JP6446030B2 - 薬剤注入装置を制御する制御装置を操作する方法 - Google Patents

Description

本発明は、患者に１つ又は複数の薬剤を投与する１つ又は複数の薬剤注入装置を制御する制御装置を操作する方法と、患者に１つ又は複数の薬剤を投与する１つ又は複数の薬剤注入装置を制御する制御装置とに関する。

従来の麻酔では、脳、脊髄、及び神経系に対して異なる影響を有する麻酔薬が患者に投与されている。例えば、麻酔治療では、場合によっては痛みを抑えるための鎮痛剤と組み合わせて、麻酔剤又は鎮静剤が投与されて患者の意識を失わせ、患者を落ち着かせる。

一群の麻酔剤のうちの１つの薬剤は、例えば、プロポフォール（２，６−ジイソプロピルフェノール）であり、これは、全身麻酔、人工呼吸器を装着している大人の鎮静、及び治療上の鎮静を引き起こし、維持するために使用される、短時間作用型で静脈内に投与される催眠剤である。他の薬剤は、オピオイド、例えばレミフェンタニル、フェンタニル、又はモルヒネ等の鎮痛剤である場合がある。

麻酔治療では、麻酔専門医は、麻酔の目的のための適切な薬剤を選択することに加えて、薬剤投与のための適切な投与量を選択しなければならない。この関連において、麻酔薬の過量投与は患者の健康に深刻な結果を与える場合がある一方で、あまりにも小さい投与量は不完全な麻酔につながる場合があり、それによって、患者は潜在的に自身の意識を維持する場合がある。

麻酔薬を患者に投与する１つの手法は、いわゆる目標制御注入法（ＴＣＩ）である。従来のＴＣＩアルゴリズムでは、患者の血流（血漿区画に対応する）における目標濃度が設定され、患者の年齢、体重、身長、及び性別を考慮して、合理的に短い期間で血流における目標濃度に達するために、患者に投与されることが必要な投与量が計算される。

そのようなアルゴリズムは、小規模な患者グループに基づいて発展してきた。それらは患者の個々の生理機能に特化しておらず、したがって、いわゆるＰＫ／ＰＤモデルに基づく薬物動態（患者内の薬剤の経時的な分散を示す）及び薬物力学（薬剤の経時的な効果を示す）はあまり正確ではない。一般的にＴＣＩアルゴリズムは、±２５％の精度を有し、指定された目標濃度からの偏差は、高い体脂肪量を有する患者、臓器の機能不全を有する患者、又は子供については更に高くなる場合がある。

定評のあるＥＥＧ監視装置（双スペクトルの監視装置ＢＩＳ）は、全く予測情報を与えることなく、麻酔の深度に対応するインデックス値を通じて麻酔薬剤の実際の効果を測定している。一般に、そのような監視データは、患者の区画が個々の薬剤に特化していないため、患者の区画における薬剤濃度を計算することを可能にしていない。一般に、インデックス値は、複数の薬剤の影響によって影響を受けた信号である。インデックス値は、相互相関の効果に起因する薬剤の投与率の変化に依拠した個々の薬剤の薬物動態又は薬物力学を計算することを可能にしていない。

現在のところ、患者の区画における実際の薬剤濃度を頻繁に測定し、この薬剤の動態を計算することを可能にし、麻酔の深度についての予測情報を用いて麻酔専門医の決定をサポートする市販の監視装置は存在しない。

麻酔治療で麻酔薬を投与する際に、関心区画、例えば、脳区画において達せられた薬剤濃度についての情報をより正確な形で考慮する、患者への薬剤投与の経時的な制御を可能にする技法が必要とされている。

特許文献１は、患者に所望の投与量の麻酔剤を静脈内に送達する麻酔剤送達システムを開示している。このシステムは、静脈麻酔薬供給部と、患者の呼吸に含まれる薬剤濃度を求めるために患者の呼吸を分析し、薬剤濃度を示す信号を出力する呼吸分析器と、信号を受信して、その信号に基づいて供給を制御する制御装置とを備える。

特許文献２から知られている方法では、患者の呼吸内の薬剤の濃度が測定されて、計算され、予測された呼吸内の濃度と比較される。患者に投与された薬剤の投与量が変化した場合、呼吸内で測定された濃度が存在しなければならない濃度範囲が適応される。

特許文献３からは、呼吸内のプロポフォールの濃度を求めるための測定システムが知られている。このシステムは、分析部に接続された呼吸センサーを有する呼吸ラインを備える。分析部は、呼吸センサーの信号に依拠して、プロポフォールセンサーのポンプを作動し、プロポフォールセンサーがプロポフォールの濃度を示す測定信号を分析部に出力するように呼吸調査を行う。

特許文献４から知られている方法では、薬物送達中の患者からのデータをサンプリングし、閉ループプロセスにおいて、薬物反応プロファイルのパラメーターを更新することによって、サンプリングされたデータの薬物反応プロファイルが繰り返し更新される。そのようなパラメーターは、薬物の送達に対する患者の反応における変化を示す。

欧州特許第１６１０６８１号 独国特許出願公開第１０２００６０４５０１４号 独国特許第１０３３５２３６号 国際公開第２００５／０７２７９２号

本発明の目的は、特に麻酔治療でプロポフォール等の麻酔薬を投与する際に、薬剤投与治療の動態及び力学の改善された制御を可能にする方法及び制御装置を提供することである。

この目的は、請求項１の特徴を備える方法によって達成される。

したがって、薬剤を患者に投与する薬剤注入装置を制御する制御装置を操作する方法が、
（ａ）患者の複数の区画における時間依存の薬剤濃度を予測するモデルを提供するステップと、
（ｂ）前記患者の前記区画のうちの少なくとも１つで達成されるべき目標濃度値を設定するステップと、
（ｃ）前記目標濃度値と前記区画のうちの前記少なくとも１つにおける定常状態の予想薬剤濃度との間の差が所定の閾値よりも小さくなるように、前記モデルを用いて、前記患者の前記複数の区画のうちの第１の区画に投与される薬剤投与量を求めるステップと、
（ｄ）前記薬剤投与量を示す制御信号を、該薬剤投与量を前記患者に投与する薬剤注入装置に提供するステップと、
（ｅ）１つ又は複数の測定時点での前記複数の区画のうちの少なくとも第２の区画における測定薬剤濃度を示す少なくとも１つの測定値を取得するステップと、
（ｆ）前記モデルが、前記少なくとも第２の区画における前記測定薬剤濃度に少なくとも近似的に一致する、１つ又は複数の測定時点での前記少なくとも第２の区画における薬剤濃度を予測するように、該モデルを調整するステップと、
（ｇ）前記目標濃度値と前記区画のうちの前記少なくとも１つにおける定常状態の予想薬剤濃度との間の差が前記所定の閾値よりも小さくなるように、前記モデルを用いて、前記患者の第１の区画に投与される新たな薬剤投与量を求めるステップと、
を含む。

全てのステップが必ずしも特定されたシーケンスで実行されなければならないわけではない。幾つかのステップは、例えば、異なる順序で実行することもできるし、他のステップと同時に実行することもでき、したがって、請求項で述べられたシーケンスは本発明の範囲を限定しないものとする。

しかしながら、特定された順序でステップを実行することが有益である場合がある。

この関連において、「閾値」という用語は、所望の目標濃度の周りの許容差の範囲を確定するものとして理解される。したがって、薬剤投与量は、予測される定常状態の薬剤濃度がこの許容範囲に入るように求められる。このために、特に差分の絶対値が観察され、許容閾値よりも小さいものとされる。

本発明は、薬物動態−薬物力学（ＰＫ／ＰＤ）モデル等のモデルを用いて、薬剤濃度を患者の複数の区画における時間の関数として予測するという考えに基づく。そのような予測モデルを用いて、第１の区画、例えば患者の血漿区画における薬剤濃度に、患者の第２の区画、例えば肺区画又は脳区画における薬剤濃度を示す測定された薬剤濃度値を関連付ける。そのため、第２の区画における薬剤濃度を測定することから、患者の区画におけるどれほどの（おおよその）薬剤濃度が、区画の少なくとも１つにおける薬剤濃度を制御して、それを所望の目標濃度値に近づけることができるものであるかを、結論付けることができる。

区画における薬剤濃度についての実際の監視情報の視覚化に加えて、本技法は（ＰＫ／ＰＤ）モデルを患者の個々の監視情報を用いて再較正することができる。再較正されたモデルは、患者に投与された実際の薬剤投与率プロファイルに依拠した、区画濃度の予測表示を可能にする。予測表示は、再計算された区画濃度と、事前に規定された目標濃度との間の経時的で漸近的な調整の質に関する情報を伝えることができる。計算された最終的な定常状態の区画濃度と事前に規定された目標濃度との間の（許容できない）偏差を得ると、本技法を用いて、最小期間内で漸近的な適合条件を十分に改善する修正投与率プロファイルを計算することができる。麻酔専門医が目標濃度を変える場合には、本技法は、区画における再計算された薬剤濃度と新たな目標濃度との間の新たな適合条件を満たす新たな薬剤投与量を計算することができる。本技法は、したがって、薬剤の動態及び力学に関する予測表示を用いて、麻酔専門医のための効率的なサポートツールを提示する。

本方法は、患者に投与される第１の薬剤投与量を求めるために使用される初期モデルから開始する。そのような初期モデルは経験データに基づき、年齢、体重、身長、性別又は薬剤が投与される患者に関する他のデータ等の人口統計学的な情報を考慮する。初期モデルを用いて求められた第１の薬剤投与量を投与する際に、第２の区画、例えば肺区画において、どれほどの薬剤濃度がもたらされるかを測定する。このために、例えば、患者の呼吸内で薬剤濃度を測定することができ、それにより、第２の区画、例えば肺区画における薬剤濃度についての信頼性のある値が取得される。代替的に又は追加的に、ＥＥＧインデックス値を測定することができ、それにより、第２の区画、例えば脳における薬剤濃度についての信頼性のある値が取得される。ＥＥＧインデックス値に影響を与える他の薬剤が並行して投与されていない場合には、ＥＥＧインデックス値は妥当であり、脳区画における薬剤濃度に対する信頼性のある値を得る。

そのような測定値を得ると、患者の異なる区画における時間依存の薬剤濃度を予測するモデルは、それが第２の区画において実際に測定された測定値に適合するように調整される。本明細書における区画濃度間の時間遅延は、本質的にモデルによってカバーされている。調整されたモデルに基づいて、患者の第１の区画、例えば血漿区画に投与するための新たな薬剤投与量が計算されて、それにより、新たな薬剤投与量を患者に投与することによって、区画のうちの１つの薬剤濃度、例えば患者の脳区画における薬剤濃度が目標濃度値に近づけられる（すなわち、定常状態の条件において、これは目標濃度値の周りの許容範囲にある）。

「薬剤投与量」という言葉は、本明細書において一般的に、薬剤投与プロファイルとして理解され、すなわち、患者に投与される投与率の時間依存のプロファイル（経時変化プロファイル）として理解される。薬剤投与プロファイルは、長方形又は任意の時間依存の曲線の形状を有する場合がある。

これに関連して、定常状態の薬剤濃度は、薬剤濃度レベルの小さな変動のみを示す定常状態の条件に達した後の時間における薬剤濃度に対応する。

モデル、例えば薬物動態−薬物力学モデルでは、患者の身体は、薬剤の交換が発生する複数の区画に論理的に分割される。患者は例えば、患者の肺に対応する肺区画、患者の脳に対応する脳区画、患者の血液循環に対応する血漿区画、患者の筋肉及び臓器に対応する筋肉区画、患者の脂肪及び結合組織に対応する脂肪区画、並びに場合によっては他の区画も備える。麻酔治療では、プロポフォール等の麻酔薬、フェンタニル、レミフェンタニル及び／又は筋弛緩薬が患者の血漿区画に静脈注射されて、それゆえ、注射時に患者の血流に入る。血流から、薬剤は患者の体内で分散し、患者の他の区画、例えば肺区画及び脳区画に入る。モデルにおいて、１つの区画から別の区画への薬剤の移動は、例えば、区画間の移動率を示すいわゆる移動率定数によって記述することができる。

薬物動態−薬物力学モデルでは、例えば、移動率定数は、血漿区画と、肺区画と、脳区画と、他の区画との間の移動率を示す。異なる区画における濃度の時間遅延は、これらの移動率定数を通じて定められる。本明細書において、血漿区画は、例えば、血漿区画と肺区画との間及び血漿区画と脳区画との間で薬剤の交換が主に発生するが肺区画と脳区画との間では直接的に発生しないという点で、異なる区画間のリンク機構を表す。区画の体積もモデルでは考慮される。

そのような薬物動態−薬物力学モデルは当該技術分野において知られ、国際公開第２００５／０８４７３１号に記載されており、その内容は引用することにより本明細書の一部をなし、又はM. Coppens他「Study of the time course of the clinical effect of propofol compared with the time course of the predicted effect-side concentration: performance of three pharmacokinetic-dynamic models」British Journal of Anaesthesia, 104 (4): 452-8 (2010)及びJ.-O. Hahn他「A direct dynamic dose-response model of propofol for individualized anaesthesia care」IEEE Transactions on Biomedical Engineering, vol. 59, no. 2, February 2012に記載されている。

提案された方法によって、患者の異なる区画における時間依存の薬剤濃度を予測する予測モデルが、経験データ及び患者についての初期の人口統計学的な情報に基づく初期モデルから開始して、患者の第２の区画、例えば肺区画の測定薬剤濃度値に従ってモデルを少なくとも調整することによって反復的に個別化される。モデルの反復的な個別化については、患者の第２の区画、例えば肺区画における薬剤濃度を異なる測定時点において反復的に測定し、そしてそのような測定薬剤濃度値に基づいて、モデルが反復的に適応されるように、ステップ（ｄ）からステップ（ｇ）を制御手順を通じて反復的に繰り返すことができる。したがって、測定薬剤濃度値によって、モデルは、特定の患者の異なる区画間の薬剤の交換及び分散に関するこの患者の個別の状態及び挙動を反映するように調整される。したがって、投与治療の間に患者について具体的に測定された測定値に従ってモデルを個別化することによって、モデルはより正確になり、関心区画、例えばプロポフォール等の麻酔薬が患者の麻酔についての効果を与える脳区画における、実際の薬剤濃度のより正確な予測を可能にする。

本方法中にモデルを最適化する適合変数は、例えば、全体の質量を一定としつつ、脂肪塊及び筋肉塊の体積を通じて主に動かされる場合がある。最も感度の高い区画は、血漿濃度に影響を与える筋肉塊（代謝はプロポフォール等の薬剤を消失させる）及び脂肪塊である。例えば、プロポフォールは脂溶性であり、それゆえ脂肪塊に保存されることが好ましい。筋肉及び脂肪の体積は、それゆえ、例えばプロポフォールを投与するための、ＰＫ／ＰＤモデルを再較正する第１の選択変数とすることができる。筋肉及び脂肪についての関連する移動係数は、それらが生理的な測定値によってあらかじめ決定されるという事実に起因して、モデルを再較正するための第２の選択変数とすることができる。脳の体積及び血漿区画と脳区画との間の移動係数は、適合変数としての使用を考慮されないことが好ましい。脳についての生理的な値は一定とするべきことが好ましく、したがって、システムにおける可変性を低減し、収束速度を高める境界を提示する。

肺についての生理的な値も、第２の区画における薬剤濃度を示す薬剤濃度値が、例えば患者の肺区画及び脳区画において並行に測定される場合、適合変数として使用され得る。他の変数が、それらの既知の特有の生理的な挙動に関して、薬剤又は患者にとって好ましいものであり得る。

本方法は、本方法のステップに従って動作する制御装置によって実行されることが好ましい。本明細書における測定値は制御装置に接続した測定装置によって取得され、この測定装置は、患者の呼吸内の薬剤濃度を測定するか、又は患者の脳内の薬剤濃度を示す信号を測定するように構成される。

測定値は、例えば、所定の呼吸サイクル数にわたる患者の呼吸内の薬剤濃度を連続的に測定し、測定薬剤濃度を異なる呼吸フェーズを通じて平均化することによって取得することができる。そのため、測定については、測定が別個の呼吸フェーズの間で区別されるのではなく、測定は全ての呼吸フェーズにわたって連続的に発生する。

代替的に、測定を呼吸フェーズの間で区別することもでき、患者の呼吸内の薬剤、例えばプロポフォールの濃度は、呼気の間でのみ、そのため呼気終末の呼気でのみ測定することができる。

所定の呼吸サイクル数は、例えば６とすることができる。しかしながら、測定値が取得される他の呼吸サイクル数も考えることができ、例えば、２つの呼吸サイクル、４つの呼吸サイクル、又は８つの呼吸サイクルを考えることができる。

代替的に、測定は、単一の呼吸サイクル中に、時間変化する薬剤濃度（アップダウンを有する）を測定する高時間分解を用いて連続的に行うことができる。

代替的に、測定値は例えば、患者の脳内のＥＥＧインデックス値によって取得することができる。

制御装置は、薬剤投与プロファイルを示す制御信号を薬剤注入装置に提供し、この薬剤注入装置はそれゆえ、示された薬剤投与量を患者に注入するように命令される。薬剤注入装置は、例えば、薬剤投与量を患者の血流に、それゆえ患者の血漿区画に静脈注射するシリンジポンプ等のコンピューター制御された注入ポンプである。

本明細書において、第１の測定値は、患者への薬剤投与量の投与が連続的な流量の状態にほぼ達するか、又は完了し、血流における薬剤の均一な分散が達せられた後に、取得されることが有益である。例えば、制御装置は薬剤注入装置に命令して、薬剤投与プロファイルを特定のタイムウィンドウにわたって投与することができる。薬剤投与量のこのタイムウィンドウにわたる投与が連続的な流量の状態にほぼ達するか、又はほぼ完了したとき、別の測定が行われ、取得した測定結果に従ってモデルが調整されて、測定結果とのより良い適合を取得する。

薬剤濃度は患者の呼吸内で測定され、肺区画における実際の薬剤濃度のインジケーションを取得することが有益である。しかしながら、実際に必要とされる情報は呼吸内の薬剤濃度ではなく、肺区画における薬剤濃度についての値である。したがって、例えば呼気内の薬剤濃度を示す測定信号は肺区画の薬剤濃度に変換されなければならない。このために、測定信号（患者の呼吸の測定から得られる）を肺区画における実際の薬剤濃度を示す測定値に変換するのに役立つ変換関数が使用される。変換関数は、測定が行われる第２の区画で作用し、時間遅延を回避する。

投与される薬剤がＥＥＧインデックス値に影響を与える唯一のものであるとして、測定値が、脳区画における薬剤濃度値に変換されるＥＥＧインデックス値である場合、同等の変換を用いることもできる。

変換関数は、これに対する予測調査において事前に（すなわち、実際の方法を実行する前に）生成されることが有利であり、測定値が患者の呼吸で生成された場合に以下のステップが実行される。
−予測調査において、定常状態の条件がほぼ達成されるように、すなわち複数区画のＰＫ／ＰＤモデルが、異なる区画における薬剤濃度がもはや経時的に変化しない均衡を示すように、薬剤を投与する（これは、異なる区画間の時間遅延の影響を最小限にするために行われる）。
−患者の呼吸において測定を行い（例えば、患者の呼吸内のプロポフォールを測定する）、定常状態の条件に達した時点の測定情報を生成する。
−同時に血液サンプルを取得し、実験室設備を通じて血液サンプル内の薬剤濃度を測定し、それにより血漿区画における薬剤濃度についての正確な値を得る。
−血漿区画における計算された薬剤濃度が血液サンプル内の測定薬剤濃度と一致するように、ＰＫ／ＰＤモデルが較正される。
−較正されたＰＫ／ＰＤモデルを用いて、測定時点での肺区画における薬剤濃度を計算し、それにより測定時点での肺区画における実際の薬剤濃度に対応する測定時点での測定信号を得る。実際の薬剤濃度と測定信号とを関連付けることによって、例えば患者の呼吸内の薬剤濃度を示す測定信号を肺区画における実際の薬剤濃度を示す測定値に変換するのに役立つことができる時間遅延のない変換関数を取得する。
−ステップは、異なる定常状態の条件（異なる連続的な投与率）について繰り返して、様々な異なる定常状態の条件について変換関数を完成させることができる。

変換関数は、予測調査を用いてほぼ定常状態の条件の下で生成され、システム内に格納される。実際の薬剤投与治療の間、薬剤投与率プロファイルを既知とし、一般条件の下でのＰＫ／ＰＤモデルを用いることによって、変換関数を患者に用いて、例えば患者の呼吸内で測定された信号を肺区画における薬剤濃度値に変換する。

測定値が脳区画におけるＥＥＧインデックス値であり、投与される薬剤がＥＥＧインデックス値に影響を与える唯一のものである場合、同等のステップが実行され得る。

したがって、変換関数は予測調査を通じて事前に定義される。変換関数は測定装置に格納され得るし、又は制御装置に格納され得る（注入マネージャーとも表記される）。変換関数は、例えば呼気内のプロポフォール濃度をプロポフォールの肺濃度に変換し、それにより測定値とＰＫ／ＰＤモデルとの間のリンクを表す。本明細書において、変換関数は、測定信号（例えば、呼気内で得られる）を測定が実行された関連区画における関連濃度に関連付ける。これは時間遅延の影響を回避し、任意の時点における、測定信号と関連区画（例えば、肺区画）における関連薬剤濃度との間の単純な変換関数を用いることを可能にする。

この目的は、薬剤を患者に投与する薬剤注入装置を制御する制御装置によって達成される。この制御装置は、
（ａ）患者の複数の区画における時間依存の薬剤濃度を予測するモデルを提供し、
（ｂ）前記患者の前記区画のうちの少なくとも１つで達成されるべき目標濃度値を設定し、
（ｃ）前記目標濃度値と、前記区画のうちの前記少なくとも１つにおける定常状態の予想薬剤濃度との間の差が所定の閾値よりも小さくなるように、前記モデルを用いて、前記患者の前記複数の区画のうちの第１の区画に投与される薬剤投与量を求め、
（ｄ）出力として、前記薬剤投与量を示す制御信号を、該薬剤投与量を前記患者に投与する薬剤注入装置に提供し、
（ｅ）入力として、１つ又は複数の測定時点での前記複数の区画のうちの少なくとも第２の区画における測定薬剤濃度を示す少なくとも１つの測定値を取得し、
（ｆ）前記モデルが、前記少なくとも第２の区画における前記測定薬剤濃度に少なくとも近似的に一致する、１つ又は複数の測定時点での前記少なくとも第２の区画における薬剤濃度を予測するように、該モデルを調整し、
（ｇ）前記目標濃度値と前記区画のうちの前記少なくとも１つにおける定常状態の予想薬剤濃度との間の差が前記所定の閾値よりも小さくなるように、前記モデルを用いて、前記患者の第１の区画に投与される新たな薬剤投与量を求める、
ように構成される。

方法について類似の形で上述した利点及び有利な実施形態は、制御装置にも当てはまり、上記の記述が参照される。

有利な実施形態では、制御装置は、ステップ（ｄ）に先立つ入力として、制御信号を薬剤注入装置に提供する前にユーザー確認を要求するように構成されることが好ましい。したがって、制御装置は、モデルの最適化及び薬剤注入装置を制御する制御信号の出力がユーザーインタラクションを用いたユーザー制御の下で発生する、いわゆる開ループシステムとして方法を実行するように構成される。特に、制御装置は新たな薬剤投与量を患者に投与することを提案することができ、新たな投与はユーザー、特に麻酔専門医によって確認されなければならず、それにより、自動的な薬剤の投与は発生しない。

原理的には、しかし、自動的に測定値が取得され、モデルが最適化され、そして調整された薬剤投与量が患者に投与される閉ループシステムとして制御装置及びその付属の周辺装置を操作することも考えられる。

制御装置は、薬剤注入装置及び適切な監視装置に加えて、別個の装置とすることができる。しかしながら、制御装置は別個の装置ではなく、薬剤注入装置又は監視装置に統合されることもあり得るし、全ての装置が１つの単一の装置に統合される場合もある。

上述した本方法及び制御装置は、プロポフォール等の麻酔薬及び／又はフェンタニル、レミフェンタニル等の鎮痛薬又は筋弛緩薬を、麻酔治療の過程で患者に投与することを制御するのに適していることが有益である。原理的には、しかし、本方法及び制御装置は、患者に抗生物質、あるいは腫瘍薬等の他の薬剤を投与するために用いることもできる。提案した手法を用いて、更に、プロポフォール及びレミフェンタニル等の複数の薬剤が同時に投与される治療もまた、それらの相互相関の監視も含めて制御することができる。また、透析状態、バクテリア濃度、又は敗血症を提案した手法によって監視することができる。

本発明の基礎をなす考えは、図面に示される実施形態に関して、以下でより詳細に説明される。

麻酔治療における設定の概略図である。 図１の設定の機能図である。 患者の体内における薬剤投与量の分散をモデリングするためのモデルの機能図である。 薬剤の患者への投与を制御する制御手順の異なるステップを示す図である。 薬剤の患者への投与を制御する制御手順の異なるステップを示す図である。 薬剤の患者への投与を制御する制御手順の異なるステップを示す図である。 薬剤の患者への投与を制御する制御手順の異なるステップを示す図である。 薬剤の患者への投与を制御する制御手順の異なるステップを示す図である。 薬剤の患者への投与を制御する制御手順の異なるステップを示す図である。 薬剤の患者への投与を制御する制御手順の異なるステップを示す図である。 薬剤の患者への投与を制御する制御手順の異なるステップを示す図である。 薬剤の患者への投与を制御する制御手順の異なるステップを示す図である。

図１は、例えば、プロポフォール等の麻酔薬を患者Ｐに投与する麻酔治療において通常用いられる設定の概略図を示す。この設定において、複数の装置がラック１に配置されており、異なるラインを介して患者Ｐに接続している。

特に、注入ポンプ、特にシリンジポンプ又は輸液用ポンプ等の薬剤注入装置３１、３２、３３は患者Ｐに接続され、所望の麻酔効果を達成するために、ライン３１０、３２０、３３０を介して、プロポフォール、フェンタニル、及び／又は筋弛緩薬等の異なる薬剤を患者Ｐに静脈注射するのに役立つ。ライン３１０、３２０、３３０は、ライン３１０、３２０、３３０を介して、それぞれの薬剤を患者の静脈系に注入することができるように、例えば、患者Ｐの静脈系へのアクセスを提供する単一のポートに接続される。

ラック１は、更に、患者Ｐが麻酔下にある間に患者Ｐに人工呼吸を提供する呼吸装置４を保持する。呼吸装置４は、呼吸装置４が患者Ｐの呼吸器系と接続するように、ライン４００を介してマウスピース４０に接続される。

ラック１はＥＥＧ監視装置５も保持し、このＥＥＧ監視装置５は、麻酔治療中の患者の脳活動を監視するために、患者の頭部に取り付けられた電極５０にライン又はラインの束５００を介して接続される。

加えて、制御装置２がラック１によって保持され、この制御装置２は、ライン２００を介してマウスピース４００の接点４１に接続された測定装置２０を備える。制御装置２は、麻酔治療中の１つ又は複数の薬剤注入装置３１、３２、３３の注入動作を制御するのに役立ち、それにより、薬剤注入装置３１、３２、３３は麻酔薬を制御された形で患者Ｐに注入し、所望の麻酔効果を得る。これは以下でより詳細に説明される。

測定装置２０は、患者Ｐの呼吸内の１つ又は複数の麻酔薬の濃度を測定するのに役立つ。測定装置２０は、例えば、患者Ｐの呼気内のプロポフォール濃度を測定することができる。測定装置２０は、このために、例えば、所定の呼吸サイクル数（吸気及び呼気）、例えば６回の呼吸サイクルにわたって連続的に測定することができ、その後、呼吸サイクルにわたる患者Ｐの呼吸内の測定濃度を適切に平均する。代替的に、測定装置２０は、呼気フェーズ中のみに、例えばプロポフォールの濃度を測定することもでき、ここで測定をトリガーするための適切なトリガー機構を用いることができるか、又は測定装置２０は連続的にプロポフォール濃度を測定する。

任意選択的に、ＥＥＧ監視装置５は代替的に又は並行して、脳内の効果（麻酔の深度）を測るインデックス値を測定する。

制御装置２は、患者Ｐの呼吸内の測定薬剤濃度若しくは患者Ｐの他の区画内の測定薬剤濃度についての情報又は患者の脳区画内の薬剤効果についての情報を提供するように構成することができる。そのような情報は、ラック１に取り付けられたモニター６を介して出力することができ、それにより、麻酔専門医等の職員は、麻酔治療中に患者Ｐの中で達成される薬剤濃度及び関連効果を監視することができる。

図２は、麻酔治療中に薬剤注入装置３１、３２、３３の注入動作を制御するための制御ループの機能図を示す。制御ループは本明細書において、原理的には、薬剤注入装置３１、３２、３３の動作がユーザーインタラクションなくして自動的に制御される閉ループとして設定することができる。しかしながら、システムは、幾つかの時点において、特に薬剤投与量を患者に投与するのに先立って、操作を手動で確認するためにユーザーインタラクションが必要とされる開ループシステムとして設定されることが有益である。

「注入マネージャー」とも表記される制御デバイス２はラック１に接続され、このラック１は、ラック１に同様に取り付けられる薬剤注入装置３１、３２、３３への通信リンクとして役立つ。制御装置２は、薬剤注入装置３１、３２、３３の動作を制御する制御信号を出力し、これらの薬剤注入装置３１、３２、３３は、受信した制御信号に従って、薬剤の規定の投与量を患者Ｐに注入する。

ＥＥＧ監視装置５を用いて患者ＰのＥＥＧ読み取りを行い、測定装置２０を用いて患者Ｐの呼吸内の１つ又は複数の薬剤の濃度を測定する。ＥＥＧ監視装置５及び測定装置２０によって取得された測定データは制御装置２にフィードバックされ、制御装置２は対応して、その制御動作を調整し、修正された制御信号を薬剤注入装置３１、３２，３３に出力して、所望の麻酔効果を達成する。

測定装置２０は、例えば、いわゆるイオン移動度分光分析によって患者Ｐの呼吸内の薬剤濃度を測定するための、いわゆるＩＭＳ監視装置によって構成することができる。他のセンサー技術も用いることができる。

制御装置２は、１つ又は複数の薬剤注入装置３１、３２、３３の注入動作を制御するために、薬物動態−薬物力学（ＰＫ／ＰＤ）モデルを用いる。このモデルは患者Ｐの体内で薬剤に作用する過程をモデリングするための薬理学モデルである。そのような過程は、患者Ｐの体内における薬剤の吸収、分散、生化学的代謝、及び排出（薬物動態として表記される）並びに生体における薬剤の効果（薬物力学として表記される）を含む。Ｎ個の区画を有する生理学的なＰＫ／ＰＤモデルを用いることが好ましく、このモデルについては、移動率係数が実験的に事前に測定されており（例えば、被験者調査において）、したがって既知である。モデルを単純化するために、４個〜５個以下の区画が使用されることが好ましい。

そのようなモデルｐの設定の概略的な機能図が図３に示されている。モデルｐは患者Ｐを異なる区画Ａ１〜Ａ５に論理的に分割し、例えば、患者Ｐの血流に対応する血漿区画Ａ１、患者Ｐの肺に対応する肺区画Ａ２、患者Ｐの脳に対応する脳区画Ａ３、及び、例えば筋肉組織又は脂肪及び結合組織に対応する他の区画Ａ４、Ａ５に分割する。モデルｐは、異なる区画Ａ１〜Ａ５の体積Ｖ_Ｌｕｎｇ、Ｖ_{ｐｌａｓｍａ、}Ｖ_{ｂｒａｉｎ}、Ｖ_ｉ、Ｖ_ｊを考慮し、それに加えて、薬剤注入装置３３を用いた（正：by means of）薬剤投与量Ｄが血漿区画Ａ１に注入され、血漿区画Ａ１が、他の区画Ａ２〜Ａ５間の交換が血漿区画Ａ１を介して常に発生するように他の区画Ａ２〜Ａ５を結び付けると想定したときの、血漿区画Ａ１と他の区画Ａ２〜Ａ５との間の移動率を示す移動率定数Ｋ_ＰＬ、Ｋ_ＬＰ、Ｋ_ＢＰ、Ｋ_ＰＢ、Ｋ_ＩＰ、Ｋ_ＰＩ、Ｋ_ＪＰ、Ｋ_ＰＪを考慮する。モデルｐは、異なる区画Ａ１〜Ａ５における注入された薬剤の濃度Ｃ_ｌｕｎｇ、Ｃ_{ｐｌａｓｍａ}、Ｃ_{ｂｒａｉｎ}、Ｃ_ｉ、Ｃ_ｊを時間の関数として予測するのに役立つ。

図４〜図１２は、制御装置２を用いて薬剤注入装置３３の注入動作を制御するための手順の一実施形態を示す。図４〜図１２は、本明細書において、制御手順の異なるステップを示し、ここでは初期フェーズの後に、所望の挙動、有利には例えば特に関心がある脳区画又は血漿区画における薬剤濃度についての定常状態の条件が経時的に達成されるように、ステップを繰り返し実行することができる。

幾つかの測定時点ｔ１、ｔ２において、薬剤濃度、すなわち肺区画Ａ２における薬剤濃度が患者の呼気から測定される患者の個別条件に起因して、手順はＰｋＰｄモデルについての最適化（個別化）手順として設定される。代替的に又は追加的に、ＥＥＧインデックス値もまた、時点ｔ１、ｔ２において脳区画（Ａ２）で測定して、患者の脳内の薬剤濃度を示す測定値Ｍ１、Ｍ２を取得することができる。そのような測定値Ｍ１、Ｍ２は、その後、モデルｐが特定の過程を反映し、特定の患者Ｐ内で有効であるような形でモデルｐを最適化するように用いられ、ここで患者Ｐに投与される薬剤投与プロファイルは、或る特定の所望の薬剤濃度が第２の区画、すなわち脳区画Ａ３、代替的には血漿区画Ａ１において達せられるような形で調整される。

図４に示される第１のステップでは、モデルｐは経験データを用いることによって、及び患者Ｐの体重、サイズ、性別、又は肥満度指数（ＢＭＩ）等の患者Ｐについての人口統計学的な情報を考慮することによって、初期化される。血漿区画Ａ１と脳区画Ａ３との間の移動率及び血漿区画Ａ１と他の区画Ａ２、Ａ４、Ａ５との間の移動率を示す初期移動率定数Κ_０ΡΒ、Ｋ_０ＢΡ、Ｋ_０ｐｉ、Ｋ_０ｉＰを有する第１の初期モデルｐ０を用いると、患者Ｐに投与される第１の薬剤投与プロファイルＤ１は、薬剤投与量Ｄ１を注入した後に脳内の目標濃度Ｃ^Ｔ _{ｂｒａｉｎ}が脳区画Ａ３において定常状態の条件で到達されることを想定することによって求められる。目標濃度Ｃ^Ｔ _{ｂｒａｉｎ}は、薬剤を投与することによって脳内で達成される効果に従って、手動で設定することができる。例えば、プロポフォールが患者Ｐに注入される麻酔治療では、脳内の或る特定のプロポフォール濃度が所望の麻酔効果を達成するために必要とされる場合があり、それによって、目標濃度Ｃ^Ｔ _{ｂｒａｉｎ}はそれに応じて設定される。

代替的に、目標濃度は血漿区画又は肺区画（図４には示されていない）で規定され得る。

図４に示されるように、モデルは血漿区画Ａ１、肺区画Ａ２、区画Ａ４、Ａ５、及び脳区画Ａ３における薬剤濃度を時間の関数として予測する。薬剤投与プロファイルを注入すると、血漿区画Ａ１における薬剤濃度は初期の比較的高い値から低下する一方で、区画Ａｉ及び脳区画Ａ３における濃度は、薬剤濃度の変化が無視できる定常状態に達するまで、増加する。第１の初期の薬剤投与プロファイルＤ１は、定常状態の条件において、脳区画Ａ３における薬剤濃度が、所望の目標濃度Ｃ^Ｔ _{ｂｒａｉｎ}の周りの閾値Ｌ１_{ｂｒａｉｎ}によって示される距離内にあるように選ばれる。

薬剤注入装置３３に薬剤投与プロファイルＤ１を患者Ｐに注入させるために、制御信号Ｓ１が薬剤注入装置３３に送られ、ここでＳ１は可変投与率Ｒ（ｔ）及びステップ長Ｌ１ｔを有するステップ関数を表し得る。したがって、薬剤注入装置３３は薬剤投与プロファイルＤ１を患者Ｐに注入する。

患者Ｐへの投与プロファイルＤ１に従った薬剤投与を開始してから短期で（定常状態の条件が未だ達せられていない場合でさえも）、測定装置２０を用いて患者の呼吸内で薬剤濃度を測定し、任意選択的に、ＥＥＧインデックス値が装置５によって測定される（図５）。取得された測定値信号は、変換関数ＴＦ（Ｍ１−７肺濃度Ｃ^Ｍ１ _Ｌｕｎｇ（ｔ１））を通じて時点ｔ１における肺濃度に変換され（測定値Ｍ１）、肺区画における実際の濃度Ｃ^Ｍ１ _Ｌｕｎｇ（ｔ１）は制御装置２に送られる。代替的に、測定信号を制御装置２に送ることができ、変換関数を制御装置２内で用いて、測定装置２における測定信号を肺区画における実際の濃度を示す測定値Ｍ１に変換することができる。

次のステップ（図６）では、モデルｐは、例えば、最小二乗適合を用いることによって、肺区画Ａ２においてモデルｐによって予測された濃度が実際に測定された薬剤濃度Ｃ^Ｍ１ _Ｌｕｎｇ（ｔ１）（測定値Ｍ１）と少なくとも近似的に一致するように調整される。このために、例えばモデルｐの最小二乗適合ルーチンパラメーターにおいて、特に、移動率定数Ｋ_ＰＢ、Ｋ_ＢＰ、Ｋ_Ｐｉ、Ｋ_ｉＰ及び／又は体積Ｖｉ、Ｖｊ（図３を参照）の値が、モデルｐが測定値Ｍ１に少なくとも近似的に一致する肺区画Ａ２における薬剤濃度曲線を予想するように調整される。したがって、調整されたモデルｐ’１が達成され、これは実際に発生した患者Ｐ内の過程及び効果をより正確にモデル化する（遡及的見方）。

次のステップ（図７）では、調整されたパラメーターを有する調整されたモデルを用いて、新たな薬剤投与プロファイルが求められ、ここで新たな薬剤投与プロファイルは、調整されたモデルを用いて、定常状態の脳区画Ａ３における薬剤濃度Ｃｂｒａｉｎが展望的視野における所望の目標濃度Ｃ^Ｔ _{ｂｒａｉｎ}に達するようにして求められる（代替的に、目標濃度Ｃ^Ｔｐｌａｓｍａ_、Ｃ^Ｔｌｕｎｇを血漿区画Ａ１又は肺区画Ａ２についても設定することができる（図７には示されていない））。

次のステップ（図８）では、新たな薬剤投与プロファイルＤ２（ＴＣＩ１として表記される）が制御信号Ｓ２によって薬剤注入装置３３に伝達され、ここでＤ２は可変投与率Ｒ（ｔ）及びステップ長Ｌ１ｔを有するステップ関数であり得、これを受けて薬剤注入装置３３は薬剤投与プロファイルＤ２を患者Ｐに注入する。

そして、次の測定値Ｍ２が第２の測定時点ｔ２で取得される（図９）。測定値Ｍ２はここでも、肺区画Ａ２で実際に取得した呼気内の薬剤濃度を示し、これを受けて、モデルｐは、モデルｐによって予想された肺区画Ａ２についての薬剤濃度曲線が少なくとも近似的に全ての実際に測定された測定値Ｍ１、Ｍ２に一致するように、最小二乗適合を用いて再び調整される（図１０）。モデルｐ及びそのパラメーターの調整に起因して、他の区画Ａ１、Ａ３〜Ａ５（脳区画Ａ３を含む）における予想された薬剤濃度曲線も図１０に描かれているように変化する。

次のステップ（図１１）では、新たに調整されたモデルｐがその後用いられて、定常状態の脳区画Ａ３における薬剤濃度が、閾値Ｌ１_{ｂｒａｉｎ}によって示される所望の薬剤濃度目標Ｃ^Ｔ _{ｂｒａｉｎ}の周りの範囲内に収まるように、別の薬剤投与プロファイルを求める（それぞれ、定常状態の血漿区画Ａ１における薬剤濃度は目標濃度Ｃ^Ｔ _{ｂｒａｉｎ}に達する）。新たに求められた薬剤投与プロファイルＤ３は、可変投与率Ｒ（ｔ）及びステップ長Ｌ１ｔを有するステップ関数であり得、その後、制御信号Ｓ３を用いて薬剤注入装置３３に伝達され（図１２）、薬剤注入装置３３によって患者Ｐに注入される。

図９から図１２のステップを繰り返し実行して、目標濃度Ｃ^Ｔ _{ｂｒａｉｎ}に一致する、脳区画Ａ３における定常状態の薬剤濃度を取得することができ、薬剤注入装置３３を用いて患者Ｐに注入される薬剤投与量Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３を繰り返し調整することによって、脳区画Ａ３における薬剤濃度を、麻酔が終了するまで所望の目標濃度Ｃ^Ｔ _{ｂｒａｉｎ}（それぞれＣ^Ｔ _{ｐｌａｓｍａ}又はＣ^Ｔ _ｌｕｎｇ）に維持することができる。

測定値が脳区画におけるＥＥＧインデックス値であり、投与される薬剤がＥＥＧインデックス値に影響を与える唯一のものである場合、同等のステップが実行され得る。この場合、ＥＥＧインデックス値は装置５（図５）によって測定され、時点ｔ１において測定されたインデックス値は変換関数ＴＦ（Ｍ１−７脳濃度Ｃ^Ｍ _{ｂｒａｉｎ}（ｔ１））を通じて脳内の薬剤濃度Ｃｂｒａｉｎについての測定値Ｍ１に変換される。

原理的には、手順はいかなるユーザーインタラクションも必要としない閉ループ手順として設定することができる。

しかしながら、システムは、幾つかの場合において、ユーザーインタラクションを要求する開ループシステムとして設定されることが有益である。例えば、図４のステップでは、入力Ｉ０として、患者Ｐのサイズ、性別、体重、又は肥満度指数等の患者Ｐについての人口情報がユーザーによって入力される。図５のステップでは、入力Ｉ１として、例えば再較正要求を制御装置２に入力することができる。図６のステップでは、調整されたモデルｐの承認確認を入力Ｉ２として入力することができる。図７のステップでは、新たに計算された薬剤投与量を確認するための確認を入力Ｉ３として要求することができる。図９のステップでは、別の再較正要求を入力Ｉ４として要求することができる。図１０のステップでは、調整されたモデルｐの承認確認を入力Ｉ５として要求することができる。図１１のステップでは、新たに計算された薬剤投与量の確認を入力Ｉ６として要求することができる。

ユーザーが、治療中に目標濃度を変更することも起こり得る。この場合、モデルは、計算された濃度が新たに設定された目標濃度の周りの許容範囲に収まるように、新たな薬剤投与量を再計算する。

治療が終了近くになったとき、ユーザーが薬剤投与のためのポンプをオフにすることを望むことも起こり得る。この場合、ユーザーは患者がいつ再び起きるかを知ることを望み、これは例えば患者の脳内の薬剤濃度に対する展望的視野によって予想することができる。

本明細書に記載される手順は、脳区画における所定の目標濃度との適合を必ずしも要求しない（これはしかし、好ましい場合がある）ことに注意されたい。目標濃度は、血漿区画又は肺区画等の他の区画でも設定することができ、投与される薬剤投与量を計算するためのアルゴリズムは、血漿区画又は肺区画における所望の目標薬剤濃度が達せされるように実行することができる。目標濃度を設定する上で脳区画又は血漿区画が好ましい場合がある理由は、脳区画及び血漿区画における必要な目標濃度についての多くの経験的な知識が、麻酔治療を実行することに関して文献に存在するからである。

実際の薬剤濃度を監視するための測定値を、患者の呼吸内の薬剤濃度を測定することから取得することもできるし、ＥＥＧ読み取り値を取得することからも取得することができることに更に注意されたい。モデルｐを較正するそのような手順（呼吸監視及びＥＥＧ監視）は、特定の治療内で１つの薬剤のみが投与されるという前提の下で同等である。これは、複数の薬剤、例えばプロポフォール及びフェンタニルが投与される場合、ＥＥＧ信号は複数の薬剤による影響を受けるという事実に起因する。したがって、様々な薬剤が同時に投与され、ＥＥＧインデックス値がもはや個々の薬剤の運動モデルを較正するのに用いることができない場合には、ＥＥＧ監視は特定的ではない。

本発明の更なる実施形態によると、第１の時間間隔において、好ましくは脳区画Ａ３である１つの区画及び好ましくは肺区画Ａ２である別の区画における測定薬剤濃度を示す測定値が１つ又は複数の測定時点で取得される。測定値に基づいて、薬剤の濃度は好ましくは肺区画Ａ２である１つの区画においてそれぞれの変換関数を用いて計算され、測定値が異なる区画について得られた場合には、上記のモデルを用いて計算される。これら２つのルートによって計算された薬剤の濃度に差があった場合には、好ましくはモデル及び／又は変換関数が適応されて、２つの結果が一致するか、又は２つの結果が少なくとも規定の範囲内にあるようにすることができる。

１つ又は複数の測定時点で取得された、脳区画Ａ３における測定薬剤濃度を示す測定値に基づいて（例えば、ＥＥＧ信号を測定するための測定装置を用いることによって）、及びモデルｐを用いて、肺区画Ａ２における薬剤の濃度が求められることが好ましい。加えて、患者の呼吸内の薬剤濃度を示す測定信号を肺区画における実際の薬剤濃度を示す測定値に変換するそれぞれの変換関数ＴＦを用いることによって１つ又は複数の測定時点で取得された、肺区画Ａ２における測定薬剤濃度を示す測定値に基づいて（例えば、患者の呼吸内の薬剤濃度を測定するための測定装置を用いることによって）、肺区画における薬剤の濃度が求められる。肺区画における薬剤の濃度について求められたこれらの２つの値の間に差が存在する場合には、患者の呼吸内の薬剤濃度を測定することによって得られた測定信号を肺区画における薬剤の濃度に関連付ける変換関数ＴＦが修正されて、その結果、肺区画における２つの値は一致するか又は少なくとも規定の範囲内にある。この方法は、変換関数ＴＦを患者に適応させることを可能にする。特に、後の段階で、患者の呼吸内の薬剤濃度を測定することによって取得された測定信号のみがモデルを適応させる及び／又は投与される新たな薬剤投与量を求めるのに用いられる場合には、患者に適応された変換関数は更なる手順で使用することができ、本方法の全体的な性能を向上させる。

当然、この方法は他の区画及び他の変換関数にも当てはまる。

本明細書で説明されるモデルベースの最適化アルゴリズムを実行する制御装置は、必ずしも別個の装置である必要はない。それは監視装置の一部でもあり得るし、ポンプの一部でもあり得るし、ポンプ、監視装置、及び制御装置は単一の装置に統合することもできる。

１ ラック
２ 制御装置
２０ 測定装置
２００ ライン
３１、３２、３３ 薬剤注入装置
３１０、３２０、３２０ ライン
４ 呼吸装置
４０ マウスピース
４００ ライン
４１ 接点
５ ＥＥＧ監視装置
５０ 電極
５００ ライン
６ 表示装置
Ａ１〜Ａ５ 区画
Ｄ、Ｄ１〜Ｄ３ 薬剤投与量
Ｉ０〜Ｉ６ 入力
Ｍ１、Ｍ２ 測定値
Ｐ モデル
Ｐ 患者
Ｓ１〜Ｓ３ 制御信号

Claims (12)

1. 薬剤を患者（Ｐ）に投与する薬剤注入装置（３３）を制御する制御装置（２）の作動方法であって、
   （ａ）患者（Ｐ）の時間依存の薬剤濃度（Ｃｐｌａｓｍａ、Ｃｌｕｎｇ、Ｃｂｒａｉｎ）を予測するモデル（ｐ）を前記制御装置（２）が提供するステップと、
   （ｂ）前記患者（Ｐ）の脳区画（Ａ３）で達成されるべき目標濃度値（Ｃ^Ｔｂｒａｉｎ）を前記制御装置（２）が設定するステップと、
   （ｃ）前記目標濃度値（Ｃ^Ｔｂｒａｉｎ）と、肺区画（Ａ２）における定常状態の予想薬剤濃度（Ｃｌｕｎｇ）との間の差が所定の閾値（Ｌ１ｂｒａｉｎ）よりも小さくなるように、前記モデル（ｐ）を用いて、前記患者（Ｐ）の血漿区画（Ａ１）に投与される薬剤投与量（Ｄ１）を前記制御装置（２）が求めるステップと、
   （ｄ）前記薬剤投与量（Ｄ１）を示す制御信号（Ｓ１）を、該薬剤投与量（Ｄ１）を前記患者（Ｐ）に投与する薬剤注入装置（３３）に前記制御装置（２）が提供するステップと、
   （ｅ）１つ又は複数の測定時点（ｔ１、ｔ２）での少なくとも１つの測定値（Ｍ１、Ｍ２）を患者（Ｐ）の呼吸内の薬剤濃度を測定するように構成される測定装置（２０）が取得するステップと、
   （ｆ）前記モデル（ｐ）が、前記患者（Ｐ）の呼吸内の測定薬剤濃度に少なくとも近似的に一致する、１つ又は複数の測定時点（ｔ１、ｔ２）での前記肺区画（Ａ２）における薬剤濃度（Ｃｌｕｎｇ）を予測するように、該モデル（ｐ）を前記制御装置（２）が調整するステップと、
   （ｇ）前記目標濃度値（Ｃ^Ｔｂｒａｉｎ）と肺区画（Ａ２）における定常状態の予想薬剤濃度（Ｃｌｕｎｇ）との間の差が前記所定の閾値（Ｌ１ｂｒａｉｎ）よりも小さくなるように、前記モデル（ｐ）を用いて、前記患者（Ｐ）の血漿区画（Ａ１）に投与される新たな薬剤投与量（Ｄ２、Ｄ３）を前記制御装置（２）が求めるステップと、
   を含む、方法。
2. 前記薬剤は、麻酔薬であるプロポフォール、鎮痛剤であるフェンタニル若しくはレミフェンタニル、又は筋弛緩薬である、請求項１に記載の方法。
3. 前記モデルは、薬剤濃度（Ｃｌｕｎｇ）を患者（Ｐ）の肺区画（Ａ２）における時間（ｔ）の関数として予想する薬物動態−薬物力学モデルである、請求項１又は２に記載の方法。
4. ステップ（ｄ）からステップ（ｇ）は反復的に繰り返される、請求項１〜３に記載の方法。
5. ステップ（ｆ）は、前記モデル（ｐ）の、異なる区画間の移動率を示す移動率定数と区画の体積を示す体積とのうちの少なくとも１つを前記制御装置（２）が調整することを含む、請求項１〜４に記載の方法。
6. 前記少なくとも１つの測定値（Ｍ１、Ｍ２）は、所定の呼吸サイクル数にわたって前記患者（Ｐ）の呼吸内の前記薬剤濃度を連続的に測定することによって取得される、請求項１〜５に記載の方法。
7. ステップ（ｅ）の前記測定時点は、ステップ（ｄ）の前記制御信号（Ｓ１〜Ｓ３）によって示される前記薬剤投与量（Ｄ１〜Ｄ３）の前記薬剤注入装置（３３）による投与が、少なくとも前記血漿区画（Ａ１）において定常状態の状況に達するか又は完了した後の或る範囲に存在する、請求項１〜６に記載の方法。
8. ステップ（ｅ）による１つ又は複数の測定時点での前記少なくとも１つの測定値（Ｍ１、Ｍ２）は、前記肺区画（Ａ２）における前記薬剤濃度が定常的な状況に達するか又は完了する前に取得される、請求項１〜７に記載の方法。
9. 変換関数ＴＦ（Ｍ１−７肺濃度Ｃ ^Ｍ１ _Ｌｕｎｇ （ｔ１））を用いて、前記測定値（Ｍ１）を、前記測定時点（ｔ１）での前記肺区画（Ａ２）における測定薬剤濃度に変換することを含む、請求項１〜８に記載の方法。
10. 更なるステップ（ｈ）において、１つ又は複数の測定時点（ｔ１、ｔ２）での前記脳区画（Ａ３）における測定薬剤濃度を示す少なくとも１つの測定値が取得され、１つ又は複数の測定時点（ｔ１、ｔ２）における患者（Ｐ）の呼吸内の測定薬剤濃度を示す少なくとも１つの測定値が取得され、前記肺区画（Ａ２）における薬剤濃度を示す第１の値が、前記モデル（ｐ）を用いることによって前記脳区画（Ａ３）における測定薬剤濃度を示す前記測定値に基づいて求められ、前記肺区画（Ａ２）における薬剤濃度を示す第２の値が、前記変換関数（ＴＦ）を用いることによって患者（Ｐ）の呼吸内の測定薬剤濃度を示す前記測定値に基づいて求められ、更なるステップにおいて、前記第１の値と前記第２の値との間に差がある場合には、前記変換関数が修正され、前記第１の値及び前記第２の値が一致するか又は目標濃度値（Ｃ ^Ｔ ｂｒａｉｎ）と肺区画（Ａ２）における定常状態の予想薬剤濃度（Ｃｌｕｎｇ）との間の差が前記所定の閾値（Ｌ１ｂｒａｉｎ）よりも小さくなるようにする、請求項９に記載の方法。
11. 薬剤を患者（Ｐ）に投与する薬剤注入装置（３３）を制御する制御装置（２）であって、
    （ａ）患者（Ｐ）の時間依存の薬剤濃度（Ｃｌｕｎｇ、Ｃｐｌａｓｍａ、Ｃｂｒａｉｎ）を予測するモデル（ｐ）を提供し、
    （ｂ）前記患者（Ｐ）の脳区画（Ａ３）で達成されるべき目標濃度値（Ｃ^Ｔｂｒａｉｎ）を設定し、
    （ｃ）前記目標濃度値（Ｃ^Ｔｂｒａｉｎ）と、前記肺区画（Ａ２）における定常状態の予想薬剤濃度（Ｃｌｕｎｇ）との間の差が所定の閾値（Ｌ１ｂｒａｉｎ）よりも小さくなるように、前記モデル（ｐ）を用いて、前記患者（Ｐ）の血漿区画（Ａ１）に投与される薬剤投与量（Ｄ１）を求め、
    （ｄ）出力として、前記薬剤投与量（Ｄ１）を示す制御信号（Ｓ１）を、該薬剤投与量（Ｄ１）を前記患者（Ｐ）に投与する薬剤注入装置（３３）に提供し、
    （ｅ）入力として、１つ又は複数の測定時点（ｔ１、ｔ２）での患者（Ｐ）の呼吸内の測定薬剤濃度を示す少なくとも１つの測定値（Ｍ１、Ｍ２）を取得し、
    （ｆ）前記モデル（ｐ）が、前記患者（Ｐ）の呼吸内の測定薬剤濃度に少なくとも近似的に一致する、１つ又は複数の測定時点（ｔ１、ｔ２）での前記肺区画（Ａ２）における薬剤濃度（Ｃｌｕｎｇ）を予測するように、該モデル（ｐ）を調整し、
    （ｇ）前記目標濃度値（Ｃ^Ｔｂｒａｉｎ）と前記肺区画（Ａ２）における定常状態の予想薬剤濃度（Ｃｌｕｎｇ）との間の差が前記所定の閾値（Ｌ１ｂｒａｉｎ）よりも小さくなるように、前記モデル（ｐ）を用いて、前記患者（Ｐ）の血漿区画（Ａ１）に投与される新たな薬剤投与量（Ｄ２、Ｄ３）を求める、
    ように構成される、制御装置。
12. 前記制御装置（２）は、ステップ（ｄ）に先立って入力として、前記制御信号（Ｓ１〜Ｓ３）を前記薬剤注入装置（３３）に提供する前にユーザー情報を要求するように構成される、請求項１１に記載の制御装置。