ES2973210T3 - Método y aparato para proporcionar un régimen de dosificación de fármacos farmacocinético - Google Patents
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Abstract
Los sistemas y métodos para proporcionar un régimen de dosificación del factor VIII de coagulación (CFVIII) incluyen recolectar dos muestras de sangre de un paciente después de una infusión de CFVIII y determinar una eliminación de CFVIII basándose en las dos muestras de sangre, y determinar si un paciente tiene una vida media mayor. que un umbral predeterminado. Se determina un perfil farmacocinético (PK) del paciente utilizando un modelo bayesiano de perfiles farmacocinéticos de pacientes muestreados que tienen un peso corporal o edad similar al del paciente. Se aplica una primera ponderación al modelo bayesiano de perfiles farmacocinéticos de los pacientes muestreados si la vida media del paciente es mayor que el umbral predeterminado, y se aplica una segunda ponderación, menor que la primera, al modelo bayesiano de perfiles farmacocinéticos. de los pacientes muestreados si la vida media del paciente es menor que el umbral predeterminado. Se determina un régimen de dosificación para el paciente en función del perfil farmacocinético. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Método y aparato para proporcionar un régimen de dosificación de fármacos farmacocinético
Reivindicación de prioridad
La presente solicitud reivindica prioridad de y el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. n.° 62/323,015, presentada el 15 de abril de 2016.
Antecedentes
El factor VIII de coagulación es una proteína de coagulación sanguínea que se activa en respuesta a una lesión o sangrado. Los individuos con niveles relativamente bajos de factor VIII de coagulación son susceptibles a episodios de sangrado prolongado interno o externo resultante de una lesión y/o sangrado espontáneo sin una causa. Mientras los sangrados de la piel no son graves, el sangrado interno de las articulaciones, músculos y órganos puede causar daño permanente, desfiguración, o incluso la muerte.
Los pacientes con hemofilia A tienen una deficiencia genética que causa bajos niveles del factor VIII de coagulación. La cantidad de factor VIII de coagulación en un paciente se expresa como un porcentaje relativo a un nivel normal. Los pacientes con 5 al 40% de factor VIII de coagulación se considera que tienen una forma leve de hemofilia A, mientras que los pacientes con 1 a 5% de factor VIII de coagulación se considera que tienen una forma moderada de hemofilia A. Los pacientes con menos de 1% de factor VIII de coagulación se considera que tienen una forma grave de hemofilia A.
El tratamiento de los pacientes con hemofilia A (o pacientes que de otro modo tienen bajos niveles de factor VIII de coagulación) incluye proporcionar a estos pacientes infusiones periódicas de un concentrado de factor de coagulación (por ejemplo, proteína plasmática terapéutica). El concentrado de factor de coagulación actúa como reemplazo o suplemento para el factor VIII de coagulación de existencia natural del paciente. Un ejemplo de este tipo de proteína plasmática terapéutica es el fármaco ADVATE de Shire. En algunos casos, los pacientes reciben la proteína plasmática terapéutica en respuesta a un incontrolado sangrado interno. Alternativamente, se puede prescribir a los pacientes un régimen de tratamiento profiláctico de la proteína plasmática terapéutica para reducir la posibilidad de futuros sangrados. A menudo, este régimen requiere que un paciente visite un asistente sanitario y/o se autoinfunda la proteína plasmática terapéutica tres o más veces a la semana para recibir tratamientos.
El objetivo de un régimen de tratamiento es programar visitas de pacientes de tal forma que el factor VIII de coagulación, según lo proporciona la proteína plasmática terapéutica, no caiga por debajo de un umbral predeterminado, como un uno por ciento (1%). Sin embargo, la cantidad de proteína plasmática terapéutica necesaria en un paciente depende de la cantidad de dosificación y el metabolismo del factor VIII de coagulación del paciente. Además, debido a que existe una gran variabilidad en la disposición farmacocinética del factor VIII de coagulación en la población, muchos pacientes no pueden dosificarse adecuadamente para mantener el objetivo del factor FVIII pretendido a través de todo el intervalo de dosificación. Por lo tanto, es necesario determinar el perfil farmacocinético del paciente individual para asegurar que la dosis adecuada sea administrada durante el intervalo de tiempo seleccionado.
Para prescribir un régimen de tratamiento, actualmente un asistente sanitario determina cómo una dosis administrada de una proteína plasmática terapéutica es eliminada de un paciente durante un tiempo de tratamiento para identificar un perfil farmacocinético del paciente. A menudo, la determinación de un perfil farmacocinético completo del paciente requiere diez o más extracciones de sangre para determinar un nivel o concentración de la proteína plasmática terapéutica en el paciente a diferentes tiempos desde la administración inicial de la dosis de la proteína plasmática terapéutica (por ejemplo, determinar cómo la proteína plasmática terapéutica es eliminada a través del tiempo). Estas múltiples extracciones de sangre requieren que un paciente permanezca en instalaciones de asistencia sanitaria durante un tiempo prolongado o visite varias veces las instalaciones de asistencia sanitaria. Estas múltiples visitas y/o varias extracciones de sangre suponen un considerable estrés en el paciente y las instalaciones de asistencia sanitaria.
Para evitar cualquier posibilidad de que un paciente caiga por debajo de un umbral predeterminado, muchos proveedores de asistencia sanitaria diseñan regímenes de tratamiento que requieren que los pacientes reciban una infusión de proteína plasmática terapéutica cada uno, dos o tres días, según la etiqueta de un producto aprobado. Un régimen de cada-un-día o cada-dos-días supone estrés en pacientes obligándolos a que sean infundidos con relativa frecuencia. Los regímenes de cada-un-día y cada-dos-días también pueden ser innecesarios para algunos pacientes. Sin embargo, los regímenes de cada-un-día y cada-dos-días hacen más fácil y más práctico que un proveedor de asistencia sanitaria mantenga altos niveles de proteína plasmática terapéutica en un paciente por encima de un determinado nivel de proteína plasmática terapéutica pico. El documento US 20140379629A1 describe un sistema y un método para proporcionar un régimen de dosificación de proteína plasmática terapéutica que incluye determinar un perfil farmacocinético de un paciente usando un modelo bayesiano de perfiles farmacocinéticos de pacientes muestreados.
Compendio
Al presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
Se describe un sistema, un método y un aparato de ejemplo que determinan un régimen de dosificación de proteína plasmática terapéutica para un paciente. El sistema, el método y el aparato de ejemplo determinan el régimen de dosificación utilizando un perfil farmacocinético del paciente que se deriva de un modelo farmacocinético de una población de pacientes muestreados previamente y/o de información de pacientes individuales. El perfil farmacocinético del paciente puede ser refinado o modificado con base en tratamientos de proteína plasmática terapéutica anteriores del paciente y/o características específicas del paciente tales como la edad, el peso corporal, otros niveles de proteína plasmática, nivel de actividad física, sexo, estado de la enfermedad, etc. El sistema, método y aparato proporcionan una interfaz gráfica del perfil farmacocinético del paciente que permite a un usuario (por ejemplo, un profesional de atención sanitaria) ajustar la dosis, el intervalo de dosificación, y una concentración mínima aceptable de la proteína plasmática terapéutica en el paciente para ver cómo cambia el régimen de dosificación. Esta configuración permite a un proveedor de asistencia sanitaria determinar un régimen de dosificación óptima que reduce (o impide) el riesgo de sangrados de un paciente como consecuencia de los bajos niveles del factor VIII de coagulación.
En un ejemplo, un método incluye determinar un perfil farmacocinético estimado de un paciente utilizando un modelo bayesiano de perfiles farmacocinéticos de pacientes muestreados, el perfil farmacocinético estimado basado en al menos uno de un peso corporal o la edad del paciente. El método de ejemplo también incluye determinar un primer régimen de dosificación para un primer intervalo de dosificación que incluye (i) una primera dosis y (ii) un primer nivel de proteína plasmática terapéutica en el paciente durante un periodo de tiempo basado al menos en el perfil farmacocinético estimado y determinar un segundo régimen de dosificación para un segundo intervalo de dosificación especificada que incluye (i) una segunda dosis y (ii) un segundo nivel de proteína plasmática terapéutica en el paciente durante el periodo de tiempo basado en el perfil farmacocinético estimado. El método incluye además mostrar el primer régimen de dosificación y el segundo régimen de dosificación en un dispositivo de cliente de tal manera que el primer régimen de dosificación es presentado conjuntamente con el primer régimen de dosificación.
En otro ejemplo, un aparato incluye un generador de modelo configurado para crear un modelo bayesiano de perfiles farmacocinéticos de pacientes muestreados, el modelo bayesiano incluye (i) una eliminación de la proteína plasmática terapéutica y (ii) un volumen de relación de distribución para una proteína plasmática terapéutica basándose en al menos uno de la edad o el peso corporal del paciente. El aparato de ejemplo también incluye un servidor farmacocinético configurado para determinar un perfil farmacocinético aproximado de un paciente sobre la base del modelo bayesiano y al menos uno de la edad del paciente o el peso corporal del paciente y determinar un régimen de dosificación de proteína plasmática terapéutica que incluye una dosis y un nivel de proteína plasmática terapéutica a lo largo de un periodo de tiempo basándose en el perfil farmacocinético aproximado del paciente. El servidor farmacocinético también se configura para modificar el régimen de dosificación de la proteína plasmática terapéutica en respuesta a la recepción de un intervalo de dosificación para aplicar la dosis al paciente y transmitir el régimen de dosificación de la proteína plasmática terapéutica a un dispositivo de cliente.
En otro ejemplo, un dispositivo accesible por máquina tiene instrucciones almacenadas en él que se configuran, cuando se ejecutan, para hacer que una máquina al menos incite a un usuario a que introduzca al menos uno de un peso corporal o la edad del paciente y usar un modelo bayesiano de perfiles farmacocinéticos de pacientes muestreados para determinar un perfil farmacocinético aproximado de un paciente sobre la base del modelo bayesiano y al menos uno del peso corporal o edad del paciente introducido, el modelo bayesiano incluye (i) una eliminación de la proteína plasmática terapéutica y (ii) un volumen de relación de distribución para una proteína plasmática terapéutica basado en al menos uno del peso corporal o la edad del paciente introducido. Las instrucciones de ejemplo también hacen que la máquina determine un régimen de dosificación para el paciente basándose en el perfil farmacocinético aproximado del paciente, el régimen de dosificación incluye una dosis y un intervalo de dosis. Las instrucciones de ejemplo también hacen que la máquina modifique el régimen de dosificación en respuesta a la recepción de otro intervalo de dosificación para aplicar la dosis al paciente y permitir el régimen de dosificación y un nivel de proteína plasmática terapéutica de tiempo variable basándose en el régimen de dosificación que será mostrado a un usuario.
Los aspectos de la materia de asunto descrita en esta memoria pueden ser útiles por sí solos o en combinación con uno o más de los otros aspectos descritos en esta memoria. Sin limitar la descripción anterior, en un primer aspecto de la presente divulgación, un método para proporcionar un régimen de dosificación de proteína plasmática terapéutica incluye determinar, a través de un procesador, un perfil farmacocinético estimado de un paciente utilizando un modelo bayesiano de perfiles farmacocinéticos de los pacientes muestreados, el perfil farmacocinético estimado basado en al menos uno de un peso corporal o la edad del paciente, determinar, a través del procesador, un primer régimen de dosificación para un primer intervalo de dosificación especificado que incluye (i) una primera dosis y (ii) un primer nivel de proteína plasmática terapéutica en el paciente durante un periodo de tiempo basado al menos en el perfil farmacocinético, determinando, a través del procesador, un segundo régimen de dosificación para un segundo intervalo de dosificación especificado incluyendo (i) una segunda dosis y (ii) un segundo nivel de proteína plasmática terapéutica en el paciente durante el periodo de tiempo mínimo basado al menos en el perfil farmacocinético, y mostrar el primer régimen de dosificación y el primer régimen de dosificación en un dispositivo de cliente de tal manera que el primer régimen de dosificación se muestra conjuntamente con el primer régimen de dosificación.
Según un segundo aspecto de la presente divulgación, que se puede utilizar en combinación con el primer aspecto, el método incluye además ajustar, a través del procesador, perfil farmacocinético estimado del paciente basándose en los tratamientos anteriores del paciente.
Según un tercer aspecto de la presente divulgación, que se puede utilizar en combinación con uno o más de los aspectos anteriores, el segundo intervalo de dosificación especificado es más largo que el primer el intervalo de dosificación especificado.
Según un cuarto aspecto de la presente divulgación, que se puede utilizar en combinación con uno o más de los aspectos anteriores, el primer intervalo de dosificación especificado es de 48 horas y el segundo intervalo de dosificación especificado es de 72 horas.
Según un quinto aspecto de la presente divulgación, que se puede utilizar en combinación con uno o más de los aspectos anteriores, el nivel de umbral mínimo es inferior al 20%.
Según un sexto aspecto de la presente divulgación, que se puede utilizar en combinación con uno o más de los aspectos anteriores, la primera dosis se determina de modo que el primer nivel de proteína plasmática terapéutica en el paciente durante un periodo de tiempo no caiga por debajo del nivel de umbral mínimo.
Según el séptimo aspecto de la presente divulgación, que se puede utilizar en combinación con uno o más de los aspectos anteriores, el primer nivel de proteína plasmática terapéutica en el paciente se basa en al menos uno de un nivel de umbral mínimo, la primera dosis, o el primer intervalo de dosificación especificado, y el segundo nivel de proteína plasmática terapéutica en el paciente se basa en al menos uno del nivel de umbral mínimo, la segunda dosis o el segundo intervalo de dosificación especificado.
Según el octavo aspecto de la presente divulgación, que se puede utilizar en combinación con uno o más de los aspectos anteriores, el modelo bayesiano incluye un modelo de dos compartimentos que tiene un primer compartimento correspondiente a un tiempo para metabolizar la proteína plasmática terapéutica y un segundo compartimento correspondiente a una dosis para alcanzar una cierta cantidad de la proteína plasmática terapéutica dentro del paciente. En algunos aspectos, el modelo bayesiano puede describir matemáticamente una disposición farmacocinética del factor de coagulación FVIII una vez administrado a un paciente.
Según un noveno aspecto de la presente divulgación, que se puede utilizar en combinación con uno o más de los aspectos anteriores, un aparato para proporcionar un régimen de dosificación de proteína plasmática terapéutica a un dispositivo de cliente incluye un generador de modelo configurado para crear un modelo bayesiano de perfiles farmacocinéticos de los pacientes muestreados, el modelo bayesiano incluye (i) una eliminación de proteína plasmática terapéutica y (ii) un volumen de relación de distribución para una proteína plasmática terapéutica basada en al menos uno de la edad o el peso corporal del paciente y un servidor farmacocinético configurado para determinar un perfil farmacocinético aproximado de un paciente sobre la base del modelo bayesiano y al menos uno de la edad del paciente o el peso corporal del paciente, determinar el régimen de dosificación de proteína plasmática terapéutica incluyendo una dosis y un nivel de proteína plasmática terapéutica a lo largo de un periodo de tiempo basado en el perfil farmacocinético aproximado del paciente, modificar el régimen de dosificación de proteína plasmática terapéutica en respuesta a la recepción de un intervalo de dosificación para la aplicación de la dosis para el paciente, y transmitir el régimen de proteína plasmática terapéutica modificado al dispositivo de cliente.
Según el décimo aspecto de la presente divulgación, que se puede utilizar en combinación con uno o más de los aspectos anteriores, el intervalo de dosificación es de un intervalo de dosificación de dos días, y en donde el servidor farmacocinético se configura para modificar además el régimen de dosificación de proteína plasmática terapéutica en respuesta a la recepción de un intervalo de dosificación de tres días en lugar del intervalo de dosificación de dos días.
Según un undécimo aspecto de la presente divulgación, que se puede utilizar en combinación con uno o más de los aspectos anteriores, el servidor farmacocinético se configura para transmitir una herramienta de dosificación de fármaco al dispositivo de cliente, la herramienta de dosificación de fármaco se configura para determinar el régimen de dosificación de proteína plasmática terapéutica y el régimen de dosificación de proteína plasmática terapéutica modificado.
Según un duodécimo de aspecto de la presente divulgación, que se puede utilizar en combinación con uno o más de los aspectos anteriores, el servidor farmacocinético se configura para modificar el régimen de dosificación de proteína plasmática terapéutica sobre la base de las actividades diarias del paciente.
Según un decimotercer aspecto de la presente divulgación, que se puede utilizar en combinación con uno o más de los aspectos anteriores, el servidor farmacocinético se configura para transmitir el régimen de dosificación de proteína plasmática terapéutica modificado a una bomba de infusión para administrar la proteína plasmática terapéutica al paciente. En este aspecto, y en cualquier otro aspecto, un facultativo, a través del servidor farmacocinético de forma local o remota, puede controlar la bomba de infusión de tal manera que el paciente sólo dosifica (es decir, administra) una cantidad de la proteína plasmática terapéutica que es coherente con un régimen de dosificación actual basado en el perfil farmacocinético del paciente. Además, el facultativo, a través de la herramienta de dosificación de fármaco, puede monitorizar remotamente y proporcionar al paciente una nueva prescripción de la proteína plasmática terapéutica basada en una cantidad actualmente disponible del terapéutico.
Según un decimocuarto aspecto de la presente divulgación, que se puede utilizar en combinación con uno o más de los aspectos anteriores, el perfil farmacocinético aproximado es un primer perfil farmacocinético aproximado determinado para un primer tratamiento de proteína plasmática terapéutica del paciente, y en donde el servidor farmacocinético se configura para determinar un segundo perfil farmacocinético aproximado para el paciente para un segundo tratamiento de proteína plasmática terapéutica del paciente en función del régimen de dosificación de proteína plasmática terapéutica modificado.
Según un decimoquinto aspecto de la presente divulgación, que se puede utilizar en combinación con uno o más de los aspectos anteriores, el volumen de relación de distribución para la proteína plasmática terapéutica es una relación de al menos uno de factor VIII de coagulación y las formas modificadas del factor VIII de coagulación.
Según un decimosexto aspecto de la presente divulgación, que se puede utilizar en combinación con uno o más de los aspectos anteriores, un dispositivo accesible por máquina tiene instrucciones almacenadas en él que se configuran, cuando se ejecutan, para hacer que una máquina al menos incite a un usuario a introducir al menos uno de un peso corporal o la edad del paciente, utilizar un modelo bayesiano de perfiles farmacocinéticos de los pacientes muestreados para determinar un perfil farmacocinético aproximado de un paciente basado en el modelo bayesiano y al menos uno del peso corporal o edad del paciente introducido, el modelo bayesiano incluye (i) una eliminación de proteína plasmática terapéutica y (ii) un volumen de relación de distribución para una proteína plasmática terapéutica basado en al menos uno del peso corporal o la edad del paciente introducido, determinar un régimen de dosificación para el paciente basándose en el perfil farmacocinético aproximado del paciente, el régimen de dosificación incluye una dosis y un intervalo de dosis, modificar el régimen de dosificación en respuesta a la recepción de otro intervalo de dosificación para la aplicación de la dosis al paciente y permitir el régimen de dosificación y un nivel de proteína plasmática terapéutica de tiempo variable basado en el régimen de dosificación que será mostrado a un usuario.
Según un decimoséptimo aspecto de la presente divulgación, que se puede utilizar en combinación con uno o más de los aspectos anteriores, el dispositivo accesible por máquina comprende además de las instrucciones almacenadas en él que se configuran cuando se ejecutan para hacer que la máquina determine un primer régimen de dosificación durante un intervalo de dosificación de dos días, determine un segundo régimen de dosificación durante un intervalo de dosificación de tres días y permitir la exposición del primer régimen de dosificación, conjuntamente con el segundo régimen de dosificación.
Según un decimoctavo aspecto de la presente divulgación, que se puede utilizar en combinación con uno o más de los aspectos anteriores, el dispositivo accesible por máquina comprende además instrucciones almacenadas en él que se configuran cuando se ejecutan para hacer que la máquina muestre una representación gráfica de una cantidad de tiempo variable de la proteína plasmática terapéutica dentro del paciente, incluyendo al menos una indicación de una dosis de la proteína plasmática terapéutica que se proporciona al paciente.
Según un decimonoveno aspecto de la presente divulgación, que se puede utilizar en combinación con uno o más de los aspectos anteriores, el dispositivo accesible por máquina comprende además instrucciones almacenadas en él que se configuran cuando se ejecutan para hacer que la máquina muestre una característica gráfica que permite a un usuario cambiar al menos uno de (i) un mínimo umbral de concentración, (ii) el intervalo de dosis, o (iii) la dosis de la proteína plasmática terapéutica.
Según un vigésimo aspecto de la presente divulgación, que se puede utilizar en combinación con uno o más de los aspectos anteriores, el dispositivo accesible por máquina comprende además instrucciones almacenadas en él que se configuran cuando se ejecutan para hacer que la máquina modifique el régimen de dosificación en respuesta a la recepción de un cambio en cualquiera de los puntos (i), (ii) o (iii).
Según un vigesimoprimer aspecto de la presente divulgación, que se puede utilizar en combinación con uno o más de los aspectos anteriores, el dispositivo accesible por máquina comprende además instrucciones almacenadas en él que se configuran cuando se ejecutan para hacer que la máquina muestre una representación gráfica de un cambio en la cantidad de la proteína plasmática terapéutica dentro del paciente a lo largo del tiempo basándose en el cambio de alguno de los puntos (i), (ii) o (iii).
Según un vigesimosegundo aspecto de la presente divulgación, que se puede utilizar en combinación con uno o más de los aspectos anteriores, el dispositivo accesible por máquina comprende además instrucciones almacenadas en él que se configuran cuando se ejecutan para hacer que la máquina reciba un mínimo umbral de concentración y para mostrar una cantidad de tiempo que el nivel de proteína plasmática terapéutica es inferior al mínimo umbral de concentración.
Según un vigesimotercer aspecto de la presente divulgación, que se puede utilizar en combinación con uno o más de los aspectos anteriores, el dispositivo accesible por máquina comprende además instrucciones almacenadas en él que se configuran cuando se ejecutan para hacer que la máquina reciba datos de laboratorio de sangre de medición del paciente incluyendo una concentración de la proteína plasmática terapéutica en el paciente después de un tiempo desde que la proteína plasmática terapéutica fue administrada al paciente y modificar el perfil farmacocinético aproximado basándose en los datos de laboratorio de sangre de medición del paciente.
Según un vigesimocuarto aspecto de la presente divulgación, cualquiera de la estructura y funcionalidad ilustradas y descritas en relación con las Figuras 1 a 31 se pueden utilizar en combinación con cualquier estructura y funcionalidad ilustradas y descritas en relación con cualquiera de las otras de las Figuras 1 a 31 y con uno o más de los aspectos anteriores.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra un ejemplo de un ambiente de dosificación de fármaco farmacocinético de ejemplo, según una realización de ejemplo de la presente divulgación.
La Figura 2 muestra un diagrama de datos de muestra del paciente para un número de pacientes con hemofilia A, según una realización de ejemplo de la presente divulgación.
Las Figuras 3 a 13 muestran diagramas que incluyen interfaces de usuario de ejemplo proporcionadas por la herramienta de la dosificación de fármaco de la Figura 1 para determinar una recomendación de dosificación y un perfil farmacocinético estimado para un paciente específico, según una realización de ejemplo de la presente divulgación.
Las Figuras 14 a 18 muestran diagramas que incluyen interfaces de usuario proporcionadas por la herramienta de dosificación de fármaco de la Figura 1 en una realización de herramienta de comercialización, según una realización de ejemplo de la presente divulgación.
Las Figuras 19 y 20 muestran diagramas que incluyen un diagrama de flujo que ilustra un ejemplo de procedimiento para determinar un régimen de dosificación, según una realización de ejemplo de la presente divulgación.
Las Figuras 21 y 22 son diagramas que muestran una realización de ejemplo, en donde un perfil farmacocinético de un paciente específico se ajustará basándose en el nivel de actividad.
Las Figuras 23 a 30 muestran diagramas de tablas y gráficas que correlacionan una concentración de proteína plasmática terapéutica administrada con el riesgo de sangrado para pacientes diferentes, según una realización de ejemplo de la presente divulgación.
La Figura 31 muestra un diagrama de bloques detallado de un generador de modelo, un servidor y/o un dispositivo de cliente de ejemplo del ambiente de dosificación de fármaco farmacocinético de la Figura 1, según una realización de ejemplo de la presente divulgación.
La Figura 32 muestra un diagrama de una cantidad de tiempo en la que el factor VIII de coagulación estaba por encima de un umbral de 1 IU/dL para una muestra de pacientes con vidas medias más largas.
La Figura 33 muestra un diagrama de una cantidad de tiempo en la que el factor VIII de coagulación estaba por encima de un umbral de 1 IU/dL para una muestra de pacientes con vidas medias más cortas (es decir, vidas medias de menos de 12 horas).
La Figura 34 muestra un diagrama de eliminación del factor de coagulación FVIII para 27 pacientes diferentes a lo largo del tiempo.
La Figura 35 muestra un diagrama de una cantidad de tiempo en la que el factor VIII de coagulación estaba por encima de un umbral de 1 IU/dL para pacientes en los que se utilizó una etapa de prefijación.
Descripción detallada
Al presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
La presente divulgación se refiere en general a un método, un sistema y un aparato para proporcionar un régimen de dosificación de fármaco y, en particular, para proporcionar un régimen de dosificación de fármaco farmacocinética basado en un modelo de perfiles farmacocinéticos de los pacientes muestreados. El régimen de dosificación de fármaco farmacocinético descrito en esta memoria ofrece un uso de coste efectivo de proteína plasmática terapéutica, que puede diseñarse para un paciente individual. Como tal, el régimen de dosificación de fármaco farmacocinético de ejemplo descrito en esta memoria proporciona a los proveedores de asistencia sanitaria una herramienta que permite de forma relativamente rápida y exacta recomendaciones de dosificación del paciente sin tener que determinar un perfil farmacocinético específico de paciente basado (exclusivamente) en análisis de sangre. La divulgación contempla también, productos de factor de coagulación FVIII que son modificados para extender los tiempos de residencia en un paciente más allá del FVIII nativo mediante, por ejemplo, el uso de proteínas solubles en agua o tecnología de la fusión FC, y esquemas de dosificación/intervalos de más de tres días.
En la actualidad, los proveedores de asistencia sanitaria formulan un régimen de tratamiento para un paciente con bajos niveles de factor VIII de coagulación que ocurren naturalmente, determinando un perfil farmacocinético específico del paciente para identificar cómo el paciente metaboliza una proteína plasmática terapéutica a lo largo del tiempo. Para determinar un perfil farmacocinético del paciente, un proveedor de asistencia sanitaria realiza una extracción de sangre de línea de base inicial antes de que a un paciente se le administre una proteína plasmática terapéutica. Esta extracción de sangre de línea de base se utiliza para determinar la cantidad de factor VIII de coagulación que ocurre naturalmente en el cuerpo. El proveedor de asistencia sanitaria luego administra la proteína plasmática terapéutica y realiza tres o más extracciones de sangre durante un periodo de 48 horas postratamiento. Durante este tiempo, el paciente metaboliza la proteína plasmática terapéutica de tal manera que la concentración del factor VIII de coagulación en el paciente regresa al nivel que ocurre naturalmente propio del paciente. El proveedor de asistencia sanitaria analiza la sangre extraída del paciente a través de analizadores de laboratorio para determinar la cantidad de factor VIII de coagulación en el paciente en cada extracción de sangre. Estos datos de laboratorio de sangre analizados permiten al proveedor de asistencia sanitaria determinar con qué rapidez un paciente metaboliza la proteína plasmática terapéutica.
Como regla general, la mayoría de los proveedores de asistencia sanitaria establecen un objetivo de umbral (ampliamente aceptado) de tal forma que el factor VIII de coagulación en un paciente no caiga por debajo de 1% (es decir, 1 IU/dL). Los pacientes con menos del 1% de factor VIII de coagulación se consideran susceptibles a sangrados espontáneos o incontrolados. Aunque este enfoque funciona durante algún tiempo, muchos pacientes tienen varianzas diarias, semanales o incluso mensuales en sus metabolismos y/o tendencias a sangrar, y pueden necesitar diferentes niveles de factor de coagulación FVIII para permanecer libre de sangrado. Estas varianzas a menudo se relacionan con el peso corporal, la edad, la salud de las articulaciones y nivel de actividad física del paciente. El régimen de dosificación determinado para el paciente usualmente no tiene en cuenta estas varianzas, que potencialmente deja al paciente expuesto a sangrados si el factor VIII de coagulación cae por debajo del umbral de línea de base natural de 1% generalmente aceptado y/o es inferior al necesario para prevenir sangrados durante los periodos de mayor riesgo/actividad física.
El método, el sistema y el aparato de ejemplo descritos en esta memoria representan la varianza farmacocinética del paciente al crear perfiles individuales de cada paciente, basándose no sólo en el propio perfil farmacocinético intensivo del paciente, sino más bien un modelo (bayesiano) que utiliza perfiles farmacocinéticos de un grupo de pacientes representativos de muestra y/o un número limitado de puntos de datos de muestras de sangre del paciente junto con la mínima información del paciente. El método, el sistema y el aparato de ejemplo descritos en esta memoria permiten a un proveedor de asistencia sanitaria refinar el modelo basado en los tratamientos previos del paciente y/o un nivel de actividad del paciente. Esta configuración permite a los proveedores de asistencia sanitaria crear regímenes de dosificación individualizada basándose en el conocimiento de una población de los pacientes muestreados que tienen características similares a medida que el paciente experimenta el tratamiento, reduciendo así los efectos de la varianza farmacocinética individual del paciente y reduciendo (o impidiendo) el número de sangrados experimentados por el paciente, mientras está en profilaxis.
La divulgación de ejemplo incluye dos realizaciones primarias. Una realización primaria como se define en las reivindicaciones adjuntas incluye una herramienta de dosificación de fármaco que utiliza los datos del paciente recopilados previamente para establecer uno o más modelos farmacocinéticos. El método, el sistema y el aparato de ejemplo utilizan este modelo para determinar cómo una proteína plasmática terapéutica cambia a lo largo del tiempo en un paciente en función de los atributos físicos del paciente (por ejemplo, edad, peso corporal, género, nivel de actividad, nivel de factor VIII de coagulación endógeno, etc.) y los tratamientos de dosificación anteriores. Un proveedor de asistencia sanitaria puede usar el modelo para determinar una dosis del fármaco y el intervalo de dosificación para el paciente.
Una segunda realización primaria como se define en las reivindicaciones adjuntas incluye una herramienta de dosificación de fármaco, como una aplicación ("App") que funciona en un ordenador móvil (por ejemplo, un teléfono inteligente o un ordenador tipo tableta). La aplicación se configura para permitir a un usuario (por ejemplo, un representante de ventas de fármaco) proporcionar a los proveedores de asistencia sanitaria una interfaz gráfica que muestra cómo una proteína plasmática terapéutica particular (por ejemplo, un factor VIII de coagulación tal como ADVATE de Shire) trabaja bajo condiciones diferentes. La herramienta de fármaco farmacocinético de ejemplo de esta segunda realización utiliza un modelo farmacocinético de pacientes muestreados que permiten al usuario resaltar las ventajas de utilizar, por ejemplo, un esquema de dosificación cada-tres-días, un esquema de dosificación cada cuatro días, un esquema de dosificación cada cinco días, etc. en lugar de un esquema de dosificación cada día o cada-dos-días para la proteína plasmática terapéutica. La herramienta de fármaco utiliza relaciones entre concentraciones de proteína plasmática terapéutica, niveles de dosis de proteína plasmática terapéutica, tiempos de dosificación de proteína plasmática terapéutica, y parámetros del paciente para calcular cómo la concentración de proteína plasmática terapéutica cambia a lo largo del tiempo para un paciente teórico.
Como se utiliza en esta memoria, el término "factor VIII de coagulación", "FVIII" o "rAHF" se refiere a cualquier molécula de FVIII que tiene por lo menos una porción del dominio B intacto, y que exhibe actividad biológica que se asocia con el FVIII nativo. En una realización de la divulgación, la molécula de FVIII es FVIII de longitud completa. La molécula de FVIII es una proteína que se codifica por secuencias de ADN capaces de hibridar a ADN que codifica el FVIII:C. Esta proteína puede contener eliminaciones de aminoácido en diversos sitios entre o dentro de los dominios A1-A2-B-A3-C1-C2. La molécula de FVIII también puede ser un análogo del factor de coagulación FVIII nativo, en donde uno o más residuos de aminoácidos han sido reemplazados por mutagénesis dirigida al sitio.
El término "Factor VIII recombinante" (rFVIII) puede incluir cualquier rFVIII, heterólogos o que ocurren naturalmente, obtenido mediante tecnología del ADN recombinante, o un derivado biológicamente activo del mismo. Tal como se utiliza en esta memoria, "FVIII endógeno" incluye FVIII que procede de un mamífero destinado a recibir un tratamiento. El término también incluye el FVIII transcrito de un transgen o cualquier otro ADN extraño presente en los mamíferos. Tal como se utiliza en esta memoria, "FVIII exógeno" o proteína plasmática terapéutica incluye el factor de coagulación FVIII que no procede de un mamífero.
La molécula de FVIII existe naturalmente y en preparaciones terapéuticas como una distribución heterogénea de polipéptidos que surgen de un único producto génico. El término "factor VIII de coagulación" utilizado en la presente descripción se refiere a todos esos polipéptidos, sean derivados de plasma de sangre o producidos mediante el uso de técnicas de ADN recombinante e incluye, pero no está limitado a, miméticos de FVIII, conjugados de fc-FVIII, FVIII químicamente modificado con polímeros solubles en agua, y otras formas o derivados de FVIII. Ejemplos comercialmente disponibles de preparaciones terapéuticas que contengan FVIII incluyen los vendidos bajo los nombres comerciales de ADVATE, HEMOFIL M y RECOMBINATE (disponibles de Shire PLC, Dublín, Irlanda). Otras preparaciones comprenden principalmente una sola subpoblación de moléculas de FVIII, que carecen de la porción de dominio B de la molécula.
Las moléculas de FVIII útiles para la presente divulgación incluyen una proteína de longitud completa, precursores de la proteína, subunidades biológicamente activas o funcionales o fragmentos de la proteína y/o sus derivados funcionales, así como variantes de los mismos como se describe a continuación. La referencia al factor de coagulación FVIII pretende incluir todas las formas potenciales de tales proteínas y en donde cada una de las formas de FVIII tiene al menos una porción o la totalidad de la secuencia del dominio B nativo intacta.
"Intervalo de dosificación", como se usa en esta memoria, significa una cantidad de tiempo que transcurre entre dosis múltiples que se administran a un paciente. El intervalo de dosificación para la administración de una proteína plasmática terapéutica que incluye el factor VIII de coagulación puede ser al menos aproximadamente cada uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce días o más. El intervalo de dosificación puede cambiar en función del cambio de las condiciones y características de un paciente, los cambios de una concentración mínimamente aceptable (por ejemplo, objetivo de mínimo) de la proteína plasmática terapéutica en un paciente, y/o cambios en la dosificación.
Ambiente de dosificación de fármaco farmacocinético
La Figura 1 muestra un diagrama de ambiente de dosificación de fármaco farmacocinético 100 de ejemplo que puede implementarse en una o ambas de las realizaciones descritas anteriormente. El ambiente 100 incluye un generador de modelo 102 que se configura para generar uno o más modelos farmacocinéticos de paciente 106 basándose en datos de pacientes muestreados 104. El ambiente 100 también incluye un servidor farmacocinético ("PK") (108) que se configura para proporcionar a los pacientes, a los proveedores de asistencia sanitaria y/o a representantes de ventas una herramienta de dosificación de fármaco farmacocinético gráfica 110 basada en el uno o más modelos farmacocinéticos 106. En la realización ilustrada, el servidor PK 108 transmite la herramienta 110 a los dispositivos de cliente 112 a través de una red 114 (por ejemplo, Internet). En otras realizaciones, el servidor PK 108 aloja la herramienta 110, que es accesible por los dispositivos de cliente 112. En estas otras realizaciones, el servidor PK 108 puede incluir un solo servidor, o, alternativamente, puede distribuirse dentro de un marco de cómputo de nube.
El servidor PK 108 de ejemplo y/o el generador de modelo 102 pueden acoplarse comunicativamente a una base de datos 116 configurada para almacenar los modelos farmacocinéticos de paciente 106. La base de datos 116 puede incluir cualquier tipo de medio legible por ordenador, incluyendo memoria RAM, ROM, memoria flash, discos magnéticos u ópticos, memoria óptica u otro soporte de almacenamiento. La base de datos 116 de ejemplo también puede almacenar la información generada en respuesta a los usuarios que utilizan la herramienta 110, incluyendo, por ejemplo, la información del paciente, regímenes de dosificación, etc. En algunos casos, la base de datos 116 puede ser gestionada por un proveedor de almacenamiento de terceros.
En algunos casos, el servidor PK 108 y/o el generador de modelo 102 pueden ser proporcionados por el mismo servidor y/o procesador y/u operados por la misma entidad. En estos casos, la funcionalidad del generador de modelo 102 puede operar conjuntamente con la funcionalidad del servidor PK 108. Por ejemplo, el generador de modelo 102 puede actualizar periódicamente los modelos farmacocinéticos con información de dosificación de proteína plasmática terapéutica y/o la información del paciente recibida en el servidor PK 108 mediante la herramienta 110.
Los dispositivos de cliente 112a, 112b y/o 112c de ejemplo pueden incluir cualquier dispositivo capaz de mostrar o, en su defecto, operar la herramienta 110. Ejemplos de los dispositivos cliente 112 incluyen un teléfono inteligente, un ordenador de mesa, un ordenador portátil, un ordenador de escritorio, una estación de trabajo, un servidor, un procesador, gafas inteligentes, reloj inteligente, etc. En algunos casos, la herramienta 110 puede ser instalada en el dispositivo de cliente 112. En otros casos, la herramienta 110 proporciona una interfaz (por ejemplo, un navegador web) a la funcionalidad configurada para residir en el servidor PK 108. En estos casos, el servidor PK 108 puede incluir una o más interfaces programables de aplicación ("API") configuradas para permitir que la herramienta 110 tenga acceso a los datos deseados y/o funcionalidad.
Generador de modelo
En las realizaciones descritas en esta memoria como se definen en las reivindicaciones adjuntas, se utiliza un modelo farmacocinético para estimar o aproximar perfiles farmacocinéticos de pacientes porque los perfiles farmacocinéticos de paciente específico son relativamente complejos o difíciles de determinar sin grandes extracciones de sangre para determinar el factor VIII de coagulación en circulación. Por ejemplo, los métodos actuales para determinar un perfil farmacocinético de paciente específico para hemofilia A incluyen la realización de múltiples análisis de sangre. Estos análisis de sangre incluyen la realización de una extracción de sangre inicial para determinar una línea de base de factor VIII de coagulación en un paciente. Entonces, después de que se administra la proteína plasmática terapéutica, en periodo de 48 a 72 posinfusión pueden realizarse de diez a doce o más extracciones de sangre. Como se puede apreciar, este procedimiento es especialmente difícil para un paciente, proveedor de asistencia sanitaria y laboratorio a causa de las numerosas extracciones separadas de sangre. Por consiguiente, el generador de modelo 102 de ejemplo se configura para generar modelos farmacocinéticos relativamente precisos en función de una muestra de pacientes con diferentes edades, sexos, pesos corporales, y niveles de actividad. Estos modelos después se usan para determinar o aproximar un perfil farmacocinético de un paciente sin tener que someter a un paciente a todas las extracciones de sangre y análisis subsecuentes.
En una realización como se definen en las reivindicaciones adjuntas, los modelos farmacocinéticos 106 se determinan utilizando muestras de pacientes 104 seleccionadas de uno o más conjuntos de datos de paciente. Las muestras de pacientes 104, por ejemplo, se pueden seleccionar de entre pacientes que ya se han suscrito a un régimen de dosificación terapéutica utilizando el procedimiento de extracción de sangre descrito anteriormente. Las muestras de paciente 104 también pueden incluir pacientes específicamente seleccionados para ir a través del procedimiento de extracción de sangre con el fin de crear los modelos. Las muestras de paciente 104 pueden incluir pacientes de un hospital o sistema médico y/o pacientes asociados de varios hospitales, sistemas médicos, regiones geográficas, etc.
Las muestras de paciente 104 incluyen datos de pacientes de diversas edades, pesos corporales (o índice de masa corporal ("BMI"), condiciones médicas, datos de laboratorio clínico, sexos y/o niveles de actividad. En el ejemplo descrito en esta memoria, las edades de los pacientes de la muestra varían entre 2 y 100 años de edad. En algunas realizaciones, los datos de los pacientes pueden ser separados en categorías de infancia y de edad adulta de manera que se genera un modelo separado para cada categoría. Los datos del paciente además o alternativamente pueden ser divididos sobre la base del peso corporal, el género y/o el nivel de actividad.
Como se ha mencionado, las muestras de pacientes 104 de ejemplo incluyen la determinación del factor VIII de coagulación antes de que proteína plasmática terapéutica sea infundida en los pacientes. Luego, se recogen muestras de sangre posinfusión de cada paciente después de ciertas duraciones de tiempo. Se debe apreciar que en otros ejemplos, las muestras de sangre pueden ser recogidas en diferentes momentos y/o el número de muestras de sangre recogida puede ser menor o mayor. Por ejemplo, de los niños pueden recogerse menos muestras de sangre.
La Figura 2 muestra un diagrama de gráfica 200 que incluye datos de muestra de pacientes 104 de ciento cincuenta y dos pacientes con hemofilia A. Los datos de muestra 104 se muestran como un nivel de factor VIII de coagulación en unidades internacionales ("IU") por decilitro ("dl"). Las muestras fueron recogidas a intervalos de preinfusión (mostrado en el tiempo 0) y posinfusión de 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 3 horas, 6 horas, 9 horas, 24 horas, 28 horas, 32 horas y 48 horas. Se debe apreciar que la cantidad del factor VIII de coagulación proporcionada por la proteína plasmática terapéutica en el paciente disminuye con el tiempo a medida que los pacientes metabolizan la proteína plasmática terapéutica infundida.
El generador de modelo 102 de ejemplo crea un modelo de paciente farmacocinético realizando un análisis bayesiano que utiliza conocimientos previos del factor VIII de coagulación en los pacientes muestreados a través del tiempo después de una infusión de la de proteína plasmática terapéutica. En algunos casos, el generador de modelo 102 se configura para analizar cada historia de dosificación del paciente muestreado conjuntamente con niveles de factor VIII de coagulación de preinfusión, por lo que no es necesario depurar los datos para construir los modelos farmacocinéticos 106. En otras realizaciones, el generador de modelo 102 puede utilizar datos de depuración del paciente junto con los niveles de factor VIII de coagulación de posinfusión para crear uno o más modelos farmacocinéticos 106. Los datos de depuración del paciente corresponden a una línea de base, en donde el paciente no incluye la proteína plasmática terapéutica en su sistema.
El generador de modelo 102 de ejemplo crea uno o más modelos farmacocinéticos 106 usando, por ejemplo, los datos de muestra del paciente mostrados en el gráfica 200. El generador de modelo 102 puede combinar las muestras de pacientes individuales 104 en uno o más perfiles de población (por ejemplo, conjuntos de edad, conjuntos de peso corporal, conjuntos de nivel de actividad, nivel de factor VIII de coagulación endógena, etc.), que luego se utiliza como una base para el respectivo modelo farmacocinético 106. Por ejemplo, el generador de modelo 102 puede agrupar las muestras de pacientes 104 de diferentes edades, pesos corporales, y/o los niveles de actividad en grupos distintos. El generador de modelo 102 luego realiza modelación covariable y estadística en las muestras de pacientes agrupados 104 de cada conjunto para crear un modelo farmacocinético poblacional 106 para ese conjunto, como se describe en un documento titulado "Population pharmacokinetics of recombinant factor VIII -the relationships of pharmacokinetics to age and body weight", de Bjorkman et al. Se debe apreciar sin embargo, que el generador de modelo 102 puede modelar los datos muestreados 104 utilizando otras técnicas de análisis bayesiano (por ejemplo, un clasificador bayesiano ingenuo).
En el ejemplo ilustrado, el modelo covariable utilizado por el generador de modelo 102 determina las relaciones entre los parámetros farmacocinéticos (por ejemplo, los rápidamente que se metaboliza la proteína plasmática terapéutica, el nivel de factor VIII de coagulación endógena, etc.) y las características de los pacientes (por ejemplo, edad, peso corporal, datos de laboratorio clínico, sexo, nivel de actividad, etc.). El generador de modelo 102 usa un modelo estadístico para determinar la varianza en los parámetros farmacocinéticos entre los pacientes muestreados además de la diferencia residual como resultado de la variabilidad biológica entre los pacientes, errores de medición y errores en el ajuste de los datos muestreados 104 al modelo farmacocinético.
El generador de modelo 102 de ejemplo se configura para realizar la modelación covariable y estadística utilizando modelación de efectos mixtos no lineal con un método de aproximación integral de primer orden, tal como se proporciona en el software SAS® (procedimiento NLMIXED). En el ejemplo ilustrado, el generador de modelo 102 usa un modelo de dos compartimentos. En otros ejemplos, el generador de modelo 102 puede utilizar un modelo de un solo compartimento o modelos de tres o más compartimiento. En el ejemplo ilustrado dos compartimientos, el primer compartimento incluye parámetros farmacocinéticos de eliminación ("CL") y el volumen de distribución (V1).
CL se refiere a la cantidad de tiempo que un paciente tarda en metabolizar la proteína plasmática terapéutica en mililitros (mL) por hora por kilogramo ("kg"). En otras palabras, la eliminación es una medida de la velocidad a la que una proteína plasmática terapéutica es retirada o eliminada de un paciente. El generador de modelo 102 utiliza la ecuación (1) de ejemplo para determinar la CL, en donde BW denota el peso corporal,iindica el paciente muestreado específico y n denota la variabilidad estadística inter-paciente.
CL¡ (mL/h)= 193 * ( ^ L ) ° 80 * (i - 0.0045 *(Age,. -22)) *exp(^CL )(1)
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V1 se refiere a un volumen teórico que la proteína plasmática terapéutica tendría que ocupar para proporcionar la misma concentración en la que actualmente se encuentra en la sangre de un paciente. Este volumen teórico proporciona una estimación para que una dosis alcance un determinado nivel de factor VIII de coagulación. El generador de modelo 102 utiliza la ecuación (2) de ejemplo para determinar V1. En el ejemplo descrito en esta memoria, V1 es de aproximadamente 0.04 L/kg.
Vl , (L) =2 2 2 * ( ^ r ’’ expfa,''1) (2)
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El segundo componente del modelo ilustrado incluye una eliminación entre compartimentos ("Q") y un segundo volumen de distribución ("V2"), que no tiene en cuenta la variabilidad entre pacientes. El generador de modelo 102 utiliza la ecuación (3) de ejemplo para determinar Q y la ecuación (4) para determinar V2. La eliminación entre compartimentos Q se utiliza conjuntamente con la eliminación CL para determinar una relación de escala del segundo volumen de distribución V2 al primer volumen de distribución V1. En este ejemplo, la eliminación entre compartimentos Q no está significativamente relacionada con el peso del cuerpo, indicando que V1 y V2 son acumulativos para determinar un volumen de distribución en estado estacionario. En otras palabras, el volumen total de distribución se determinará por la adición de V1 y V2. En una implementación, el volumen total promedio de la distribución de las muestras del paciente se encontró que era de aproximadamente 0.053 L/kg.
Qi(mLlh) = \41(3)
E2, (X) = 0.73 * ( ^ ^ ) 076 (4)
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Después de generar el modelo 106 proporcionado por las ecuaciones (1) a (4) de ejemplo anteriores, el generador de modelo 102 de ejemplo puede verificar el modelo determinando valores individuales para CL, Q, V1, V2 y V1+V2 para cada paciente muestreado y comparando los resultados con el modelo. Dicha comparación proporciona una indicación de la precisión del modelo. En algunos ejemplos, el generador de modelo 102 puede determinar una distribución estadística de los datos de paciente muestreado para determinar si el modelo es exacto. En los casos en donde el modelo no parece ser exacto, el generador de modelo 102 podrá compilar muestras de paciente adicionales 104 y/o realizar otras técnicas de modelación.
En respuesta a crear uno o más modelos farmacocinéticos 106, el generador de modelo 102 proporciona el modelo(s) farmacocinético(s) 106 al servidor PK 108. La transmisión puede ser a través de una red privada, tal como una red de área local, o a través de una red pública, tal como Internet. El generador de modelo 102 también puede almacenar los modelos 106 a la base de datos 116, que también es accesible por el servidor PK 108 a través de una o más interfaces. En otros casos, el generador de modelo 102 puede integrarse con el servidor PK 108.
Además de proporcionar los modelos farmacocinéticos 106 en función de las ecuaciones (1) a (4) anteriores según se aplican a muestras de pacientes al azar, el generador de modelo 102 de ejemplo puede refinar los modelos para cada paciente cuya dosificación de proteína plasmática terapéutica se calcula utilizando la herramienta de dosificación de fármaco. Por ejemplo, el servidor PK 108 puede recibir información específica del paciente, incluyendo el peso corporal, la edad, el género, el nivel de factor VIII de coagulación endógena, y nivel de dosificación de los tratamientos anteriores. El generador de modelo 102 utiliza la información de tratamiento previa (por ejemplo, cantidades de dosificación, intervalos, etc.) para refinar o ajustar el modelo de tal forma que las recomendaciones de dosificación y un perfil farmacocinético están más alineados con el paciente específico pero siguen representando la varianza de paciente potencial. El generador de modelo 102 transmite el modelo de paciente específico al servidor PK 108.
Alternativamente, el servidor PK 108 puede configurarse para crear modelos de pacientes específicos usando el modelo farmacocinético 106 proporcionado por el generador de modelo 102 para tener en cuenta la varianza farmacocinética de paciente específico. De esta manera, uno o más modelos de base 106 son refinados o ajustados por el servidor PK 108 en respuesta a recibir información anterior de tratamiento para un paciente específico. El servidor PK 108 puede configurarse para almacenar el modelo de paciente específico en la base de datos 116 para usos posteriores por el mismo proveedor de asistencia sanitaria u otros proveedores de asistencia sanitaria.
En otras realizaciones, la herramienta 110 de ejemplo puede configurarse para ajustar o refinar un modelo farmacocinético basado en información de tratamiento de paciente específico. Por ejemplo, la herramienta 110 puede incluir campos para que un usuario proporcione información sobre el tratamiento anterior. La herramienta 110 de ejemplo utiliza esta información de tratamiento anterior a la hora de determinar un perfil farmacocinético y recomendaciones de dosificación para un paciente. Además, o alternativamente, la herramienta 110 puede utilizar la información de tratamiento de varios pacientes para refinar y/o ajustar el modelo 106.
Realización de herramienta de paciente específico
Como se ha discutido anteriormente, el servidor PK 108 puede configurarse para proporcionar diferentes realizaciones como se define en las reivindicaciones adjuntas de la herramienta de dosificación de fármaco 110. Las Figuras 3 a 13 incluyen diagramas de interfaces de usuario de ejemplo proporcionadas por la herramienta de dosificación de fármaco 110 para determinar un régimen de dosificación, y perfil farmacocinético estimado/aproximado para un paciente específico mediante uno o más modelos farmacocinéticos 106. Se debe apreciar que las interfaces de usuario pueden ser modificadas en apariencia y/o función basándose en la configuración de la herramienta de dosificación de fármaco 110. Por ejemplo, los elementos gráficos de las interfaces de usuario pueden ser modificados con base en un tipo de dispositivo de cliente 112 (por ejemplo, una pantalla de teléfono inteligente, una pantalla de tableta, una pantalla de ordenador personal).
La Figura 3 incluye un diagrama de una interfaz de usuario 300 que incluye los campos de registro de usuario para permitir que un proveedor de asistencia sanitaria tenga acceso a la herramienta de dosificación de fármaco 110. La interfaz 300 incluye campos de datos para la información de usuario (por ejemplo, el nombre, la práctica, la dirección, la información de contacto). Además, la interfaz de usuario 300 incluye un campo para un número de administración de aplicación de fármaco ("DEA", según sus siglas en inglés), que es utilizado por el servidor PK 108 para validar que el usuario es un profesional de cuidado de la salud autorizado. En casos en los que un profesional de cuidado de la salud no tiene un número de DEA, el profesional puede ponerse en contacto con el servicio de atención al cliente para configurar manualmente una cuenta para utilizar la herramienta 110.
En respuesta a recibir la información proporcionada por el usuario en la Figura 3 (incluyendo un número apropiado de DEA), el servidor PK 108 de ejemplo se configura, en la realización ilustrada, para crear una cuenta de usuario, que incluye un panel de usuario. La Figura 4 incluye un diagrama de la interfaz de usuario 400 para una porción de la información del paciente del panel. La interfaz de usuario 400 proporciona gestión de usuario de pacientes bajo cuidado del usuario. Un usuario utiliza la interfaz de usuario 400 para añadir un nuevo paciente, reactivar un paciente actual, abrir un informe que proporciona detalles sobre tratamientos previos (incluyendo perfil farmacocinético determinado previo y recomendación de dosificación), o abrir un informe de información del paciente. Para añadir un paciente, la herramienta de dosificación de fármaco 110 puede proporcionar otra interfaz de usuario que solicita al usuario información del paciente incluyendo nombre, dirección, información sobre el seguro, la edad, el género, el peso corporal (o BMI), condiciones médicas, datos de laboratorio clínico, etc.
Para cualquier paciente, la herramienta de dosificación de fármaco 110 permite al usuario determinar un perfil farmacocinético estimado/aproximado y recomendación de dosificación. La Figura 5 incluye un diagrama de una interfaz de usuario 500 asociada con una nueva visita del paciente. En este ejemplo ilustrado, la interfaz de usuario 500 incluye campos para la información del paciente con respecto a la infusión de proteína plasmática terapéutica. En casos en que el paciente ya esté registrado con la herramienta 110, al menos algunos de los campos puede ser prerrellenados. Además, el campo de 'Dosis para infusión PK' puede ser rellenado por la herramienta 110 en respuesta a que el usuario avanzar a través de las etapas para determinar un perfil farmacocinético estimado y recomendación de dosificación para el paciente.
La herramienta de dosificación de fármaco 110 de ejemplo también puede configurarse para avisar al usuario si la información proporcionada excede un umbral predeterminado. Por ejemplo, la herramienta 110 puede configurarse para proporcionar un mensaje de advertencia si el nivel de preinfusión excede a 20 IU/kg. Este aviso proporciona una indicación al usuario de que el valor introducido no es típico para ese campo. Sin embargo, un usuario puede, no obstante, continuar utilizando la herramienta 110 con la información que ha causado la advertencia se genere. Alternativamente, la herramienta 110 puede configurarse para aceptar solamente la información dentro del intervalo predeterminado.
Después de proporcionar el nombre, peso, fecha de nacimiento, fecha de infusión y eliminación o información sobre el nivel de preinfusión del paciente, la herramienta de dosificación de fármaco 110 de ejemplo solicita a un usuario avanzar a la etapa siguiente. La Figura 6 incluye un diagrama de una interfaz de usuario 600 que aparece con posterioridad a la aportación de información del usuario en la interfaz de usuario 500 de la Figura 5.
La interfaz de usuario 600 de ejemplo proporciona una revisión de los tratamientos previos del paciente y/o muestras, incluyendo información de preinfusión (o eliminación) y dosis (es decir, infusión PK). Un usuario puede seleccionar utilizar los datos de uno o más tratamientos previos y/o muestras con la herramienta 110 para refinar o ajustar el modelo farmacocinético 106 para un paciente. Un usuario realiza esta selección alternando los botones de 'Encendido/Apagado' en la parte derecha de la interfaz 600. Por ejemplo, un usuario puede desactivar los tratamientos y/o muestras anteriores que ocurrieron durante tres años en el pasado. Como resultado de esta selección, la herramienta 110 sólo utiliza los tratamientos y/o muestras previos activados para refinar el modelo farmacocinético 106. Esta configuración de la herramienta 110 permite que un usuario refine un modelo farmacocinético según se desee utilizando sólo tratamientos previos del paciente especificados y/o muestras. En algunos casos, el usuario puede seleccionar desactivar todos los tratamientos anteriores y/o muestras, haciendo así que la herramienta 110 utilice el modelo farmacocinético 106 según es proporcionado por el generador de modelo 102.
En la realización ilustrada, se muestran tres muestras de pacientes para un tratamiento con una proteína plasmática terapéutica. Cada una de las muestras corresponde a una extracción de sangre del paciente en un momento a partir de un tratamiento de infusión de la proteína plasmática terapéutica. Por ejemplo, la primera muestra se recogió 6 horas después de la infusión, la segunda muestra se recogió 24 horas después de la infusión, y la tercera muestra se recogió 30 horas después de la infusión. La información de la muestra incluye una determinación de la concentración del factor VIII de coagulación en la sangre del paciente en el momento en el que se recogió la muestra. Se debe apreciar que el uso del modelo farmacocinético 106 junto con algunas muestras de pacientes seleccionados puede refinar un determinado perfil farmacocinético del paciente para ser específico para un paciente y también para compensar la variación de paciente común dentro de una población muestreada.
Después de seleccionar qué tratamientos y/o muestras se van a incluir dentro del modelo farmacocinético 106, la herramienta de dosificación de fármaco 110 solicita al usuario a que seleccione un botón de 'Siguiente etapa', causando que la herramienta 110 de ejemplo una interfaz de usuario 700 de la Figura 7. La interfaz de usuario 700 de ejemplo proporciona una revisión de los tratamientos previos y/o muestras que se van a incluir en la determinación del perfil farmacocinético estimado y recomendación de dosificación para el paciente. Los tratamientos previos y/o muestras seleccionados pueden utilizarse para proporcionar un peso corporal a un régimen de dosificación basado en dosis proporcionadas previas. La interfaz de usuario 700 solicita al usuario que seleccione el botón de 'Calcular' para provocar que la herramienta de dosificación de fármaco 110 (o el servidor PK 108) aplique la información de paciente específico al modelo farmacocinético 106 para determinar un perfil farmacocinético estimado o aproximado y recomendación de dosificación para el paciente. En algunos casos, la herramienta 110 no podrá hacer disponible el botón de 'Calcular' hasta que un usuario haya proporcionado por lo menos un número predeterminado de (por ejemplo, tres) tratamientos previos y/o muestras para asegurar que la determinación resultante es más específica para el paciente. Se debe apreciar que la herramienta 110 y/o el servidor PK 108 selecciona un modelo farmacocinético de modelos farmacocinéticos disponibles que mejor se adapte a la información del paciente proporcionada dentro de la interfaz de usuario 500 y/u otras interfaces de usuario que incitan al usuario para la información de paciente específico. Por ejemplo, el modelo farmacocinético puede seleccionarse en función de la edad, peso corporal, género y/o nivel de actividad del paciente.
La Figura 8 incluye un diagrama de la interfaz de usuario 700 de la Figura 7, que muestra ahora el perfil farmacocinético determinado del paciente después del cálculo por la herramienta 110 y/o el servidor PK 108. Los campos "Teórico" corresponden a datos que se basan únicamente en el modelo farmacocinético 106 sin los tratamientos previos del paciente y/o muestras. Los campos 'Ajustado' corresponden a datos del perfil farmacocinético específicos del paciente en función del modelo farmacocinético 106 ajustado con el tratamiento previo y/o la información de la muestra. Los campos de 'Desviación' corresponden a diferencias entre los respectivos campos 'Teórico' y 'Ajustado'. En el ejemplo ilustrado, los datos de perfil farmacocinético incluyen una eliminación de la proteína plasmática terapéutica, volumen de distribución (vdBeta), concentración máxima que la proteína plasmática terapéutica puede alcanzar después de la dosificación (Cmax/Pico), vida media de la proteína plasmática terapéutica (vida media de FVIII), y un momento a un preumbral especificado mínimo (o inferior) de la concentración de la proteína plasmática terapéutica dentro del paciente. Se debe apreciar que en otras realizaciones, la interfaz de usuario 700 puede incluir menos campos o campos adicionales para el perfil farmacocinético incluyendo V1 y V2 y/o el tipo de ensayo.
En algunos casos, la herramienta 110 de ejemplo puede proporcionar una advertencia y/o alerta si alguno de los datos de perfil farmacocinético está fuera de cierto porcentaje de una población de pacientes muestreados utilizada para la creación del modelo farmacocinético 106. Por ejemplo, la herramienta 100 puede indicar que el valor de eliminación ajustada está fuera del 95% de valores de eliminación de los pacientes muestreados dentro del mismo conjunto de población establecida a medida que el paciente experimenta el tratamiento. La advertencia y/o alerta puede utilizarse como un activador por parte de un usuario para verificar la información introducida del paciente. La advertencia y/o alerta también pueden usarse como una indicación de que el régimen de dosificación es anormal o está fuera de regímenes de dosificación para pacientes muestreados con características similares a medida que el paciente experimenta el tratamiento.
Además de proporcionar los datos de perfil farmacocinético mostrados en la Figura 8, la herramienta 110 de ejemplo también proporciona una representación gráfica del perfil farmacocinético estimado y una recomendación de dosificación. Las Figuras 9 y 10 incluyen diagramas de interfaces de usuario 900 y 1000 que muestran información de dosificación y farmacocinética (por ejemplo, nivel de proteína plasmática terapéutica variable con el tiempo en el paciente (por ejemplo, CL)) para un paciente específico. El nivel de proteína plasmática terapéutica se muestra como un porcentaje de concentración relativa a un nivel normal del factor VIII de coagulación dentro de un paciente. Sin embargo, en otras realizaciones, el nivel de proteína plasmática terapéutica puede mostrarse como una unidad de medida.
La Figura 9 incluye un diagrama de la interfaz de usuario 900 que muestra gráficamente un perfil farmacocinético estimado o aproximado de un paciente 902. El perfil farmacocinético 902 de ejemplo muestra cómo una proteína plasmática terapéutica es metabolizada en un paciente a lo largo del tiempo a partir de cuándo la proteína plasmática terapéutica es administrada. El perfil farmacocinético del paciente 902 se denota por la línea continua. La interfaz de usuario 900 de ejemplo también incluye una comparación entre el perfil farmacocinético del paciente 902 y un perfil farmacocinético de pacientes muestreados 904 utilizado para crear el modelo farmacocinético 106, que está representado por la línea discontinua. La interfaz de usuario 900 también incluye una banda sombreada 906 que representa ± 20% del perfil farmacocinético de pacientes los muestreados 904.
Además, la interfaz de usuario 900 de ejemplo incluye una representación gráfica de las muestras de pacientes 908 y 910 en los casos en los que el paciente recibió uno o más análisis de sangre después de una infusión de la proteína plasmática terapéutica. La muestra de paciente 908 corresponde a una muestra no seleccionada para incluirse dentro de la determinación del perfil farmacocinético de un paciente 902 y la muestras de pacientes 910 corresponden a muestras seleccionadas para su inclusión en la determinación del perfil farmacocinético de un paciente 902. Los análisis de sangre se realizan para determinar una cantidad de proteína plasmática terapéutica en el paciente después de una infusión inicial y se puede llevar a cabo para refinar más el perfil farmacocinético de un paciente 902. Por ejemplo, en lugar de realizar cinco o más extracciones de sangre después de una infusión, el servidor PK 108 de ejemplo y/o la herramienta 110 pueden utilizarse para crear el perfil farmacocinético de un paciente 902 utilizando los datos de menos extracciones de sangre conjuntamente con el perfil farmacocinético de pacientes muestreados 904 en función del modelo farmacocinético 106.
La interfaz de usuario 1000 de ejemplo de la Figura 10 permite a un usuario ver gráficamente los cambios de dosificación basados en cambios en el intervalo de dosificación y/o un umbral mínimo (inferior) especificado de la concentración de la proteína plasmática terapéutica (por ejemplo, objetivo de mínimo) basado en el perfil farmacocinético de un paciente 902 mostrado en la Figura 9. Por ejemplo, la Figura 10 muestra una gráfica de un régimen de dosificación que visualmente indica cómo se metaboliza una proteína plasmática terapéutica administrada en función del perfil farmacocinético estimado del paciente 902. El régimen de dosificación incluye un intervalo de dosificación de 72 horas de tal manera que la concentración de la proteína plasmática terapéutica no cae por debajo de un objetivo mínimo del 30%. La herramienta de dosificación de fármaco 110 de ejemplo utiliza esta información para calcular una dosis estimada (por ejemplo, 48.0 IU o 0.76 IU/kg) que se va a administrar cada 72 horas. La herramienta 110 de ejemplo también calcula una cantidad de tiempo en la que el nivel de proteína plasmática terapéutica excede (por ejemplo, está por debajo de) el objetivo de mínimo. En otros casos, la herramienta 110 puede proporcionar una indicación del momento en que el nivel de proteína plasmática terapéutica está por debajo del objetivo de mínimo, que corresponde a una cantidad de tiempo que un paciente no está protegido por la proteína plasmática terapéutica y es susceptible a sangrados.
La herramienta 110 de ejemplo se configura para permitir a un usuario ajustar el intervalo y el objetivo de mínimo a través de la interfaz 1000 y, en consecuencia, cambiar el régimen de dosificación, incluyendo la dosis y los niveles de proteína plasmática terapéutica a lo largo del tiempo. Se debe apreciar que cambiar el intervalo o el objetivo de mínimo no cambia el perfil farmacocinético estimado del paciente 902. En lugar de ello, la herramienta 110 de ejemplo aplica el intervalo seleccionado u objetivo de mínimo al perfil farmacocinético determinado del paciente 902.
La configuración de la interfaz 1000 de la herramienta 100 de ejemplo permite a un proveedor de asistencia sanitaria determinar cómo los cambios de dosificación se basan en los cambios en el intervalo u objetivo de mínimo. Por ejemplo, un proveedor de asistencia sanitaria puede comparar regímenes de dosificación para un intervalo de dosificación de cada-dos-días y un intervalo de dosificación de cada-tres-días (o intervalos adicionales tales como un intervalo de dosificación diaria) para determinar si un intervalo de dosificación puede ser extendido (o reducido) para un paciente, por lo que necesitan menos visitas a instalaciones de asistencia sanitaria y/o menos autotratamientos. El objetivo de mínimo permite al proveedor de asistencia sanitaria determinar la forma en la que un régimen de dosificación es afectado por un mínimo nivel de proteína plasmática terapéutica deseado en el paciente. Por ejemplo, un proveedor de asistencia sanitaria puede determinar que un objetivo de mínimo del 10% es aceptable para un paciente (relativamente activo) y, en consecuencia, establece el objetivo de mínimo a través de la interfaz de usuario 1000 a un 10%. En respuesta a recibir la selección del objetivo de mínimo, la herramienta 110 de ejemplo determina una dosificación estimada de tal manera que la concentración del factor VIII de coagulación no cae por debajo del umbral del 10% manteniendo un intervalo de dosificación de cada-tres-días. El proveedor de asistencia sanitaria en consecuencia usa la herramienta 110 para determinar si un régimen de dosificación de cada-tres-días es el apropiado para un objetivo de mínimo del 10% de tal manera que la dosis o la CMax no supere un umbral de seguridad.
La herramienta de dosificación de fármaco 110 de ejemplo también proporciona el nivel de proteína plasmática terapéutica gráfica a lo largo del tiempo y dosificación en función de un calendario (por ejemplo, una semana, un mes, un año, etc.). Por ejemplo, un usuario puede seleccionar el botón de 'Calendario' en la interfaz 1000, para hacer que la herramienta 110 muestre los días disponibles para dosificación. Un usuario selecciona en qué días se va a proporcionar una dosis a un paciente, haciendo que la herramienta 110 determine una dosis y nivel de proteína plasmática terapéutica en el tiempo de tal manera que el nivel de proteína plasmática terapéutica no caiga por debajo del objetivo de mínimo. Por ejemplo, la Figura 11 muestra un diagrama de una interfaz de usuario 1100 de ejemplo que permite a un usuario seleccionar días particulares (y/o tiempos) para proporcionar una dosis de la proteína plasmática terapéutica. Por ejemplo, un usuario puede introducir en la herramienta 110 que una de dosis 1753 IU de proteína plasmática terapéutica va a ser proporcionada a un paciente el lunes, miércoles, viernes y domingo utilizando un intervalo de dosificación de 48 horas. Un usuario puede seleccionar cualquier línea de concentración 1102 para ver la fecha y la hora y la concentración específica del factor VIII de coagulación en el paciente.
La Figura 12 muestra un diagrama de una interfaz de usuario 1200 que permite a un usuario ver cantidades de tiempo, en donde la cantidad de factor VIII de coagulación está por encima de una concentración especificada y por debajo de una concentración especificada. Por ejemplo, un usuario puede seleccionar un 'tiempo por abajo de' para que sea de 3% y un 'tiempo por arriba de' para que sea de 10%. En respuesta a esta información, la herramienta 110 de ejemplo y/o el servidor PK 108 determina la cantidad de tiempo en el que la cantidad de factor VIII de coagulación es superior al 10% e inferior al 3%. La herramienta 110 de ejemplo también muestra gráficamente este tiempo dentro de la gráfica de la interfaz de usuario 1200. Esta información muestra, por ejemplo, una cantidad de tiempo por debajo del 3%, en donde un paciente puede quedar desprotegido y es susceptible a sangrados y una cantidad de tiempo en donde el paciente está completamente protegido.
La herramienta de dosificación de fármaco 110 de ejemplo también permite a un usuario almacenar en la base de datos 116 (y/o una memoria local del dispositivo de cliente 112) perfiles farmacocinéticos del paciente conjuntamente con datos de dosificación nivel de proteína plasmática terapéutica. Por ejemplo, un usuario puede seleccionar el botón 'Guardar' en la interfaz 1000 de la Figura 10, haciendo que la herramienta de dosificación de fármaco 110 guarde en un almacenamiento de datos la información descrita conjuntamente con las Figuras 5 a 12. La información también se puede guardar como informe. La Figura 13 incluye un diagrama de un informe 1300 de la información guardada descrita conjuntamente con las Figuras 5 a 12. Un proveedor de asistencia sanitaria puede ver el informe 1300 para determinar cómo se calculó un régimen de dosificación de proteína plasmática terapéutica para un paciente.
Además de proporcionar información de dosificación del paciente, la herramienta 110 de ejemplo puede configurarse conjuntamente con el servidor PK 108 para transmitir la información de dosificación a un sistema de información hospitalaria y/o a una bomba de infusión 120. Por ejemplo, volviendo a la Figura 1, un proveedor de asistencia sanitaria puede utilizar la herramienta 110 en el dispositivo de cliente 112c para determinar la información de dosificación para un paciente. La herramienta 110 puede configurarse para transmitir la información de dosificación al servidor PK 108. El proveedor de asistencia sanitaria también puede identificar una bomba de infusión que proporcionará la dosificación. En respuesta a recibir la información de dosificación, el servidor PK 108 transmite la información de dosificación a una bomba de infusión y/o un sistema de información hospitalaria. Alternativamente, el servidor PK 108 puede retener la información de dosificación hasta que sea solicitada por una bomba de infusión. En los casos en los que una bomba no esté especificada, el sistema de información hospitalaria determina qué bomba va a proporcionar la infusión al paciente y hacer que la información de dosis sea transmitida a la bomba apropiada.
Alternativamente, la herramienta 110 de ejemplo en el dispositivo de cliente 112c puede comunicar la información de dosis directamente a la bomba de infusión 120 (por ejemplo, a través de comunicación de campo cercano, Bluetooth®, etc.). Por ejemplo, la herramienta 110 puede configurarse de forma que el dispositivo de cliente 112c establezca una sesión de comunicación o para localizar una bomba situada de manera próxima. Al establecer la comunicación con la bomba 120, la herramienta 110 transmite la información de dosificación para programar la bomba de infusión.
Además o como alternativa, la herramienta 110 puede utilizarse directamente con un paciente. Por ejemplo, la herramienta 110 de ejemplo puede configurarse para transmitir un calendario con un paciente después de que un proveedor de asistencia sanitaria ha seleccionado un régimen de dosificación. Por ejemplo, la herramienta 110 puede transmitir un régimen de dosificación o calendario al dispositivo de cliente 112 de un paciente que instruye al paciente cuánta proteína plasmática terapéutica infundir y cuándo infundirla. El régimen de dosificación o calendario indica (y puede incluir recordatorios) los días específicos (y/o tiempos) de una semana, mes, año, etc. en los que el paciente va a recibir una dosis de la proteína plasmática terapéutica. Además, la herramienta 110 puede estar disponible para un paciente para permitir al paciente ver los tratamientos anteriores y para comparar cómo un régimen de dosificación cambia en función de un cambio en el intervalo de dosificación.
Herramienta de comercialización
En la realización anterior, un proveedor de asistencia sanitaria utiliza la herramienta 110 de ejemplo para determinar un régimen de dosificación para administrar una proteína plasmática terapéutica a un paciente. En una segunda realización, la herramienta 110 de ejemplo puede configurarse para proporcionar un régimen de dosificación generalizado (por ejemplo, un régimen de dosificación para un paciente teórico) para demostrar a un proveedor de asistencia sanitaria las capacidades de una proteína plasmática terapéutica como parte de una presentación de ventas o comercialización. Por ejemplo, un representante de ventas puede demostrar cómo el fármaco de proteína plasmática terapéutica ADVATE trabaja bajo regímenes de dosificación cadados-días y cada-tres-días. La herramienta 110 de ejemplo también puede comparar cómo una primera marca de proteína plasmática terapéutica trabaja para un paciente teórico frente a una segunda marca de proteína plasmática terapéutica.
Las Figuras 14 a 18 muestran las interfaces de usuario proporcionadas por la herramienta de dosificación de fármaco 110 en esta realización de herramienta de comercialización. Las interfaces de usuario muestran datos del paciente teórico que un representante de ventas puede utilizar para demostrar a un proveedor de asistencia sanitaria cómo la proteína plasmática terapéutica puede ser recetada en función de un perfil farmacocinético de un paciente teórico teniendo en cuenta el peso corporal del paciente teórico y el tiempo de media vida. El tiempo de media vida es el tiempo que tarda un fármaco en llegar a la mitad de su concentración original en un paciente.
En particular, la herramienta 110 de ejemplo permite a un representante de ventas demostrar a un proveedor de asistencia sanitaria cómo la proteína plasmática terapéutica trabaja cuando la dosificación se efectúa cada dos días versus cada tres días para un paciente teórico especificado. Se debe apreciar que las interfaces de usuario que se muestran en las Figuras 14 a 18 son sólo realizaciones de ejemplo. En otros ejemplos, el diseño y/o la funcionalidad de las interfaces de usuario pueden cambiar según las necesidades de los representantes de ventas.
La Figura 14 incluye un diagrama de la interfaz de usuario 1400 que se proporciona por la herramienta de dosificación de fármaco 110 en el dispositivo de cliente 112 de la Figura 1. La interfaz 1400 se configura para incitar al usuario a que proporcione un régimen de dosificación actual especificado para un paciente real o un paciente teórico. En esta realización ilustrada, un paciente teórico se especifica que pesa 60 kg y tiene una vida media de fármaco de 12 horas. Además, un usuario especifica un régimen de dosificación de 2300 IU cada 48 horas. Además, un usuario selecciona un umbral de mínimo (por ejemplo, un umbral mínimo o inferior) de 1% utilizando la barra de desplazamiento 1401. El mínimo se muestra dentro de la interfaz de usuario 1400 como la línea 1402.
En respuesta a proporcionar los parámetros de paciente y de fármaco, la herramienta de dosificación de fármaco 110 utiliza un modelo farmacocinético (por ejemplo, el modelo farmacocinético 106 descrito anteriormente) para determinar un perfil farmacocinético del paciente teórico. La herramienta de dosificación de fármaco 110 utiliza este perfil para determinar un régimen de dosificación (por ejemplo, la dosificación y el intervalo). La herramienta 110 muestra gráficamente el régimen de dosificación, como una concentración de proteína plasmática terapéutica en el paciente teórico durante un periodo de tiempo (mostrado como la línea 1404). Por ejemplo, en el tiempo '0', se muestra que se van a suministrar 2300 IU del fármaco al paciente teórico, lo que se traduce en una concentración de 76.7% de la proteína plasmática terapéutica en el paciente. La concentración de la proteína plasmática terapéutica disminuye durante las próximas 48 horas según el perfil farmacocinético determinado del paciente teórico.
La Figura 15 muestra la interfaz de usuario 1400 de la Figura 14 después de que un usuario ha seleccionado el botón de '2 días'. La selección de este botón hace que la herramienta 110 determine un régimen de dosificación de cada-dos-días en función del perfil farmacocinético del paciente teórico. Este régimen incluye una dosis (por ejemplo, 600 IU) y una presentación gráfica de la concentración de proteína plasmática terapéutica dentro del paciente teórico durante el periodo de tiempo (mostrado como la línea 1406). La herramienta 110 de ejemplo determina una cantidad de dosis para el intervalo de dosificación de dos días de tal forma que la concentración de la proteína plasmática terapéutica no cae por debajo del objetivo de mínimo de 1% especificado.
La interfaz de usuario 1400 de la Figura 15 también proporciona una comparación del régimen de dosificación inicialmente provista por un usuario y el régimen de dosificación determinado por la herramienta 110. En el ejemplo ilustrado, la herramienta 110 indica gráficamente que el usuario sólo tiene que prescribir 600 IU en lugar de 2300 IU cada 48 horas. En otras palabras, la herramienta 110 indica que el usuario ha sobrestimado la dosis necesaria de tal manera que la concentración de la proteína plasmática terapéutica no caiga por debajo del 1% del objetivo de mínimo.
La Figura 16 muestra la interfaz de usuario 1400 de la Figura 14 después de que un usuario ha seleccionado el botón de '3 días'. La selección de este botón hace que la herramienta 110 determine un régimen de dosificación de cada-tres-días en función del perfil farmacocinético del paciente teórico. Este régimen incluye una dosis (por ejemplo, 2600 IU) y una exposición gráfica de las variables en el tiempo de la concentración de proteína plasmática terapéutica dentro del paciente teórico (mostrado como la línea 1408). La herramienta 110 determina el régimen de modo que la concentración no cae por debajo del 1% especificado del objetivo de mínimo.
La interfaz de usuario 1400 de la Figura 16 también muestra una comparación del régimen de dosificación inicialmente provisto por un usuario y el régimen de dosificación determinado utilizando la herramienta 110. En el ejemplo ilustrado, la herramienta 110 indica gráficamente que el proveedor de asistencia sanitaria tiene que prescribir 2600 IU cada 72 horas de manera que la concentración no cae por debajo de 1% durante algún tiempo entre las dosis. Un representante de ventas puede utilizar esta comparación gráfica para mostrar a un proveedor de asistencia sanitaria que una dosis solo tiene que ser incrementada ligeramente desde la dosis actual proporcionada cada 48 horas para lograr la misma protección de los sangrados mientras aumenta la cantidad de tiempo entre las dosis. Se debe apreciar que la extensión del intervalo de dosificación coloca menos estrés en el paciente (por ejemplo, menos viajes al proveedor de asistencia sanitaria) y en el proveedor de asistencia sanitaria (por ejemplo, un menor número de dosis para administrar).
Un representante de ventas utiliza las gráficas mostradas en las Figuras 15 y 16 para ilustrar gráficamente a un proveedor de asistencia sanitaria cómo un régimen de dosificación cambia para el mismo paciente teórico utilizando un intervalo de dosis de cada-dos-días y un intervalo de dosificación de cada-tres-días. El representante de ventas también puede utilizar la herramienta para resaltar gráficamente las ventajas de utilizar un intervalo de cada-tres-días al mostrar que la proteína plasmática terapéutica puede ser administrada a un paciente cada-tres-días sin violar el umbral del 1%. El representante de ventas puede mostrar simultáneamente el intervalo de cada-tres-días y el intervalo de cada-dos-días seleccionando el botón de 'Ambos' incluido dentro de la interfaz de usuario 1400.
Además de proporcionar la exposición gráfica de las diferencias entre los regímenes de dosificación de cadados-días y de cada-tres-días, la herramienta de dosificación de fármaco 110 de ejemplo también muestra gráficamente cuánto tiempo un paciente teórico queda desprotegido en función de los parámetros especificados. Por ejemplo, la interfaz de usuario 1400 de la Figura 17 muestra una indicación 1410 mostrada por la herramienta 110 en respuesta a determinar que la concentración de proteína plasmática terapéutica de tiempo variable dentro del paciente teórico (por ejemplo, la línea 1404) cae por debajo de la línea 1402 de objetivo de mínimo. En esta realización, un usuario eleva la barra de desplazamiento 1401 de tal forma que el objetivo de mínimo es mayor a 13%. La herramienta 110 de ejemplo determina una duración de tiempo en que la concentración de proteína plasmática terapéutica está por abajo del 13% y muestra esta duración en la indicación 1410. La herramienta 110 de ejemplo también puede determinar un nuevo régimen de dosificación (por ejemplo, un intervalo y/o dosis) de modo que la concentración de proteína plasmática terapéutica no cae por debajo del 13% del objetivo de mínimo.
La Figura 18 incluye un diagrama de la interfaz de usuario 1800 que muestra una indicación de 1802 en cuanto al tiempo que un paciente teórico se dejó sin protección por una proteína plasmática terapéutica. La indicación 1802 se basa en la duración de tiempo en el que la concentración de proteína plasmática terapéutica reside por debajo del 13% del objetivo de mínimo, como se ha determinado conjuntamente con la Figura 17. La herramienta 110 de ejemplo también predice un número de sangrados por año basándose en la duración de tiempo en el que la concentración de proteína plasmática terapéutica reside por debajo del objetivo de mínimo. En el ejemplo ilustrado, la indicación 1802 incluye una gráfica que muestra que un paciente teórico estaría desprotegido durante 39 horas a la semana, lo cual podría resultar en 2.3 sangrados por año. Un representante de ventas puede utilizar la información presentada en las Figuras 17 y 18 para mostrar a los proveedores de asistencia sanitaria cómo un régimen de dosificación de cada-tres-días reduce (o elimina) las horas en las que un paciente está desprotegido de los beneficios de la proteína plasmática terapéutica.
Diagrama de flujo de la realización de ejemplo de uso de la herramienta de dosificación de fármaco
Las Figuras 19 y 20 muestran un diagrama de flujo que ilustra un procedimiento 1900 para determinar un régimen de dosificación para un paciente (o paciente teórico), según una realización de ejemplo de la presente divulgación como se define en las reivindicaciones adjuntas. El procedimiento 1900 de ejemplo puede ser realizado por, por ejemplo, el servidor PK 108 y/o la herramienta de dosificación de fármaco 110 descritos conjuntamente con las Figuras 1 a 18. Aunque el procedimiento 1900 se describe con referencia al diagrama de flujo ilustrado en las Figuras 19 y 20, se debe apreciar que pueden utilizarse muchos otros métodos para la realización de las funciones asociadas con el procedimiento 1900. Por ejemplo, el orden de muchos de los bloques puede cambiarse, algunos bloques pueden combinarse con otros bloques, y muchos de los bloques descritos son opcionales.
El procedimiento 1900 comienza cuando la herramienta de dosificación de fármaco 110 recibe una indicación de que un usuario (por ejemplo, un proveedor de asistencia sanitaria, representante de ventas, paciente, etc.) desea determinar un régimen de dosificación (bloque 1902). La indicación puede coincidir con el funcionamiento de la herramienta de dosificación de fármaco 110 en un dispositivo de cliente 112 y/o el acceso a la herramienta de dosificación de fármaco en el servidor PK 108. En respuesta a la recepción de la solicitud para el régimen de dosificación, la herramienta de dosificación de fármaco proporciona un indicador para la información del paciente (por ejemplo, peso corporal, género, edad, nivel de actividad, etc.) (bloque 1904). La información del paciente puede corresponder a un paciente real o teórico.
La herramienta de dosificación de fármaco 110 de ejemplo también proporciona un indicador de tratamientos anteriores de proteína plasmática terapéutica para el paciente (bloque 1908). En algunas realizaciones, la herramienta de dosificación de fármaco 110 puede tener acceso a la información de tratamiento previo desde una estructura de datos almacenados (por ejemplo, la base de datos 116). La herramienta de dosificación de fármaco 110 de ejemplo tiene acceso y refina un modelo farmacocinético (por ejemplo, el modelo farmacocinético 106) en función de los tratamientos previos y/o muestras (bloque 1910). Se debe apreciar que la información de tratamiento previo puede no estar disponible o proporcionarse a la herramienta de dosificación de fármaco 110. En estas realizaciones, la herramienta de dosificación de fármaco 110 utiliza el modelo farmacocinético 106 sin modificación. También se debe apreciar que en este procedimiento 1900 el modelo farmacocinético 106 ya ha sido creado y proporcionado al servidor PK 108 y/o la herramienta 110. En otros ejemplos, el modelo farmacocinético 106 puede ser creado a partir del paciente de las muestras 104 en cualquier momento durante y/o antes de las etapas especificadas en bloques 1902 a 1910.
La herramienta de dosificación de fármaco 110 de ejemplo utiliza el modelo farmacocinético (refinado o modificado) y la información del paciente para determinar un perfil farmacocinético (estimado o aproximado) para el paciente (bloque 1912). La herramienta de dosificación de fármaco 110 luego proporciona un indicador para un intervalo de dosificación y/o un objetivo de mínimo (bloque 1914). En algunos casos, la herramienta de dosificación 110 puede utilizar un objetivo de mínimo predeterminado (por ejemplo, 1%) cuando el usuario no proporciona o especifica un mínimo. La herramienta de dosificación de fármaco 110 después determina una dosis de proteína plasmática terapéutica y una estimación de una concentración de la proteína plasmática terapéutica en el paciente durante un periodo de tiempo especificado (bloque 1916). La herramienta de dosificación de fármaco 110 proporciona gráficamente al usuario un régimen de dosificación incluyendo la dosificación determinada y la concentración con el tiempo (bloque 1918).
Después de proporcionar el régimen de dosificación, la herramienta de dosificación de fármaco 110 en la realización ilustrada determina si el usuario ha seleccionado un intervalo de dosificación diferente (bloque 1920). Por ejemplo, un usuario podría seleccionar ver un intervalo de dosificación de cada-dos-días y de cadatres-días. Si el usuario proporciona un intervalo diferente, la herramienta de dosificación de fármaco 110 de ejemplo regresa al bloque 1916 y determina un nuevo régimen de dosificación basándose en el intervalo seleccionado.
Sin embargo, si el usuario no selecciona un intervalo diferente, la herramienta de dosificación de fármaco 110 de ejemplo determina si el usuario ha seleccionado un objetivo de mínimo diferente (bloque 1922). Si el usuario selecciona un mínimo diferente, la herramienta de dosificación de fármaco 110 de ejemplo determina una duración de tiempo en donde la concentración de proteína plasmática terapéutica es inferior al nivel del mínimo (bloque 1924). La herramienta de dosificación de fármaco 110 proporciona entonces al usuario una indicación gráfica de esta duración (bloque 1926). La herramienta de dosificación de fármaco 110 entonces determina si el usuario selecciona la herramienta de dosificación 110 para determinar un régimen de dosificación basándose en el objetivo de mínimo recientemente provisto (bloque 1928). Si el usuario desea un régimen de dosificación, basado en el nuevo mínimo, el procedimiento 1900 de ejemplo vuelve al bloque 1916 y la herramienta de dosificación de fármaco 110 determina un nuevo régimen.
Sin embargo, si un usuario no quiere ver un nuevo régimen de dosificación, la herramienta de dosificación de fármaco 110 de ejemplo proporciona un indicador para almacenar el actual régimen de dosificación (bloque 1930). En respuesta a almacenar el régimen de dosificación, el procedimiento 1900 de ejemplo finaliza. Alternativamente, (por ejemplo, según lo seleccionado por el usuario) el procedimiento 1900 de ejemplo regresa al bloque 1902 para determinar un régimen de dosificación para otro paciente y/o un régimen de dosificación para el mismo paciente para otra visita al proveedor de asistencia sanitaria.
Ejemplo de nivel de actividad del paciente
Las Figuras 21 y 22 son diagramas que muestran una realización de ejemplo, en donde un perfil farmacocinético de un paciente específico se ajustará basándose en el nivel de actividad. La Figura 21 muestra una estructura de datos 2100 que incluye un régimen de dosificación normal en una primera columna (es decir, profilaxis (IU)), un nivel de actividad de un paciente en una segunda columna y un ajuste al régimen de dosificación en una tercera columna. Cada fila en la estructura de datos 2100 corresponde a un día de la semana.
Un perfil farmacocinético estimado o aproximado y el régimen de dosificación normal correspondiente se determina para un paciente específico (por ejemplo, Hem A) utilizando los procedimientos descritos anteriormente conjuntamente con las Figuras 3 a 13. En esta realización, el servidor PK 108 de ejemplo de la Figura 1 se configura para ajustar el régimen de dosificación normal en función de las actividades de un paciente. Este ajuste compensa el aumento del riesgo de sangrado como resultado de un mayor nivel de actividad, lo que aumenta la necesidad de mantener el nivel de proteína plasmática terapéutica en el paciente por encima de un umbral más alto. Como se ha discutido anteriormente, la cantidad o la concentración de proteína plasmática terapéutica en un paciente depende del metabolismo del paciente.
Para compensar estos incrementos temporales en riesgo, el servidor PK 108 de ejemplo puede incitar a un paciente o proveedor de asistencia sanitaria para un calendario semanal de actividades. En otros casos, el servidor PK 108 puede recibir un programa a través de un calendario electrónico o el registro de la actividad gestionada por un paciente. En esta realización, las actividades se clasifican por intensidad de manera que con actividades de menor intensidad separadas de actividades con intensidades relativamente mayores. La intensidad también puede basarse en una duración de la actividad. El servidor PK 108 puede incluir una estructura de datos que se refiere a diferentes actividades con un nivel de intensidad correspondiente (con los ajustes hechos para duración).
El servidor PK 108 de ejemplo utiliza las actividades e intensidades asociadas para ajustar el perfil farmacocinético normal del paciente para determinar un perfil farmacocinético modificado con base en los periodos temporales de un aumento del riesgo de sangrado. El servidor PK 108 luego compara el perfil farmacocinético modificado para determinar si existe un periodo de tiempo en el que la concentración de proteína plasmática terapéutica calculada cae por debajo de un objetivo de mínimo. Si se determina un periodo de tiempo en el que la concentración cae por debajo del objetivo de mínimo, el servidor PK 108 determina cuándo y cuánto de una dosis extra de proteína plasmática terapéutica se facilitará al paciente. En otros casos, el servidor PK 108 y/o la herramienta 110 pueden utilizar un modelo farmacocinético 106 que incluye pacientes muestreados con estilos de vida activos similares como el paciente bajo cuidado.
En el ejemplo de las Figuras 21 y 22, el servidor PK 108 determina que una actividad que se planea para el lunes (por ejemplo, bicicleta de montaña) es relativamente intensa, lo que aumenta la necesidad de mantener la concentración de la proteína plasmática terapéutica por encima de un nivel de objetivo de mínimo (por ejemplo, 3%). El servidor PK 108 determina en consecuencia que una dosis extra de 1000 IU se administre al paciente el lunes para que la concentración de la proteína plasmática terapéutica no caiga por debajo de 3%.
La Figura 22 muestra una gráfica 2200 del perfil farmacocinético modificado en función de los cambios temporales en riesgo de sangrado relacionado con la actividad. La gráfica 2200 muestra que antes del primer martes (antes de que se aplique la dosis extra), la concentración de proteína plasmática terapéutica en el paciente cae por debajo del 3%. La gráfica 2200 también muestra que antes del segundo martes, 1000 IU se proporcionan al paciente el lunes. Esta dosis extra hace que la concentración de proteína plasmática terapéutica permanezca por encima del objetivo de mínimo del 3%. De esta manera, el servidor PK 108 de ejemplo reduce las posibilidades de un sangrado para pacientes relativamente activos.
Realización de comparación de la proteína plasmática terapéutica
El generador de modelo 102 de ejemplo, el servidor PK 108 y la herramienta de dosificación de fármaco 110 se describieron conjuntamente la determinación de un régimen de dosificación para un tipo particular de proteína plasmática terapéutica. Sin embargo, en algunos ejemplos, el generador de modelo 102 puede generar modelos farmacocinéticos para varios tipos o marcas de proteína plasmática terapéutica. Esto permite, por ejemplo, que un usuario (por ejemplo, un representante de ventas) compare cómo las concentraciones de las diferentes proteínas plasmáticas terapéuticas difieren para el mismo paciente para los mismos o diferentes intervalos de dosificación.
Por ejemplo, un usuario puede proporcionar a la herramienta 110 la información del paciente. La información del paciente es incorporada por la herramienta 110 en un primer modelo farmacocinético para una primera marca de proteína plasmática terapéutica y un segundo modelo farmacocinético para una segunda marca de proteína plasmática terapéutica. A continuación, el usuario puede introducir en la herramienta 110 un régimen de dosificación prescrito para la primera proteína plasmática terapéutica y un régimen de dosificación prescrito para la segunda proteína plasmática terapéutica, lo que provoca que la herramienta 110 muestre simultáneamente dentro de una interfaz de usuario una concentración de la primera proteína plasmática terapéutica y la segunda proteína plasmática terapéutica durante un periodo de tiempo para el paciente. La herramienta 110 de ejemplo también puede permitir que los intervalos de dosificación y/o la dosis sean modificados (en la medida de lo permitido o recomendado por el fabricante de la proteína plasmática terapéutica) para mostrar cómo los cambios afectan a la concentración.
En particular, el usuario puede utilizar la herramienta 110 para mostrar que la primera marca de proteína plasmática terapéutica puede suministrarse a intervalos de dosificación de tres días con una dosis de 2600 IU permaneciendo por encima de un objetivo de mínimo del 3% entre las dosis. En comparación, la herramienta 110 muestra que la segunda marca de proteína plasmática terapéutica tiene que ser proporcionada cada dos días con una dosis de 2000 IU para permanecer por encima del mismo objetivo de mínimo de 3%. En este ejemplo, la primera marca de la proteína plasmática terapéutica puede ser la mejor alternativa para administrar a un paciente para reducir el número de infusiones necesarias por semana mientras se mantiene al paciente a salvo de los sangrados.
Tratamiento
Como se ha discutido anteriormente, la herramienta de dosificación de fármaco 110 y/o el servidor PK 108 determinan una cantidad de proteína plasmática terapéutica (por ejemplo, factor VIII de coagulación) para administrar a un paciente. Para administrar la proteína plasmática terapéutica a un paciente, en un aspecto, la proteína plasmática terapéutica incluye uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Las frases "farmacéuticamente" o "farmacológicamente" aceptable se refieren a entidades moleculares y composiciones que son estables, inhiben la degradación de proteínas tal como la agregación y la escisión de productos y, además, no producen reacciones alérgicas, u otras reacciones adversas cuando se administra utilizando rutas bien conocidas en la técnica. Los "vehículos farmacéuticamente aceptables" incluyen todos y cada uno de los disolventes clínicamente útiles, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, bebidas isotónicas y agentes de retraso de absorción y similares.
Las formulaciones farmacéuticas se administran de forma oral, tópica, transdérmica, por vía parenteral, por inhalación en aerosol, por vía vaginal, rectal, o por inyección intracraneal. El término parenteral utilizado en esta memoria incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intracisternal o técnicas de infusión. La administración por inyección intravenosa, intradérmica, intramuscular, intramamaria, intraperitoneal, intratecal, retrobulbar, intrapulmonar o implante quirúrgico en un sitio particular también se contempla. Generalmente, las composiciones están esencialmente libres de pirógenos, así como otras impurezas que podrían ser perjudiciales para el receptor.
Las administraciones individuales o múltiples de la proteína plasmática terapéutica se realizan con los niveles de dosis y el patrón seleccionado por un proveedor de asistencia sanitaria. Como se ha discutido, el régimen de dosificación para la proteína plasmática terapéutica se basa en diversas características del paciente, incluyendo la edad, el sexo, el peso corporal, condición, nivel de actividad, dieta, etc. El régimen de dosificación también puede basarse en un tipo de enfermedad a ser tratada, la gravedad y el curso de la enfermedad, si la proteína plasmática terapéutica se administra para fines preventivos o terapéuticos, terapia previa, un historial clínico del paciente y la respuesta a la proteína plasmática terapéutica, y la discreción del proveedor de asistencia sanitaria. A modo de ejemplo, una dosis típica de una proteína plasmática terapéutica del factor de coagulación FVIII recombinante es de aproximadamente 30 IU/kg a 50 IU/kg.
En una realización, una proteína plasmática terapéutica de factor de coagulación FVIII puede ser administrada mediante un bolo inicial seguido por una infusión continua para mantener los niveles circulantes terapéuticos de la proteína plasmática terapéutica. El compuesto de la invención puede administrarse como dosis de una sola vez. Aquellos expertos en la técnica fácilmente optimizarán las dosis efectivas y regímenes de administración según lo determinado por la buena práctica y la condición clínica del paciente individual conjuntamente con los resultados proporcionados por la herramienta 110 de ejemplo. La frecuencia de la dosificación puede depender de los parámetros farmacocinéticos de los agentes y la vía de administración. El régimen de dosificación final se determina por el proveedor de asistencia sanitaria, teniendo en cuenta diversos factores que modifican la acción de los fármacos, por ejemplo, la actividad específica del fármaco, la gravedad del daño y la capacidad de respuesta del paciente, la edad, la condición, el peso corporal, el género y la dieta del paciente, la gravedad de cualquier infección, el tiempo de administración y otros factores clínicos.
Preferiblemente, una dosis efectiva de la proteína plasmática terapéutica es de 15-85 IU/kg (15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 62, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84 u 85 IU/kg) y el intervalo de dosificación es de una vez cada 1-5, 2-5, 3-5, 3-6, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 o más días, o tres veces por semana, o no más de tres veces por semana. Las dosis terapéuticas adicionales que pueden utilizarse son aproximadamente de 10 a aproximadamente 150 IU/kg, más específicamente, aproximadamente 100-110, 110-120, 120-130, 130-140, 140-150 IU/kg y más específicamente alrededor de 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 o 150 IU/kg. La dosis debe ser lo suficientemente alta para experimentar una eficacia, pero no demasiado alta para evitar efectos adversos graves. Esta ventana terapéutica es diferente para cada paciente, dado a factores ambientales y genéticos.
La relación entre paciente y variables relacionadas con el tratamiento incluyendo Cmax promedio, tiempo por debajo de un objetivo de mínimo y el tiempo invertido por encima de un umbral determinado, por ejemplo, 5, 10, 20, 30 y 40% de la concentración de la proteína plasmática terapéutica en un paciente, y el riesgo de sangrado con la profilaxis son índices que pueden ser usados para optimizar un régimen de dosificación. De esta manera, se crean e implementan regímenes con escalas de FVIII hemostáticamente efectivas, no hemofílicas y con mayor eficacia profiláctica. En diversas realizaciones, las tasas de sangrado anual ("ABR", según sus siglas en inglés) disminuyen al menos a 50, 60, 70, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 o 99% cuando, por ejemplo, un régimen de dosificación PK guiado como el descrito anteriormente, es seguido en comparación con el régimen de dosificación bajo demanda.
El aumento de tiempo con una concentración de proteína plasmática terapéutica inferior a 1 IU dL(-1) se asocia con hemorragias y hemartrosis totales incrementadas en pacientes con hemofilia A grave tratados con regímenes de profilaxis regular. Se ha demostrado que los niveles de objetivo de mínimo a >1% por encima de la línea de base utilizando dosificación PK guiada a intervalos de 72 h son una estrategia de tratamiento efectivo. Aunque el objetivo de mínimo de FVIII a >1% por encima de la línea de base es generalmente efectivo, esta estrategia sola puede no ser adecuada para todos los pacientes, especialmente para aquellos con una historia reciente de ABR alta en terapia a demanda. Estos pacientes pueden requerir de regímenes de dosificación alternativos incluyendo mayores dosis y/o intervalos de dosis más cortos para lograr mayores mínimos y /o picos más frecuentes de la concentración de proteína plasmática terapéutica.
En una realización, pacientes que usan un régimen de dosificación guiado por PK experimentaron un ABR mediana de 2.0 (intervalo 0-17.1) que representa un 96% de reducción en el ABR de la terapia bajo demanda. La proteína plasmática terapéutica FVIII individual (mediana: 11.7 h; intervalo: 7.3-30.7; IQR: 10.1-13.6; 5-95% percentiles: 7.7-21.4), y por lo tanto, la dosis/infusión de proteína plasmática terapéutica FVIII (media de 41.3 (IU/kg), intervalo de 18.9-84.9) variaron ampliamente en la cohorte de estudio. Esto permitió el examen del papel de las variables relacionadas con el tratamiento y con el paciente diferente de los mínimos de proteína plasmática terapéutica FVIII para lograr bajas ABR en pacientes que utilizan regímenes individualizados.
Los datos de pacientes prescritos con dosificación guiada PK dada cada tercer día (n=34) fueron examinados. La Cmax promedio para estos pacientes fue estimada usando valores de IVR individual para cada paciente y su dosis promedio por infusión profiláctica. La concentración de la proteína plasmática terapéutica y el tiempo invertido por encima de 5, 10, 20, 30 o 40% de niveles de FVIII de proteína plasmática terapéutica (es decir, dentro de un intervalo hemostáticamente efectivo, no hemofílico) en cada paciente se extrapolaron utilizando los parámetros de perfiles PK individuales y registros de infusión real. Se utilizó un modelo multivariado de regresión binomial negativa para análisis con la edad y el IMC como covariables.
La estimación para la Cmax promedio osciló de 24.3 a 167.5% (media 70.9%) en pacientes en dosificación guiada PK con un programa de infusión de cada-tres-días. Como se muestra en la gráfica 2300 de la Figura 23, se ve una relación significativa entre la Cmax inferior y aumento en el riesgo de sangrado. La Figura 24 incluye una tabla 2400 que proporciona Cmax promedio y el riesgo de sangrado. El tiempo invertido por encima de un 20% de concentración del FVIII de proteína plasmática terapéutica (sangrado en la articulación solamente), el tiempo empleado por encima de un 30% de concentración del FVIII de proteína plasmática terapéutica y el tiempo invertido por encima de un 40% de concentración de la proteína plasmática terapéutica mostraron una relación significativa con un menor ABR. La Figura 25 muestra una gráfica 2500 de un porcentaje del tiempo total empleado por encima de un 30% de concentración del FVIII de proteína plasmática terapéutica en relación con riesgo de sangrado. La Figura 26 muestra una tabla 2600 del tiempo gastado en un intervalo no hemofílico en relación a un riesgo de sangrado.
Se encontraron relaciones significativas similares en todas las variables en la concentración de proteína plasmática terapéutica probadas (por ejemplo, por encima del 5%, 10% y 20%). Sin embargo, la variable de coeficiente se redujo con concentraciones de proteína plasmática terapéutica promedio en aumento durante el curso de una semana. La Figura 27 incluye un diagrama de una gráfica 2700 de concentraciones promedio de la proteína plasmática terapéutica durante el curso de una semana (“AUC”) en relación a la velocidad de sangrado durante el curso de un año. La Figura 28 incluye una tabla 2800 que muestra concentraciones promedio de proteína plasmática terapéutica en el transcurso de una semana en relación a un riesgo de sangrado del paciente. Como se muestra en la Figura 29, Cmax promedio, tiempo por encima de% y variables AUC semanales estaban todos fuertemente correlacionados.
Se vio una reducción sustancial en ABR durante la profilaxis en cada paciente. Sin embargo, muchos pacientes con mayor ABR sobre profilaxis parecieron haber tenido más episodios de sangrado durante el periodo precedente a demanda y tuvieron un menor% de reducción ABR sobre la profilaxis, tal como se muestra en la gráfica 3000 de la Figura 30. Estos resultados demuestran una relación entre valores de Cmax superiores y/o el tiempo transcurrido dentro de la escala de FVIII “hemostáticamente efectiva”, no hemofílica y mejor eficacia profiláctica en pacientes con dosificación guiada PK dada cada tercer día. Por el contrario, el aumento del tiempo dedicado dentro del intervalo de FVIII de proteína plasmática terapéutica inferior aumentó el riesgo de sangrado. Aunque el mínimo de proteína plasmática terapéutica de FVIII a >1% por encima de la línea de base es generalmente efectivo y ampliamente aceptado por la comunidad científica, esta estrategia sólo puede no ser adecuada para todos los pacientes, especialmente aquellos con una historia reciente de alta ABR en terapia a demanda. Estos pacientes pueden requerir de regímenes de dosificación alternativos incluyendo mayores dosis y/o intervalos de dosis más cortos para lograr mayores mínimos y /o picos más frecuentes.
Procesador
En la Figura 31 se ilustra un diagrama de bloques detallado de sistemas eléctricos de un dispositivo informático de ejemplo (por ejemplo, el generador de modelo 102, servidor PK 108 y/o el dispositivo de cliente 112). En este ejemplo, los dispositivos 102, 108 y/o 112 incluyen una unidad principal 3102, que preferiblemente incluye uno o más procesadores 3104 acoplados comunicativamente por un bus común de dirección/datos 3106 a uno o más dispositivos de memoria 3108, otra circuitería de ordenador 3110, y uno o más circuitos de interfaz 3112. El procesador 3104 puede ser cualquier procesador adecuado, tal como un microprocesador de familia de microprocesadores INTEL PENTIUM® o CORE™. La memoria 3108 preferiblemente incluye memoria volátil y memoria no volátil. Preferiblemente, la memoria 3108 almacena un programa de software que interactúa con otros dispositivos en el entorno 100, como se ha descrito anteriormente. Este programa puede ser ejecutado por el procesador 3104 de cualquier manera adecuada. En una realización de ejemplo, la memoria 3108 puede ser parte de una "nube" de tal manera que la computación en nube puede ser utilizada por los dispositivos 102, 108 y/o 112. La memoria 3108 también puede almacenar datos digitales indicativos de documentos, archivos, programas, páginas web, muestras de los pacientes, modelos farmacocinéticos, perfiles farmacocinéticos del paciente, etc. recuperados de (o cargados a través de) los dispositivos 102, 108 y/o 112.
Los dispositivos de memoria 3108 de ejemplo almacenan instrucciones de software 3123, muestras de los pacientes/modelos farmacocinéticos 3124, interfaces de aplicación 3126, características de la interfaz de usuario, permisos, protocolos, códigos de identificación, información de contenido, información de registro, información de eventos y/o configuraciones. Los dispositivos de memoria 3108 también pueden almacenar características de red o de la interfaz de sistema, permisos, protocolos, configuración y/o la información de preferencia 3128 para su uso en los dispositivos 102, 108 y/o 112. Se apreciará que muchos otros campos de datos y registros pueden almacenarse en el dispositivo de memoria 3108 para facilitar la implementación de los métodos y aparatos descritos en esta memoria. Además, se apreciará que cualquier tipo de estructura de datos adecuada (por ejemplo, una estructura de datos de archivo plano, una base de datos relacional, una estructura de datos de árbol, etc.) puede utilizarse para facilitar la implementación de los métodos y aparatos descritos en esta memoria.
El circuito de interfaz 3112 puede implementarse utilizando cualquier estándar de interfaz adecuada, tal como una interfaz Ethernet y/o una interfaz de bus serie universal (USB). Uno o más dispositivos de entrada 3114 pueden conectarse al circuito de interfaz 3112 para introducir datos y comandos a la unidad principal 3102. Por ejemplo, el dispositivo de entrada 3114 puede ser un teclado, un ratón, una pantalla táctil, panel táctil, bola de desplazamiento, punto iso, sensor de imagen, reconocimiento de caracteres, lector de código de barras, micrófono y/o un sistema de reconocimiento de habla o de voz.
Una o más pantallas, impresoras, altavoces y/u otros dispositivos de salida 3116 también se pueden conectar a la unidad principal 3102 a través del circuito de interfaz 3112. La pantalla puede ser un tubo de rayos catódicos (CRT), una pantalla de cristal líquido (LCD), o cualquier otro tipo de pantalla. La pantalla genera pantallas visuales generadas durante el funcionamiento del dispositivo 102, 108 y/o 112. Por ejemplo, la pantalla puede proporcionar una interfaz de usuario y puede mostrar una o más páginas web recibidas del dispositivo 102, 108 y/o 112. Una interfaz de usuario puede incluir instrucciones para la entrada humana de un usuario de los dispositivos 102, 108 y/o 112, incluyendo enlaces, botones, fichas, casillas de verificación, miniaturas, campos de texto, menús desplegables, etc., y pueden ofrecer diversas salidas en respuesta a las entradas de usuario, tales como texto, imágenes, vídeos, audio y animaciones.
Uno o más dispositivos de almacenamiento 3118 también pueden conectarse a la unidad principal 3102 a través del circuito de interfaz 3112. Por ejemplo, una unidad de disco duro, unidad de CD, unidad de DVD, y/u otros dispositivos de almacenamiento se puede conectar a la unidad principal 3102. Los dispositivos de almacenamiento 3118 pueden almacenar cualquier tipo de datos, tales como identificadores, códigos de identificación, información de registro, muestras de los pacientes, información del paciente, modelos farmacocinéticos, perfiles farmacocinéticos de pacientes, regímenes de tratamiento, datos estadísticos, datos de seguridad, etc., que pueden ser utilizados por los dispositivos 102, 108 y/o 112.
El dispositivo informático 102, 108 y/o 112 también puede intercambiar datos con otros dispositivos de red 3120 a través de una conexión a una red 3121 (por ejemplo, Internet) o un transceptor inalámbrico 3122 conectado a la red 3121. Los dispositivos de red 3120 pueden incluir uno o más servidores, los cuales pueden utilizarse para almacenar ciertos tipos de datos, y en particular grandes volúmenes de datos que pueden almacenarse en uno o más depósitos de datos. Un servidor puede procesar o gestionar cualquier tipo de datos, incluyendo bases de datos, programas, archivos, bibliotecas, identificadores, códigos de identificación, información de registro, información de contenido, muestras de los pacientes, información del paciente, historial de tratamiento relacionado con el factor VIII de coagulación, modelos farmacocinéticos, perfiles farmacocinéticos de pacientes, regímenes de tratamiento, datos estadísticos, datos de seguridad, etc. Un servidor puede almacenar y operar diversas aplicaciones relacionadas con la recepción, transmisión, procesamiento y almacenamiento de grandes volúmenes de datos. Se debe apreciar que diversas configuraciones de uno o más servidores pueden utilizarse para apoyar, mantener o implementar los dispositivos 102, 108 y/o 112 del entorno 100. Por ejemplo, los servidores pueden ser operados por distintas entidades, incluyendo los operadores del servidor PK 108, sistemas hospitalarios, pacientes, fabricantes de fármacos, proveedores de servicios, etc. Además,<ciertos datos pueden almacenarse en uno de los dispositivos 102,>108<y/o 112, que también se almacenan en>un servidor, ya sea temporal o permanentemente, por ejemplo, en la memoria 3108 o dispositivo de almacenamiento 3118. La conexión de red puede ser cualquier tipo de conexión de red, como una conexión Ethernet, línea de suscriptor digital (DSL), líneas telefónicas, cable coaxial, conexión inalámbrica, etc.
El acceso a los dispositivos 102, 108 y/o 112 puede ser controlado por software de seguridad apropiado o medidas de seguridad. Un cliente de tercera parte individual o de acceso de consumidor puede ser definido por el dispositivo 102, 108 y/o 112 y limitado a ciertos datos y/o acciones. En consecuencia, los usuarios del entorno 100 pueden ser requeridos para registrarse con uno o más dispositivos de cómputo 102, 108 y/o 112.
Realización de generación de modelo adicional de paciente
Como se ha discutido anteriormente con relación con las Figuras 1 y 2, el generador de modelo 102 de ejemplo se configura para determinar o aproximar un perfil farmacocinético de un paciente utilizando un modelo bayesiano (por ejemplo, el modelo descrito en Journal of Pharmaceutical Sciences de Sheiner et al. 1982) de perfiles farmacocinéticos (PK) de los pacientes muestreados (es decir, el modelo farmacocinético (PK) poblacional Bjorkman desarrollado a partir de datos de ensayos clínicos que involucran 152 sujetos de estudio de edades comprendidas entre 1 a 66 años). El uso del modelo bayesiano permite extraer muestras de sangre menos del paciente para determinar el perfil farmacocinético de un paciente. Por ejemplo, la Sociedad de Trombosis y Hemostasia ("ISTH", según sus siglas en inglés) recomienda que se recojan diez muestras de sangre de un paciente durante un intervalo de 48 horas posteriores a la infusión del periodo de tiempo del factor VIII de coagulación. Sin embargo, la recogida de diez muestras a lo largo de un periodo de 48 horas es poco práctico y demasiado gravoso para los pacientes y los médicos.
El generador de modelo 102 de ejemplo se configura para utilizar tan sólo dos muestras del paciente en relación con el modelo bayesiano para determinar o aproximar un perfil farmacocinético de un paciente. Generalmente, los tiempos de la recogida de la muestra se refieren a cómo el factor von Willebrand ("vWF") se une al factor VIII de coagulación durante la circulación de la sangre. El vWF es una glicoproteína de la sangre que se une a otras proteínas incluyendo el factor VIII de coagulación para ayudar a la adherencia de plaquetas (por ejemplo, coagulación de la sangre) durante los sangrados. El factor VIII de coagulación no unido tiene una vida media relativamente corta de aproximadamente 1 a 1.5 horas. El vWF unido al factor VIII de coagulación (es decir, un complejo vWF/FVIII) tiene una vida media de aproximadamente 12 a 24 horas. Sobre la base de esta información, se pueden determinar modelos de paciente relativamente precisos cuando una primera muestra se recoge en aproximadamente 1.5 a 4 horas después de una infusión del factor VIII de coagulación, que corresponde a la vida media del factor VIII de coagulación no unido y una segunda muestra se recoge de 23 a 36 horas después de la infusión, que corresponde a la vida media del complejo vWF/FVIII. Más específicamente, la primera muestra se recoge en aproximadamente 3 a 4 horas (+/- 30 minutos) después de una infusión del factor VIII de coagulación y la segunda muestra se recoge en 24 a 32 horas (+/- 30 minutos) después de la infusión.
Distintos pacientes tienen su propio metabolismo y disposición únicos del factor VIII de coagulación. El generador de modelo 102 de ejemplo de la Figura 1 se configura para comparar las dos muestras del paciente con el modelo de población Bjorkman para determinar los pacientes con características similares de metabolismo. El generador de modelo 102 puede seleccionar el modelo de población de una pluralidad de modelos de población almacenados en una base de datos en función del perfil demográfico del paciente (por ejemplo, edad, peso, talla, BMI, etc.). En este ejemplo, cada modelo de población puede asociarse con un conjunto particular de características demográficas de un grupo de individuos, de modo que el modelo de generador 102 selecciona el modelo de población asociado con las características demográficas que coinciden con las del paciente. En otro ejemplo, el generador de modelo 102 puede generar dinámicamente el modelo de población extrayendo de datos de muestra de paciente almacenados asociados con aquellos de pacientes que tienen un perfil demográfico similar al del paciente. El generador de modelo 102 se configura para utilizar estas similitudes para determinar el perfil farmacocinético del paciente (es decir, las similitudes demográficas entre el paciente y los individuos representados en el modelo de población Bjorkman). El generador de modelo 102 de ejemplo es, por lo tanto, capaz de determinar un régimen de dosificación óptima (por ejemplo, dosis y frecuencia) para pacientes diferentes para mantener un nivel terapéuticamente efectivo del factor VIII de coagulación durante un intervalo de dosificación en prácticamente cualquier paciente.
Como se ha discutido anteriormente, el riesgo de sangrado parece aumentar drásticamente cuando el factor VIII de coagulación alcanza niveles bajos entre las infusiones. Mantener el factor VIII de coagulación por encima de 1 IU/dL o superior reduce significativamente las posibilidades de un sangrado en un paciente. Sin embargo, el umbral de 1 IU/dL varía de un paciente a otro y pueden oscilar entre 1-10 IU/dL como el umbral de dosis terapéuticamente efectiva tan a menudo como cada 1 a 3 días. En particular, el umbral de 1 IU/dL de un paciente en particular puede significativamente ser de los pacientes representados en el modelo de población con perfiles demográficos similares como el paciente en particular. Específicamente, los pacientes con vidas medias más cortas de factor VIII de coagulación pueden tener un mayor riesgo de sangrado y, por consiguiente, puede dosificarse con más frecuencia, y/o a mayores niveles de dosificación. Por ejemplo, la Figura 32 muestra un diagrama de una cantidad de tiempo en el que el factor VIII de coagulación estaba por encima de un umbral de 1 IU/dL en una muestra de pacientes con vida media más larga. En comparación, la Figura 33 muestra un diagrama de una cantidad de tiempo en el que el factor VIII de coagulación estaba por encima de un umbral de 1 IU/dL para los pacientes con una vida media más corta (es decir, una vida media menor que 12 horas). Como se ilustra en las Figuras 32 y 33, los pacientes con mayor tiempo de vida media tienen un riesgo muy bajo de caer por debajo del umbral de 1 IU/dL mientras que los pacientes con una vida media más corta tienen comparablemente más riesgo de caer por debajo del umbral de 1 IU/dL. Una cantidad de dosis y una frecuencia adecuadas es por consiguiente importante para equilibrar la conveniencia contra riesgos de sangrado y debe tener en cuenta la vida media de un factor VIII de coagulación del paciente.
El examen ha encontrado que los pacientes con un vWF muy bajo, y, por tanto, una vida media más corta, a menudo tenían parámetros Pk que fueron sobre-corregidos por el generador de modelo 102 hacia la media de la población. La sobre-corrección se atribuyó a no colocar peso suficiente (por ejemplo, importancia relativa) en el nivel de actividad de factor VIII de coagulación observado del paciente individual. La sobre-corrección significa que a algunos pacientes con bajo vWF se les recomendó una dosis más baja de lo que debería haber sido prescrito, exponiendo así a los pacientes a un mayor riesgo de sangrado. Sin embargo, el vWF no es típicamente medido en la práctica clínica rutinaria y, por lo tanto, no se incluye en los modelos de población. Para tener en cuenta el vWF sin medir directamente el vWF, el generador de modelo 102 de ejemplo se configura para tener en cuenta la contribución del vWF y su farmacocinética usando una etapa de prefijación o de evaluación para determinar si hay más peso (por ejemplo, importancia relativa) debe darse a un paciente dos o más muestras y menos peso (por ejemplo, importancia relativa) a los datos de población. El uso de la etapa prefijación o de evaluación por el generador de modelo 102 proporciona un perfil farmacocinético más preciso para un paciente, permitiendo así que se determine la dosis y la frecuencia apropiadas.
La etapa de prefijación o de evaluación realizada por el generador de modelo 102 de ejemplo evalúa la desaparición, el metabolismo o la eliminación de un factor VIII de coagulación del paciente a lo largo del tiempo. Un paciente con un bajo vWF tendrá menos complejo vWF/FVIII, llevando a una menor actividad medida o metabolismo. La eliminación incrementada del factor VIII de coagulación se asocia con menores niveles de vWF, con una relación aproximadamente lineal, hasta que las mediciones del vWF son aproximadamente de 100 a 120 IU/dL. Después, no hay impacto aparente del vWF en la eliminación del factor de coagulación FVIII.
Un preajuste de ejemplo utiliza un enfoque sin compartimentos (NCA, según sus siglas en inglés) para fijar los datos muestreados del paciente. Específicamente, utiliza una regresión logarítmica-lineal de los niveles de actividad del factor VIII de coagulación (FVIII) contra el tiempo. Los niveles de actividad versus datos de tiempo pueden ser puntos de tiempo que son iguales o superiores a una cantidad de tiempo predeterminada (por ejemplo, 2.5 horas) después de una infusión. La regresión puede realizarse utilizando una regresión de mínimos cuadrados ordinarios (OLS, según sus siglas en inglés). En otras palabras, el generador de modelo 102 genera un modelo de regresión lineal con una intercepción correspondiente a una función logarítmica de los niveles de actividad de FVIII contra un punto de tiempo real para las muestras de los pacientes. Los puntos de tiempo corresponden a aquellas muestras de pacientes disponibles después de, por ejemplo, 2.5 horas a partir de una infusión (por ejemplo, una infusión PK). El generador de modelo 102 calcula una estimación empírica, A<z>, de la constante de velocidad de eliminación de FVIII del paciente mediante la obtención de un valor absoluto de una pendiente de la regresión logarítmica-lineal.
Además, el generador de modelo 102 adapta los datos de muestra del paciente utilizando el modelo de población Bjorkman usando una función objetiva de Bayes. El generador de modelo 102 denota, como p, una constante de velocidad de primer orden estimada para el proceso de eliminación de FVIII (por ejemplo, una constante de velocidad de eliminación de población de FVIII) definido por la adaptación de los datos de muestra del paciente para el modelo de población Bjorkman.
El modelo generador determina entonces una relación entre la estimación empírica, A<z>y la constante de velocidad de eliminación de población, p. En un aspecto, la relación se calcula en la proporción de la estimación empírica, A<z>, en relación con la constante de velocidad de eliminación de población, (por ejemplo, relación == "A<z>,/p"). Si la proporción es inferior o igual a 1, el generador de modelo 102 determina que el peso suficiente (por ejemplo, importancia relativa suficiente) se aplica a los datos muestreados del paciente en relación al modelo de población. Como tal, el generador de modelo 102 genera un perfil PK del paciente utilizando el modelo de población estándar Bjorkman. Si la relación es mayor que 1, el modelo de generador determina que el peso insuficiente (por ejemplo, demasiado bajo de una importancia relativa) se aplica a los datos de muestra del paciente, relativos al modelo de población Bjorkman. Por consiguiente, el modelo de generador 102 aumenta el peso aplicado a los datos de pacientes muestreados relativos al modelo de población Bjorkman. Esto puede ocurrir al aumentar un peso aplicado a los datos muestreados del paciente en relación con el modelo de población Bjorkman, disminuyendo un peso aplicado al modelo de población Bjorkman en relación con los datos de muestreo del paciente, o alguna combinación de los dos de tal modo que un peso relativo aplicado a los datos muestreados del paciente se incrementó a partir de una ponderación actual. En un ejemplo particular, los datos de muestreo del paciente se pueden ajustar al modelo Bjorkman mediante una función objetiva de Bayes utilizando una constante multiplicativa extra en el término para la eliminación. Esta constante multiplicativa extra puede ser la proporción definida por "A<z>,/p".
Otra etapa de preajuste de ejemplo utiliza una regresión logarítmica-lineal de la eliminación o actividad del factor Vlll de coagulación medida contra el tiempo, utilizando al menos dos muestras bien seleccionadas, para producir una estimación empírica de A<z>. Cabe señalar que esta A<z>sirve como una estimación preliminar y sólo podrá ser utilizada por el generador de modelo 102 para actualizar el modelo bayesiano antes de generar el perfil farmacocinético del paciente.
Después de la etapa de preajuste, el generador de modelo 102 de ejemplo se configura para utilizar el algoritmo o modelo bayesiano para determinar las estimaciones de parámetros del paciente, como se ha discutido anteriormente en relación con las ecuaciones (1) a (4). El generador de modelo 102 se configura para comparar la estimación empírica de A<z>, desde el paciente individual a la estimación bayesiana de la constante de velocidad de eliminación. Si la proporción de comparación es menor o igual a 1, el generador de modelo 102 concluye el análisis, reportando las estimaciones de ajuste bayesiano y determinando el perfil farmacocinético del paciente. Sin embargo, si la proporción es superior a 1, el generador de modelo 102 se configura para utilizar la estimación empírica de A<z>, para actualizar temporalmente el modelo bayesiano y colocar los datos de muestra del paciente en los datos de población.
La Figura 34 muestra un diagrama de eliminación del factor de coagulación FVIII para 27 pacientes diferentes a lo largo del tiempo. Se debe apreciar que niveles de vWF de predosis estuvieron disponibles para este conjunto de datos. Para estimar A<z>, (es decir, constante de velocidad de fase terminal o de eliminación) para cada paciente, el generador de modelo 102 de ejemplo se configura para determinar una pendiente de la línea de eliminación del factor de coagulación FVIII en una fase terminal o de eliminación, que normalmente es después de 24 horas. La pendiente de la línea después de la fase terminal del nivel de actividad del factor de coagulación FVIII corresponde a una constante de velocidad. El generador de modelo 102 compara esta estimación empírica de la constante de velocidad con la estimación bayesiana de la constante de velocidad de eliminación para determinar si una proporción de la estimación empírica a la estimación bayesiana de la constante de velocidad de eliminación es mayor que o igual a 1. El generador de modelo 102 se configura para utilizar la estimación empírica de A<z>, para actualizar temporalmente el modelo bayesiano y colocar los datos de muestra del paciente a los datos de población si la proporción es mayor que 1. Si no, el generador de modelo 102 realiza un análisis de ajuste bayesiano para determinar el perfil farmacocinético del paciente.
Además, o como alternativa, el generador de modelo 102 puede utilizar los datos de muestra del paciente para determinar una vida media para el paciente. Los pacientes con una vida media mayor que 12 horas no son típicamente sobre-corregidos. Para estos pacientes, el generador de modelo 102 se configura para ponderar los datos de población más fuertemente que los datos de muestra del paciente. Sin embargo, los pacientes con una vida media de menos de 12 horas suelen son sobre-corregidos a la media de la población. Para estos pacientes de alto riesgo, el generador de modelo 102 se configura para ponderar los datos de muestra del paciente más fuertemente que los datos de población. La ponderación de los datos de muestra del paciente puede lograrse mediante el uso de una variable (por ejemplo, un factor de ponderación) que tiene asignado un valor numérico. El valor numérico permite al generador de modelo 102 determinar la importancia relativa de los datos de muestra del paciente con aquella de los datos de población. Como tal, el valor absoluto del valor numérico puede determinar un nivel de ponderación de los datos de muestra del paciente relativos a los datos de población.
La Figura 35 muestra un diagrama de una cantidad de tiempo en el que el factor VIII de coagulación estaba por encima de un umbral de 1 IU/dL para los pacientes en los que se utilizó la etapa de preajuste por el generador de modelo 102. Como se ilustra en la Figura 35, el uso de los resultados de la etapa de preajuste en al menos un 90% o más de los pacientes que tienen al menos el 80% de sus intervalos de dosificación por encima del umbral de 1 IU/dL, independientemente de la vida media del factor de coagulación FVIII del paciente. El uso de la etapa de preajuste por consiguiente representa cualquier exceso de corrección para pacientes con bajos niveles de vWF.
Se debe apreciar que en otras realizaciones, los niveles de vWF pueden medirse mediante la realización de una extracción de sangre antes de la administración el factor de coagulación FVIII. Además, la actividad de vFW y del factor de coagulación FVIII puede determinarse a partir de las muestras de sangre extraída después de la infusión. En conjunto, estas mediciones pueden proporcionar una eliminación de vWF en el transcurso del tiempo, que puede utilizarse por el generador de modelo 102 para actualizar y/o refinar el modelo bayesiano y/o refinar el perfil farmacocinético de un paciente. Por ejemplo, el modelo bayesiano puede representar el vWF como una covariable relacionada con la eliminación del factor de coagulación FVIII para proporcionar una guía para la cantidad de dosificación de FVIII, para una determinada frecuencia de dosificación y umbral de actividad de mantenimiento objetivo.
Se apreciará que todos los métodos y procedimientos descritos en esta memoria pueden implementarse utilizando uno o más programas o componentes informáticos. Estos componentes pueden proporcionarse como una serie de instrucciones para el ordenador en cualquier medio legible por ordenador convencional, incluyendo RAM, ROM, memoria flash, discos magnéticos u ópticos, memoria óptica, u otros soportes de almacenamiento. Las instrucciones se pueden configurar para ser ejecutadas por un procesador, que cuando ejecuta la serie de instrucciones informáticas realiza o facilita las realización de todas o parte de los métodos y procedimientos descritos.
Claims (5)
1. Un método para proporcionar un régimen de dosificación de factor VIII de coagulación que comprende: calcular una estimación empírica A<z>de una constante de velocidad de eliminación de factor VIII de coagulación del paciente en función de dos muestras de sangre que se han recogido del paciente tras una infusión de factor VIII de coagulación y
en donde la estimación empírica A<z>de la constante de velocidad de eliminación de factor VIII de coagulación del paciente se calcula al obtener un valor absoluto de una pendiente de una regresión logarítmica lineal; calcular una constante de velocidad de eliminación de factor VIII de coagulación de estimado de población p; determinar una proporción de A<z>/p;
determinar, mediante un procesador, un perfil farmacocinético estimado de un paciente utilizando un modelo bayesiano de perfiles farmacocinéticos de pacientes muestreados, el perfil farmacocinético estimado basado en al menos uno de un peso corporal o la edad del paciente, de manera que:
se aplica un primer factor de ponderación al modelo bayesiano de perfiles farmacocinético de pacientes muestreados si la proporción de A<z>/p es menor o igual a 1, y
se aplica un segundo factor de ponderación, menor que el primer factor de ponderación, al modelo bayesiano de perfiles farmacocinéticos de pacientes muestreados si la proporción de A<z>/p es mayor que 1, de manera que datos de eliminación específicos de paciente se ponderan con más peso que datos de población; determinar, por medio del procesador, el régimen de dosificación de factor VIII de coagulación para un intervalo de dosificación especificado que incluye (i) una dosis de un factor VIII de coagulación terapéutico y (ii) una eliminación estimada de factor VIII de coagulación para paciente en un periodo de tiempo al menos sobre la base del perfil farmacocinético estimado; y mostrar el régimen de dosificación en un dispositivo de cliente.
2. El método de la reivindicación 1, que comprende además ajustar, por medio del procesador, el perfil farmacocinético estimado del paciente con tratamientos anteriores del paciente y en donde, preferiblemente el intervalo de dosificación especificado son 48 horas o 72 horas, y/o en donde además preferiblemente el nivel de umbral mínimo es menos del 20%.
3. El método de la reivindicación 1, en donde la dosis se determina de manera que la eliminación estimada de factor VIII de coagulación en el paciente en el periodo de tiempo no cae por debajo del nivel de umbral mínimo, y/o en donde preferiblemente la eliminación estimada de factor VIII de coagulación en el paciente es en función de al menos uno de un nivel de umbral mínimo, la dosis o el intervalo de dosificación especificado, y/o en donde preferiblemente el modelo bayesiano incluye un modelo de dos compartimentos que tiene un primer compartimento correspondiente a un tiempo para metabolizar el factor VIII de coagulación y un segundo compartimento correspondiente a una dosis para lograr una cierta cantidad del factor VIII de coagulación dentro del paciente.
4. Un aparato que proporciona medios configurados para llevar a cabo el método de la reivindicación 1.
5. Un dispositivo accesible por máquina que tiene instrucciones almacenadas en el mismo que se configuran, cuando se ejecutan, para hacer que una máquina al menos lleve a cabo el método de la reivindicación 1.
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