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ES2726765T3 - Acidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el campo de enfermedades cardiovasculares, metabólicas e inflamatorias - Google Patents

Acidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el campo de enfermedades cardiovasculares, metabólicas e inflamatorias Download PDF

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ES2726765T3
ES2726765T3 ES10772077T ES10772077T ES2726765T3 ES 2726765 T3 ES2726765 T3 ES 2726765T3 ES 10772077 T ES10772077 T ES 10772077T ES 10772077 T ES10772077 T ES 10772077T ES 2726765 T3 ES2726765 T3 ES 2726765T3
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ES
Spain
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lipid compound
compound according
icosa
lipid
group
Prior art date
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Active
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ES10772077T
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English (en)
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Ragnar Hovland
Anne Kristin Holmeide
Tore Skjaeret
Morten Braendvang
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BASF AS
Original Assignee
BASF AS
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Publication date
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Abstract

Un compuesto lipídico de fórmula:**Fórmula** en la que R2 y R3 son iguales o diferentes y se eligen entre un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo, con la condición de que R2 y R3 no sean ambos un átomo de hidrógeno; X es un ácido carboxílico o un derivado del mismo en el que el derivado es un éster carboxílico, una carboxamida, un monoglicérido, un diglicérido, un triglicérido o un fosfolípido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el campo de enfermedades cardiovasculares, metabólicas e inflamatorias
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a compuestos lipídicos de la fórmula general (I):
Figure imgf000002_0001
en la que
• R1 es un grupo alquilo C10-C22, un grupo alquenilo C10-C22 que tiene 1-6 enlaces dobles o un grupo alquinilo C10-C22 que tiene 1-6 enlaces triples;
• R2 y R3 son iguales o diferentes y se pueden elegir entre un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo aciloxi, un grupo acilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo alquiltio, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxi, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo amino y un grupo alquilamino, con la condición de que R2 y R3 no pueden ser ambos un átomo de hidrógeno; o
• R2 y R3 juntos forman un grupo cicloalquilo, tal como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano o ciclohexano; • X es un ácido carboxílico o un derivado del mismo, tal como, un éster carboxílico, un anhídrido carboxílico, carboxamida, fosfolípido, monoglicérido, diglicérido o triglicérido;
o una sal, solvato, solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En determinados aspectos de la presente divulgación, en los que R2 y R3 son diferentes, los compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas.
La presente divulgación también se refiere a composiciones farmacéuticas y composiciones lipídicas que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I). Además, la presente divulgación incluye compuestos de fórmula (I) para su uso como medicamentos o para su uso en terapia, tal como para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el campo de enfermedades cardiovasculares, metabólicas e inflamatorias.
Antecedentes
Los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA, de sus siglas en inglés) dietéticos tienen efectos en diversos procesos fisiológicos que afectan a la salud normal y las enfermedades crónicas, tal como la regulación de los niveles de lípidos en plasma, las funciones cardiovascular e inmunitaria, la acción de la insulina, el desarrollo neuronal y la función visual. Debido a su estabilidad limitada in vivo y su falta de especificidad biológica, los PUFA no han logrado un uso generalizado como agentes terapéuticos. Las modificaciones químicas de los ácidos grasos poliinsaturados n-3 se han realizado por varios grupos de investigación con el fin de cambiar o aumentar sus efectos.
Por ejemplo, los efectos hipolipidémicos del ácido (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19- hexaenoico (DHA, de sus siglas en inglés) se potenciaron mediante la introducción de un sustituyente en la posición a- de (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-etil docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoato (DHA EE). (Documento WO 2006/117664) Se informa que los ratones obesos y con alto contenido de grasa tratados con derivados de DHA alfa-sustituidos previnieron e invirtieron la obesidad y la intolerancia a la glucosa. (Rossmeisl, M., y col., Obesity (Silver Spring) 15 de enero de 2009)
Varios grupos de investigación han preparado ácidos grasos insaturados con oxígeno incorporado en la posición p (Flock, S. y col., Acta Chemica Scandinavica, (1999) 53: 436 y Pitt, MJ, y col., Synthesis, (1997) 1240-42).
Se ha desarrollado un nuevo grupo de derivados de ácidos grasos que combinan un átomo de oxígeno en posición p con un sustituyente a representado por la fórmula general (I). Estos nuevos ácidos grasos reducen los niveles de lípidos en un modelo de ratones con dislipidemia en mayor medida que los ácidos grasos poliinsaturados de origen natural.
Descripción de las figuras
Figura 1: Niveles de colesterol y triglicéridos en ratones APOE*3Leiden después de la administración de una realización de la presente divulgación y Omacor™.
Figura 2: Niveles de colesterol y triglicéridos en ratones APOE*3Leiden.CETP después de la administración de una realización de la presente divulgación y fenofibrato.
Figura 3: Niveles de HDL en ratones APOE*3Leiden.CETP después de la administración de una realización de la presente divulgación y fenofibrato.
Sumario
Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos lipídicos que tengan actividad biológica mejorada en comparación con los ácidos grasos poliinsaturados de origen natural. Este objeto se puede lograr mediante un compuesto lipídico de fórmula
Figure imgf000003_0001
en la que R2 y R3 son iguales o diferentes y se eligen entre un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo, con la condición de que R2 y R3 no sean ambos un átomo de hidrógeno; X es un ácido carboxílico o un derivado del mismo en el que el derivado es un éster carboxílico, una carboxamida, un monoglicérido, un diglicérido, un triglicérido o un fosfolípido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En al menos una realización, el grupo alquilo puede elegirse entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y n-hexilo.
En al menos una realización de la invención, uno de los sustituyentes R2 y R3 del compuesto es hidrógeno y el otro es un grupo alquilo.
En otra realización de la invención, los sustituyentes R2y R3 del compuesto son iguales o diferentes y se pueden elegir de un grupo alquilo. Por ejemplo, R2 y R3 pueden elegirse entre metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.
La presente invención también se refiere a sales del compuesto. Dichas sales pueden estar representadas por
Figure imgf000003_0002
en la que X es COO ' y Z+ puede ser NH4+, un ion metálico tal como Li+, Na+ o K+ , una amina primaria protonada tal como ferc-butil amonio, (3s,5s,7s)-adamantan-1-amonio, 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-amonio o una aminopiridina protonada (por ejemplo, piridina-2-amonio), una amina secundaria protonada tal como dietilamonio, 2,3,4,5,6-pentahidroxi-N-metilhexan-1-amonio, N-etilnaftalen-1-amonio, una amina terciaria protonada tal como 4-metilmorfolin-4-io, una guanidina protonada tal como amino((4-amino-4-carboxibutil)amino)metaniminio o un heterociclo protonado tal como 1H-imidazol-3-io, o por
Figure imgf000003_0003
en la que X = COO’ y Z2+ puede ser Mg2+ o Ca2+ o una diamina diprotonada tal como etano-1,2-diamonio o piperazina-1,4-diio y en la que R1 es (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-il.
Otra sal representativa es
Figure imgf000004_0001
en la que X es COO- y Zn+ es quitosán protonado:
Figure imgf000004_0002
y en la que R1 es (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-il.
Además, la presente invención se refiere a compuestos, en los que X es un ácido carboxílico en forma de fosfolípido. Dichos compuestos pueden representarse por las siguientes fórmulas (II-IV),
Figure imgf000004_0003
en la que W es:
o
y
Figure imgf000005_0001
en la que W es:
o
Figure imgf000005_0002
y
Figure imgf000005_0003
en la que W es:
o
Figure imgf000006_0001
y en la que Ri es (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-il.
Los compuestos en los que X es un ácido carboxílico en forma de un triglicérido, un 1,2-diglicérido, un 1,3 diglicérido, un 1-monoglicérido y un 2-monoglicérido, también se incluyen dentro de la presente invención. Estos se representan en lo sucesivo mediante las fórmulas (V), (VI), (VII), (VIII) y (IX), respectivamente, en las que R1 es (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-il.
Figure imgf000007_0001
Los compuestos son capaces de existir en formas estereoisoméricas. Se entenderá que la invención abarca todos los isómeros ópticos de los compuestos y mezclas de los mismos. Por lo tanto, los compuestos que existen como diastereómeros, racematos y enantiómeros están incluidos dentro del ámbito de la presente invención.
La presente invención también se refiere a al menos un compuesto lipídico como se define anteriormente para su uso como un medicamento.
En una realización adicional más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto como se define anteriormente, opcionalmente junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los nuevos compuestos lipídicos y las composiciones de la divulgación pueden formularse en formas de administración oral convencionales, por ejemplo, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, polvos, granulados, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, emulsiones y aerosoles, utilizando excipientes convencionales, por ejemplo, disolventes, diluyentes, aglutinantes, edulcorantes, aromas, modificadores de pH, modificadores de la viscosidad, antioxidantes, almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, etanol, glicerol, sorbitol, polietilen glicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias grasas, tales como grasas duras o mezclas adecuadas de las mismas. Se pueden utilizar técnicas de formulación convencionales, bien conocidas en la materia, para formular los compuestos lipídicos de acuerdo con la presente divulgación.
Las composiciones pueden administrarse mediante vías de administración convencionales, por ejemplo, vía oral. La utilización de composiciones administrables por vía oral, por ejemplo, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas o jarabes están incluidos dentro del ámbito de la presente divulgación. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición puede estar en la forma de una cápsula de gelatina, un comprimido o un sobre.
Una dosis diaria adecuada de el al menos un compuesto de acuerdo con la invención puede variar de 1 mg a 3 g. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la dosis diaria varía de aproximadamente 1 mg a 10 g, de 50 mg a 1 g, de 10 mg a 2 g, de 50 mg a 500 mg, de 50 mg a 200 mg, de 100 mg a 1 g, de 100 mg a 500 mg o de 100 mg a 250 mg.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente divulgación puede utilizarse como un medicamento.
La presente divulgación también se refiere a composiciones lipídicas que comprenden al menos un compuesto lipídico de acuerdo con la invención. De forma adecuada, la composición lipídica puede comprender al menos el 60 % en peso o al menos el 80 % en peso de el al menos un compuesto de la invención.
La composición lipídica puede comprender además un antioxidante farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, tocoferol o 3-BHA.
Adicionalmente, la presente divulgación se refiere a una composición lipídica para su uso como un medicamento.
Adicionalmente, la presente divulgación se refiere al uso de un compuesto lipídico de acuerdo con la invención para su uso en:
• activación o modulación de al menos una de las isoformas a, y o 8 del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR) humano, en la que dicho compuesto, por ejemplo, es un panagonista o modulador, la prevención o tratamiento de una afección inflamatoria,
la prevención o tratamiento de la artritis reumatoide,
la prevención o tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal,
la prevención o tratamiento del síndrome metabólico,
la prevención y/o tratamiento de una afección dislipidémica, por ejemplo, hipertrigliceridemia (HTG), la prevención y/o tratamiento de elevados niveles de triglicéridos, niveles de colesterol LDL y/o niveles de colesterol VLDL,
• el tratamiento y/o la prevención de la obesidad o una afección de sobrepeso,
• la reducción del peso corporal y/o para prevenir el aumento de peso corporal,
el tratamiento y/o la prevención de una esteatosis hepática, por ejemplo, esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD, de sus siglas en inglés),
el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o afección inflamatoria,
el tratamiento y/o la prevención de la aterosclerosis,
el tratamiento y/o la prevención de la resistencia periférica a la insulina y/o una afección diabética,
el tratamiento y/o prevención de la diabetes tipo 2 o
la reducción de la insulina plasmática, la glucosa en sangre y/o los triglicéridos séricos.
La presente divulgación también se refiere a compuestos lipídicos de acuerdo con la invención para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente.
Además, la presente divulgación abarca procedimientos para fabricar compuestos lipídicos de la invención. La materia prima puede, por ejemplo, proceder de una fuente vegetal, microbiana y/o animal, tal como aceite de pescado marino. En al menos una realización se utiliza aceite marino o aceite de kril.
Descripción detallada
Los presentes inventores han encontrado que los compuestos de la invención tienen una actividad farmacéutica notablemente buena.
Una "cantidad farmacéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad que conducirá a los efectos farmacológicos y/o terapéuticos deseados, es decir, una cantidad del producto desvelado que es eficaz para lograr su fin deseado. Si bien las necesidades individuales de los pacientes pueden variar, la determinación de los intervalos óptimos para cantidades eficaces del producto desvelado está dentro de los conocimientos de la materia. En general, el régimen de dosificación para tratar una afección con el producto desvelado de la presente invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores, que incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta y la afección médica del paciente.
Por "una composición farmacéutica" se entiende un compuesto lipídico de acuerdo con la presente divulgación en cualquier forma adecuada para ser utilizada para un fin médico.
"Tratamiento" incluye cualquier aplicación terapéutica que pueda beneficiar a un mamífero humano o no humano. Los tratamientos tanto humanos como veterinarios están dentro del ámbito de la presente divulgación. El tratamiento puede ser con respecto a una afección existente o puede ser profiláctico, por ejemplo, preventivo.
Los ácidos grasos son hidrocarburos de cadena lineal que poseen un grupo carboxilo (COOH) en un extremo (a) y (generalmente) un grupo metilo en el otro extremo (u>). En química, la numeración de los átomos de carbono comienza desde el extremo a.
Figure imgf000008_0001
El carbono a se refiere al primer carbono después del carbono que se une al grupo funcional y el segundo carbono es el carbono p.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "dobles enlaces interrumpidos con metileno" se refiere al caso en el que un grupo metileno (-CH2-) está ubicado entre dos dobles enlaces en una cadena de carbono de un compuesto lipídico.
El documento WO2009/056983 se refiere a monoglicéridos de DHA sustituidos en el carbono a. Es decir, no hay oxosustitución en la cadena de carbono. Los compuestos del documento WO2009/056983 están destinados para su uso en el tratamiento y/o la prevención de elevados niveles de triglicéridos y/o colesterol no HDL, colesterol LDL y colesterol VLDL; una afección hiperlipidémica; o para la reducción de triglicéridos séricos. El documento WO2008/053340 se refiere a un producto de combinación que comprende un lípido sustituido y un agente hipoglucemiante. En el documento WO2008/053340 no se menciona nada sobre la introducción de una oxo-sustitución en p en el compuesto lipídico. El documento WO2008/053340 menciona el uso de dicho producto de combinación en el tratamiento de afecciones diabéticas.
El documento WO 2006/117668 se refiere a derivados de DHA sustituidos con un grupo metilo en el carbono a. Es decir, no hay oxo-sustitución en la cadena de carbono. Los compuestos del documento WO 2006/117668 están destinados para su uso como un medicamento, en particular, para el tratamiento de la diabetes mellitus, tipo 2 y sus etapas previas.
Granlund, L. y col., "Effects of structural changes of fatty acids on lipid accumulation in adipocytes and primary hepatocytes", Biochimica et Biophysica Acta, vol. 1687, (2005), págs. 23-30 informa sobre un estudio en el que los ácidos linoleicos conjugados (CLA, de sus siglas en inglés), el ácido tetradeciltioacético (TTA, de sus siglas en inglés), EPA y DHA se han sustituido por un grupo metilo en el carbono a. No se menciona nada en el este documento sobre la introducción de una sustitución p-oxo. Se encontró que t10,c12 CLA es altamente específico en la prevención de la acumulación de lípidos en los adipocitos y, que pequeños cambios estructurales en la molécula (cambiando a trans/trans o introduciendo un grupo a-metilo) eliminan totalmente este efecto y regulan al alza el nivel de expresión de genes marcadores adipogénicos hacia niveles de control. Además, el aumento observado en la acumulación de lípidos hepáticos para c9,t11 CLA, t10,c12 CLA, TTA, EPA y DHA se normalizó después de agregar un grupo metilo en a a las moléculas. En conjunto, los datos demuestran que los diversos ácidos grasos son moléculas altamente especializadas y que pequeños cambios estructurales alteran notablemente su forma de afectar la acumulación de lípidos en los adipocitos y hepatocitos.
Larsen, L.N. y col., "Polyunsaturated thia- and oxa-fatty acids: incorporation into cell-lipids and their effects on arachidonic acid- and eicosanoid synthesis" Biochimica et Biophysica Acta, vol. 1348, (1997), págs. 346-354 desvela EPA, DHA y derivados de ácidos grasos con un heteroátomo (S u O) en la posición p en la cadena de carbono. No se menciona la sustitución en el carbono a. Por lo tanto, la característica estructural distintiva de los compuestos reivindicados en comparación con los de Larsen y col. es que el átomo de carbono en la posición p de los derivados de ácidos grasos no puede ser sustituido en el átomo de carbono en la posición a. En el presente documento se muestra que mientras EPA, DHA, C15SCH2COOH (n-3), C15SCH2COOH (n-6) y C18SCH2COOH (n-3) se incorporan ampliamente en fosfolípidos y triacilglicerol en hepatocitos de rata después de 24 h de incubación con ácido graso/derivado 80 pM, solo se incorporaron trazas de ácidos grasos poliinsaturados 3-oxa (C15OCH2COOH, C18SCH2COOH).
El documento WO 96/11908 se refiere a un compuesto de ácido graso poliinsaturado (PUFA) que contiene 18-25 carbonos y 1-6 dobles enlaces y en el que el PUFA tiene una o dos sustituciones seleccionadas del grupo que consiste en p oxa, y oxa, p tia y y tia, y posiblemente una sustitución adicional seleccionada del grupo que consiste en sustituciones de hidroxilo, hidroperoxi, peroxi, carboximetilo o unidas a un aminoácido. El único compuesto mostrado en el documento WO 96/11908 que consiste en p oxa y un sustituyente (-OH) en el carbono a es el de la Figura 1u. Se afirma que los compuestos del documento WO 96/11908 tienen actividad antimalárica y/o estimulante de neutrófilos y, además, es útil en el tratamiento de la inflamación.
Más particularmente, los inventores han encontrado sorprendentemente que las siguientes categorías C, H e I de compuestos lipídicos son particularmente preferibles.
Categoría C:
• derivado de ácidos grasos poliinsaturados
• R1 es un alquenilo C20 que tiene 5 enlaces dobles
Ejemplo iv:
R1 = C20 con 5 enlaces dobles interrumpidos con metileno en la configuración Z
Categoría H:
• X es un ácido carboxílico en forma de triglicérido, diglicérido, monoglicérido o fosfolípido
Ejemplo ix:
X = un ácido carboxílico en forma de triglicérido
Figure imgf000010_0001
Ejemplo x:
X = un ácido carboxílico en forma de 2-monoglicérido
Figure imgf000010_0002
Categoría I
• X es una sal de carboxilato
Ejemplo xi:
Figure imgf000010_0003
• n = 1 o 2
Los compuestos de las categorías C, H e I anteriores, en los que R2 y R3 son diferentes, pueden existir en formas estereoisoméricas, es decir, se incluyen todos los isómeros ópticos de los compuestos y mezclas de los mismos. Por lo tanto, dichos compuestos pueden estar presentes como diastereómeros, racematos y enantiómeros. Los ejemplos específicos de compuestos lipídicos preferidos de acuerdo con la presente divulgación incluyen:
Categoría C:
Figure imgf000010_0004
Ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1 -iloxi)butanoico (13)
R1 = C20H31, R2 = etilo, R3 = H y X = COOH
Figure imgf000010_0005
Ácido 2-etil-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1 -iloxi)butanoico (14)
R1 = C20H31, R2 = R3 = etilo y X = COOH
Figure imgf000011_0001
Ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)propanoico (15)
Ri = C20H31, R2 = metilo, R3 = H y X = COOH
Figure imgf000011_0002
Ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)-2-metilpropanoico (16)
R1 = C20H31, R2 = R3 = metilo y X = COOH
Categoría H:
Figure imgf000011_0003
propano-1,2,3-triil tris(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)butanoato) (43)
R1 = C20H31, R2 = etilo, R3 = H y X = un ácido carboxílico en forma de triglicérido
Figure imgf000011_0004
1,3-dihidroxipropan-2-il2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)butanoato (44)
R1 = C20H31, R2 = etilo, R3 = H y X = un ácido carboxílico en forma de 2-monoglicérido
Categoría I:
Figure imgf000011_0005
2 ((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)butanoato de sodio (45)
R1 = C20H31, R2 = etilo, R3 = H, X = COO- y Z+ es Na+ .
Figure imgf000011_0006
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)butanoato de potasio (46).
R1 = C20H31, R2 = etilo, R3 = H, X = COO- y Z+ es K+ .
Figure imgf000011_0007
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)butanoato de amonio (47)
R1 = C20H31, R2 = etilo, R3 = H, X = COO- y Z+ es NH4+.
Figure imgf000012_0001
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)butanoato de ferc-butil-amonio (48).
Ri = C20H31, R2 = etilo, R3 = H, X = COO' y Z+ es ferc-buti! amonio.
Figure imgf000012_0002
1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminio 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)butanoato (49).
R1 = C20H31, R2 = etilo, R3 = H, X = COO' y Z+ es 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-amonio.
Figure imgf000012_0003
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)butanoato de magnesio (50).
R1 = C20H31, R2 = etilo, R3 = H, X = COO' y Z2+ es Mg2+.
Figure imgf000012_0004
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)butanoato de calcio (51).
R1 = C20H31, R2 = etilo, R3 = H, X = COO' y Z2+ es Ca2+.
Las realizaciones específicas de los compuestos de acuerdo con la presente divulgación incluyen lo siguiente. Procedimientos sintéticos generales para los compuestos descritos en el presente documento.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar mediante los siguientes procedimientos generales: Procedimiento I:
Figure imgf000012_0005
(X) (XI)
Procedimiento II:
Figure imgf000013_0001
Procedimiento III:
Figure imgf000013_0002
Los alcoholes de fórmula (X) descritos en el procedimiento I, II y III pueden prepararse directamente a partir de los ésteres carboxílicos de, por ejemplo, ácidos grasos de origen natural; por ejemplo, ácido alfa-linolénico, ácido linoleico conjugado o ácido eicosapentaenoico (EPA, de sus siglas en inglés) mediante reducción con un agente reductor como el hidruro de litio y aluminio (LAH, de sus siglas en inglés) o el hidruro de diisobultil aluminio (DIBAL-H, de sus siglas en inglés) de -10 °C a 0 °C. Los alcoholes también se pueden preparar mediante degradación de los ácidos grasos poliinsaturados, tales como EPA y DHA, como se describe por Holmeide y col. (J.Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (2000) 2271.) En este caso, se puede comenzar con EPA o DHA purificados, pero también es posible comenzar con aceite de pescado que contenga EPA y DHA.
Los compuestos de fórmula (XI) y (XII) están disponibles comercialmente o se conocen en las referencias o se preparan mediante procedimientos estándar conocidos en la materia. El grupo saliente (LG, de sus siglas en inglés) presente en los compuestos de fórmula (XI) puede, por ejemplo, ser mesilato, tosilato o un halógeno adecuado, tal como bromo. Otros grupos salientes serán evidentes para el experto en la materia.
Utilizando el procedimiento I, los alcoholes de fórmula (X) se pueden hacer reaccionar en una reacción de sustitución con un compuesto de fórmula (XI) en presencia de una base tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, NaOH en un sistema de disolvente apropiado. Los sistemas de disolvente adecuados incluyen una mezcla de tolueno y agua en dos fases. En los casos en que R2 y/o R3 presentes en el compuesto de fórmula (XI) son hidrógeno, se puede agregar una etapa de alquilación a la secuencia (Etapa II) para reemplazar uno o ambos de estos hidrógeno con un grupo alquilo. Dicha alquilación se puede realizar mediante tratamiento del producto de la Etapa I con un grupo alquilo que lleva un grupo saliente adecuado, por ejemplo, un halógeno, tal como bromo o yodo, u otros grupos salientes que serán evidentes para una persona con experiencia ordinaria en la materia, en presencia de una base, tal como LDA en un sistema de disolvente apropiado.
Utilizando el procedimiento II, los alcoholes de fórmula (X) se pueden convertir utilizando la interconversión de grupos funcionales, mediante procedimientos familiares para los expertos en la materia, en compuestos en los que el grupo hidroxi terminal se ha transformado en un grupo saliente (LG) adecuado. Los grupos salientes adecuados incluyen bromo, mesilato y tosilato, u otros que serán evidentes para un experto en la materia. Estos compuestos se pueden hacer reaccionar más (etapa IV) en una reacción de sustitución con los derivados de ácido hidroxiacético apropiadamente sustituidos (compuestos de fórmula XII), en presencia de una base en un sistema de disolvente apropiado.
Utilizando el procedimiento III, el alcohol de fórmula (X) se puede hacer reaccionar con los derivados de ácido hidroxiacético apropiadamente sustituidos (compuestos de fórmula XII), en condiciones de Mitsunobu clásico o no clásico, utilizando procedimientos familiares para los expertos en la materia.
Si los derivados ácidos utilizados son ésteres carboxílicos, se puede realizar una hidrólisis para obtener los ácidos grasos libres. Un grupo de esterificación tal como un grupo metilo o etilo puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis alcalina utilizando una base tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, LiOH, NaOH o KOH, o utilizando una base orgánica, por ejemplo, Et3N junto con una sal inorgánica, por ejemplo, LiCl en un sistema de disolvente apropiado. Un grupo terc-butilo se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético o ácido fórmico en un sistema de disolvente apropiado. Los sistemas de disolvente adecuados incluyen diclorometano. Un grupo arilmetileno tal como un grupo bencilo puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono en un sistema de disolvente apropiado.
La salificación de un ácido carboxílico de fórmula (I) se puede realizar mediante tratamiento con una base adecuada en un sistema de disolvente apropiado. La eliminación del disolvente dará la sal resultante.
La preparación de compuestos de fórmula (I), de acuerdo con el procedimiento I, II o III, puede dar como resultado mezclas de estereoisómeros. Si es necesario, estos isómeros pueden separarse por medio de agentes de resolución quiral y/o mediante cromatografía de columna quiral a través de procedimientos conocidos por los expertos en la materia.
Procedimiento IV.
Los compuestos de fórmula (I) en los que X es un derivado de ácido carboxílico en forma de fosfolípido se pueden preparar a través de los siguientes procesos.
Figure imgf000014_0001
La acilación de sn-glicero-3-fosfocolina (GPC, de sus siglas en inglés) con un ácido graso activado, como las imidazolidas de ácidos grasos, es un procedimiento estándar en la síntesis de fosfatidilcolina. Por lo general, se lleva a cabo en presencia de anión DMSO con DMSO como disolvente. (Hermetter; Chemistry and Physics of lipids, (1981) 28, 111.) Sn-Glicero-3-fosfocolina, como un aducto de cadmio (II) también se puede hacer reaccionar con el ácido graso activado imidazolida en presencia de DBU (1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-ene) para preparar la fosfatidilcolina del respectivo ácido graso. (Número de solicitud internacional PCT/GB2003/002582.) Latransfosfatidilación enzimática puede efectuar la transformación de fosfatidilcolina en fosfatidiletanolamina. (Wang y col., J. Am. Chem. Soc., (1993) 115, 10487.)
Los fosfolípidos también pueden prepararse mediante esterificación enzimática y transesterificación de fosfolípidos o transfosfatidilación enzimática de fosfolípidos. (Hosokawa, J.Am. Oil Chem.Soc. 1995, 1287, Lilja-Hallberg, Biocatalysis, (1994) 195.)
Procedimiento V
Los compuestos de fórmula (I) en los que X es un derivado de ácido carboxílico en forma de triglicérido se pueden preparar a través del siguiente procedimiento. El exceso de ácido graso se puede acoplar a glicerol utilizando dimetilaminopiridina (DMAP) y hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU). Procedimiento VI
Los compuestos de fórmula (I) en los que X es un derivado de ácido carboxílico en forma de diglicérido se pueden preparar mediante la reacción del ácido graso (2 equivalentes) con glicerol (1 equivalente) en presencia de 1,3-diciclohexilcarbondiimida (DCC) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP).
Procedimiento VII
Los compuestos de fórmula (I) en los que X es un derivado de ácido carboxílico en forma de monoglicérido se pueden preparar a través de los siguientes procesos.
Figure imgf000015_0001
La acilación de 1,2-O-isopropilideno-sn-glicerol con un ácido graso utilizando DCC y DMAP en cloroformo da un monodienoilglicerol. La desprotección del grupo isopropilideno se puede hacer mediante el tratamiento del glicerol protegido con un ácido (HCI, ácido acético, etc.). (O'Brian, J.Org.Chem., (1996) 5914.)
Existen varios procedimientos sintéticos para la preparación de monoglicéridos con el ácido graso en la posición 2. Un procedimiento utiliza la esterificación del ácido graso con glicidol en presencia de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) para producir un derivado de glicidilo. El tratamiento del derivado de glicidilo con anhídrido trifluoroacético (TFAA, de sus siglas en inglés) antes de la transesterificación se obtiene el monoglicérido (Parkkari y col., Bioorg. Med.Chem.Lett. (2006) 2437.)
Figure imgf000015_0002
Otros procedimientos para la preparación de mono-, di- y triglicéridos de derivados de ácidos grasos se describen en el documento WO 03/014073.
También es posible utilizar procedimientos enzimáticos (reacciones de lipasa) para la transformación de un ácido graso en un mono-, di-, tri-glicérido. Una lipasa 1,3-regioespecífica del hongo Mucor miehei se puede utilizar para producir triglicéridos o diglicéridos a partir de ácidos grasos poliinsaturados y glicerol. Una lipasa diferente, la lipasa de levadura no regioespecífica de Candida antartica es altamente eficaz en la generación de triglicéridos a partir de ácidos grasos poliinsaturados. (Haraldsson, Pharmazie, (2000) 3.)
Preparación, caracterización y ensayo biológico de derivados de ácidos grasos específicos de fórmula (I)
Ejemplos
La divulgación se describirá ahora con más detalle mediante los siguientes ejemplos, en los que se pueden utilizar las técnicas estándar conocidas por el químico experto y las técnicas análogas a las descritas en estos ejemplos cuando sea apropiado.
A menos que se indique otra cosa:
• las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación rotatoria in vacuo;
• todas las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, normalmente en el intervalo entre 18-25 °C con disolventes de grado HPLC en condiciones anhidras;
• la cromatografía en columna se realizó mediante el procedimiento rápido en gel de sílice 40-63 pm (Merck) o mediante Armen Spotflash utilizando las columnas de gel de sílice preenvasadas "MiniVarioFlash", "SuperVarioFlash", "SuperVarioPrep" o "EasyVarioPrep" (Merck);
• los rendimientos se dan solo con fines ilustrativos y no son necesariamente los máximos alcanzables;
• los valores de cambio de resonancia magnética nuclear (RMN) se registraron en un instrumento Bruker Avance DPX 200 o 300 y las multiplicidades de máximos se muestran de la siguiente manera: s, singulete; d, doblete; dd, doble doblete; t, triplete; c, cuadruplete; p, pentuplete; m, multiplete; br, amplio;
• los espectros de masas se registraron con un espectrómetro lC/MS. La separación se realizó utilizando un módulo Agilent 1100 series en una columna Eclipse XDB-C182,1 x 150 mm con elución en gradiente. Como eluyente se utilizó un gradiente de acetonitrilo al 5-95 % en tampones que contenían ácido trifluoroacético al 0,01 % o formiato de sodio al 0,005 %. Los espectros de masas se registraron con un espectrómetro de masas G 1956 A (electropulverización, 3000 V) que cambió el modo de ionización positiva y negativa.
Ejemplo 1:
Preparación de tere-butilo 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)butanoato:
Figure imgf000016_0001
Se añadió cloruro de tetrabutilamonio (0,55 g, 1,98 mmol) a una solución de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ol, 3,50 g 12,1 mmol) en tolueno (35 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (50 % (p/p), 11,7 ml) con agitación vigorosa a temperatura ambiente, seguido de f-butil 2-bromobutirato (5,41 g, 24,3 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50 °C y se añadió f-butil 2-bromobutirato adicional después de 1,5 horas (2,70 g, 12,1 mmol), 3,5 horas (2,70 g, 12,1 mmol) y 4,5 horas (2,70 g, 12,1 mmol) y se agitó durante 12 horas en total. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua helada (25 ml) y se separaron las dos fases resultantes. La fase orgánica se lavó con una mezcla de NaOH (5 %) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice utilizando mezclas cada vez más polares de heptano y acetato de etilo (100:0 ^ 95:5) como eluyente. La concentración de las fracciones apropiadas produjo 1,87 g (36 % de rendimiento) del compuesto base como un aceite. RMN 1H (300 MHz, CDCla): 80,85-1,10 (m, 6H), 1,35-1,54 (m, 11H), 1,53-1,87 (m, 4H), 1,96-2,26 (m, 4H), 2,70-3,02 (m, 8H), 3,31 (dt, 1H), 3,51-3,67 (m, 2H), 5,10-5,58 (m, 10H).
Ejemplo 2:
Preparación de ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoico:
Figure imgf000016_0002
Se disolvió ferc-butil 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi) butanoato (19,6 g, 45,5 mmol) en diclorometano (200 ml) y se colocaron en nitrógeno. Se añadió ácido trifluoroacético (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía rápida sobre gel de sílice utilizando mezclas cada vez más polares de heptano, acetato de etilo y ácido fórmico (90:10:1 ^ 80:20:1) como eluyente. La concentración de las fracciones apropiadas produjo 12,1 g (71 % de rendimiento) del compuesto base como un aceite. RMN 1H (300 MHz, CDCla): 80,90-1,00 (m, 6H), 1,50 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 2,80-2,90 (m, 8H), 3,50 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,75 (t, 1H), 5,30-5,50 (m, 10H); MS (electronebulizador): 373,2 [M-H]-.
Ejemplo 3:
Preparación de (4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona y (4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona:
Figure imgf000016_0003
Se agregaron DMAP (1,10 g, 8,90 mmol) y DCC (1,90 g, 9,30 mmol) a una mezcla de ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoico (3,20 g, 8,50 mmol) en diclorometano seco (100 ml) mantenido a 0 °C en nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 20 minutos. Se añadió (4S,5R)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (1,50 g, 8,50 mmol) y la mezcla turbia resultante se agitó a temperatura ambiente durante cinco días. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida para dar un producto bruto que contenía el producto deseado como una mezcla de dos diastereómeros. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 15 % en heptano como eluyente. Los dos diastereómeros se separaron y las fracciones apropiadas se concentraron. (4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona se eluyó primero y se obtuvo en 1,1 g (40 % de rendimiento) como un aceite. (4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona se obtuvo en 0,95 g (34 % de rendimiento) como un aceite.
(4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (E1): RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 50,90 (d, 3H), 1,00 (t, 3H), 1,07 (t, 3H), 1,45-1,57 (m, 2H), 1,62-1,76 (m, 3H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,05-2,15 (m, 4H), 2,87 (m, 8H), 3,39 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 4,85-4,92 (m, 2H), 5,30-5,45 (m, 10H), 5,75 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,43 (m, 3H).
(4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (E2): RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 50,98 (d, 3H), 0,99 (t, 3H), 1,08 (t, 3H), 1,40-1,52 (m, 2H), 1,55-1,75 (m, 3H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,05-2,15 (m, 4H), 2,84 (m, 8H), 3,39 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 4,79 (pent, 1H), 4,97 (dd, 1H), 5,30-5,45 (m, 10H), 5,71 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,43 (m, 3H).
Ejemplo 4:
Preparación de ácido (S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoico:
Figure imgf000017_0001
Se añadió peróxido de hidrógeno (35 % en agua, 0,75 ml, 8,54 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (0,18 g, 4,27 mmol) a una solución de (4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (1,10 g, 2,13 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) y agua (4 ml) mantenida a 0 °C en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Se añadió Na2SO3(ac) al 10 % (30 ml), el pH se ajustó a ~ 2 con HCl 2 M y la mezcla se extrajo dos veces con heptano (30 ml). El extracto orgánico combinado se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía rápida en gel de sílice utilizando mezclas cada vez más polares de heptano y acetato de etilo (98:8 ^ 1:1) como eluyente. La concentración de las fracciones apropiadas produjo 0,48 g (60 % de rendimiento) del compuesto base como un aceite. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 5 0,90-1,00 (m, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 2,80-2,90 (m, 8H), 3,55 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,88 (t, 1H), 5,35-5,45 (m, 10H); MS (electronebulizador): 373,3 [M-H]-; [a]D 37 ° (c=0,104, etanol)
Ejemplo 5:
Preparación de ácido (R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoico:
Figure imgf000017_0002
Se añadió peróxido de hidrógeno (35 % en agua, 0,65 ml, 7,37 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (0,15 g, 3,69 mmol) a una solución de (4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (0,95 g, 1,84 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) y agua (4 ml) mantenida a 0 °C en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Se añadió Na2SO3(ac) al 10 % (30 ml), el pH se ajustó a ~ 2 con HCl 2 M y la mezcla se extrajo dos veces con heptano (30 ml). El extracto orgánico combinado se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía rápida en gel de sílice utilizando mezclas cada vez más polares de heptano y acetato de etilo (98:8 ^ 50:50) como eluyente. La concentración de las fracciones apropiadas produjo 0,19 g (29 % de rendimiento) del compuesto base como un aceite. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 50,90-1,00 (m, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 2,80-2,90 (m, 8H), 3,55 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,88 (t, 1H), 5,35-5,45 (m, 10H); MS (electronebulizador): 373,3 [M-H]-; [a]D -31 ° (c=0,088, etanol)
Ejemplo 6:
Preparación de tere-butilo 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-petaeniloxi)propanoato:
Figure imgf000017_0003
Se disolvió una mezcla de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ol, (1,00 g, 3,47 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (0,24 g, 0,87 mmol) y f-butilo a-bromo propionato (3,62 g, 17,3 mmol) en tolueno (36 ml) y se colocó en nitrógeno. Se añadió lentamente una solución acuosa de hidróxido de sodio (50 %, 8 ml) con agitación vigorosa y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante veinte horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con éter. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 2 % en heptano como eluyente. La concentración de las fracciones apropiadas produjo 1,40 g (90 % de rendimiento) del compuesto base como un aceite. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 50,95 (t, 3H), 1,41 (d, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,48-1,66 (m, 4H), 2,05 (m, 4H), 2,83 (m, 8H), 3,35 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,79 (c, 1H), 5,32-5,44 (m, 10H).
Ejemplo 7:
Preparación de ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)propanoico:
Figure imgf000018_0001
Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a una solución de 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi) propanoato (1,40 g, 3,36 mmol) en diclorometano (10 ml) se mantuvo en nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Se añadió dietil éter (50 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (30 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía rápida sobre gel de sílice utilizando mezclas cada vez más polares de heptano, acetato de etilo y ácido fórmico (95:5:0,25 ^ 80:20:1) como eluyente. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 0,67 g de producto ligeramente impuro. Este material se disolvió en heptano (15 ml), se lavó tres veces con agua (5 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar 0,50 g (rendimiento del 41 %) del compuesto base en forma de aceite. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 80,99 (t, 3H), 1,40-1,48 (m, 5H), 1,67 (m, 2H), 2,09 (m, 4H), 2,80-2,60 (m, 8H), 3,53 (m, 2H), 4,01 (c, 1H), 5,31-5,47 (m, 10H); MS (electronebulizador): 359,2 [M-H]-.
Ejemplo 8:
Preparación de tere-butilo 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-petaeniloxi)-2-metilpropanoato:
Figure imgf000018_0002
Se disolvió una mezcla de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ol, (0,83 g, 3,14 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (0,24 g, 0,85 mmol) y f-butilo a-bromo isobutirato (3,50 g, 15,7 mmol) en tolueno (15 ml) y se colocó en nitrógeno. Se añadió lentamente una solución acuosa de hidróxido de sodio (50 %, 5 ml) con agitación vigorosa a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 60 °C y se agitó durante seis horas. La mezcla se enfrió, se añadió agua y se extrajo tres veces con éter. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo del 5-10% en heptano como eluyente. La concentración de las fracciones apropiadas produjo 0,60 g (44 % de rendimiento) del compuesto base como un aceite. MS (electronebulizador): 453,3 [M+Na]+.
Ejemplo 9:
Preparación de ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)-2-metilpropanoico:
Figure imgf000018_0003
Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a una solución de ferc-butilo 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)-2-metilpropanoato (600 mg, 1,39 mmol) en diclorometano (20 ml) en nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice utilizando mezclas de heptano, acetato de etilo y ácido fórmico (80:20:1) como eluyente. Las fracciones apropiadas se concentraron y el residuo (135 mg) se purificó adicionalmente mediante cromatografía rápida en gel de sílice utilizando un gradiente de 5-10 % de una mezcla de acetato de etilo y ácido fórmico (95:5) en heptano como eluyente. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 80 mg de producto ligeramente impuro. Este material se disolvió en heptano (5 ml), se lavó dos veces con agua (5 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar 40 mg (rendimiento del 8 %) del compuesto base en forma de aceite. RMN 1H (300 MHz, CDCla): 80,99 (t, 3H), 1,47 (s, 6H), 1,64 (m, 2H), 2,07 (m, 4H), 2,81-2,88 (m, 8H), 3,46 (t, 2H), 5,29-5,44 (m, 10H); MS (electronebulizador): 373,3 [M-H]-Ejemplo 10 (ejemplo de referencia):
Preparación de ácido 2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-pentadeca-3,6,9,12,-tetraeniloxi)butanoico:
Figure imgf000018_0004
Se disolvió una mezcla de (3Z,6Z,9Z,12Z)-pentadeca-3,6,9,12-tetraen-1-ol(S. Flock, Acta Chemica Scandinavica, (1999) 53, 436-445) (0,22 g, 1,00 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (0,10 g, 0,33 mmol) y f-butilo 2-bromobutirato (1,11 g, 5,00 mmol) en tolueno (10 ml) y se colocó en nitrógeno. Se añadió lentamente una solución acuosa de hidróxido de sodio (50 %, 4 ml) con agitación vigorosa a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 50 °C y se agitó durante dos horas y luego a temperatura ambiente durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y la fase acuosa se extrajo tres veces con éter. El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 5 % en heptano como eluyente. La concentración de las fracciones apropiadas produjo 0,30 g de f-butil éster como aceite. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml) y se colocó en nitrógeno. Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice utilizando mezclas de heptano, acetato de etilo y ácido fórmico (80:20:1) como eluyente. La concentración de las fracciones apropiadas produjo 0,18 g (59 % de rendimiento) del producto deseado como aceite. RMN 1H (300 MHz, CDCla): 80,90-1,05 (m, 6H), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,30-2,50 (m, 2H), 2,85 (m, 6H), 3,60 (m, 2H), 3,85 (t, 1H), 5,25-5,60 (m, 8H).
Ejemplo 11 (ejemplo de referencia):
Preparación de ácido 2-((9Z,12Z,15Z)-octadeca-9,12,15,-trieniloxi)butanoico:
Figure imgf000019_0001
Se disolvió una mezcla de (9Z,12Z,15Z)-octadeca-9,12,15-trien-1-ol (1,26 g, 4,76 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (0,36 g, 1,28 mmol) y f-butilo 2-bromobutirato (2,86 g, 12,82 mol) en tolueno (15 ml) y se colocó en nitrógeno. Se añadió lentamente una solución acuosa de hidróxido de sodio (50 %, 6 ml) con agitación vigorosa a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 60 °C y se agitó durante cinco horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y la fase acuosa se extrajo tres veces con éter. El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo del 2,5-5 % en heptano como eluyente. La concentración de las fracciones apropiadas produjo 1,36 g de f-butil éster como aceite. El residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y se colocó en nitrógeno. Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice utilizando mezclas de heptano, acetato de etilo y ácido fórmico (80:20:1) como eluyente. La concentración de las fracciones apropiadas produjo 0,38 g (23 % de rendimiento) del producto deseado como aceite. RMN 1H (300 MHz, CDCla): 80,95-1,00 (m, 6H), 1,30- 1,45 (m, 10H), 1,65 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,85 (t, 1H), 5,30 - 5,50 (m, 6H); MS (electronebulizador): 349,2 [M-H]-.
Ejemplo 12:
Preparación de tere-butilo 2- etil-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)butanoato:
Figure imgf000019_0002
Se añadió gota a gota ferc-butilo 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)butanoato (480 mg, 1,11 mmol) durante 30 minutos a una solución de diisopropilamina de litio (LDA, de sus siglas en inglés) (2,0 M, 750 pl, 1,50 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) mantenido a -70 °C en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió yoduro de etilo (312 mg, 2,00 mmol) en una fracción y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se vertió en NH4Cl saturado (ac.) (50 ml) y se extrajo con heptano (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con salmuera (50 ml), HCl 0,25 M (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice utilizando mezclas cada vez más polares de heptano y acetato de etilo (100:0 ^ 95:5) como eluyente. La concentración de las fracciones apropiadas produjo 343 mg (67 % de rendimiento) del compuesto base como un aceite. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 0,84 (t, 6H), 0,99 (td, 3H), 1,35-1,55 (m, 11H), 1,54-1,69 (m, 2H), 1,68-1,87 (m, 4H), 1,99-2,24 (m, 4H), 2,74-2,99 (m, 8H), 3,31 (t, 2H), 5,23-5,52 (m, 10H); MS (electronebulizador): 401,3 [M-1]-Ejemplo 13:
Preparación de ácido 2-etil-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)butanoico:
Figure imgf000020_0001
Se agitó vigorosamente una mezcla de ácido fórmico (5 ml) y ferc-butilo 2-etil-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi)butanoato (250 mg, 0,55 mmol) en nitrógeno a temperatura ambiente durante 4,5 horas. El ácido fórmico se eliminó in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice utilizando mezclas cada vez más polares de heptano y acetato de etilo (100:0 ^ 80:20) como eluyente. La concentración de las fracciones apropiadas produjo 163 mg (74 % de rendimiento) del compuesto base como un aceite. RMN 1H (300 MHz, CDCla): 80,86 (t, 6H), 0,99 (t, 3H), 1,36 - 1,57 (m, 2H), 1,68 (dd, 2H), 1,73 - 1,98 (m, 4H), 2,11 (tt, 4H), 2,70 -3,01 (m, 8H), 3,39 (t, 2H), 5,20 - 5,56 (m, 10H). MS (electronebulización): 481,4 [M+Na]+.
Ejemplo 14 (ejemplo de referencia):
Preparación de ferc-butilo 2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-icosa-4,7,10,13,16,19-hexaen-1-iloxi)propanoato:
Figure imgf000020_0002
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (50 % (p/p), 6 ml) en porciones a una mezcla de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ol (2,01 g, 6,39 mmol), ferc-butil-2-bromobutirato (2,85 g, 12,8 mmol) y bisulfato de tetrabutilamonio (0,65 g, 1,91 mmol) en tolueno (12 ml). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente en atmósfera de N2 y se calentó a 50 °C. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante un total de 22 horas. Se añadieron ferc-butil-2-bromobutirato (1,43 g, 6,39 mmol) y (1,44 g, 6,44 mmol) adicionales después de 1 hora y media y 3 horas respectivamente. La mezcla se enfrió y se añadió agua helada (-50 ml) y heptano (50 ml), las fases se separaron y la fase orgánica se concentró a presión reducida. La cromatografía rápida sobre gel de sílice (30 g) que eluye con heptano - heptano/EtOAc (99:1) produjo 2,12 g del compuesto base como líquido. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 80,94-1,04 (m, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,68-1,85 (m, 4H), 1,93-2,20 (m, 4H), 2,80-2,86 (m, 10H), 3,28-3,36 (m, 1H), 3,55-3,63 (m, 2H), 5,27-5,43 (m, 12H)
Ejemplo 15 (ejemplo de referencia):
Preparación de ácido 2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaen-1-iloxi)butanoico:
Figure imgf000020_0003
Se agitó una mezcla de ferc-butilo 2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaen-1-iloxi)propanoato (2,09 g, 4,58 mmol) ) en HCOOH (9 ml) a 40 °C en atmósfera de N2 durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (100 ml), se lavó con agua (30 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida. El secado rápido sobre gel de sílice (50 g) que eluye con tolueno - tolueno (85:15) produjo 1,44 g del compuesto base bruto. La cromatografía rápida sobre gel de sílice (30 g) que eluye con heptano - heptano/(EtOAc p/HCCOH al 5 %) 98:2-95:5-80:20 produjo 1,07 g (58 % de rendimiento) del compuesto base como líquido. r Mn 1H (200 MHz ), CDCh) 80,97 (t, 3H), 0,99 (t, 3H), 1,64-1,91 (m, 4H), 2,00-2,23 (m, 4H), 2,78-2,87 (m, 10H), 3,42-3,66 (m, 2H), 3,85 (dd, 1H), 5,26-5,46 (m, 12H). MS (electronebulización) (neg): 399 (M-H)-.
Ejemplo 16 (ejemplo de referencia):
Preparación de ferc-butilo 2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-octadeca-3,6,9,12,15-pentaen-1-iloxi)butanoato:
Figure imgf000020_0004
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (50 % (p/p), 6 ml) en porciones a una mezcla de (3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-octadeca-3,6,9,12,15-pentaen-1-ol (1,66 g, 6,37 mmol), ferc-butil-2-bromobutirato (2,86 g, 12,8 mmol) y bisulfato de tetrabutilamonio (0,65 g, 1,91 mmol) en tolueno (12 ml). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente en atmósfera de N2 y se calentó a 50 °C. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante un total de 25 horas. Se añadieron ferc-butil-2-bromobutirato (1,43 g, 6,41 mmol) y (1,42 g, 6,38 mmol) adicionales después de 1 hora y media y 3 horas respectivamente. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (30 ml) y heptano (50 ml), las dos fases resultantes se separaron y la fase orgánica se secó (Na2SO4) se filtró y se evaporó a presión reducida. La cromatografía rápida sobre gel de sílice (30 g) que eluye con heptano-heptano/EtOAc (99:1) produjo 1,55 g del compuesto base como líquido. RMN 1H (300 MHz ), CDCl3) 50,96 (t, 3H), 0,97 (t, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,64-1,86 (m, 2H), 2,03-2,12 (m, 2H), 2,39 (dd, J = 12,1,6,7 Hz, 2H), 2,79-2,86 (m, 8H), 3,29-3,37 (m, 1H), 3,57-3,66 (m, 2H), 5,27-5,49 (m, 10 H).
Ejemplo 17 (ejemplo de referencia):
Preparación de ácido 2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-octadeca-3,6,9,12,15-pentaen-1-iloxi)butanoico:
Figure imgf000021_0001
Se agitó una mezcla de tere-butilo 2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-octadeca-3,6,9,12,15-pentaen-1-iloxi)butanoato (2,09 g, 4,58 mmol) ) en HCOOH (9 ml) a 40 °C en atmósfera de N2 durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (100 ml), se lavó con agua (30 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida. El secado rápido sobre gel de sílice (50 g) que eluye con tolueno - tolueno/EtOAc (85:15) produjo 1,44 g del compuesto base bruto. La cromatografía rápida sobre gel de sílice (30 g) que eluye con heptano - heptano/(EtOAc p/HCCOH al 5 %) 98:2-95:5-80:20 produjo 1,07 g (58 % de rendimiento) del compuesto base como líquido. r Mn 1H (200 MHz ), CDCU) 5 0,97 (t, 3H), 0,99 (t, 3H), 1,75-1,91 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 2H), 2,35-2,48 (m, 2H), 2,78-2,87 (m, 8H), 3,47-3,62 (m, 2H), 3,86 (dd, 1H), 5,25-5,55 (m, 10H). MS (electronebulización) (neg): 345 (M-H)-
Pruebas biológicas
Ejemplo 18:
Evaluación de la activación de PPAR in vitro
Los ensayos se llevaron a cabo in vitro utilizando ensayos híbridos de mamífero-uno (M1H, de sus siglas en inglés) que comprenden construcciones de fusión del dominio de unión a GAL4-ADN-PPAR-LBD junto con construcciones informadoras de luciferasa de Photinus pyralis conducidas a sitios con 5xGAL4 en células HEK293 transfectadas transitoriamente.
Las células se transfectaron durante 4-6 horas y se cultivaron durante la noche antes de agregar los compuestos. La incubación del compuesto fue de 16-20 h.
La luciferasa de Renilla reniformis, impulsada por un promotor constitutivo, se incluyó como control interno para mejorar la precisión experimental.
Los compuestos (A-C) y un control positivo se probaron en seis concentraciones diferentes por duplicado. Los controles positivos fueron GW7647 (pPARa), GW501516 (PPAR5) y rosiglitazona (PPARy). La eficacia de los controles se fijó al 100 %.
Figure imgf000021_0002
Los resultados se presentan en la Tabla 1.
Tabla 1: Activación de PPAR in vitro.
Figure imgf000021_0003
Ejemplo 19:
Evaluación de los efectos sobre el metabolismo lipídico in vivo en un modelo de ratón con dislipidemia (ratones transgénicos APOE*3Leiden)
Este modelo animal ha demostrado ser representativo de la situación humana con respecto a los niveles de lipoproteínas en plasma y su capacidad de respuesta a los fármacos hipolipidémicos, tales como las estatinas y fibratos, y la intervención nutricional. Además, dependiendo del nivel de colesterol en plasma, los ratones APOE*3Leiden desarrollan lesiones ateroscleróticas en la aorta que se parecen a las encontradas en seres humanos con respecto a la composición celular y las características morfológicas e inmunohistoquímicas.
Se pusieron ratones APOE*3Leiden hembra en una dieta semisintética de tipo occidental (WTD (de sus siglas en inglés), 15 % de manteca de cacao, 40 % de sacarosa y 0,25 % de colesterol; todo p/p). Con esta dieta, el nivel de colesterol en plasma alcanzó niveles levemente elevados de aproximadamente 12-15 mmol/l. Después de un período de ejecución de 4 semanas, los ratones se subdividieron en grupos de 10 ratones cada uno, combinados para el colesterol plasmático, los triglicéridos y el peso corporal (t = 0).
Las sustancias de prueba se administraron por vía oral como mezcla de la dieta de tipo occidental. Para facilitar la mezcla de los compuestos, se añadió aceite de girasol a un volumen de aceite total de 10 ml/kg de dieta.
A t = 0 y 4 semanas, se tomaron muestras de sangre después de 4 horas de ayuno para medir el colesterol y los triglicéridos en plasma.
La sustancia de prueba (A) se probó a 0,3 mmol/kg de peso corporal/día. La referencia (ésteres etílicos del ácido omega-3, Omacor™, Lovaza™) se probó a 3,3 mmol/kg de peso corporal/día.
Los resultados se muestran en la figura 1.
Ejemplo 20:
Evaluación de los efectos sobre el metabolismo lipídico in vivo en un modelo de ratón con dislipidemia (ratones transgénicos APOE*3Leiden.CETP)
El ratón transgénico APOE*3Leiden.CETP es un modelo en el que la proteína de transferencia de éster de colesterol humano se ha introducido en el ratón transgénico APOE*3Leiden. Esto da como resultado un perfil de lipoproteínas más similar a la humana. Este modelo es muy adecuado para probar los efectos de los fármacos en los niveles de HDL y triglicéridos en plasma.
Se colocaron ratones APOE*3Leiden.CETP hembra en una dieta de tipo occidental modificada semisintéticamente (0,15 % de colesterol y 15 % de grasa saturada, todo p/p). Con esta dieta, el nivel de colesterol en plasma alcanza niveles moderadamente elevados de aproximadamente 13-15 mmol/l y niveles de triglicéridos de aproximadamente 3 mmol/l. Después de un período de ejecución de 4 semanas, los ratones se subdividieron en grupos de 6 ratones cada uno, combinados principalmente para el colesterol plasmático, los triglicéridos y el peso corporal y, de forma secundaria, para el colesterol HDL (t = 0).
Las sustancias de prueba se administraron por vía oral como mezcla de la dieta de tipo occidental.
A t = 0 y 4 semanas, se tomaron muestras de sangre después de 4 horas de ayuno para medir el colesterol, el colesterol HDL y los triglicéridos en plasma.
La sustancia de prueba (A) se probó a 0,18 mmol/kg de peso corporal/día. La referencia (Fenofibrato) se probó a 10 mg/kg de peso corporal/día.
Los resultados se muestran en las Figuras 2 y 3.
Ejemplo 21:
Evaluación de los efectos sobre el desarrollo de aterosclerosis in vivo en un modelo de ratón (ratones transgénicos APOE*3Leiden.CETP)
Este modelo animal ha demostrado ser representativo de la situación humana con respecto a los niveles de lipoproteínas en plasma y su capacidad de respuesta a los fármacos hipolipidémicos (como las estatinas, fibratos, etc.) y la intervención nutricional. Los ratones APOE*3Leiden.CETP desarrollan lesiones ateroscleróticas en la aorta que se parecen a las encontradas en seres humanos con respecto a la composición celular y las características morfológicas e inmunohistoquímicas.
Se colocaron ratones APOE*3Leiden.CETP hembra en una dieta de tipo occidental (WTD) con 0,15 % de colesterol y 15 % de grasa saturada; dando como resultado niveles de colesterol en plasma de aproximadamente 13-15 mM. Después de un período de 3 semanas en la WTD, los ratones se subdividieron en 4 grupos de 15 ratones, control (sin tratamiento), compuesto A, fenofibrato y una dieta baja en colesterol. Los grupos se ajustaron según el peso corporal, el colesterol total en plasma (CT), el colesterol HDL (HDL-C) y los triglicéridos (TG) después de 4 h de ayuno (t = 0).
Las sustancias de prueba se administraron por vía oral como mezcla de la dieta de tipo occidental. Para facilitar la mezcla de los compuestos, se añadió aceite de girasol a un volumen de aceite total de 10 ml/kg de dieta. El compuesto de ensayo (A) se probó inicialmente a 0,1 mmol/kg de peso corporal/día y se redujo a 0,04 mmol/kg de peso corporal/día a las 4 semanas. La dosis inicial se basó en un estudio previo de determinación de la dosis para establecer la dosis requerida que reduciría el colesterol VLDL/lDL en un 25-30 %.
La dosis de fenofibrato fue inicialmente de 10 mg/kg de peso corporal/día y se redujo a 4,2 mg/kg de peso corporal/día (a reducciones paralelas en VLDL/IDL inducida por el compuesto A).
A t = 0, 4, 8, 12 y 14 semanas, se tomaron muestras de sangre después de 4 horas de ayuno para medir la ingesta de alimentos, el colesterol total en plasma, el colesterol HDL y los perfiles de triglicéridos y lipoproteínas. Al final del estudio, se evaluó el desarrollo de aterosclerosis en la raíz aórtica (número de lesiones, área de la lesión total y gravedad de la lesión).

Claims (36)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto lipídico de fórmula:
Figure imgf000024_0001
en la que
R2 y R3 son iguales o diferentes y se eligen entre un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo, con la condición de que R2 y R3 no sean ambos un átomo de hidrógeno;
X es un ácido carboxílico o un derivado del mismo en el que el derivado es un éster carboxílico, una carboxamida, un monoglicérido, un diglicérido, un triglicérido o un fosfolípido;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto lipídico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo alquilo, en la definición de R2 y R3, se elige entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y n-hexilo.
3. Un compuesto lipídico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es hidrógeno, R3 es un grupo alquilo y X es un ácido carboxílico.
4. Un compuesto lipídico de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el grupo alquilo es un grupo etilo.
5. Un compuesto lipídico de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, de fórmula:
Figure imgf000024_0002
6. Un compuesto lipídico de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el compuesto está presente en forma de su enantiómero R.
7. Un compuesto lipídico de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el compuesto está presente en forma de su enantiómero S.
8. Un compuesto lipídico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la sal del compuesto se elige de
Figure imgf000024_0003
en la que X es COO ' y Z+ se elige entre Li+, Na+, K+, NH4+, una amina primaria protonada, una aminopiridina protonada, una amina secundaria protonada, una amina terciaria protonada, una guanidina protonada o un heterociclo protonado;
Figure imgf000024_0004
en la que X es COO’ y Z2+ se elige entre Mg2+, Ca2+ o una diamina diprotonada; o
en la que X es COO- y Zn+ es quitosán protonado
Figure imgf000025_0001
y en la que R-i es (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-il.
9. Un compuesto lipídico de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 3 y 8, en el que el grupo alquilo es metilo, etilo o propilo.
10. Un compuesto lipídico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 y R3 son iguales o diferentes y se eligen entre metilo o etilo.
11. Un compuesto lipídico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X es un ácido carboxílico o un derivado del mismo en forma de un éster, un monoglicérido, un 2-monoglicérido, un diglicérido, un triglicérido o un fosfolípido.
12. Un compuesto lipídico de acuerdo con la reivindicación 11, en el que X es un derivado de ácido carboxílico en forma de un éster etílico.
13. Un compuesto lipídico de acuerdo con la reivindicación 11, en el que R2 y R3 son un grupo etilo y un hidrógeno, y X es un derivado de ácido carboxílico en forma de un 2-monoglicérido.
14. Un compuesto lipídico de acuerdo con la reivindicación 11, en el que X es un ácido carboxílico.
15. Un compuesto lipídico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 u 8-14, en una mezcla de diastereómeros, enantiómeros o en forma racémica.
16. Un compuesto lipídico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se elige entre:
(F) un compuesto lipídico en el que X es un derivado de un ácido carboxílico en forma de un triglicérido; o (G) un compuesto lipídico en el que X es una sal de carboxilato.
17. Un compuesto lipídico de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el compuesto está presente en la forma de su enantiómero R en el carbono unido a (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi, R2, R3 y X.
18. Un compuesto lipídico de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el compuesto está presente en la forma de su enantiómero S en el carbono unido a (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi, R2, R3 y X.
19. Un compuesto lipídico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
Figure imgf000025_0002
ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoico;
Figure imgf000025_0003
ácido (R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoico;
Figure imgf000025_0004
ácido (S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoico;
ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)-2-metilpropanoico; o
Figure imgf000026_0001
ácido 2-etil-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoico.
20. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto lipídico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5-7 y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable o cualquier combinación de los mismos.
21. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, que comprende además un antioxidante farmacéuticamente aceptable.
22. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20 o 21, formulada para administración oral.
23. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20-22, para su uso en la prevención y el tratamiento de inflamación, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), artritis reumatoide, aterosclerosis, diabetes, resistencia a la insulina periférica, dislipidemia o dislipidemia mixta o
síndrome metabólico;
para bajar el colesterol;
para elevar el colesterol HDL; o
para la reducción de peso, en la que el al menos un compuesto lipídico se administra en una dosis diaria que varía de 1 mg a 3 g.
24. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 23, en la que la dosis diaria se selecciona de los intervalos de 50 mg a 1 g, de 50 mg a 500 mg, de 10 mg a 2 g, de 100 mg a 1 g, de 100 mg a 500 mg y de 100 mg a 250 mg.
25. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20-22 en forma de una cápsula de gelatina, un comprimido o un sobre.
26. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20-22 para su uso como un medicamento.
27. Una composición lipídica que comprende al menos un compuesto lipídico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-19.
28. Una composición lipídica de acuerdo con la reivindicación 27, para su uso como un medicamento.
29. Un compuesto lipídico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5-7, para su uso como un medicamento.
30. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5-7, para su uso en la prevención y el tratamiento de inflamación, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), artritis reumatoide, aterosclerosis, diabetes, resistencia a la insulina periférica, dislipidemia o dislipidemia mixta o síndrome metabólico;
para bajar el colesterol;
para elevar el colesterol HDL; o
para la reducción de peso.
31. Un procedimiento de producción de un compuesto lipídico de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende
a) hacer reaccionar (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ol con
L G ^ X
R 3 R ? ,
en la que LG es un grupo saliente; y
b) aislar el compuesto lipídico.
32. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 31, en el que el grupo saliente se elige de un grupo mesilato, un grupo tosliato, un grupo hidroxi o un átomo de halógeno.
33. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 31, que comprende además etapas de protección y desprotección.
34. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 31, en el que la etapa a) se realiza en presencia de una base.
35. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 31, en el que la etapa a) se ejecuta en condiciones de Mitsunobu.
36. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 31 para la producción de ácido 2-((5Z 8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoico, que comprende
a) hacer reaccionar (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ol con f-butilo 2-bromobutirato;
b) convertir el éster que resulta de la etapa a) en un ácido carboxílico; y
c) aislar dicho ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanoico.
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