＡおよびヘキサミンで処理して、ベンジル脱保護アルデヒド化合物メチル７－ホルミル－４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルボキシレート Ｚ２を得た。スキーム－１に記載の手順に従って次の工程を行い、一般式ＶＩの化合物を得た。
Figure 0007279063000019
スキーム６に従って、本発明の化合物（ＶＩ）も調製した
Figure 0007279063000020
化合物Ｅ６を水素化ホウ素ナトリウムで還元してＥ７を得て、これをＴＰＰおよびＤＩＡＤの存在下でフタルイミドと反応させて中間体Ｅ８を得た。フタルイミド基の脱保護により、一般式（ＶＩ）の遊離アミンを得た。一般式ＶＩのアミンを、塩基の存在下でハロゲン化アルキルと反応させるか、またはアルデヒドを用いた還元的アミン化により一般式ＶＩのアルキルアミンを得た。一般式ＶＩのアミドを、アミンと置換酸または酸塩化物との反応によって得た。
式Ｉの窒素含有二環式複素環式化合物は、スキーム－７に従って調製される。シクロペンタノンをマラノニトリルおよびカルボンジスルフィドと反応させて、二環式複素環中間体Ｅ１１を得た。塩基を用いて加水分解および脱炭酸を行って、Ｅ１２を得た。塩基とヨウ化メチルとを用いたチオール基のメチル化および銀酸化物または塩基の存在下でのハロゲン化アルキルを用いたＯ－アルキル化により、中間体Ｅ１４を得た。臭素化により中間体Ｅ１５を得た。Ｅ１５のスルホキシド化により、中間体Ｅ１６を得た。Ｅ１ａによるＥ６の求核置換は、中間体Ｅ１７をもたらした。Ｓｔｉｌｌｅカップリングによってブロモからビニルへの変換を行い、ビニル基をアルデヒドに酸化してＥ１９を得た。異なるアミンによるＥ１９の還元的アミノ化により、一般式Ｉの化合物が得られた。
Figure 0007279063000021
本発明において使用された中間体のいくつかは、以下のスキームに記載された手順に従って調製した
スキーム－８：５－（クロロメチル）ニコチノニトリルの合成
Figure 0007279063000022
ステップ１：ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の５－ブロモニコチノニトリル（２２ｇ、０．１２０ｍｏｌ）およびトリブチルビニルスズ（９５．３ｇ、０．３００ｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素で１０分間パージした。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３．８４ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を加え、窒素２０分間再びパージした。次に、混合物を８０℃で４時間加熱した。完了後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）によって精製して、５－ビニルニコチノニトリルをオフホワイトの固体として得た（収率：１０．５ｇ、６７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 5.55 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.03 (s, 1H)。
ステップ－２：０℃でのアセトン（２００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の５－ビニルニコチノニトリル（１０．５ｇ、０．０８１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＯｓＯ４（８２ｍＬ、ｔｅｒｔ－ブタノール中の２．５重量％溶液、０．００８１ｍｏｌ）およびＮ－メチルモルホリンＮ－オキシド（２９ｇ、０．２４２ｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌した。この混合物に、ＮａＩＯ４（６０ｇ、０．２８２ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを溶離剤として用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として５－ホルミルニコチノニトリル（３）を得た（収率：７．９ｇ、７４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.77 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 10.12 (s, 1H)。
ステップ－３：０℃でのメタノール（１００ｍＬ）中の５－ホルミルニコチノニトリル（１２ｇ、０．０９１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５．１２ｇ、０．１３６ｍｏｌ）を少しずつ３０分間加え、そして混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残渣を水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）によって精製して、黄色固体として５－（ヒドロキシメチル）ニコチノニトリルを得た（収率：７．４ｇ、６０．７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ, 8.91 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.50 (bs, 1H)。
ステップ－４：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５－（ヒドロキシメチル）ニコチノニトリル（３ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加し、そして真空下で混合物を濃縮した。得られた残渣に、塩化チオニル（２０ｍＬ）を加え、そして混合物を６０℃で３時間撹拌した。完了後、反応物を室温に冷却し、そしてトルエン（１５０ｍＬ）で希釈し、そして沈殿した固体を濾別した。濾液をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、５－（クロロメチル）ニコチノニトリル（収率：１．２ｇ、３５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 4.86 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。
スキーム－９：３－（ヒドロキシメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリルの合成
Figure 0007279063000023
ステップ－１：０℃でのドライＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－アミノ－３－ブロモ安息香酸（１０．０ｇ、０．０４６ｍｏｌ）の溶液、ボラン－ＤＭＳ（１１８ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、５当量）を加え、そして混合物を室温で２４時間撹拌した。完了後、反応物をメタノール（２０ｍＬ）でクエンチし、そして真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、そして水（３００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮して、（２－アミノ－３－ブロモフェニル）メタノール（収率：７．３ｇ、７８％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (ES) m/z = 183.96 [M-H2O+H]+& 185.93 [M+2-H2O+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ ppm: 4.43 (m, 2H), 5.05 (bs, 2H), 5.21 (m, 1H), 6.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H)。
ステップ－２：水（６０ｍＬ）、トルエン（６０ｍＬ）およびメタノール（７０ｍＬ）中の（２－アミノ－３－ブロモフェニル）メタノール（９．７０ｇ、０．０４８ｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（７．６５ｇ、０．０６２ｍｏｌ）の溶液を窒素ガスで１５分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．３７ｇ、０．００４８ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１３．４ｇ、０．１２７ｍｏｌ）を添加し、そして混合物を８０℃で８時間撹拌した。完了後、混合物をセライトで濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇカートリッジ、ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用）によって精製して、（２－アミノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メタノール（収率：８．２ｇ、８５％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (ES) m/z = 200.34 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ : 4.46 (m, 2H), 4.57 (bs, 2H), 5.14 (m, 1H), 6.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 3H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H)。
ステップ－３：水（１５ｍＬ）およびトルエン（１５ｍＬ）中の（２－アミノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メタノール（２．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（６ｍＬ）を加え、そして混合物を０℃に冷却した。この混合物に、水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、そして０℃で１．５時間撹拌を続けた。溶液のｐＨを、炭酸ナトリウム溶液を用いて６．０に調整した。このジアゾニウム溶液を、６０℃での水（１５ｍＬ）およびトルエン（１５ｍＬ）中のＣｕＳＯ４（２．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（３．０７ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと添加した。６０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液の有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中の０～２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるカートリッジ）によって精製して、３－（ヒドロキシメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（収率：４５０ｍｇ、１７％）を褐色液体として得た。LCMS (ES) m/z = 210.36 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ : 4.73 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 6H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H)。
ステップ－４：０℃でのＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３－（ヒドロキシメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（３．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（６．５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（８．３１ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の０～２０％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇＳＮＡＰ）によって精製して、３－（ブロモメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（収率：３．０５ｇ、６６％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ : 4.87 (s, 2H), 7.49-7.59 (m, 6H), 7.75-7.80 (m, 2H)。
スキーム－１０：３－（クロロメチル）－５－フルオロピリジンの合成
Figure 0007279063000024
ステップ－１：ドライＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５－フルオロニコチン酸メチル（９．２ｇ、５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、－７８℃、窒素雰囲気下で、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４の２．５Ｍ溶液（３１ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を同じ温度で４０分間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で同じ温度でクエンチし、そして氷冷水（１００ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、（５－フルオロピリジン－３－イル）メタノール（収率：７．１ｇ、９５％）を赤色液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ : 4.87 (s, 2H), 7.49-7.59 (m, 6H), 7.75-7.80 (m, 2H)。
ステップ－２：０℃でのＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（５－フルオロピリジン－３－イル）メタノール（０．５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．６３ｍＬ、１１．８０ｍｍｏｌ）およびｐ－トシルクロリド（２，２４ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇカートリッジ）によって精製して、３－（クロロメチル）－５－フルオロピリジン（収率：５０２ｍｇ、８７％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (ES) m/z = 146.28[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.85 (s, 2H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H)。
スキーム－１１：Ｎ－（２－アミノエチル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 0007279063000025
ステップ－１：エタノール（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）（メチル）カルバメート（４．２ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（４．５０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を６０℃で６時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エチル）（メチル）カルバメート（収率：５．８ｇ、７４％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 305.42 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.97 (s, 6H), 1.09 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.72 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 7.86 (m, 4H)。
ステップ－２：１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エチル）（メチル）カルバメート（６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加し、そして混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄して、白色固体として２－（２－（メチルアミノ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオンのＨＣｌ塩を得た（収率：４．０ｇ、９８％）。LCMS (ES) m/z = 205.40 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.56 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.89 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 7.88 (m, 4H), 8.83 (bs, 1H)。
ステップ－３：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２－（２－（メチルアミノ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン（３．５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．２ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよびペンタンで洗浄して、Ｎ－（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エチル）－Ｎ－メチルアセトアミド（収率：２．５ｇ、５９％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 247.20 [M+H]+。
ステップ－４：エタノール（３０ｍＬ）中のＮ－（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エチル）－Ｎ－メチルアセトアミド（２．２ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．５８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で６時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮した。得られた残渣をペンタン（５０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。濾液を濃縮して、Ｎ－（２－アミノエチル）－Ｎ－メチルアセトアミド（収率：１０６ｍｇ、１０．２％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.78 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.22 (m, 2H)。
スキーム－１２：Ｎ－（２－アミノエチル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 0007279063000026
ステップ－１：メタノール（３０ｍＬ）中の３－アセチルベンゾニトリル（２．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．６２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、３－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（収率：１．８ｍｇ、９１％）を無色液体として得た。LCMS (ES) m/z = 146.05 [M-H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 4.77 (m, 1H), 5.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H)。
ステップ－２：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、四臭化炭素（２．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、３－（１－ブロモエチル）ベンゾニトリル（収率：６００ｍｇ、４２％）を無色液体として得た。LCMS (ES) m/z = 146.05 [M-H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.0 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 5.54 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H)。
スキーム－１３：Ｎ－（ピペリジン－３－イル）アセトアミドの合成
Figure 0007279063000027
ステップ－１：０℃でのＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３－アミノピリジン（３．０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酢酸（３．７０ｇ、３８ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で８時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、Ｎ－（ピリジン－３－イル）アセトアミド（収率：２．５ｇ、５８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.07 (s, 3H), 7.32 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.13 (s, 1H)。
ステップ－２：Ｎ－（ピリジン－３－イル）アセトアミド（１．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（５０ｍＬ）中のＨＣｌ（３ｍＬ）を窒素ガスで１０分間脱気した。この混合物に、ＰｔＯ２（３００ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１００Ｐｓｉの圧力で２４時間水素化した。完了後、混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄して、Ｎ－（ピペリジン－３－イル）アセトアミド（収率：１．０ｇ、６４％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (ES) m/z = 143.18 [M+H]+。
スキーム－１４：３－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）－１，１’－ビフェニルの合成
Figure 0007279063000028
ステップ－１：１－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１５ｇ、６２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２２．７ｇ、１８６ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）、トルエン（２２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７５ｍＬ）の混合物を窒素ガスで１０分間脱気した。この混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ複合体（５．７５ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を加え、そして窒素でさらに５分間脱気した。容器を密封した後、混合物を９０℃で１２時間加熱した。完了後、反応物を水（３００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の０～１％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）によって精製して、３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）－１，１’－ビフェニル（収率：１７ｇ、３９％）を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 7.31-7.34 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H)。
ステップ－２：ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）－１，１’－ビフェニル（１７．０ｇ、７０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＣＮ（４．６ｇ、７０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１５０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の０～５％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）によって精製して、２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニトリル（収率：１０．０ｇ、５８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.31-7.34 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H)。
ステップ－３：－６５℃でのドライＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニトリル（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡｌ－Ｈ（ヘキサン中の１Ｍ溶液、６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、そして混合物を－６５℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の０～１０％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇカートリッジ）によって精製して、２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（収率：０．４ｇ、３９．５％）を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.35 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.67 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H)。
ステップ－４：０℃でのＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．９０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、（２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メタノール（収率：２．７０ｇ、９０％）を黄色の粘着性の液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.73 (s, 2H), 5.53 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H)。
ステップ－５：０℃でのＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メタノール（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．２５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（０．３３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で８時間撹拌した。反応の完了後、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、３－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）－１，１’－ビフェニル（収率：１００ｍｇ、８０％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.87 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.68-7.76 (m, 2H)。
スキーム－１５：メチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（トシロキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキシレートの合成
Figure 0007279063000029
ステップ－１：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のジメチル（１Ｒ，２Ｓ）－シクロプロパン－１，２－ジカルボキシレート（２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（４０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．５３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、そして約１時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、そしてｐＨを５～６に調整した。水性混合物をＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（収率：０．８０ｇ、４４％）を無色液体として得た。LCMS (ES) m/z = 143 [M-H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.17 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.99-2.03 (m, 1H), 2.10-2.16 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 12.33 (s, 1H)。
ステップ－２：０℃、窒素雰囲気下でのＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（０．８０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン－ＤＭＳ（０．８４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で６時間撹拌した。完了後、反応物を０℃でのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、そして真空下で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、メチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（収率：０．５５０ｇ、７６％）を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.82 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 4.51 (m, 1H)。
ステップ－３：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．５８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、そして１０分間撹拌した。この混合物に、塩化トシル（０．５５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、メチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（トシロキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（収率：０．３３０ｇ、６０％）を無色液体として得た。
以下の実施例によって本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、むしろ、本発明の化合物、組成物、および方法を調製および使用するための手引きを当業者に提供することを意図するものである。本発明の特定の実施形態が記載されているが、当業者は本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更および改変を行うことができることを理解するであろう。
Figure 0007279063000030
実施例１
（Ｓ）－１－（（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（１）
Figure 0007279063000031
ステップ１：室温でのＴＦＡ（２０ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（２．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（５．３ｍＬ、３３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして濃縮した。残渣を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて粗生成物を得、これを、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＭＰＬＣ上で精製して、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－オール（１．８ｇ、粗製）を淡褐色液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.90-1.96 (m, 2H), 2.71 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.8 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H)。
ステップ２：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－オール（１．８ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴｉＣｌ４（２．７ｍＬ、２４．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そして反応混合物を１５分間撹拌した。ジクロロ（メトキシ）メタン（１．３ｍＬ、１４．７７ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて粗生成物を得、これを、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＭＰＬＣ上で精製して、７－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（０．３１ｇ、粗製）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 163.1 [M+H. ]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.00-2.04 (m, 2H), 2.73 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.16 (t, J=7.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.34 (s, 1H)。
ステップ３：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の７－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（０．３１ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、炭酸カリウム（０．３９ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。３－（ブロモメチル）－２－メチル－１，１’－ビフェニル（０．５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）を反応混合物に加え、そして室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて粗生成物を得、これを、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＭＰＬＣ上で精製して、７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（０．６ｇ、９２％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 343.2 [M+H.]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.02-2.09 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.81 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.20 (t, J=7.6 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.18 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.25-7.31 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 3H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 9.95 (s, 1H)。
ステップ４：ＤＭＦ：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（０．０４５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、１滴の酢酸を室温で加え、そして反応混合物を１５分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて粗生成物を得、これを、ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＭＰＬＣ上で精製して、（Ｓ）－１（－（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（１５ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 456.2 [M+H. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.35-1.46 (m, 3H), 1.71-1.73 (m, 2H), 1.95-1.99 (m, 2H), 2.18-2.25 (m, 4H), 2.78-3.05 (m, 6H), 3.41-3.71 (m, 2H), 3.81-4.45 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 3H)。
実施例２
Ｎ－（２－（（（５－メトキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（２）
Figure 0007279063000032
ステップ１：ポリリン酸（１００ｍＬ）中の３－（３，５－ジメトキシフェニル）プロパン酸（１０．０ｇ、１４７．６１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間撹拌し、そして反応混合物を室温に冷却し、そして水でクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて粗生成物を得、これを、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＭＰＬＣ上で精製して、５，７－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（４．０ｇ、４３％）を淡褐色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 193.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.63-2.69 (m, 2H), 3.00-3.03 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.29 (s, 1H), 6.48 (s, 1H)。
ステップ２：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５，７－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（３．５ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（１．７１ｍＬ、１７．１８ｍｍｏｌ）を０℃で５分間かけて滴下し、そして室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて粗生成物を得、これを、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＭＰＬＣ上で精製して、７－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（３．５ｇ、粗製）を淡褐色固体として得た。LCMS (ES) m/z= 179.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.48-2.52 (m, 2H), 2.92-2.95 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.24 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 9.85 (s, 1H)。
ステップ３：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２．２４ｇ、５８．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（２４．２ｍＬ、１９６．６６ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間かけて滴下した。０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（３．５ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを室温で１６時間さらに撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて粗生成物を得、これを、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＭＰＬＣ上で精製して、６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－オール（２．５ｇ、粗製）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.89-1.96 (m, 2H), 2.61-2.65 (m, 2H), 2.72-2.76 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 6.12 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 9.08 (s, 1H)。
ステップ４：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－オール（２．５ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｉＣｌ４（３．０ｍＬ、２７．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そして１５分間撹拌した。ジクロロ（メトキシ）メタン（１．５ｍＬ、１６．７６ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加し、そして室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて粗生成物を得、これを、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＭＰＬＣ上で精製して、７－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（０．１ｇ、粗製）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 193.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.91-1.97 (m, 2H), 2.60-2.64 (m, 2H), 3.04-3.08 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.34 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.41 (s, 1H)。
ステップ５：ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の７－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（０．１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で炭酸カリウム（０．１０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、そして３－（ブロモメチル）－２－メチル－１，１’－ビフェニル（０．１３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を室温で反応混合物に添加した。反応混合物をさらに５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて粗生成物を得、これを、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＭＰＬＣ上で精製して、５－メトキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（０．１ｇ、粗製）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 373.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.96-2.00 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.65-2.70 (m, 2H), 3.08-3.11 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.27-7.38 (m, 4H), 7.42-7.50 (m, 3H), 10.29 (s, 1H)。
ステップ６：ＤＭＦ：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５－メトキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ－（２－アミノエチル）アセトアミド（０．０２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で１滴の酢酸を加えた。混合物を１５分間撹拌し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をさらに室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて、粗生成物を得、これを、ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＭＰＬＣ上で精製して、Ｎ－（２－（（（５－メトキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（１０ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 459.2 [M+H. ]+. HPLC purity 98.29 %.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.22 (bs, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.94-1.97 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.71-2.75 (m, 2H), 2.82-2.86 (s, 2H), 3.08-3.09 (s, 2H), 3.57(s, 2H), 3.77 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.16-7.38 (m, 5H), 7.42-7.47 (m, 3H), 7.73 (bs, 1H)。
実施例３
（Ｓ）－１－（（７－（（３－（１－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－メチルベンジル）－オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（３）
Figure 0007279063000033
ステップ１：ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の５－ブロモインドール（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．２２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、１－ブロモ－３－クロロプロパン（０．８８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加し、そして反応物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて、粗残渣を得、これを、ヘキサン中の９％酢酸エチルを用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＭＰＬＣ上で精製して、４－ブロモ－１－（３－クロロプロピル）－１Ｈ－インドールを黄色の粘稠な液体（１．２ｇ、８６％）として得た。LCMS (ES) m/z =272.0 [M+H]+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.18 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.53 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.31 (t, J=6.8 Hz, 2H)), 6.40(bs, 1H), 7.07 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, t, J=7.6 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H)。
ステップ２：ジオキサン：水（２０ｍＬ：４ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（３－クロロプロピル）－１Ｈ－インドール（０．９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタノール（０．９８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｘｐｈｏｓ（０．３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を同時に加え、そして反応混合物を窒素で１５分間パージした。次いで、反応混合物を密閉チューブ中で、８５℃で１４時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を水で希釈し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて粗残渣を得、これを、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＭＰＬＣ上で精製して、（３－（１－（３－クロロプロピル）－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－メチルフェニル）メタノールを褐色の粘稠な液体（０．８ｇ、９６％）として得た。LCMS (ES) m/z =314.1 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.13-1.22 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 2.19-2.24 (m, 2H), 3.58 (t, J=6 Hz, 2H), 4.32(bs, 2H), 4.54-4.55(m, 2H), 5.07(bs, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.84 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (q, J=8 Hz, 2H), 7.33-7.34 (m, 1H), 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H)。
ステップ３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（３－（１－（３－クロロプロピル）－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－メチルフェニル）メタノール（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３－ジフルオロピロリジン塩酸塩（０．１３３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１４３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１７２ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を同時に添加し、そして反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水で希釈し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて粗残渣を得、これを、ヘキサン中の１５％酢酸エチルを用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＭＰＬＣ上で精製して、（３－（１－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－メチルフェニル）メタノールを褐色の粘稠な液体（０．１３ｇ、４３％）として得た。；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.90-1.97 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.12-2.18 (m, 2H), 2.37-2.48 (m, 2H), 2.62-2.64 (m, 2H), 2.81-2.87 (m, 2H), 4.18-4.25 (bs, 2H), 451-4.52 (m, 2H), 5.12-5.20 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.83 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.32 (bs, 1H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H)。
ステップ４：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液（３－（１－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－メチルフェニル）メタノール（０．３ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）にＰＢｒ３（０．４２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、そして反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて、４－（３－（ブロモメチル）－２－メチルフェニル）－１－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－インドールを無色の粘稠な液体（０．２ｇ、５９％）として得た。LCMS (ES) m/z =447, 449 [M, M+2H]+。
ステップ５：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の７－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および４－（３－（ブロモメチル）－２－メチルフェニル）－１－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－インドール（０．２、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを溶離剤として用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＭＰＬＣ上で精製して、７－（（３－（１－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－メチルベンジル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒドを無色の粘稠な油として得た（０．０９ｇ，３６％）。LCMS (ES) m/z =529.3, [M+H]+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.14-1.18 (m, 3H), 1.91-1.94 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 2.05-2.10 (m, 5H), 2.19-2.26 (m, 2H), 2.81-2.88 (m, 4H), 4.23 (bs, 2H), 5.31(s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.88 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.16-7.28 (m, 4H), 7.35-7.36 (m, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.72-7.25 (m, 1H), 9.95 (s, 1H)。
ステップ６：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の７－（（３－（１－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－メチルベンジル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（０．０３７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０５ｍＬ）を同時に添加し、そして反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（０．０３０ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に取り、そして水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗残渣を得、これを、ジクロロメタン中の５％メタノールを溶離剤として用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＭＰＬＣ上で精製して、１－（（４－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸を白色結晶性固体として得た（０．００６ｇ、１０％）。LCMS (ES) m/z = 642.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.35-1.55 (m, 5H), 1.72 (bs, 2H), 1.92-1.99 (m, 5H), 2.09 (s, 3H), 2.21-2.26 (m, 3H), 2.31-2.37 (m, 4H), 2.81-2.91 (m, 7H), 3.81-3.84 (m, 1H), 4.22 (bs, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.87 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H)。
実施例４
（Ｓ）－１－（（６－メチル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（４）
Figure 0007279063000034
ステップ－１：アセトニトリル（１００ｍＬ）中のｏ－クレゾール（４．０ｇ、０．０３６９ｍｏｌ）の溶液に、塩化マグネシウム（５．２ｇ、０．０５５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．３５ｇ、０．０９２ｍｏｌ）を加え、そして混合物を１５分間撹拌した。パラホルムアルデヒド（５．５ｇ、０．１８５ｍｏｌ）を加え、そして混合物を９０℃で３時間加熱した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、そして有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の４％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ）によって精製して、２－ヒドロキシ－３－メチルベンズアルデヒド（収率：１．７ｇ、３４％）を淡緑色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.28 (s, 3H), 6.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 9.88 (s, 1H),11.27 (s, 1H)。
ステップ－２：無水酢酸（１５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）中の２－ヒドロキシ－３－メチルベンズアルデヒド（１０ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（１５ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８０℃で１０時間加熱した。反応完了後、混合物を冷却し、そして水（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗混合物を、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ）によって精製して、８－メチル－２Ｈ－クロメン－２－オン（収率：４．１ｇ、３５％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.46 (s, 3H), 6.41 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H)。
ステップ－３：ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）中の８－メチル－２Ｈ－クロメン－２－オン（８．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上の１０％パラジウム（５０％湿潤、４．０ｇ）を窒素下で添加し、そして得られた混合物を水素バルーンを用いて室温で４時間水素化した。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そして当該床をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、８－メチルクロマン－２－オン（３．４０ｇ、粗製）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.30 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 6.97-7.02 (m, 2H), 7.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H)。
ステップ－４：８－メチルクロマン－２－オン（２．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）および無水ＡｌＣｌ３（５．４ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で２時間加熱した。反応の完了後、それを冷却し、そして氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、そしてＥｔＯＡｃ抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた残渣をペンタンで粉砕し、そして濾過して、４－ヒドロキシ－５－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（収率：１．７ｇ、６７％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.24 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H)。
ステップ－５：窒素雰囲気下、室温での１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－５－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（０．７０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびＺｎＩ２（５．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、そして得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてセライト床を通して濾過した。床をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）によって精製して、５－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－オール（収率：０．５０ｇ、７２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.10 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
ステップ－６：ＴＦＡ（１２．５ｍＬ）中の５－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－オール（０．５０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサミン（０．５６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１２０℃で３時間撹拌した。混合物を０℃に冷却した後、１０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（１２．５ｍＬ）を加え、そして混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして発泡が停止するまで固体重炭酸ナトリウムでクエンチした。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した後、それをＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ）によって精製して、７－ヒドロキシ－６－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（収率：２２０ｍｇ、３８％）を黄色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 177.24 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.18 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.05 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 9.97 (s, 1H)。
ステップ－７：アセトニトリル（５ｍＬ）中の７－ヒドロキシ－６－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（０．２２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を３０分間撹拌した。３－（ブロモメチル）－２－メチル－１，１’－ビフェニル（０．３２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を５時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の０～２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ）によって精製して、６－メチル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（収率：０．３５ｇ、７９％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 357.19 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.07 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.99 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 10.01 (s, 1H)。
ステップ－８：ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の６－メチル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）の溶液を室温で２時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、そして残渣を水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の０～２０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ）によって精製して、（Ｓ）－１（（６－メチル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（収率：６２ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。
LCMS (ES) m/z = 470.20 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.22-1.34 (m, 2H), 1.48 (m, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.88 (m, 4H), 3.09 (m, 1H), 3.41 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 3H)。
実施例５
（Ｓ）－１－（（６－クロロ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（５）
Figure 0007279063000035
ステップ－１：窒素雰囲気下、室温での１，２－ジクロロエタン（５００ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（５．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．４８ｇ、１３５ｍｍｏｌ）およびＺｎＩ２（４３ｇ、１３５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、そして得られた混合物を８０℃で５時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を温かい条件においてシリカゲル床を通して濾過し、そして温かいＤＣＭ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－オール（収率：３．３ｇ、７５％）を褐色の粘稠な固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.99 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 6.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H)。
ステップ－２：６０℃でのクロロホルム（１５０ｍＬ）中の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－オール（３．３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（３．２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、そして混合物を１０時間還流した。完了後、反応混合物を冷却し、そして水（１００ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の０～４０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ）によって精製して、５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－オール（収率：１．３ｇ、３２％）を黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.99 (m, 2H), 2.82 (m, 4H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H)。
ステップ－３：ＴＦＡ（５０ｍＬ）中の５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－オール（１．３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサミン（９４０ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１２０℃で２時間加熱した。完了後、反応混合物を固体重炭酸ナトリウム（５ｇ）でクエンチした。水（３０ｍＬ）で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の０～４０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、６－クロロ－７－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（収率：０．６ｇ、４０％）を黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.06 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H),7.69 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.52 (bs, 1H)。
ステップ－４：アセトニトリル（１０ｍＬ）中の６－クロロ－７－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（０．６０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．６３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を３０分間撹拌した。この混合物に、３－（ブロモメチル）－２－メチル－１，１’－ビフェニル（０．７９ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加し、そして１６時間継続した。反応完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の０～４０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ）によって精製して、６－クロロ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（収率：０．７０ｇ、６４％）を黄色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 377.41 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.08 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27-7.30 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 10.00 (s, 1H)。
ステップ－５：ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の６－メチル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）の溶液を室温で２時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をさらに１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、そして残渣を水（１０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の０～２０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ）によって精製して、（Ｓ）－１－（（６－クロロ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（収率：８０ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 490.14 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.22-1.34 (m, 2H), 1.48 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.82-2.88 (m, 5H), 3.08 (m, 1H), 3.36 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 3H)。
実施例６
メチル７－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－４－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルボキシレート（６）
Figure 0007279063000036
ステップ－１：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド（０．５０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．６４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で３０分間撹拌した。撹拌後、３－（ブロモメチル）－２－メチル－１，１’－ビフェニル（０．７９ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の０～２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ）によって精製して、４－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド（収率：１．０５ｇ、９９．５％）を粘稠な固体として得た。LCMS (ES) m/z = 343.44 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.13 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 4H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.29 (s, 1H)。
ステップ－２：０℃でのアセトニトリル（３０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の４－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド（０．８０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ２ＰＯ４（１１２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素溶液（４ｍＬ）および亜塩素酸ナトリウム（０．６３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、４－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルボン酸（収率：０．８０ｇ、９５％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 357.43 [M-H]-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.02 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.87 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 2H), 12.77 (bs, 1H)。
ステップ－３：アセトン（１０ｍＬ）中の４－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルボン酸（０．３０ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．１８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間加熱還流した。反応完了後、反応混合物を冷却し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして得られた粗生成物を、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、メチル４－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルボキシレート（収率：０．３０ｇ、９６％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 373.18 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.04 (m, 2H), 2.23 (s, 3H),2.92 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H) 7.38 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 3H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H)。
ステップ－４：ＴＦＡ（５ｍＬ）中のメチル４－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサミン（０．１１２ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で３時間撹拌した。０℃に冷却した後、１０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（５ｍｌ）を加え、そして１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして発泡が停止するまで固体重炭酸ナトリウムでクエンチした。混合物を水（２５ｍＬ）で希釈した後、それをＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ）によって精製して、メチル７－ホルミル－４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルボキシレート（収率：８０ｍｇ、６７．６％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 221.32 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.10 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H),3.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 8.22 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 11.13 (bs, 1H)。
ステップ－５：アセトニトリル（５ｍＬ）中のメチル７－ホルミル－４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルボキシレート（０．１２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。この混合物に、３－（ブロモメチル）－２－メチル－１，１’－ビフェニル（０．１４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の０～１０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ）によって精製して、メチル７－ホルミル－４－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルボキシレート（収率：７０ｍｇ、５８％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (ES) m/z = 401.14 [M+H]+。
ステップ－６：ＤＭＦ（２．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中のメチル７－ホルミル－４－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－アミノエチル）アセトアミド（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）の溶液を室温で８時間撹拌した。この反応混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物をさらに８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、そして残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の０～２０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ）によって精製して、メチル７－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－４－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルボキシレート（収率：３３ｍｇ、４１％）を粘着性固体として得た。LCMS (ES) m/z = 487.21 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.88 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 2.91 (m, 4H), 3.14 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.77 (m, 1H)。
実施例７
（Ｓ）－１－（（７－（（３－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロポキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（７）
Figure 0007279063000037
ステップ－１：ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－メチルフェノール（９．８ｇ、５２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３－ジクロロプロパン（１１．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１．５ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、氷冷水（５０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）によって精製して、１－（３－（３－ブロモ－２－メチルフェノキシ）プロピル）－３，３－ジフルオロピロリジン（収率：１０．１ｇ、７３．７％）を黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.25-2.31 (m, 5H), 3.77 (m, 2H),4.12 (m, 2H), 6.80(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98-7.02 (m,1H), 7.17(d, J = 8 Hz, 1H)。
ステップ－２：ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－（３－クロロプロポキシ）－２－メチルベンゼン（１０．１ｇ、３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３，３－ジフルオロピロリジン（１１ｇ、７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（８．５ｇ、５７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、氷冷水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）によって精製して、１－（３－（３－ブロモ－２－メチルフェノキシ）プロピル）－３，３－ジフルオロピロリジン（７．１ｇ、５６．３％）を黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.96 (m, 2H), 2.22-2.33 (m, 5H), 2.66 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96-7.00 (m,1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。
ステップ－３：室温でのトルエン：エタノール：水（１：１：１）（３０ｍＬ）中の１－（３－（３－ブロモ－２－メチルフェノキシ）プロピル）－３，３－ジフルオロピロリジン（２ｇ、０．０５９ｍｏｌ）および（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタノール（１．７８ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．４７ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を窒素で１５分間パージした。この混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．２４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を窒素で１０分間再パージし、そして９５℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、そして混合物をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗化合物を得た。得られた粗化合物を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）によって精製して、（３’－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロポキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メタノール（収率：２ｇ，９０％）をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.77 (s, 3H),1.94 (s, 3H),2.20-2.32 (m, 4H), 2.62-2.68 (m, 4H),2.92 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 5.09 (m, 1H),6.64 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.84 Hz, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.44 Hz, 1H)。
ステップ－４：窒素雰囲気下、０℃でのドライＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（３’－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロポキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メタノール（０．５５ｇ、１４ｍｍｏｌ）および７－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（０．２８ｇ、１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（０．９６ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１．１５ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして氷冷水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）によって精製して、７－（（３’－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロポキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（収率：０．１１０ｇ、１３％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 550.25 [M+H]+。
ステップ－５：ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の７－（（３’－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロポキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）の溶液を室温で２時間撹拌した。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）で希釈し、そして水性混合物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを溶媒系として用いるＰｒｅｐ－ＴＬＣによって精製して、（Ｓ）－１－（（７－（（３’－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロポキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（３６、収率：５０ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。LCMS: (ES) m/z = 663.31 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.76 (m, 2H), 1.82 (s, 3H),1.90-2.00 (m, 9H), 2.19 (m, 4H), 2.50-2.72 (m, 7H), 2.75-2.89 (m, 5H), 2.98-3.11 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.17-7.28 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.52 Hz, 1H)。
実施例８
（Ｓ）－１－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（８）
Figure 0007279063000038
ステップ－１：ＤＣＥ（２００ｍＬ）中の７－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（２０ｇ、０．１１２２ｍｏｌ）、ヨウ化亜鉛（１０７．４８ｇ、０．３３７ｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８．２１ｇ、０．４４８ｍｏｌ）の混合物を７５℃で８時間加熱した。反応混合物を濾過し、そして残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）によって精製して、６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－オール（収率：１７ｇ、９２％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 165.04 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.95 (m, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 6.14 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 9.11 (s, 1H)。
ステップ－２：１０％ＮａＯＨ水溶液（４５ｍＬ）中の６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－オール（１ｇ、０．００６ｍｏｌ）の溶液に、β－シクロデキストリン（８ｇ、０．００７ｍｏｌ）を添加し、そして混合物を６０℃に加熱した。この混合物に、クロロホルム（６ｍＬ、０．１２５ｍｏｌ）を３時間ゆっくりと添加した。出発物質を消費した後、反応混合物を室温に冷却し、そして１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、７－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（収率：２００ｍｇ、１７％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (ES) m/z = 193.03 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.99 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.36 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.45 (s, 1H)。
ステップ－３：０℃でのＤＣＭ（１００ｍＬ）中の７－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（６００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中の１Ｍ ＢＢｒ３溶液（４．７ｍＬ，４．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、そして当該溶液を室温で６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５，７－ジヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（収率：４０５ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 177.28 [M-H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.00 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.177 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 11.10 (s, 1H)。
ステップ－４：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５，７－ジヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（０．４０ｇ、２．２４７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．３７ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）および３－（ブロモメチル）－２－メチル－１，１’－ビフェニル（０．５９ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の０～２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ）によって精製して、５－ヒドロキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（収率：０．７０ｇ、８７％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 359.35 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.05 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 3H), 10.05 (s, 1H), 11.31 (s, 1H)。
ステップ－５：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（０．５０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および３－（クロロメチル）ベンゾニトリル（０．４１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、３－（（（４－ホルミル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（収率：０．５０５ｇ、７５％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 474.41 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.00 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 3H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H),7.85 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 10.39 (s, 1H)。
ステップ－６：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（（（４－ホルミル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（４０．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６６．４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）の溶液を７０℃で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）に注いだ。固体を濾過し、そしてＤＣＭ中に溶解した。有機溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、（Ｓ）－１－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（収率：２６ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 587.15 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.32-1.45 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.94-3.03 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.71 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.33 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H)。
実施例９
（Ｓ）－１－（（５－（（５－フルオロピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 0007279063000039
ステップ－１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（０．４０ｇ、１．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．４６ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）および３－（クロロメチル）－５－フルオロピリジン（０．３２５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、５－（（５－フルオロピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（収率：０．２０１ｇ、３８％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 468.16 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.99-2.00 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.44-7.48 (m, 3H), 7.92 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.35 (s, 1H)。
ステップ－２：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－（（５－フルオロピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（５２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）を加え、そして混合物を室温で８時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、（Ｓ）－１－（（５－（（５－フルオロピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（収率：３０ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 581.47 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.32-1.45 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.32 (m, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.81-3.05 (m, 3H), 3.14 (m, 1H), 3.68 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.26 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.33 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 3H), 7.92 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.61 (s, 1H)。
実施例１０
Ｎ－（２－（（（５－（（５－フルオロピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミドを、実施例９と同様の手順により調製した
Figure 0007279063000040
LCMS (ES) m/z = 554.44 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.75 (s, 3H), 1.97-2.01 (m, 2H), 2.20 (m, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.26 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.33 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 3H), 7.80 (bs, 1H), 7.86 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.59 (s, 1H)。
実施例１１
（Ｓ）－５－（（５－メトキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸の合成
Figure 0007279063000041
ステップ－１：０℃での１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴下し、そして混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮して、（Ｓ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸塩酸塩（７００ｍｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (ES) m/z = 142.28 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.64 (m, 4H), 1.97-2.02 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 8.91 (bs, 1H), 10.24 (bs, 1H)。
ステップ－２：ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の５－メトキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸塩酸塩（８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）の溶液を室温で３０分間撹拌した。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１６時間撹拌を続けた。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、（Ｓ）－５－（（５－メトキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（収率：９０ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 498.43 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.46 (m, 1H), 0.58-0.64 (m 3H), 1.81-1.99 (m, 1H), 1.99-2.04 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.86-3.06 (m, 4H), 3.85 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.44-7.50 (m, 3H)。
実施例１２
（Ｓ）－１－（（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 0007279063000042
ステップ－１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトリフルオロエタノール（５００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、そして０℃に冷却した。この混合物に、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）でさらに抽出し、そして合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇカートリッジ）によって精製して、２，２，２－トリフルオロエチル４－メチルベンゼンスルホネート（収率：４０５ｍｇ、３１％）を油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.44 (s, 3H), 4.86 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J=8.0 Hz, 2H)。
ステップ－２：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（０．４０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロエチル４－メチルベンゼンスルホネート（０．３４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇカートリッジ）によって精製して、７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（収率：１０２ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 441.57 [M+H]+。
ステップ－３：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（８７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４２．２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）の溶液を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＭ水（４ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、そして方法Ａを用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－１－（（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（収率：２０ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 554.47 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.47 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.73 (m, 1H), 2.03 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.83 (bs, 1H), 3.11 (m, 3H), 3.85 (bs, 1H), 3.95-4.02 (m, 2H), 4.84 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 3H)。
実施例１３
Ｎ－（２－（（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
ステップ－５：ＭｅＯＨとＤＭＦとの１：１混合物（５ｍＬ）中の３－（（（４－ホルミル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（１３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－アミノエチル）－Ｎ－メチルアセトアミド（１００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２滴）を添加し、そして１５分間撹拌した。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌し続けた。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗製物を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、Ｎ－（２－（（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチルアセトアミド（収率：４６ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 574.54 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.72 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.59-7.61 (m, 2H), 7.81 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H)。
実施例１４
Ｎ－（２－（（（５－（１－（３－シアノフェニル）エトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミドの合成
Figure 0007279063000044
ステップ－１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（０．２５０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．１９２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および３－（１－ブロモエチル）ベンゾニトリル（０．２２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で１０分間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の０～２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、３－（１－（（４－ホルミル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）エチル）ベンゾニトリル（収率：０．２７５ｇ、８０％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 488.34 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.63 (d, J =6.4 Hz, 3H), 1.97 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 5.10 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 10.45 (s, 1H)。
ステップ－２：ＭｅＯＨとＤＭＦとの１：１混合物（５ｍＬ）中の３－（１－（（４－ホルミル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）エチル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ Ｎ－（２－アミノエチル）アセトアミド（４７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液、酢酸（５滴）を添加し、そして１５分間撹拌した。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌し続けた。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、Ｎ－（２－（（（５－（１－（３－シアノフェニル）エトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（収率：５５ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 574.51 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.57 (d, J =6.4 Hz, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.94-1.97 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.69 (bs, 2H), 4.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (bs, 1H), 7.94 (s, 1H)。
実施例１５
Ｎ－（１－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－３－イル）アセトアミドの合成
Figure 0007279063000045
ステップ－１：トリエチルアミン（８２ｍｇ）および酢酸（５滴）中の３－（（（４－ホルミル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ピペリジン－３－イル）アセトアミド（１７０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を１時間撹拌した。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７４．６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌し続けた。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、Ｎ－（１－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－３－イル）アセトアミド（収率：２３ｍｇ、９．５％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 600.55 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.10 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.58-1.74 (m, 6H), 1.83-1.99 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.61.2.76 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.25-7.33 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 3H), 7.63 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H)。
以下の化合物を、上記の手順に従って調製した
実施例４６:
（Ｓ）－１－（（５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 0007279063000059
ステップ－１：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．３０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）および５－（クロロメチル）ニコチノニトリル（５、０．２５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、５－（（（４－ホルミル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル（収率：０．０７ｇ、２６％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 475.47 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.97-2.00 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.40 (m, 3H), 7.44-7.48 (m, 3H), 8.52 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 10.37 (s, 1H)。
ステップ－６：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－（（（４－ホルミル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（４０．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６６．４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）の溶液を７０℃で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）に注ぎ、そして濾過によって白色固体を収集した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の白色固体の溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって方法Ｂを用いてさらに精製して、（Ｓ）－１－（（５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（収率：２６ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 588.38 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.32-1.45 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.81-3.03 (m, 3H), 3.11 (m, 1H), 3.68 (d, J = 12.28 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.28 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.33 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 3H), 8.48 (s, 1H), 9.01 (m, 1H)。
以下の化合物を、上記の手順と同様にして以下のように調製した
実施例５３：
Ｎ－（２－（（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）アセトアミドの合成
Figure 0007279063000063
ステップ－１：ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ－（２－（（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（１，０．３ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（６４．４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびギ酸（９８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）添加し、そして１５分間撹拌した。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＭｅＯＨ中の１０％ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗残渣を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製し、続いてＴＨＦおよびペンタンから再結晶させて、Ｎ－（２－（（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（収率：６８ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 574.60 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.72 (s, 3H), 1.95-1.99 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 (t, J =7.4 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 3H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.81 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H)。
実施例５４：
Ｎ－（２－（（（５－（（４－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミドの合成
Figure 0007279063000064
ステップ－１：４－（（（４－ホルミル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリルの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（１、０．３０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．３４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および４－（クロロメチル）ベンゾニトリル（０．１６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、３－（（（４－ホルミル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（収率：０．３５ｇ、８９．２７％）を白色固体として得た。
LCMS (ES) m/z = 474.41 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.00 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 3H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 10.39 (s, 1H)。
ステップ－２：Ｎ－（２－（（（５－（（４－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４－（（（４－ホルミル－７－（（２－メチル－（１，１’－ビフェニル）－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－アミノエチル）アセトアミド（３２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、および酢酸（２滴）の溶液を室温で２時間撹拌した。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）に注ぎ、そして濾過によって白色固体を収集した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の白色固体の溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、Ｎ－（２－（（（５－（（４－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（収率：９０ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 560.49 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.77 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.74-2.78 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.85 (bs, 2H), 5.14 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.08 Hz, 2H), 7.36-7.48 (m, 4H), 7.70 (d, J = 5.92 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.92 (bs, 1H)。
実施例５５：
（Ｓ）－１－（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 0007279063000065
ステップ－１：ドライＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（９１８ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）および３－（ヒドロキシメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（３ｇ、０．０３５ｍｏｌ）を添加し、そして混合物を０℃に冷却した。この混合物に、ＤＥＡＤ（２６６ｍｇ、０．０１４ｍｏｌ）、そして混合物を２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の０～２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇカートリッジ）によって精製して、３－（（（７－ホルミル－６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）オキシ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（収率：４５０ｍｇ、２４．５％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 384.44 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.95-2.01 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.48-7.65 (m, 6H), 7.78-7.84 (m, 2H), 10.30 (s, 1H)。
ステップ－２：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－（（（７－ホルミル－６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）オキシ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（３滴）を添加し、そして反応混合物を１０分間撹拌した。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、そして７０℃で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）で希釈し、そして得られた固体を濾過によって収集した。固体をＤＣＭ（３０ｍＬ）中にさらに溶解し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、（Ｓ）－１－（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（収率：１５ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 497.25 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.48 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 1.95-2.01 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.48-7.62 (m, 6H), 7.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H)。
以下の化合物を、上記の手順と同様にして以下のように調製した
実施例－６４：
Ｎ－（２－（（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 0007279063000069
ステップ－１：ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の３－（（（７－ホルミル－６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）オキシ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（１１５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、および酢酸（２滴）の溶液に、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の０～２０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、３－（（（６－メトキシ－７－（（メチル（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）オキシ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（収率：１００ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 456.30 [M+H]+。
ステップ－２：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（（（６－メトキシ－７－（（メチル（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）オキシ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（８０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５滴）の撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、Ｎ－（２－（（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチルアセトアミド（収量：１２ｍｇ）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 498.25 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.90-2.14 (m, 8H), 2.48 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 6H), 3.32-3.37 (bs, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.50-7.61 (m, 6H), 7.75-7.84 (m, 3H)。
実施例－６５：
５－（（４－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）ペンタン酸の合成
Figure 0007279063000070
ステップ－１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（０．４０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．４６ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびメチル５－ブロモペンタノエート（０．２１７ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇカートリッジ）によって精製して、メチル５－（（４－ホルミル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）ペンタノエート（収率：０．３１０ｇ、５８％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 473.50 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.71-1.81 (m, 4H), 1.99-2.00 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 4H), 7.44-7.50 (m, 3H), 10.35 (s, 1H)。
ステップ－２：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル５－（（４－ホルミル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）ペンタノエート（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－（２－アミノエチル）アセトアミド（３２．７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および酢酸（３滴）を添加し、そして反応混合物を１０分間撹拌した。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、メチル５－（（４－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）ペンタノエート（収率：８０ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 559.55 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.70-1.76 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 1.99-2.00 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 4H), 7.44-7.48 (m, 3H), 7.86 (bs, 1H)。
ステップ－３：ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中のメチル５－（（４－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）ペンタノエート（７０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１０．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨのアンモニア化溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、５－（（４－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）ペンタン酸（収率：２０ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 545.46 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.67-1.74 (m, 4H), 1.76 (s, 3H), 1.95-1.98 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.98 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.39 (m, 4H), 7.44-7.48 (m, 3H), 7.83 (bs, 1H)。
実施例－６６：
５－（（４－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）ペンタンアミドの合成
Figure 0007279063000071
ステップ－１：－６０℃、スチールボンベ（steel bomb）中でのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル５－（（４－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）ペンタノエート（６０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アンモニアガスを１０分間パージし、スチールボンベ密封した後、混合物を６０℃で加熱し、そして１６時間撹拌した。完了後、過剰のアンモニアを、窒素ガスをフラッシュすることによって除去し、そして反応混合物を濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、５－（（４－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）ペンタアミド（収率：３０ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 544.42 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.67-1.74 (m, 4H), 1.76 (s, 3H), 1.95-1.98 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.98 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.74 (bs, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.39 (m, 5H), 7.44-7.48 (m, 3H), 7.80 (bs, 1H)。
実施例－６７：
（Ｓ）－１－（（５－（４－カルボキシブトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 0007279063000072
ステップ－１：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）中のメチル５－（（４－ホルミル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）ペンタノエート（３４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（１０２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および酢酸（３滴）を添加し、そして２時間撹拌した。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、（Ｓ）－１－（（５－（（５－メトキシ－５－オキソペンチル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（収率：２４５ｍｇ、５９％）を淡黄色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 584.63 [M-H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.45 (m, 4H), 1.74 (m, 7H), 1.96-2.00 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J =12.0 Hz, 1H), 4.00 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.44-7.49 (m, 3H)。
ステップ－２：ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（（５－（（５－メトキシ－５－オキソペンチル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１０．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨのアンモニア化溶液を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、（Ｓ）－１－（（５－（４－カルボキシブトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（収率：３８ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 572.39 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.38-1.49 (m, 4H), 1.74 (m, 6H), 1.95-1.98 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.98 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.39 (m, 4H), 7.44-7.49 (m, 3H)。
実施例－６８：
（Ｓ）－１－（（５－（（５－アミノ－５－オキソペンチル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 0007279063000073
ステップ－１：－３５℃、スチールボンベ中でのでのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（（５－（（５－メトキシ－５－オキソペンチル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（１０３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アンモニアガスを５分間パージした。スチールボンベを密封した後、混合物を５５℃で加熱し、そして３６時間撹拌した。完了後、過剰のアンモニアを、窒素ガスをフラッシュすることによって除去し、そして反応混合物を濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中の８％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、（Ｓ）－１－（（５－（（５－アミノ－５－オキソペンチル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（収率：６０ｍｇ、６０％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (ES) m/z = 571.45 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.43-1.74 (m, 5H), 1.74 (m, 4H), 1.95-1.98 (m, 3H), 2.11-2.13 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.96-4.03 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (bs, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.39 (m, 5H), 7.44-7.49 (m, 3H)。
実施例－６９：
（Ｓ）－１－（（５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 0007279063000074
ステップ－１：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５，７－ジヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（０．３４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．３１ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）および３－（ブロモメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０．５０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の０～２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、３－（（（７－ホルミル－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）オキシ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（収率：０．５０ｇ、７１％）を黄色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 370.45 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.04 (m, 2H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 7.51-7.63 (m, 6H), 7.75 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 10.08 (s, 1H), 11.22 (s, 1H)。
ステップ－２：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３－（（（７－ホルミル－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）オキシ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０．７５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．８２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）および５－（クロロメチル）ニコチノニトリル（０．９２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）によって精製して、５－（（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－４－ホルミル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル（収率：０．５５ｇ、５７％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (ES) m/z = 486.50 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.99-2.02 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.51-7.64 (m, 6H), 7.74 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.01 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 10.38 (s, 1H)。
ステップ－３：ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５－（（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－４－ホルミル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２滴）を添加し、そして混合物を２時間撹拌した。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１６時間撹拌を続けた。完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の０～２０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）によって精製して、（Ｓ）－１－（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（収率：３０ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 599.55 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33-1.46 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.93-2.00 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.82-3.08 (m, 4H), 3.62 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.33 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.50-7.61 (m, 6H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.00 (s, 1H)。
以下の化合物を、上記の手順と同様にして以下のように調製した
実施例－７４：
４－（（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸の合成
Figure 0007279063000078
ステップ－１：ＴＨＦ（６ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のメチル４－（（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（８３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。水層を３Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ４に酸性化し、そして反応混合物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、４－（（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸（収率：５０ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 627.37 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.73 (m, 12H), 2.00 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 5.20-5.22 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24-7.32 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 3H), 7.66 (t, J = 8.56 Hz, 1H), 7.87 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.43( bs, 1H), 12.14 (bs,1H)。
実施例－７５：
（Ｓ）－１－（（５－メトキシ－７－（（２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 0007279063000079
ステップ－１：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の７－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および３－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）－１，１’－ビフェニル（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．３１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇカートリッジ）によって精製して、５－メトキシ－７－（（２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（収率：０．３ｇ、４７％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (ES) m/z = 427.45 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.98-2.04 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.37-7.46 (m, 4H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.31 (s, 1H)。
ステップ－２：ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の５－メトキシ－７－（（２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（２滴）を添加し、そして混合物の撹拌を１時間続けた。この混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１６時間撹拌を続け、そして混合物を５０℃で５時間加熱した。完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、（Ｓ）－１（（５－メトキシ－７－（（２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（収率：３０ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 540.36 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33-1.46 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 1.97-2.00 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.73-3.76 (m, 4H), 3.88 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H)。
以下の化合物を、上記の手順と同様にして以下のように調製した
実施例７６
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（５－メトキシ－７－（（２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピロリジン－２－カルボン酸。
Figure 0007279063000080
LCMS (ES) m/z = 542.41 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.95-1.99 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.26-2.79 (m, 3H), 2.86-3.02 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.05-4.12 (m, 2H), 4.23 (bs, 1H), 5.26 (bs, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H)。
実施例－７７：
（２Ｓ）－１－（（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－（（１－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 0007279063000081
ステップ－１：０℃でのＤＣＭ（３０ｍｌ）中の１－メチル－３－ヒドロキシメチルピペリジン（２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（４．９ｇ、４６ｍｍｏｌ）および塩化トシル（４．４１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の０～２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇカートリッジ）によって精製して、（１－メチルピペリジン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（収率：２．５０ｇ、５８％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 284.36 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.87-0.95 (m, 1H), 1.33-1.50 (m, 4H), 1.63 (m, 1H), 1.80-1.85 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.46-2.52 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H). 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H)。
ステップ－２：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２３１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）および（１－メチルピペリジン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（２３８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）によって精製して、７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－（（１－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（収率：０．１５ｇ、５７％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 470.54 [M+H]+；
ステップ－３：ＤＭＦ（２．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－（（１－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（１５０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（１２３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液、酢酸（３滴）を添加し、そして混合物を１時間撹拌した。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１６時間撹拌を続けた。完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）によって精製して、（２Ｓ）－１－（（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－（（１－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（収率：１８ｍｇ、９．６％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 583.57 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.47 (m, 5H), 1.64 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.98-2.04 (m, 4H), 2.21 (s, 6H), 2.74 (m, 2H), 2.82 (m, 3H), 2.98-3.04 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.72 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.89 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 3H)。
実施例－７８：
（Ｓ）－１－（（５－（４－カルボキシブトキシ）－７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 0007279063000082
ステップ－１：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の３－（（（７－ホルミル－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）オキシ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（０．２５ｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．２８０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびメチル５－ブロモペンタノエート（０．３９６ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇカートリッジ）によって精製して、メチル５－（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－４－ホルミル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）ペンタノエート（収率：０．１５０ｇ、４５％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 484.26 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.69-1.80 (m, 4H), 1.95-2.02 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.49-7.58 (m, 6H), 7.75 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 10.33 (s, 1H)。
ステップ－２：ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル５－（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－４－ホルミル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）ペンタノエート（２２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（１７６ｍｇ、１．３６６ｍｍｏｌ）の溶液、酢酸（６滴）を３０分間撹拌した。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８６ｍｇ、１．３６６ｍｍｏｌ）および）を添加し、そして室温で１６時間撹拌を続けた。完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）によって精製して、（Ｓ）－１－（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－（（５－メトキシ－５－オキソペンチル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（収率：８０ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 597.68 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33-1.46 (m, 4H), 1.69-1.80 (m, 5H), 1.95-2.02 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.82-3.08 (m, 4H), 3.12 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.71 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 5.34 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.50-7.62 (m, 6H), 7.75 (m, 1H), 7.83 (m, 1H)。
ステップ－３：ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－（（５－メトキシ－５－オキソペンチル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（７０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（９．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中の０～１５％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、（Ｓ）－１－（（５－（４－カルボキシブトキシ）－７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（収率：１５ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 583.48 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.38-1.49 (m, 4H), 1.76 (m, 6H), 1.95-1.98 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 3.03 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.78 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.99 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.50-7.62 (m, 6H), 7.75 (m, 1H), 7.83 (m, 1H)。
実施例－７９：
Ｎ－（２－（（（５－（４－シアノブトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミドの合成
Figure 0007279063000083
ステップ－１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（０．５０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．２８８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および５－ブロモペンタンニトリル（０．２５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）添加し、そして混合物を室温で５時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇカートリッジ）によって精製して、５－（（４－ホルミル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）ペンタンニトリル（収率：０．４２５ｇ、６９％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 440.51 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.74-1.80 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 2H), 1.97-2.01 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 4H), 7.44-7.48 (m, 3H), 10.34 (s, 1H)。
ステップ－２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－（（４－ホルミル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）ペンタンニトリル（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－（２－アミノエチル）アセトアミド（４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）を添加し、そして混合物を１０分間撹拌した。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製した。得られた生成物を、方法Ｅを用いる逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、Ｎ－（２－（（（５－（４－シアノブトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（収量：４０ｍｇ）を粘着性の液体として得た。LCMS (ES) m/z = 526.50 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.78-1.82 (m, 5H), 1.84 (m, 2H), 1.97-1.99 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.40 (m, 4H), 7.44-7.48 (m, 3H), 7.76 (bs, 1H)。
以下の化合物を、上記の手順に従って調製した
実施例８０
Figure 0007279063000084
（Ｓ）－１－（（５－（４－シアノブトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボキサミド、LCMS (ES) m/z = 552.52 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.47 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.72-1.79 (m, 6H), 1.93-1.97 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.59 (m, 3H), 2.66-2.83 (m, 5H), 2.94-3.02 (m, 1H), 3.15 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.63 (d, J =12.0 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.06 (bd, 2H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.44-7.49 (m, 3H)。
実施例８１
Figure 0007279063000085
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（５－（４－シアノブトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸、LCMS (ES) m/z = 551.51 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.78-1.81 (m, 2H), 1.84-1.90 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74-2.81 (m, 3H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03-4.18 (m, 4H), 4.25 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.29 (bs, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.44-7.49 (m, 3H)。
実施例－８２：
（Ｓ）－１－（（５－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－カルボキシシクロプロピル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 0007279063000086
ステップ－１：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．２２７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびメチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（トシロキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（０．３２１ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（６ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、メチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（４－ホルミル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（収率：０．３３０ｇ、粗製）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.85 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.74-1.80 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 2H), 1.97-2.01 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 4H), 7.44-7.48 (m, 3H), 10.24 (s, 1H)。
ステップ－２：ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（４－ホルミル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（６１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）を添加し、そして混合物を３０分間撹拌した。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を６０℃で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の０～１２％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、（Ｓ）－１－（（５－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）シクロプロピル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（収量：１８０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (ES) m/z = 584.59 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.95 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.43-1.54 (m, 5H), 1.78-1.90 (m, 4H), 1.97-1.99 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.40 (m, 4H), 7.44-7.48 (m, 3H)。
ステップ－３：ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（（５－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）シクロプロピル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ５～６）で酸性化した。水性混合物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中の０～３０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）によって精製した。得られた生成物を逆相カラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、（Ｓ）－１－（（５－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－カルボキシシクロプロピル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（収率：４５ｍｇ、４６％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (ES) m/z = 570.57 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.95 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.43-1.54 (m, 3H), 1.78-1.90 (m, 4H), 1.97-1.99 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.03 (m, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.40 (m, 4H), 7.44-7.48 (m, 3H)。
以下の化合物を、上記の手順に従って調製した
実施例８３
Figure 0007279063000087
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（４－（（（２－アセタミドエチル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸、LCMS (ES) m/z = 543.54 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.95 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.97-2.00 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.88 (m, 4H), 3.26-3.32 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.95 (d, J =12.8 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.39 (m, 4H), 7.44-7.49 (m, 3H), 8.64 (bs, 1H)。
実施例－８４
（Ｓ）－１－（（７－（（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルベンジル）オキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 0007279063000088
ステップ－１：６－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン（５ｇ、０．０２３ｍｏｌ）、（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタノール（８．６ｇ、０．０３４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．５ｇ、０．０６９ｍｏｌ）、トルエン（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を窒素ガスで１５分間脱気した。この混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（０．９３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてさらに５分間窒素で脱気した。容器を密封した後、混合物を９０℃で８時間加熱した。完了後、反応物を水（３００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）によって精製して、（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルフェニル）メタノール（収率：５．８ｇ、９７％）を黄色の粘着性の液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.11 (s, 3H), 4.27 (s, 4H), 4.51 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 6.69-6.74 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
ステップ－２：０℃でのドライＴＨＦ（１５ｍＬ）中の７－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）および（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルフェニル）メタノール（８６６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を０℃で１０分間撹拌した。この混合物に、ＤＥＡＤ（１．３５５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇカートリッジ）によって精製して、７－（（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルベンジル）オキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（収率：３５０ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 431.43 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.95-2.01 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.28 (s, 4H), 5.31 (s, 2H), 6.73-6.79 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.30 (s, 1H)。
ステップ－３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７－（（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルベンジル）オキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（３滴）を添加し、そして１０分間撹拌した。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×）で抽出した。固体をＤＣＭ（３０ｍＬ）にさらに溶解し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製した。生成物を方法Ｂを用いる逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによってさらに精製して、（Ｓ）－１－（（７－（（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルベンジル）オキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（収率：３５ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 544.39 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.38 (m, 1H), 1.48 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.95-1.98 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.00-3.08 (m, 2H), 3.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 4H), 5.16 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.74-6.78 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
以下の化合物を、上記の手順に従って調製した
実施例８５
Figure 0007279063000089
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（７－（（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルベンジル）オキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸、LCMS (ES) m/z = 546.31 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.95-1.99 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.73-2.77 (m, 3H), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.09 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.28 (s, 4H), 5.18 (s, 2H), 5.27 (bs, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.74-6.78 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
実施例－８６：
Ｎ－（２－（（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミドの合成
Figure 0007279063000090
ステップ－１：（３－ブロモ－２－メチルフェニル）メタノール（２ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）、ｏ－トリルボロン酸（４．０６ｇ、２９．８４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２．４ｇ、０．１１７ｍｏｌ）、トルエン（２７ｍＬ）、水（９ｍＬ）およびＭｅＯＨ（９ｍＬ）の混合物を窒素ガスで１５分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてさらに５分間窒素で脱気した。容器を密封した後、混合物を９０℃で１６時間加熱した。完了後、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の０～２０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）によって精製して、（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メタノール（収率：２．０５ｇ、９７％）を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.90 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 4.54 (m, 2H), 5.12 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.19-7.28 (m, 4H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
ステップ－２：ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メタノール（１．７ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＢｒ３（２．３８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、そして粗生成物を、ヘキサン中の０～１０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇカートリッジ）によって精製して、３－（ブロモメチル）－２，２’－ジメチル－１，１’－ビフェニル（収率：１．７ｇ、７７％）を無色の粘着性の液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.97 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.18-7.33 (m, 4H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。
ステップ－３：アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５，７－ジヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（０．３１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）および３－（ブロモメチル）－２，２’－ジメチル－１，１’－ビフェニル（０．４７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、７－（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（収率：０．６１ｇ、９４％）を淡黄色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 373.16 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.97 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.18-7.33 (m, 4H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.35 (s, 1H), 11.31 (s, 1H)。
ステップ－４：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の７－（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（０．５６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．４１６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および３－（クロロメチル）ベンゾニトリル（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、３－（（（７－（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－４－ホルミル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（収率：０．７０５ｇ、９６％）を淡黄色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 488.41 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.00 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.05-7.07 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 4H), 7.42 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 10.37 (s, 1H)。
ステップ－５：ＤＭＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の３－（（（７－（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－４－ホルミル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－（２－アミノエチル）アセトアミド（３１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）を添加し、そして混合物を１０分間撹拌した。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製した。得られた生成物を、方法Ａを用いる逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、Ｎ－（２－（（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（収率：１００ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 574.52 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.74 (s, 3H), 1.96-2.00 (m, 8H), 2.53 (m, 2H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.05-7.07 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 4H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.80-7.82 (m, 2H), 7.94 (s, 1H),
以下の化合物を、上記の手順に従って調製した
実施例８７
Figure 0007279063000091
Ｎ－（２－（（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（４’－フルオロ－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド、LCMS (ES) m/z = 578.44 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.79 (s, 3H), 1.96-2.01 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90-2.97 (m, 4H), 3.27 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23-7.37 (m, 5H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 8.00 (bs, 1H), 8.07 (bs, 1H),
実施例－８８：
（Ｓ）－１－（（５－（（３－カルバモイルベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 0007279063000092
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、および水酸化ナトリウム（１０ｍｇ）添加し、そして混合物を９０℃で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、そして粗生成物を、ＤＣＭ中の０～１５％ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、（Ｓ）－１－（（５－（（３－カルバモイルベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（収率：４０ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 605.37 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33-1.48 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 1.95-1.99 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.96-3.02 (m, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.79 (bs, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, 4H), 7.39 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.31 (bs, 1H)。
実施例－８９：
３－（（（４－（アミノメチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリルの合成
Figure 0007279063000093
ステップ－１：０℃でのＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－（（（４－ホルミル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、、水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、そして混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－（（（４－（ヒドロキシメチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（収率：５０ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 476 [M-H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.94-2.02 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.28 Hz, 1H) 7.35-7.47 (m, 4H), 7.60 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.95 (s, 1H)。
ステップ－２：ドライＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－（（（４－（ヒドロキシメチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（２５０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（２２９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（３４５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を０℃に冷却した。この混合物に、ＤＩＡＤ（２６６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－（（（４－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（収率：３００ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 605.31 [M+H]+
ステップ－３：室温でのＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の３－（（（４－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物溶液（２ｍＬ）をゆっくり添加し、そして混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－（（（４－（アミノメチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（収率：３５ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 475.6 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.98 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 7.37-7.47 (m, 4H), 7.59 (m, 1H), 7.78-7.86 (m, 2H), 7.91(m, 1H)。
実施例－９０：
Ｎ－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アセトアミドの合成
Figure 0007279063000094
ステップ－１：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－（（（４－（アミノメチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。この混合物に、塩化アセチル（１６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）で希釈し、そして水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、Ｎ－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アセトアミド（収率：３２ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 517.34 [M-H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.79 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.04 Hz, 2H), 7.40-7.47 (m, 4H), 7.59 (m, 1H), 7.78-7.82 (m, 3H), 7.91 (s, 1H)。
実施例－９１：
６－アセトアミド－Ｎ－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ヘキサンアミドの合成
Figure 0007279063000095
ステップ－１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－（（（４－（アミノメチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、６－アセトアミドヘキサン酸（８２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、６－アセトアミド－Ｎ－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ヘキサンアミド（収率：８０ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 630.68 [M-H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.16-1.21 (m, 2H), 1.29-1.36 (m, 2H), 1.41-1.49 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.93-2.06 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.66-2.74 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 7.37-7.47 (m, 4H), 7.59 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.78-7.82 (m, 4H), 7.93 (s, 1H)。
実施例－９２：
３－（（（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリルの合成
Figure 0007279063000096
ステップ－１：メタノール中の３－（（（４－ホルミル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン溶液（４ｍＬ）、およびＤＭＦ（４ｍＬ）中の酢酸（１滴）の溶液を室温で２時間撹拌した。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、そして１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）に注ぎ、そして濾過によって白色固体を収集した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の白色固体の溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、３－（（（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（収率：１２ｍｇ、９．６％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 503.5 [M-H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.01 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.62-2.79 (m, 8H), 2.97 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 3H), 7.38-7.48 (m, 4H), 7.62 (t, J = 7.04 Hz, 1H), 7.82-7.88 (m, 2H), 8.03 (s, 1H)。
実施例－９３：
５－（（（４－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ニコチン酸の合成
Figure 0007279063000097
エタノール（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）中のＮ－（２－（（（５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、そして２０時間還流した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を６Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ４に酸性化し、次いで混合物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製した。この化合物を、方法Ｂを用いる逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、５－（（（４－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ニコチン酸（収率：２０ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 580.58 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.76 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.74-2.83 (m, 4H), 2.94 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.32 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 8.32 (s, 1H), 8.40 (br, 1H), 8.74(s, 1H), 8.96 (s,1H)。
実施例－９４：
５－（（（４－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ニコチンアミドの合成
Figure 0007279063000098
ステップ－１：エタノール（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）中のＮ－（２－（（（５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（１、０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、そして６時間還流した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。６Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて水層をｐＨ４に酸性化し、そして反応混合物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製した。この化合物を、方法Ｂを用いる逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、５－（（（４－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ニコチンアミド（収率：３０ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 579.6 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.74 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.64 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 8.21 (bs, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.99 (s, 1H)。
実施例－９５：
３－（（（４－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンズアミドの合成
Figure 0007279063000099
ステップ－１：エタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の３－（（（４－ホルミル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（０．３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（０．１５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加し、そして１２時間還流した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。水層を６Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ４に酸性化し、そして反応混合物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物は、３－（（（４－ホルミル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（２４０ｍｇ；粗製）の混合物を黄色の粘稠な液体として与え、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ－２：ＤＭＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の３－（（（４－ホルミル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（２４０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－アミノエチル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）の溶液を室温で２時間撹拌した。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）で希釈し、そして水性混合物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、３－（（（４－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（３２ｍｇ）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 578.62 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.73 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.26 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.36-7.48 (m, 6H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.82 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 8.01 (m, 2H)。
実施例－９６：
（Ｓ）－１－（（３－メトキシ－１－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 0007279063000100
ステップ１：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）中のシクロペンタノン（４０ｇ、４７６．１９ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（３０ｍＬ、４７６．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＳ２（１００ｍＬ、１６６４．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして５分間撹拌した。この混合物に、トリエチルアミン（３５ｍＬ、２３７．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、そして混合物を室温で４８時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、そして冷ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、３－ヒドロキシ－１－メルカプト－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリル（収率：１３．０ｇ、粗製）を赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.86-1.96 (m, 2H), 2.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H), 9.03 (s, 1H)。
ステップ－２：１Ｎ ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－１－メルカプト－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリル（１３ｇ、６７．５６ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃で８時間撹拌した。完了後、反応混合物を６Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、そして固体を濾過した。固体を冷水（２０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、１－メルカプト－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－オール（収率：６．２ｇ、粗製）を赤色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 168.32 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 11.50-12.76 (bs, 2H)。
ステップ－３：ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の１－メルカプト－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－オール（４．０ｇ、２３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５．０ｇ、３６．１７ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（３．３９ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で６時間撹拌した。完了後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇカートリッジ）によって精製して、１－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－オール（収率：１．９ｇ、４４％）を赤色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 182.31 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.96-2.01 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 10.44 (s, 1H)。
ステップ－４：ベンゼン（５０ｍｌ）中の１－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－オール（３．０ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ２Ｏ（２．１８ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（２．５８ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇカートリッジ）によって精製して、３－メトキシ－１－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン（収率：２．３ｇ、７１％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 196.35 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.06-1.99 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.39 (s, 1H)。
ステップ－５：ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の３－メトキシ－１－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン（２．３ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（２．０ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、そして室温で４時間撹拌した。完了後、反応物を真空下で濃縮して、４－ブロモ－３－メトキシ－１－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン（収率：２．０ｇ、６２％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (ES) m/z = 274.31 [M+H]+ & 276.32 [M+2H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.06-2.12 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.73 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H)。
ステップ－６：０℃でのＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－メトキシ－１－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン（２．０ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（４．０ｇ、２５．６０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、４－ブロモ－３－メトキシ－１－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン（収率：１．９ｇ、８０％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 306.25 [M+H]+ & 308.21 [M+2H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.10-2.13 (m, 2H), 2.92 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.97 (s, 3H)。
ステップ－７：０℃でのＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メタノール（０．９２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．２５ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を添加し、そして０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、４－ブロモ－３－メトキシ－１－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン（１．３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で６時間撹拌した。完了後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、４－ブロモ－３－メトキシ－１－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン（収率：７００ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 424.38[M+H]+and 426.39 [M+2H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.06 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.83 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 3H)。
ステップ－８：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－メトキシ－１－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン（０．７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（ビニル）スズ（１．３ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加し、そして窒素ガスで５分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そして窒素ガスで５分間再び脱気した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、３－メトキシ－１－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－４－ビニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン（収率：５５０ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 372.48 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.03-2.08 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.71-2.94 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 5.27 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.67 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 3H)。
ステップ－９：ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の３－メトキシ－１－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－４－ビニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン（０．５５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、そして四酸化オスミウム（０．４１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、そして０℃で１５分間攪拌した。この混合物に、ＮａＩＯ４（１．１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中の０～２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製して、３－メトキシ－１－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルバルデヒド（収率：２２０ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 374.47 [M+H]+。
ステップ－１０：３－メトキシ－１－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルバルデヒド（９０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（３７ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を８０℃で６時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ中０～１０％ ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製し、（Ｓ）－１－（（３－メトキシ－１－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（収率： ３５ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 487.46 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.39-1.48 (m, 4H), 1.70-1.78 (m, 2H), 2.02 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.36-2.43 (m, 1H), 2.71 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.85-3.06 (m, 3H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.78-3.80 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 3H)。
以下の化合物を、上記の手順に従って調製した
実施例９７
Figure 0007279063000101
Ｎ－（２－（（（３－メトキシ－１－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド、LCMS (ES) m/z = 460.40 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.76 (s, 3H), 2.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 5.44 (s, 2H), 7.16 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 7.73 (m, 1H)。
実施例－９８
（Ｓ）－４－（（５－メトキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）モルホリン－３－カルボン酸の合成
Figure 0007279063000102
ステップ－１：ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の５－メトキシ－７－（（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（１５０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－モルホリン－３－カルボン酸（１５８ｍｇ、１．２０９ｍｍｏｌ））、ＡｃＯＨ（２滴）の溶液を添加し、室温で２時間撹拌した。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌を続けた。完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ中０～１０％ ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇカートリッジ）によって精製し、（Ｓ）－４－（（５－メトキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）モルホリン－３－カルボン酸（収率：１２ｍｇ、６％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 486.37 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.95-1.98 (m, 2H), 2.22 (m, 3H), 2.26-2.32 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.93-2.99 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.75 (s, 4H), 5.17 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.33 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 3H)。
実施例－９９
５－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸
Figure 0007279063000103
実施例１５に示した手順に従って化合物を合成した
，LCMS (ES) m/z = 625.35 [M+H]+,
生物学的評価のための一般的手順
ＰＤ－Ｌ１酵素アッセイ：ホモゲン時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイ
全ての結合研究は、ＣｉｓＢｉｏ製のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合アッセイキット（カタログ番号６３ＡＤＫ０００ＣＰＡＰＥＧ）を用いて、製造者のプロトコールに従って行った。Ｔａｇ１－ＰＤ－１とＴａｇ２－ＰＤ－１の相互作用を抗Ｔａｇ１－Ｅｕ３＋（ＨＴＲＦ供与体）と抗Ｔａｇ２－ＸＬ６６５（ＨＴＲＦ受容体）で検出した。ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１結合によりドナーおよびアクセプター抗体が近接すると、ドナー抗体の励起がアクセプター抗体への蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）を誘発し、これが次に６６５ｎｍで特異的に放出された。この特異的シグナルは、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用に正比例する。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用をブロックする化合物は、ＨＴＲＦ信号の減少を引き起こす。必要な試薬を以下の順序で混合した：２μｌの化合物（または希釈バッファ）、４μｌのＰＤ－Ｌ１タンパク質、４μｌのＰＤ－１タンパク質。１５分間のインキュベーション後、５μｌの抗Ｔａｇ１ＯＢａｎｄ ５μｌの抗Ｔａｇ２－ＸＬ６６５を添加した。プレートを密封し、室温で１時間インキュベートした。蛍光発光を、ＢＭＧ ＰｈｅｒａＳｔａｒ（登録商標）マルチプレートリーダーで２つの異なる波長（６６５ｎｍおよび６２０ｎｍ）で読み取った。結果は６６５ｎｍおよび６２０ｎｍの蛍光シグナルから計算し、ＨＴＲＦ比率＝（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）×１０４で表した。
生物活性の評価：
以下の表５は、ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１阻害アッセイにおける本発明の化合物の生物学的活性を示す。ＩＣ５０＜１００ｎＭを有する化合物を「Ａ」と呼び；１００～５００ｎＭを「Ｂ」と呼び；そして＞５００ｎＭをそれぞれ「Ｃ」と呼ぶ。
上記の化合物はＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１活動を軽減し、したがって癌、およびＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１の活動化に関連する他の疾患または状態を治療するための薬物として開発される可能性を有する。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）の化合物

    それらの立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩であって、
    Ｘ１は、－ＣＨ２Ｏ－および－ＯＣＨ２ －から選択され；
    Ｒ４は、水素またはＣ１－６アルキルであり；
    Ｘは、ＣＲ３またはＮから選択され；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ６ およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＯＲａ、およびＣ（Ｏ）ＯＲ ａ から独立して選択され；Ｃ１－６アルキル、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２または３個のＲｂ置換基で独立して任意に置換され；
    Ｒａは、水素、Ｃ １－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され；Ｃ１－６アルキル、Ｃ ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２または３個のＲｄ置換基で独立して任意に置換され；
    Ｒｂは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ １－４アルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、ＯＲｃ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ 、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒ ｃ から選択され；Ｃ１－４アルキルおよび４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２または３個のＲｄ置換基で任意に置換され；
    Ｒｃは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびＣ ３－１０シクロアルキルから選択され；Ｃ１－６アルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルは、１、２または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；
    Ｒｄは、シアノ、Ｃ １－６アルキル、ハロ、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、およびＣ（Ｏ）ＯＲ ｅ から選択され；Ｃ ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、および４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；
    Ｒｆは、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｇ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、およびＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒ ｇ から選択され；
    Ｒｇは、水素およびＣ１－６アルキルから選択され；
    Ｒ ｅ は、水素およびＣ１－４アルキルから選択され；
    ｍは１または２であり；
    環Ａは、Ｃ １－４ アルキル、シアノまたはＣ １－４ ハロアルキルで置換されるＣ ６－１０ アリールまたは非置換のＣ ６－１０ アリールであり；
    環Ｂは、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員環の単環の飽和または不飽和の複素環から選択される。
  2. 請求項１に記載の化合物である式ＩＩの化合物

    それらの立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩であって、
    Ｘ１は、－ＣＨ２Ｏ－および－ＯＣＨ２ －から選択され；
    Ｒ４は、水素またはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ５は、Ｃ１－４アルキル、シアノまたはＣ１－４ハロアルキルから選択され；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ６ およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＯＲａ、およびＣ（Ｏ）ＯＲ ａ から独立して選択され；Ｃ１－６アルキルおよび（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２または３個のＲｂ置換基で独立して任意に置換され；
    Ｒａは、水素、Ｃ １－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され；Ｃ１－６アルキル、Ｃ ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２または３個のＲｄ置換基で独立して任意に置換され；
    Ｒｂは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ １－４アルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、ＯＲｃ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ 、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒ ｃ から選択され；Ｃ１－４アルキル、および４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２または３個のＲｄ置換基で任意に置換され；
    Ｒｄは、シアノ、Ｃ １－６アルキル、ハロ、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、およびＣ（Ｏ）ＯＲ ｅ から選択され；Ｃ ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、および４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；
    Ｒｃは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびＣ ３－１０シクロアルキルから選択され；Ｃ１－６アルキル、およびＣ ３－１０シクロアルキルは、１、２または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；
    Ｒｆは、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｇ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、およびＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒ ｇ から選択され；
    Ｒｇは、水素およびＣ１－６アルキルから選択され；
    Ｒ ｅ は、水素およびＣ１－４アルキルから選択され；
    環Ｂは、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員環の単環の飽和または不飽和の複素環から選択される。
  3. 請求項１に記載の化合物である式ＩＩＩの化合物

    それらの立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩であって、
    Ｘ１は、－ＣＨ２Ｏ－および－ＯＣＨ２ －から選択され；
    Ｒ４は、水素であり；
    Ｒ５は、Ｃ１－４アルキル、シアノまたはＣ１－４ハロアルキルから選択され；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ６ およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＯＲａ、およびＣ（Ｏ）ＯＲ ａ から独立して選択され；Ｃ１－６アルキル、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２または３個のＲｂ置換基で独立して任意に置換され；
    Ｒａは、水素、Ｃ １－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され；Ｃ１－６アルキル、Ｃ ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２または３個のＲｄ置換基で独立して任意に置換され；
    Ｒｂは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ １－４アルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、ＯＲｃ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ 、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒ ｃ から選択され；Ｃ１－４アルキル、および４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２または３個のＲｄ置換基で任意に置換され；
    Ｒｄは、シアノ、Ｃ １－６アルキル、ハロ、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、およびＣ（Ｏ）ＯＲ ｅ から選択され；Ｃ ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、および４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；
    Ｒｃは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびＣ ３－１０シクロアルキルから選択され；Ｃ１－６アルキル、およびＣ ３－１０シクロアルキルは、１、２または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；
    Ｒｆは、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｇ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、およびＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒ ｇ から選択され；
    Ｒｇは、水素およびＣ１－６アルキルから選択され；
    Ｒ ｅ は、水素およびＣ１－４アルキルから選択される。
  4. 請求項１に記載の化合物である式ＩＶの化合物

    それらの立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩であって、
    Ｒ５は、Ｃ１－４アルキル、シアノおよびＣ１－４ハロアルキルから選択され；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ６ およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＯＲａ、およびＣ（Ｏ）ＯＲ ａ から独立して選択され；Ｃ１－６アルキル、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２または３個のＲｂ置換基で独立して任意に置換され；
    Ｒａは、水素、Ｃ １－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され；Ｃ１－６アルキル、Ｃ ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２または３個のＲｄ置換基で独立して任意に置換され；
    Ｒｂは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ １－４アルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、ＯＲｃ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ 、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒ ｃ から選択され；Ｃ１－４アルキル、および４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２または３個のＲｄ置換基で任意に置換され；
    Ｒｄは、シアノ、Ｃ １－６アルキル、ハロ、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、およびＣ（Ｏ）ＯＲ ｅ から選択され；Ｃ ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、および４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；
    Ｒｃは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびＣ３－１０シクロアルキルから選択され；Ｃ１－６アルキル、およびＣ ３－１０シクロアルキルは、１、２または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；
    Ｒｆは、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｇ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、およびＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒ ｇ から選択され；
    Ｒｇは、水素およびＣ１－６アルキルから選択され；
    Ｒ ｅ は、水素およびＣ１－４アルキルから選択される。
  5. 請求項１に記載の化合物である式Ｖの化合物

    それらの立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩であって、
    Ｒ５は、Ｃ１－４アルキル、シアノ、またはＣ１－４ハロアルキルから選択され；
    Ｒ４は、水素であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ６ およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－、ＯＲａ、およびＣ（Ｏ）ＯＲ ａ から独立して選択され；Ｃ１－６アルキル、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２または３個のＲｂ置換基で独立して任意に置換され；
    Ｒａは、水素、Ｃ １－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－から選択され；Ｃ１－６アルキル、Ｃ ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ１－４アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－４アルキル－は、１、２または３個のＲｄ置換基で独立して任意に置換され；
    Ｒｂは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ １－４アルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、ＯＲｃ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ 、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒ ｃ から選択され；Ｃ１－４アルキル、および４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２または３個のＲｄ置換基で任意に置換され；
    Ｒｄは、シアノ、Ｃ １－６アルキル、ハロ、Ｃ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、およびＣ（Ｏ）ＯＲ ｅ から選択され；Ｃ ６－１０アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、および４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；
    Ｒｃは、水素、Ｃ１－６アルキル、およびＣ ３－１０シクロアルキルから選択され；Ｃ１－６アルキル、およびＣ ３－１０シクロアルキルは、１、２または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；
    Ｒｆは、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｇ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、およびＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒ ｇ から選択され；
    Ｒｇは、水素およびＣ１－６アルキルから選択され；
    Ｒ ｅ は、水素およびＣ１－４アルキルから選択される。
  6. （Ｓ）－１－（（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（１）、
    Ｎ－（２－（（（５－メトキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（２）、
    （Ｓ）－１－（（７－（（３－（１－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－メチルベンジル）－オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（３）、
    （Ｓ）－１－（（６－メチル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（４）、
    （Ｓ）－１－（（６－クロロ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（５）、
    メチル７－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－４－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルボン酸（６）、
    （Ｓ）－１－（（７－（（３’－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロポキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（７）、
    （Ｓ）－１－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（８）、
    （Ｓ）－１－（（５－（（５－フルオロピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（９）
    Ｎ－（２－（（（５－（（５－フルオロピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（１０）
    （Ｓ）－５－（（５－メトキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（１１）
    （Ｓ）－１－（（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（１２）
    Ｎ－（２－（（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチルアセトアミド（１３）
    Ｎ－（２－（（（５－（１－（３－シアノフェニル）エトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（１４）
    Ｎ－（１－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－３－イル）アセトアミド（１５）
    Ｎ－（２－（（（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（１６）
    ６－（（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１７）
    ２－（ヒドロキシメチル）－２－（（（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）プロパン－１，３－ジオール（１８）
    １－（（（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボン酸（１９）
    （（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）グリシン（２０）
    ３－（（（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）プロパン酸（２１）
    Ｎ－メチル－Ｎ－（（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）グリシン（２２）
    ３－（（（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）ブタン酸（２３）
    （（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アラニン（２４）
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（５－メトキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピロリジン－２－カルボン酸（２５）
    （Ｓ）－１－（（５－メトキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（２６）
    １－（（４－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（２７）
    Ｎ－（２－（（（６－メチル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（２８）
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（６－メチル－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピロリジン－２－カルボン酸（２９）
    Ｎ－（２－（（（６－クロロ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（３０）
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（（６－クロロ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（３１）
    Ｎ－（２－（（（７－（（３’－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロポキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（３２）
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（（７－（（３’－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロポキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（３３）
    Ｎ－（２－（（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（３４）
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（３５）
    （Ｓ）－１－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（３６）
    （Ｓ）－１－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボキサミド（３７）
    ３－（（（４－（（（１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（３８）
    ３－（（（４－（（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（３９）
    ３－（（（４－（（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（４０）
    （（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）グリシン（４１）
    （Ｓ）－５－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（４２）
    ｒａｃ－（１Ｒ，６Ｓ）－２－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－２－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－カルボン酸
    （シス、ラセミ体）（４３）
    ４－（（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）ブタン酸（４４）
    （１Ｒ，６Ｓ）－２－（（５－メトキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－２－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－カルボン酸（シス、ラセミ体）（４５）
    （Ｓ）－１－（（５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（４６）
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（（５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（４７）
    Ｎ－（２－（（（５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（４８）
    ５－（（（４－（（（１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル（４９）
    （Ｓ）－４－（（５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）モルホリン－３－カルボン酸（５０）
    ｒａｃ－（１Ｒ，６Ｓ）－２－（（５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－２－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－カルボン酸（シス、ラセミ体）（５１）
    （Ｓ）－５－（（５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（５２）
    Ｎ－（２－（（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（５３）
    Ｎ－（２－（（（５－（（４－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（５４）
    （Ｓ）－１－（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（５５）
    Ｎ－（２－（（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（５６）
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（５７）
    ３－（（（７－（（（１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル）アミノ）メチル）－６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）オキシ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（５８）
    （Ｓ）－４－（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）モルホリン－３－カルボン酸（５９）
    （（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）グリシン（６０）
    （Ｓ）－５－（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（６１）
    ｒａｃ－（１Ｒ，６Ｓ）－２－（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－２－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－カルボン酸（シス、ラセミ体）（６２）
    ２－（１－（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）酢酸（６３）
    Ｎ－（２－（（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチルアセトアミド（６４）
    ５－（（４－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）ペンタン酸（６５）
    ５－（（４－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）ペンタンアミド（６６）
    （Ｓ）－１－（（５－（４－カルボキシブトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（６７）
    （Ｓ）－１－（（５－（（５－アミノ－５－オキソペンチル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（６８）
    （Ｓ）－１－（（５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（６９）
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（７０）
    （Ｒ）－１－（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－３－カルボン酸（７１）
    ｒａｃ－（１Ｒ，６Ｓ）－２－（（７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－２－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－カルボン酸（シス ラセミ体）（７２）
    メチル４－（（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（７３）
    ４－（（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸（７４）
    （Ｓ）－１－（（５－メトキシ－７－（（２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（７５）
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（５－メトキシ－７－（（２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピロリジン－２－カルボン酸（７６）
    （２Ｓ）－１－（（７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－（（１－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（７７）
    （Ｓ）－１－（（５－（４－カルボキシブトキシ）－７－（（２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（７８）
    Ｎ－（２－（（（５－（４－シアノブトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（７９）
    （Ｓ）－１－（（５－（４－シアノブトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボキサミド（８０）
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（（５－（４－シアノブトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（８１）
    （Ｓ）－１－（（５－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－カルボキシシクロプロピル）メトキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（８２）
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（４－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（８３）
    （Ｓ）－１－（（７－（（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルベンジル）－オキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（８４）
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（（７－（（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルベンジル）－オキシ）－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（８５）
    Ｎ－（２－（（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（８６）
    Ｎ－（２－（（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（４’－フルオロ－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（８７）
    （Ｓ）－１－（（５－（（３－カルバモイルベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（８８）
    ３－（（（４－（アミノメチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（８９）
    Ｎ－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）アセトアミド（９０）
    ６－アセトアミド－Ｎ－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）ヘキサンアミド（９１）
    ３－（（（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（９２）
    ５－（（（４－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ニコチン酸（９３）
    ５－（（（４－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ニコチンアミド（９４）
    ３－（（（４－（（（２－アセトアミドエチル）アミノ）メチル）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）オキシ）メチル）ベンズアミド（９５）
    （Ｓ）－１－（（３－メトキシ－１－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（９６）
    Ｎ－（２－（（（３－メトキシ－１－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（９７）
    （Ｓ）－４－（（５－メトキシ－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）モルホリン－３－カルボン酸（９８）、および
    ５－（（５－（（３－シアノベンジル）オキシ）－７－（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（９９）
    からなる群から選択される、化合物、その立体異性体または薬学的に許容される塩。
  7. 請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法であって、
    （ａ）式Ｉ（ａ）の化合物を置換脂肪族、芳香族、複素環式および環式アミンと反応させて式Ｉの化合物を得る工程を含む方法：

    ここで、式（Ｉ）（ａ）および式（Ｉ）のＸ １ は、－ＣＨ ２ Ｏ－および－ＯＣＨ ２ －から選択され；式（Ｉ）（ａ）および式（Ｉ）のＲ ４ は、水素およびＣ １－６ アルキルから選択され；式（Ｉ）（ａ）および式（Ｉ）のＸは、ＣＲ ３ またはＮから選択され；式（Ｉ）（ａ）および式（Ｉ）のＲ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ６ およびＲ ７ は、水素、ハロ、Ｃ １－６ アルキル、（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－４ アルキル－、ＯＲ ａ 、およびＣ（Ｏ）ＯＲ ａ から独立して選択され；Ｃ １－６ アルキル、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－４ アルキル－は、１、２または３個のＲ ｂ 置換基で独立して任意に置換され；Ｒ ａ は、水素、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－４ ハロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－４ アルキル－、Ｃ ３－１０ シクロアルキル－Ｃ １－４ アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ １－４ アルキル－、または（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－４ アルキル－から選択され；Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－４ アルキル－、Ｃ ３－１０ シクロアルキル－Ｃ １－４ アルキル－、（５～１０員環のヘテロアリール）－Ｃ １－４ アルキル－、および（４～１０員環のヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－４ アルキル－は、１、２または３個のＲ ｄ 置換基で独立して任意に置換され；Ｒ ｂ は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ １－４ アルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、ＯＲ ｃ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｃ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｃ 、ＮＨＲ ｃ 、ＮＲ ｃ Ｒ ｃ 、およびＮＲ ｃ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ から選択され；Ｃ １－４ アルキル、および４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２または３個のＲ ｄ 置換基で任意に置換され；Ｒ ｃ は、水素、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ ３－１０ シクロアルキルから選択され；Ｃ １－６ アルキル、およびＣ ３－１０ シクロアルキルは、１、２または３個のＲ ｆ 置換基で任意に置換され；
    Ｒ ｄ は、シアノ、Ｃ １－６ アルキル、ハロ、Ｃ ６－１０ アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ ３－１０ シクロアルキル、４～１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｅ Ｒ ｅ 、およびＣ（Ｏ）ＯＲ ｅ から選択され；Ｃ ６－１０ アリール、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ ３－１０ シクロアルキル、および４～１０員環のヘテロシクロアルキルは、１、２または３個のＲ ｆ 置換基で任意に置換され；
    Ｒ ｆ は、Ｃ １－４ アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ ｇ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｇ Ｒ ｇ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｇ 、およびＮＲ ｇ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｇ から選択され；Ｒ ｇ は、水素およびＣ １－６ アルキルから選択され；Ｒ ｅ は、水素およびＣ １－４ アルキルから選択され；ｍは１または２であり；環Ａは、Ｃ １－４ アルキル、シアノまたはＣ １－４ ハロアルキルで置換されるＣ ６－１０ アリールまたは非置換のＣ ６－１０ アリールであり；環Ｂは、式（Ｉ）の化合物を得るために溶媒の存在下で置換アミンを有する、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－６ シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員環の単環の飽和または不飽和の複素環から選択される。
  8. 請求項１～６のいずれか１項に記載の、化合物、それらの立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に受容可能な担体と共に、任意で１個以上の他の医薬組成物と組み合わせて含む、医薬組成物。
  9. 錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、エアロゾル、および懸濁液からなる群から選択される形態である、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 感染症または癌に罹患している被験体に、治療有効量の、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、それらの立体異性体もしくはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項８もしくは９に記載の医薬組成物を、それらを必要とする被験体への他の臨床的に関連する細胞毒性剤または非細胞毒性剤と共に、投与する工程を含む、癌および感染症を含む疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造における、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、それらの立体異性体もしくはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項８または９に記載の医薬組成物の使用。
  11. 増殖性疾患または癌を含む種々の疾患の治療および／もしくは予防のための；または他の臨床的に関連する細胞毒性剤または非細胞毒性剤と共に癌を治療するための薬剤の製造における、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、それらの立体異性体もしくはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項８もしくは９に記載の医薬組成物の使用。
  12. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、それらの立体異性体もしくはそれらの薬学的に許容される塩の組み合わせ、または請求項８もしくは９に記載の医薬組成物を、それらを必要とする被験体への他の臨床的に関連する細胞毒性剤または非細胞毒性剤と共に、投与する工程を含む、癌の治療のための薬剤の製造における、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、それらの立体異性体もしくはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項８または９に記載の医薬組成物の使用。
  13. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物の組み合わせ、または請求項８もしくは９に記載の医薬組成物を、それらを必要とする被験体への他の臨床的に関連する免疫調節剤と共に、投与する工程を含む、癌の治療のための薬剤の製造における、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、それらの立体異性体もしくはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項８または９に記載の医薬組成物の使用。
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