JP5843755B2

JP5843755B2 - 心血管性、代謝性および炎症性疾患領域に関する疾患の処置のための多価不飽和脂肪酸

Info

Publication number: JP5843755B2
Application number: JP2012509111A
Authority: JP
Inventors: ホヴランド，ラグナー; ホルマイデ，アン，クリスティン; スキレ，トレ; ブレンドヴァン，モルテン
Original assignee: Pronova Biopharma Norge AS
Current assignee: Pronova Biopharma Norge AS
Priority date: 2009-05-08
Filing date: 2010-05-07
Publication date: 2016-01-13
Anticipated expiration: 2030-05-07
Also published as: JP2016026146A; MX366137B; HRP20190732T1; EP2427415A1; JP2012526094A; KR20120016263A; PH12015500930B1; KR101783817B1; CL2011002745A1; BRPI1015120B1; EP2427415A4; MX2011011614A; CO6430454A2; EA201171371A1; UA109528C2; IL216171A0; AR078507A1; CA2760877A1; SG175401A1; CA2760877C

Description

優先権
本出願は、２００９年５月８日に出願された米国仮特許出願第６１／１７６，５０３号（その内容は参照により本明細書に組み込まれる）の優先権の利益を主張する。

技術分野
本開示は、一般式（Ｉ）：
（式中、
・Ｒ_１は、Ｃ_１０〜Ｃ_２２アルキル基、１〜６個の二重結合を有するＣ_１０〜Ｃ_２２アルケニル基または１〜６個の三重結合を有するＣ_１０〜Ｃ_２２アルキニル基であり、
・Ｒ_２およびＲ_３は、同一または異なっており、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基およびアルキルアミノ基から選択され得、但しＲ_２およびＲ_３は両方が水素原子になり得ず、または、
・Ｒ_２およびＲ_３は、一緒にシクロアルキル基（シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンもしくはシクロヘキサンなど）を形成し、
・Ｘは、カルボン酸またはその誘導体（カルボン酸エステル、カルボン酸無水物、カルボキサミド、リン脂質、モノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリドなど）である）
の脂質化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物またはプロドラッグに関する。

Ｒ_２およびＲ_３が異なる実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、立体異性形態で存在し得る。本発明が、式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体およびその混合物を包含することが理解される。

また本開示は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物および脂質組成物に関する。さらに本開示は、薬物として使用するための、あるいは治療（心血管性、代謝性および炎症性疾患領域に関する疾患の処置のための治療など）において使用するための、式（Ｉ）の化合物を含む。

背景
食物性多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）は、正常な健康および慢性疾患に影響を及ぼす様々な生理学的プロセス（血漿脂質レベルの制御、心血管機能および免疫機能、インスリン作用、神経発達ならびに視覚機能など）に対して効果を有する。

ｉｎｖｉｖｏでの安定性が限定されていることおよび生物学的特異性の欠如していることにより、ＰＵＦＡは、治療剤として広く使用されるには至っていない。その効果を変化または増強させるために、幾つかの研究グループが、ｎ−３多価不飽和脂肪酸の化学的修飾を行ってきた。

例えば、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（ＤＨＡ）の脂質低下作用は、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−エチルドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノエート（ＤＨＡＥＥ）のα位に置換基を導入することによって増強された（ＷＯ２００６／１１７６６４）。肥満した高脂肪食給餌マウスをα−置換ＤＨＡ誘導体で処置すると、肥満および耐糖能障害が防がれ、回復したことも報告されている（Ｒｏｓｓｍｅｉｓｌ，Ｍ．ら，Ｏｂｅｓｉｔｙ（ＳｉｌｖｅｒＳｐｒｉｎｇ）２００９Ｊａｎ１５）。

幾つかの研究グループが、β位に酸素を組み込んだ不飽和脂肪酸を調製している（Ｆｌｏｃｋ，Ｓ．ら，ＡｃｔａＣｈｅｍｉｃａＳｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，（１９９９）５３：４３６およびＰｉｔｔ，ＭＪら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９９７）１２４０−４２）。

β位の酸素原子にα−置換基を組み合わせた、一般式（Ｉ）で表される脂肪酸誘導体の新たな一群も開発されている。これらの新規脂肪酸は、脂質異常症マウスモデルの脂質レベルを、天然に存在する多価不飽和脂肪酸よりも大幅に減少させる。

本開示の１つの目的は、天然に存在する多価不飽和脂肪酸と比較して改善された生物学的活性を有する脂質化合物を提供することである。

この目的は、式（Ｉ）
の脂質化合物により達成し得る。

本開示の一実施形態およびＯｍａｃｏｒ（商標）の投与後のＡＰＯＥ^＊３Ｌｅｉｄｅｎマウスのコレステールおよびトリグリセリドレベルを示す図である。本開示の一実施形態およびフェノフィブラートの投与後のＡＰＯＥ^＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰマウスのコレステールおよびトリグリセリドレベルを示す図である。本開示の一実施形態およびフェノフィブラートの投与後のＡＰＯＥ^＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰマウスのＨＤＬレベルを示す図である。

例えば、本開示は、式（Ｉ）
（式中：
・Ｒ_１は、Ｃ_１０〜Ｃ_２２アルキル基、１〜６個の二重結合を有するＣ_１０〜Ｃ_２２アルケニル基または１〜６個の三重結合を有するＣ_１０〜Ｃ_２２アルキニル基、
・Ｒ_２およびＲ_３は、同一または異なっており、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基およびアルキルアミノ基から選択され得、但しＲ_２およびＲ_３は両方が水素原子にはなり得ず、または、
・Ｒ_２およびＲ_３は、一緒にシクロアルキル基（シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンもしくはシクロヘキサンなど）を形成することができ、
・Ｘは、カルボン酸またはその誘導体（カルボン酸エステル、カルボン酸無水物、カルボキサミド、リン脂質もしくはトリグリセリドなど）である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物またはプロドラッグに関する。

少なくとも１つの実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｎ−ヘキシルから選択され得る。アルケニル基は、アリル、２−ブテニルおよび３−ヘキセニルから選択され得る。アルキニル基は、プロパルギル、２−ブチニルおよび３−ヘキシニルから選択され得る。ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択され得る。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＯＣＨ_２ＣＦ_３およびＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３から選択され得る。アシルオキシ基は、アセトキシ、プロピオノキシおよびブチロキシから選択され得る。アリール基は、フェニル基である。アルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオおよびフェニルチオから選択され得る。アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよびブトキシカルボニルから選択され得る。アルキルスルフィニル基は、メタンスルフィニル、エタンスルフィニルおよびイソプロパンスルフィニルから選択され得る。アルキルスルホニル基は、メタンスルホニル、エタンスルホニルおよびイソプロパンスルホニルから選択され得る。アルキルアミノ基は、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノおよびジエチルアミノから選択され得る。カルボキシレート基は、エチルカルボキシレート、メチルカルボキシレート、ｎ−プロピルカルボキシレート、イソプロピルカルボキシレート、ｎ−ブチルカルボキシレート、ｓｅｃ−ブチルカルボキシレートおよびｎ−ヘキシルカルボキシレートから選択され得る。カルボキサミド基は、カルボキサミド類（Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミドおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルボキサミドなど）から選択され得る。

本発明の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ_２およびＲ_３の一方は、水素であり、他方は、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基およびアルキルアミノ基から選択される。

本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ_２およびＲ_３は、同一または異なっており、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基から選択され得る。例えば、Ｒ_２およびＲ_３は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから選択され得る。

多価不飽和脂肪酸から誘導または調製される場合、Ｒ_１は、典型的には、３〜６個の二重結合を有するＣ_１０〜Ｃ_２２アルケニル基、例えば、３〜６個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ_１０〜Ｃ_２２アルケニル基である。例えば、Ｒ_１は、
・４個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ_１５アルケニル、
・３〜５個の二重結合を有するＣ_１８アルケニル、例えば、５個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ_１８アルケニル、
・５個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ_２Ｏアルケニル、または
・６個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ_２２アルケニル
から選択され得る。

さらに、Ｒ_１は、Ｃ_１０〜Ｃ_２２アルキニル基、例えば、１〜６個の三重結合を有するＣ_１６〜Ｃ_２２アルキニルであり得る。

また本開示は、式（Ｉ）の化合物の塩に関する。かかる塩は、
（式中、Ｘは、ＣＯＯ⁻であり、Ｚ^＋は、ＮＨ_４ ^＋、金属イオン（Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋またはＫ^＋など）、プロトン化第１級アミン（ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム、（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−アダマンタン−１−アンモニウム、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アンモニウムなど）またはプロトン化アミノピリジン（例えば、ピリジン−２−アンモニウム）、プロトン化第２級アミン（ジエチルアンモニウム、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−Ｎ−メチルヘキサン−１−アンモニウム、Ｎ−エチルナフタレン−１−アンモニウムなど）、プロトン化第３級アミン（４−メチルモルフォリン−４−イウムなど）、プロトン化グアニジン（アミノ（（４−アミノ−４−カルボキシブチル）アミノ）メタンイミニウムなど）またはプロトン化ヘテロ環（１Ｈ−イミダゾール−３−イウムなど）であり得る）によって表され得るか、または、
（式中、Ｘ＝ＣＯＯ⁻、およびＺ^２＋は、Ｍｇ^２＋もしくはＣａ^２＋またはジプロトン化ジアミン（エタン−１，２−ジアンモニウムまたはピペラジン−１，４−ジイウムなどであり得る）で表され得る。

別の代表的な塩は、
（式中、Ｘは、ＣＯＯ⁻であり、Ｚ^ｎ＋は、プロトン化キトサン
である）
である。

さらに、本開示は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｘがリン脂質の形態のカルボン酸である化合物に関する。かかる化合物は、以下の式（ＩＩ−ＩＶ）
（式中、Ｗは、
である）
および
（式中、Ｗは、
である）
および
（式中、Ｗは、
である）
によって表され得る。

式（Ｉ）の化合物であって、Ｘがトリグリセリド、１，２−ジグリセリド、１，３ジグリセリド、１−モノグリセリドおよび２−モノグリセリドの形態のカルボン酸である化合物も、本開示に含まれる。これらは、以後、式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）によって、それぞれ表される。

式（Ｉ）の化合物は、立体異性形態で存在し得る。本発明が、式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体およびその混合物を包含することが理解される。したがって、ジアステレオマー、ラセミ体およびエナンチオマーとして存在する式（Ｉ）の化合物も、本開示の範囲内に含まれる。

また本開示は、薬物として使用するための、少なくとも１種の式（Ｉ）の脂質化合物に関する。

さらなる実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の脂質化合物を含むサプリメント食品、食品添加物または栄養補給調製物を提供する。

かかるサプリメント食品は、任意の投与経路を通じた投与のために製造し得る。例えば、サプリメント食品は、液体栄養物または飲料として投与され得る。

サプリメント食品は、カプセル剤の形態、例えば、ゼラチンカプセル剤の形態であってもよく、カプセル剤は風味付けされてもよい。

さらなる実施形態において、本開示は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、１または複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含んでいてもよい医薬組成物を提供する。

本開示の新規脂質化合物および組成物は、慣用の賦形剤（例えば、溶媒、希釈剤、結合剤、甘味料、芳香剤、ｐＨ調節剤、粘度調節剤、酸化防止剤、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、エタノール、グリセロール、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースまたは脂肪物質（硬質脂肪またはその適切な混合物など））を使用して、慣用の経口投与形態（例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、エマルジョンおよびスプレーの形態）に製剤化することができる。当該分野で周知の慣用の製剤化技術を、本開示の脂質化合物の製剤化のために使用してよい。

組成物は、慣用の投与経路、例えば、経口で投与され得る。経口投与可能な組成物、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤またはシロップの使用は、本開示の範囲内に含まれる。例えば、幾つかの実施形態において、組成物は、ゼラチンカプセル剤、錠剤またはサシェ剤の形態であり得る。

少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物の適切な１日投与量は、約１ｍｇ〜約３ｇの範囲であり得る。例えば、幾つかの実施形態において、１日用量は、約１ｍｇ〜約１０ｇ、約５０ｍｇ〜約１ｇ、約１０ｍｇ〜約２ｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１ｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇまたは約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲である。

本開示の医薬組成物は、薬物として使用することもできる。

また本開示は、少なくとも１種の式（Ｉ）の脂質化合物を含む脂質組成物に関する。適切には、脂質組成物は、少なくとも６０重量％、または少なくとも８０重量％の、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含み得る。

脂質組成物は、さらに、薬学的に許容される酸化防止剤、例えば、トコフェロールまたは３−ＢＨＡを含み得る。

さらに本開示は、薬物として使用するための脂質組成物に関する。

加えて、本開示は、以下で使用するための式（Ｉ）の脂質化合物の使用に関する：
・ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アイソフォームα、γまたはδの少なくとも１種の活性化または調節、ここで、前記化合物は、例えば、パンアゴニストまたは調節剤となる
・炎症状態の予防または処置
・関節リウマチの予防または処置
・炎症性腸疾患の予防または処置
・メタボリック症候群の予防または処置
・脂質異常状態、例えば、高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）の予防および／または処置
・上昇したトリグリセリドレベル、ＬＤＬコレステロールレベルおよび／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの予防および／または処置
・肥満または体重過多状態の処置および／または予防
・体重の減少および／または体重増加の予防
・脂肪肝疾患、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の処置および／または予防
・炎症疾患または状態の処置および／または予防
・アテローム性動脈硬化症の処置および／または予防
・末梢インスリン抵抗性および／または糖尿病状態の処置および／または予防
・２型糖尿病の処置および／または予防、または
・血漿インスリン、血中グルコースおよび／または血清トリグリセリドの減少。

また、本開示は、上記状態の処置のための式（Ｉ）の脂質化合物、ならびに薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む、上記に列挙した状態の処置および／または予防のための方法に関する。

さらに、本開示は、式（Ｉ）の脂質化合物を製造するための方法を包含する。原材料は、例えば、植物、微生物および／または動物源（海洋魚油（ｍａｒｉｎｅｆｉｓｈｏｉｌ）など）に由来し得る。少なくとも１つの実施形態においては、海洋油（ｍａｒｉｎｅｏｉｌ）またはオキアミ油が使用される。

詳細な説明
本発明者は、式（Ｉ）の化合物が、著しく良好な薬学的活性を有することを見出した。

本明細書で使用する場合、用語「脂質化合物」は、例えば、飽和脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸および１〜６個の三重結合を含む脂質に由来する脂肪酸類似体に関する。由来するとは、脂肪酸（飽和脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸および１〜６個の三重結合を含む脂質など）からの式（Ｉ）の化合物の調製を含む。かかる脂肪酸は天然に存在するものであってもよく、合成されたものでもよい。

「薬学的有効量」は、所望の薬理学的効果および／または治療効果をもたらす量、即ち、開示された生成物（ｐｒｏｄｕｃｔ）がその意図する目的を達成するために有効な量に関する。個々の患者の必要量は異なり得るが、開示された生成物の有効量について好適な範囲を決定することは、当分野の技術の範囲内である。一般に、本発明の開示された生成物を用いて状態を処置するための投薬レジメンは、患者の型、年齢、体重、性別、食事および医学的状態を含む種々の要因に応じて選択される。

「医薬組成物」とは、本開示の脂質化合物が、医学目的で使用するために適した任意の形態にあることを意味する。

「処置」には、ヒトまたは非ヒト哺乳類に有益となり得る、あらゆる治療適用が含まれる。ヒトおよび獣医学的処置の両方が本開示の範囲内である。処置は、現存する状態に関するものであってもよく、防御的、例えば、予防的なものであってもよい。

脂肪酸は、一方の末端（α）にカルボキシル（ＣＯＯＨ）基を有する直鎖の炭化水素であって、（通常は）他方（ω）末端にメチル基を有する。化学では、炭素原子のナンバリングは、α末端から開始する。

α炭素とは、官能基に付く炭素から第１番目の炭素を指し、第２番目の炭素がβ炭素である。
本明細書で使用する場合、表現「メチレン中断型二重結合」は、メチレン基（−ＣＨ_２−）が脂質化合物の炭素鎖における２つの二重結合の間に存在している場合に関する。

より詳細には、本発明者は、驚くべきことに、以下の脂質化合物カテゴリーＡ〜Ｄが特に好ましいことを見出した。

カテゴリーＡ
・飽和脂肪酸由来
・Ｒ_１はＣ_１０〜Ｃ_２２アルキル
例ｉ：
Ｒ_１＝Ｃ_１４

カテゴリーＢ
・一価不飽和脂肪酸由来
・Ｒ_１は１個の二重結合を有するＣ_１０〜Ｃ_２２アルケニル
例ｉｉ：
Ｒ_１＝Ｃ_１８
例ｉｉｉ：
Ｒ_１＝Ｃ_１４

カテゴリーＣ：
・多価不飽和脂肪酸由来
・Ｒ_１は５個の二重結合を有するＣ_２０アルケニル
例ｉｖ：
Ｒ_１＝５個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ_２０

カテゴリーＤ
・多価不飽和脂肪酸由来
・Ｒ_１は６個の二重結合を有するＣ_２２アルケニル
例ｖ：
Ｒ_１＝６個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ_２２

カテゴリーＥ：
・多価不飽和脂肪酸由来
・Ｒ_１は３個の二重結合を有するＣ_１８アルケニル
例ｖｉ：
Ｒ_１＝３個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ_１８

カテゴリーＦ：
・多価不飽和脂肪酸由来
・Ｒ_１は４個の二重結合を有するＣ_１５アルケニル
例ｖｉｉ：
Ｒ_１＝４個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ_１５

カテゴリーＧ：
・多価不飽和脂肪酸由来
・Ｒ_１は５個の二重結合を有するＣ_１８アルケニル
例ｖｉｉｉ：
Ｒ_１＝５個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ_１８

カテゴリーＨ：
・Ｘはトリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリドまたはリン脂質の形態のカルボン酸
例ｉｘ：
Ｘ＝トリグリセリドの形態のカルボン酸
例ｘ：
Ｘ＝２−モノグリセリドの形態のカルボン酸

カテゴリーＩ
・Ｘはカルボン酸塩
例ｘｉ：
・ｎ＝１または２

カテゴリーＪ
・１〜６個の三重結合を含む脂質由来
・Ｒ_１はＣ_１０〜Ｃ_２２アルキニル
例ｘｉｉ：
Ｒ_１＝１個の三重結合を有するＣ_１４

上記カテゴリーＡ〜Ｊの化合物は、Ｒ_２およびＲ_３が異なる場合、立体異性形態で存在し得る、即ち、化合物の全ての光学異性体およびその混合物を包含する。したがって、前記化合物は、ジアステレオマー、ラセミ体、およびエナンチオマーとして存在し得る。

本開示の好ましい脂質化合物の具体的な例には以下が含まれる：
カテゴリーＡ：
２−（テトラデシルオキシ）ブタン酸（１）
Ｒ_１＝Ｃ_１４Ｈ_２９、Ｒ_２＝エチル、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−エチル−２−（テトラデシルオキシ）ブタン酸（２）
Ｒ_１＝Ｃ_１４Ｈ_２９、Ｒ_２＝Ｒ_３＝エチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−（テトラデシルオキシ）プロパン酸（３）
Ｒ_１＝Ｃ_１４Ｈ_２９、Ｒ_２＝メチル、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−メチル−２−（テトラデシルオキシ）プロパン酸（４）
Ｒ_１＝Ｃ_１４Ｈ_２９、Ｒ_２＝Ｒ_３＝メチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−メトキシ−２−（テトラデシルオキシ）酢酸（５）
Ｒ_１＝Ｃ_１４Ｈ_２９、Ｒ_２＝メトキシ、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−エトキシ−２−（テトラデシルオキシ）酢酸（６）
Ｒ_１＝Ｃ_１４Ｈ_２９、Ｒ_２＝エトキシ、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ

カテゴリーＢ：
（Ｚ）−２−（テトラデカ−６−エン−１−イルオキシ）ブタン酸（７）
Ｒ_１＝Ｃ_１４Ｈ_２７、Ｒ_２＝エチル、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
（Ｚ）−２−エチル−２−（テトラデカ−６−エン−１−イルオキシ）ブタン酸（８）
Ｒ_１＝Ｃ_１４Ｈ_２７、Ｒ_２＝Ｒ_３＝エチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
（Ｚ）−２−（テトラデカ−６−エン−１−イルオキシ）プロパン酸（９）
Ｒ_１＝Ｃ_１４Ｈ_２７、Ｒ_２＝メチル、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
（Ｚ）−２−メチル−２−（テトラデカ−６−エン−１−イルオキシ）プロパン酸（１０）
Ｒ_１＝Ｃ_１４Ｈ_２７、Ｒ_２＝Ｒ_３＝メチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
（Ｚ）−２−メトキシ−２−（テトラデカ−６−エン−１−イルオキシ）酢酸（１１）
Ｒ_１＝Ｃ_１４Ｈ_２７、Ｒ_２＝メトキシ、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
（Ｚ）−２−エトキシ−２−（テトラデカ−６−エン−１−イルオキシ）酢酸（１２）
Ｒ_１＝Ｃ_１４Ｈ_２７、Ｒ_２＝エトキシ、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ

カテゴリーＣ：
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸（１３）
Ｒ_１＝Ｃ_２０Ｈ_３１、Ｒ_２＝エチル、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−エチル−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸（１４）
Ｒ_１＝Ｃ_２０Ｈ_３１、Ｒ_２＝Ｒ_３＝エチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）プロパン酸（１５）
Ｒ_１＝Ｃ_２０Ｈ_３１、Ｒ_２＝メチル、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）−２−メチルプロパン酸（１６）
Ｒ_１＝Ｃ_２０Ｈ_３１、Ｒ_２＝Ｒ_３＝メチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）−２−メトキシ酢酸（１７）
Ｒ_１＝Ｃ_２０Ｈ_３１、Ｒ_２＝メトキシ、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−エトキシ−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）酢酸（１８）
Ｒ_１＝Ｃ_２０Ｈ_３１、Ｒ_２＝エトキシ、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ

カテゴリーＤ：
２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−イルオキシ）ブタン酸（１９）
Ｒ_１＝Ｃ_２２Ｈ_３３、Ｒ_２＝エチル、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−イルオキシ）−２−エチルブタン酸（２０）
Ｒ_１＝Ｃ_２２Ｈ_３３、Ｒ_２＝Ｒ_３＝エチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−イルオキシ）プロパン酸（２１）
Ｒ_１＝Ｃ_２２Ｈ_３３、Ｒ_２＝メチル、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−イルオキシ）−２−メチルプロパン酸（２２）
Ｒ_１＝Ｃ_２２Ｈ_３３、Ｒ_２＝Ｒ_３＝メチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−イルオキシ）−２−メトキシ酢酸（２３）
Ｒ_１＝Ｃ_２２Ｈ_３３、Ｒ_２＝メトキシ、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−イルオキシ）−２−エトキシ酢酸（２４）
Ｒ_１＝Ｃ_２２Ｈ_３３、Ｒ_２＝エトキシ、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ

カテゴリーＥ：
２−（（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン−１−イルオキシ）ブタン酸（２５）
Ｒ_１＝Ｃ_１８Ｈ_３１、Ｒ_２＝エチル、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−エチル−２−（（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン−１−イルオキシ）ブタン酸（２６）
Ｒ_１＝Ｃ_１８Ｈ_３１、Ｒ_２＝Ｒ_３＝エチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−（（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン−１−イルオキシ）プロパン酸（２７）
Ｒ_１＝Ｃ_１８Ｈ_３１、Ｒ_２＝メチル、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−メチル−２−（（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン−１−イルオキシ）プロパン酸（２８）
Ｒ_１＝Ｃ_１８Ｈ_３１、Ｒ_２＝Ｒ_３＝メチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−メトキシ−２−（（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン−１−イルオキシ）酢酸（２９）
Ｒ_１＝Ｃ_１８Ｈ_３１、Ｒ_２＝メトキシ、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−エトキシ−２−（（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン−１−イルオキシ）酢酸（３０）
Ｒ_１＝Ｃ_１８Ｈ_３１、Ｒ_２＝エトキシ、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ

カテゴリーＦ：
２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−ペンタデカ−３，６，９，１２−テトラエン−１−イルオキシ）ブタン酸（３１）
Ｒ_１＝Ｃ_１５Ｈ_２３、Ｒ_２＝エチル、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−エチル−２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−ペンタデカ−３，６，９，１２−テトラエン−１−イルオキシ）ブタン酸（３２）
Ｒ_１＝Ｃ_１５Ｈ_２３、Ｒ_２＝Ｒ_３＝エチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−ペンタデカ−３，６，９，１２−テトラエン−１−イルオキシ）プロパン酸（３３）
Ｒ_１＝Ｃ_１５Ｈ_２３、Ｒ_２＝メチル、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−メチル−２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−ペンタデカ−３，６，９，１２−テトラエン−１−イルオキシ）プロパン酸（３４）
Ｒ_１＝Ｃ_１５Ｈ_２３、Ｒ_２＝Ｒ_３＝メチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−メトキシ−２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−ペンタデカ−３，６，９，１２−テトラエン−１−イルオキシ）酢酸（３５）
Ｒ_１＝Ｃ_１５Ｈ_２３、Ｒ_２＝メトキシ、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−エトキシ−２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−ペンタデカ−３，６，９，１２−テトラエン−１−イルオキシ）酢酸（３６）
Ｒ_１＝Ｃ_１５Ｈ_２３、Ｒ_２＝エトキシ、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ

カテゴリーＧ：
２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸（３７）
Ｒ_１＝Ｃ_１８Ｈ_２７、Ｒ_２＝エチル、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−エチル−２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸（３８）
Ｒ_１＝Ｃ_１８Ｈ_２７、Ｒ_２＝Ｒ_３＝エチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イルオキシ）プロパン酸（３９）
Ｒ_１＝Ｃ_１８Ｈ_２７、Ｒ_２＝メチル、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−メチル−２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イルオキシ）プロパン酸（４０）
Ｒ_１＝Ｃ_１８Ｈ_２７、Ｒ_２＝Ｒ_３＝メチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−メトキシ−２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イルオキシ）酢酸（４１）
Ｒ_１＝Ｃ_１８Ｈ_２７、Ｒ_２＝メトキシ、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−エトキシ−２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イルオキシ）酢酸（４２）
Ｒ_１＝Ｃ_１８Ｈ_２７、Ｒ_２＝エトキシ、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ

カテゴリーＨ：
プロパン−１，２，３−トリイルトリス（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタノエート）（４３）
Ｒ_１＝Ｃ_２０Ｈ_３１、Ｒ_２＝エチル、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝トリグリセリドの形態のカルボン酸
１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタノエート（４４）
Ｒ_１＝Ｃ_２０Ｈ_３１、Ｒ_２＝エチル，Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝２−モノグリセリドの形態のカルボン酸

カテゴリーＩ：
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸ナトリウム（４５）
Ｒ_１＝Ｃ_１８Ｈ_３１、Ｒ_２＝エチル、Ｒ_３＝Ｈ、Ｘ＝ＣＯＯ⁻およびＺ^＋はＮａ^＋
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸カリウム（４６）
Ｒ_１＝Ｃ_１８Ｈ_３１、Ｒ_２＝エチル、Ｒ_３＝Ｈ、Ｘ＝ＣＯＯ⁻およびＺ^＋はＫ^＋
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸アンモニウム（４７）
Ｒ_１＝Ｃ_１８Ｈ_３１、Ｒ_２＝エチル、Ｒ_３＝Ｈ、Ｘ＝ＣＯＯ⁻およびＺ^＋はＮＨ_４ ^＋
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル−アンモニウム（４８）
Ｒ_１＝Ｃ_１８Ｈ_３１、Ｒ_２＝エチル、Ｒ_３＝Ｈ、Ｘ＝ＣＯＯ⁻およびＺ^＋はｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム（４９）
Ｒ_１＝Ｃ_１８Ｈ_３１、Ｒ_２＝エチル、Ｒ_３＝Ｈ、Ｘ＝ＣＯＯ⁻およびＺ^＋は１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アンモニウム
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸マグネシウム（５０）
Ｒ_１＝Ｃ_１８Ｈ_３１、Ｒ_２＝エチル、Ｒ_３＝Ｈ、Ｘ＝ＣＯＯ⁻およびＺ^２＋はＭｇ^２＋
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸カルシウム（５１）
Ｒ_１＝Ｃ_１８Ｈ_３１、Ｒ_２＝エチル、Ｒ_３＝Ｈ、Ｘ＝ＣＯＯ⁻およびＺ^２＋はＣａ^２＋

カテゴリーＪ：
２−（テトラデカ−１２−イニルオキシ）ブタン酸（５２）
Ｒ_１＝Ｃ_１４Ｈ_２５、Ｒ_２＝エチル、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−エチル−２−（テトラデカ−１２−イン−１−イルオキシ）ブタン酸（５３）
Ｒ_１＝Ｃ_１４Ｈ_２５、Ｒ_２＝Ｒ_３＝エチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−（テトラデカ−１２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸（５４）
Ｒ_１＝Ｃ_１４Ｈ_２５、Ｒ_２＝メチル、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−メチル−２−（テトラデカ−１２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸（５５）
Ｒ_１＝Ｃ_１４Ｈ_２５、Ｒ_２＝Ｒ_３＝メチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−メトキシ−２−（テトラデカ−１２−イニルオキシ）酢酸（５６）
Ｒ_１＝Ｃ_１４Ｈ_２５、Ｒ_２＝メトキシ、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
２−エトキシ−２−（テトラデカ−１２−イン−１−イルオキシ）酢酸（５７）
Ｒ_１＝Ｃ_１４Ｈ_２５、Ｒ_２＝エトキシ、Ｒ_３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ

本開示の化合物の具体的な実施形態には、以下が含まれる。

本明細書に記載される化合物の一般的な合成方法
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的な手順によって調製することができる：

方法Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで記載される式（Ｘ）のアルコールは、還元剤（水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）または水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）など）を用いて−１０℃〜０℃で還元することによって、例えば、天然の脂肪酸（例えば、α−リノレン酸、共役リノール酸またはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ））のカルボン酸エステルから直接調製し得る。当該アルコールは、Ｈｏｌｍｅｉｄｅら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１（２０００）２２７１）によって記載されるように、多価不飽和脂肪酸（ＥＰＡおよびＤＨＡなど）を分解することによっても調製することができる。この場合、精製ＥＰＡまたはＤＨＡから調製を開始することができるが、ＥＰＡおよびＤＨＡを含む魚油から開始してもよい。

式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物は、市販されているか、文献で知られているか、または当該分野で公知の標準的なプロセスによって調製される。式（ＸＩ）の化合物に存在する脱離基（ＬＧ）は、例えば、メシレート、トシレート、または適切なハロゲン（臭素など）であり得る。他の脱離基は当業者には明らかである。

方法Ｉを使用して、塩基（アルカリ金属水酸化物（例えばＮａＯＨ）など）の存在下、適切な溶媒系中で、置換反応において、式（Ｘ）のアルコールを式（ＸＩ）の化合物と反応させることができる。適切な溶媒系としては、トルエンと水との２相混合物が挙げられる。式（ＸＩ）の化合物に存在するＲ２および／またはＲ３が水素である場合には、これらの水素の一方または両方をアルキル基で置換するために、系列（ステップＩＩ）にアルキル化ステップを追加してもよい。かかるアルキル化は、ステップＩの生成物を、適切な脱離基（例えば、ハロゲン（臭素もしくはヨウ素など）または当業者に明らかな他の脱離基）を有するアルキル基を用いて、塩基（ＬＤＡなど）の存在下、適当な溶媒系中で処理することによって行い得る。

方法ＩＩを使用して、官能基相互変換を利用して、当業者によく知られた方法により、式（Ｘ）のアルコールを末端ヒドロキシ基が適切な脱離基（ＬＧ）に転換されている化合物に変換することができる。適切な脱離基としては、臭素、メシレートおよびトシレート、または当業者に明らかな他の基が挙げられる。これらの化合物は、さらに（ステップＩＶ）置換反応において、塩基の存在下、適切な溶媒系中で、適切に置換されたヒドロキシ酢酸誘導体（式ＸＩＩの化合物）と反応させることができる。

方法ＩＩＩを使用して、古典的または非古典的な光延条件下で、当業者によく知られた方法を利用して、式（Ｘ）のアルコールを、適切に置換されたヒドロキシ酢酸誘導体（式ＸＩＩの化合物）と反応させることができる。

使用する酸誘導体がカルボン酸エステルである場合、加水分解を行って、遊離の脂肪酸を得ることもできる。エステル化基（メチル基またはエチル基など）は、例えば、アルカリ加水分解によりアルカリ金属水酸化物（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨもしくはＫＯＨ）などの塩基を使用して、または有機塩基（例えばＥｔ_３Ｎ）を無機塩（例えばＬｉＣｌ）と共に使用して、適当な溶媒系中で除去し得る。ｔｅｒｔ−ブチル基は、例えば、酸（例えば、有機酸（トリフルオロ酢酸またはギ酸など））を用いて適当な溶媒系中で処理することによって、除去し得る。好適な溶媒系としては、ジクロロメタンが挙げられる。アリールメチレン基（ベンジル基など）は、例えば、触媒（炭素担持パラジウムなど）上で適当な溶媒系中で水素化することによって、除去し得る。

式（Ｉ）のカルボン酸の塩化は、適当な溶媒系中で適切な塩基で処理することによって行うことができる。溶媒の除去により、生成した塩が得られる。

方法Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩに従って式（Ｉ）の化合物を調製する場合、立体異性体の混合物が生じることがある。必要であれば、これらの異性体を、キラル分割剤および／またはキラルカラムクロマトグラフィーの手段により、当業者に公知の方法によって分離してもよい。

方法ＩＶ
Ｘがリン脂質の形態のカルボン酸誘導体である式（Ｉ）の化合物は、以下のプロセスを通じて調製することができる。

活性化脂肪酸（脂肪酸イミダゾリドなど）を用いてｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＧＰＣ）をアシル化することは、ホスファチジルコリン合成の標準的な手順である。当該合成は、通常、ＤＭＳＯアニオンの存在下、ＤＭＳＯを溶媒に用いて実施される（Ｈｅｒｍｅｔｔｅｒ；ＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＰｈｙｓｉｃｓｏｆｌｉｐｉｄｓ，（１９８１）２８，１１１）。ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）の存在下で、Ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンをカドミウム（ＩＩ）付加物として、イミダゾリド活性化脂肪酸と反応させて、各脂肪酸のホスファチジルコリンを調製することもできる（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００２５８２）。酵素的トランスホスファチジル化により、ホスファチジルコリンを、ホスファチジルエタノールアミンへと転換させることができる（Ｗａｎｇら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，（１９９３）１１５，１０４８７）。

リン脂質は、酵素的エステル化およびリン脂質のエステル交換またはリン脂質の酵素的トランスホスファチジル化により調製することもできる（Ｈｏｓｏｋａｗａ，Ｊ．Ａｍ．ＯｉｌＣｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１２８７，Ｌｉｌｊａ−Ｈａｌｌｂｅｒｇ，Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｉｓ，（１９９４）１９５）。

方法Ｖ
Ｘがトリグリセリドの形態のカルボン酸誘導体である式（Ｉ）の化合物は、以下のプロセスを通じて調製することができる。ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＨＢＴＵ）を使用して、過剰の脂肪酸をグリセロールに結合させることができる。

方法ＶＩ
Ｘがジグリセリドの形態のカルボン酸誘導体である式（Ｉ）の化合物は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、脂肪酸（２当量）をグリセロール（１当量）と反応させることによって調製することができる。

方法ＶＩＩ
Ｘがモノグリセリドの形態のカルボン酸誘導体である式（Ｉ）の化合物は、以下のプロセスを通じて調製することができる。

クロロホルム中でＤＣＣおよびＤＭＡＰを使用して、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｎ−グリセロールを脂肪酸によりアシル化すると、モノジエノイルグリセロールが生じる。イソプロピリデン基の脱保護は、保護されたグリセロールを、酸（ＨＣｌ、酢酸など）で処理することによって行うことができる（Ｏ’Ｂｒｉａｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６）５９１４）。

モノグリセリドを脂肪酸の２位で調製するための幾つかの合成方法がある。１つの方法は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に、脂肪酸をグリシドールによりエステル化して、グリシジル誘導体を製造することである。グリシジル誘導体をトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）で処理し、次いでエステル交換することにより、モノグリセリドが得られる（Ｐａｒｋｋａｒｉら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００６）２４３７）。

脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリ−グリセリド誘導体を調製するためのさらなる方法は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＦＲ０２／０２８３１に記載されている。

酵素的プロセス（リパーゼ反応）を使用して、脂肪酸をモノ−、ジ−、トリ−グリセリドに転換することも可能である。真菌Ｍｕｃｏｒｍｉｅｈｅｉ由来の１，３−位置特異的リパーゼを使用して、多価不飽和脂肪酸およびグリセロールから、トリグリセリドまたはジグリセリドを製造することができる。異なるリパーゼであるＣａｎｄｉｄａａｎｔａｒｔｉｃａ由来の非位置特異的酵母リパーゼは、高効率で多価不飽和脂肪酸からトリグリセリドを生成する（Ｈａｒａｌｄｓｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，（２０００）３）。
［実施例］

式（Ｉ）の具体的な脂肪酸誘導体の調製、特徴付け、および生物学的試験

本開示は、以下の非限定的実施例によりさらに詳述され、その中では、当業者に公知の標準技術およびこれらの実施例に記載のものと類似の技術を必要に応じて使用することができる。他に明記されない限り：
・蒸発は、ロータリーエバポレーションにより真空中で実施した、
・全ての反応は、室温で、典型的には１８〜２５℃の範囲で、ＨＰＬＣグレードの溶媒を用いて、無水条件下で実施した、
・カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル４０〜６３μｍ（Ｍｅｒｃｋ）上でのフラッシュ手順により、または予め充填されたシリカゲルカラム「ＭｉｎｉＶａｒｉｏＦｌａｓｈ」、「ＳｕｐｅｒＶａｒｉｏＦｌａｓｈ」、「ＳｕｐｅｒＶａｒｉｏＰｒｅｐ」または「ＥａｓｙＶａｒｉｏＰｒｅｐ」（Ｍｅｒｃｋ）を用いたＡｒｍｅｎＳｐｏｔｆｌａｓｈにより行った、
・収率は、例示目的でのみ示され、必ずしも達成可能な最大値ではない、
・核磁気共鳴（ＮＭＲ）シフト値は、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＤＰＸ２００または３００機器で記録した。ピーク多重度は次のように示す：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｄｄ、二重項の二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｐ、五重項；ｍ、多重項；ｂｒ、広幅、
・質量スペクトルは、ＬＣ／ＭＳ分光計で測定した。分離は、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズモジュールを使用して、ＥｃｌｉｐｓｅＸＤＢ−Ｃ１８２．１ｘ１５０ｍｍカラムで勾配溶離を用いて行った。溶離液としては、０．０１％トリフルオロ酢酸または０．００５％ギ酸ナトリウムを含む緩衝液中５〜９５％アセトニトリルの勾配を使用した。質量スペクトルは、Ｇ１９５６Ａ質量分光計（エレクトロスプレー、３０００Ｖ）を用い、ポジティブイオン化モードおよびネガティブイオン化モードを切り替えながら記録した。

ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタノエートの調製：

テトラブチルアンモニウムクロリド（０．５５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（３．５０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を含むトルエン（３５ｍＬ）溶液に、周囲温度で、窒素下、添加した。水酸化ナトリウムの水溶液（５０％（ｗ／ｗ）、１１．７ｍＬ）を激しく撹拌しながら室温で添加し、次いでｔ−ブチル２−ブロモブチレート（５．４１ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、追加のｔ−ブチル２−ブロモブチレートを、１．５時間後（２．７０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、３．５時間後（２．７０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および４．５時間後（２．７０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）に添加して、全体で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、氷水（２５ｍＬ）を添加し、生じた二相を分離した。有機相をＮａＯＨ（５％）とブラインとの混合物で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタンおよび酢酸エチルの増加極性混合物（１００：０→９５：５）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により、１．８７ｇ（収率３６％）の表題化合物を油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８５〜１．１０（ｍ，６Ｈ）、１．３５〜１．５４（ｍ，１１Ｈ）、１．５３〜１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．９６〜２．２６（ｍ，４Ｈ）、２．７０〜３．０２（ｍ，８Ｈ）、３．３１（ｄｔ，１Ｈ）、３．５１〜３．６７（ｍ，２Ｈ）、５．１０〜５．５８（ｍ，１０Ｈ）。

２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸の調製：
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタノエート（１９．６ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、窒素下に置いた。トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。水を添加し、水性相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン、酢酸エチルおよびギ酸の増加極性混合物（９０：１０：１→８０：２０：１）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに供した。適切な分画の濃縮により、１２．１ｇ（収率７１％）の表題化合物を油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ０．９０〜１．００（ｍ，６Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，１Ｈ）、５．３０〜５．５０（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３７３．２［Ｍ−Ｈ］⁻。

（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル５−フェニルオキサゾリジン−２−オンおよび（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オンの調製：

ＤＭＡＰ（１．１０ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１．９０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素下に保持された２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３．２０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を、０℃で２０分間撹拌した。（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１．５０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた不透明の混合物を、周囲温度で５日間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、所望の生成物を２つのジアステレオマーの混合物として含む粗生成物を得た。残渣を、１５％酢酸エチルを含むヘプタンを溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。２つのジアステレオマーを分離し、適切な分画を濃縮した。（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オンが最初に溶出し、１．１ｇ（収率４０％）の油状物として得た。（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オンを、０．９５ｇ（収率３４％）の油状物として得た。
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（Ｅ１）：
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ０．９０（ｄ，３Ｈ）、１．００（ｔ，３Ｈ）、１．０７（ｔ，３Ｈ）、１．４５〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．８５〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｍ，８Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、４．８５〜４．９２（ｍ，２Ｈ）、５．３０〜５．４５（ｍ，１０Ｈ）、５．７５（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，３Ｈ）。
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（Ｅ２）：
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ０．９８（ｄ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ）、１．０８（ｔ，３Ｈ）、１．４０〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．８０〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｍ，８Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、４．７９（五重線，１Ｈ）、４．９７（ｄｄ，１Ｈ）、５．３０〜５．４５（ｍ，１０Ｈ）、５．７１（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，３Ｈ）。

（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸の調製：

過酸化水素（水中３５％、０．７５ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．１８ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素下に保持された（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１．１０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。１０％Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（３０ｍＬ）を添加し、２ＭのＨＣｌでｐＨを約２に調整し、混合物をヘプタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタンおよび酢酸エチルの増加極性混合物（９８：８→１：１）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに供した。適切な分画の濃縮により０．４８ｇ（収率６０％）の表題化合物を油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ０．９０〜１．００（ｍ，６Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，１Ｈ）、５．３５〜５．４５（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３７３．３［Ｍ−Ｈ］⁻；［α］_Ｄ＋３７^ｏ（ｃ＝０．１０４，エタノール）。

（Ｒ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸の調製：

過酸化水素（水中３５％、０．６５ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．１５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素下に保持された（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（０．９５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。１０％Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液３０ｍＬ）を添加し、２ＭのＨＣｌでｐＨを約２に調整し、混合物をヘプタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタンおよび酢酸エチルの増加極性混合物（９８：８→５０：５０）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに供した。適切な分画の濃縮により、０．１９ｇ（収率２９％）の表題化合物を油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ０．９０〜１．００（ｍ，６Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，１Ｈ）、５．３５〜５．４５（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３７３．３［Ｍ−Ｈ］⁻；［α］_Ｄ−３１^ｏ（ｃ＝０．０８８，エタノール）。

ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）プロパノエートの調製：

（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．２４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルα−ブロモプロピオネート（３．６２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（３６ｍＬ）中に溶解し、窒素下に置いた。水酸化ナトリウムの水溶液（５０％、８ｍＬ）を激しく撹拌しながらゆっくりと添加し、得られた混合物を、周囲温度で２０時間撹拌した。水を添加し、混合物をエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、２％の酢酸エチルを含むヘプタンを溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により１．４０ｇ（収率９０％）の表題化合物を油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．４１（ｄ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．４８〜１．６６（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｍ，８Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｑ，１Ｈ）、５．３２〜５．４４（ｍ，１０Ｈ）。

２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）プロパン酸の調製：

トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、窒素下に保持された２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）プロパノエート（１．４０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液に添加し、反応混合物を、室温で３時間撹拌した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣を、ヘプタン、酢酸エチルおよびギ酸の増加極性混合物（９５：５：０．２５→８０：２０：１）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに供した。適切な分画の濃縮により、０．６７ｇのわずかに純粋でない生成物を得た。この物質をヘプタン（１５ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、０．５０ｇ（収率４１％）の表題化合物を油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ０．９９（ｔ，３Ｈ）、１．４０〜１．４８（ｍ，５Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜２．６０（ｍ，８Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｑ，１Ｈ）、５．３１〜５．４７（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３５９．２［Ｍ−Ｈ］⁻。

ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）−２−メチルプロパノエートの調製

（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（０．８３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．２４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルα−ブロモイソブチレート（３．５０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素下に置いた。水酸化ナトリウムの水溶液（５０％、５ｍＬ）を激しく撹拌しながら室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を、６０℃に加熱し、６時間撹拌した。混合物を冷却し、水を加え、エーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、５〜１０％酢酸エチルを含むヘプタンの勾配を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により０．６０ｇ（収率４４％）の表題化合物を油状物として得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：４５３．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）−２−メチルプロパン酸の調製：

トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、窒素下のｔｅｒｔ−ブチル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）−２−メチルプロパノエート（６００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、水性相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン、酢酸エチルおよびギ酸の混合物（８０：２０：１）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画を濃縮し、残渣（１３５ｍｇ）を、酢酸エチルおよびギ酸（９５：５）を含むヘプタンの混合物の５〜１０％の勾配を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により、８０ｍｇのわずかに純粋でない生成物を得た。この物質をヘプタン（５ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、４０ｍｇ（収率８％）の表題化合物を油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ０．９９（ｔ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，４Ｈ）、２．８１〜２．８８（ｍ，８Ｈ）、３．４６（ｔ，２Ｈ）、５．２９〜５．４４（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３７３．３［Ｍ−Ｈ］⁻。

２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−ペンタデカ−３，６，９，１２−テトラエニルオキシ）ブタン酸の調製：

（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−ペンタデカ−３，６，９，１２−テトラエン−１−オール（Ｓ．Ｆｌｏｃｋ，ＡｃｔａＣｈｅｍｉｃａＳｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，（１９９９）５３，４３６−４４５）（０．２２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル２−ブロモブチレート（１．１１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、窒素下に置いた。水酸化ナトリウムの水溶液（５０％、４ｍｌ）を激しく撹拌しながら室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。室温に冷却後、水を添加し、水性相をエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、５％酢酸エチルを含むヘプタンを溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により０．３０ｇのｔ−ブチルエステルを油状物として得た。残渣を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素下に置いた。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。水を加え、水性相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン、酢酸エチルおよびギ酸の混合物（８０：２０：１）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により０．１８ｇ（収率５９％）の所望の生成物を油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ０．９０〜１．０５（ｍ，６Ｈ）、１．７５〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，６Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，１Ｈ）、５．２５〜５．６０（ｍ，８Ｈ）。

２−（（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエニルオキシ）ブタン酸の調製：

（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン−１−オール（１．２６ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．３６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル２−ブロモブチレート（２．８６ｇ、１２．８２ｍｏｌ）の混合物をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素下に置いた。水酸化ナトリウムの水溶液（５０％、６ｍＬ）を激しく撹拌しながら室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を６０℃に加熱し、５時間撹拌した。室温に冷却後、水を添加し、水性相をエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、２．５〜５％酢酸エチルを含むヘプタンの勾配を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により１．３６ｇのｔ−ブチルエステルを油状物として得た。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素下に置いた。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、水性相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン、酢酸エチルおよびギ酸の混合物（８０：２０：１）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により０．３８ｇ（収率２３％）の所望の生成物を油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９５〜１．００（ｍ，６Ｈ）、１．３０〜１．４５（ｍ，１０Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．８０（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，１Ｈ）、５．３０〜５．５０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３４９．２［Ｍ−Ｈ］⁻。

ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタノエートの調製：

ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタノエート（４８０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、３０分かけて、−７０℃で窒素下に保持されたリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）（２．０Ｍ、７５０μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を含む乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液に滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化エチル（３１２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を一度で添加し、得られた混合物を周囲温度まで１時間温めた。反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ヘプタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）、０．２５ＭＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタンおよび酢酸エチルの増加極性混合物（１００：０→９５：５）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により、３４３ｍｇ（収率６７％）の表題化合物を油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８４（ｔ，６Ｈ）、０．９９（ｔｄ，３Ｈ）、１．３５〜１．５５（ｍ，１１Ｈ）、１．５４〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．９９〜２．２４（ｍ，４Ｈ）、２．７４〜２．９９（ｍ，８Ｈ）、３．３１（ｔ，２Ｈ）、５．２３〜５．５２（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：４０１．３［Ｍ−１］⁻。

２−エチル−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸の調製：

ギ酸（５ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタノエート（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、室温で、４．５時間激しく撹拌した。ギ酸を真空中で除去した。残渣を、ヘプタンおよび酢酸エチルの増加極性混合物（１００：０→８０：２０）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により、１６３ｍｇ（収率７４％）の表題化合物を油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８６（ｔ，６Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ）、１．３６〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｄｄ，２Ｈ）、１．７３〜１．９８（ｍ，４Ｈ）、２．１１（ｔｔ，４Ｈ）、２．７０〜３．０１（ｍ，８Ｈ）、３．３９（ｔ，２Ｈ）、５．２０〜５．５６（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（エレクトロスプレー）：４８１．４［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−イルオキシ）プロパノエートの調製：

水酸化ナトリウムの水溶液（５０％（ｗ／ｗ）、６ｍｌ）を、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（２．０１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモブチレート（２．８５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムビスルフェート（０．６５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１２ｍｌ）の混合物に少しずつ添加した。反応混合物を、Ｎ_２雰囲気下で激しく撹拌し、５０℃に温めた。反応混合物を、５０℃で合計２２時間撹拌した。さらに、ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモブチレート（１．４３ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）および（１．４４ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を、それぞれ１．５時間後および３時間後に添加した。混合物を冷却し、氷水（約５０ｍｌ）およびヘプタン（５０ｍｌ）を添加し、相を分離し、有機相を減圧下で濃縮した。ヘプタン−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９９：１）で溶離するシリカゲル（３０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより、２．１２ｇの表題化合物を液体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．９４〜１．０４（ｍ，６Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．６８〜１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．９３〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜２．８６（ｍ，１０Ｈ）、３．２８〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、５．２７〜５．４３（ｍ，１２Ｈ）。

２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−イルオキシ）ブタン酸の調製：

ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−イルオキシ）プロパノエート（２．０９ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を含むＨＣＯＯＨ（９ｍｌ）の混合物を、４０℃で、Ｎ_２雰囲気下、６時間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で蒸発した。トルエン−トルエン（８５：１５）で溶離するシリカゲル（５０ｇ）での乾燥フラッシュにより、１．４４ｇの粗表題化合物を得た。ヘプタン−ヘプタン／（ＥｔＯＡｃｗ／５％ＨＣＣＯＨ）９８：２−９５：５−８０：２０で溶離するシリカゲル（３０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１．０７ｇ（収率５８％）の表題化合物を液体として得た。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．９７（ｔ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ）、１．６４〜１．９１（ｍ，４Ｈ）、２．００〜２．２３（ｍ，４Ｈ）、２．７８〜２．８７（ｍ，１０Ｈ）、３．４２〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｄｄ，１Ｈ）、５．２６〜５．４６（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（エレクトロスプレー）（不イオン）：３９９（Ｍ−Ｈ）⁻。

ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタノエートの調製：

水酸化ナトリウムの水溶液（５０％（ｗ／ｗ）、６ｍＬ）を、（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−オール（１．６６ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモブチレート（２．８６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムビスルフェート（０．６５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１２ｍｌ）の混合物に少しずつ添加した。反応混合物を、Ｎ_２雰囲気下で激しく撹拌し、５０℃に温めた。反応混合物を５０℃で合計２５時間撹拌した。さらに、ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモブチラート（１．４３ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）および（１．４２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を、それぞれ１．５時間後および３時間後に添加した。混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）およびヘプタン（５０ｍＬ）を添加し、得られた２相を分離し、有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９９：１）で溶離するシリカゲル（３０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１．５５ｇの表題化合物を液体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．９６（ｔ，３Ｈ）、０．９７（ｔ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．６４〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９〜２．８６（ｍ，８Ｈ）、３．２９〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．５７〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、５．２７〜５．４９（ｍ，１０Ｈ）。

２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸の調製：

ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタノエート（２．０９ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を含むＨＣＯＯＨ（９ｍＬ）の混合物を、４０℃でＮ_２雰囲気下、６時間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で蒸発した。トルエン−トルエン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５）で溶離するシリカゲル（５０ｇ）での乾燥フラッシュにより、１．４４ｇの粗表題化合物が得られた。ヘプタン−ヘプタン／（ＥｔＯＡｃｗ／５％ＨＣＣＯＨ）９８：２−９５：５−８０：２０で溶離するシリカゲル（３０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１．０７ｇ（収率５８％）の表題化合物を液体として得た。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．９７（ｔ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ）、１．７５〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．００〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜２．８７（ｍ，８Ｈ）、３．４７〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｄｄ，１Ｈ）、５．２５〜５．５５（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（エレクトロスプレー）（不イオン）：３４５（Ｍ−Ｈ）⁻。

生物学的試験

インビトロでのＰＰＡＲ活性化の評価
アッセイは、ＨＥＫ２９３細胞中に一過性トランスフェクションしたＧＡＬ４−ＤＮＡ結合ドメイン−ＰＰＡＲ−ＬＢＤ融合構築体と５ｘＧＡＬ４部位駆動性Ｐｈｏｔｉｎｕｓｐｙｒａｌｉｓルシフェラーゼリポーター構築体を含む哺乳類１ハイブリッドアッセイ（ｍａｍｍａｌｉａｎ−ｏｎｅ−ｈｙｂｒｉｄａｓｓａｙｓ（Ｍ１Ｈ））を使用してインビトロで行った。

細胞を４〜６時間トランスフェクションし、１晩増殖させた後、化合物を添加した。化合物を、１６〜２０時間インキュベーションした。

実験精度を高めるために、構成的プロモーターで駆動されたＲｅｎｉｌｌａｒｅｎｉｆｏｒｍｉｓルシフェラーゼを、内部対照として含めた。

化合物（Ａ〜Ｃ）および陽性対照を、６つの異なる濃度で、２つ組で試験した。陽性対照は、ＧＷ７６４７（ＰＰＡＲα）、ＧＷ５０１５１６（ＰＰＡＲδ）およびロシグリタゾン（ＰＰＡＲγ）であった。対照の効力を１００％と設定した。

結果を表１に示す

脂質異常症マウスモデル（ＡＰＯＥ^＊３Ｌｅｉｄｅｎトランスジェニックマウス）におけるインビボでの脂質代謝に対する効果の評価
この動物モデルは、血漿リポタンパク質レベルならびに抗高脂血症薬（スタチンおよびフィブラ−トなど）および栄養療法に対する応答に関するヒトの状態を表すことが証明されている。さらに、血漿コレステロールレベルに応じて、ＡＰＯＥ^＊３Ｌｅｉｄｅｎマウスは、細胞構成ならびに形態学的および免疫組織化学的特徴に関して、ヒトに見られるものと類似するアテローム性動脈硬化型病変を大動脈で発症する。

雌のＡＰＯＥ^＊３Ｌｅｉｄｅｎマウスに、半合成西洋型食餌（ＷＴＤ、１５％カカオ脂、４０％ショ糖および０．２５％コレステロール；全てｗ／ｗ）を摂らせた。この食餌により、血漿コレステロールレベルは穏やかに上昇して、およそ１２〜１５ｍｍｏｌ／ｌのレベルに達した。４週間の導入期間後、マウスを、血漿コレステロール、トリグリセリドおよび体重（ｔ＝０）を一致させた、各群１０匹の群に分けた。

試験物質は西洋型食餌に混ぜて経口で投与した。化合物の混合を容易にするために、ヒマワリ油を添加して、合計油量を１０ｍＬ／ｋｇ食餌とした。

ｔ＝０および４週目に、４時間の絶食後に血液サンプルを採取し、血漿コレステロールおよびトリグリセリドを測定した。

試験物質（Ａ）は、０．３ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日で試験した。参照物質（オメガ−３酸エチルエステル、Ｏｍａｃｏｒ（商標）、Ｌｏｖａｚａ（商標））は３．３ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日で試験した。

結果を図１に示す。

脂質異常症マウスモデル（ＡＰＯＥ^＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰトランスジェニックマウス）におけるインビボでの脂質代謝に対する効果の評価
ＡＰＯＥ^＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰトランスジェニックマウスは、ヒトコレステロールエステル輸送タンパク質がＡＰＯＥ^＊３Ｌｅｉｄｅｎトランスジェニックマウスに導入されたモデルである。これにより、さらにヒトに類似したリポタンパク質プロフィールが生じる。このモデルは、血漿ＨＤＬおよびトリグリセリドレベルに対する薬物の効果の試験に非常に適している。

雌のＡＰＯＥ^＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰマウスに、半合成改変西洋型食餌（０．１５％コレステロールおよび１５％飽和脂肪、全てｗ／ｗ）を摂らせた。この食餌により、血漿コレステロールレベルが穏やかに上昇して約１３〜１５ｍｍｏｌ／ｌのレベルに達し、トリグリセリドレベルはおよそ３ｍｍｏｌ／ｌに達した。４週間の導入期間後、マウスを、主に血漿コレステロール、トリグリセリドおよび体重と副次的にＨＤＬ−コレステロール（ｔ＝０）を一致させた、各群６匹の群に分けた。

試験物質を西洋型食餌に混ぜて経口で投与した。

ｔ＝０および４週目に、４時間の絶食後に血液サンプルを、採取し、血漿コレステロール、ＨＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドを測定した。

試験物質（Ａ）は０．１８ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日で試験した。参照物質（フェノフィブラート）は１０ｍｇ／ｋｇ体重／日で試験した。

結果を図２および３に示す。

マウスモデル（ＡＰＯＥ^＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰトランスジェニックマウス）におけるインビボでのアテローム性動脈硬化発生に対する効果の評価
この動物モデルは、血漿リポタンパク質レベルならびに抗高脂血症薬（スタチン、フィブラ−トなど）および栄養療法に対する応答に関するヒトの状態を表すことが証明されている。ＡＰＯＥ^＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰマウスは、細胞構成ならびに形態学的および免疫組織化学的特徴に関して、ヒトに見られるものと類似するアテローム性動脈硬化型病変を大動脈で発症する。

雌のＡＰＯＥ^＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰマウスに、０．１５％コレステロールおよび１５％飽和脂肪を有する西洋型食餌（ＷＴＤ）を摂らせた；その結果、血漿コレステロールレベルが約１３〜１５ｍＭとなった。ＷＴＤでの３週間の導入期間後、マウスを、各群１５匹の４群、即ち、対照（処置なし）、化合物Ａ、フェノフィブラートおよび低コレステロール食餌の群に分けた。群は、４時間の絶食後（ｔ＝０）に、体重、血漿総コレステロール（ＴＣ）、ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）およびトリグリセリド（ＴＧ）を一致させた。

試験物質を西洋型食餌に混ぜて経口で投与した。化合物の混合を容易にするために、ヒマワリ油を添加し、総油容積を１０ｍＬ／ｋｇ食餌とした。試験化合物（Ａ）は、最初に０．１ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日で試験し、４週間で０．０４ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日まで減少させた。最初の用量は、ＶＬＤＬ／ＬＤＬコレステロールを２５〜３０％まで減少させる必要投与量を確立するための先行の用量設定試験に基づいた。

フェノフィブラートの投与量は、最初に１０ｍｇ／ｋｇ体重／日とし、４．２ｍｇ／ｋｇ体重／日まで減少させた（化合物Ａにより誘導されるＶＬＤＬ／ＬＤＬの減少と平行化させるため）。

ｔ＝０、４、８、１２および１４週目に、４時間の絶食後に血液サンプルを採取し、食物摂取量、総血漿コレステロール、ＨＤＬコレステロールおよびトリグリセリドおよびリポタンパク質プロフィールを測定した。大動脈根におけるアテローム性動脈硬化型発症（病変数、総病変領域および病変重症度）を試験の終わりに評価した。

本発明は、示されている実施形態および実施例に限定されない。

Claims

式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ₁は、３〜６個の二重結合を有するＣ₁₀〜Ｃ₂₂アルケニル基または１〜６個の三重結合を有するＣ₁₆〜Ｃ₂₂アルキニル基であり、
Ｒ₂およびＲ₃は、同一または異なっており、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基およびアルキルアミノ基から選択され、但し、Ｒ₂およびＲ₃は両方が水素原子ではなく、または
Ｒ₂およびＲ₃は、一緒にシクロアルキル基を形成し、Ｘは、カルボン酸またはその誘導体であり、誘導体がカルボン酸エステル、カルボキサミド、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドまたはリン脂質である）
の脂質化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ₁が、３〜６個の二重結合を有するＣ₁₀〜Ｃ₂₂−アルケニル基である、請求項１に記載の脂質化合物。
二重結合が、メチレン中断型Ｚ配置二重結合である、請求項１または２に記載の脂質化合物。
Ｒ₁が、少なくとも１個のＺ配置での二重結合を有するＣ₁₄〜Ｃ₂₂アルケニル基であって、第１番目の二重結合を、炭素鎖のオメガ（ω）末端から第３番目の炭素−炭素結合に有する、請求項１に記載の脂質化合物。
Ｒ₁が、３、４、５または６個の二重結合を有するＣ₁₈、Ｃ₂₀またはＣ₂₂アルケニル基から選択される、請求項１または４に記載の脂質化合物。
式：
の請求項１に記載の脂質化合物。
式：
の請求項１に記載の脂質化合物。
Ｒ₂が水素であり、Ｒ₃がアルキル基であり、Ｘがカルボン酸である、請求項１または５〜７のいずれか１項に記載の脂質化合物。
アルキル基がエチル基である、請求項８に記載の脂質化合物。
式：
の請求項１または５〜９のいずれか一項に記載の脂質化合物。
Ｒエナンチオマーの形態で存在している、請求項１０に記載の脂質化合物。
Ｓエナンチオマーの形態で存在している、請求項１０に記載の脂質化合物。
式：
の請求項１に記載の脂質化合物。
式：
の請求項１に記載の脂質化合物。
式：
の請求項１に記載の脂質化合物。
式：
の請求項１に記載の脂質化合物。
Ｒ₁が、１〜６個の三重結合を有するＣ₁₆〜Ｃ₂₂アルキニル基である、請求項１に記載の脂質化合物。
オメガ−３脂肪酸である、請求項１７に記載の脂質化合物。
式（Ｉ）の化合物の塩が、
（式中、ＸはＣＯＯ^-であり、Ｚ⁺はＬｉ⁺、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、ＮＨ₄ ⁺、プロトン化第１級アミン、プロトン化アミノピリジン、プロトン化第２級アミン、プロトン化第３級アミン、プロトン化グアニジンまたはプロトン化複素環から選択される）；
（式中、ＸはＣＯＯ^-であり、Ｚ²⁺はＭｇ²⁺、Ｃａ²⁺またはジプロトン化ジアミンから選択される）；または
（式中、ＸはＣＯＯ^-であり、Ｚⁿ⁺はプロトン化キトサン：
である）
から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の脂質化合物。
Ｒ₂およびＲ₃は、独立して、水素原子、アルキル基またはアルコキシ基から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の脂質化合物。
アルキル基が、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項２０に記載の脂質化合物。
アルコキシ基が、メトキシまたはエトキシである、請求項２０に記載の脂質化合物。
Ｒ₂およびＲ₃の一方が水素原子であり、Ｒ₂およびＲ₃の他方がヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基およびアルキルアミノ基から選択される、請求項１に記載の脂質化合物。
Ｒ₂およびＲ₃が、同一または異なっており、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、およびアミノ基から選択される、請求項１に記載の脂質化合物。
Ｒ₂がメチルであり、Ｒ₃がエチルである、請求項２４に記載の脂質化合物。
Ｒ₂およびＲ₃が同一であり、メチルまたはエチルから選択される、請求項２４に記載の脂質化合物。
Ｒ₁が、少なくとも１つのＺ配置での二重結合を有するＣ₁₄〜Ｃ₂₂アルケニル基であって、第１番目の二重結合を、炭素鎖のオメガ（ω）末端から第３番目の炭素−炭素結合に有する、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の脂質化合物。
Ｘが、カルボン酸であるか、またはエステル、モノ−グリセリド、２−モノ−グリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドもしくはリン脂質の形態のカルボン酸誘導体である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の脂質化合物。
Ｘが、エチルエステルの形態のカルボン酸誘導体である、請求項２８に記載の脂質化合物。
Ｒ₂およびＲ₃がエチル基および水素であり、Ｘが２−モノ−グリセリドの形態のカルボン酸誘導体である、請求項２８に記載の脂質化合物。
Ｘがカルボン酸である、請求項２８に記載の脂質化合物。
ジアステレオマー、エナンチオマー、またはラセミ形態の混合物である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の脂質化合物。
（Ａ）Ｒ₁が５個の二重結合を有するＣ₂₀アルケニルである多価不飽和脂肪酸由来の脂質化合物；
（Ｂ）Ｒ₁が６個の二重結合を有するＣ₂₂アルケニルである多価不飽和脂肪酸由来の脂質化合物；
（Ｃ）Ｒ₁が３個の二重結合を有するＣ₁₈アルケニルである多価不飽和脂肪酸由来の脂質化合物；
（Ｄ）Ｒ₁が４個の二重結合を有するＣ₁₅アルケニルである多価不飽和脂肪酸由来の脂質化合物；
（Ｅ）Ｒ₁が５個の二重結合を有するＣ₁₈アルケニルである多価不飽和脂肪酸由来の脂質化合物；
（Ｆ）Ｘがトリグリセリドの形態のカルボン酸である脂質化合物；または
（Ｇ）Ｘがカルボン酸塩である脂質化合物；
から選択される、請求項１に記載の脂質化合物。
−ＯＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＸに結合している炭素におけるＲエナンチオマーの形態で存在している、請求項２８に記載の脂質化合物。
−ＯＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＸに結合している炭素におけるＳエナンチオマーの形態で存在している、請求項２８に記載の脂質化合物。
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；
（Ｒ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；
（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−ペンタデカ−３，６，９，１２−テトラエニルオキシ）ブタン酸；
２−（（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエニルオキシ）ブタン酸；
２−エチル−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、または
２−エチル−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエニルオキシ）ブタン酸である、請求項１に記載の脂質化合物。
請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の脂質化合物、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤若しくは希釈剤またはこれらの組合せを含む、医薬組成物。
薬学的に許容される酸化防止剤をさらに含む、請求項３７に記載の医薬組成物。
経口投与用に製剤化された、請求項３７または３８に記載の医薬組成物。
少なくとも１種の脂質化合物が１ｍｇ〜３ｇの範囲の１日用量で投与される、請求項３７〜３９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
１日用量が５０ｍｇ〜１ｇの範囲である、請求項４０に記載の医薬組成物。
１日用量が５０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である、請求項４０に記載の医薬組成物。
１日用量が１０ｍｇ〜２ｇの範囲である、請求項４０に記載の医薬組成物。
１日用量が１００ｍｇ〜１ｇの範囲である、請求項４０に記載の医薬組成物。
１日用量が１００ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である、請求項４０に記載の医薬組成物。
１日用量が１００ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲である、請求項４０に記載の医薬組成物。
ゼラチンカプセル剤、錠剤またはサシェ剤の形態である、請求項３７〜４６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
薬物として使用するための、請求項３７〜４６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の少なくとも１種の脂質化合物および薬学的に許容可能な酸化防止剤を含む、脂質組成物。
請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の少なくとも１種の脂質化合物および薬学的に許容可能な酸化防止剤を含む、薬物として使用するための脂質組成物。
薬物として使用するための、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の脂質化合物。
請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を含む、炎症を予防または処置することに用いるための医薬組成物。
請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を含む、関節リウマチを予防または処置することに用いるための医薬組成物。
請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を含む、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を予防または処置することに用いるための医薬組成物。
請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を含む、アテローム性動脈硬化症を予防または処置することに用いるための医薬組成物。
請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を含む、糖尿病を予防または処置することに用いるための医薬組成物。
糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項５６に記載の医薬組成物。
請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を含む、末梢インスリン抵抗性を予防または処置することに用いるための医薬組成物。
請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を含む、脂質異常症または混合脂質異常症を予防または処置することに用いるための医薬組成物。
脂質異常症が高トリグリセリド血症である、請求項５９に記載の医薬組成物。
請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を含む、メタボリック症候群を予防または処置することに用いるための医薬組成物。
請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を含む、コレステロールを低下させることに用いるための医薬組成物。
コレステロールが、非ＨＤＬコレステロールである、請求項６２に記載の医薬組成物。
コレステロールが、ＬＤＬコレステロールおよび／またはＶＬＤＬコレステロールである、請求項６２に記載の医薬組成物。
請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を含む、ＨＤＬコレステロールを上昇させることに用いるための医薬組成物。
ａ）Ｒ₁−ＯＨを、
（式中、ＬＧは脱離基である）と反応させるステップ、および
ｂ）脂質化合物を単離するステップ
を含む、請求項１に記載の脂質化合物の製造方法。
脱離基が、メシレート基、トシレート基、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から選択される、請求項６６に記載の方法。
保護ステップおよび脱保護ステップをさらに含む、請求項６６に記載の方法。
ステップａ）が塩基の存在下で行われる、請求項６６に記載の方法。
塩基が水酸化ナトリウムである、請求項６９に記載の方法。
ステップａ）が光延条件下で行われる、請求項６６に記載の方法。
ａ）（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オールをｔ−ブチル２−ブロモブチレートと反応させるステップ；
ｂ）ステップａ）で生じたエステルをカルボン酸に変換するステップ；および
ｃ）２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸を単離するステップ
を含む、
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸の製造方法。
酸化防止剤がトコフェロールまたは３−ＢＨＡである、請求項３８に記載の医薬組成物。
下記から選択される脂質：
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、
（Ｒ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、または
（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；
乳化剤；
粘度調節剤；
酸化防止剤；及び
脂肪物質；
を含む医薬製剤。
酸化防止剤が３−ＢＨＡである、請求項７４に記載の医薬製剤。
エマルジョン形態である、請求項７４に記載の医薬製剤。
さらにゼラチンを含む、請求項７４に記載の医薬製剤。
カルボン酸誘導体がカルボキサミドである、請求項１に記載の脂質化合物。
カルボキサミドが、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミドおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルボキサミドから選択される、請求項７８に記載の脂質化合物。
化合物がラセミ体として存在する、請求項７９に記載の脂質化合物。
体重を減少させるまたは体重増大を予防することに用いるための医薬組成物であって、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの脂質化合物を含む、医薬組成物。
下記のいずれかである請求項１に記載の脂質化合物：
又は
（式中、Ｘはカルボン酸誘導体であるカルボキサミドである）。
カルボキサミドが、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミドおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルボキサミドから選択される、請求項８２に記載の脂質化合物。
請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む、脂肪肝疾患を予防または処置することに用いるための医薬組成物。
脂肪肝疾患が非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、請求項８４記載の医薬組成物。
請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む、肥満若しくは体重過多状態を予防することまたは処置することに用いるための医薬組成物。