JP5552313B2 - 脂質化合物 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は，一般式（Ｉ）：
のオメガ−３脂質化合物に関する。本発明はまた，そのような化合物を含む
医薬組成物および脂質組成物，および医薬品，特に心臓血管および代謝性疾患の治療用の医薬品として使用するためのそのような化合物に関する。

発明の背景
食用ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）は，多様な生理学的プロセスに影響を及ぼし，普通の健康および慢性疾患，例えば，血漿脂質レベル，心臓血管および免疫機能，インスリンの作用および神経発生および視覚機能の制御に影響を与える。ＰＵＦＡ（通常はエステルの形，例えば，グリセリドまたはリン脂質の形）を摂取すると，これらは体内の事実上すべての細胞に分布し，膜組成および機能，エイコサノイド合成，細胞シグナリング，および遺伝子発現の制御に影響を及ぼす。

細胞特異的脂質代謝に加え，異なる脂肪酸／脂質の異なる組織への分布ならびに，脂肪酸により制御される転写因子の発現における変動は，細胞がＰＵＦＡ組成の変化にどのようにして応答するかを決定するのに重要な役割を果たしているようである（Ｂｅｎａｔｔｉ，Ｐ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｎｕｔｒ．２００４，２３，２８１）。

ＰＵＦＡまたはその代謝産物は，いくつかの核レセプターと相互作用することにより遺伝子転写を調節することが示されている。これらは，ペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ），肝臓核レセプター（ＨＮＦ−４），肝臓Ｘレセプター（ＬＸＲ），および９−シスレチノイン酸レセプター（レチノイン酸Ｘレセプター，ＲＸＲ）である。ＰＵＦＡによる処理はまた，核内の多くの転写因子，例えば，ＳＲＥＢＰ，ＮＦｋＢ，ｃ／ＥＢＰβ，およびＨＩＦ−１αの量を制御することができる。これらの影響は，脂肪酸の転写因子への直接の結合によるものではなく，転写因子の核含有量に影響を与えるメカニズムが関与している。

ＰＵＦＡによる遺伝子転写の制御は，細胞および組織代謝に多大な影響を及ぼし，栄養物と遺伝子との相互作用が肥満，糖尿病，心臓血管疾患，免疫炎症性疾患および癌等の疾病の開始および予防または軽減に関与しているという，信頼できる説明を提供する（Ｗａｈｌｅ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００３，３４９）。

ω−３ポリ不飽和脂肪酸エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を豊富に含む魚油は，部分的には血中トリグリセリド濃度を低下させることにより，心臓血管疾患のリスクを低下させることが示されている。この望ましい効果は，主としてＳＰＥＢＰ−１の減少による脂質生成の阻害と肝臓におけるＰＰＡＲ−αの活性化による脂肪酸の酸化の促進との組み合わせの効果から生ずる。

魚油中のオメガ−３ポリ不飽和脂肪酸は，白血球蓄積および白血球媒介性組織傷害により特徴づけられるいくつかの慢性炎症性疾患，例えばアテローム性動脈硬化症，ＩｇＡネフロパシー，炎症性腸疾患，慢性関節リウマチ，乾癬等の予後を改善することが報告されている（Ｍｉｓｈｒａ，Ａ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２００４，１６２１）。

インビボでの安定性が限定されていること，および生物学的特異性を有していないため，ＰＵＦＡは治療薬として広く使用されるには至っていない。これらの代謝作用を変化または増加させるために，いくつかの研究グループによりオメガ−３ポリ不飽和脂肪酸の化学的修飾が行われている。

例えば，ＥＰＡエチルエステル（ＥＥ）のα位にメチルまたはエチルを導入することにより，ＥＰＡの脂質低下効果が増強された（Ｖａａｇｅｎｅｓ，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍ．，１９９９，５８，１１３３）。

Ｌ．Ｌａｒｓｅｎにより公表された最近の研究では（Ｌａｒｓｅｎ，Ｌ．ｅｔ ａｌ，Ｌｉｐｉｄｓ，２００５，４０，４９），著者らは，ＥＰＡおよびＤＨＡのα−メチル誘導体がＥＰＡ／ＤＨＡと比較して核レセプターＰＰＡＲαの活性化を増加させ，このことによりＬ−ＦＡＢＰの発現を増加させることを示している。著者らは，これらのα−メチルＰＵＦＡの異化作用の遅れがこれらの増加した効果に寄与することを示唆している。

核レセプター（ＮＲ）は，例えば，発生，代謝，および生殖等の多様な生物学的プロセスを制御するリガンド活性化転写因子の大きな高度に保存されたファミリーを構成する。これらのレセプターのリガンドは，一般的な疾患，例えば，アテローム性動脈硬化症，糖尿病，肥満，および炎症性疾患の治療に用いることができるであろうと認識されている。そのように，ＮＲは，重要な薬剤標的となってきており，新規なＮＲリガンドの同定は非常に興味が持たれている主題である。

多くの核レセプターの活性は，ホルモン，脂肪酸，胆汁酸，オキシステロール等の代謝産物および生体異物および生体内物等の小さい，親油性のリガンドの結合により制御されている。核レセプターは，モノマー，ホモダイマー，またはＲＸＲヘテロダイマーとしてＤＮＡに結合することができる。

転写因子ＮＦ−κＢは，ｒｅｌファミリーの誘導可能な真核生物転写因子である。これは炎症性サイトカイン，接着分子，熱ショック蛋白質，シクロオキシゲナーゼ，リポオキシゲナーゼ，および酸化還元酵素の発現に関与する初期応答遺伝子の活性化を制御するストレスカスケードの主要な成分である。

Ｚｈａｏ，Ｇ．ら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍ．，２００５，９０９）は，ヒト単球ＴＨＰ−１細胞におけるＰＵＦＡの抗炎症性効果は，部分的には，ＰＰＡＲ−γ活性化によるＮＦ−κＢの活性化の阻害により媒介されることを示唆する。他の研究者は，ＰＵＦＡの抗炎症性効果は，ＮＦ−κＢ活性化のＰＰＡＲ−α依存性阻害により媒介されることを示唆している。

これらを総合すると，ＰＵＦＡの分野，特にオメガ−３ポリ不飽和脂肪酸の分野において，膨大な研究が進行中である。しかし，これらの薬学的可能性はまだ完全には評価されておらず，したがって，その医学的有用性を高めるために，そのような化合物のさらなる評価および開発がなお求められている。

本発明の１つの目的は，治療活性を有するオメガ−３脂質化合物を提供することである。

この目的は，式（Ｉ）：
［式中，
Ｒ_１およびＲ_２は，同じまたは異なり，水素原子，ヒドロキシ基，アルキル基，ハロゲン原子，アルコキシ基，アシルオキシ基，アシル基，アルケニル基，アルキニル基，アリール基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基，カルボキシ基，アルキルスルフィニル基，アルキルスルホニル基，アミノ基，およびアルキルアミノ基からなる置換基の群より選択され；
Ｘは，カルボン酸またはその誘導体，カルボキシレート，無水カルボン酸またはカルボキサミドであり，
Ｙは，２またはそれ以上の二重結合を有し，Ｅおよび／またはＺコンフィギュレーションを有するＣ_１６−Ｃ_２２アルケンであり；
ただし，Ｒ_１およびＲ_２は同時に水素原子またはフッ素原子ではなく；かつ
式（Ｉ）の化合物は，
カルボン酸，カルボキシレート，無水カルボン酸またはカルボキサミドの形の２−置換（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸；
（全Ｚ）−２−メチル−５，８，１１，１４，１７エイコサペンタエン酸，またはそのエチルエステル；
（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７エイコサペンタエン酸，またはそのエチルエステル；
（全Ｚ）−２，２−ジメチル−５，８，１１，１４，１７エイコサペンタエン酸，またはそのエチルエステル；
（全Ｚ）−２−ベンジル−５，８，１１，１４，１７エイコサペンタエン酸，またはそのエチルエステル；または
（全Ｚ）−２−ヒドロキシ−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸，またはそのエチルエステル；
（全Ｚ）−２−カルボキシ−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコサヘキサエン酸
エチル（全Ｚ）−２−エトキシカルボニル−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコサヘキサエノエート
ではない］
で表されるオメガ−３脂質化合物，またはその薬学的に許容しうる複合体，塩，溶媒和物またはプロドラッグにより達成される。

特に，本発明は，
Ｙは，２−６個の二重結合を有するＣ_１６−Ｃ_２０アルケンである；
Ｙは，２−６個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ_１６−Ｃ_２０アルケンである；
Ｙは，３−５個の二重結合を有するＣ_１６−Ｃ_２０アルケンである；
Ｙは，３−５個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ_１６−Ｃ_２０アルケンである；
Ｙは，５個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_２０アルケンである；
Ｙは，５個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ_２０アルケンである；
Ｙは，３個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１６アルケンである；または
Ｙは，３個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ_１６アルケンである，
式（Ｉ）のオメガ−３脂質化合物に関する。

本発明はまた，式（Ｉ）の化合物の塩に関する。そのような塩は，
［式中，ＸはＣＯＯ⁻であり，
Ｚ^＋は，Ｌｉ^＋，Ｎａ^＋，Ｋ^＋，ＮＨ_４ ^＋，
メグルミン，
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン，
ジエチルアミン，および
アルギニンからなる群より選択される］；
または
［式中，ＸはＣＯＯ⁻であり，
Ｚ^２＋は，Ｍｇ^２＋，Ｃａ^２＋，
エチレンジアミン，および
ピペラジンからなる群より選択される］
により表すことができる。

別の代表的な塩は，
［式中，ＸはＣＯＯ⁻であり，
Ｚ^ｎ＋は，
キトサンである］
である。

さらに，本発明は，Ｘがリン脂質の形のカルボン酸である式（Ｉ）の化合物に関する。そのような化合物は，下記の式，
［式中，Ｚは，
［式中，Ｚは，
［式中，Ｚは，
で表すことができる。

Ｘがトリグリセリド，１−モノグリセリドおよび２−モノグリセリドの形のカルボン酸である式（Ｉ）の化合物もまた本発明に含まれる。これらは，以下，それぞれ式（Ｖ），（ＶＩ）および（ＶＩＩ）で表す。

より詳細には，本発明は，
（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸
（全Ｚ）−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸
（全Ｚ）−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸
（全Ｚ）−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸
（全Ｚ）−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコサヘキサエン酸
（４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−４，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸
（５Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸
（全Ｚ）−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸
（４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸
からなる群より選択される，カルボン酸，またはその誘導体，カルボキシレート，無水カルボン酸またはカルボキサミドの形のオメガ−３脂質化合物，またはその薬学的に許容しうる複合体，塩，溶媒和物またはプロドラッグに関し，ここで，前記化合物は，オメガ−３脂質化合物の官能基から数えて炭素２において，水素原子，ヒドロキシ基，アルキル基，ハロゲン原子，アルコキシ基，アシルオキシ基，アシル基，アルケニル基，アルキニル基，アリール基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基，カルボキシ基，アルキルスルフィニル基，アルキルスルホニル基，アミノ基，およびアルキルアミノ基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されており，ただし，オメガ−３脂質化合物は，
２つの水素原子では置換されておらず，
（全Ｚ）−２−カルボキシ−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコサヘキサエン酸
エチル
（全Ｚ）−２−エトキシカルボニル−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコサヘキサエノエート
（全Ｚ）−２−ヒドロキシ−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸，またはそのエチルエステル
ではない。

上述の化合物の塩の例としては，
（全Ｚ）−２−エチル−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸メグルミン塩，
（全Ｚ）−２−エチル−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸マグネシウム塩，
（全Ｚ）−２−エチル−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩，
（全Ｚ）−２−エチル−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸アンモニウム塩
が挙げられる。

さらに，本発明は，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）から誘導されるオメガ−３脂質化合物に関する。そのような化合物は，下記の式により表され：
Ｘにより表されるカルボン酸，またはその誘導体，カルボキシレート，無水カルボン酸またはカルボキサミドの形であり，
ここで，
Ｒ_１およびＲ_２は，同じまたは異なり，水素原子，ヒドロキシ基，Ｃ_３−Ｃ_７アルキル基，ハロゲン原子，アルコキシ基，アシルオキシ基，アシル基，アルケニル基，アルキニル基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基，カルボキシ基，アルキルスルフィニル基，アルキルスルホニル基，アミノ基，およびアルキルアミノ基からなる群より選択することができ，ただし，Ｒ_１およびＲ_２は同時に水素原子ではない。典型的には，Ｒ_１およびＲ_２は，水素原子，Ｃ_３−Ｃ_７アルキル基，アルコキシ基，アルキルチオ基，アミノ基，アルキルアミノ基，アルコキシカルボニル基，およびカルボキシ基から選択される。より典型的には，Ｒ_１およびＲ_２は，水素原子，Ｃ_３−Ｃ_７アルキル基，好ましくはプロピル，Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ基，好ましくはメトキシ，エトキシまたはプロポキシ，Ｃ_１−Ｃ_７アルキルチオ基，好ましくはメチルチオ，エチルチオ，またはプロピルチオ，アミノ基，Ｃ_１−Ｃ_７アルキルアミノ基，好ましくはエチルアミノまたはジエチルアミノ基，Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシカルボニル基，およびカルボキシ基から選択される，
化合物またはその薬学的に許容しうる複合体，塩，溶媒和物またはプロドラッグである。

化合物は，オメガ−３脂質化合物の官能基から数えて炭素２で，ヒドロキシ基，アルキル基，ハロゲン原子，アルコキシ基，アシルオキシ基，アシル基，アルケニル基，アルキニル基，アリール基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基，カルボキシ基，アルキルスルフィニル基，アルキルスルホニル基，アミノ基，およびアルキルアミノ基からなる群より選択されるＲ_１およびＲ_２で表される２つの置換基で置換されており，ただし，前記化合物は，２，２，−ジメチル−５，８，１１，１４，１７エイコサペンタエン酸ではない。典型的には，Ｒ_１およびＲ_２は，アルキル基，アルコキシ基，アルキルチオ基，アミノ基，アルキルアミノ基，アルコキシカルボニル基，およびカルボキシ基から選択される。より典型的には，Ｒ_１およびＲ_２は，Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基，好ましくはメチル，エチル，またはプロピル，Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ基，好ましくはメトキシ，エトキシまたはプロポキシ，Ｃ_１−Ｃ_７アルキルチオ基，好ましくはメチルチオ，エチルチオ，またはプロピルチオ，アミノ基，Ｃ_１−Ｃ_７アルキルアミノ基，好ましくはエチルアミノまたはジエチルアミノ，Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシカルボニル基，およびカルボキシ基から選択される。

式（Ｉ）および（ＶＩＩＩ）の化合物において，Ｘは，典型的にはカルボキシレートまたはカルボン酸を表す。しかし，Ｘはまた，リン脂質またはトリ−，ジ−，またはモノグリセリドの形のカルボン酸の誘導体であってもよい。

さらに，本発明は，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）から誘導される，Ｘにより表されるリン脂質，トリ−，ジ−，またはモノグリセリド，カルボキシレート，無水カルボン酸またはカルボキサミドの形の，式（ＶＩＩＩ）：
［式中，Ｒ_１およびＲ_２は，同じまたは異なり，水素原子，ヒドロキシ基，アルキル基，ハロゲン原子，アルコキシ基，アシルオキシ基，アシル基，アルケニル基，アルキニル基，アリール基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基，カルボキシ基，アルキルスルフィニル基，アルキルスルホニル基，アミノ基，およびアルキルアミノ基からなる群より選択することができ，ただし，Ｒ_１およびＲ_２は同時に水素原子ではない］
で表されるオメガ−３脂質化合物，またはその薬学的に許容しうる複合体，塩，溶媒和物またはプロドラッグに関する。式（ＶＩＩＩ）の化合物は，下記のいずれかではない：
（全Ｚ）−２−メチル−５，８，１１，１４，１７エイコサペンタエン酸，またはそのエチルエステル；
（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７エイコサペンタエン酸，またはそのエチルエステル；
（全Ｚ）−２，２−ジメチル−５，８，１１，１４，１７エイコサペンタエン酸，またはそのエチルエステル。

典型的には，Ｒ_１およびＲ_２は，同じまたは異なり，水素原子，アルキル基，アルコキシ基，アルキルチオ基，アミノ基，アルキルアミノ基，アルコキシカルボニル基，およびカルボキシ基から選択される。より典型的には，Ｒ_１およびＲ_２は，水素原子，Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基，好ましくはメチル，エチル，またはプロピル，Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ基，好ましくはメトキシ，エトキシまたはプロポキシ，Ｃ_１−Ｃ_７アルキルチオ基，好ましくはメチルチオ，エチルチオ，またはプロピルチオアミノ基，Ｃ_１−Ｃ_７アルキルアミノ基，好ましくはエチルアミノまたはジエチルアミノ，Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシカルボニル基，およびカルボキシ基から選択される。

上述の式（ＶＩＩＩ）の化合物において，Ｘは，カルボキシレートまたはカルボン酸を表すことができる。しかし，Ｘはまた，上述の式（ＩＩ），（ＩＩＩ）および（ＩＶ）にしたがうリン脂質の形のカルボン酸を表すこともできる。そのような化合物の例としては，
１，２−ジ（（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン，
２−（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン
が挙げられる。

さらに，Ｘは，上述の式（Ｖ）にしたがうトリグリセリドの形のカルボン酸を表すこともできる。そのような化合物の例としては，
１，２，３−トリス（（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノイル）−ｓｎ−グリセロール
が挙げられる。

Ｘはまた，式（ＶＩＩ）の２−モノグリセリドの形のカルボン酸を表してもよい。そのような化合物の例としては，
２−（（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノイル）−ｓｎ−グリセロール
が挙げられる。

本発明にしたがう化合物においては，前記アルキル基は，メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓｅｃ．−ブチル，およびｎ−ヘキシルからなる群より選択することができ；前記ハロゲン原子はフッ素であることができ；前記アルコキシ基は，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ｓｅｃ．−ブトキシ，フェノキシ，ベンジルオキシ，ＯＣＨ_２ＣＦ_３，およびＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３からなる群より選択することができ；前記アルケニル基は，アリル，２−ブテニル，および３−ヘキセニルからなる群より選択することができ；前記アルキニル基は，プロパルギル，２−ブチニル，および３−ヘキシニルからなる群より選択することができ；前記アリール基は，ベンジル基および置換ベンジル基から選択することができ；前記アルキルチオ基は，メチルチオ，エチルチオ，イソプロピルチオ，およびフェニルチオからなる群より選択することができ；前記アルコキシカルボニル基は，メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，およびブトキシカルボニルからなる群より選択することができ；前記アルキルスルフィニル基は，メタンスルフィニル，エタンスルフィニル，およびイソプロパンスルフィニルからなる群より選択することができ；前記アルキルスルホニル基は，メタンスルホニル，エタンスルホニル，およびイソプロパンスルホニルからなる群より選択することができ；および前記アルキルアミノ基は，メチルアミノ，ジメチルアミノ，エチルアミノ，およびジエチルアミノからなる群より選択することができる。

カルボン酸の誘導体は，リン脂質，またはトリ−，ジ−，またはモノグリセリドであることができ，すなわち，本発明にしたがう化合物は，リン脂質，トリ−，ジ−モノグリセリド，または遊離酸の形で存在することができる。

本発明にしたがえば，前記カルボキシレート基は，エチルカルボキシレート，メチルカルボキシレート，ｎ−プロピルカルボキシレート，イソプロピルカルボキシレート，ｎ−ブチルカルボキシレート，ｓｅｃ．−ブチルカルボキシレート，およびｎ−ヘキシルカルボキシレートからなる群より選択することができ，前記カルボキサミド基は，１級カルボキサミド，Ｎ−メチルカルボキサミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド，Ｎ−エチルカルボキサミド，およびＮ，Ｎ−ジエチルカルボキサミドからなる群より選択することができる。

本発明にしたがう化合物の例は，Ｘがカルボン酸エチルであり，Ｙは９，１２，および１５位に位置する３個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ_１６アルケンであるものであり，ここで，
Ｒ_１およびＲ_２の一方はメチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はエチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はプロピルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はメトキシであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はエトキシであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はプロポキシであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はチオメチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はチオエチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はチオプロピルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はエチルアミノであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はジエチルアミノであり，他方は水素原子であり；または
Ｒ_１およびＲ_２の一方はアミノであり，他方は水素原子である。

本発明にしたがう化合物の別の例は，Ｘがカルボン酸エチルであり，Ｙが７，１０，１３，１６および１９位に５個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ_２０アルケンであるものであり，ここで，
Ｒ_１およびＲ_２の一方はメチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はエチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はプロピルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はメトキシであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はエトキシであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はプロポキシであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はチオメチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はチオエチルであり，他方は水素原子であり；または
Ｒ_１およびＲ_２の一方はチオプロピルであり，他方は水素原子である。

本発明の式（Ｉ）にしたがうオメガ−３脂質化合物においては，Ｒ_１およびＲ_２は同じであっても異なっていてもよい。異なる場合には，式（Ｉ）の化合物は，立体異性体の形で存在することができる。本発明は，式（Ｉ）の化合物のすべての光学的異性体およびその混合物，例えばラセミ体を包含することが理解されるであろう。したがって，本発明は，Ｒ_１がＲ_２と異なる場合，ラセミ体であるか，または（Ｓ）または（Ｒ）エナンチオマーのいずれかとしてエナンチオマー的に純粋な式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明はまた，医薬品または診断目的で使用するための，例えば，ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）で用いるための，式（Ｉ）にしたがうオメガ−３化合物に関する。

さらに，本発明は，式（Ｉ）．にしたがうオメガ−３脂質化合物を含む医薬組成物に関する。医薬組成物は，薬学的に許容しうる担体，賦形剤または希釈剤，またはこれらの任意の組み合わせを含んでいてもよく，経口投与用に例えばカプセルまたはサシェの形態で適宜製剤する。式（Ｉ）にしたがう化合物の好適な１日投与量は１ｍｇから１０ｇの前記化合物；５０ｍｇから１ｇの前記化合物，または５０ｍｇから２００ｍｇの前記化合物である。

本発明はまた，式（Ｉ）にしたがうオメガ−３脂質化合物を含む脂質組成物に関する。好適には，脂質組成物の少なくとも６０重量％，または少なくとも８０重量％が前記化合物から構成される。脂質組成物はさらに，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ），（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ），（全Ｚ）−６，９，１２，１５，１８−ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ），および／または（全Ｚ）−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ），またはこれらの誘導体から選択される脂肪酸，すなわち，そのアルファ置換形として表される脂肪酸，および／または薬学的に許容しうる抗酸化剤，例えばトコフェロールを含んでいてもよい。

さらに，本発明は，式（Ｉ）にしたがうオメガ−３脂質化合物の，下記の医薬品の製造における使用に関する：
ヒトペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ）アイソフォームの少なくとも１つの活性化または調節，ここで，前記ペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ）は，ペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ）αおよび／またはγである；
末梢インスリン耐性および／または糖尿病性疾患の治療および／または予防；
血漿インスリン，血中グルコースおよび／または血清トリグリセリドの低下；
２型糖尿病の治療および／または予防；
トリグリセリドレベル，および／または非ＨＤＬコレステロール，ＬＤＬコレステロールおよびＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇の予防および／または治療；
脂質異常症状態，例えば，高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）の予防および／または治療；
ヒトにおける血清ＨＤＬレベルの増加；
肥満または体重過多の治療および／または予防；
体重の減少および／または体重増加の防止；
脂肪肝疾患，例えば，非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療および／または予防；
インスリン耐性，高脂血症および／または肥満または体重過多の治療；
炎症性疾患または状態の治療および／または予防用の医薬品の製造。

本発明はまた，上述の病気の治療および／または予防用の式（Ｉ）にしたがう化合物，および上述の病気を治療および／または予防する方法に関し，該方法は，治療を必要とする哺乳動物に，薬学的に活性な量の式（Ｉ）にしたがう化合物を投与することを含む。

さらに，本発明は，式（Ｉ）にしたがうオメガ−３脂質化合物を製造する方法を包含する。

本発明を導いた研究においては，驚くべきことに，一般式（Ｉ）で表されるオメガ−３脂質化合物が，ＰＰＡＲファミリーの核レセプターに対して非常に高い親和性を有することが見いだされた。

ＰＰＡＲαは最も広域反応性のＰＰＡＲであることが知られており，飽和脂肪酸とも不飽和脂肪酸とも相互作用する。ＰＰＡＲδは飽和および不飽和脂肪酸と相互作用するが，ＰＰＡＲαより効率が低い。ＰＰＡＲγは最も限定的な脂肪酸結合プロファイルを示し，ＰＵＦＡと最も効率よく相互作用し，モノ不飽和脂肪酸とは弱くしか作用しない（Ｘｕ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ，１９９９，３９７−４０３）。

これらの核レセプターに対するＰＵＦＡの影響は，脂肪酸の構造およびレセプターに対する親和性の結果だけではない。細胞内の非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）レベルの組成に寄与する因子も重要である。このＮＥＦＡプールは，細胞内に入る外因性脂肪酸の濃度，内部で合成される脂肪酸の量，脂質への取り込みによるこれらの除去，ならびにこれらの酸化経路に影響される（Ｐａｗａｒ，Ａ．＆Ｊｕｍｐ，ＤＢ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｈｅｍ．，２００３，２７８，３５９３１）。

本発明にしたがえば，種々のポリ不飽和脂肪酸のα−位に少なくとも１つの置換基を導入することにより，脂肪酸誘導体は，中性脂質に取り込まれるかまたはこれらの脂肪酸が酸化されるのではなく，ＮＥＦＡプールに蓄積される。本発明にしたがうオメガ−３脂質化合物は細胞内ＮＥＦＡプールに蓄積され，未置換の脂肪酸より高い程度で局所的な核レセプター活性を誘発する。

本発明にしたがってＰＵＦＡを種々に置換することにより，誘導体の核レセプター，特にＰＰＡＲに対する親和性を変えることができる。異なる補因子リクルートメントに加えて，異なるレセプターに対する親和性の変化は，これらの式（Ｉ）のα−置換脂質誘導体の生物学的活性の変化につながる。

異なるＰＵＦＡは異なる組織に異なるように蓄積されるため，これらの修飾ＰＵＦＡは，核レセプターに対する組織特異的リガンドとなる可能性を有する。核レセプターの多くは異なる組織に異なるように分布するため，標的レセプターに結合してこれを活性化するためには，インビボで特定の細胞を標的とすることができるリガンドを作成することが重要である。

本発明の誘導体は，核レセプターに対する優れたリガンドであることに加えて，α−位における置換のため，天然のＰＵＦＡと比べて，α−およびβ−酸化経路によって容易に分解されない。

用語および術語
脂肪酸は，一方の末端（α）にカルボキシル（ＣＯＯＨ）基を，他方の末端（ω）に（通常は）メチル基を有する直鎖炭化水素である。生理学においては，脂肪酸は，ω末端から最初の二重結合の位置により命名される。ω−３（オメガ−３）との用語は，最初の二重結合が炭素鎖の末端ＣＨ_３（ω）から３番目の炭素−炭素結合として存在することを意味する。化学では，炭素原子の番号付けはα末端から開始する。

本明細書において用いる場合，“メチレン中断二重結合”との表現は，オメガ−３脂質化合物の炭素鎖中の２つの別々の二重結合の間にメチレン基が存在する場合に関する。

本明細書を通じて，“２−置換”，２位で置換される，および“オメガ−３脂質化合物の官能基から数えて炭素２で置換される”との表現は，炭素鎖の上述の番号付けにしたがって２で示される炭素原子における置換を表す。あるいは，そのような置換は，“アルファ置換”と称してもよい。

本明細書を通じて，“オメガ−３脂質化合物”（ω−３ないしｎ−３と対応）との用語は，上で定義したとおり，炭素鎖のω末端から３番目の炭素−炭素結合に最初の二重結合を有する脂質化合物に関する。

本発明の基本的概念は，式（Ｉ）：
［式中，
Ｒ_１およびＲ_２は，同じまたは異なり，水素原子，ヒドロキシ基，アルキル基，ハロゲン原子，アルコキシ基，アシルオキシ基，アシル基，アルケニル基，アルキニル基，アリール基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基，カルボキシ基，アルキルスルフィニル基，アルキルスルホニル基，アミノ基，およびアルキルアミノ基からなる置換基の群より選択することができ；
Ｘは，カルボン酸またはその誘導体，カルボキシレート，無水カルボン酸またはカルボキサミドを表し；そして
Ｙは，Ｅおよび／またはＺコンフィギュレーションを有する２またはそれ以上の二重結合を有するＣ_１６−Ｃ_２２アルケンである］
のオメガ−３脂質化合物である。

得られる化合物は，アルファ置換オメガ−３脂質化合物，すなわち，カルボニル末端から数えて２位の炭素原子で置換されているオメガ−ｅ脂質化合物である。より詳細には，得られる化合物は，アルファ置換ポリ不飽和オメガ−３脂肪酸であり，これは，カルボン酸，またはその誘導体として，カルボキシレートとして，無水カルボン酸として，またはカルボキサミドとして存在することができる。本発明者らは，驚くべきことに，式（Ｉ）に示されるアルファ位で置換されている化合物として，以下のオメガ−３脂肪酸が特に適していることを見いだした：
（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸
（全Ｚ）−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸
（全Ｚ）−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸
（全Ｚ）−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸
（全Ｚ）−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコサヘキサエン酸
（４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−４，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸
（５Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸
（全Ｚ）−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸
（４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸。

上述の可能な置換基のうち，低級アルキル基，特にメチル基およびエチル基が，所望の薬学的活性を達成するのに非常に有用であることが実証された。別の非常に有用な置換基は，低級アルキルチオ基および低級アルキルアミノ基，例えば，１−３個の炭素原子を有するものである。Ｒ_１またはＲ_２のいずれか一方がこれらの好適な置換基の１つで置換され，他方が水素であるものが，最も有効な結果を与えると考えられる。

（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）は，本発明にしたがって示唆されるように，そのアルファ位で置換するのに有用であることが実証された別のオメガ−３脂肪酸である。ＥＰＡについては，好適な置換基は，低級アルキルチオ基および低級アルキルアミノ基，例えば，１−３個の炭素原子を有するものである。上述から類推して，Ｒ_１またはＲ_２のいずれか一方がこれらの置換基の１つで置換され，他方が水素であるものが，最も有効な結果を与えると考えられる。Ｒ_１およびＲ_２の両方がエチルであるものは，ＥＰＡの好適な置換の別の例である。

本発明にしたがう好ましいオメガ−３脂質化合物は，以下のカテゴリーＡ−Ｆに分けられる：
カテゴリーＡ−カルボン酸，またはその誘導体，カルボキシレート，無水カルボン酸またはカルボキサミドの形の（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸（アルファ−リノレン酸，ＡＬＡ），２位で置換：
Ｙ＝９，１２および１５位に３個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１６アルケン

カテゴリーＢ−カルボン酸，またはその誘導体，カルボキシレート，無水カルボン酸またはカルボキサミドの形の（全Ｚ）−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸（クルパノドン酸，ＤＰＡ），２位で置換：
Ｙ＝７，１０，１３，１６および１９位に５個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_２０アルケン

カテゴリーＣ−カルボン酸，またはその誘導体，カルボキシレート，無水カルボン酸またはカルボキサミドの形の（全Ｚ）−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸，２位で置換：
Ｙ＝１１，１４，および１７位に３個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１８アルケン

カテゴリーＤ−カルボン酸，またはその誘導体，カルボキシレート，無水カルボン酸またはカルボキサミドの形の（４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサペンタエン酸，２位で置換：
Ｙ＝４，８，１１，１４，および１７位に５個の二重結合を有するＣ_１８アルケンであって，８，１１，１４および１７位の二重結合はＺ−コンフィギュレーションであり，４位の二重結合はＥコンフィギュレーションである。

カテゴリーＥ−カルボン酸，またはその誘導体，カルボキシレート，無水カルボン酸またはカルボキサミドの形の（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ），２位で置換：
Ｙ＝５，８，１１，１４，および１７位に５個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１８アルケン
カテゴリーＦ−カルボン酸，またはその誘導体，カルボキシレート，無水カルボン酸またはカルボキサミドの形の（４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサヘキサエン酸（トランス−ＤＨＡ），２位で置換：
Ｙ＝４，７，１０，１３，１６，および１９位に６個の二重結合を有するＣ_２０アルケンであって，７，１０，１３，１６，および１９の二重結合はＺ−コンフィギュレーションであり，４位の二重結合はＥコンフィギュレーションである。

本発明にしたがう好ましいオメガ−３脂質化合物の特定の例は次のとおりである。
カテゴリーＡ−例（１）−（１２）：
例（１）−（１２）のすべてについて：
Ｘ＝カルボン酸エチル
Ｙ＝９，１２および１５位に３個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１６アルケン
エチル（全Ｚ）−２−メチル−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（１）
Ｒ_１＝メチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メチル，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−エチル−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（２）
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−プロピル−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（３）
Ｒ_１＝プロピル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロピル，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−メトキシ−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（４）
Ｒ_１＝メトキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メトキシ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−エトキシ−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（５）
Ｒ_１＝エトキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エトキシ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−プロポキシ−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（６）
Ｒ_１＝プロポキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロポキシ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−チオメチル−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（７）
Ｒ_１＝メチルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メチルチオ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−チオエチル−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（８）
Ｒ_１＝エチルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチルチオ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−チオプロピル−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（９）
Ｒ_１＝プロピルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロピルチオ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−エチルアミノ−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（１０）
Ｒ_１＝エチルアミノ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチルアミノ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−ジエチルアミノ−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（１１）
Ｒ_１＝ジエチルアミノ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝ジエチルアミノ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−アミノ−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（１２）
Ｒ_１＝アミノ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝アミノ，Ｒ_１＝水素原子

カテゴリーＢ−例（１３）−（２１）：
例（１３）−（２１）のすべてについて：
Ｘ＝カルボン酸エチル
Ｙ＝７，１０，１３，１６および１９位に５個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_２０アルケン
エチル（全Ｚ）−２−メチル−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエノエート（１３）
Ｒ_１＝メチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メチル，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−エチル−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエノエート（１４）
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−プロピル−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエノエート（１５）
Ｒ_１＝プロピル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロピル，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−メトキシ−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエノエート（１６）
Ｒ_１＝メトキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メトキシ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−エトキシ−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエノエート（１７）
Ｒ_１＝エトキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エトキシ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−プロポキシ−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエノエート（１８）
Ｒ_１＝プロポキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロポキシ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−チオメチル−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエノエート（１９）
Ｒ_１＝メチルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メチルチオ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−チオエチル−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエノエート（２０）
Ｒ_１＝エチルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチルチオ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−チオプロピル−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエノエート（２１）
Ｒ_１＝プロピルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロピルチオ，Ｒ_１＝水素原子

カテゴリーＣ−例（２３）−（２４）および（２７）−（３５）：
例（２３）−（２４）および（２７）−（３５）のすべてについて：
Ｙ＝１１，１４，および１７位に３個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１８アルケン
エチル（全Ｚ）−２−エチル，２−エトキシカルボニル−１１，１４，１７−エイコサトリエノエート（２３）
Ｒ_１＝エトキシカルボニル，Ｒ_２＝エチル，または
Ｒ_２＝エトキシカルボニル，Ｒ_１＝エチル
Ｘ＝カルボン酸エチル
（全Ｚ）−２−エチル，２−カルボキシ−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸（２４）
Ｒ_１＝カルボキシ，Ｒ_２＝エチル，または
Ｒ_２＝カルボキシ，Ｒ_１＝エチル
Ｘ＝酢酸

例（２７）−（３５）のすべてについて：
Ｘ＝カルボン酸エチル
エチル（全Ｚ）−２−メチル−１１，１４，１７−エイコサトリエノエート（２７）
Ｒ_１＝メチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メチル，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−エチル−１１，１４，１７−エイコサトリエノエート（２８）
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−プロピル−１１，１４，１７−エイコサトリエノエート（２９）
Ｒ_１＝プロピル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロピル，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−メトキシ−１１，１４，１７−エイコサトリエノエート（３０）
Ｒ_１＝メトキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メトキシ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−エトキシ−１１，１４，１７−エイコサトリエノエート（３１）
Ｒ_１＝エトキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エトキシ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−プロポキシ−１１，１４，１７−エイコサトリエノエート（３２）
Ｒ_１＝プロポキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロポキシ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−チオメチル−１１，１４，１７−エイコサトリエノエート（３３）
Ｒ_１＝メチルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メチルチオ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−チオエチル−１１，１４，１７−エイコサトリエノエート（３４）
Ｒ_１＝エチルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチルチオ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−チオプロピル−１１，１４，１７−エイコサトリエノエート（３５）
Ｒ_１＝プロピルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロピルチオ，Ｒ_１＝水素原子

カテゴリーＤ−例（３６）−（４４）：
例（３６）−（４４）のすべてについて：
Ｙ＝４，８，１１，１４，および１７位に５個の二重結合を有するＣ_１８アルケンであって，８，１１，１４および１７位の二重結合はＺ−コンフィギュレーションであり，４位の二重結合はＥコンフィギュレーションである。
Ｘ＝カルボン酸エチル
エチル（４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−４，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート（３６）
Ｒ_１＝メチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メチル，Ｒ_１＝水素原子
エチル（４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−４，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート（３７）
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子
エチル（４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−プロピル−４，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート（３８）
Ｒ_１＝プロピル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロピル，Ｒ_１＝水素原子
エチル（４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メトキシ−４，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート（３９）
Ｒ_１＝メトキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メトキシ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エトキシ−４，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート（４０）
Ｒ_１＝エトキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エトキシ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−プロポキシ−４，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート（４１）
Ｒ_１＝プロポキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロポキシ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−チオメチル−４，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート（４２）
Ｒ_１＝メチルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メチルチオ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−チオエチル−４，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート（４３）
Ｒ_１＝エチルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチルチオ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−チオプロピル−４，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート（４４）
Ｒ_１＝プロピルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロピルチオ，Ｒ_１＝水素原子

カテゴリーＥ−例（４５）−（５０）：
例（４５）−（５０）のすべてについて：
Ｘ＝カルボン酸エチル
Ｙ＝５，８，１１，１４，および１７位に５個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１８アルケン
エチル（全Ｚ）−２−メトキシ−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート（４５）
Ｒ_１＝メトキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メトキシ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−エトキシ−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート（４６）
Ｒ_１＝エトキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エトキシ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−プロポキシ−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート（４７）
Ｒ_１＝プロポキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロポキシ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−チオメチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート（４８）
Ｒ_１＝メチルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メチルチオ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−チオエチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート（４９）
Ｒ_１＝エチルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチルチオ，Ｒ_１＝水素原子
エチル（全Ｚ）−２−チオプロピル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート（５０）
Ｒ_１＝プロピルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロピルチオ，Ｒ_１＝水素原子

カテゴリーＦ−例（５１）−（５９）：
例（５１）−（５９）のすべてについて：
Ｘ＝カルボン酸エチル
Ｙ＝４，７，１０，１３，１６，および１９位に６個の二重結合を有するＣ_２０アルケンであり，ここで，７，１０，１３，１６，および１９位の二重結合はＺ−コンフィギュレーションであり，４位の二重結合はＥコンフィギュレーションである。

エチル４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−２−メチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエート（５１）
Ｒ_１＝メチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メチル，Ｒ_１＝水素原子
エチル４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエート（５２）
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子
エチル４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−２−プロピル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエート（５３）
Ｒ_１＝プロピル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロピル，Ｒ_１＝水素原子
エチル４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−２−メトキシ−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエート（５４）
Ｒ_１＝メトキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メトキシ，Ｒ_１＝水素原子
エチル４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−２−エトキシ−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエート（５５）
Ｒ_１＝エトキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エトキシ，Ｒ_１＝水素原子
エチル４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−２−プロポキシ−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエート（５６）
Ｒ_１＝プロポキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロポキシ，Ｒ_１＝水素原子
エチル４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−２−チオメチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエート（５７）
Ｒ_１＝メチルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メチルチオ，Ｒ_１＝水素原子
エチル４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−２−チオエチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエート（５８）
Ｒ_１＝エチルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチルチオ，Ｒ_１＝水素原子
エチル４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−２−チオプロピル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエート（５９）
Ｒ_１＝プロピルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロピルチオ，Ｒ_１＝水素原子

本発明にしたがう化合物の他の例
さらに別の好ましい化合物には，以下の化合物／中間体が含まれる：
エチル（全Ｚ）−２−ヒドロキシ−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエノエート（６５）
エチル（全Ｚ）−２−ヒドロキシ−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（６１）

カテゴリーＡからＦにしたがう化合物は，上述のように，塩として，トリ−，ジ−，およびモノグリセリドとして，およびリン脂質として存在することができる。

本発明は，式（Ｉ）のオメガ−３脂質化合物のすべての可能な薬学的に許容しうる複合体，溶媒和物またはプロドラッグを包含することが理解されるべきである。

“プロドラッグ”は，それ自体薬学的活性を有していても有していなくてもよいが，投与されて（例えば経口的にまたは非経口的に），その後身体内で生物活性化（例えば代謝）されて，薬学的に活性な本発明の薬剤を形成することができる物質である。

"薬学的に活性な量"とは，所望の薬学的および／または治療効果につながる量，すなわち，その意図される目的を達成するのに有効なオメガ−３脂質化合物の量に関連する。個々の患者の要求は様々であろうが，有効量のオメガ−３脂質化合物の最適な範囲の決定は当業者の能力の範囲内である。一般に，本発明の化合物および／または組成物を用いる病気の治療のための投与計画は，様々な因子，例えば，患者のタイプ，年齢，体重，性別，食事，および医学的状態にしたがって選択される。

“医薬品”とは，医療目的で用いるのに適した任意の形で，例えば，医療用製品，医薬製剤または製品，栄養補助食品，食材または食品サプリメントの形での，式（Ｉ）にしたがうオメガ−３脂質化合物を意味する。

“治療”には，ヒトまたは非ヒト哺乳動物に利点を与えることができるあらゆる治療上の用途が含まれる。ヒトおよび動物の治療の両方とも本発明の範囲内である。治療は現存する状態について行ってもよく，予防的であってもよい。

式（Ｉ）のオメガ−３脂質化合物はそれ自体で使用してもよいが，一般に，式（Ｉ）の化合物（活性成分）が薬学的に許容しうる担体，賦形剤または希釈剤（これらの組み合わせを含む）と配合された医薬組成物の形で投与される。

治療用途に許容しうる担体または希釈剤は医薬品の技術分野ではよく知られており，意図する投与経路および医薬の実施基準に基づいて選択することができる。例としては，結合剤，潤滑剤，懸濁剤，コーティング剤，可溶化剤，保存剤，湿潤剤，乳濁剤，甘味料，着色料，香味料，着臭剤，バッファー，懸濁剤，安定化剤，および／または塩が挙げられる。

本発明にしたがう医薬組成物は，好ましくはヒトまたは動物への経口投与用に製剤する。医薬組成物はまた，活性成分が有効に吸収され利用される任意の別の経路，例えば，静脈内，皮下，筋肉内，鼻腔内，直腸内，膣内または局所への投与用に製剤してもよい。

本発明の特定の態様においては，医薬組成物はカプセルの形であり，これは粉体またはバルクでサシェを生成するマイクロカプセルであってもよい。カプセルには風味をつけてもよい。この態様には，カプセルと封入された本発明にしたがう組成物との両方に風味がつけられているカプセルも含まれる。カプセルに風味をつけることにより，これはユーザーにとってより魅力的となる。上述の治療用途のためには，投与される用量は，もちろん，用いられる化合物，投与のモード，望まれる治療，および摘要疾患によって異なる。

医薬組成物は，例えば５ｍｇから１０ｇ；５０ｍｇから１ｇ；または５０ｍｇから２００ｇのオメガ−３脂質化合物の１日投与量を与えるよう製剤することができる。１日投与量とは，２４時間の間の投与量を意味する。

投与される用量は，もちろん，用いられる化合物，投与のモード，所望の治療，および摘要疾患により異なる。典型的には，個々の被検者に最も適した実際の投与量は医師により決定される。任意の特定の患者についての特定の投与量のレベルおよび投与頻度は様々であり，種々の因子，例えば，用いられる特定の化合物の活性，その化合物の代謝安定性および作用時間の長さ，年齢，体重，一般的健康状態，性別，食事，投与のモードおよび時間，排泄速度，薬剤の組み合わせ，特定の状態の重篤度，および進行中の個々の治療法により異なるであろう。本発明のオメガ−３脂質化合物および／または医薬組成物は，１日に１から１０回，例えば，１日に１回または２回の投与計画で投与することができる。ヒト患者への経口および非経口投与について，薬剤の１日投与量のレベルは，１回の投与でも分割投与でもよい。

本発明の別の観点は，式（Ｉ）のオメガ−３脂質化合物を含む脂質組成物に関する。脂質組成物は，６０から１００重量％の範囲の式（Ｉ）のオメガ−３脂質化合物を含むことができ，ここで，すべての重量％は脂質組成物の総重量に基づく。例えば，少なくとも６０％，少なくとも７０％，少なくとも８０％，または少なくとも９５重量％の脂質組成物は式（Ｉ）のオメガ−３脂質化合物から構成される。

脂質組成物はさらに，下記の脂肪酸：
（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ），（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ），（全Ｚ）−６，９，１２，１５，１８−ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ），（全Ｚ）−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ，ｎ−３），（全Ｚ）−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ，ｎ−３），（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６−ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ，ｎ−６）および／または（全Ｚ）−５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸（ＡＲＡ），またはそのアルファ置換形で存在するそれらの誘導体の少なくとも１つを含むことができる。本発明の特定の態様においては，脂質組成物は，医薬組成物，栄養組成物または食品組成物である。

脂質組成物はさらに，有効量の薬学的に許容しうる抗酸化剤，例えばトコフェロールまたはトコフェロール類の混合物を，脂質組成物の総重量の１ｇあたり４ｍｇまで，例えば１ｇあたり０．０５から０．４ｍｇのトコフェロールを含むことができる。

本発明にしたがうオメガ−３化合物および組成物は，広範な範囲の疾病および状態の治療に有用であり，これは下記により詳細に説明する。

糖尿病には２つの主要な型がある。１つはインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）として知られる１型糖尿病であり，もう１つは非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）としても知られる２型糖尿病である。２型糖尿病は，肥満／体重過多および運動不足と関連しており，しばしばゆっくり開始し，通常は成人で開始し，末梢インスリン耐性と称されるインスリン感受性の低下により引き起こされる。これは代償的なインスリン産生増加につながる。本格的な２型糖尿病を発症する前のこの段階は，代謝性症候群と称され，高インスリン血症，インスリン耐性，肥満，グルコース不寛容，高血圧症，異常な血中脂質，過剰凝固障害，脂質異常症および炎症を特徴とする。すなわち，本発明は，"メタボリックシンドローム"と称される多数の代謝性症候群，および上述したこれらの状態の治療および／または予防用の医薬品の製造における式（Ｉ）のオメガ−３脂質化合物を提供する。その後インスリン産生が停止すると，２型糖尿病が発症する。１つの態様においては，式（Ｉ）にしたがう化合物は，２型糖尿病の治療に用いることができる。

式（Ｉ）にしたがうオメガ−３脂質化合物はまた，続発性糖尿病，例えば膵臓，膵臓外／内分泌または薬剤誘発性糖尿病，または脂肪萎縮性糖尿病，筋無緊張糖尿病等の例外的な形の糖尿病，またはインスリンレセプターの混乱に起因する疾病から選択される他のタイプの糖尿病の治療にも用いることができる。

好適には，上で定義した式（Ｉ）のオメガ−３脂質化合物は，核レセプター，好ましくはＰＰＡＲ（ペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター）αおよび／またはγを活性化することができる。

式（Ｉ）のオメガ−３脂質化合物はまた，肥満の治療および／または予防にも用いることができる。肥満は通常，インスリン耐性の増加と関連しており，肥満者は，心臓血管疾患の発症の主要なリスク因子である２型糖尿病を発症するリスクが高い。肥満は，西洋社会の集団で罹患者の比率が増加している慢性疾患であり，社会的不名誉をともなうのみならず，寿命を短くし，多くの問題，例えば，糖尿病，インスリン耐性および高血圧症をともなう。すなわち，本発明は，好ましくは肥満のヒトにおいて，顕著な有害な副作用なしにその理想体重に向けて総体重または脂肪組織の量を減少させる薬剤に対する長い間の要求を満たすものである。

さらに，非アルコール性脂肪肝疾患は，代謝性症候群にともなう一般的な病気である。より詳細には，脂肪肝は主として高インスリン血症およびインスリン耐性を伴う。本発明の１つの態様においては，式（Ｉ）のオメガ−３脂質化合物は，インスリン−感作物質として作用して，肝臓脂肪症を低下させることができる。

さらに，脂肪肝疾患は，２つの主要な形で生ずる，すなわち，アルコール性および非アルコール性。いずれの用語も，肝臓における脂肪の蓄積を特徴とし，肝臓傷害，炎症，および線維症の量は様々である。脂肪肝疾患の範囲は，単なる脂肪症（良性であり進行性ではないと考えられる）から脂肪性肝炎（肝臓細胞傷害および炎症をともなう脂肪肝），進行性肝臓線維症，そして肝硬変にわたる。これらの状態はすべて，本発明にしたがう式（Ｉ）のオメガ−３脂質化合物を用いる予防および／または治療に含まれる。

さらに，上で定義される式（Ｉ）のオメガ−３脂質化合物，は，心臓血管疾患について知られる複数のリスク因子，例えば，高血圧症，高トリグリセリド血症および高い凝固因子ＶＩＩリン脂質複合体活性の治療および予防に有用である。式（Ｉ）のオメガ−３脂質化合物は，脂質低下または減少薬として，ヒトにおける血中脂質の上昇の治療に用いることができる。

本発明はまた，哺乳動物の血中トリグリセリドの低下，および／またはヒト患者の血清中のＨＤＬコレステロールレベルの増加用の医薬品の製造のための，式（Ｉ）のオメガ−３脂質化合物の使用を提供する。

さらに別の観点においては，本発明は，アテローム性動脈硬化症またはＩｇＡネフロパシー，心臓血管疾患，心不全，心房細動および／または心筋梗塞後の複数のリスク因子の予防，卒中，いくつかの動脈のアテローム性動脈硬化症に関連する脳または一過性虚血性発作，ＴＢＣまたはＨＩＶの治療，およびＨＩＶ患者におけるＨＴＧの少なくとも１つの治療および／または予防用の医薬品または薬剤を製造するための式（Ｉ）にしたがうオメガ−３脂質化合物の使用に関する。

１つの態様においては，本発明はまた，乾癬，多発性硬化症および／または関節リウマチの治療および／または予防用の医薬品または薬剤を製造するための，式（Ｉ）にしたがうオメガ−３脂質化合物の使用を提供する。

式（Ｉ）のオメガ−３脂質化合物，または式（Ｉ）のオメガ−３脂質化合物を含む組成物は，ヒトペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ）α，γおよび／またはδの少なくとも１つの活性化剤または調節剤である。先に知られているように，ＰＰＡＲαレセプターはＰＰＡＲγと比較して許容範囲が広く，すなわち，ＰＰＡＲαはＰＰＡＲγと比較してより広範な種類の脂肪酸をリガンドとして許容する。しかし，代謝性症候群または２型糖尿病を有する患者は通常肥満または体重過多であり，病的な血中脂質，主として高いトリグリセリドおよび低い高密度コレステロール（ＨＤＬ−ｃｈｏｌ）を有しているため，ＰＰＡＲαレセプターの活性化は重要である。したがって，本発明のより特定の態様においては，式（Ｉ）の化合物は選択的なヒトペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ）α活性化剤または調節剤である。さらに，代謝性症候群または２型糖尿病を治療するための理想的な薬剤は，これらのレセプターの両方に対してリガンドとして作用することができる。すなわち，本発明は，ヒトペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ）二重活性化剤または調節剤，α／γおよび／またはα／δ，好ましくはＰＰＡＲα／γ活性化剤または調節剤としての式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はまた，式（Ｉ）の化合物がＰＰＡＲパンアゴニスト（すなわち，アルファ，ベータおよびガンマアゴニスト）である場合も含む。

本発明にしたがう化合物の製造方法
Ｒ_１（またはＲ_２）が水素である式（Ｉ）のオメガ−３脂質化合物は，下記のプロセスにしたがって製造することができる（スキーム１）。一般式（Ｉ）で表され，Ｒ_１は水素であり，Ｒ_２は，Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基，ベンジル，ハロゲン，ベンジル，アルケニル，アルキニルを表すオメガ−３脂質化合物は，長鎖ポリ不飽和エステルを，テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル等の溶媒中で，−６０から−７８℃の温度で，リチウムジイソプロピルアミン，カリウム／ナトリウムヘキサメチルジシリアジドまたはＤＭＦ中のＫＨ／ＮａＨ等の非求核性強塩基と反応させて，エステルエノラートを得ることにより製造することができる（プロセス１）。

方法Ｉ
スキーム１：Ｒ_３＝アルキル基（メチル，エチル，プロピル）

このエステルエノラートを，求電子性試薬，例えば，エチルヨウ素，塩化ベンジル等のハロゲン化アルキル；塩化アセチル，塩化ベンゾイル等のハロゲン化アシル，無水酢酸等の無水カルボン酸と，またはＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ），Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはヨウ素等の求電子性ハロゲン化試薬と反応させて，置換誘導体を得る（プロセス２）。２−ハロ置換誘導体をチオール等の求核試薬と反応させて，２−アルキルチオ−誘導体を得ることができる。

エステルはさらにエタノールまたはメタノール等の溶媒中で１５℃から還流温度までの温度で水中の水酸化リチウム／ナトリウム／カリウム等の塩基を加えることにより加水分解して，カルボン酸誘導体とすることができる。

長鎖ポリ不飽和エステルのクライゼン縮合は，エステルを強塩基で処理する間に起こる（この縮合生成物は，興味深い生物学的活性を有しているかもしれない。すなわち，本発明の１つの態様においては，上述の縮合（中間体）生成物，ならびに本発明にしたがう疾病の治療および／または予防におけるこの生成物の使用が開示される）。

さらに，別の態様においては，一般式（Ｉ）表される化合物は下記のプロセスにしたがって合成する（スキーム２）。

方法ＩＩ：
スキーム２：Ｒ_３＝アルキル基（メチル，エチル，プロピル）

Ｒ_１は水素であり，Ｒ_２はヒドロキシ，アルコキシ基，アシルオキシを表す一般式（Ｉ）の化合物は，長鎖ポリ不飽和エステルを，テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル等の溶媒中で，−６０から−７８℃の温度で，リチウムジイソプロピルアミンまたはカリウム／ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の非求核性強塩基と反応させて，エステルエノラートを得ることにより製造する（プロセス４）。このエステルエノラートを，ジメチルジオキシラン，２−（フェニルスルホニル）−３−フェニルオキサジリジン，トリメチルホスファイトまたは分子酸素等の酸素源と，種々の添加物とともに，またはＮｉ（ＩＩ）錯体等の種々の触媒とともに反応させて，アルファ−ヒドロキシエステルを得る（プロセス５）。２級アルコールをＴＨＦまたはＤＭＦ等の溶媒中で水素化ナトリウム等の塩基と反応させてアルコキシドを生成し，これを種々の求電子性試薬，例えば，ヨウ化メチル，ヨウ化エチル，臭化ベンジル等のヨウ化アルキルまたは塩化アセチル，臭化ベンゾイル等のハロゲン化アシルと反応させる（プロセス６）。エステルを，エタノールまたはメタノール等の溶媒中で１５℃から還流までの温度で，水中の水酸化リチウム／ナトリウム／カリウム等の塩基を加えることにより加水分解して，カルボン酸誘導体とする（プロセス７）。

アルファ−ヒドロキシエステルは，本発明にしたがって他の官能基をα位に導入するのに有用な中間体である。ヒドロキシル官能基をハロゲン化物またはトシレートに変換して活性化した後に，アンモニア，アミン，チオール等の種々の求核基と反応させることができる。ミツノブ反応もヒドロキシル基を他の官能基に変換するのに有用である（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１）。

Ｒ_１は水素でありＲ_２はアルキル，フェニル，ヒドロキシメチル，カルボキシル，アルコキシカルボニル，ヒドロキシメチル，ヒドロキシ，アルコキシ基，アシルオキシを表す一般式（Ｉ）の化合物は，長鎖ポリ不飽和トシレート，メシレートまたはハロゲン化物をジアルキルマロネートまたは置換ジアルキルマロネートと反応させることにより製造することができる。方法ＩＩＩ，スキーム３。ジエステルの加水分解および脱炭酸により，アルファ置換生成物を得る。

方法ＩＩＩ
スキーム３

方法ＩＩＩにおいて用いる長鎖ポリ不飽和トシレートは，対応する長鎖ポリ不飽和アルコールから製造することができる。これらのアルコールは，アルファ−リノレン酸，コンジュゲートしたリノレイン酸，エイコサペンタエン酸等の天然に生ずる不飽和脂肪酸のカルボン酸エステルから，水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチリルアルミニウム等の還元剤を用いて−１０から０℃で還元することにより，直接製造することができる。方法ＩＩＩに記載される一連の反応によりエチル−（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエートから誘導したアルコールを用いて，２−置換ＤＰＡ誘導体を製造することができる。アルコールは，Ｈｏｌｍｅｉｄｅら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，２０００，２２７１）に記載されるようにして，ポリ不飽和脂肪酸ＥＰＡおよびＤＨＡの分解によって製造してもよい。この場合，精製したＥＰＡまたはＤＨＡから出発してもよいが，混合物中にＥＰＡおよびＤＨＡを含む魚油から出発することも可能である。その理由は，ＤＨＡはヨードラクトン化反応においてＥＰＡより速く反応して，ヨードδ−ラクトンを形成するからである（Ｃｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８３，３５８１，Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，４３９９），Ｋｕｋｌｅｖ ｅｔ ａｌ，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，２４０１）。（全Ｚ）−３，６，９，１２，１５−オクタデカペンタエノールは，ＤＨＡからこの文献の方法により製造することができる。方法ＩＩＩにおいてこのアルコールを試薬として用いることにより，２−置換ＥＰＡ誘導体が得られる。

方法ＩＩＩと方法Ｉの組み合わせにより二置換誘導体を得ることができる。

方法ＩＶ
Ｘがカルボン酸であり，リン脂質の形である式（Ｉ）の化合物は，下記のプロセスにより製造することができる。

脂肪酸イミダゾリド等の活性化脂肪酸を用いるｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＧＰＣ）のアシル化はホスファチジルコリン合成の標準的方法である。これは通常，ＤＭＳＯアニオンの存在下で，ＤＭＳＯを溶媒として用いて行う（Ｈｅｒｍｅｔｔｅｒ；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ｏｆ Ｌｉｐｉｄｓ，１９８１，２８，１１１）。カドミウム（ＩＩ）付加物としてのＳｎ−グリセロ−３−ホスホコリンを，ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン］の存在下でイミダゾリド活性化脂肪酸と反応させて，それぞれの脂肪酸のホスファチジルコリンを得る（国際出願ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００２５８２）。酵素的ホスファチジル転移により，ホスファチジルコリンをホスファチジルエタノールアミンに変換することができる（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，１０４８７）。

ポリ不飽和を含有するリン脂質は，種々の方法，例えば，主として上述したリン脂質の化学合成により，または酵素的エステル化およびリン脂質のエステル転移またはリン脂質の酵素的ホスファチジル転移により，製造することができる（Ｈｏｓｏｋａｗａ，Ｊ．Ａｍ．Ｏｉｌ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１２８７，Ｌｉｌｊａ−Ｈａｌｌｂｅｒｇ，Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｉｓ，１９９４，１９５）。このような酵素の適用については，本発明の好ましい態様は，Ｒ_１またはＲ_２が水素である式Ｉにしたがう化合物である。

Ｘがカルボン酸であり，トリグリセリドの形である式（Ｉ）の化合物は，以下のプロセスにしたがって製造することができる。過剰量の新規脂肪酸を，ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）を用いて，グリセロールとカップリングさせることができる。

Ｘがカルボン酸であり，ジグリセリドの形である式（Ｉ）の化合物は，脂肪酸（２当量）を１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下でグリセロール（１当量）と反応させることにより製造することができる。

Ｘがカルボン酸でありモノグリセリドの形である式（Ｉ）の化合物は，下記のプロセスにしたがって製造することができる。クロロホルム中でＤＣＣおよびＤＭＡＰを用いて１，２−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｎ−グリセロールを脂肪酸でアシル化して，モノジエノイルグリセロールを得る。イソプロピリデン基の脱保護は，保護グリセロールを酸性（ＨＣｌ，酢酸等）で処理することにより行うことができる（Ｏ’Ｂｒｉａｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，５９１４）。

２位に脂肪酸を有するモノグリセリドを製造するためには，いくつかの一般的な合成方法がある。１つの方法は，１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で，グリシドールを用いる脂肪酸のエステル化を利用して，グリシジル誘導体を生成する。グリシジル誘導体をトリフルオロ無水酢酸（ＴＦＡＡ）で処理した後，エステル転移して，モノグリセリドを得る（Ｐａｒｋｋａｒｉ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，２４３７）。

脂肪酸誘導体のモノ−，ジ−およびトリ−グリセリドを製造するさらに別の一般的方法は国際出願ＰＣＴ／ＦＲ０２／０２８３１に記載されている。

脂肪酸からモノ−，ジ−，トリ−グリセリドへの変換に酵素プロセス（リパーゼ反応）を用いることも可能である。真菌Ｍｕｃｏｒｍｉｅｈｅｉ由来の１，３−位置特異的リパーゼを用いて，ポリ不飽和脂肪酸およびグリセロールからトリグリセリドまたはジグリセリドを製造することができる。別のリパーゼである，Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｔｉｃａ由来の位置非特異的酵母リパーゼは，ポリ不飽和脂肪酸からトリグリセリドを生成するのに非常に有効である（Ｈａｒａｌｄｓｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，２０００，３）．この酵素の適用については，本発明の好ましい態様は，式ＩにしたがいＲ_１およびＲ_２が水素である化合物である。

合成プロトコル
以下に，実施例により本発明をより詳細に説明するが，これは本発明を限定するものと解釈してはならない。下記の実施例においては，構造はＮＭＲおよび質量分析（ＭＳ）により確認した。ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ_３中で記録した。Ｊ値はＨｚで示される。

エチル（全Ｚ）−２−エチル−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエノエート（１４）
ブチルリチウム（０．９６ｍｌ，１．５４ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．６Ｍ）を，Ｎ_２下で０℃で，乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．２３ｍｌ，１．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌し，−７８℃に冷却し，さらに１０分間撹拌した後，乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル（全Ｚ）−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエノエート（０．５０ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。緑色溶液を−７８℃で１０分間撹拌した後，ヨウ化エチル（０．１６ｍｌ，２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１時間かけて室温まで到達させ，水（１０ｍＬ）とヘプタン（１０ｍＬ）とに分配した。水性層をヘプタン（２０ｍＬ）で抽出し，合わせた有機層を１ＭＨＣｌで洗浄し，乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。減圧下で濃縮し，フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９８：２）により精製して，０．３７ｇ（６８％）の表題化合物１４を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８３−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．２０−１．６０（ｍ，１１Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，８Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），５．３５（ｍ，１０Ｈ）；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１１．７２，１４．１８，１４．２８，２０．４７，２５．４３，２５．４５，２５．５４，２６．９９，２９．４５，３０．２２，３１．９１，３７．７０，４７．１９，５９．８２，８５．７３，１２６．９４，１２７．７２，１２７．７９，１２７．８５，１２８．０５，１２８．０９，１２８．３６，１２８．４４，１２９．９７，１７６．１７；ＭＳ（エレクトロスプレー）：４０９．３［Ｍ＋Ｎａ］

エチル（全Ｚ）−２−ヒドロキシ−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエノエート（６５）
ＴＨＦ１０ｍＬ中のＫＨＭＤＳ（５３３．９ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を，Ｎ_２雰囲気下で−７８℃に冷却した後，ＴＨＦ，２．５ｍＬ中の（全Ｚ）−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエノエート（４７８．８ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後，ＴＨＦ，１．５ｍＬ中のトランス−２−フェニルスルホニル）−３−フェニルオキサジリジン（デービス試薬）（５２５．３ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を−７８℃で１時間５０分間撹拌した後，飽和ＮＨ_４Ｃｌ２０ｍＬでクエンチし，混合物を室温まで暖めた後，ジエチルエーテル，５０ｍＬｘ２で抽出し，有機相をブライン２０ｍＬで洗浄し，乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４），濾過し，真空下で蒸発させた。得られた粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し，ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：１）−（９５：５）で溶出して，２９３ｍｇ（５９％）の生成物６５を無色液体として得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，９Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．３２−５．４１（ｍ，１０Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１４．１，１４．２，２０．４，２４．４，２５．５，２５．６，２７．０，２９．３，３４．３，６１．５，７０．３，１２７．０，１２７．８，１２７．８７，１２７．９２，１２８．０８，１２８．１５，１２８．４，１２８．５，１２９．９，１３２．０，１７５．３（２つのシグナルが隠れている）；ＭＳ（エレクトロスプレー）；３９７［Ｍ＋Ｎａ］^＋

エチル（全Ｚ）−２−エトキシ−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエノエート（１７）
ＤＭＦ，３ｍＬ中の３５％ＫＨ（９２．４ｍｇ，０．８０６ｍｍｏｌＫＨ）の懸濁液をＮ_２−雰囲気下で０℃に冷却し，ＤＭＦ，２ｍＬ中のエチル（全Ｚ）−２−ヒドロキシ−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエノエート（６５）（１０１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後，ＥｔＩ（０．２２ｍＬ，２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物をゆっくり室温まで到達させ，４時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ２０ｍＬでクエンチし，ジエチルエーテル，５０ｍＬｘ２で抽出した。有機相をブライン，２０ｍＬで洗浄し，乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４），濾過し，真空下で蒸発させ，シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し，ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：１）−（９５：５）で溶出して，１９．４ｍｇ（１８％）の生成物１７を無色液体として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．４７（ｍ，５Ｈ），１．６６−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１１（ｍ，５Ｈ），２．７７−２．８４（ｍ，６Ｈ），３．３３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．２２（ｍ，２Ｈ），５．２７−５．３９（ｍ，１０Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１４．３，１５．２，２０．６，２５．０，２５．５，２５．６（２つのシグナル），２７．０，２９．３，３２．９，６０．６，６５．９，７９．０，１２７．０，１２７．９（２つのシグナル），１２８．０，１２８．１，１２８．２，１２８．４，１２８．５，１３０．０，１３２．０，１７３．２（２つのシグナルが隠れている）；ＭＳ（エレクトロスプレー）；４２５［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（全Ｚ）−２−エトキシ−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸（６９）
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中のエチル（全Ｚ）−２−エトキシ−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエノエート（１７）（６６．１ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液に，水（５ｍｌ）中のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５７．７ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ_２雰囲気下で８０℃で１９．５時間撹拌した。冷却した後，１ＭＨＣｌを加えた（ｐＨ約１まで）。得られた混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出し，乾燥し（ＭｇＳＯ_４），真空下で蒸発させて，５５ｍｇ（９０％）の表題化合物を淡黄色油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．８３（ｍ，８Ｈ），３．４６−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．４４（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）；３７３［Ｍ−Ｈ］⁻

エチル（全Ｚ）−２−エチル−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（２）
乾燥ＴＨＦ，５ｍＬ中のジイソプロピルアミン（２６５μＬ，１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に，Ｎ_２−雰囲気下で０℃で，ヘキサン中１．６ＭＢｕＬｉ（１．１５ｍＬ，１．８４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を−７８℃で２０分間撹拌した後，ＴＨＦ，５ｍＬ中のエチル（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（５０２ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後，ＥｔＩ（０．２０ｍＬ，２．４８ｍｍｏｌ）を滴加した。氷浴を除き，反応混合物を３時間４５分間撹拌した後，水，２５ｍＬでクエンチし，ジエチルエーテル，５０ｍＬｘ２で抽出した。有機相を１ＭＨＣｌ（水性），２０ｍＬで洗浄し，乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４），濾過し，真空下で蒸発させた。得られた粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し，ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：１）で溶出して，２１６ｍｇ（３９％）のエチル（全Ｚ）−２−エチル−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（２）を無色液体として得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｍ，８Ｈ），１．３３−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．１３−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２０−５．４１（ｍ，６Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１１．７，１４．２，１４．３，２０．５，２５．４，２５．５，２７．１，２７．３，２９．０，２９．４，２９．５，３２．０，４７．２，５９．８，１２７．０，１２７．６，１２８．１，１３０．１，１３１．８，１７６．２（２つのシグナルが隠れている）；ＭＳ（エレクトロスプレー）；３５７［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（全Ｚ）−２−エチル−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸（７０）
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中のエチル（全Ｚ）−２−エチル−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（２）（１１１ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）の溶液に，水（１０ｍｌ）中のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１０８ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ_２雰囲気下で８０℃で１５時間撹拌した。冷却した後，１ＭＨＣｌを加えた（ｐＨ約２まで）。得られた混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出し，乾燥し（ＭｇＳＯ_４），真空下で蒸発させて，８１ｍｇ（７９％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．８３−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．２０−１．２９（ｍ，８Ｈ），１．４１−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，４Ｈ），５．２３−５．４４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）；３０５［Ｍ−Ｈ］⁻

エチル（全Ｚ）−２−ヨード−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（６０）
乾燥ＴＨＦ５ｍＬ中のジイソプロピルアミン（３２２μＬ，２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に，Ｎ_２雰囲気下で０℃で，ヘキサン中１．６ＭＢｕＬｉ（１．２５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を−７８℃で２０分間撹拌した後，ＴＨＦ，５ｍＬ中のエチル（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（５０１ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた黄色反応混合物を−７８℃で３５分間撹拌した後，ＴＨＦ，５ｍＬ中のＩ_２（７０４ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を−７８℃で２５分間撹拌した後，１ＭＨＣｌ，２０ｍＬでクエンチし，ヘプタン，５０ｍＬで抽出した。有機相を１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（水性），２５ｍＬで洗浄し，乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４），濾過し，真空下で蒸発させた。得られた粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し，ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：１）で溶出して，１５２ｍｇ（２２％）のエチル（全Ｚ）−２−ヨード−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（６０）を無色液体として得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｍ，８Ｈ），１．８９−２．０９（ｍ，６Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），４．１３−４．２８（ｍ，３Ｈ），５．２５−５．（ｍ，６Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３．７，１４．２，２０．５，２１．４，２５．５，２５．６，２７．１，２８．５，２８．９，２６．３，２９．４，３６．０，６１．６，１２７．０，１２７．８，１２８．２，１２８．３，１３０．１，１３１．９，１７１．４；ＭＳ（エレクトロスプレー）；４５５［Ｍ＋Ｎａ］^＋

エチル（全Ｚ）−２−チオメチル−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（７）
エチル（全Ｚ）−２−ヨード−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（６０）（１４６ｍｇ，０．３３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍＬに溶解し，Ｎ_２−雰囲気下で０℃に冷却した後，ＭｅＳＮａを加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後，ヘプタン５０ｍＬで希釈し，水２ｘ２０ｍＬで洗浄し，乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４），濾過し，真空下で蒸発させた。得られた粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに負荷し，ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：１）−（９５：５）で溶出して，１１０ｍｇ（９２％）のエチル（全Ｚ）−２−チオメチル−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（７）を無色液体として得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｍ，８Ｈ），（ｍ，１Ｈ），（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．１３（ｍ，８Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２６−５．３７（ｍ，６Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３．７，１４．２，２０．５，２５．５，２５．６，２７．１，２７．２，２８．９７，２９．０４，２９．４，３０．６，４７．３，６０．９，１２７．１，１２７．７，１２８．１７，１２８．２３，１３０．１，１３１．９，１７２．４（１つのシグナルが隠れている）；ＭＳ（エレクトロスプレー）；３７５［Ｍ＋Ｎａ］^＋

エチル（全Ｚ）−２−ヒドロキシ−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（６１）
ＴＨＦ，１００ｍＬ中のＫＨＭＤＳ（５．２４ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２雰囲気下で−７８℃に冷却した後，ＴＨＦ，２５ｍＬ中のエチル（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（４．０１ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後，ＴＨＦ，１５ｍＬ中のトランス−２−フェニルスルホニル）−３−フェニルオキサジリジン（Ｄａｖｉｓ’ｒｅａｇｅｎｔ）（５．１３ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を−７８℃で１・５時間撹拌した後，飽和ＮＨ_４Ｃｌ３０ｍＬでクエンチした。室温まで暖めた後，混合物をジエチルエーテル，１００ｍＬｘ２で抽出し，有機相をブライン，３０ｍＬで洗浄し，乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４），濾過し，真空下で蒸発させた。得られた粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し，ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：１）−（９５：５）で溶出して，２．６７ｇ（６３％）のエチル（全Ｚ）−２−ヒドロキシ−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（６１）を無色液体として得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｍ，８Ｈ），１．５３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，５Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２２−５．４１（ｍ，６Ｈ）
^１３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１４．０９，１４．１４，２０．４，２４．６，２５．４，２５．５，２７．１，２９．０，２９．１，２９．４，３４．３，６１．４，７０．３，１２７．０，１２７．７，１２８．１１，１２８．１４，１３０．１，１３１．８，１７５．３；ＭＳ（エレクトロスプレー）；３４５［Ｍ＋Ｎａ］^＋

エチル（全Ｚ）−２−エトキシ−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（５）
ＤＭＦ，２ｍＬ中の３５％ＫＨ（８４．３ｍｇ，０．７３５ｍｍｏｌＫＨ）の懸濁液をＮ_２雰囲気下で０℃に冷却し，ＤＭＦ，２ｍＬ中のエチル（全Ｚ）−２−ヒドロキシ−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（６１）（１１９．７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後，ＥｔＩ（０．１５ｍＬ，１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。次に，混合物をゆっくり室温まで到達させ，一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ２０ｍＬでクエンチし，ジエチルエーテル，５０ｍＬｘ２で抽出した。有機相をブライン，２０ｍＬで洗浄し，乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４），濾過し，真空下で蒸発させ，シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し，ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：１）−（９５：５）で溶出して，３１．５ｍｇ（２４％）の生成物５を無色液体として得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．３０（ｍ，１１Ｈ），１．６３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），３．３３−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．２４（ｍ，２Ｈ），５．２７−５．４０（ｍ，６Ｈ）
^１３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１４．２，１５．１，２０．５，２５．２，２５．５，２５．６，２７．２，２９．０，２９．１，２９．２，２９．５，３３．０，６０．６，６５．９，７９．０，１２７．１，１２７．７，１２８．２（２シグナルｓ），１３０．２，１３１．９，１７３．３；ＭＳ（エレクトロスプレー）；３７３［Ｍ＋Ｎａ］^＋

エチル（全Ｚ）−２−フタルイミド−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（６２）
ＴＨＦ中のエチル（全Ｚ）−２−ヒドロキシ−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（６１）（１７６．８ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ），フタルイミド（９７．６ｍｇ，０．６６３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１７８．３ｍｇ，０．６８０ｍｍｏｌ）の溶液を，Ｎ_２−雰囲気下で０℃に冷却した後，ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（１２８μＬ，０．６６０ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴をはずし，混合物を２２時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ，シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し，ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（９５：５）−（４：１）で溶出して，１５３．８ｍｇ（６２％）のエチル（全Ｚ）−２−フタルイミド−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（６２）を無色液体として得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｍ，８Ｈ），１．９７−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４−５．３５（ｍ，６Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８５（ｍ，２Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１４．０，１４．２，２０．４，２５．４，２５．５，２６．２，２７．０，２８．５，２８．８，２８．９，２９．４，５２．３，６１．６，１２３．４，１２７．０，１２７．６，１２８．１１，１２８．１６，１３０．１，１３１．７，１３１．８，１３４．０，１６７．６，１６９．３；ＭＳ（エレクトロスプレー）；４７４［Ｍ＋Ｎａ］^＋

エチル（全Ｚ）−２−アミノ−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（１２）
ＥｔＯＨ４ｍＬ中のエチル（全Ｚ）−２−フタルイミド−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（６２）（１０４．６ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（１７μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え，混合物をＮ_２−雰囲気下で１５時間還流した。反応混合物を冷却し，真空下で蒸発させ，シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し，ＣＨ_２Ｃｌ_２：２ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨ（９７．５：２．５）で溶出して，５８．４ｍｇ（７８％）のエチル（全Ｚ）−２−アミノ−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（１２）を無色液体として得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｍ，８Ｈ），１．３７−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），３．３６（ｂｓ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２２−５−３７（ｍ，６Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１４．１（２Ｃ），２０．４，２５．４，２５．４５，２５．４９，２７．１，２９．０，２９．２，２９．４，３４．８，５４．３，６０．６，１２７．０，１２７．６，１２８．１１，１２８．１５，１３０．１，１３１．８，１７６．１；ＭＳ（エレクトロスプレー）；３２２［Ｍ＋Ｈ］^＋，３４４［Ｍ＋Ｎａ］^＋

エチル（全Ｚ）−２−ジエチルアミノ−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（１０）およびエチル（全Ｚ）−２−エチルアミノ−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（１１）
ＤＭＦ，４ｍＬ中のエチル（全Ｚ）−２−アミノ−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（１２）（５５１．７ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ），ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１４４．６ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）およびモルシーブ４Å（５０７ｍｇ）の混合物に，臭化エチル（２．６ｍＬ，３４．８ｍｍｏｌ）を加え，得られた混合物を周囲温度で４６時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル，１００ｍＬで希釈し，濾過した。有機相を１ＭＮａＯＨ，２０ｍＬおよびブライン，２０ｍＬで洗浄し，乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４），濾過し，真空下で蒸発させ，シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し，ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（９５：５）−ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ中２ＭＮＨ_３（９８：２）で溶出して，３５７ｍｇ（５５％）のジエチルアミノエステル１０を無色液体として，１６１ｍｇ（２７％）のエチルアミノエステル１１を黄色液体として得た。

エチル（全Ｚ）−２−ジエチルアミノ−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（１０）
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｍ，８Ｈ），１．５１−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．７９（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２２−５．３８（ｍ，６Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３．９，１４．２，１４．４，２０．５，２５．４，２５．５，２６．３，２７．１，２９．１，２９．３，２９．５，２９．９，４４．４，５９．７，６３．０，１２７．０，１２７．６，１２８．２（２Ｃ），１３０．２，１３１．８，１７３．５；ＭＳ（エレクトロスプレー）；３７８［Ｍ＋Ｈ］^＋，４００［Ｍ＋Ｎａ］^＋

エチル（全Ｚ）−２−エチルアミノ−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（１１）
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｍ，１１Ｈ），１．５５（ｍ，３Ｈ），１．９４−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．１７−５．３８（ｍ，６Ｈ）
^１３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１４．１，１４．２，１５．２，２０．４，２５．４，２５．５，２５．６，２７．０，２８．９，２９．２，２９．４，３３．５，４２．３，６０．３，６１．３，１２７．０，１２７．６，１２８．０９，１２８．１１，１３０．１，１３１．８，１７５．５；ＭＳ（エレクトロスプレー）；３５０［Ｍ＋Ｈ］^＋，３７２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノール（６３）
ＴＨＦ，３０ｍＬ中のエチル（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエート（１０．７２ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を，Ｎ_２−雰囲気下で０℃で，ＴＨＨ，１４０ｍＬ中のＬｉＡｌＨ_４の懸濁液に滴加した。得られた混合物を０℃で５０分間撹拌した後，水，５０ｍＬでクエンチし，１ＭＨＣｌ，１００ｍＬを加え，室温で１時間撹拌した。層を分離し，水相をジエチルエーテル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を１ＭＨＣｌ，５０ｍＬで洗浄し，乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４），濾過し，真空下で蒸発させて，８．５６ｇ（９１％）の（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノール（６３）を無色液体として得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｂｓ，１Ｈ），２．０４-２．２４（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｂｓ，１０Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４１（ｂｓ，１２Ｈ）

（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−トシレート（６４）
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２，３０ｍＬ中の（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノール（６３）（８．５０ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）および塩化トシル（５．４１ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した後，Ｅｔ_３Ｎ（４．１５ｍＬ，２９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷蔵庫に入れた。１７時間後，さらに塩化トシル（７７４ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（５６５μＬ，４．０６ｍｍｏｌ）を加え，混合物を冷蔵庫に２１．５時間置いた。反応混合物を氷水に注加し，ＣＨ_２Ｃｌ_２，５０ｍＬｘ２で抽出し，真空下で蒸発させた。残渣をヘプタン，１００ｍＬに溶解し，水，３０ｍＬ，１ＭＨＣｌ，３０ｍＬｘ２，およびブライン，３０ｍＬで洗浄し，乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４），濾過し，真空下で蒸発させた。残渣にピリジン，１．６ｍＬ，および水，１．２５ｍＬを加え，室温で１時間撹拌した。混合物をヘプタン，１００ｍＬで希釈し，水，２５ｍＬ，１ＭＨＣｌ，２５ｍＬｘ２，ブライン，２５ｍＬで洗浄し，乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４），濾過し，真空下で蒸発させて，１０．２７ｇ（８１％）のトシレート６４を無色油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６１−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８９（ｍ，１０Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２７−５．３８（ｍ，１２Ｈ）．７．３１（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）；４９１［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエノール（６６）
不活性雰囲気で０℃に保持した乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＡＨ（０．１３０ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に，乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエチル（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（１．０ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し，１０％ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍＬ）を加え，セライトの短いパッドを通して濾過した。セライトを水（１０ｍＬ）およびヘプタン（２０ｍｌ）で洗浄し，層を分離した。水性層をヘプタン（２０ｍＬ）で抽出し，合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。これにより，０．７８ｇ（９１％）の（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエノール（６６）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，１０Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，４Ｈ），５．２３−５．４４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：２８７．３［Ｍ＋Ｎａ］

（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン−トシレート（６７）
不活性雰囲気下で０℃に保持した乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエノール（６６）（０．７８ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，塩化トルエン−４−スルホニル（１．１２ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．８２ｍＬ，５．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で５時間，次に周囲温度で６６時間撹拌した。混合物を氷水（４０ｍＬ）に注加し，層を分離した。水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で抽出し，合わせた有機層を濃縮した。粗生成物に２ｍＬピリジンおよび１．６ｍＬ水を加え，混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。ヘプタン（７０ｍＬ）を加え，有機層を水（３０ｍＬ），１ＭＨＣｌ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し（ＭｇＳＯ_４），減圧下で濃縮して，０．６８ｇ（５５％）のトシレート６７を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９１（ｔ，３Ｈ），１．１５−１．３５（ｍ，１０Ｈ），１．５３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，４Ｈ），５．２２−５．４０（ｍ，６Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：４４１．２［Ｍ＋Ｎａ］

エチル（全Ｚ）−２−エチル，２−エトキシカルボニル−１１，１４，１７−エイコサトリエノエート（２３）
不活性雰囲気下で０℃に保持した乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（６０％，０．０９８ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に，ジエチルエチルマロネート（０．６１ｍＬ，３．２５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し，周囲温度とし，さらに２０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中のトシレート６７（０．６８ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を加え，次にＮａＩ（０．０９８ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。次に，得られた溶液を７０℃で４時間撹拌し，冷却し，１０％ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）とヘプタン（３０ｍＬ）との間に分配した。水性層をヘプタン（２０ｍＬ）で抽出し，合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。これにより，０．７０ｇ（定量的収率）の表題化合物２３を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９１（ｔ，３Ｈ），１．１８−１．３０（ｍ，１９Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，１０Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｍ，４Ｈ），５．２８−５．３８（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：４５７．３［Ｍ＋Ｎａ］

（全Ｚ）−２−エチル，２−カルボキシ−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸（２４）
エチル（全Ｚ）−２−エチル，２−エトキシカルボニル−１１，１４，１７−エイコサトリエノエート（２３）（０．７０ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を９６％エタノール（２０ｍＬ）に溶解し，５ＭＫＯＨ（２．６ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１９時間加熱還流し，冷却し，減圧下で濃縮した。得られた粗生成物に１ＭＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え，ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。減圧下で濃縮して，０．６０ｇ（定量的収率）の表題化合物２４を淡褐色油状物として得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：３７７．２［Ｍ−Ｈ］

（全Ｚ）−２−エチル−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸（６８）
純粋な（全Ｚ）−２−エチル，２−カルボキシ−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸（２４）（０．６０ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で１６０℃で２時間加熱し，冷却し，フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９：１，次に４：１）により精製した。これにより，０．３３ｇ（６２％）の表題（全Ｚ）−２−エチル−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸（６８）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８４−０．９９（ｍ，８Ｈ），１．１５−１．３５（ｍ，１０Ｈ），１．３５−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，４Ｈ），５．２５−５．４５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３３３．２［Ｍ−Ｈ］

エチル（全Ｚ）−２−エチル−１１，１４，１７−エイコサトリエノエート（２８）
（全Ｚ）−２−エチル−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸（０．１５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を純粋ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し，１滴の濃Ｈ_２ＳＯ_４を加え，不活性雰囲気下で１８時間還流した。混合物を冷却し，濃縮し，フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９５：５）により精製した。これにより，０．１３ｇ（８０％）の表題化合物２８を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８５（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ），１．１８−１．３４（ｍ，１３Ｈ），１．４５−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８５（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｑ，４Ｈ），５．２４−５．４２（ｍ，６Ｈ）；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１１．７６，１４．２１，１４．３０，２０．４９，２５．４６，２５．５６，２７．１８，２７．３７，２９．２２，２９．４１，２９．４２，２９．５０，２９．５９，３２．０６，４７．２９，５９．８３，１２７．０６，１２７．５９，１２８．１８，１２８．２１，１３０．２７，１３１，８５，１７６．３３；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３８５．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋

２−（（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノイル）−ｓｎ−グリセロール（７１）
工程１：グリシジル（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（１．００ｇ，３．０３ｍｍｏｌ），グリシドール（１６７μｌ，２．５２ｍｍｏｌ），Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５８５ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３７２ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）の溶液を，Ｎ_２−雰囲気下で室温で１８時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し，ヘプタン−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（９５：５）で溶出して，６４７ｍｇ（５５％）の表題生成物をわずかに黄色の液体として得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．８５−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．４２−１．８０（ｍ，５Ｈ），２．０３−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８２（ｍ，８Ｈ），３．１４−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．４６（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．５１（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）；４０９［Ｍ＋Ｎａ］^＋

工程２：１，３−ジ（トリフルオロアセテート）−２−（（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノイル）−ｓｎ−グリセロール
乾燥した無アルコールＣＨ_２Ｃｌ_２（６．５ｍｌ）中のグリシジル（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート（６４１ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を，Ｎ_２雰囲気下で−２０℃に冷却した。乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（６．５ｍｌ）中の無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）（０．９３ｍｌ，６．６９ｍｍｏｌ）の溶液を少しずつ加えた。冷浴をはずし，混合物を７０分間撹拌した。溶媒および未反応ＴＦＡＡを真空下で蒸発させ（ｔ＜４０°Ｃ），残渣をトルエン（１５ｍｌ）に溶解し，シリカゲルパッド（１６．５ｇ）を通し，トルエン（３５０ｍｌ）で溶出した。６０７ｍｇ（６１％）の粗表題生成物を黄色油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．８３−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．８２（ｍ，８Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，４．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２０−５．４５（ｍ，１１Ｈ）

工程３：２−（（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノイル）−ｓｎ−グリセロール
ペンタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２：１，１０ｍｌ）中の１，３−ジ（トリフルオロアセテート）−２−（（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノイル）−ｓｎ−グリセロール（６０７ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２−雰囲気下で−２０℃に冷却した。ペンタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２：１，９ｍｌ）中のピリジン（０．８３ｍｌ，１０．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．６２ｍｌ，１５．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。冷却浴をはずし，混合物を４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより，ヘプタン−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ１：１で溶出して，３５２ｍｇ（８６％）の表題生成物をわずかに黄色の油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８６−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．４３−１．８１（ｍ，４Ｈ）；１．９４（ｂｓ，２Ｈ），２．０２−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８３（ｍ，８Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），４．８９−４．９８（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．４３（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）；４２７［Ｍ＋Ｎａ］^＋

１，２，３−トリス（（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノイル）−ｓｎ−グリセロール（７２）
（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（５０１ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ），ＤＭＡＰ（１８５ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ），Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド塩酸塩（２９５ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）および乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）を，ＤＭＦ（２ｍｌ）中のグリセロール（３１．６ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物をＮ_２−雰囲気下で室温で１７．５時間撹拌した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え，得られた混合物を１ＭＨＣｌ（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４），真空下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを繰り返し，ヘプタン−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：１）−（９５：５）で溶出して，２０６ｍｇ（５８％）の表題生成物を無色油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８３−０．９９（ｍ，１８Ｈ），１．４３−１．７７（ｍ，１２Ｈ），１．９８−２．１３（ｍ，１２Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．８５（ｍ，２４Ｈ），４．０４−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．４２（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．４９（ｍ，３１Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）；１０５１［Ｍ＋Ｎａ］^＋

上述の実施例と同様にして，表１−３に挙げられる化合物を得ることができる。
Ｒ_１とＲ_２とが逆である可能性も含まれる。
＊Ｘは，カルボン酸またはその誘導体，カルボキシレート，無水カルボン酸またはカルボキサミドを表す。

Ｒ_１とＲ_２とが逆である可能性も含まれる。
＊Ｘは，カルボン酸またはその誘導体，カルボキシレート，無水カルボン酸またはカルボキサミドを表す。
＊＊Ｘは，無水カルボン酸，カルボキサミド，モノ−，ジ−，またはトリ−グリセリド，またはリン脂質を表す。

Ｒ_１とＲ_２とが逆である可能性も含まれる。
＊Ｘは，カルボン酸またはその誘導体，カルボキシレート，無水カルボン酸またはカルボキサミドを表す。

本発明は，示される態様および実施例に限定されるべきではない。

Claims (21)

1. 式（Ｉ）：
   ［式中，
   Ｒ₁およびＲ₂は同じまたは異なり，水素原子，およびＣ₁−Ｃ₇アルキル基からなる置換基の群より選択され；
   Ｘは，式（ＩＩ）：
   ［式中，Ｚは，
   である］
   で表されるか，または式（ＩＩＩ）：
   ［式中，Ｚは，
   である］
   で表されるか，または式（ＩＶ）：
   ［式中，Ｚは
   である］
   で表されるリン脂質の形のカルボン酸であり；または
   Ｘは，式（Ｖ）：
   で表されるトリグリセリドの形のカルボン酸であるか，または，Ｘは，式（ＶＩ）：
   で表される１−モノグリセリドの形のカルボン酸であるか，または，Ｘは，式（ＶＩＩ）：
   で表される２−モノグリセリドの形のカルボン酸であり；および
   Ｙは，Ｅおよび／またはＺコンフィギュレーションを有する２またはそれ以上の二重結合を有するＣ₁₆−Ｃ₂₂アルケンであり；
   ただし，Ｒ₁およびＲ₂は，同時に水素原子ではない］
   のオメガ−３脂質化合物またはその薬学的に許容しうる複合体，塩，または溶媒和物。
2. Ｙは，２−６個の二重結合を有するＣ₁₆−Ｃ₂₀アルケンである，請求項１記載の化合物。
3. Ｙは，３−５個の二重結合を有するＣ₁₆−Ｃ₂₀アルケンである，請求項１記載の化合物。
4. Ｙは，５個の二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ₂₀アルケンである，請求項１記載の化合物。
5. Ｙは，３個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ₁₆アルケンである，請求項１記載の化合物。
6. 以下のカテゴリー：
   カテゴリーＡ−（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸（アルファ−リノレン酸，ＡＬＡ）
   Ｙは，９，１２および１５位に３個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ₁₆アルケンである；
   カテゴリーＢ−（全Ｚ）−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸（クルパノドン酸，ＤＰＡ）
   Ｙは，７，１０，１３，１６および１９位に５個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ₂₀アルケンである；
   カテゴリーＣ−（全Ｚ）−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸
   Ｙは，１１，１４，および１７位に３個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ₁₈アルケンである；
   カテゴリーＤ−（４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサペンタエン酸
   Ｙは，４，８，１１，１４，および１７位に５個の二重結合を有するＣ₁₈アルケンであり，ここで，８，１１，１４および１７位の二重結合はＺ−コンフィギュレーションであり，および４位の二重結合はＥコンフィギュレーションである；
   カテゴリーＥ−（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）
   Ｙは，５，８，１１，１４，および１７位に５個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ₁₈アルケンである；
   カテゴリーＦ−（４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサヘキサエン酸（トランス−ＤＨＡ）
   Ｙは，４，７，１０，１３，１６，および１９位に６個の二重結合を有するＣ₂₀アルケンであり，ここで，７，１０，１３，１６，および１９位の二重結合はＺ−コンフィギュレーションであり，および４位の二重結合はＥコンフィギュレーションである
   から選択される，請求項１記載の化合物。
7. 前記化合物は，
   １，２−ジ（（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン
   ２−（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン
   １，２，３−トリス（（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノイル）−ｓｎ−グリセロール
   ２−（（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノイル）−ｓｎ−グリセロール
   から選択される，請求項１記載の化合物。
8. 前記アルキル基は，メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，およびｎ−ヘキシルからなる群より選択される，請求項１に記載の化合物。
9. Ｙは，３個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ₁₆アルケンであり，Ｒ₁およびＲ₂の一方はメチル，エチルまたはプロピルであり，他方は水素原子である，請求項１記載の化合物。
10. 二重結合は前記オメガ−３脂質化合物の９，１２，および１５位に存在する，請求項９に記載の化合物。
11. Ｙは，５個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ₂₀アルケンであり，Ｒ₁およびＲ₂の一方は，メチル，エチルまたはプロピルであり，他方は水素原子である，請求項１記載の化合物。
12. 二重結合は，前記オメガ−３脂質化合物の７，１０，１３，１６および１９に存在する，請求項１１に記載の化合物。
13. Ｒ₁およびＲ₂は異なる，請求項１記載の化合物。
14. ラセミ体である，請求項１３記載の化合物。
15. Ｒ立体異性体の形である，請求項１３記載の化合物。
16. Ｓ立体異性体の形である，請求項１３記載の化合物。
17. 請求項１−１６のいずれかに記載のオメガ−３脂質化合物を含む脂質組成物。
18. 脂質組成物の少なくとも６０重量％が前記化合物から構成される，請求項１７記載の脂質組成物。
19. さらに，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ），（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ），（全Ｚ）−６，９，１２，１５，１８−ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ），および／または（全Ｚ）−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から選択される脂肪酸を含む，請求項１７−１８のいずれかに記載の脂質組成物。
20. 前記脂肪酸は，そのアルファ置換形で存在する，請求項１９記載の脂質組成物。
21. さらに，薬学的に許容しうる抗酸化剤を含む，請求項１７−２０のいずれかに記載の脂質組成物。