DE10335236B3

DE10335236B3 - Messsystem für die Bestimmung der Konzentration von Propofol (2,6-Diisopropylphenol) im Atemstrom

Info

Publication number: DE10335236B3
Application number: DE10335236A
Authority: DE
Inventors: Herbert Dr. Kiesele; Andreas Dr. Hengstenberg; Alex Martin Prof. Dr. Zbinden; Rolf Dr. Lauber
Original assignee: Draegerwerk AG and Co KGaA
Current assignee: Draegerwerk AG and Co KGaA
Priority date: 2003-08-01
Filing date: 2003-08-01
Publication date: 2005-02-24
Anticipated expiration: 2023-08-02
Also published as: US7364552B2; FR2858237A1; GB2404743B; GB2404743A; US20050022811A1; GB0416810D0; FR2858237B1

Abstract

Ein schnell und kompakt ausführbares Messsystem für die Bestimmung der Konzentration von Propofol im Atemstrom hat folgende Merkmale: DOLLAR A a) Eine Atemgasleitung (1) weist einen die Atmung erfassenden Atemgassensor (2) auf, wobei DOLLAR A b) der Atemgassensor (2) an eine Auswerteeinheit (3) angeschlossen ist, DOLLAR A c) mit einem mit der Atemgasleitung (1) in Gasströmungsverbindung stehenden Propofolsensor (5) mit einer nachgeschalteten Pumpe (6), wobei DOLLAR A d) der Propofolsensor (5) ein elektrochemischer Gassensor mit einer Messelektrode aus diamantähnlichem Kohlenstoff ist und DOLLAR A e) die Auswerteeinheit (3) mit dem Propofolsensor (5) und der Pumpe (6) verbunden ist, so dass DOLLAR A f) in Abhängigkeit vom Signal des Atemgassensors (2) die Auswerteeinheit (3) die Pumpe (6) für eine Atemgas-Probenahme betätigt und der Propofolsensor (5) ein Messsignal für die Konzentration des Propofols an die Auswerteeinheit (3) abgibt.

Description

Die Erfindung betrifft ein Messsystem für die Bestimmung der Konzentration von Propofol (2,6-Diisopropylphenol) im Atemstrom.

Ein Messsystem für die Bestimmung der Konzentration von Propofol im Atemstrom mit einer Atemgasleitung mit einem hiermit in Gasströmungsverbindung stehenden Propofolsensor und mit einem die Atmung erfassenden Atemgassensor geht aus der US 2003/0 139 681 A1 hervor. Des Weiteren weist das bekannte Messsystem eine Auswerteeinheit auf und ermöglicht eine gezielte Probennahme zur Propofolmessung während bestimmter Exspirationsphasen. Die DE 199 39 011 C1 beschreibt einen elektrochemischen Gassensor, der dadurch gekennzeichnet ist, dass die Messelektrode aus diamantartigem Kohlenstoff besteht.

Die WO 98/571 41 betrifft eine Messvorrichtung für einen Analyten in Luft mit einer Anreicherungseinrichtung für den Analyten mit einem thermisch geregelten Adsorptionsfilter, so dass mittels Thermodesorption der im Filter angereicherte Analyt gemessen werden kann.

Bei der Verabreichung und Dosierung von Anästhesiemitteln müssen neben den erwünschten Wirkungen auch nachteilige Nebeneffekte berücksichtigt werden. Beispielsweise kann eine Anästhesiemittel-Überdosierung im Extremfall tödliche Folgen haben, andererseits ist eine Unterdosierung, verbunden mit traumatischen Wahrnehmungen für den Patienten, gleichfalls unerwünscht. Deshalb ist es von hohem Interesse, die aktuelle Konzentration der Wirkstoffe im Körper des Patienten zu verfolgen und im Verlauf der Anästhesie gegebenenfalls wirksam zu steuern.

Zwar ist bei volatilen Anästhetika ein Monitoring der Konzentration im Atemgas des Patienten Stand der Technik, und es wird die exspiratorische Anästhesiegaskonzentration als ein Indikator für die Beurteilung der Anästhesiewirkung genutzt. Für die nicht-volatilen, intravenös verabreichten Anästhesiemittel und hier insbesondere Propofol sind vergleichbare funktionierende Messsysteme nicht bekannt.

Aufgrund der schnellen Umverteilung und Metabolisierung des Propofols im Körper des Patienten muss es ständig nachdosiert werden, um eine gleichbleibend wirksame Konzentration aufrechtzuerhalten. Die Dosierung erfolgt in der Praxis bisher entweder nach vorgegebenen Dosierungsschemata oder mittels mikroprozessorgesteuerter Spritzenpumpen, die auf der Basis pharmakokinetischer Daten das Medikament infundieren (TCI = Target Controlled Infusion), siehe beispielsweise Zeitschrift „British Journal of Anaesthesia 90 (5)", Seiten 617 bis 622 (2003), A. Quattara et al., „Target-controlled infusion of propofol and remifen tanil in cardiac anaesthesia: influence of age on predicted effect-site concentrations." Die Dosierung mittels "TCI" ist gemäß dieser Literaturstelle ungenau, insbesondere bei älteren Patienten.

Die Steuerung der Narkose nach dem Stand der Technik richtet sich damit lediglich nach den Vorhersagen eines Modells und nicht nach tatsächlichen Konzentrationsbestimmungen am Patienten. Dabei kommt es zu erheblichen Abweichungen zwischen der angenommenen Konzentration und der tatsächlichen Konzentration im Patienten, beispielsweise zu einer Anästhesiemittel-Überdosierung mit damit verbundenen nachteiligen cardiovaskularen Effekten wie Blutdruckabfall.

Eine schnelle, direkte Bestimmung der aktuellen Propofolkonzentration im Patienten, verbunden mit der Möglichkeit, die Propofolkonzentration durch eine Variation der Infusionsrate zu steuern, ist mit den bisher bekannten aufwändigen Labormethoden, wie beispielsweise Flüssigchromatografie, nicht möglich.

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein einfach handhabbares, schnelles Messsystem für die Bestimmung von Propofol, speziell des Wirkstoffs 2,6-Diisopropylphenol, im Atemgas vorzuschlagen, welches zudem in einer Variante der Erfindung Bestandteil eines Mess- und Regelkreises für die genaue intravenöse Dosierung eines nicht-volatilen Anästhesiemittels wie Propofol ist.

Die Lösung der Aufgabe erhält man mit den Merkmalen von Anspruch 1.

Im Vergleich mit bekannten Laborverfahren ist es mit dem Erfindungsgegenstand vorteilhafterweise möglich, die auftretenden sehr niedrigen Propofolkonzentrationen im ppb (parts per billion)-Bereich und niedriger mit geringem apparativen Aufwand schnell, in weniger als einer Minute, zu bestimmen, wobei die praktische Anwendung sowohl im Operations- als auch im Intensivbereich stattfindet. Das erfindungsgemäße Messsystem lässt sich kompakt als tragbare Messeinheit zudem leicht transportieren oder fallweise in einen Anästhesiearbeitsplatz integrieren.

Die Unteransprüche geben vorteilhafte Aus- und Weiterbildungen der Erfindung an.

Im Folgenden werden zwei Ausführungsbeispiele mit Hilfe der beiden schematischen Figuren beschrieben.
Es zeigen:
1 ein Messsystem zur Bestimmung von Propofol im Atemstrom und
2 die Erweiterung eines Messsystems zur Bestimmung von Propofol im Atemstrom zu einem Mess- und Regelkreis für die intravenöse Dosierung von Propofol.
Das Messsystem gemäß 1 weist folgende Hauptkomponenten auf: Der Atemgasstrom eines mit dem intravenösen Anästhesiemittel Propofol behandelten Patienten wird in einer Atemgasleitung 1 abgeleitet, wobei die Atemgasleitung 1 den Haupt- oder einen Nebenstrom des Atemgasstroms umfasst. Über eine Abzweigung 4, beispielsweise mit einem Absperrventil zur Atemgasleitung 1, steht die Atemgasleitung 1 mit dem Propofolsensor 5 und mit einer nachgeschalteten Pumpe 6 für eine Atemgas-Probenahme in Gasströmungsverbindung. Zusätzlich befindet sich in der Atemgasleitung 1 ein Atemgassensor 2, welcher ebenso wie der Propofolsensor 5 und die Pumpe 6 an eine Auswerteeinheit 3 angeschlossen ist. alternativ empfängt der Atemgassensor 2 Beatmungsparameter der Beatmungseinheit eines Anästhesie- oder Beatmungsgerätes und betätigt die Pumpe 6 so, dass der Propofolsensor 5 z.B. die endtidale Propofolkonzentration im ausgeatmeten Atemstrom misst. Die Funktionsweise des Messsystems ist so, dass in Abhängigkeit vom Messsignal des Atemgassensors 2, welcher insbesondere ein CO₂-Sensor ist, die Pumpe 6 von der Auswerteeinheit 3 betätigt wird, so dass bezüglich des Propofolgehaltes reproduzierbare Proben für die Propofolmessung aus dem Atemstrom gefördert werden, insbesondere Alveolarluft. Bevorzugt kann die Pumpe 6 von der Auswerteeinheit 3 so gesteuert werden, dass bei Überschreiten eines definierten, in der Auswerteeinheit 3 gespeicherten Werts für die CO₂-Konzentration in der Exspirationsphase die Pumpe 6 angeschaltet und bei Unterschreiten einer definierten, gespeicherten CO₂-Konzentration wieder abgeschaltet wird. Somit wird nur definiert in der Exspirationsphase eine Atemgasprobe für die Propofolmessung entnommen. Alternativ kann die CO₂-Konzentration kontinuierlich im Atemstrom gemessen und in Beziehung zur zuvor gemessen Propofolkonzentration gesetzt werden. Die eigentliche Messung der Propofolkonzentration beziehungsweise des Wirkstoffes 2,6-Diisopropylphenol in der durch die Pumpe 6 geförderten Atemgasprobe erfolgt mit einem als elektrochemischer Gassensor realisierten Propofolsensor 5 mit einer Messelektrode, welche speziell aus diamantähnlichem Kohlenstoff ausgebildet ist. Der elektrochemische Gassensor ist mit einer den Elektroden vorgelagerten porösen PTFE-Membran ausgestattet oder speziell auch ohne eine derartige Membran versehen. Die Verwendung von Elektroden aus dotiertem Diamant, Kohlenstoff, Gold, Platin oder Iridium ist auch möglich, geht aber mit einer geringeren Messselektivität und einer höheren Nachweisgrenze einher.
Ein elektrochemischer Gassensor mit einer Messelektrode aus diamantähnlichem Kohlenstoff wird in DE 199 39 011 C1 beschrieben. Als Elektrolyt wird vorliegend bevorzugt Schwefelsäure oder Lithiumchlorid eingesetzt. Das Messsignal des elektrochemischen Gassensors ist ein Maß für die Konzentration des gemessenen Analyten, hier Propofol beziehungsweise des Wirkstoffs 2,6-Diisopropylphenol. Mit dem als Propofolsensor 5 verwendeten, wie angegeben ausgebildeten elektrochemischen Gassensor können auch die vergleichsweise niedrigen Propofolkonzentrationen im ppb-Bereich mit hoher Genauigkeit und geringer Querempfindlichkeit zu weiteren Bestandteilen des Atemstroms, wie beispielsweise CO₂, CO, Alkohol, Aceton, überraschend gut gemessen werden. Mit dem vorliegenden Messsystem wird die Propofol- beziehungsweise 2,6-Diisopropylphenol-Konzentration im Atemgas gemessen. Hieraus lassen sich durch Berechnung mit in der Auswerteeinheit 3 gespeicherten Algorithmen die Propofolkonzentrationen im Blut des Patienten berechnen. Die berechneten Werte können weiter verwendet werden, um die Dosierung des Propofols mittels intravenöser Verabreichung beim Patienten nach Vergleich mit in der Auswerteeinheit 3 gespeicherten Sollwerten zu steuern.
Dem Propofolsensor 5 kann für die Erhöhung der Messempfindlichkeit und -selektivität ein Adsorptionsfilter aus beispielsweise Tenax oder Aktivkohle mit einer Heizeinrichtung vorgeschaltet sein, so dass mittels Thermosorption nach Messung über mehrere Atemzüge die Propofolmessung aufgrund der Propofol-Anreicherung in der Messgasprobe weiter verbessert wird.
Im Falle der Verwendung eines elektrochemischen Gassensors mit einem Mediator im Elektrolyten und mit einer direkt dem zu messenden Atemgas ausgesetzten Messelektrode aus diamantähnlichem Kohlenstoff wird die Messelektrode von der Auswerteeinheit 3 zu vorgegebenen Zeitpunkten des Atemstromverlaufs ab- und wieder angeschaltet, so dass sich im Gassensor ein sich über ein oder vorzugsweise mehrere Atemzüge akkumulierendes und gemittelt messbares Reaktionsprodukt bildet, dessen Konzentration genauer elektrochemisch mit Hilfe der Messelektrode bestimmt wird, wobei die Konzentration proportional zur Konzentration des Propofols bzw. des Wirkstoffs 2,6-Diisopropylphenol ist. Der genannte Mediator im Elektrolyten ist eine Substanz wie zum Beispiel Verbindungen mit vierwertigem Cer, die mit dem Analyten Propofol selektiv so reagieren , dass das entstehende Reaktionsprodukt elektrochemisch detektierbar ist.
2 zeigt die Erweiterung eines Messsystems nach 1 zu einer Mess- und Regelvorrichtung mit A/D- und D/A-Wandlern für die intravenöse Dosierung von Propofol.
Aus der Atemgasleitung 1 wird über die Abzweigung 4 eine Atemgasprobe eines Patienten mit Hilfe der von der Auswerteeinheit 3 aufgrund eines Signals vom Atemgassensor 2 betätigten Pumpe 6 entnommen.
Der speziell als elektrochemischer Gassensor ausgebildete Propofolsensor 5 dient zur Bestimmung der Propofolkonzentration im Atemgas. Die jeweils aktuell gemessene Propofolkonzentration wird in der Auswerteeinheit 3 mittels gespeicherter Algorithmen in die jeweils korrespondierende Propofolkonzentration im Blut des Patienten umgerechnet und mit entsprechenden, insbesondere patientenspezifischen, Sollwerten verglichen. Bei Abweichung von einem Sollwert erfolgt über die Dosiereinheit 7, welche zum Beispiel aus einer oder mehreren elektrisch angesteuerten Spritzenpumpen besteht, mit einer Infusionsleitung 8 zum Patienten eine der Abweichung angepasste Erhöhung oder Erniedrigung der Dosier-, das heißt Infusionsrate für die Zuleitung des intravenösen Anästhetikums Propofol zum Patienten.
Durch eine jeweils erneute Propofolmessung im Atemgas wird der zeitabhängige Verlauf der Propofolkonzentration überwacht und eine gegebenenfalls erforderliche Anpassung der Propofoldosierung durch das erweiterte Mess- und Regelsystem vorgenommen.
Neben der Abfrage des Propofol-Messsignals kann das Mess- und Regelsystem um weitere Regelgrößen erweitert werden, denen in einer geeigneten Hierarchie beispielsweise physiologische oder neurologische Patientenparameter zugrundeliegen.
Optional ist die Auswerteeinheit 3 mit Minimal- und/oder Maximalwerten für die Propofolkonzentration und somit auch für die Dosierung von Propofol insgesamt und/oder pro Zeiteinheit für den jeweils behandelten Patienten versehen, um sowohl eine extreme Unterdosierung mit einer damit verbundenen inadäquaten Narkose als auch eine extreme Überdosierung mit damit verbundenen Komplikationen zu vermeiden.

Claims

Messsystem für die Bestimmung der Konzentration von Propofol (2,6-Diisopropylphenol) im Atemstrom mit a) einer Atemgasleitung (1) und mit einem die Atmung erfassenden Atemgassensor (2), wobei b) der Atemgassensor (2) an eine Auswerteeinheit (3) angeschlossen ist, c) mit einem mit der Atemgasleitung (1) in Gasströmungsverbindung stehenden Propofolsensor (5) mit einer nachgeschalteten Pumpe (6), wobei d) der Propofolsensor (5) ein elektrochemischer Gassensor mit einer Messelektrode aus diamantähnlichem Kohlenstoff ist und e) die Auswerteeinheit (3) mit dem Propofolsensor (5) und der Pumpe (6) verbunden ist, so dass f) in Abhängigkeit vom Signal des Atemgassensors (2) die Auswerteeinheit (3) die Pumpe (6) für eine Atemgas-Probenahme betätigt und der Propofolsensor (5) ein Messsignal für die Konzentration des Propofols an die Auswerteeinheit (3) abgibt.
Messsystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass dem Propofolsensor (5) ein Adsorptionsfilter mit Heizeinrichtung vorgeschaltet ist, so dass mittels Thermodesorption und Messung über mehrere Atemzüge die Empfindlichkeit und Selektivität der Propofolmessung erhöht ist.
Messsystem nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Messelektrode in von der Auswerkeeinheit (3) vorgegebenen Zeitpunkten an- und abschaltbar ist und dass dem Elektrolyten des elektrochemischen Gassensors ein Mediator zugefügt ist, der selektiv mit Propofol (2,6-Diisopropylphenol) reagiert und dabei ein sich über ein oder mehrere Atemzüge akkumulierendes Reaktionsprodukt bildet, dessen Konzentration elektrochemisch an der Messelektrode bestimmt wird.
Messsystem nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Atemgassensor (2) ein CO₂-, O₂-, Volumenstrom- oder Temperatursensor ist, so dass in Abhängigkeit vom für die Eigenschaften des Atemstroms charakteristischen Messsignal des Atemgassensors (2) reproduzierbare Atemgasproben aus dem Atemstrom durch Betätigung der Pumpe (6) in den Propofolsensor (5) gefördert werden.
Messsystem nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Atemgassensor (2) Beatmungsparameter der Beatmungseinheit eines Anästhesie- oder Beatmungsgerätes empfängt und über die Auswerteeinheit (3) die Pumpe (6) für eine Atemgas-Probenahme insbesondere so betätigt, dass der Propofolsensor (5) die endtidale Propofolkonzentration im ausgeatmeten Atemstrom misst.
Messsystem nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Auswerteeinheit (3) mit einer oder mehreren Dosiervorrichtungen für die intravenöse Dosierung von Propofol in Abhängigkeit vom aktuellen Messsignal des Propofolsensors (5) verbunden ist.
Messsystem nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Auswerteeinheit (3) mit Minimal- und/oder Maximalwerten für die Dosierung von Propofol insgesamt und/oder pro Zeiteinheit für einen Patienten versehen ist.