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CN102947287A - 半胱胺衍生物及其在治疗非酒精性脂肪性肝炎中的用途 - Google Patents

半胱胺衍生物及其在治疗非酒精性脂肪性肝炎中的用途 Download PDF

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CN102947287A
CN102947287A CN2011800285640A CN201180028564A CN102947287A CN 102947287 A CN102947287 A CN 102947287A CN 2011800285640 A CN2011800285640 A CN 2011800285640A CN 201180028564 A CN201180028564 A CN 201180028564A CN 102947287 A CN102947287 A CN 102947287A
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alkyl
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solution
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CN2011800285640A
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M·坎杜拉
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KRISHANI BIOSCIENCES (P) Ltd
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    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
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Abstract

本发明提供了式I化合物或其可药用盐以及其多晶型物、溶剂化物和水合物。描述了合成式I化合物的步骤。可以将这些盐配制为药物组合物。可以将所述药物组合物配制用于口服施用、经皮施用或注射。这些组合物可以用来治疗代谢病状或神经变性病或其相关的并发症。

Description

半胱胺衍生物及其在治疗非酒精性脂肪性肝炎中的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年6月8日提交的美国临时专利申请系列号61/352438的优先权。该申请因而通过引用方式完整并入用于其全部教导内容。
技术领域
本发明一般地涉及用于治疗代谢病状和神经变性病的化合物和组合物。更具体地，本发明涉及用可药用剂量的化合物、晶体、酯、盐、水合物、前药或其混合物治疗受试者。
背景技术
代谢是身体用来从蛋白质、糖和脂肪获得或产生能量的过程。胱氨酸病是其中身体在细胞内部积累氨基酸胱氨酸(蛋白质的结构单元)的病症。过多的胱氨酸形成可以堆积并损伤细胞的晶体。这些晶体不利地影响身体内的多个系统，尤其眼、脾、肝脏、骨髓和肾。胱氨酸病是常染色体隐性疾病，由CTNS基因(17p13)编码溶酶体胱氨酸载体胱氨酸病蛋白(cystinosin)的突变引起。同时存在的溶酶体内胱氨酸积累导致多器官损伤，肾首先受影响并且稍后是脾、眼、肝脏和骨髓。改变的线粒体氧化磷酸化已经在模拟胱氨酸病中胱氨酸积累的加载有胱氨酸二甲酯的动物近端小管中得到显示，但是没有在胱氨酸病患者的细胞中证实。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是以大泡性脂肪变性、肝细胞坏死、炎症、酒精小体(Mallory body)和纤维化为特征的肝病。NASH与代谢性或胰岛素抵抗综合征密切相关。认为氧化应激在NASH的发病中发挥重要作用。它可能参与疾病从脂肪变性进展至NASH和潜在地进展至肝硬化。已经显示，因细胞毒性游离脂肪酸的氧化产生的慢性氧化应激可以导致细胞因子的上调、肝细胞色素P450酶2E1的诱导和肝抗氧化剂浓度的耗尽。
神经变性病是具有十分不同病因学的神经系统(包括脑、脊髓和外周神经)的一组异质疾病。许多是遗传性的；一些继发于中毒或代谢过程。.自由基是能够独立存在的具有高度反应性的分子种类或化学物种类。高度活性氧种类(ROS)的生成是正常细胞功能如线粒体呼吸链、吞噬和花生四烯酸代谢的整体特征(integral feature)。也已经报道了从针对大脑组织的许多病理学伤害性刺激中恢复阶段期间氧自由基的释放。一些神经变性病包括阿尔茨海默病、亨廷顿病病、帕金森病和侧索硬化。
控制急性病变经常依赖于解决疾病的基础性病变和症状。本领域中目前需要治疗代谢病状如胱氨酸病、非酒精性脂肪性肝炎和神经变性病的新组合物。
发明内容
本发明提供了治疗、预防和/或减轻病状(如NASH、代谢病状和神经变性病)的影响的多种化合物、含有这些化合物的组合物和合成和使用所述化合物的方法。
本发明在此提供由式(I)或其可药用盐组成的组合物。本发明也提供多种组合物，它们包含一种或多种式I化合物或其中间体和一种或多种可药用载体、溶媒或稀释剂。这些组合物可以用于治疗代谢病状或神经变性病剂其相关的并发症。
Figure BDA00002554909900021
在某些实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物和组合物或其可药用盐，
Figure BDA00002554909900022
其中，R1、R2各自独立地代表以下基团中的至少一种：氢、甲基、胺、环己基甲基醚、丁氧基、丙氧基、巯基、烷基、烷基巯基、乙酰基巯基、二硫化物、酰基、酰基烷基、链烯基、烷基硫代烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基硫代烷基、环烷基、醚、酯、杂芳基、杂环基、低级烷基、砜、亚砜或羟烷基；
R2还独立地代表以下基团中的至少一种：氢、羧基、胺、-NH-CO-NH-、-NH-CO-CH2-NH-、-NH-CO-、R-COO-R1、巯基、二硫键、
Figure BDA00002554909900032
R3独立地代表以下基团中的至少一种：
在某些实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物和组合物或其可药用盐，
Figure BDA00002554909900034
其中，R1、R2各自独立地代表以下基团中的至少一种：氢、甲基、胺、环己基甲基醚、丁氧基、丙氧基、巯基、烷基、烷基巯基、乙酰基巯基、二硫化物、酰基、酰基烷基、链烯基、烷基硫代烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基硫代烷基、环烷基、醚、酯、杂芳基、杂环基、低级烷基、砜、亚砜或羟烷基；
R2还独立地代表以下基团中的至少一种：氢、羧基、胺、-NH-CO-NH-、-NH-CO-CH2-NH-、-NH-CO-、R-COO-R1、巯基、二硫键、
Figure BDA00002554909900041
Figure BDA00002554909900042
R3独立地代表以下基团中的至少一种：
Figure BDA00002554909900043
例如：
Figure BDA00002554909900044
在某些实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物和组合物或其可药用盐，
Figure BDA00002554909900051
其中，R1、R2各自独立地代表以下基团中的至少一种：氢、甲基、胺、环己基甲基醚、丁氧基、丙氧基、巯基、烷基、烷基巯基、乙酰基巯基、二硫化物、酰基、酰基烷基、链烯基、烷基硫代烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基硫代烷基、环烷基、醚、酯、杂芳基、杂环基、低级烷基、砜、亚砜或羟烷基；
R2还独立地代表以下基团中的至少一种：氢、羧基、胺、-NH-CO-NH-、-NH-CO-CH2-NH-、-NH-CO-、R-COO-R1、巯基、二硫键、
Figure BDA00002554909900052
R3独立地代表以下基团中的至少一种：
Figure BDA00002554909900054
例如，
Figure BDA00002554909900055
在某些实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物和组合物或其可药用盐，
Figure BDA00002554909900061
其中，R1、R2各自独立地代表以下基团中的至少一种：氢、甲基、胺、环己基甲基醚、丁氧基、丙氧基、巯基、烷基、烷基巯基、乙酰基巯基、二硫化物、酰基、酰基烷基、链烯基、烷基硫代烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基硫代烷基、环烷基、醚、酯、杂芳基、杂环基、低级烷基、砜、亚砜或羟烷基；R2还独立地代表以下基团中的至少一种：氢、羧基、胺、-NH-CO-NH-、-NH-CO-CH2-NH-、-NH-CO-、R-COO-R1、巯基、二硫键、
Figure BDA00002554909900063
R3独立地代表以下基团中的至少一种：
Figure BDA00002554909900064
例如，
Figure BDA00002554909900071
最终化合物
在一个实施方案中，描述了合成式I化合物的步骤。在另一个实施方案中，描述了受三苯甲基保护的式I化合物。
在一个实施方案中，本申请还提供了包含本文公开的任何药物组合物的试剂盒。这种试剂盒可以包括用于治疗代谢病状、非酒精性脂肪性肝炎、神经变性病或其相关并发症的说明书。
本申请也公开一种药物组合物，其包含可药用载体和本文中的任意组合物。在一些方面，将这种药物组合物配制用于全身性施用、口服施用、持续释放、肠胃外施用、注射、皮下施用或经皮施用。
本文所述的组合物具有几种用途。本申请例如提供治疗患者的方法，所述患者患有代谢病状、非酒精性脂肪性肝炎、神经变性病或其因代谢病状、慢性疾病或病症所表现的相关并发症；肝病学并发症、血液学并发症、矫形并发症、心血管并发症、肾并发症、皮并发症肤、神经学并发症或眼部并发症。
附图说明
图1显示式I的合成方法。
图2显示式I最终化合物的NMR数据。
图3显示式I的红外光谱(IR)数据。
图4显示式I的质谱(MS)数据。
具体实施方式
定义
如本文所用，以下术语和短语应当具有下文所述的意思。除非另外定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语具有如本领域普通技术人员通常所理解的相同意思。
术语“烷基”指饱和脂族基团的原子团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环基团)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选的实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有30个或更少的碳原子(例如，对于直链，C1-C30；对于支链，C3-C30)并且更优选地20个或更少的碳原子。同样，优选的环烷基在它们的环结构中具有3-10个碳原子并且更优选地在环结构中具有5、6或7个碳。
如本文所用的术语“烷基”指1至12个碳原子的饱和直链或直链单价烃原子团。烷基的实例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基等。
术语“链烯基”指2至12个碳原子的具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp双键的直链或支链单价烃原子团，其中所述链烯基原子团包括具有“顺”和“反”取向或可选地“E”和“Z”取向的原子团。实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl)或乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)等。术语“炔基”指2至12个碳原子的具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp叁键的直链或支链单价烃原子团。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH2C≡CH)等。
另外，如本说明书、实施例和权利要求书通篇范围所用的术语“烷基”(或“低级烷基”)意在包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者指在烃主链的一个或多个碳上具有替换氢的取代基的烷基部分。如果不另外说明，则这类取代基可以例如包括卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、硫氢基、烷基硫代、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、氨磺酰(sulfonamido)、磺基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将理解，烃链上取代的部分可以根据需要本身被取代。例如，取代烷基的取代基可以包括取代和未取代形式的氨基、叠氮基、亚胺基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸酯和次膦酸酯)、磺基(包括硫酸酯、氨磺酰(sulfonamido)、氨磺酰和磺酸酯)和甲硅烷基以及醚、烷基硫代、羰基(包括酮、醛、羧化物和酯)、-CF3、-CN等。下文描述示例性取代的烷基。环烷基可以由烷基、链烯基、烷氧基、烷基硫代、氨烷基、羰基取代的烷基、-CF3、-CN等进一步取代。
术语“酰基”是本领域认可的并且指由通式烃基C(O)-、优选地烷基C(O)-代表的基团。
“芳基”意指其中每个环是芳族的或与一个或多个环稠合时形成芳族环组合体的单环或多环组合体。如果一个或多个环原子不是碳(例如，N、S)，则这种芳基杂芳基。一般使用Cx芳基和Cx-Y芳基，其中X和Y表示环中碳原子的数目。
术语“酰氨基”是本领域认可的并且指酰基取代的氨基，并且可以例如由式烃基C(O)NH-代表。
术语“酰烷基”是本领域认可的并且指酰基取代的烷基，并且可以例如由式烃基C(O)烷基代表。
术语“酰氧基”是本领域认可的并且指由通式烃基C(O)O-、优选地烷基C(O)O-代表的基团。
术语“烷氧基”指具有与之连接的氧的烷基，优选地是低级烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
术语“烷氧基烷基”指以烷氧基取代的烷基，并且可以由通式烷基-O-烷基代表。
如本文所用，术语“链烯基”指含有至少一个双键的脂族基团并且意在包括“未取代的链烯基”和“取代的链烯基”，后者指在链烯基的一个或多个碳上具有替换氢的取代基的链烯基部分。这类取代基可以在一个或多个双键中所包括或不包括的一个或多个碳上出现。
另外，如下文讨论，这类取代基包括对烷基构思的全部那些取代基，除了其中受稳定性限制的情况外。例如，构思了链烯基由一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代。
如本文所用，术语“烷氨基”指以至少一个烷基取代的氨基。
如本文所用，术语“烷基硫代”指以烷基取代的巯基，并且可以由通式烷基S-代表。
如本文所用，术语“炔基”指含有至少一个叁键的脂族基团并且意在包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”，后者指在炔基的一个或多个碳上具有替换氢的取代基的炔基部分。这类取代基可以在一个或多个叁键中所包括或不包括的一个或多个碳上出现。另外，如上文讨论，这类取代基包括对烷基构思的全部那些取代基，除了其中受稳定性限制的情况外。例如，构思了炔基由一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代。
如本文所用，术语“醚”指经氧与另一个烃基的烃基。因此，烃基的醚取代基可以是烃基-O-。醚可以是对称或非对称的。醚的实例包括但不限于杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括可以由通式烷基-O-烷基代表的“烷氧烷基”。
如本文所用，术语“杂芳烷基(hetaralkyl)”和“杂芳烷基”指以杂芳基取代的烷基。
如本文所用，术语“杂烷基”指碳原子和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中没有两个杂原子是相邻的。
术语“杂芳基”和“杂芳基(hetaryl)”包括取代或未取代的芳族单环结构，优选地5元至7元环，更优选地5元至6元环，其环结构包括至少1个杂原子、优选地1至4个杂原子、更优选地1个或2个杂原子。术语“杂芳基”和“杂芳基(hetaryl)”也包括其中两个或更多个碳为两个毗邻环共有的具有两个或更多个环状环的多环系统，其中所述环至少之一是杂芳族的，例如，其他环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基例如包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
如本文所用的术语“杂原子”意指除碳或氢之外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。
术语“杂环基”、“杂环”和“杂环的”指取代或未取代的非芳族环结构，优选地3元至10元环，更优选地3元至10元环，其环结构包括至少1个杂原子、优选地1至4个杂原子、更优选地1个或2个杂原子。术语“杂环基”和“杂环的”也包括其中两个或更多个碳为两个毗邻环共有的具有两个或更多个环状环的多环系统，其中所述环至少之一属于杂环，例如，其他环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基例如包括哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。
如本文所用，术语“羟烷基”指以羟基取代的烷基。
与化学部分如酰基、酰氧基、烷基、链烯基、炔基或烷氧基一起使用时，术语“低级意在包括在取代基中存在10个或更少、优选6个或更少的非氢原子的基团。“低级烷基”例如指10个或更少、优选6个或更少碳原子的烷基。低级烷基包括甲基和乙基。在某些实施方案中，本文中定义的酰基、酰氧基、烷基、链烯基、炔基或烷氧基取代基分别地是低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基或低级烷氧基、无论它们是否单独或与其他取代基组合(如在描述羟烷基和芳烷基时)出现(在这种情况下，例如，在计数烷基取代基中的碳原子时，不计数芳基内部的原子)。
术语“取代的”指具有取代基的部分，所述取代基取代主链的一个或多个碳上的氢。应当理解“取代”或“以取代”包括这样的隐含条件(implicitproviso)：这种取代符合被取代原子和取代基的允许价态并且这种取代产生例如不自发(例如通过重排、环化、消去等)发生转化的稳定化合物。如本文所用，构思术语“取代的”包括有机化合物的全部可容许取代基。在广义方面，可容许取代基包括有机化合物的无环和环状、分枝和不分枝、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。可容许取代基可以是适宜有机化合物的一个或多个和相同或不同的取代基。为本申请的目的，杂原子如氮可以具有氢取代基和/或本文所述有机化合物的任何可容许取代基，其满足杂原子的价。取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如，卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、硫氢基、烷基硫代、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、氨磺酰(sulfonamido)、磺基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将理解，烃链上取代的部分可以根据需要本身被取代。
除非特别描述为作“未取代的”，对本文中化学部分的提及理解为包括取代的变体。例如，对“芳基”基团或部分的提及隐含地包括取代和未取代的变体。
“取代或未取代的”意指，给定的部分可以通过可用价仅由氢取代基组成(未取代的)或还可以通过可用价包含一个或多个非氢取代基(取代的)，所述非氢取代基否则不由给定部分的名称指明。例如，异丙基是由-CH3取代的乙烯部分的实例。通常，非氢取代基可以是可与给定部分的原子结合的任何取代基，其中指明所述给定部分是取代的。取代基的实例包括但不限于醛基、脂环基、脂族基、(C1-10)烷基、亚烷基、次烷基、酰胺、氨基、氨烷基、芳族、芳基、双环烷基、双环芳基、氨基甲酰基、碳环基、羧基、羰基、环烷基、环亚烷基、酯、卤素、杂双环烷基、杂环亚烷基、杂芳基、杂双环芳基、杂环烷基、氧代、羟基、亚氨酮、酮、硝基、氧杂烷基和氧代烷基部分，每种所述取代基也可以任选地是取代或未取代的。在一个具体实施方案中，取代基的实例包括但不限于氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧代、羟基、羰酰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、氨磺酰、亚胺基、磺基、亚硫酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰(C1-10)烷基、亚硫酰(C1-10)烷基、(C1-10)氮烷基、亚氨(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3- 12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C3-12)双环烷基、杂(C3- 12)双环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂((C4-12)双环芳基。此外，取代基本身任选地由其他取代基取代。在一个具体实施方案中，其他取代基的实例包括但不限于氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧代、羟基、羰酰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、氨磺酰、亚胺基、磺基、亚硫酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰(C1-10)烷基、亚硫酰(C1-10)烷基、(C1-10)氮烷基、亚氨(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9- 12)双环芳基(1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C3-12)双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基。
本发明的化合物可以按可药用盐的形式存在。本发明的化合物也可以按可药用酯的形式存在(即，待用作前药的式I的酸的甲基酯和乙基酯)。本发明的化合物也可以溶剂化，即水合。溶剂化可以在制造过程期间实现或可以发生，即因式I的初始无水化合物的吸湿性能(水化)所致。
具有相同分子式但是在性质和其原子结合顺序或其原子在空间中排列方面不同的化合物称作“异构体”。在其原子在空间中排列方面不同的异构体称作“立体异构体”。非对映异构体是不作为对映异构体的在手性中心具有相反构型的立体异构体。携带作为彼此不可叠加镜像的一个或多个非对称中心的立体异构体称作“对映异构体”。当化合物具有非对称中心时，例如，如果一个碳原子与4种不同基团结合，则成对的对映异构体是可能的。对映异构体可以由非对称中心或多个非对称中心的绝对构型表征并且由Cahn、lngold和Prelog的R-和S排序规则或由分子转动偏振光平面的方式描述，并且命名为右旋的或左旋的(即，分别命名为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。含有相等比例的对映异构体的混合物称作“消旋混合物”。
如本文所用，术语“代谢病状”指先天代谢差错(或遗传性代谢病状)，这些先天代谢差错是因一条或多条代谢途径中的缺陷引起的遗传病；特别地，酶的功能受到影响并且是缺损的或完全不存在的。代谢病状相关疾病包括：肝疾病、神经学疾病、精神病学疾病、血液学疾病、肾疾病、心血管疾病、癌症疾病、骨骼肌疾病、矫形疾病和胃肠道疾病。
如本文所用的术语“多晶型物”是本领域认可的并且指给定化合物的一种晶体结构。
“残基”是本领域认可的术语，其指分子的一部分。例如，硫辛酸的残基可以是二氢硫辛酸、双正辛酸(bisnorlipoic acid)、四正辛酸(tetranorlipoic acid)、6,8-双甲基巯基辛酸、4,6-双甲基巯基己酸、2,4-双甲基巯基丁酸、4,6-双甲基巯基己酸。
如本文所用，短语“肠胃外施用“和“以肠胃外方式施用”指除肠施用和局部施用之外的施用模式，如注射，并且包括而不限于静脉内、肌内、胸膜内、血管内、心包内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹内、经气管、皮下、角皮下、动脉内、被膜下、蛛网膜下、椎管内和胸骨内注射和输注。
待由主题方法治疗的“患者”、“受试者”或“宿主”可以意指人或非人动物，如灵长类、哺乳动物和脊椎动物。
短语“可药用的”是本领域认可的。在某些实施方案中，该术语包括组合物、聚合物和其他材料和/或剂型，它们在健全医学判断力范围内适用于接触哺乳动物、人和动物的组织而没有过多毒性、刺激性、变态反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称。
短语“可药用载体”是本领域认可的并且包括例如参与从身体的一个器官或部分携带或运输任何主题组合物至身体的另一个器官或部分的可药用物质、组合物或溶媒，如液体或固体填料、稀释剂、溶剂或包囊材料。每种载体必须在兼容主题组合物的其他组分意义上是“可接受的”并且对患者无害。在某些实施方案中，可药用载体是不致热的。可以充当可药用载体的物质的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；(4)粉状西黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液(Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)药学制剂中使用的其他无毒兼容性物质。
如本文所用的术语“多晶型物”是本领域认可的并且指给定化合物的一种晶体结构。
术语“前药”意在包括在生理条件下转化成本发明的治疗有效药物的化合物。用于制造前药的常见方法是包括选择的部分，所述部分在生理条件下水解以释放所需的分子。在其他实施方案中，通过宿主动物的酶活性转化前药。
术语“预防性或治疗性”疗法是本领域认可的并且包括向宿主施用一种或多种主题组合物。如果在临床表现不希望的病况(例如，宿主动物的疾病或其他不希望的病况)之前施用这种主题组合物，则疗法是预防性的，即，它保护宿主免于发生这种不希望的病况，而如果在表现不希望的病况之后施用，则疗法是治疗性的(即，意在减小、改善或稳定现存的不希望病状或其副作用)。
如本文所用的术语“预测”指评估概率，其中患有代谢病状或神经变性相关疾病的患者根据所述概率在未来在限定的时间窗口(预测窗口)内将遭遇畸形或并发症和/或终末肾衰竭和/或死亡(即，死亡率)。死亡率可以由中枢神经系统或并发症引起。预测窗口是其中受试者根据预测的概率将出现所述并发症中一种或多种的间隔期。预测窗口可以是由本发明方法分析时受试者的整个剩余寿命。然而，优选地，预测窗口是在心血管并发症出现后(更优选和精确地，在已经获得待通过本发明方法分析的样品后)1个月、6个月或1、2,3,4,5或10年的间隔期。如本领域技术人员将理解，这种评估通常不意在对于待分析的受试者是100%正确的。然而，这个术语要求，评估将对统计显著的待分析受试者是有效的。可以由本领域技术人员使用多种熟知统计评估工具(例如，确定置信区间、确定p-值、学生t-检验(Student's t-test)、曼-怀二氏检验(Mann-Whitney test)等)确定某个部分是否具有统计显著性。详见于Dowdy和Wearden,Statistics for Research,John Wiley&Sons,New York 1983。优选的置信区间是至少90%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%。p-值优选地是0.1、0.05、0.01、0.005或0.0001。优选地，由本发明构思的概率允许，这种预测将对给定队列的至少60%、至少70%、至少80%或至少90%受试者是正确的。
术语“治疗”是本领域认可的并且包括阻止疾病、病症或病状在可以预先倾向于发生这种疾病、病症和/或病状但是仍未诊断为患有它的动物中出现，例如，阻碍其进展；和减轻疾病、病症或病状，例如，引起这种疾病、病症和/或病状消退。治疗疾病或病状包括改善特定疾病或病状的至少一种症状，即便作为基础的病理生理学不受影响，如通过施用一种药物治疗受试者的代谢病状或神经变性病病状，即便这种药物不治疗所述病状的病因。如本文所用的术语“治疗”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”包括治愈性、阻止性(例如，预防性)、附加和姑息治疗。
代谢病状相关疾病或病症包括此类，如aspartylglusomarinuria、生物素酶缺乏症、糖缺陷糖蛋白综合征(CDGS)、Crigler-Najjar综合征、胱氨酸病、尿崩症、法布里病、脂肪酸代谢紊乱、半乳糖血症、戈谢病(Gaucher)、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)、戊二酸尿症、Hurler病、Hurler-Scheie病、Hunter病、低磷血症、I-细胞、Krabbe病、乳酸酸中毒、长链3羟酰CoA脱氢酶缺乏症(LCHAD)、溶酶体贮积病、甘露糖苷贮积症、枫糖尿病、Maroteaux-Lamy、异染性脑白质营养不良、线粒体、黏多糖贮积症IV型(Morquio)、黏多糖贮积症、神经代谢、Niemann-Pick、有机酸血症、嘌呤、苯酮尿症(PKU)、Pompe、卟啉症、假-Hurler病、丙酮酸脱氢酶缺乏症、Sandhoff、Sanfilippo、Scheie、Sly、Tay-Sachs、三甲胺尿症(鱼-臭综合征)、脲循环病、NASH或任何其他医学病症，是本领域中充分理解的，并且包括施用一种组合物，其中所述组合物在受试者中相对于没有接受所述组合物的受试者减少医学病状的频率或延迟其发作、减少其症状。神经变性相关的疾病或病症包括如阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、弗里德赖希共济失调、亨廷顿病、Lewy体病、帕金森病、脊髓性肌萎缩或任何其他医学病状，是本领域中充分理解的，并且包括施用一种组合物，其中所述组合物在受试者中相对于没有接受所述组合物的受试者减少医学病状的频率或延迟其发作、减少其症状。
短语“治疗有效量”是本领域认可的术语。在某些实施方案中，该术语指本文公开的盐或组合物的量，所述量以适用于任何医学治疗的合理收益/风险比产生某种所需的作用。在某些实施方案中，该术语指对于消除或减少医学症状持续一段时间所需要或足以做到这点的量。有效量可以根据这类因素变动，如正在治疗的疾病或病状、正在施用的特定靶向构建体、受试者大小或者疾病或病症的严重性。本领域的普通技术人员可以经验性地确定特定组合物的有效量，而无须过度实验。
在某些实施方案中，将本文所述的药物组合物以这样的方式配制，从而所述组合物将以治疗有效量递送至患者，作为预防性或治疗性疗法的部分。待施用至患者的组合物的所需量将取决于药物的吸收速率、失活速率和分泌速率以及盐和组合物从主题组合物中的递送速率。应当指出，剂量值也可以随待减缓病状的严重性变化。应进一步理解，对于任何特定的受试者，应当根据个体需要和施用组合物或监督其施用的人的专业判断，随时间推移调节特定剂量方案。一般而言，将使用本领域技术人员已知的技术确定剂量。
另外，可以调节任何特定盐或组合物的最佳浓度和/或量或数量以容纳治疗参数的变动。这类治疗参数包括该制剂投向的临床用途(例如，治疗的部位)、患者类型(例如，人类或非人类)、成人或儿童和疾病或病状的性质。
在某些实施方案中，本文提供的主题组合物的剂量可以通过参考治疗性组合物或其他包囊材料的血浆浓度来确定。例如，可以是使用最大血浆浓度(Cmax)和从时间0至无限的血浆浓度-时间曲线下面积。
术语“溶剂化物”如本文所用，指通过溶剂化所形成的化合物(例如，通过溶剂分子与溶质的分子或离子组合所形成的化合物)。
当就药物组合物或其他材料使用时，术语“持续释放”是本领域认可的。例如，与其中使得某物质的全部量一次性生物可用的推注(bolus)型施用相反，随时间推移释放这种物质的主题组合物可以显示持续释放特征。例如，在特定的实施方案中，一旦与体液(包括血液、脊液、粘液分泌物、淋巴液等)接触，一种或多种可药用赋形剂可以发生逐步或延迟的降解(例如，通过水解)，同时释放任何掺入其中的物质，例如，治疗药和/或生物活性盐和/或组合物，持续延长或延伸的时间(与从推注中释放相比)。这种释放可以导致延长递送治疗有效量的本文公开的任何治疗药。
短语“全身性施用”、“全身性施用”、“外周施用”和“外周地施用”是本领域认可的，并且包括在与正在治疗的部位远离的部位施用主题组合物、治疗药或其他物质。除直接施用(例如，通过皮下施用)至中枢神经系统之外，针对正在治疗的疾病施用一种药物(即便这种药物随后全身性分布)，可以称作“局域”或“局部”或“区域”施用，从而它进入患者的全身并且因此经历代谢和其他类似的过程。
短语“治疗有效量”是本领域认可的术语。在某些实施方案中，该术语指本文公开的盐或组合物的量，所述量以适用于任何医学治疗的合理收益/风险比产生某种所需的作用。在某些实施方案中，该术语指对于消除或减少医学症状持续一段时间所需要或足以做到这点的量。有效量可以根据这类因素变动，如正在治疗的疾病或病状、正在施用的特定靶向构建体、受试者大小或者疾病或病症的严重性。本领域的普通技术人员可以经验性地确定特定组合物的有效量，而无须过度实验。
本公开也构思了本文公开的组合物的前药以及所述前药的可药用盐。
本申请也公开了包含可药用载体的药物组合物，并且可以配制式I化合物的组合物用于全身或局部或口服施用。还可以将这种药物组合物配制用于口服施用、口服溶液剂、注射剂、皮下施用或经皮施用。这种药物组合物还可以包含可药用的稳定剂、稀释剂、表面活性剂、填料、粘合剂和润滑剂的至少一种。
在许多实施方案中，本文所述的药物组合物将以足够向患者递送治疗有效量的式I化合物或组合物的量并入待递送的公开的化合物和组合物(式I)，作为预防性或治疗性治疗的部分。式(I)或其可药用盐的所需浓度将取决于药物的吸收速率、失活速率和分泌速率以及盐和组合物从主题组合物中的递送速率。应当指出，剂量值也可以随待减缓的病状的严重性变化。应进一步理解，对于任何特定的受试者，应当根据个体需要和施用组合物或监督其施用的人的专业判断，随时间推移调节特定剂量方案。一般而言，将使用本领域技术人员已知的技术确定剂量。
另外，可以调节任何特定式I化合物的最佳浓度和/或量或数量以容许治疗参数的变异。这类治疗参数包括该制剂投向的临床用途(例如，治疗的部位)、患者类型(例如，人类或非人类)、成人或儿童和疾病或病状的性质。
可以通过在动物(例如，大鼠)中例行筛选，通过使用适宜测定法筛选所讨论物质的浓度和/或量的范围，轻易地确定任何式I化合物的浓度和/或量。已知方法也可用于验定所述盐或组合物的局部组织浓度、扩散速率以及在施用本文公开的治疗制剂之前和之后局部血流量。这样一种方法是微渗透法，如T.E.Robinson等人,1991,microdialysis in theneurosciences(神经科学中的微渗透法),Techniques,第7卷,第1章中综述。简而言之，由Robinson综述的方法可以如下应用。将微渗透环原位地置于测试动物中。经过该环泵送透析液。当靠近该环注射式I化合物(如本文公开的那些)时，释放的药物在透析液中与其局部组织浓度成比例地聚集。因而，可以使用已知浓度的盐或组合物，用合适的校正方法确定盐或组合物扩散的进程。
在某些实施方案中，本文提供的主题式I化合物的剂量可以通过参考治疗性组合物或其他包囊材料的血浆浓度来确定。例如，可以是使用最大血浆浓度(Cmax)和从时间0至无限的血浆浓度-时间曲线下面积。
通常，在实施本申请中详述的方法时，式I化合物的有效剂量是在单个或划分的剂量下约0.01mg/kg/日至约100mg/kg/日，例如在单个或划分的剂量下0.01mg/kg/日至约50mg/kg/日。式I化合物可以按例如小于0.2mg/kg/日、0.5mg/kg/日、1.0mg/kg/日、5mg/kg/日、10mg/kg/日、20mg/kg/日、30mg/kg/日或40mg/kg/日的剂量施用。式I化合物可以也按例如每日0.1mg和1000mg之间、5mg和80mg之间或小于1.0、9.0、12.0、20.0、50.0、75.0、100、300、400、500、800、1000mg的剂量施用至人患者。在某些实施方案中，本文的组合物按小于为相同治疗益处所需要的95%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%的式I化合物的量施用。
本文所述的式I化合物的有效量指所述盐或组合物之一的能够抑制或阻止疾病的量。例如，代谢病状相关的疾病症状如先天性代谢差错包括胱氨酸病、NASH、糖尿病，并且肾病和神经变性病包括与阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病和侧索硬化相关的疾病症状。有效量可以足够用于禁止、治疗、减缓、减轻、停顿、阻止、减慢或逆转进展，或减少患者中因神经损伤或脱髓鞘和/或升高的反应性氧化-硝化种类和/或神经递质稳态异常产生的并发症的严重性，其中所述患者存在此类并发症的风险。因此，如果适宜，这些方法包括医学治疗性(急性)和/或预防性(预防)施用。当然，施用的组合物的量和时间将取决于正在治疗的受试者、取决于病痛的严重性、取决于施用方式和取决于处方医师的判断。因此，因为患者与患者的变异性，上文给出的剂量是一种指导并且医师可以滴定药物的剂量以实现医师认为适用于患者的治疗。在考虑所需的治疗程度中，医师必须权衡多种因素，如患者的年龄、预先存在疾病的存在以及其他疾病的存在。
由本申请提供的组合物可以通过多种常规施用途径(包括口服、局部、肠胃外例如静脉内、皮下或髓内)施用至需要治疗的受试者。另外，这些组合物可以鼻内施用、作为直肠栓剂或使用“快速”配方(即，在不需要使用水的情况下允许药物在口腔中溶解)施用。另外，组合物可以通过控释剂型、部位特异性药物递送、经皮药物递送、膜片(主动/被动式)介导的药物递送、通过立体定位注射或在纳米粒子中施用至需要治疗的受试者。
组合物可以单独地或与可药用载体、溶媒或稀释剂组合以单一或多个剂量施用。合适的药用载体、溶媒和稀释剂包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液和多种有机溶剂。通过这些组合物和可药用载体、溶媒或稀释剂合并所形成的药物组合物随后轻易地以多种剂型如片剂、散剂、糖锭剂、糖浆剂、可注射溶液剂等施用。如果需要，这些药物组合物可以含有额外的成分，如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，为了口服施用目的，含有多种赋形剂如L-精氨酸、柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂可以与多种崩解剂如淀粉、海藻酸和某些复杂硅酸盐，连同物质如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿位伯树胶一起使用。额外地，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石经常用于造片目的。也可以使用相似类型的固体组合物作为软质和硬质填充明胶胶囊剂中的填料。用于这种目的的适宜材料包括乳糖或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇。当需要口服施用水质混悬剂或酏剂时，其中的实质有效成分可以与多种甜味剂或矫味剂、着色物质或染料和(如果需要)乳化剂或助悬剂，连同稀释剂如水、乙醇、丙二醇、丙三醇及其组合一起组合。式I的化合物也可以包含由多种赋形剂组成的肠衣(enterically coated)，如制药领域中熟知那样。
对于肠胃外施用，组合物的溶液剂可以在(例如)芝麻或花生油、含水丙二醇中制备或可以使用在无菌水溶液中的组合物溶液剂。如果需要，应当合适地缓冲这类水溶液剂并且首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释物等渗。这些特定的水溶液剂是特别适于静脉内、肌内、皮下和腹内施用。为此，所用的无菌含水介质均是通过本领域技术人员已知的标准技术可轻易获得的。
制剂，例如片剂，可以含有例如10至100、50至250、150至500mg，或350至800mg，例如10、50、100、300、500、700、800mg本文中公开的式I化合物，例如，式I化合物或式I化合物的可药用盐。
通常，如本文所述的组合物可以经口或肠胃外地(例如，静脉内、肌内、皮下或髓内)施用。也可以指明局部施用，例如，在患者正患有妨碍口服施用的肠胃病时，或如护理医师决定，无论何时药物最好施加至组织或器官的表面。也可以指明局限化施用，例如，在靶组织或器官处需要高剂量时。对于颊含施用，活性组合物可以采取以常规方式配制的片剂或锭剂形式。
施用的剂量将取决于肿瘤疾病的本质；宿主的类型(包括其年龄、健康和重量)；共存疗法的种类(如果有的话)；治疗频率和治疗比。
以说明方式，施用的有效成分的剂量水平是：静脉内，0.1至约200mg/kg；肌内，1至约500mg/kg；口服，5至约1000mg/kg；鼻内滴注，5至约1000mg/kg；和气溶胶，5至约1000mg/kg宿主体重。
以浓度表述时，有效成分可以在用于皮肤周围局部、鼻内、咽喉、支气管、阴道内、直肠或眼部使用的本发明组合物中以约0.01%至约50%w/w组合物；优选地约1%至约20%w/w组合物的浓度存在；并且对于肠胃外使用，以约0.05%至约20%w/v和优选地约5%至约20%w/v组合物的浓度存在。
优选地提出本发明的组合物以含有合适量的有效成分的单位剂量形式施用至人和动物，如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、栓剂、无菌肠胃外溶液剂或混悬剂、悬液的无菌非肠胃外溶液剂和口服溶液剂或混悬剂等。对于口服施用，可以制备固体或流体单位剂量形式。
通过将有效成分粉碎成适当细小的尺寸并且与按类似方式粉碎的稀释剂混合，相当简单地制备散剂。稀释剂可以是可食用的糖物质如乳糖或淀粉。有利地，存在甜味剂或糖以及调味油。
通过制备如上文所述的散剂混合物并填入成型的明胶壳，产生胶囊剂。有利地，作为填充操作的辅助剂，将润滑剂如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙等在填充操作之前添加至散剂混合物。
通过将有效成分浆液用可接受的植物油、轻质液体矿脂或其他惰性油或甘油三酯机械包封，制备软凝胶胶囊剂。
通过例如制备散剂混合物、制粒或压片、添加润滑剂并且压制成片剂，产生片剂。通过将(适当粉碎的)有效成分与稀释剂或基料如淀粉、乳糖、高岭土、磷酸二钙等混合，制备散剂混合物。散剂混合物可以通过用粘合剂如玉米糖浆、明胶溶液、甲基纤维素溶液或阿拉伯胶浆润湿并且迫使其穿过一个筛来制粒。作为制粒的替代物，可以使得散剂混合物缓慢通过即穿过造片机，并且将所得到的未完全形成的片破碎成碎片(小块)。可以借助添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油将小块润滑以防止粘附于片剂成型模。随后将润滑的混合物压缩成片剂。
有利地，可以为片剂提供由紫胶密封包衣(sealing coat)或肠溶衣组成的保护性涂层(protective coating)、糖和甲基纤维素涂层和巴西棕榈蜡抛光涂层(polish coating)。
可以制备如在糖浆剂、酏剂和混悬剂中的用于口服施用的流体单位剂量形式，其中每一茶匙容量的组合物含有预定量的用于施用的有效成分。水溶性形式可以与糖、矫味剂和防腐剂一起溶解于水质溶媒中，以形成糖浆剂。通过使用含有合适甜味剂连同矫味剂的水醇溶媒制备酏剂。可以通过助悬剂如阿位伯树胶、黄蓍胶、甲基纤维素等用合适的溶媒从不溶性形式中制备混悬剂。
对于肠胃外施用，使用有效成分和无菌溶媒(优选水)制备流体单位剂量形式。取决于所用的形式和浓度，有效成分可以悬浮或溶解于溶媒中。在制备溶液剂时，水溶性有效成分可以溶解于注射用水中并且在充入合适的小药瓶或安瓿并密封之前经过滤消毒。有利地，辅药如局部麻醉药、防腐剂和缓冲剂可以溶解于溶媒中。以基本上相同的方式制备肠胃外混悬剂，除了有效成分悬浮而非溶解于溶媒中并且消毒不能通过过滤完成外。有效成分可以在悬浮于无菌溶媒中之前通过暴露于环氧乙烷(cthylene oxide)进行消毒。有利地，组合物中包含表面活性剂或润湿剂以促进有效成分的均匀分布。
除口服及肠胃外施用之外还，也可以使用直肠途径和阴道途径。有效成分可以借助栓剂施用。可以使用具有在约体温处的熔点或轻易可溶的溶媒。例如，可可脂和多种聚乙二醇(Carbowaxes)可以充当溶媒。
对于鼻内滴注，使用有效成分和合适的药用溶媒、优选地无热原水制备流体单位剂量形式，当吸入是施用选项时，可以配制干散剂。
对于作为气溶胶剂使用，有效成分可以与气态或液化推进剂例如，二氯二氟甲烷、二氧化碳、氮气、丙烷等一起，连同常见辅助剂如共溶剂和润湿剂(如可能是必需或合乎需要的)包装在加压的气溶胶容器中。
如本说明书和权利要求中所用的术语“单位剂量形式”指适合作为单一剂量用于人和动物受试者的物理分立单元，其中每个单元含有经计算以产生所希望治疗效果的预定量的活性物质，所述活性物质与所需要的药用稀释剂、载体或溶媒结合。用于本发明的新颖单位剂量形式的说明书由以下决定并且完全依赖于它们：(a)活性物质的独特特征和待实现的特定治疗效果和(b)在复配这种活性物质用于人类中治疗用途的现有技术中固有的限制，如本说明书中公开那样，这些说明是本发明的特征。根据本发明，合适的单位剂量形式的实例是片剂、胶囊剂、药锭剂(troche)、栓剂、散剂袋(powder packet)、糯米纸囊剂(wafer)、扁囊剂、一茶匙容量、一餐匙容量、一滴管量(dropperful)、安瓿、小药瓶、分离的多个前述任一种和如本文所述的其他形式。
本发明的片剂含有在片剂与液体介质例如溶解介质如胃肠液接触时从中释放的一种或多种药物活性物质。如本文在联系非聚合性材料使用时，“水溶性”应当意指略溶至非常可溶，即，需要不多于100份水来溶解1份非聚合水溶性溶质。见Remington,The Scienceand Practice of Pharmacy,第208-209页(2000)。如本文在联系聚合性材料使用时，“水溶性”应当意指聚合物在水中溶胀；并且可以在分子水平分散或溶解于水中。
如本文所用，术语“受调节的释放”应当适用于以任何方式改变药物活性物质释放的片剂、基质、粒子、涂层、其部分或合物组。受调节的释放的类型包括受控、延长、持久、延长、延迟、脉动、重复作用等。用于实现这些类型的受调节释放的合适机制包括扩散、侵蚀、通过几何形状控制表面积和/或不可透性屏障或本领域已知的其他机制。
在本发明的一个实施方案中，第一药物活性物质和亲水聚合物与含有可药用载体的粉末混合，所述粉末在本文中也定义为片剂基质。在一个实施方案中，粉末具有约50微米至约500微米、如50微米和300微米之间的平均粒度。处于这个尺寸范围内的粒子尤其用于直接压制过程。[0013]在实施方案中，将粉末的组分掺合在一起，例如作为干粉末并且输送至设备的模腔中，所述设备施加压力以形成片芯。可以使用任何适合的压制设备，包括但不限于常规单冲压片机(tablet press)或旋转压片机。在一个实施方案中，可以使用旋转压片机(例如，从Fette America Inc.,Rockaway,N.J.或Manesty Machines LTD,Liverpool,UK可商业获得的那些)，通过压制形成片芯。通常，将计量体积的粉末填充至旋转压片机的模腔(其中粉末从进料器中重力送入或机械送入)中，并且腔体作为“模具架”的部分从填充位置转动至压制位置。在压制位置，在上冲头和下冲头之间压制粉末，随后所得到的片芯从模腔中由下冲头推出并且随后由静止“脱去”(take-offbar)棒引导至注射滑道(injectionchute)。
在本发明的一个实施方案中，片芯可以是直接压缩的片芯，所述片芯由基本上不含水溶性聚合粘合剂和水合聚合物的粉末制成。如本文所用，“基本上不含”的意思是小于5%，如小于1%，如小于0.1%，如完全不含(例如，0%)。这种组合物有利于使加工及材料成本最小化和提供片芯的最佳物理和化学稳定性。在一个实施方案中，片芯的密度大于约0.9g/cc。
片芯可以具有多种不同形状中的一种。例如，可以将片芯成型为多角体，如立方体、椎体、棱柱体等；或可以具有空间图形的几何形状，所述空间图形带有一些非平面，圆锥、截圆锥、圆柱体、球状体、圆环面等。在某些实施方案中，片芯具有一个或多个主要面。例如，片芯表面一般具有相对的上部面和下部面，所述面因与挤压机中的上冲头和下冲头接触而形成。在此类实施方案中，片芯表面一般还包括位于上部面和下部面之间并且因与挤压机中的模壁接触而形成的“腹带”。
如上文讨论，片芯含有一个或多个亲水聚合物。合适的亲水聚合物包括但不限于水溶胀性纤维素衍生物、聚烯烃乙二醇、热塑性聚环氧烷、丙烯酸聚合物、水胶体、粘土、胶化淀粉、溶胀交联型聚合物及其混合物。合适的水溶胀性纤维素衍生物的实例包括但不限于羧甲基纤维素钠、交联型羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟戊基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基乙基纤维素及其混合物。合适的聚烯烃乙二醇的实例包括但不限于聚乙二醇。合适的热塑性聚环氧烷的实例包括但不限于聚(环氧乙烷)。适合的丙烯酸聚合物的实例包括但不限于甲基丙烯酸钾苯乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、高分子量交联型丙烯酸均聚物和共聚物，如从Noveon Chemicals以商品名称CARBOPOLTM可商业获得的那些。合适的水胶体的实例包括但不限于藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、角豆胶、κ-角叉菜胶、ι-角叉菜胶、塔拉胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、吉兰糖胶、麦芽糊精、半乳甘露聚糖胶、石耳素(pusstulan)、海带多糖、硬葡聚糖、阿拉伯树胶、菊糖、果胶、明胶、whelan、鼠李聚糖、zooglan、甲基、壳多糖、环糊精、壳聚糖及其混合物。合适粘土的实例包括但不限于蒙皂石如膨润土、高岭土和硅酸镁锂；三硅酸镁；硅酸镁铝及其混合物。合适的胶化淀粉的实例包括但不限于酸水解的淀粉、溶胀性淀粉如淀粉羟乙酸钠及其衍生物及其混合物。合适的溶胀性交联聚合物的实例包括但不限于交联型聚乙烯吡咯烷酮、交联型琼脂和交联型羧甲基纤维素钠及其混合物。
在一个实施方案中，将渗透原(osmogen)掺入片芯，以便与流体(如胃肠液)接触时将水吸引至片剂中。如本文所用的渗透原是一种水溶性组分，其优选地将水吸引至片剂中，目的是使水遍及整个分布，从而芯部中含有的有效成分可以释放。在一个实施方案中，渗透原是盐，如但不限于氯化钠、氯化钾、柠檬酸钠或柠檬酸钾。
载体可以含有一种或多种合适赋形剂用于片剂的配制。合适的赋形剂的实例包括但不限于填料、吸收剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、调节释放的赋形剂、超级崩解剂、抗氧化剂及其混合物。
合适的填料包括但不限于水溶性可压缩糖类如糖(例如，右旋糖、蔗糖、麦芽糖和乳糖)、淀粉(例如，玉米淀粉)、糖醇(例如，甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇和木糖醇)、淀粉水解物(例如，糊精和麦芽糊精)和水不溶性塑料变形材料(例如，微晶纤维素或其他纤维素衍生物)及其混合物。合适的吸收剂(例如，用来吸收液体药物组合物)包括但不限于水不溶性吸收剂如磷酸二钙、磷酸三钙、硅化微晶纤维素(例如，如以PROSOLV品牌分销(PenWest Pharmaceuticals,Patterson,N.Y.))、硅酸铝镁(例如，如以EUSILINTM品牌分销(Fuji Chemical Industries(USA)Inc.,Robbinsville,N.J.))、粘土、二氧化硅、膨润土、沸石、硅酸镁、铝碳酸镁、硅酸镁铝(veegum)及其混合物。
合适的粘合剂包括但不限于干式粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素；湿式粘合剂如水溶性聚合物，包括水胶体如阿位伯树胶、藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、角豆胶、角叉菜胶、羧甲基纤维素、塔拉胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、吉兰糖、明胶、麦芽糊精、半乳甘露聚糖胶、石耳素(pusstulan)、海带多糖、硬葡聚糖、菊糖、whelan、鼠李聚糖、zooglan、methylan、壳多糖、环糊精、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类、蔗糖和淀粉及其混合物。合适的崩解剂包括但不限于淀粉羟乙酸钠、交联型聚乙烯吡咯烷酮、交联型羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素及其混合物。
合适的润滑剂包括但不限于长链脂肪酸和它们的盐，如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石、甘油酯、蜡及其混合物。合适的助流剂包括但不限于胶态二氧化硅。合适的调节释放的赋形剂包括但不限于不溶性可食性材料、pH依赖性聚合物及其混合物。
用作调节释放的赋形剂的合适不溶性可食性材料包括但不限于水不溶性聚合物和低熔点疏水性材料、其共聚物及其混合物。合适的水不溶性聚合物的实例包括但不限于乙基纤维素、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚己内酯、乙酸纤维素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物、共聚物其及其混合物。合适的低熔点疏水性材料包括但不限于脂肪、脂肪酸酯、磷脂、蜡及其混合物。合适脂肪的实例包括但不限于氢化植物油如例如可可脂、氢化棕榈仁油、氢化棉籽油、氢化向日葵油和氢化大豆油、游离脂肪酸和它们的盐及其混合物。合适的脂肪酸酯的实例包括但不限于蔗糖脂肪酸酯、甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯、甘油山嵛酸酯、甘油棕榈酰硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油肉豆蔻酸酯、GlycoWax-932、月桂酰月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯及其混合物。合适的磷脂的实例包括磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸(phosphotidyl serene)、磷脂酰肌醇(phosphotidyl enositol)、磷脂酸及其混合物。合适的蜡的实例包括但不限于巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、紫虫胶蜡、微晶蜡和石蜡；含脂肪的混合物如巧克力及其混合物。超级崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠和交联型聚维酮(交联聚维酮)。在一个实施方案中，片芯含有以重量计直至约5%的这种超级崩解剂。
抗氧化剂的实例包括但不限于生育酚、抗坏血酸、焦亚硫酸盐钠、丁羟甲苯、丁基羟基茴香醚、依地酸和依地酸盐及其混合物。防腐剂的实例包括但不限于柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸及其混合物。
口服施用的液体剂型包括可药用乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除主题组合物之外，液体剂型还可以含有本领域中常使用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙基酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(尤其，棉籽油、玉米油、花生油、向日葵油、大豆油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。
在一些情况下，可以需要以试剂盒的形式施用，它可以包含用于含有独立组合物的容器，如刻度瓶或分割箔包装(divided foil packet)。一般地，试剂盒包含施用独立组分的说明。当独立组分优选地以不同剂型(例如，口服和肠胃外)施用、以不同的剂量间隔施用时或当处方医师想要滴定组合物的各个组分时，试剂盒形式是特别有利的。
这种试剂盒的实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装是包装产业中熟知的并且广泛地用于包装药物单位剂量形式(片剂、胶囊剂等)。泡罩包装总体上由一片相对坚硬的材料组成，所述材料被可以是透明的塑性材料箔覆盖。在包装过程期间，塑料箔中形成凹陷。这些凹陷具有待包装的片剂或胶囊剂的尺寸和形状。接下来，将片剂或胶囊剂置于凹陷中并且在与形成凹陷的方向相对的箔面处顶住塑料箔密封这层相对坚硬的材料。因此，片剂或胶囊剂密封在塑料箔和片材的之间的凹陷中。在一些实施方案中，片材的强度是这样的，从而可以通过在凹陷上手工施加压力从泡罩包装中取出片剂或胶囊剂，因而在片材中在凹陷的位置处形成开口。随后可以通过所述开口取出片剂或胶囊剂。
合成方法：
步骤-1：
Figure BDA00002554909900271
流程：将在THF中的氢化锂铝(2M)在0°C缓慢加入到二十碳五烯酸(15.0g)在THF中的悬液中。将反应混合物加温至室温并且维持过夜(16小时)。将反应混合物用饱和硫酸钠猝灭并且随后用乙酸乙酯萃取；将有机层分离，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并且在降低的压力下蒸发。通过柱层析纯化产物，13.5g。
1HNMR(DMSO,400MHz)δ:5.3(m,J=4.8Hz,10H),4.3(t,J=6.8Hz,1H),3.3(m,J=15.6Hz,2H),2.8(m,J=5.6Hz,8H),2.0(m,J=7.2Hz,4H),1.3(m,J=8Hz,4H),0.92(t,J=7.6Hz,3H)。
质量(m/z):m/z=289[M+H]+
步骤-2：
Figure BDA00002554909900272
流程：在室温向醇(10.0g，34.72mmol；1.0当量)和吡啶(2.0当量)在DCM(100mL；LR级)中的溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(10.46g，52.08mmol；1.5当量)。在室温下使反应混合物搅拌3小时。当反应完成(由TLC监测)时，将反应混合物用DCM(100mL)稀释并用水(2×100mL)随后用NaHCO3溶液(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并在降低的压力下蒸发。使用8%乙酸乙酯-石油醚(pet ether)作为洗脱剂，通过100-200目硅胶上的柱层析纯化粗制残余物，得到作为无色液体的12.2g(77.6%)碳酸酯。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:8.3(d,J=9.2Hz,2H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),5.3(m,J=4.8Hz,10H),4.25(t,J=6.8Hz,2H),2.78(m,J=4.8Hz,8H),2.042(m,J=7.2Hz 4H),1.69(m,J=7.2Hz,2H),1.4(m,J=8Hz,2H),0.92(t,J=7.6Hz,3H)。
质量(m/z):m/z=453+18[M+H2O]+=471
步骤-3：
Figure BDA00002554909900281
流程：向2-氨基乙硫醇HCl (15.0g，132.74mmol；1.0当量)在TFA(50mL；LR级)中的溶液，在0℃添加三苯甲醇(34.51g，132.74mmol；1.0当量)，使反应混合物在室温搅拌3小时。当反应完成(通过TLC监测)时，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液猝灭并用EtOAC(250mL)萃取，用水(2×100mL)随后用盐水溶液(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并在降低的压力下蒸发以获得作为粘稠油的粗产物，通过使用CHCl3中的5%MeOH作为洗脱剂，通过硅胶60-120目上的柱层析纯化所述粗产物，得到作为白色固体的(受三苯甲基保护的)24.5g(57.8%)化合物B。
1HNMR(DMSO,400MHz)δ:7.35-7.22(m,15H),2.42(q,J=6.8Hz,2H),2.15(t,J=7.2Hz,2H),1.4(s,2H)。
质量(m/z):m/z=320[M+H]+
步骤-4：
Figure BDA00002554909900282
流程：向碳酸酯(12.2g，26.93mmol；1.0当量)在无水DMF (50mL)中的溶液，在室温添加化合物B(12.88g，40.39mmol；1.5当量)，并将反应混合物在室温维持2小时。当反应完成(通过TLC监测)时，将反应混合物直接在降低的压力下蒸发。使用14%乙酸乙酯-石油醚作为洗脱剂，通过60-120目硅胶上的柱层析纯化粗制物，得到作为无色液体的12.0g(71.59%)氨基甲酸酯6。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:7.35-7.19(m,15H),7.12(t,J=5.6Hz,1H),5.32(m,J=4.8Hz,10H),3.89(t,J=6.4Hz,2H),2.89(m,J=6.4Hz 2H),2.78(m,J=4.8Hz,8H),2.19(t,J=7.2Hz,2H),2.04(m,J=7.2Hz 4H),1.50(q,J=8Hz,2H),1.3(q,J=7.6Hz,2H),0.92(t,J=7.6Hz,3H)。
质量(m/z):m/z=633
步骤-5：
Figure BDA00002554909900291
方法：向氨基甲酸酯(12.0g，18.95mmol；1.0当量)在20%TFA/DCM(10/50mL)中的溶液，在0℃逐滴添加三乙基硅烷(1.2当量)，并将反应混合物在0℃搅拌30分钟。通过TLC监测反应。当反应完成时，将反应混合物倾入饱和NaHCO3溶液(150mL)并用DCM(2x 250mL)萃取，将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并在降低的压力下蒸发。使用15%乙酸乙酯-石油醚作为洗脱剂，通过60-120目硅胶上的柱层析纯化粗制物，得到作为无色液体的4.6g(%)最终化合物。
1HNMR(DMSO,400MHz)δ:7.2(s,1H),5.32(m,J=4.8Hz,10H),3.93(t,J=6.4Hz,2H),3.12(m,J=7.2Hz,2H),2.8(m,J=4.8Hz,8H),2.47(m,J=11.6Hz,2H),2.33(t,J=8Hz 1H),2.04(m,J=7.6Hz,4H),1.52(q,J=6.8Hz,2H),1.37(q,J=7.6Hz,2H),0.923(t,J=7.6Hz,3H)。
质量(m/z):m/z=390[M-H]+
在图2中显示NMR数据，在图3中显示IR数据并且在图4中显示质谱数据。
用于治疗代谢病状和神经变性病的方法和组合物。连同其他事项，在一个实施方案中，本文中提供一种治疗代谢病状和神经变性病及其相关并发症的方法，所述方法包括向需要它的患者施用治疗有效量的式I化合物：
Figure BDA00002554909900301
其中，R1、R2各自独立地代表以下基团中的至少一种：氢、甲基、胺、环己基甲基醚、丁氧基、丙氧基、巯基、烷基、烷基巯基、乙酰基巯基、二硫化物、酰基、酰基烷基、链烯基、烷基硫代烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基硫代烷基、环烷基、醚、酯、杂芳基、杂环基、低级烷基、砜、亚砜或羟烷基；
R2还独立地代表以下基团中的至少一种：氢、羧基、胺、-NH-CO-NH-、-NH-CO-CH2-NH-、-NH-CO-、R-COO-R1、巯基、二硫键、
R3独立地代表以下基团中的至少一种：
Figure BDA00002554909900304
术语“样品”指体液样品，指经分离细胞的样品或指来自组织或器官的样品。体液样品可以通过熟知的技术获得并且优选地包括血液、血浆、血清或尿样品，更优选地包括血液、血浆或血清样品。组织或器官样品可以通过例如活组织检查从任何组织或器官获得。分离的细胞可以通过分离技术如离心或细胞分选从体液或组织或器官获得。优选地，细胞样品、组织样品或器官样品从表达或产生本文所提及的肽的那些细胞、组织或器官获得。
连同其他事物，本公开提供了用于治疗代谢病状或神经变性病及其并发症的组合物和方法。尽管已经讨论主题公开的具体实施方案，但是以上说明书起说明性作用并且不起限制作用。一旦浏览本说明书，本文中的系统和方法的许多变型对于本领域技术人员将变得显而易见。要求保护的系统和方法的完整范围应当通过参考权利要求、连同其等同物的完整范围和本说明书连同这类变型来确定。

Claims (14)

1.一种化合物，包括：
式I的可药用化合物：
Figure FDA00002554909800011
其中，R1、R2各自独立地代表以下基团中的至少一种：氢、甲基、胺、环己基甲基醚、丁氧基、丙氧基、巯基、烷基、烷基巯基、乙酰基巯基、二硫化物、酰基、酰基烷基、链烯基、烷基硫代烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基硫代烷基、环烷基、醚、酯、杂芳基、杂环基、低级烷基、砜、亚砜或羟烷基；
R2还独立地代表以下基团中的至少一种：氢、羧基、胺、-NH-CO-NH-、-NH-CO-CH2-NH-、-NH-CO-、R-COO-R1、巯基、二硫键、
Figure FDA00002554909800012
R3独立地代表以下基团中的至少一种：
Figure FDA00002554909800014
2.根据权利要求1所述的化合物，还包括：
式I的可药用化合物：
Figure FDA00002554909800021
3.根据权利要求1所述的化合物，还包括：将式I的化合物配制用于代谢紊乱的治疗。
4.根据权利要求1所述的化合物，还包括：将式I的化合物配制用于神经变性病的治疗。
5.根据权利要求2所述的化合物，还包括：将式I的化合物配制用于口服施用、肠胃外施用、注射、皮下、口服溶液剂和经皮施用中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中，口服施用具有用于延迟释放或持续释放制剂中至少之一的含有肠溶衣的制剂。
7.一种用于合成式I化合物的方法，包括：
将THF中的氢化锂铝作为溶液与二十碳五烯酸在THF中的悬液在0°C混合；
将反应混合物加温至室温；
维持室温过夜；
将所述反应混合物用饱和硫酸钠猝灭，然后用乙酸乙酯萃取；
分离有机层并且用盐水洗涤；
将经洗涤层用无水Na2SO4干燥，并在降低的压力下蒸发以制备化合物2；和
通过柱层析纯化化合物2。
8.根据权利要求7所述的方法，还包括：
将醇和吡啶在DCM中的溶液与氯甲酸4-硝基苯酯在室温混合；
在室温将化合物2和所述溶液搅拌3小时；
通过薄层层析监测反应的结束；
用DCM稀释反应混合物；
用水洗涤，随后用NaHCO3溶液洗涤；
将反应混合物用无水Na2SO4干燥并在降低的压力下蒸发以形成固体；
用8%乙酸乙酯作为洗脱剂纯化并洗脱所述固体以产生作为化合物3的无色液体；以及
通过100-200目硅胶上的柱层析使用8%乙酸乙酯-石油醚作为洗脱剂，纯化洗脱液以得到化合物3。
9.根据权利要求8所述的方法，还包括：
在0℃添加至2-氨基乙硫醇HCl在TFA中的溶液和三苯甲醇中；
将反应混合物在室温搅拌3小时；
将反应混合物用饱和NaHCO3溶液猝灭并用EtOAC萃取；
用水(2×100mL)洗涤，随后用盐水溶液洗涤；
用无水Na2SO4干燥并在降低的压力下蒸发以获得稠油状的粗产物；以及
通过使用60-120目硅胶上的柱层析和CHCl3中的5%MeOH作为洗脱剂纯化和洗脱以得到作为白色固体的受三苯甲基保护的化合物3。
10.根据权利要求9所述的方法，还包括：
在室温添加化合物3至碳酸酯在无水DMF中的溶液中；
将反应混合物在室温保持2小时，
在降低的压力下蒸发反应混合物；以及
通过使用60-120目硅胶上的柱层析并且添加14%乙酸乙酯-石油醚，将反应混合物纯化和洗脱以得到作为化合物4的无色液体。
11.根据权利要求10所述的方法，还包括：
在0℃逐滴添加氨基甲酸酯在20%TFA/DCM中的溶液和三乙基硅烷；
将反应混合物在0℃搅拌30分钟；
使用薄层层析监测反应的结束；
将反应混合物和饱和NaHCO3溶液混合并用DCM萃取；
用盐水溶液洗涤反应混合物的合并有机层；
将反应混合物用无水Na2SO4干燥并在降低的压力下蒸发；以及
通过使用15%乙酸乙酯-石油醚作洗脱剂，使用60-120目硅胶上的柱层析纯化，得到作为无色液体的最终化合物。
12.一种试剂盒，包括：
式I化合物的可药用盐，其包含：
式I的可药用化合物：
Figure FDA00002554909800041
其中，R1、R2各自独立地代表以下基团中的至少一种：氢、甲基、胺、环己基甲基醚、丁氧基、丙氧基、巯基、烷基、烷基巯基、乙酰基巯基、二硫化物、酰基、酰基烷基、链烯基、烷基硫代烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基硫代烷基、环烷基、醚、酯、杂芳基、杂环基、低级烷基、砜、亚砜或羟烷基；
R2还独立地代表以下基团中的至少一种：氢、羧基、胺、-NH-CO-NH-、-NH-CO-CH2-NH-、-NH-CO-、R-COO-R1、巯基、二硫键、
Figure FDA00002554909800042
Figure FDA00002554909800043
R3独立地代表以下基团中的至少一种：
Figure FDA00002554909800044
Figure FDA00002554909800051
13.根据权利要求12所述的试剂盒，还包含：
Figure FDA00002554909800052
的可药用盐。
14.根据权利要求12所述的试剂盒，还包括用于治疗神经变性病和代谢紊乱中至少一种的说明书。
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