JP5652691B2 - ポリアルキレングリコール誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、高分子量ポリアルキレングリコール誘導体の製造方法に関する。

近年、生理活性を有するタンパク質、ポリペプチド、合成化合物、及び天然資源より抽出された化合物等が数多く発見されており、それらの医薬品への応用が盛んに研究されている。しかし、これらの生理活性物質は、生体内に投与された際の血中半減期が短く、十分な薬理効果を得ることは難しい。これは、通常生体内へ投与された生理活性物質が、腎臓における糸球体濾過や、肝臓や脾臓などにおけるマクロファージの取り込みにより、生体内から消失するためである。このため、これらの生理活性物質をリポソームやポリマーミセル中へ封入したり、両親媒性高分子であるポリアルキレングリコール誘導体を化学修飾させて分子量を増大させることで、生体内挙動を改善する試みがなされている。ポリアルキレングリコールは、その立体反発効果のために他の生体成分との相互作用が低く、結果、ポリアルキレングリコール誘導体で修飾したタンパク質や酵素等のポリペプチドは、生体内へ投与された場合、腎臓における糸球体濾過や免疫反応等の生体反応を回避させる効果があり、非修飾のものより長い血中半減期を達成する。この効果はポリアルキレングリコールの分子量が高分子量である程、大きいことが知られている。また、毒性や抗原性も低下し、更には、疎水性の高い難水溶性の化合物の溶解性を高める効果もある。

このようにポリアルキレングリコール、およびポリアルキレングリコールに反応性基を導入したポリアルキレングリコール誘導体は、ドラッグデリバリーシステムの分野においては欠かすことのできない重要な素材となっており、医薬品用途であることから、特に不純物が少なく、高純度のポリアルキレングリコール誘導体が求められている。また、高分子量であるほど血中半減期の改善が期待されることから、近年は分子量３万以上の高分子量体が求められている。このような背景から、高純度でかつ高分子量のポリアルキレングリコール誘導体を製造する製造技術が強く望まれていた。

ポリアルキレングリコール誘導体に含まれる不純物としては、まず水酸基を2個有し、分子量が目的物の2倍であるジオール体が挙げられる。通常、水酸基を1個有するポリアルキレングリコール誘導体を製造する際には、開始剤として相当するアルコールとアルカリ触媒を用い、アルキレンオキシドを付加重合して得ることができる。このとき、原料や反応容器を含めた反応系中において水分が存在した場合、水分子にアルキレンオキシドが付加重合し、この結果両末端に水酸基を有し、分子量が２倍のジオール体が副生することになる。このジオール体は、目的物と同じポリアルキレングリコールであるために物性が酷似しており、分離精製が困難であり、特に工業的な分離精製は困難である。このようなジオール体を多量に含むポリアルキレングリコール誘導体に反応性基を導入、活性化を行い、タンパク質などの生理活性物質と反応させた場合、不純物のジオール体には両末端に反応性基が導入されるため、両末端に生理活性物質が導入された不純物が副生してしまい、得られる医薬品の品質が悪化する。

このような理由から、ジオール体の少ない高純度のポリアルキレングリコール誘導体を得るためには反応系中の水分管理は非常に重要である。特に分子量が３万を超える高分子量体を製造する場合、目的物と開始剤の分子量差が大きくなるため、反応釜に仕込む開始剤のアルコール量が少量となる。例えば開始剤がメタノールの場合、開始剤の仕込み量は目的物の０．１質量％以下となり、そのために反応釜での攪拌が困難であったり、仕込み量が少なくなる分、混入する水分の影響は大きくなり、ジオール体が多量に副生するという問題点があった。また、反応釜に原料のアルコール、触媒を仕込んだ後、減圧下に系中の水分を除去することもできるが、特に開始剤のアルコールの沸点が水に近い場合、あるいは水よりも低い場合には、脱水操作の際、水分とともに原料開始剤も揮発してしまい、目的物の製造が困難であった。

高純度なポリアルキレングリコール誘導体を合成する方法としては、特許文献１（特開平１１−３３５４６０号公報）にオキシラン誘導体の製造方法が提案されている。この製造方法では、前述した反応系中の水分に関心が払われているが、高分子量体を製造する上での示唆がなく、具体的例示がない。

また、特許文献２（ＵＳ２００６／００７４２００ Ａ１）では、開始剤のアルコールが少量となってしまう問題について、あらかじめエーテル溶媒に希釈して製造する方法が提案されている。この方法では攪拌に関する問題点は解決されるが、一方で希釈のために使用するエーテル溶媒由来の水分に関する問題点は解決されない。希釈溶媒については、活性アルミナのカラムやモレキュラーシーブスのカラムなどを用いて脱水後に反応釜への仕込みを行っている。しかしながら、一般的にこのようなカラムを用いた希釈溶媒の脱水操作は長時間を要し、専用設備を要するため、少量製造には適しているが、工業的な製造には適していない。また、目的物の分子量が高くなるほど、開始剤の量は少量となるため、上記のようなカラム操作で脱水を行ったとしても、微量に混入した水分は開始剤に対してモル比において影響が大きくなり、この結果水分由来のジオール体の含量が増えてしまう。特に近年、ドラッグデリバリーシステムの分野では、血中滞留性が向上するとの観点から分子量が３万を超える高分子量体が求められており、特許文献２の方法では高分子量体を製造する際に、ジオール体が副生しやすくなる。

特開平１１−３３５４６０号公報 ＵＳ２００６／００７４２００ Ａ１

また、一般的にエーテル溶媒は過酸化物を作りやすいことが知られている。アルキレンオキシド付加重合中は、反応系中がアルカリ性であるため、過酸化物は生成しないが、アルキレンオキシド付加反応後の中和工程以降では、酸素への接触で過酸化物が生成し、ポリアルキレングリコール誘導体の酸化もおきる。ポリアルキレングリコール誘導体が酸化を受けた場合、多分散度の悪化、低分子アルデヒドの副生が起き、不純物として医薬品に混入する可能性があり、好ましくない。中和工程を行わず、アルカリ性状態で保管した場合、赤褐色に着色してしまう。このような着色成分の混入は、不純物として医薬品に混入する可能性があり、望ましくない。

更には、ポリアルキレングリコール誘導体を単離する際には、希釈用溶剤として使用したエーテル溶媒を除く必要がある。例えば実施例中ではエーテル溶媒としてジグライムが用いられているが、ジグライムをヘプタン中に再沈殿、減圧ろ過、フレッシュなヘプタンで洗浄後、減圧乾燥工程を行っているが、工程数が多く煩雑であり、またジグライムの沸点は１６０℃であるため、最終乾燥工程に残存したジグライムは減圧乾燥で除去するのは困難である。ジグライムを除くために高温での加熱乾燥を行うと、ポリアルキレングリコール誘導体の品質が劣化してしまう。ジグライムがポリアルキレングリコール誘導体に残存し、最終医薬品に混入してしまうと、医薬品として好ましくない。

通常、医薬品用途に用いられるポリアルキレングリコール誘導体は不純物の少ない高純度な製品が求められ、ジオール体の様な高分子量不純物や残存溶剤、過酸化物価の少ない製品が求められる。そのため、より簡便な工程で高純度な高分子量ポリアルキレングリコール誘導体を製造する方法が求められていた。

本発明の課題は、医薬品用途に使用できるような高分子量かつ高純度のポリアルキレングリコール誘導体を製造する方法を提供することである。

本発明は、下記工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）を有することを特徴とする、式（Ｘ）のポリアルキレングリコール誘導体の製造方法に係るものである。

（Ｒは、炭素数１〜７の炭化水素基、水酸基の保護基、アミノ基の保護基、アルデヒド基の保護基、カルボキシル基の保護基またはメルカプト基の保護基を示す。ＯＡは、炭素数２〜４のオキシアルキレン基である。ｎは、前記オキシアルキレン基の平均付加モル数であり、６００〜２０００である。）
工程（Ａ）： 式（Ｙ）で示される化合物に対して、５〜５０モル％のアルカリ触媒を添加する工程

工程（Ｂ）： アルキレンオキシドを５０〜１３０℃の条件下、付加モル数が５〜５００の範囲となるまで反応させてポリアルキレングリコール誘導体を得る工程
工程（Ｃ）： 前記工程（Ｂ）の前記ポリアルキレングリコール誘導体に対して、炭化水素系溶媒を１０〜５０００質量％加えて希釈し、残存水分を共沸除去する工程
工程（Ｄ）： 前記工程（Ｂ）の前記ポリアルキレングリコール誘導体に対して、アルキレンオキシドを５０〜１３０℃の条件下、ｎが６００〜２０００の範囲となるまで反応させる工程

本発明の方法によれば、ジオール体の様な高分子量不純物、残存溶剤、過酸化物価の少ない高分子量のポリアルキレングリコール誘導体を製造できる。

ＧＰＣのモデルクロマトグラムを示す。

式（Ｘ）において、Ｒは：炭素数１から７の炭化水素基、水酸基の保護基、アミノ基の保護基、アルデヒド基の保護基、カルボキシル基の保護基、メルカプト基の保護基を示す。

具体的な炭化水素基Ｒとしては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、シクロヘキシル基等の炭化水素基が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基であり、更に好ましくはメチル基である。好ましい水酸基の保護基としては、ベンジル基、トリチル基、t-ブチル基、トリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、テトラヒドロピランー２−イル基、２−メトキシエトキシメチル基、メトキシメチル基、２−オキシベンジルエチル基、２−ｔ−ブトキシエチル基、イソプロピリデン基が挙げられる。好ましいアミノ基の保護基としては、フタロイル基、ベンゾイル基、ベンジルアミノ基、ジベンジルアミノ基、ジシラザン、環状イミド基、などが挙げられる。好ましいアルデヒド基の保護基としては、ジエチルアセタール基、ジメチルアセタール基、ジイソプロピルアセタール基、ジベンジルアセタール基などの非環式アセタールや１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジチアンなどの環状アセタール基が挙げられる。好ましいカルボキシル基の保護基としては、ｔ−ブチルエチルエステル基、ｔ−ブチルプロピルエステル基、ベンジルエチルエステル基、オルトエステル基が挙げられる。好ましいメルカプト基の保護基としては、チオエーテル基、ベンゾイルチオエステル基が挙げられる。最も好ましいＲとしては、メチル基、ベンジル基、ｔ−ブチル基、３，３−ジエトキシプロピル基が挙げられる。

ＯＡは、炭素数２から４のオキシアルキレン基を示す。具体的には、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシトリメチレン基、オキシ−１−エチルエチレン基、オキシ−１、２−ジメチルエチレン基、オキシテトラメチレン基などが挙げられる。オキシアルキレン基は１種または２種以上であっても異なっていてもよく、２種以上の場合はランダム状に付加していてもブロック状に付加していてもよい。一般に、アルキレン基の炭素数の少ない方が、より親水性が高く、好ましくはオキシエチレン基、オキシプロピレン基であり、より好ましくはオキシエチレン基である。

ｎは、オキシアルキレン基の平均付加モル数である。ｎは６００〜２０００であり、好ましくは８００〜２０００であり、更に好ましくは９００〜２０００である。

以下、各工程を詳細に説明する。
（工程（Ａ）：式（Ｙ）で示される化合物に対して、アルカリ触媒を５〜５０モル％の量を添加してアルコラート化する工程）
式（Ｙ）で示される出発物質は、前述のＲを有するアルコールである。式（Ｙ）の化合物に加えるアルカリ触媒としては、例えば金属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシドなどが挙げられる。

これらのアルカリ触媒の添加量は、式（Ｙ）の化合物１００モル％に対して、５〜５０モル％とする。アルカリ触媒の添加量が５モル％未満であると、アルキレンオキシドの重合反応速度が遅くなり、熱履歴が増して末端ビニルエーテル体等の不純物が生じる。アルカリ触媒の添加量が５０モル％を超えると、アルコラート化反応の際に反応液の粘性が高まり、あるいは固化してしまい、攪拌効率が低下し、アルコラート化が促進されない。また固化した場合はハンドリングがしにくくなる傾向があり、吸湿の原因となる。アルコラート化物が吸湿してしまうと、水分由来の２倍分子量のジオール体が生成してしまう。

一般的に、高い分子量のポリアルキレングリコールを合成する場合ほど、アルカリ触媒も多く投入する必要があるが、ハンドリングが困難になる場合は工程の途中でアルカリ触媒を追加しても良い。

アルカリ触媒として金属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどを用いる場合、溶解温度は特に限定されないが、好ましくは１０〜６０℃である。１０℃よりも低いとアルコラート化が進行しにくくなり、また固化する場合もある。固化した場合はハンドリングがしにくくなる傾向があり、吸湿の原因となる。６０℃よりも高いと、原料が揮発してしまったり、副反応が起きる可能性がある。溶解時間については、溶解させるアルカリ量に依存することから特に制限はないが、好ましくは１時間〜４日間である。

アルカリ触媒としてナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシドなどの低級アルコールのアルコラートを用い、交換反応にて（Ｙ）をアルコラート化する方法もあるが、このとき、触媒量については前述のとおりの理由で５〜５０モル％の範囲とする。反応温度は６０〜１００℃で交換反応させるのが好ましい。このとき、より交換反応がおきやすいように、減圧操作を行っても良い。６０℃よりも低い場合、交換反応が進まず、触媒由来のアルコールにアルキレンオキシドが付加重合した不純物が副生しやすい。また、１００℃より高い場合、分解反応などの副反応がおきる恐れもある。反応時間は１〜５時間とするのが好ましい。１時間より短いとアルコラート化の反応率が低下する恐れがある。５時間よりも長いと、副反応がおきる恐れがある。アルコラート交換反応を完全に行わなければ、触媒の低級アルコールにアルキレンオキシドが付加重合した不純物が副生してしまう。

式（Ｙ）で示される出発物質は、アルコラート化の前に、蒸留、カラムクロマトグラフィー、減圧脱水、吸着剤処理、抽出などの手段にて精製、水分除去を行っておくことが望ましい。
式（Ｙ）で示される出発物質が少量のため、反応釜に仕込んだ際に攪拌できない場合、非極性溶媒、好ましくはトルエンなどで必要量希釈しても良い。

（工程（Ｂ）：アルキレンオキシドを５０〜１３０℃の条件下、付加モル数が５〜５００の範囲となるまで反応させる工程）
工程（Ｂ）は、工程（Ａ）にて製造したアルコラートにアルキレンオキシドを付加重合させる工程である。反応温度は５０〜１３０℃とする。反応温度が５０℃より低いと、重合反応の速度が遅く、熱履歴が増すことで、式（Ｘ）の化合物の品質が低下する。また、目的物の分子量が高分子量化すると、高粘度となり攪拌が困難となる。反応温度が１３０℃より高いと、重合中に末端のビニルエーテル化等の副反応が起き、目的物の多分散度が低下し、製品が不均一なものとなる。

工程（Ｂ）の段階での平均付加モル数は、５〜５００モルの範囲とする。より好ましくは５〜２５０モルであり、更に好ましくは５〜１２０モルであり、最も好ましくは１０〜８０モルである。５モルより少ない場合、次の炭化水素系溶媒での希釈、残存水分の共沸除去工程において、減圧にてこの共沸除去工程を行う際、反応系内のポリアルキレングリコール誘導体が揮発してしまう。５００モルより多い場合、次の炭化水素系溶媒での希釈、残存水分の共沸除去工程において、反応液の粘性が高くなり、脱水操作の効率が悪化する。

次工程（Ｃ）において炭化水素系溶媒で希釈を行うが、釜容量の関係で、工程（Ｂ）の後に、反応混合物を、他の十分に洗浄された、より容量の大きな反応釜に移送しても良い。

（工程（Ｃ）:炭化水素系溶媒を、反応系中のポリアルキレングリコール誘導体に対して１０〜５０００質量％加えて希釈し、残存水分を共沸除去する工程）
工程（Ｃ）は、工程（Ｂ）で製造したポリアルキレングリコール誘導体を高分子量化する際、反応液粘度が上がるため、炭化水素系溶媒にて希釈し、更に反応系内の水分を共沸除去する工程である。

希釈に用いる炭化水素系溶媒は、炭素と水素からなる化合物の溶媒である。この炭化水素系溶媒は、水と共沸する溶媒であれば特に制限されないが、沸点が８０〜１４０であることが好ましい。炭化水素系溶媒は、トルエン、キシレン、ベンゼン、エチルベンゼンのような芳香族炭化水素、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサンのような脂環式炭化水素が特に好ましい。特に好ましくはトルエンである。

工程（Ｂ）で得られた反応系中のポリアルキレングリコール誘導体１００質量％に対して、炭化水素系溶媒を、１０〜５０００質量％の比率で添加し、希釈する。この量が１０質量％より低い場合、反応が進んで分子量が伸びるに従い、反応液の粘性が高まり、その際に攪拌が困難となる。５０００質量％より多い場合、反応系中のポリアルキレングリコール誘導体の濃度が低くなり、反応の進行が遅くなる。この結果、熱履歴が増大してビニルエーテル化などの副反応が起き、目的物の多分散度が悪化し、製品が不均一なものとなってしまう。好ましい希釈の範囲としては、５０〜４０００質量％の比率であり、さらに好ましい範囲としては、１００〜３０００質量％の比率である。

炭化水素系溶媒にてポリアルキレングリコール誘導体を希釈後、反応系中の微量水分を共沸除去する。留去条件については、水分が共沸可能な条件であれば減圧も可能であり、特に制限は無いが、留去温度については７０〜１３０℃が好ましい。７０℃よりも低いと脱水が十分に行われない恐れがある。１３０℃よりも高いと、アルコラート末端のビニルエーテル化の起きる恐れがある。留去時間については、留去量にもよるが１時間〜１０時間が好ましい。１時間よりも少ないと脱水が不十分となる恐れがある。１０時間よりも長いと副反応の起きる恐れがある。留去量については、通常投入量に対して１〜５０質量％の範囲であることが好ましい。共沸除去が不十分で水分が残った場合、新たな不純物であるジオール体が生成してしまう。

（工程（Ｄ）：アルキレンオキシドを５０〜１３０℃の条件下、ｎを６００〜２０００まで反応させる工程）
工程（Ｄ）は、工程（Ｂ）同様、アルキレンオキシドを付加重合し、分子量を大きくする工程である。反応温度は５０〜１３０℃とする。５０℃より低いと、重合反応の速度が遅く、熱履歴が増すことで、式（Ｘ）の化合物の品質が低下する。また、目的物の分子量が高分子量化すると、高粘度となり攪拌が困難となる。反応温度が１３０℃より高いと、重合中に末端のビニルエーテル化等の副反応が起き、目的物の多分散度が低下、製品が不均一なものとなる。

付加モル数ｎに関しては、薬剤とした際に高分子量体では血中滞留性が高まることから６００〜２０００モルの範囲が好ましい。更に好ましくは８００〜２０００モルの範囲であり、更に好ましくは９００〜２０００モルである。

また、工程（Ｂ）の段階におけるアルキレンオキシドの平均付加モル数をｎ’とし、工程（Ｄ）段階におけるアルキレンオキシドの平均付加モル数をｎとすると、ｎ’／ｎは、０．００３〜０．８とすることが好ましい。ｎ’／ｎを０．８以下とすると、希釈のタイミングが遅くならないので、反応液の粘性が高くならず、共沸脱水の効率を高くすることができる。ｎ’／ｎを０．００３以上とすることによって、希釈のタイミングが早すぎないので、反応系内のポリアルキレングリコール誘導体が揮発することを防止できる。ｎ’／ｎは、０．０１〜０．７であることがさらに好ましく、０．０２〜０．６５であることが最も好ましい。

工程（Ｄ）終了後、下記工程（Ｅ）を経て、ポリアルキレングリコール誘導体を単離することができる。
（工程（Ｅ）：窒素雰囲気下で中和した後、炭化水素系溶媒を除去し、ポリアルキレングリコール誘導体を単離する工程）
工程（Ｅ）では、酸にて反応液を中和後、希釈に使用した炭化水素系溶媒を除去する。中和に使用する酸は特に制限されないが、塩酸、リン酸が好ましく、特に好ましくはリン酸である。中和時のｐＨは６〜８の範囲が好ましい。ｐＨが６よりも低いと、酸化劣化が起きやすくなる場合がある。ｐＨが８よりも高いと、目的物が着色しやすくなる。着色成分が医薬品に混入することは好ましくない。

炭化水素系溶媒の除去方法は、特に制限はないが、減圧留去による方法、若しくは再沈殿による方法が好ましい。

減圧留去による方法では、留去温度は用いた希釈溶媒によるが７０〜１３０℃が好ましい。更には、系内を減圧することでより容易に炭化水素系溶媒を除去することが出来る。また、再沈殿による方法では、炭化水素系溶媒で希釈された反応液と、ポリアルキレングリコール誘導体の貧溶媒であるヘプタン、ヘキサン等を混合することでポリアルキレングリコール誘導体を結晶化することが可能となり、得られた結晶をろ過、乾燥することで単離することができる。

以下、実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明する。
なお、例中の化合物の分析にはゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を用いた。
ＧＰＣシステムとしてはＬＣ１０ＡＶＰを用い、下記条件にて測定を行った。
展開溶媒：ＤＭＦ 流速：０．７ｍｌ／ｍｉｎ
カラム：ＰＬｇｅｌ ＭＩＸＥＤ−Ｄ ２本 カラム温度：６５℃
検出器：ＲＩ（ｓｈｏｄｅｘ製） サンプル量：１ｍｇ/ｍＬ、１００μＬ

ＧＰＣ測定で得られるクロマトグラムのモデル図を図１に示す。ＧＰＣにおいて、使用した展開溶媒などに起因するピークや、使用したカラムや装置に起因するベースラインの揺らぎによる擬似ピークを除いたピークの内、屈折率最大点を示すピークをメインピークとし、クロマトグラムの溶出開始点Ａから溶出終了点Ｃまでを結んだ直線をベースラインとし、ベースラインから上の全ピーク面積をＡｒｅａ−Ａとする。高分子量不純物の溶出は、溶出開始点Ａより始まり、ピークトップを迎えた後、溶出曲線は低下する。高分子量不純物のピークトップから次に出現するメインピークのピークトップまでの間の変曲点をＢとし、続いて主成分である目的物の溶出が始まり、ピークトップを迎えた後、Ｃにて溶出が終了する。Ｂからベースラインへ垂直に線を引いた交点をＤとし、Ａ、Ｂ、Ｄで囲まれた部分の面積をＡｒｅａ−Ｈとする。高分子量不純物（％）は、（Ａｒｅａ−Ｈ／Ａｒｅａ−Ａ）×１００で表す。
また、実施例中のｎの数は、ピークトップ分子量から算出した理論値である。

［実施例１］
（オートクレーブの洗浄、乾燥）
窒素ガス吹き込み管、注入管、攪拌機及び温度計を装備した容量３Ｌのオートクレーブに脱水トルエン１．５Ｌを仕込み、還流洗浄し、移送ライン、注入管等のラインについてもトルエンで洗浄した。洗浄後、トルエンを廃棄し、十分にライン払いし、０．７ｋＰａ以下、１２０±１０℃で５時間乾燥した。乾燥後、窒素加圧下にてオートクレーブの温度を２０℃まで下げた。
容量１５０Ｌのオートクレーブについても、７５Ｌの脱水トルエンで還流洗浄し、上記と同じ手順でライン払い、乾燥を行った。

（工程Ａ）
攪拌装置、精留管、温度計、リービッヒコンデンサを取り付けた２Ｌの四つ口フラスコへ脱水メタノール（関東化学株式会社製）１００２．１ｇ、水素化カルシウム（関東化学株式会社製）５ｇを加え、常圧にて初留１４０ｇを採取した後、本留６００ｇを採取した。本蒸留操作に用いた器具は、十分に乾燥させたものを用いた。
十分に乾燥した四つ口フラスコに攪拌装置、温度計、窒素導入管を取り付け、窒素雰囲気下、得られた本留のメタノール（式（Ｙ）の化合物）２８０ｇ（８．７５モル）を加えた。続いて金属ナトリウム４４．０ｇ（１．９１モル：２２モル％）を加え、窒素を吹き込みながら金属ナトリウムが完全に溶解するまで攪拌した。得られたナトリウムメトキシド／メタノール溶液の重量を測定し、揮発したメタノール分を本留のメタノールから補充し、濃度調整した。

（工程Ｂ）
得られたナトリウムメトキシド／メタノール溶液の３２．４ｇを乾燥済の３Ｌオートクレーブに仕込み、１００℃まで昇温後、１００±５℃、０．４ＭＰａ以下の範囲でエチレンオキシド１．７４ｋｇを圧入し、全量圧入後に更に１時間反応を続けた。減圧にて未反応のエチレンオキシドガスを除去後、反応液を乾燥済の１５０Ｌオートクレーブへ移送した。移送の際、反応液を１ｇサンプリングし、ＧＰＣにて分子量の測定を行ったところ、ピークトップ分子量は１９０２であった。この段階でのエチレンオキシドの平均付加モル数ｎ’は４２．５である。

（工程Ｃ）
移送後、オートクレーブへ４０ｋｇのトルエン（炭化水素系溶媒）を加え、常圧にて還流し、５ｋｇのトルエンを抜き取った。トルエンの添加量は、工程Ｂで得られたポリオキシアルキレン誘導体１００質量％に対して、２４１０質量％である。

（工程Ｄ）
続いて１２０℃まで昇温後、１２０±５℃、０．４５ＭＰａ以下の範囲でエチレンオキシド３７．０ｋｇを圧入し、全量圧入後に更に４時間反応を続けた。

（工程Ｅ）
９０℃へ冷却後、窒素バブリングにて未反応のエチレンオキシドを除去し、リン酸１１．０ｇを添加して中和した。反応液５０ｇを採取し、８０℃の水浴を用い、エバポレーターにてトルエンを留去し、メトキシポリエチレングリコール(Ｐ１)を得た。
分析を行ったところ、下記データを得た。

ＧＰＣ分析：
数平均分子量（Ｍｎ）：４１６９６ 重量平均分子量（Ｍｗ）：４３２８８
ｎ＝９７１ 多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１．０３８
ピークトップ分子量（Ｍｐ）：４２７５６ 高分子量不純物：３．０９％
ｎ’／ｎ＝０．０４４

このように、希釈溶剤にトルエンを用い、共沸脱水を行うという簡便な方法で、高分子量不純物を低減させた高分子量のポリアルキレングリコール誘導体を得ることができた。

（比較例１）
（オートクレーブの洗浄、乾燥）
実施例１と同じオートクレーブ洗浄、乾燥操作を行った。

（工程Ａ）
実施例１と同じである。

（工程Ｂ）
実施例１で調製したナトリウムメトキシド／メタノール溶液の３３．１ｇを乾燥済の３Ｌオートクレーブに仕込み、１００℃まで昇温後、１００±５℃、０．４ＭＰａ以下の範囲でエチレンオキシド１．７４ｋｇを圧入し、全量圧入後に更に１時間反応を続けた。減圧にて未反応のエチレンオキシドガスを除去後、反応液を乾燥済の１５０Ｌオートクレーブへ移送した。移送の際、反応液を１ｇサンプリングし、ＧＰＣにて分子量の測定を行ったところ、ピークトップ分子量は１９５１であった。エチレンオキシドの平均付加モル数ｎ’は４３．６である。

（工程Ｄ）
移送後、トルエンを添加せずに１２０℃まで昇温後、１２０±５℃、０．４５ＭＰａ以下の範囲でエチレンオキシド３３．４ｋｇの圧入を開始した。即ち、工程（Ｃ）を実施していない。

この結果、２１．７ｋｇ圧入した時点で攪拌が困難となり、反応を中止した。ポリアルキレングリコール誘導体は分子量が高くなるほど粘度が上昇するため、高分子量のポリアルキレングリコール誘導体を得るためには、炭化水素系溶媒での希釈が必要であることが判明した。

（比較例２）
本例では、工程Ａの段階でトルエンを反応系中に予め添加し、反応混合物を希釈しておくことで、反応系中の水分を除去することを試みた。

具体的には、オートクレーブの洗浄、乾燥工程は、実施例１と同じである。
乾燥済の５Lオートクレーブへ実施例１と同様に調製して得られたナトリウムメトキシド／メタノール溶液の４．８ｇを仕込んだ。続いて１．６ｋｇのトルエンを加え、常圧にて還流し、０．３２ｋｇのトルエンを抜き取った。

続いて１２０℃まで昇温後、１２０±５℃、０．４５ＭＰａ以下の範囲でエチレンオキシド１．３５ｋｇを圧入し、全量圧入後に更に８時間反応を続けた。９０℃へ冷却後、未反応のエチレンオキシドを窒素バブリングで除去し、リン酸１．８ｇを添加して中和した。

反応液２０ｇを採取し、８０℃の水浴を用い、エバポレーターにてトルエンを留去し、メトキシポリエチレングリコールを得た。分析を行ったところ、下記データを得た。
ＧＰＣ分析：
数平均分子量（Ｍｎ）：３７８２２ 重量平均分子量（Ｍｗ）：３９９８６
多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１．０５７ ピークトップ分子量（Ｍｐ）：３９１３２
高分子量不純物：９．１９％ ｎ＝８８９

このように、エチレンオキシド仕込み前に炭化水素系溶媒にてあらかじめ希釈し、かつ脱水操作を行った結果、高分子量不純物である二量体が増加する結果となった。

（比較例３）
本例では、工程Ａの段階でジグライムを反応系中に予め添加し、反応混合物を希釈しておくことを試みた。

モレキュラーシーブ４A １／１６（関東化学株式会社製）を用いて十分に乾燥したジエチレングリコールモノメチルエーテル（関東化学株式会社製）６．０ｇ、モレキュラーシーブ４A １／１６（関東化学株式会社製）を用いて十分に乾燥したジグライム（関東化学株式会社製）１５０４g、及びオイルに分散された水素化カリウム（関東化学株式会社製）０．９２ｇを窒素雰囲気下、乾燥済の５Lオートクレーブへ仕込んだ。

室温で３０分攪拌後、十分に窒素置換を行い、窒素にて圧力を０．０８ＭＰａとした。１００℃に昇温後、１００±５℃、０．４５ＭＰａ以下の範囲でエチレンオキシド１．０３ｋｇを圧入し、全量圧入後に更に２時間反応を続けた。９０℃へ冷却後、未反応のエチレンオキシドを窒素バブリングで除去した。

反応液２０ｇを採取、５０℃に加温した溶液に攪拌しながら酢酸で中和し、ヘプタン３０ｇを加え、結晶化した。結晶を濾取、乾燥した。この結晶の分析を行ったところ、下記データを得た。
ＧＰＣ分析：
数平均分子量（Ｍｎ）：１６１５５ 重量平均分子量（Ｍｗ）：１７０７４
多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１．０５７ ピークトップ分子量（Ｍｐ）：１５５１９
高分子量不純物：１６．８５％

このように、オートクレーブの反応液の脱水操作を行わなかった場合、たとえ反応混合物をジグライムで予め希釈しても、高分子量不純物である二量体が多量に生成した。

（実施例２）
実施例１で得られたリン酸中和後の反応液２０ｇ（メトキシポリエチレングリコール純分５０％）をナスフラスコにとり、トルエンを３０ｇ加えて２０質量％溶液とし、８０℃で７時間攪拌した。この溶液５ｇを５０ｍｌスクリュー管に正確に計り取った。別途クロロホルム１２ｍｌ、酢酸１８ｍｌ、飽和ヨウ化カリウム水溶液０．５ｍｌを混合した溶液を調整し、それぞれのスクリュー管へ加え、１分間攪拌後、暗所にて５分間静置し、その後０．０１ｍｏｌチオ硫酸ナトリウム溶液(ｆａｃｔｏｒ＝１．００６)にて滴定を行った。この結果、過酸化物価は０．３７１であった。

（比較例４）
比較例３の方法で得られたメトキシポリエチレングリコールのジグライム溶液を採取し、酢酸で中和後、ジグライムにて２０質量％に調整した。この溶液を実施例２と同様、８０℃で７時間攪拌した。この溶液を実施例２と同様に過酸化物価を測定したところ、０．５９８であった。ジグライムのようなエーテル溶媒を用いて製造されたポリエチレングリコール誘導体溶液の過酸化物価は高くなることが判明した。

［実施例３］
（オートクレーブの洗浄、乾燥）
実施例１と同じオートクレーブ洗浄、乾燥操作を行った。

（工程Ａ）
乾燥済のオートクレーブへ、ベンジルアルコール（関東化学株式会社製）１４０．４ｇ（１．３０モル）、ソジウムメチラート２８％メタノール溶液（商品名：ＳＭ−２８）（荘司産業株式会社製）４７．７ｇ（０．２４８モル：１９モル％）を加え、十分に窒素置換を行った。
窒素置換後、攪拌を開始し、７０℃まで昇温、窒素を少量吹き込みながら、７０±５℃、６．６ｋＰａ以下の真空条件を５時間保ち、メタノールの除去を行った。

（工程Ｂ）
得られた反応液を１００℃まで昇温後、１００±５℃、０．４ＭＰａ以下の範囲でエチレンオキシド１．２７ｋｇを圧入し、全量圧入後に更に１時間反応を続けた。減圧にて未反応のエチレンオキシドガスを除去後、反応液を乾燥済の１５０Ｌオートクレーブへ移送した。
移送後、反応液を１２０℃まで昇温し、１２０±５℃、０．４５ＭＰａ以下の範囲でエチレンオキシド２５．５ｋｇを圧入し、全量圧入後に更に２時間反応を続けた。９０℃へ冷却後、窒素バブリングにて未反応のエチレンオキシドを除去した。
反応液を２ｇサンプリングし、ＧＰＣにて分子量の測定を行ったところ、ピークトップ分子量は２０２２０であった。この段階でのエチレンオキシドの平均付加モル数ｎ’は４５７である。

（工程Ｃ）
オートクレーブへ３２ｋｇのトルエン（炭化水素系溶媒）を加え、常圧にて還流し、１３ｋｇのトルエンを抜き取った。トルエンの添加量は、工程Ｂで得られたポリオキシアルキレン誘導体１００質量％に対して、１２０質量％である。

（工程Ｄ）
続いて１２０℃まで昇温後、１２０±５℃、０．４５ＭＰａ以下の範囲でエチレンオキシド１６．５ｋｇを圧入し、全量圧入後に更に２時間反応を続けた。

（工程Ｅ）
９０℃へ冷却後、窒素バブリングにて未反応のエチレンオキシドを除去し、リン酸１４．０ｇを添加して中和した。反応液２０ｇを採取し、８０℃の水浴を用い、エバポレーターにてトルエンを留去し、ポリオキシエチレン モノベンジルエーテル(Ｐ２)を得た。
分析を行ったところ、下記データを得た。

ＧＰＣ分析：
数平均分子量（Ｍｎ）：２９３０６ 重量平均分子量（Ｍｗ）：３０８６４
ｎ＝７３４ 多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１．０５６
ピークトップ分子量（Ｍｐ）：３２４１１
高分子量不純物：０．６０％ 低分子不純物：４．３０％
高分子不純物は、反応開始時に微量に存在する水分由来のジオール体であり、低分子不純物は、トルエン希釈、脱水時に微量に残存した水分由来のジオール体である。
ｎ’／ｎ＝０．６２３

［実施例４］
（オートクレーブの洗浄、乾燥）
実施例１と同じオートクレーブ洗浄、乾燥操作を行った。

（工程Ａ）
十分に乾燥した四つ口フラスコに攪拌装置、温度計、窒素導入管を取り付け、窒素雰囲気下、３,３−ジエトキシ−１−プロパノール（シグマアルドリッチ・ジャパン株式会社製）１６３．０ｇ（１．１０モル）、ナトリウム（関東化学株式会社製）４．９ｇ（０．２１３モル：１９モル％）を加え、窒素を吹き込みながら金属ナトリウムが完全に溶解するまで室温で攪拌した。得られた反応液を、窒素雰囲気下、十分に乾燥させた３Ｌオートクレーブへ仕込み、窒素置換を行った。

（工程Ｂ）
反応液を１００℃まで昇温後、１００±５℃、０．４ＭＰａ以下の範囲でエチレンオキシド１．２ｋｇを圧入し、全量圧入後に更に１時間反応を続けた。減圧にて未反応のエチレンオキシドガスを除去後、反応液を乾燥済の１５０Ｌオートクレーブへ移送した。移送の際、反応液を１ｇサンプリングし、ＧＰＣにて分子量の測定を行ったところ、ピークトップ分子量は１２２０であった。この段階でのエチレンオキシドの平均付加モル数ｎ’は２４．４である。

（工程Ｃ）
移送後、オートクレーブへ３５ｋｇのトルエン（炭化水素系溶媒）を加え、常圧にて還流し、１０ｋｇのトルエンを抜き取った。トルエンの添加量は、工程Ｂで得られたポリオキシアルキレン誘導体１００質量％に対して、２６００質量％である。

（工程Ｄ）
続いて１２０℃まで昇温後、１２０±５℃、０．４５ＭＰａ以下の範囲でエチレンオキシド３４．５ｋｇを圧入し、全量圧入後に更に２時間反応を続けた。

（工程Ｅ）
９０℃へ冷却後、窒素バブリングにて未反応のエチレンオキシドを除去し、リン酸１３．０ｇを添加して中和した。反応液１０ｇを採取し、８０℃の水浴を用い、エバポレーターにてトルエンを留去し、α−（３,３−ジエトキシプロピル）−ω−ヒドロキシ ポリオキシエチレン(Ｐ３)を得た。
分析を行ったところ、下記データを得た。

ＧＰＣ分析：
数平均分子量（Ｍｎ）：３０２５２ 重量平均分子量（Ｍｗ）：３１９１０
ｎ＝７２５ 多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１．０５５
ピークトップ分子量（Ｍｐ）：３２０５１
高分子量不純物：２．７８％
ｎ’／ｎ＝０．０３４

［実施例５］
（オートクレーブの洗浄、乾燥）
実施例１と同じオートクレーブ洗浄、乾燥操作を行った。

（工程Ａ）
乾燥済のオートクレーブへ、エチレングリコールモノターシャリーブチルエーテル（商品名スワソルブＥＴＢ）（丸善石油化学株式会社製）１１８．２ｇ（１．０モル）、ターシャリーブトキシカリウム（関東化学株式会社製）１７．３ｇ（０．１５４モル：１５モル％）を加え、十分に窒素置換を行った。

（工程Ｂ）
反応液を１００℃まで昇温後、１００±５℃、０．４ＭＰａ以下の範囲でエチレンオキシド１．８ｋｇを圧入し、全量圧入後に更に２時間反応を続けた。減圧にて未反応のエチレンオキシドガス、および未反応のターシャリーブタノールを除去後、反応液を乾燥済の１５０Ｌオートクレーブへ移送した。移送の際、反応液を１ｇサンプリングし、ＧＰＣにて分子量の測定を行ったところ、ピークトップ分子量は１８９５であった。この段階でのエチレンオキシドの平均付加モル数ｎ’は４１．３である。

（工程Ｃ）
移送後、オートクレーブへ４０ｋｇのトルエン（炭化水素系溶媒）を加え、常圧にて還流し、５ｋｇのトルエンを抜き取った。トルエンの添加量は、工程Ｂで得られたポリオキシアルキレン誘導体１００質量％に対して、２１００質量％である。

（工程Ｄ）
続いて１２０℃まで昇温後、１２０±５℃、０．４５ＭＰａ以下の範囲でエチレンオキシド４１．０ｋｇを圧入し、全量圧入後に更に２時間反応を続けた。

（工程Ｅ）
９０℃へ冷却後、窒素バブリングにて未反応のエチレンオキシドを除去し、リン酸９．０ｇを添加して中和した。反応液１０ｇを採取し、８０℃の水浴を用い、エバポレーターにてトルエンを留去し、α−（ターシャリーブチル）−ω−ヒドロキシ ポリオキシエチレン(Ｐ４)を得た。
分析を行ったところ、下記データを得た。

ＧＰＣ分析：
数平均分子量（Ｍｎ）：４１０５０ 重量平均分子量（Ｍｗ）：４２８６４
ｎ＝９５５ 多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１．０４４
ピークトップ分子量（Ｍｐ）：４２１０１
高分子量不純物：３．２１％
ｎ’／ｎ＝０．０４３

［実施例６］
（オートクレーブの洗浄、乾燥）
実施例１と同じオートクレーブ洗浄、乾燥操作を行った。

（工程Ａ）
実施例１と同じである。

（工程Ｂ）
実施例１の工程（Ａ）で得られたナトリウムメトキシド／メタノール溶液の１６．０ｇを乾燥済の３Ｌオートクレーブに仕込み、１００℃まで昇温後、１００±５℃、０．４ＭＰａ以下の範囲でエチレンオキシド１．０５ｋｇを圧入し、全量圧入後に更に１時間反応を続けた。減圧にて未反応のエチレンオキシドガスを除去した。その後、ソジウムメチラート２８％メタノール溶液（商品名：ＳＭ−２８）（荘司産業株式会社製）２１．０ｇ（０．１０９モル：１９モル％、合計０．２１８モル：３８モル％）を加え、十分に窒素置換を行った。
窒素置換後、攪拌を開始し、７０℃まで昇温、窒素を少量吹き込みながら、７０±５℃、６．６ｋＰａ以下の真空条件を５時間保ち、メタノールの除去を行った。その後、反応液を乾燥済の１５０Ｌオートクレーブへ移送した。移送の際、反応液を１ｇサンプリングし、ＧＰＣにて分子量の測定を行ったところ、ピークトップ分子量は２１０７であった。
移送後、１２０℃まで昇温し、１２０±５℃、０．４５ＭＰａ以下の範囲でエチレンオキシド２．０ｋｇを圧入し、全量圧入後に更に２時間反応を続けた。
反応液を１ｇサンプリングし、ＧＰＣにて分子量の測定を行ったところ、ピークトップ分子量は６０３６であった。この段階でのエチレンオキシドの平均付加モル数ｎ’は１３６．５である。

（工程Ｃ）
その後、オートクレーブへ４０ｋｇのトルエン（炭化水素系溶媒）を加え、常圧にて還流し、９ｋｇのトルエンを抜き取った。トルエンの添加量は、工程Ｂで得られたポリオキシアルキレン誘導体１００質量％に対して、１３３０質量％である。

（工程Ｄ）
続いて１２０℃まで昇温後、１２０±５℃、０．４５ＭＰａ以下の範囲でエチレンオキシド２９．０ｋｇを圧入し、全量圧入後に更に１０時間反応を続けた。

（工程Ｅ）
９０℃へ冷却後、窒素バブリングにて未反応のエチレンオキシドを除去し、リン酸４．０ｇを添加して中和した。反応液５０ｇを採取し、８０℃の水浴を用い、エバポレーターにてトルエンを留去し、メトキシポリエチレングリコール(Ｐ１)を得た。
分析を行ったところ、下記データを得た。
ＧＰＣ分析：
数平均分子量（Ｍｎ）：６１３７３ 重量平均分子量（Ｍｗ）：６６０５３
ｎ＝１４０８ 多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１．０７６
ピークトップ分子量（Ｍｐ）：６１９８４ 高分子量不純物：５．７５％
ｎ’／ｎ＝０．０９７

Claims (6)

1. 下記工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）を有することを特徴とする、式（Ｘ）のポリアルキレングリコール誘導体の製造方法。
   

   

   
   （Ｒは、炭素数１〜７の炭化水素基、水酸基の保護基、アミノ基の保護基、アルデヒド基の保護基、カルボキシル基の保護基またはメルカプト基の保護基を示す。ＯＡは、炭素数２〜４のオキシアルキレン基である。ｎは、前記オキシアルキレン基の平均付加モル数であり、６００〜２０００である。）
   工程（Ａ）： 式（Ｙ）で示される化合物に対して、５〜５０モル％のアルカリ触媒を添加する工程
   

   

   
   （Ｒは、炭素数１〜７の炭化水素基、水酸基の保護基、アミノ基の保護基、アルデヒド基の保護基、カルボキシル基の保護基またはメルカプト基の保護基を示す。）
   工程（Ｂ）： アルキレンオキシドを５０〜１３０℃の条件下、付加モル数が５〜５００の範囲となるまで反応させてポリアルキレングリコール誘導体を得る工程
   工程（Ｃ）： 前記工程（Ｂ）の前記ポリアルキレングリコール誘導体に対して、炭化水素系溶媒を１０〜５０００質量％加えて希釈し、残存水分を共沸除去する工程
   工程（Ｄ）： 前記工程（Ｂ）の前記ポリアルキレングリコール誘導体に対して、アルキレンオキシドを５０〜１３０℃の条件下、ｎが６００〜２０００の範囲となるまで反応させる工程
2. 前記オキシアルキレン基がオキシエチレン基であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
3. 前記式（Ｘ）におけるｎが９００〜２０００であることを特徴とする、請求項１または２記載の方法。
4. 前記式（Ｘ）におけるＲが、炭素数１から７の炭化水素基であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つの請求項に記載の方法。
5. 前記式（Ｘ）におけるＲがメチル基であることを特徴とする、請求項４記載の方法。
6. 前記式（Ｘ）におけるＲが、水酸基の保護基、アミノ基の保護基、アルデヒド基の保護基、カルボキシル基の保護基またはメルカプト基の保護基であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つの請求項に記載の方法。

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