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JP5134548B2 - 過剰増殖性疾患の処置のためのＥｒｂＢＩ型受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのＮ４−フェニルキナゾリン−４−アミン誘導体および関連化合物 - Google Patents

過剰増殖性疾患の処置のためのＥｒｂＢＩ型受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのＮ４−フェニルキナゾリン−４−アミン誘導体および関連化合物 Download PDF

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Description

関連出願の参照
本出願は、２００５年１１月１５日に出願された米国特許仮出願第６０／７３６，２８９号、および２００６年６月２８日に出願された米国特許仮出願第６０／８１７，０１９号の優先権を主張する。これらは各々、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
発明の背景
発明の分野
本発明は、Ｉ型受容体チロシンキナーゼおよび関連するキナーゼの新規な阻害剤、該阻害剤を含む医薬組成物、ならびにこのような阻害剤の調製方法に関する。阻害剤は、哺乳動物、特にヒトにおける過剰増殖性疾患、例えば、癌および炎症の処置に有用である。
従来技術の説明
Ｉ型受容体チロシンキナーゼファミリーは、４つの密接に関連した受容体：ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１またはＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ）、およびＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）からなる（ＲｉｅｓｅおよびＳｔｅｒｎ、Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ（１９９８）２０：４１−４８；Ｏｌａｙｉｏｙｅら、ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ（２０００）１９：３１５９−３１６７；ならびにＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ、Ｃｅｌｌ（２００２）１１０：６６９−６７２に概説）。これらは、細胞外リガンド結合領域および細胞内シグナル伝達ドメインを含む１回膜貫通糖タンパク質受容体である。また、あらゆる受容体は細胞内活性チロシンキナーゼドメインを含むが、ＥｒｂＢ３は例外であり、そのキナーゼドメインは酵素活性を示さない。これらの受容体は、活性化されると、細胞質ゾルを介して核に細胞外シグナルを伝達する。活性化プロセスは、いくつかの異なるホルモンの１つによる該受容体の細胞外ドメインへのリガンド結合によって開始される。リガンドが結合すると、ホモ−またはヘテロ二量体化が誘導され、これにより、チロシンキナーゼドメインの活性化および細胞内シグナル伝達ドメイン上のチロシンのリン酸化がもたらされる。ＥｒｂＢ２に対する既知のリガンドは報告されておらず、ＥｒｂＢ３は活性なキナーゼドメインを欠くため、これらの受容体は、応答を惹起するためにはヘテロ二量体化しなければならない。次いで、ホスホチロシンが、いくつかの異なるシグナル伝達カスケード、例えば、ｒａｓ／ｒａｆ／ＭＥＫ／ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を開始させるのに必要な補因子を漸増させる。細胞内シグナル伝達ドメインは、どのような経路が活性化されるかに関して異なるため、誘発される正確なシグナルは、どのようなリガンドが存在するかに依存する。これらのシグナル伝達経路により、アポトーシスの阻害によって細胞の増殖と細胞の生存との両方がもたらされる。
何人かの研究者らによって、癌の発生におけるＥＧＦＲおよびＥｒｂＢ２の役割が実証されている（Ｓａｌｏｍｏｎら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（１９９５）１９：１８３−２３２；Ｋｌａｐｐｅｒら、Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０００）７７：２５−７９；ならびにＨｙｎｅｓおよびＳｔｅｒｎ、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（１９９４）１１９８：１６５−１８４に概説）。頭部、首部および肺の扁平上皮癌は、高レベルのＥＧＦＲを発現する。また、構成的に活性なＥＧＦＲが、神経膠腫、乳癌および肺癌に見出されている。ＥｒｂＢ２過剰発現は、すべての乳癌のほぼ３０％で起こる。また、これは他のヒトの癌、例えば、結腸、卵巣、膀胱、胃、食道、肺、子宮および前立腺の癌にも関与している。ＥｒｂＢ２過剰発現はまた、ヒトの癌の予後不良、例えば、転移および早期再発とも相関している。
Ｉ型チロシンキナーゼ受容体ファミリーは、抗癌研究の活発な領域である（ＭｅｎｄｅｌｓｏｈｎおよびＢａｓｅｌｇａ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２０００）１９：６５５０−６５６５；およびＮｏｒｍａｎｎｏら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃａｎｃｅｒ（２００３）１０：１−２１に概説）。例えば、米国特許第６，８２８，３２０号には、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としてのある種の置換キノリン類およびキナゾリン類が開示されている。
ＥＧＦＲおよびＥｒｂＢ２シグナル伝達経路のいくつかの阻害剤は、癌の処置において臨床的有効性が実証されている。抗ＥｒｂＢ２モノクローナル抗体のヒト化異形であるＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は、１９９８年、米国で乳癌における使用に認可された。ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）およびＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）は、市販されているＥＧＦＲの小分子阻害剤である。また、Ｉ型チロシンキナーゼ受容体シグナル伝達経路の遮断を標的化するいくつかの他の抗体および小分子が、臨床および前臨床開発中である。例えば、ＥＧＦＲに対するヒト−マウスキメラモノクローナル抗体であるＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）は、イリノテカン不応性結腸直腸癌の処置に使用可能である。
発明の概要
本発明は、Ｉ型受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物を提供する。かかる化合物は、Ｉ型受容体チロシンキナーゼの阻害によって処置され得る疾患のための治療用薬剤としての有用性を有する。該化合物はまた、セリン、トレオニンの阻害剤、および二重特異性キナーゼ阻害剤としての機能も果たし得る。
一般に、本発明は、式Ｉ
の化合物
ならびにその溶媒和物、代謝産物、ならびに薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグに関し、式中、Ｂ、Ｇ、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは上記規定のとおりであり、前記式Ｉの化合物が、式
で表され、Ｒ３がＱまたはＺ以外である（ＱおよびＺは上記規定のとおりである）場合、Ｅは、ベンゾフラニル、インドリル、キナゾリニル、キノリニルまたはイソキノリニル環ではない。
さらなる態様において、本発明は、温血動物に、式Ｉの化合物またはその代謝産物、溶媒和物、または薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、Ｉ型受容体チロシンキナーゼによって媒介される疾患または病状を処置する方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、温血動物に、式Ｉの化合物またはその代謝産物、溶媒和物、または薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、Ｉ型受容体キナーゼの産生を阻害する方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、温血動物に、式Ｉの化合物またはその代謝産物、溶媒和物、または薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、Ｉ型受容体キナーゼ阻害効果をもたらす方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、前記Ｉ型受容体キナーゼ媒介性状態を処置または予防するために有効な量の化合物、または前記化合物を含む医薬組成物を、それを必要とするヒトまたは動物に投与することを含む、Ｉ型受容体キナーゼ媒介性状態の処置または予防を提供し、前記化合物は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはインビボで切断可能なプロドラッグである。本発明の方法に従って処置され得るＩ型受容体キナーゼ媒介性状態としては、限定されないが、過剰増殖性障害、例えば、数ある種類の過剰増殖性障害の中でも、頭部および首部、肺、乳房、結腸、卵巣、膀胱、胃、腎臓、皮膚、膵臓、白血病、リンパ腫、食道、子宮または前立腺の癌などが挙げられる。
式Ｉの化合物は、他の既知の治療用薬剤との組合せで好都合に使用され得る。
本発明はまた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得るプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、または薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグから選択される薬剤の有効量を含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、Ｉ型受容体キナーゼ媒介性状態の処置または予防における医薬としての使用のための式Ｉの化合物を提供する。
本発明のさらなる態様は、Ｉ型受容体キナーゼ媒介性状態の処置または予防のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用である。
本発明は、さらに、Ｉ型受容体キナーゼ媒介性状態の処置または予防のためのキットであって、式Ｉの化合物またはその溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ、容器、および任意選択で、処置を指示する添付文書またはラベルを
備えるキットを提供する。キットは、前記疾患または障害の処置に有用な、第２の化合物、または第２の医薬用薬剤を含む製剤をさらに備えていてよい。
本発明は、さらに、本発明の化合物の調製方法、分離方法、および精製方法を含む。
本発明のさらなる利点および新規な特徴を以下の説明の部に示すが、一部は、以下の明細書を検討すると当業者に自明となるものであるか、または本発明の実施によって習得され得る。本発明の利点は、特に添付の特許請求の範囲に示された手段、組合せ、組成物および方法によって実現および達成され得る。
発明の詳細な説明
本発明のある特定の実施形態について詳細に記載し、その例を付随する構造および式にて示す。本発明を、一覧表にした実施形態とともに記載するが、本発明を該実施形態に限定することは意図されないことは理解されよう。それどころか、本発明は、特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内に含まれ得るあらゆる代替例、修正例および均等物を包含することが意図される。当業者には、本明細書に記載のものと類似または同等の、本発明の実施に使用され得る多くの方法および材料が認識されよう。本発明は、なんら、記載の方法および材料に限定されない。組み込まれた文献および同様の資料の１つ以上が、本出願書類と異なるか、または矛盾する場合は（例えば、限定されないが、定義した用語、用語（ｔｅｒｍ）の用法、記載の手法など）、本出願が支配する。
定義
用語「アルキル」は、本明細書で用いる場合、１〜１２個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖の一価炭化水素残基をいい、アルキル残基は、独立して、後述する１つ以上の置換基で任意選択的に置換されていてよい。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨｓ）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖の一価炭化水素残基
（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を含み、アルキル残基は、独立して、後述する１つ以上の置換基で任意選択的に置換されていてよい。
用語「アルケニル」は、本明細書で用いる場合、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する、２〜１２個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の一価炭化水素残基をいい、アルケニル残基は、独立して、本明細書に記載された１つ以上の置換基で任意選択的に置換されていてよく、「シス」および「トランス」配置、あるいはまた「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する残基が挙げられる。例としては、限定されないが、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、５−ヘキセニル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、および１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。
用語「アルキニル」は、本明細書で用いる場合、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する、２〜１２個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の一価炭化水素残基をいい、アルキニル残基は、独立して、本明細書に記載された１つ以上の置換基で任意選択的に置換されていてよい。例としては、限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。
用語「シクロアルキル」、「カルボシクリル」および「炭素環」は、本明細書で用いる場合、互換可能であり、３〜１０個の炭素原子を有する一価の非芳香族飽和もしくは部分不飽和の環状炭化水素残基をいう。単環式の炭素環式残基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルが挙げられる。シクロアルキルは、独立して、１つ以上の置換可能な位置で種々の基によって任意選択的に置換されていてよい。用語「シクロアルキル」はまた、多環式（例えば、二環式および三環式）シクロアルキル構造を含み、多環式構造は、任意選択で、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクリル環またはアリールもしくはヘテロアリール環に縮合された飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルを含む。７〜１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系、または橋絡系（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナンなど）として配置されていてよい。
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で用いる場合、１〜１２個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖の一価炭化水素残基をいい、炭素原子の少なくとも１つは、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられており、該残基は炭素残基またはヘテロ原子残基であり得る（すなわち、ヘテロ原子は、該残基の中央部または末端部に見られ得る）。ヘテロアルキル残基は、独立して、本明細書に記載された１つ以上の置換基で任意選択的に置換されていてよい。用語「ヘテロアルキル」は、アルコキシおよびヘテロアルコキシ残基を包含する。
用語「ヘテロアルケニル」は、本明細書で用いる場合、少なくとも１つの二重結合を含む、２〜１２個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の一価炭化水素残基（例えば、エテニル、プロペニルなど）をいい、炭素原子の少なくとも１つは、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられており、該残基は炭素残基またはヘテロ原子残基であり得る（すなわち、ヘテロ原子は、該残基の中央部または末端部に見られ得る）。ヘテロアルケニル残基は、独立して、本明細書に記載された１つ以上の置換基で任意選択的に置換されて
いてよく、「シス」および「トランス」配置、あるいはまた「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する残基が挙げられる。
用語「ヘテロアルキニル」は、本明細書で用いる場合、少なくとも１つの三重結合を含む、２〜１２個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の一価炭化水素残基をいう。例としては、限定されないが、エチニル、プロピニルなどが挙げられ、炭素原子の少なくとも１つは、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられており、該残基は炭素残基またはヘテロ原子残基であり得る（すなわち、ヘテロ原子は、該残基の中央部または末端部に見られ得る）。ヘテロアルキニル残基は、独立して、本明細書に記載された１つ以上の置換基で任意選択的に置換されていてよい。
用語「複素環」および「ヘテロシクリル」は、本明細書で用いる場合、互換的に使用し、３〜８個の環原子の飽和もしくは部分不飽和炭素環式残基であって、少なくとも１つの環原子が、独立して窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであるものをい、１つ以上の環原子は、独立して、後述する１つ以上の置換基で任意選択的に置換されていてよい。該残基は炭素残基またはヘテロ原子残基であり得る。用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルコキシを含む。「ヘテロシクリル」はまた、ヘテロシクリル残基が飽和、部分不飽和または完全不飽和（すなわち、芳香族）の炭素環式または複素環式環に縮合されている残基を含む。ヘテロシクリル環の例としては、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］へキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］へキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニルおよびＮ−ピリジル尿素が挙げられる。また、スピロ部分もこの定義の範囲に含まれる。ヘテロシクリル残基は、可能であれば、Ｃ結合型であってもＮ結合型であってもよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）またはピロール−３−イル（Ｃ結合型）であり得る。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合型）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ結合型）であり得る。２つの環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環式基の例は、イソインドリン−１，３−ジオニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書に記載のヘテロシクリル基は、非置換であるか、または指定の場合は、１つ以上の置換可能な位置で種々の基によって置換されている。
例であって限定されないが、炭素結合複素環は、ピリジンの２、３、４、５もしくは６位、ピリダジンの３、４、５もしくは６位、ピリミジンの２、４、５もしくは６位、ピラジンの２、３、５もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２、３、４もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２、４もしくは５位、イソキサゾール、ピラゾールもしくはイソチアゾールの３、４もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７もしくは８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７もしくは８位に結合されている。炭素結合複素環のさらなる例としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニ
ル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが挙げられる。
例であって限定されないが、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールもしくはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールもしくはβ−カルボリンの９位に結合されている。さらにより典型的には、窒素結合複素環としては、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが挙げられる。
用語「アリールアルキル」は、本明細書で用いる場合、１つ以上のアリール部分（同じく上記規定のもの）で置換されたアルキル部分（上記規定のもの）を意味する。アリールアルキル残基の例としては、アリール−Ｃ１〜３−アルキル、例えば、限定されないが、ベンジル、フェニルエチルなどが挙げられる。
用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書で用いる場合、ヘテロアリール部分（同じく上記規定のもの）で置換されたアルキル部分（上記規定のもの）を意味する。ヘテロアリールアルキル残基の例としては、５または６員のヘテロアリールＣ１〜３−アルキル、例えば、限定されないが、オキサゾリルメチル、ピリジルエチルなどが挙げられる。
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、本明細書で用いる場合、ヘテロシクリル部分（同じく上記規定のもの）で置換されたアルキル部分（上記規定のもの）を意味する。ヘテロシクリルアルキル残基の例としては、５または６員のヘテロシクリル−Ｃ１〜３−アルキル、例えば、限定されないが、テトラヒドロピラニルメチルなどが挙げられる。
用語「シクロアルキルアルキル」は、本明細書で用いる場合、シクロアルキル部分（同じく上記規定のもの）で置換されたアルキル部分（上記規定のもの）を意味する。ヘテロシクリル残基の例としては、５または６員のシクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキル、例えば、限定されないが、シクロプロピルメチルなどが挙げられる。
「置換アルキル」は、本明細書で用いる場合、１つ以上の水素原子が各々独立して置換基で置き換えられているアルキルをいう。典型的な置換基としては、限定されないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ、Ｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ、＝Ｎ＋（Ｏ）（Ｒ）、＝Ｎ（ＯＲ）、＝Ｎ＋（Ｏ）（ＯＲ）、＝Ｎ−ＮＲＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−Ｎ＋ＲＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ、＝Ｏおよび−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’（式中、各Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される）が挙げられる。上記のアルケニル、アルキニル、アリル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびヘテロアリール基もまた、同様に置換されていてよい。
用語「ハロゲン」は、本明細書で用いる場合、フッ素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ）、塩素（Ｃ
ｌ）およびヨウ素（Ｉ）を含む。
用語「ａ」は、本明細書で用いる場合、１つ以上を意味する。
本発明の化合物において、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑなどの表現を用いる場合、Ｒ１３およびＲ１４は、各々、ｑが１より上である反復（ｉｔｅｒａｔｉｏｎ）を伴って種々であり得る。例えば、ｑが２である場合、表現（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑは、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）またはＲ１３およびＲ１４の定義の範囲に含まれる任意の数の同様の部分と等しくてよい。
ＥｒｂＢ阻害剤
本発明は、Ｉ型受容体チロシンキナーゼ、例えば、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）、ＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）、ＶＥＧＦＲ２、Ｆｌｔ３およびＦＧＦＲなどを阻害するのに有用である化合物に関する。本発明の化合物はまた、セリン、トレオニン、ならびに二重特異性キナーゼ（Ｒａｆ、ＭＥＫおよびｐ３８など）の阻害剤としても有用であり得る。かかる化合物は、Ｉ型受容体チロシンキナーゼシグナル伝達経路ならびにセリン、トレオニンおよび二重特異性キナーゼ経路の阻害によって処置され得る疾患のための治療用薬剤としての有用性を有する。
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｉ型受容体チロシンキナーゼ、例えば、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）およびＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）などを阻害するのに有用である化合物に関する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉ
の化合物ならびにその溶媒和物、代謝産物および薬学的に許容され得る塩を含み、式中：
Ａは、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｇは、ＮまたはＣ−ＣＮであり；
Ｂは、縮合６員アリール環または縮合５〜６員ヘテロアリール環を表し；
Ｅは、
であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｄ１、Ｄ２およびＤ３は、独立して、ＮまたはＣＲ１９であり；
Ｄ４およびＤ５は、独立して、ＮまたはＣＲ１９であり、Ｄ６はＯ、ＳまたはＮＲ２０であって、Ｄ４およびＤ５の少なくとも１つはＣＲ１９ではなく；
Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９およびＤ１０は、独立して、ＮまたはＣＲ１９であって、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９およびＤ１０の少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１８、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｒ１４、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール、−ＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑヘテロシクリルまたは−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロシクリルであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル部分は、任意選択で、独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＯＲ１５、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリルならびにヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、ＮＲ１５Ｒ１３ならびにＯＲ１５から選択される１つ以上の基でさらに置換されていてよく；
各Ｒ３は、独立して、Ｑ、Ｚ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＯＲ１６、ＮＲ１５（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１６Ｒ１７、またはＮＲ１５Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒ１６であって、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＯＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒ１６、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＲａＲｂおよびＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ ＯＲ ａ から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか、
またはＲ３は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、−Ｍ１−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４または−Ｍ１−Ｍ５（式中、Ｍ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであって、任意選択でＣＨ２がＣ（＝Ｏ）基で置き換えられており；Ｍ２は、ＮＲｅまたはＣＲｅＲｆであり；Ｍ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｍ４は、ＣＮ、ＮＲｅＳ（Ｏ）０〜２Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）０〜２ＮＲｇＲｈ、ＣＯＲｇＲｈ、Ｓ（Ｏ）０〜２ＲｆまたはＣＯ２Ｒｆであり、ならびにＭ５は、ＮＲｇＲｈである（式中、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、またはＲｇおよびＲｈは、これらが結合されている窒素原子とともに、任意選択でＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１個もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含有する５または６員環を形成している））で置換された５〜６員の複素式環であり、存在する任意の環窒素原子は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で任意選択的に置換されており、該環は、任意選択で１つまたは２つのオキソまたはチオオキソ置換基を有していてよく；
Ｑは、
であり；
Ｚは、
およびその互変異性体から選択され；
ＷおよびＶは、独立して、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ７Ｒ８、ＣＲ８Ｒ９またはＣ＝Ｏであり；
Ｗ２は、ＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ７ＣＲ８またはＣＲ８Ｒ９であって、
ただし、ＷがＯ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である場合は、ＶがＣＲ８Ｒ９であり、
ＶがＯ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である場合は、ＷおよびＹが各々ＣＲ８Ｒ９であり；
Ｒ８ｂはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ６、Ｒ８、Ｒ８ａおよびＲ９は、独立して、水素、トリフルオロメチル、アルキル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであって、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１５、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか、
またはＲ８およびＲ８ａは、これらが結合されている原子とともに、３〜６員の炭素式環を形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５またはＳＲ１５であって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｎ
Ｒ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、ＳＲ１５、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されており；
Ｒ１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６または−ＯＲ１５であって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルは、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、ＳＲ１５、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか；
またはＲ６およびＲ８は、これらが結合されている原子とともに、任意選択でＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含有する３〜１０員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記炭素式環および複素式環は、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか；
またはＲ７およびＲ８は、これらが結合されている原子とともに、任意選択でＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含有する３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、前記炭素式環および複素式環は、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか；
またはＲ８およびＲ９は、これらが結合されている原子とともに、任意選択でＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含有する３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、前記炭素式環および複素式環は、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか；
またはＲ６およびＲ１０は、これらが結合されている原子とともに、任意選択でＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含有する３〜１０員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記複素式環は、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか；
またはＲ８およびＲ１０は、これらが結合されている原子とともに、任意選択でＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含有する３〜１０員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記複素式環は、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されており；
各Ｒ１２は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１８、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｒ１４、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール、−ＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロシクリルまたは−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロシクリルであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル部分は、任意選択で、独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＯＲ１５、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリルならびにヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、ＮＲ１５Ｒ１３ならびにＯＲ１５から選択される１つ以上の基でさらに置換されていてよく；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素もしくはアルキルであるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合されている原子とともに飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、オキソ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｓ−Ｓ−Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＲｂおよびＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されており；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｓ−Ｓ−Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＲａから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか；
またはＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７の任意の２つは、これらが結合されている原子とともに、任意選択で、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含有する複素式環を形成し、前記複素式環は、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか、
またはＲ１３およびＲ１５は、これらが結合されている原子とともに、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、オキソ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｓ−Ｓ−Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＲｂおよびＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されており；
Ｒ１８は、ＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｓ−Ｓ−Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ
、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか、
またはＲ１５およびＲ１８は、これらが結合されている原子とともに飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、オキソ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｓ−Ｓ−Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＲｂおよびＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されており；
各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１８、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｒ１４、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール、−ＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロシクリルまたは−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロシクリルであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル部分は、任意選択で、独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＯＲ１５、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、ＮＲ１５Ｒ１３ならびにＯＲ１５から選択される１つ以上の基でさらに置換されていてよく；
各Ｒ２０は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであるか、
またはＮＲａＲｂは、１〜２個の環窒素原子を有し、（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で任意選択的に置換された５〜６員の複素式環を形成しているか、
またはＮＲｂＲｃは、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員の複素式環を形成し；
ｊは、０、１、２または３であり；
ｍは、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｑは、０、１、２、３、４または５であり；ならびに
ｐは、０、１または２であり；
前記式Ｉの化合物が、式
で表され、
Ｒ３が、ＱまたはＺ以外である場合、Ｅは、ベンゾフラニル、インドリル、キナゾリニル、キノリニルまたはイソキノリニル環ではない。
ある特定の実施形態において、式Ｉ
の化合物ならびにその溶媒和物、代謝産物および薬学的に許容され得る塩が提供され、
式中：
Ａは、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｇは、ＮまたはＣ−ＣＮであり；
Ｂは、縮合６員アリール環または５〜６員ヘテロアリール環を表し；
Ｅは、
であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｄ１、Ｄ２およびＤ３は、独立して、ＮまたはＣＲ１９であり；
Ｄ４およびＤ５は、独立して、ＮまたはＣＲ１９であり、Ｄ６はＯ、ＳまたはＮＲ２０であって、Ｄ４およびＤ５の少なくとも１つはＣＲ１９ではなく；
Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９およびＤ１０は、独立して、ＮまたはＣＲ１９であって、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９およびＤ１０の少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１８、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｒ１４、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール、−ＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロシクリルまたは−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロシクリルであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル部分は、任意選択で、独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＯＲ１５、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリルならびにヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、ＮＲ１５Ｒ１３ならびにＯＲ１５から選
択される１つ以上の基でさらに置換されていてよく；
各Ｒ３は、独立して、Ｑ、Ｚ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＯＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１６Ｒ１７またはＮＲ１５Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒ１６であり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＯＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１６Ｒ１７およびＮＲ１５Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒ１６から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されており；
Ｑは、
であり；
Ｚは、
およびその互変異性体から選択され；
ＷおよびＶは、独立して、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ７Ｒ８、ＣＲ８Ｒ９またはＣ＝Ｏであり；
Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ７ＣＲ８またはＣＲ８Ｒ９であって、
ただし、Ｗが、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である場合は、Ｖが、ＣＲ８Ｒ９であり、
Ｖが、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である場合は、ＷおよびＹが各々、ＣＲ８Ｒ
９であり；
各Ｒ６、Ｒ８、Ｒ８ａおよびＲ９は、独立して、水素、トリフルオロメチル、アルキル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであって、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１５、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されており；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５またはＳＲ１５であって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、ＳＲ１５、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されており；
Ｒ１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６または−ＯＲ１５であって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルは、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、ＳＲ１５、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか；
またはＲ６およびＲ８は、これらが結合されている原子とともに、任意選択でＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含有する
３〜１０員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記炭素環式および複素環式環は、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか；
またはＲ７およびＲ８は、これらが結合されている原子とともに、任意選択でＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含有する３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、前記炭素環式および複素環式環は、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか；
またはＲ８およびＲ９は、これらが結合されている原子とともに、任意選択でＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含有する３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、前記炭素環式および複素環式環は、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか；
またはＲ６およびＲ１０は、これらが結合されている原子とともに、任意選択でＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含有する３〜１０員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記複素環式環は、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか；
またはＲ８およびＲ１０は、これらが結合されている原子とともに、任意選択でＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含有する３〜１０員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記複素環式環は、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されており；
各Ｒ１２は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１８、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ
１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｒ１４、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール、−ＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロシクリルまたは−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロシクリルであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル部分は、任意選択で、独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＯＲ１５、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリルならびにヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、ＮＲ１５Ｒ１３およびＯＲ１５から選択される１つ以上の基でさらに置換されていてよく；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素もしくはアルキルであるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合されている原子とともに、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、オキソ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｓ−Ｓ−Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＲｂおよびＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されており；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｓ−Ｓ−Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＲｂおよびＮＲａ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか、
またはＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７の任意の２つは、これらが結合されている原子とと
もに、任意選択でＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含有する複素環式環を形成し、前記複素環式環は、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか、
またはＲ１３およびＲ１５は、これらが結合されている原子とともに、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、オキソ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｓ−Ｓ−Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＲｂおよびＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されており；
Ｒ１８は、ＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｓ−Ｓ−Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか、
またはＲ１５およびＲ１８は、これらが結合されている原子とともに、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、オキソ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｓ−Ｓ−Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＲｂおよびＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されており；
各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１８、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｒ１４、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ア
リール、−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール、−ＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロシクリルまたは−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロシクリルであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル部分は、任意選択で、独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＯＲ１５、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、ＮＲ１５Ｒ１３ならびにＯＲ１５から選択される１つ以上の基でさらに置換されていてよく；
各Ｒ２０は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｊは、０、１、２または３であり；
ｍは、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｑは、０、１、２、３、４または５であり；ならびに
ｐは、０、１または２であり；
前記式Ｉの化合物が、式
で表され、Ｒ３が、ＱまたはＺ以外である場合、Ｅは、ベンゾフラニル、インドリル、キナゾリニル、キノリニルまたはイソキノリニル環ではない。
式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、ＧはＮである。
式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１はＨである。
式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、ＡはＯである。
式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、ＡはＳである。
式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、Ｂは、縮合６員アリール環である。
式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、Ｂは、
である。
ある特定の実施形態において、式Ｉは、構造：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ、Ａ、Ｅおよびｎは上記規定のとおりである）
を有する。
式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、Ｂは、縮合５〜６員ヘテロアリール環である。具体的な実施形態において、Ｂは縮合チエノ環である。
式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、Ｂは、
である。
ある特定の実施形態において、式Ｉは、構造：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ、Ａ、Ｅおよびｎは上記規定のとおりである）
を有する。
ある特定の実施形態において、式Ｉは、構造：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ、Ａ、Ｅおよびｎは上記規定のとおりである）
を有する。
式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、Ｅは、
である。
Ｅの例示的な実施形態としては、限定されないが、
（式中、ｋは、０、１、２または３である）
から選択される二環式ヘテロアリール環が挙げられる。Ｒ１２基の例としては、限定されないが、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、ＣＮ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびフルオロメチルが挙げられる。Ｒ１９基の例としては、限定されないが、Ｈ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、ＣＮ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびフルオロメ
チルが挙げられる。Ｒ２０の例としては、限定されないが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびフルオロメチルが挙げられる。
他の実施形態において、Ｒ１２はハロゲンである。
他の実施形態において、Ｒ２０はＨである。
具体的な実施形態において、Ｒ１２はＨである。
特定のある実施形態において、Ｒ１９はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。具体的な実施形態において、Ｒ１９はＨまたはメチルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ２０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。具体的な実施形態において、Ｒ２０は、Ｈ、メチルまたはエチルである。
具体的な実施形態において、Ｅは、構造：
から選択される。
式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、Ｅは、
である。
一実施形態において、Ｄ１、Ｄ２およびＤ３の少なくとも１つはＮである。
Ｅの例示的な実施形態としてはさらに、限定されないが、
（式中、各Ｒ１９基は、他方と独立している）
から選択されるヘテロアリール環が挙げられる。Ｒ１２基の例としては、限定されないが、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、ＣＮ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびフルオロメチルが挙げられる。Ｒ１９基の例としては、限定されないが、Ｈ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、ＣＮ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびフルオロメチルが挙げられる。
ある特定の実施形態において、Ｒ１２はハロゲンである。ある特定の実施形態において、ｊは、０または１である。Ｒ１２の具体的な例はＦである。
ある特定の実施形態において、Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンである。Ｒ１９の具体例としては、Ｈ、メチル、ＣｌおよびＢｒが挙げられる。
Ｅの具体例としては、
が挙げられる。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、式中、Ｅは、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７およびＥ８基：
から選択される化合物から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｅは、Ｅ１、Ｅ２およびＥ３基から選択され、ｊは、０または１である。基Ｅ１、Ｅ２およびＥ３のある特定の実施形態において、Ｒ１２はハロゲンである。基Ｅ１、Ｅ２およびＥ３のある特定の実施形態において、Ｒ１９は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。基Ｅ１、Ｅ２およびＥ３のある特定の実施形態において、Ｒ２０はＨである。ＥｒｂＢ２選択的化合物の具体例としては、式中、Ｅが、
の基から選択される式Ｉの化合物が挙げられる。
別の実施形態において、式中のＥが、Ｅ１、Ｅ２およびＥ３から選択される式Ｉの化合物であって、ただし、式ＩのＲ３は−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）Ｒ１６ａ以外であり（式中、Ｒ１６ａが、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルを表す）、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｓ−Ｓ−Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂならびにＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＲａから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されている化合物が提供される。この亜群に属するある種の化合物は、ＥｒｂＢ２の非常に強力な阻害剤であることがわかり、ＥＧＦＲよりもＥｒｂＢ２に高度に選択的である。本明細書で用いる場合、用語「高度に選択的な」は、実施例ＢおよびＣに記載の細胞内ＥｒｂＢ２およびＥＧＦＲのリン酸化アッセイによって測定したとき、ＥＧＦＲのＩＣ５０がＥｒｂＢ２のＩＣ５０よりも少なくとも２０倍大きい化合物をいう。本発明の具体的な化合物は、ＥＧＦＲに対して、ＥｒｂＢ２のＩＣ５０より少なくとも５０倍大きいＩＣ５０を有することがわかった。さらなる例として、本発明の具体的な化合物は、ＥＧＦＲに対して、ＥｒｂＢ２のＩＣ５０よりも少なくとも１００倍大きいＩＣ５０を有することがわかった。
したがって、本発明は、非常に強力なＥｒｂＢ２阻害剤であって、ＥＧＦＲと比べてＥｒｂＢ２に高度に選択的な式Ｉの化合物を提供する。かかる化合物により、ＥｒｂＢ２を阻害することによって処置され得る癌（例えば、ＥｒｂＢ２を発現または過剰発現する癌）を比較的選択的な様式で処置することが可能となり得、それにより、ＥＧＦＲなどの他のキナーゼの阻害に伴う潜在的な副作用が最小限となり得る。
しかしながら、式中のＲ３が−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）Ｒ１６ａであって、Ｒ１６ａが、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキルを表す式Ｉの化合物は、ＥｒｂＢ２およびＥＧＦＲの両方の阻害剤であることがわかった。また、かかる化合物は、ＥｒｂＢ２およびＥＧＦＲに不可逆的に結合すると考えられる。
式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、ｍは１である。
式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３はＯＲ１５である。ある特定の実施形態において、Ｒ１５は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、独立して、飽和および部分不飽和シクロアルキル、ヘテロアリール、飽和および部分不飽和へテロシクリル、ＯＲａ、ＳＯ２ＲａならびにＮＲ
ａＲｂから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されている。
式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３はＯＲ１５であって、Ｒ１５は、
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）ＯＲａで任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；
（ｉｉｉ）シクロアルキルアルキル；
（ｉｖ）独立して、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択される１つもしくは２つの基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；
（ｖ）ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有し、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＲａもしくはＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲａで任意選択的に置換された５〜６員複素環式環；
（ｖｉ）ヘテロシクリルアルキルであって、前記複素環式部分が、独立してＮおよびＯから選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員環であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＲａもしくはオキソで任意選択的に置換されているヘテロシクリルアルキル；
（ｖｉｉ）１〜３個の環窒素原子を有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはハロゲンで任意選択的に置換されている５〜６員ヘテロアリール環；または
（ｖｉｉｉ）ヘテロアリールアルキルであって、前記ヘテロアリール部分が、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員環であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意選択的に置換されているヘテロアリールアルキル；
である。
ある特定の実施形態において、Ｒ３はＯＨである。
Ｒ１５がＯＲａ（式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表す）で任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表すＯＲ１５の例としては、ＯＨで任意選択的に置換されたシクロヘキサノキシおよびシクロペンタノキシ基、例えば、２−ヒドロキシシクロペントキシが挙げられる。
Ｒ１５がシクロアルキルアルキル基を表すＯＲ１５の例としては、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは、１、２または３である）が挙げられる。具体的な例は、１−シクロプロピルメトキシである。
Ｒ１５がＣ１〜Ｃ６アルキル基を表すＯＲ１５の例としては、ＣＨ３Ｏ−およびＣＨ３ＣＨ２Ｏ−が挙げられる。
Ｒ１５が１つまたは２つのＯＲａ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、ＲａがＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはベンジルを表すＯＲ１５の例としては、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、ＨＯ（ＣＨ２）２Ｏ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、ＨＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｏ−、（ＰｈＣＨ２Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−および（ＰｈＣＨ２）ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−が挙げられる。
Ｒ１５が、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を表すＯＲ１５の例としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒａ（式中、ｐは１〜６であり、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）が挙げられる。具体的な例は、−Ｏ−（ＯＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３−である。
Ｒ１５が、−ＣＯ２Ｒａで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を表すＯＲ１５の例として
は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒａ（式中、ｐは１〜６であり、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）が挙げられる。具体的な例は、−Ｏ−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ３である。
Ｒ１５が、−ＳＯ２Ｒａで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を表すＯＲ１５の例としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＳＯ２Ｒａ（式中、ｐは１〜６であり、ＲａはＣ１〜Ｃ６アルキルである）が挙げられる。具体的な例は−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３である。
Ｒ１５が、−ＳＲａで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を表すＯＲ１５の例としては、Ｏ−（ＣＨ２）ｐＳＲａ（式中、ｐは１〜６であり、ＲａはＣ１〜Ｃ６アルキルである）が挙げられる。具体的な例は−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＣＨ３である。
Ｒ１５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を表すＯＲ１５の例としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ｐは１〜６であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＮＲａＲｂが、１〜２個の環窒素原子を有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意選択的に置換された５〜６員複素環式を表す）が挙げられる。ＯＲ１５の具体例としては、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、および
が挙げられる。
Ｒ１５が、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を表すＯＲ１５の例としては、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ（式中、ｐは１〜６であり、ＲａおよびＲｂは独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）が挙げられる。ＯＲ１５の具体例としては、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３および−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
Ｒ１５が、−ＮＲａＲｂで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を表すＯＲ１５の例としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂ（式中、ｐは１〜６であり、ＲａおよびＲｂは独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である）が挙げられる。ＯＲ１５の具体例としては、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。
Ｒ１５が、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を表すＯＲ１５の例としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ｐは１〜６であり、ＲａおよびＲｂは独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）が挙げられる。具体的な例は−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
Ｒ１５が、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を表すＯＲ１５の例としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ（式中、ｐは１〜６であり、ＲａおよびＲｂは独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるか、またはＮＲｂＲｃが、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員複素環（例えば、ピロリジニル）を表す）が挙げられる。ＯＲ１５の具体例としては、
が挙げられる。
Ｒ１５が、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有し、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲａで任意選択的に置換された５〜６員複素環式環を表すＯＲ１５の例としては、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で任意選択的に置換されたピロリジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル環が挙げられる。具体例としては、
が挙げられる。
Ｒ１５がヘテロシクリルアルキル基を表すＯＲ１５の例としては、Ｏ−Ｈｅｔｃｙｃ）（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは１〜６であり、Ｈｅｔｃｙｃは、１〜２個の環窒素原子を有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびオキソから選択される１つまたは２つの基で任意選択的に置換された５〜６員複素環式環を表す）が挙げられる。複素環式環の例としては、独立して、メチル、Ｆ、ＯＨおよびオキソから選択される１つまたは２つの基で任意選択的に置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピラジニルおよびイミダゾリジニル環が挙げられる。ＯＲ１５の具体例としては、
が挙げられる。
Ｒ１５がヘテロアリール基を表すＯＲ１５の例としては、ヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンで任意選択的に置換されたピリジニル基である基が挙げられる。具体例としては、２−メチルピリジン−４−イルオキシ、２−クロロピリジン−４−イルオキシ、および２−メチルピリジン−４−イルオキシが挙げられる。
Ｒ１５がヘテロアリールアルキル基を表すＯＲ１５の例としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ（ヘテロアリール）（式中、ｐは１〜６であり、ヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意選択的に置換されている）が挙げられる。ヘテロアリール基の例としては、１〜３個の窒素原子を有する５〜６員環、例えば、イミダゾリルおよび１，２，４−トリアゾリルが挙げられる。ＯＲ１５の具体例としては、
が挙げられる。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、窒素原子を介してＢ環に結合され、任意選択でＮおよびＯから選択される第２の環ヘテロ原子を有する５員複素環式環である。ある特定の実施形態において、該複素環式環は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソおよび（ＣＨ２）１〜２ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃアルキルである）から選択される１つまたは２つの基で置換されている。ＯＲ１５の具体例としては、
が挙げられる。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、１〜３個の窒素原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリールは、環窒素原子によってＢ環に連結されている。例としては、１Ｈ−ピラゾリル、例えば、１Ｈ−ピラゾール−１−イルが挙げられる。
式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３はＺである。ある特定の実施形態において、Ｚは、
およびその互変異性体から選択される。上記のＺ基の互変異性体の例としては、式中のＲ６が水素であり、下記の構造：
で表され得るのものが挙げられる。
ある特定のある実施形態において、Ｚは、
から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｗは、ＯまたはＳである。
ある特定の実施形態において、Ｗ２は、ＯまたはＳである。
ある特定の実施形態において、Ｖは、ＣＲ８Ｒ９である。
ある特定の実施形態において、Ｚは、
から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ８およびＲ８ａは独立して、ＨまたはＯＲａ（式中、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態において、Ｒ８およびＲ８ａは、これらが結合されている原子とともにＣ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成している。
ある特定の実施形態において、Ｚは、
から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６である。Ｒ１６の例としては、限定されないが、アルキル、アルケニルまたはアルキニルが挙げられ、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ＮＲａＲｂで任意選択的に置換されている。
他の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６（式中、Ｒ１５は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ１６は、ＮＲａＲｂで任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルを表す）である。例としては、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２Ｒ１６ａ（式中、Ｒ１６ａは、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表す）が挙げられる。Ｒ３の具体例としては、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２および−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。
他の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６（式中、Ｒ１５は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ１６は、１つまたは２つの環ヘテロ原子を有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意選択的に置換された５〜６員複素環式環を表す）である。複素環式環の例としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意選択的に置換されたピペリジニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニル環が挙げられる。Ｒ３の具体例としては、
が挙げられる。
他の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ１５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６（式中、Ｒ１５は、Ｈまたはメチルを表し、Ｒ１６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＯＲａから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルを表す）である。ある特定の実施形態において、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。Ｒ３の具体例としては、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、ＣＨ３ＣＨ（ＯＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、およびＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−が挙げられる。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６である。ある特定の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。Ｒ３の具体的な例は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。他の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６は、これらが結合されている原子とともに、任意選択でＮおよびＯから選択される第２のヘテロ原子を有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意選択的に置換された６員複素環式環を形成している。該複素環式環の例としては、メチルで任意選択的に置換されたピペラジニルまたはモルホリニルが挙げられる。Ｒ３の具体的な実施形態としては、−Ｃ（＝Ｏ）（４−モルホリニル）および−Ｃ（＝Ｏ）（１−メチルピペラジン−４−イル）が挙げられる。
ある特定の実施形態において、Ｒ３はＳＯ２Ｒ１５である。ある特定の実施形態において、Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニル基である。Ｒ３の具体例としては、４−メチルベンゼンスルホネートまたはエタンスルホネートが挙げられる。
ある特定の実施形態において、Ｒ３はＳＯＲ１５である。ある特定の実施形態において、Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。Ｒ３の具体的な例はエチルスルフィニルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ３はＳＲ１５である。ある特定の実施形態において、Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。Ｒ３の具体的な例はＥｔＳ−である。
ある特定の実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。Ｒ３の具体的な例は、ブロミドである。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯ２Ｒ１５である。ある特定の実施形態において、Ｒ１５は、１つまたは２つの環窒素原子を有する６員複素環式環（例えば、ピペリジニルまたはピペラジニル）である。ある特定の実施形態において、該複素環式環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）で置換されている。Ｒ３の具体的な例は、−ＣＯ２（１−メチルピペラジニル）である。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。ある特定の実施形態において、該アルキル基は、ＯＲ１５（式中、Ｒ１５は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、例えば、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＨおよび−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）などである）で置換されている。Ｒ３の具体例としては、−（ＣＨ２）３ＯＨおよび−（ＣＨ２）３ＯＣＨ３が挙げられる。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル基である。ある特定の実施形態において、該アルキニル基はＯＲ１５で置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ１５は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。
Ｒ３の具体例としては、
が挙げられる。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲａで置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル基である。ある特定の実施形態において、Ｒ１５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。Ｒ３の具体的な例は、
である。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、独立してＮ、ＯおよびＳＯ２から選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を有する６員複素環式環で置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル基である。ある特定の実施形態において、該複素環式環は、少なくとも１つの環窒素原子を有し、窒素原子を介して該アルキニル基に結合されている。Ｒ３の具体例としては、
が挙げられる。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７基である。ある特定の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。Ｒ３の具体例としては、
が挙げられる。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７基（式中、Ｒ１５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１６およびＲ１７は、これらが結合されている窒素原子とともに、任意選択でＮおよびＯから選択される第２のヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環を形成している）である。例としては、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペラジニル環が挙げられる。ある特定の実施形態において、該複素環式環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。Ｒ３の具体例としては、
が挙げられる。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロシクリルアルキル基である。例としては、（ＣＨ２）Ｐ−（ｈｅｔＣｙｃ）（式中、ｐは１〜６であり、ｈｅｔＣｙｃは、環窒素原子を有し、任意選択で、ＮおよびＳＯ２から選択される第２の環原子を有する６員複素環式環である）が挙げられる。Ｒ３の具体的な例は、
である。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、Ｍ１−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４基（式中、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４は上記規定のとおりである）で置換された５〜６員複素環式環である。
ある特定の実施形態において、該５〜６員複素環式環は、フラニル、ジヒドロフラニル、チエニル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、イソアキサゾレイルまたはオキサジアゾリルである。具体的な実施形態において、該複素環式環はフラニルである。
ある特定の実施形態において、Ｍ１は、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）である。具体的な実施形態において、Ｍ１はＣＨ２である。
ある特定の実施形態において、Ｍ２は、ＮＨまたはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。具体的な実施形態において、Ｍ２は、ＮＨまたはＮＭｅである。
ある特定の実施形態において、Ｍ３は、メチレン、エチレンまたはプロピレンである。
ある特定の実施形態において、Ｍ４は、ＳＯＲｆ、ＳＯ２Ｒｆ、ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、ＣＯ２Ｒｆ、またはＣＯＮＲｇＲｈ（式中、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）である。
Ｍ１−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４基で置換された５〜６員複素環式環で表される場合のＲ３の具体例としては、
が挙げられる。
具体的な実施形態において、Ｒ３は、
である。
ある特定の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはシクロアルキルである。
ある特定の実施形態において、語句「Ｒ６およびＲ８は、これらが結合されている原子とともに３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環を形成している」は、同じ官能基上の異なる原子に結合されたＲ６およびＲ８残基（例えば、上記のＱまたはＺ基など）から形成された環をいう。形成される複素環式環は縮合環であってもスピロ環式環であってもよい。
ある特定の実施形態において、語句「Ｒ７およびＲ８は、これらが結合されている原子とともに３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは複素環式環を形成している」は、同じ炭素原子に結合されたＲ７およびＲ８残基（例えば、ＷがＣＲ７Ｒ８である上記のＺ基の場合など）から形成されたスピロ環式環をいう。他の実施形態において、該環は、ＣＲ７Ｒ８基の一部であるＲ７原子およびＺ基上の隣接炭素に結合されたＲ８原子によって形成される縮合環であってもよい。
ある特定の実施形態において、語句「Ｒ８およびＲ９は、これらが結合されている原子とともに３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成している」は、同じ炭素原子に結合されたＲ８およびＲ９残基（例えば、ＶがＣＲ８Ｒ９である上記のＺ基の場合など）から形成されたスピロ環式環をいう。他の実施形態において、該環は、ＣＲ８Ｒ９基のＲ９原子およびＺ基上の隣接炭素に結合されたＲ８原子によって形成される縮合環であってもよい。
ある特定の実施形態において、語句「Ｒ６およびＲ１０は、これらが結合されている原子とともに３〜１０員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環を形成している」は、ＮＲ６と上記のＱ基上のＲ１０基とによって形成された環をいう。
ある特定の実施形態において、語句「Ｒ８およびＲ１０は、これらが結合されている原子とともに３〜１０員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環を形成している」は、Ｎ−Ｒ８と上記のＱ基上のＲ１０原子とによって形成された環をいう。
ある特定の実施形態において、語句「Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合されている原子とともに飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環を形成している」は、同じ炭素原子に結合されたＲ１３およびＲ１４残基（例えば、式−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール、−ＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロシクリルもしくは−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロシクリルを有する基の場合など）から形成された炭素環式環をいうか、または同じ基内の異なる原子に結合されたＲ１３およびＲ１４残基（式−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリールもしくは−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロシクリルを有する基の場合など）により形成された複素環式環をいう。
ある特定の実施形態において、語句「Ｒ１３およびＲ１５は、これらが結合されている原子とともに、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環を形成している」は、同じ基内の異なる原子に結合されたＲ１３およびＲ１５残基（例えば、式−ＮＲ１３Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリールまたは−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロシクリルを有する基の場合など）から形成された複素環式環をいう。
ある特定の実施形態において、語句「Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の任意の２つは、これらが結合されている原子とともに、複素環式環を形成している」は、同じ窒素原子に結
合されたＲ１５およびＲ１６残基（例えば、式ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６を有する基の場合など）、または同じ窒素原子に結合されたＲ１６もしくはＲ１７残基（例えば、式ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７を有する基の場合など）から形成された複素環式環をいう。他の実施形態において、該語句は、同じ基上の異なる原子に結合されたＲ１５およびＲ１６残基（例えば、ＮＲ１５ＯＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１６Ｒ１７またはＮＲ１５Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒ１６基の場合など）から形成された複素環式環をいう。
構造に結合される置換基を規定するのに、２つ以上の残基が連続して使用される場合は、最初に記載される残基が末端であるとみなされ、最後に記載される残基が当該構造に結合されるとみなされることを理解されたい。したがって、例えば、残基アリールアルキルは、アルキル基によって当該構造に結合される。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有してよい。したがって、かかる化合物は、個々の（Ｒ）もしくは（Ｓ）−立体異性体またはその混合物として作製され得る。特に記載のない限り、明細書および特許請求の範囲における具体的な化合物の記載または命名は、個々のエナンチオマー、そのジアステレオマー混合物、ラセミ混合物あるいはその他の両方を含むことが意図される。したがって、本発明はまた、本発明の化合物のかかるあらゆる異性体、例えば、ジアステレオマー混合物、純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマーを含む。
用語「エナンチオマー」は、互いに重ね合わすことができない鏡像である化合物の２つの立体異性体をいう。用語「ジアステレオマー」は、互いに鏡像でない一対の光学異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。
本発明の化合物はまた、異なる互変異性形態で存在し得、かかるすべての形態は、本発明の範囲内に包含される。用語「互変異性体」または「互変異性形態」は、エネルギーの異なる構造異性体をいい、これらは、低いエネルギー障壁により、相互転換可能である。例えば、プロトン互変異性体（水素原子の変換（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）による互変異性体としても知られる）としては、プロトンの移動による相互転換、例えば、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などが挙げられる。原子価互変異性体としては、一部の結合電子の再編成による相互転換が挙げられる。
本明細書に示す構造において、なんら具体的なキラル原子の立体化学が指定されていない場合、あらゆる立体異性体が想定され、本発明の化合物として包含される。具体的な立体配置を表す実線の楔形または点線によって立体化学が指定されている場合は、該立体異性体が、そのように指定および規定される。
式Ｉの化合物に加え、本発明はまた、かかる化合物の溶媒和物、薬学的に許容され得るプロドラッグ、および薬学的に許容され得る塩を含む。
語句「薬学的に許容され得る」は、その物質または組成物が、化学的および／または毒物学的に、製剤を構成する他の成分および／またはそれで処置される哺乳動物と適合性であることを示す。
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合または複合体をいう。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体をいう。
「薬学的に許容され得るプロドラッグ」は、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって、指定する化合物またはかかる化合物の薬学的に許容され得る塩に変換され得る化合物である。プロドラッグとしては、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば、２、３もしくは４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合によって連結された化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、限定されないが、一般的に３文字表記で指定される天然に存在する２０種類のアミノ酸が挙げられ、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、γ−カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン（ｓｔａｔｉｎｅ）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホンおよびｔｅｒｔ−ブチルグリシンが挙げられる。本発明のプロドラッグの具体例としては、リン酸残基またはバリン残基に共有結合により連結された式Ｉの化合物が挙げられる。
更なる型のプロドラッグもまた包含される。例えば、式Ｉの化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物は、該ヒドロキシ基を、限定されないが、リン酸エステル、ヘミスクシネート、ジメチルアミノアセテート、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に変換させることにより、プロドラッグとして誘導体化され得る（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９６、１９、１１５に概要が示されている）。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれ、これらは、ヒドロキシ基のカルボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルである。（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化（該アシル基は、例えば限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基で任意選択的に置換されたアルキルエステルであり得るか、または該アシル基は、上記のようなアミノ酸エステルである）もまた包含される。この型のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６、３９、１０に記載されている。より具体的な例としては、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２もしくはグリコシル（該残基は、炭化水素からのヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去により生じたものである）から選択される）などの基で置き換えることが挙げられる。
式Ｉの化合物の遊離アミンはまた、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化され得る。これらのプロドラッグ部分のすべては、例えば、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を組み込んでいてよい。例えば、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（式中、ＲおよびＲ’は各々独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ（式中、ＹはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１（式
中、Ｙ０は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ３は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などの基で置き換えることによって形成され得る。
プロドラッグ誘導体のさらなる例については、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）およびＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４２巻、ｐ．３０９−３９６、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８５）；ｂ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、第５章「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３−１９１（１９９１）；ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、８：１−３８（１９９２）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５（１９８８）；ならびにｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ、３２：６９２（１９８４）（これらは各々、引用により具体的に本明細書に組み込まれる）を参照のこと。
「薬学的に許容され得る塩」は、特に記載のない限り、指定した化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持している塩、ならびに生物学的に望ましくないものでないか、またはその他で望ましくないものでない塩を含む。本発明の化合物は、充分に酸性、充分に塩基性、または両方である官能基を有し得、したがって、任意のいくつかの無機または有機系の塩基または酸と反応して薬学的に許容され得る塩を形成し得る。薬学的に許容され得る塩の例としては、本発明の化合物と無機酸もしくは有機酸または無機塩基との反応によって調製され得る塩、例えば、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎ）リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩などの塩が挙げられる。本発明の単独の化合物は、１つより多くの酸性または塩基性部分を含み得るため、本発明の化合物には、単独の化合物の一、二または三塩が含まれ得る。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野で利用可能な任意の適当な方法、例えば、その遊離塩基を、酸性化合物、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、または有機酸、例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸もしくはガラクツロン酸など）、α−ヒドロキシ酸（クエン酸もしくは酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸もしくはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸もしくはシナモン酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸など）などで処理することによって調製され
得る。
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容され得る塩は、任意の適当な方法、例えば、その遊離酸を無機または有機塩基で処理することによって調製され得る。好適な無機塩の例としては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウムおよびカルシウムなどとともに形成されるものが挙げられる。好適な有機塩基塩の例としては、例えば、アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミンなどの塩が挙げられる。酸性部分の他の塩としては、例えば、プロカイン、キニンおよびＮ−メチルグルコサミンとともに形成される塩、ならびに塩基性アミノ酸、例えば、グリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リシンおよびアルギニンとともに形成される塩が挙げられ得る。
式Ｉの化合物としてはまた、必ずしも薬学的に許容され得る塩ではない、ならびに式Ｉの化合物の調製および／または精製および／または式Ｉの化合物のエナンチオマーの分離のための中間体として有用であり得るかかる化合物の他の塩が挙げられる。
また、本発明には、１つ以上の原子が、通常自然界に見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられていること以外は、本明細書に記載のものと同一である同位体標識された本発明の化合物が包含される。指定する任意の具体的な原子または元素のあらゆる同位体が、本発明の化合物およびその使用の範囲内において想定される。本発明の化合物内に組み込まれ得る例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどが挙げられる。同位体標識されたある特定の本発明の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、その調製および検出が容易なため有用である。さらに、より重い同位体（例えば、デュートリウム（すなわち、２Ｈ）など）での置換により、代謝安定性がより大きいこと（例えば、インビボ半減期の増大または投薬量要件の低減）に起因するある種の治療上の利点がもたらされ得、したがって、状況によっては好ましいものであり得る。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどは、基質受容体占有を調べるための陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）試験に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、スキームおよび／または以下の本明細書の実施例に開示したものと同様の手順に従うことにより、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いることによって調製され得る。
式Ｉの化合物の代謝産物
また、本発明の範囲には、本明細書に記載の式Ｉの化合物のインビボ代謝生成物が含まれる。「代謝産物」は、特定の化合物またはその塩の体内での代謝によって生成される薬理学的に活性な生成物である。かかる生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、グルクロニド化（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄａｔｉｏｎ）、酵素的切断などによって生じるものであり得る。したがって、本発明には、式Ｉの化合物の代謝産物、例えば、本発明の化合物を哺乳動物と、その代謝生成物を得るのに充分な期間接触させることを含むプロセスによって生成される化合物が含まれる。
代謝産物である生成物は、典型的には、本発明の化合物の放射性標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製し、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより
多い）でラット、マウス、モルモット、サルなどの動物またはヒトに非経口投与し、充分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）代謝を行なわせ、その変換生成物を尿、血液または他の生物学的試料から単離することにより確認される。このような生成物は、標識されているため、容易に単離され得る（代謝産物内に残存しているエピトープに結合し得る抗体の使用によって単離されるものもある）。代謝産物の構造は、慣用的な様式で、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ解析によって決定される。一般に、代謝産物の解析は、当業者によく知られた慣用的な薬物代謝試験と同様にして行なわれる。代謝産物である生成物は、それ以外の場合ではインビボで見られないものである限り、本発明の化合物の治療的投与のための診断アッセイに有用である。
式Ｉの化合物の合成
式Ｉの化合物は、化学分野でよく知られたものと同様のプロセスを含む合成経路によって、特に、本明細書に記載の内容に鑑みて合成され得る。出発物質は、一般的に、市販の供給元、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から入手可能であるか、または当業者によく知られた方法を用いて容易に調製される（例えば、一般的に、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｖ．１−１９、Ｗｉｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．（１９６７−１９９９編）、もしくはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ
ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、４、Ａｕｆｌ．編 Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ（増補版を含む）に記載された方法によって調製される（また、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも利用可能）である）。
式Ｉの化合物は、単独で、または少なくとも２個、例えば５〜１，０００個の化合物、もしくは１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリとして調製され得る。式Ｉの化合物のライブラリは、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス（ｓｐｌｉｔ ａｎｄ ｍｉｘ）」アプローチまたは多重パラレル合成により、液相または固相化学いずれかを用いて当業者に知られた手順によって調製され得る。したがって、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２個の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む化合物ライブラリが提供される。
例示目的のため、スキーム１〜７に、本発明の化合物ならびに重要な中間体を調製するための一般的な方法を示す。個々の反応工程のより詳細な記載については、以下の実施例のセクションを参照のこと。当業者には、他の合成経路を用いても本発明の化合物が合成され得ることが認識されよう。以下、スキームに具体的な出発物質および試薬を示し、論考しているが、多種多様な誘導体および／または反応条件を提供するために、他の出発物質および試薬が容易に置換され得る。また、以下に示す方法によって調製される化合物の多くは、本開示に鑑み、当業者によく知られた慣用的な化学反応を用いてさらに修飾され得る。
８スキーム１は、本発明の「Ｎ連結型」キナゾリン化合物（４）（式中、ＡおよびＥは上記規定のとおりである）の合成を示す。スキーム１によれば、４−アニリノ−６−ニトロ−キナゾリン（３）は、適切なアニリン（２）を、４位が適当な脱離基（例えば、塩化物）で置換されたキナゾリン（１）と標準的なカップリング条件下で反応させることにより調製され得る。カップリング反応は、多種多様な溶媒（例えば、ｔＢｕＯＨ、ＩＰＡまたはＤＣＥ）中で行なわれ得、高温が必要とされ得、弱塩基（例えば、ＥｔＮ（ｉＰｒ）２など）が必要とされ得る。一例において、該反応は、８０℃まで加熱されたＩＰＡとＤＣＥとの混合物において行なわれる。化合物（３）のニトロ基の還元は、当該技術分野で知られた多種多様な標準的な還元プロトコル、例えば、Ｐｄ／ＣおよびＨ２、Ｐｄ／Ｃおよびヒドラジン、ＮａＯＨおよびＨ２とともにＰｔ／Ｃ、Ｚｎ／ＡｃＯＨ、Ｚｎ／ＮＨ４ＣｌまたはＦｅ／ＨＯＡｃなどによって行なわれ得る。一例において、還元は、Ｐｄ／ＣおよびＨ２を用いて行なわれる。Ｒ２がハロゲンである場合、還元は、ＮａＯＨおよびＨ２とともにＰｔ／ＣまたはＺｎＺＮＨ４Ｃｌを用いて行なわれ得る。得られたアニリンは、ハロゲン化物を用いてカップリングさせるか、または他の適当な求電子物質（例えば、アルデヒド、酸塩化物など）と反応させると、化合物（４）が得られ得る。これらの反応には、適当な塩基および／または高温が必要とされ得る。
スキーム２は、「Ｎ連結型」キナゾリン化合物（４）（式中、ＡおよびＥは上記規定のとおりである）に対する択一的経路を示す。スキーム２によれば、４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（５）が、スキーム１の４−クロロ−６−ニトロキナゾリン（１）の代わりに使用され、４−アニリノ−６−ヨードキナゾリン（６）が調製され得る。得られたヨードキナゾリン（６）と適当なアミンＲ１５ＮＨ２とにより化合物４を得るパラジウム媒介交差カップリング反応は、適当な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥまたはトルエン）中で、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ホスフィンリガンドおよび塩基での処理によって行われ得る。一例において、該カップリング反応は、ＴＨＦ中でＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｘ−ＰＨＯＳおよびＣｓ２ＣＯ３を用い、６５℃に加熱して行なわれる。スキーム２はまた、Ｃ連結型化合物（７）の調製を示す。このような類縁化合物は、化合物（６）から、ボロン
酸または有機スズ化合物とのパラジウム媒介交差カップリング反応によって、当該技術分野でよく知られた標準的なスズキまたはスティル反応条件を用いて調製され得る。
８スキーム３は、「Ｎ連結型」オキサゾリン−キナゾリン化合物（式中、ＡおよびＥは上記規定のとおりである）に対する経路を示す。スキーム３によれば、アミジン（８）が適当なアニリン（２）と、ＨＯＡｃなどの酸の存在下、適当な有機溶媒（例えば、イソプロピル酢酸塩（ＩＰＡｃ））中で縮合され、チオ尿素（９）が得られ得る。オキサゾリン（１０）は、チオ尿素（９）を多種多様な条件下で環化すること、例えば、チオ尿素（９）をＴｓＣｌおよび水性ＮａＯＨ含有ＴＨＦ中で処理することにより調製され得る。
スキーム４は、本発明のエーテル連結型キナゾリン（１３）（式中、ＡおよびＥは上記規定のとおりである）の合成を示す。スキーム４によれば、４−クロロ−６−オキシ−キナゾリン（１１）を適当なアニリン（２）と、スキーム１に記載の標準的なカップリング
条件下で反応させると、化合物（１２）が得られ得る。化合物（１１）の酸素部分は、種々のＲａ基（式中、Ｒａは、Ｈ、Ｒ１５または適当なアルコール保護基（アシル基など）である）で置換され得る。アニリンとの反応後、任意選択の保護基は、適当な条件下（例えば、アセテート保護基の場合はアンモニア含有ＭｅＯＨ）で除去され得る。化合物（１２）のヒドロキシル基を適当なハロゲン化アルキルＲ１５−Ｘおよび適切な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＣＳ２ＣＯ３またはＣｓ（ＯＨ）２など）と、有機溶媒（例えば、ＤＭＦまたはアセトン）中でカップリングさせると、化合物１３が得られ得る。一例において、アルキル化は、Ｒ１５−Ｂｒにより、塩基としてＣＳ２ＣＯ３を用いてＤＭＦ中で行なわれる。あるいはまた、アルコールが活性化された脱離基（例えば、トシレートなど）に変換されている場合は、Ｒ１５−ＯＨがＲ１５−Ｘの代わりに使用され得る。また別の方法では、１２のヒドロキシル基をアルコールＲ１５−ＯＨと、標準的なミツノブ条件下（例えば、ＤＩＡＤ／ＰＰｈ３含有ＴＨＦなど）でカップリングさせ、化合物１３が得られ得る。
スキーム５は、フェノール（１４）および（１５）から、それぞれ、スキーム１〜４における使用に適したアニリン中間体（２ａ）および（２ｂ）の調製方法を示す。フェノール（１４）および（１５）は、市販されたものであるか、または文献で知られたものであるか、または当業者により標準的な手順調製され得るものである。フェノール（１４）を任意選択的に置換された４−フルオロニトロベンゼン（１６）および適当な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨまたはＣＳ２ＣＯ３）と、ＤＭＦなどの極性有機溶媒中、高温で反応させると、カップリング生成物（１７）が得られ得る。一例では、フェノール（１４）を、任意選択的に置換された４−フルオロニトロベンゼン（１６）と、ＤＭＦ中ＣＳ２ＣＯ３の存在下で、８０℃にて反応させる。化合物（１７）のニトロ基は、標準的な還元方法、例えば、Ｐｄ／ＣおよびＨ２、Ｐｄ／Ｃおよびヒドラジン、ＮａＯＨおよびＨ２とともにＰｔ／Ｃ、Ｚｎ／ＡｃＯＨ、Ｚｎ／ＮＨ４ＣｌまたはＦｅ／ＨＯＡｃなどを用いて、所望のアニリン化合物（２ａ）に還元され得る。一例において、還元はＰｄ／ＣおよびＨ２（４０ｐｓｉ）を用いて行なわれる。Ｒ２がハロゲンである場合、還元は、ＮａＯＨおよびＨ２とともにＰｔ／ＣまたはＺｎ／ＮＨ４Ｃｌを用いて行なわれ得る。同様にして、化合物（２ｂ）がフェノール（１５）から調製され得る。
スキーム６は、スキーム５における使用に適したフェノール中間体（１４ａ）の調製方法を示す。クロロ−ピリジン（１８）は、ヒドラジンと、例えば、ピリジン中で８０℃にて反応させ得る。得られた化合物を、次いで、カルボン酸同等物（例えば、トリエチルオルトギ酸塩またはトリメトキシメタンなど）および酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＯＡｃまたは４−メチルベンゼンスルホン酸など）と反応させ得る。一例において、環化は、トリメトキシメタンおよび４−メチルベンゼンスルホン酸を用いて行ない、該トリアゾールを得る。ベンジル基を標準的な条件下（例えば、Ｐｄ／ＣおよびＨ２）で除去すると、（１４ａ）が得られ得る。
スキーム７は、スキーム５における使用に適したフェノール中間体（１４ｂ）の調製方法を示す。好適に置換されたアセタールをＤＭＦおよびＰＯＣｌ３と反応させると、ジメチルアミノ−アクリルアルデヒド中間体が得られ得る。この中間体のピラゾロ−ピリミジンへの変換は、任意選択的に置換された１Ｈ−ピラゾール−３−アミンにより、塩基中高温で、例えば、ＮａＯＭｅ含有ＭｅＯＨ中６０℃での処理によって行なわれる。ベンジル基を標準的な条件下（例えば、Ｐｄ／ＣおよびＨ２など）で除去すると（１４ｂ）が得られ得る。
スキーム８は、スキーム１〜４における使用に適したアニリン中間体（２ｃ）および（２ｄ）の調製を示す。スキーム８によれば、２−クロロ−４−ベンジルオキシ−ピリジン（１８）と適当なアミンとにより化合物（１９）を得るパラジウム媒介交差カップリング反応は、適当な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥまたはトルエン）中で、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ホスフィンリガンドおよび塩基での処置によって行なわれ得る。一例において、該カップリング反応は、ＴＨＦ中でＬＨＭＤＳとともにＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｘ−ＰＨＯＳおよびＣｓ２ＣＯ３を用い、６５℃に加熱して行なわれる。得られた２−アミノピリジンは、標準的な条件下（例えば、ＢｏＣ２Ｏ含有ｔＢｕＯＨ）でＢｏｃ−カルバメートとして任意選択的に保護され得る。化合物（１９）のベンジル基は、標準的な条件下（例えば、Ｐｄ／ＣとＨ２など）で除去され得る。得られたフェノールを、次いで、スキーム５に記載の任意選択的に置換された４−フルオロ−ニトロベンゼン（１６）と反応させると、該カップリング生成物（２０）が得られる。化合物（２０）のＢｏｃ基は、酸、例えば、ＴＦＡ含有ＤＣＭにより除去され得る。脱保護された２−アミノピリジン（２１）は、好適に置換された２−ハロ−カルボニル化合物との反応によってイミダゾピリジン誘導体に変換され得る。例えば、化合物（２１）は、クロロアセトアルデヒド、クロロアセトンまたは２−クロロプロパナールのいずれかと、加熱還流させたＴＨＦ中で反応させ得る。化合物（２１）のトリアゾロピリジンへの変換は、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールによる（２１）の縮合によってＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムイミドアミド誘導体を得ること、次いで、これをヒドロキシルアミンスルホン酸と反応させてトリアゾロピリジンを得ることを含む２工程手順によって行なわれ得る。対応するニトロ基の還元をスキーム５に記載のようにして行なうと、化合物（２ｃ）および（２ｄ）が得られ得る。
スキーム９は、スキーム１〜４における使用に適した中間体アニリン化合物（２ｅ）および（２ｆ）の択一的な合成を示す。スキーム９によれば、２−クロロ−５−ヒドロキシピリジンを、スキーム５に記載の任意選択的に置換された４−フルオロニトロベンゼン（１６）と反応させる。クロロ誘導体（２２）は、スキーム８に記載のパラジウム媒介交差カップリング条件下で、アミノ誘導体（２３）に変換され得る。イミダゾピリジンまたはトリアゾロピリジンを得るための化合物（２３）の変換は、スキーム８に記載の適当な条件下で行なわれ得る。対応するニトロ基の還元をスキーム５に記載のようにして行なうと、化合物（２ｅ）および（２ｆ）が得られ得る。
スキーム１０は、スキーム１〜４における使用に適した中間体アニリン化合物（２ｇ）の択一的な合成を示す。スキーム１０によれば、フェノール置換ベンゾ縮合複素環（１４）および（２５）を、加熱還流下で、塩化ジメチルチオカルバモイルおよび塩基（例えば
、ＮａＨ含有ＴＨＦ）と反応させ得る。得られたチオカルボニルカルバメートの再編成は、ジフェニルエーテル中で高温、例えば２００℃まで加熱することにより行なわれる。次いで、生成物を塩基性条件下で、例えば、加熱還流したＫＯＨ含有ＭｅＯＨ中で加水分解する。チオール（２４）を、次いで、スキーム５に記載の任意選択的に置換された４−フルオロニトロベンゼン（１６）と反応させ得る。ニトロ基の還元は、スキーム５に記載のようにして、例えば、Ｆｅ／ＨＯＡｃまたはＺｎ／ＮＨ４Ｃｌを用いて行なうと、化合物（２ｇ）が得られ得る。アニリン（２ｇ）の代替的な合成は、ハロ置換縮合複素環式化合物（２５）（式中、Ｘ＝Ｂｒ）を（ｉＰｒ）３ＳｉＳＨおよびパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）をＴＨＦ中で反応させること、ならびに加熱還流することを含む。得られた保護チオール（２６）を、脱シレート化（ｄｅ−ｓｉｌａｔｅ）し、任意選択的に置換された４−フルオロニトロベンゼン（１６）と、インサイチュでフッ化物供給元（例えば、ＣｓＦ含有ＤＭＦなど）とともに反応させ得る。（２ｇ）を得るためのニトロ基の還元は、標準的な反応条件下で行なわれる。
スキーム１１は、スキーム１〜４における使用に適したアニリン（２ｈ）の調製方法を示す。スキーム１１によれば、酸塩化物（２７）を、２−ピリドンおよび塩基と、例えば、Ｅｔ３Ｎ含有ＤＣＭとともに反応させ、エステル（２８）を得る。ボロン酸（２９）は、ハロ置換縮合複素環（２５）から標準的な条件によって、例えば、低温でｎＢｕＬｉの後Ｂ（ＯＭｅ）３での処理によって調製される。次いで、化合物（２８）をボロン酸（２９）と、パラジウム媒介交差カップリング条件下（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰＰｈ３およびジオキサン）でカップリングさせ、５０℃まで加熱する（Ｔａｔａｍｉｄａｎｉ，Ｈ．；Ｋａｋｉｕｃｈｉ，Ｆ．；Ｃｈａｔａｎｉ，Ｎ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，６，３５９７）。得られたニトロ化合物をスキーム５に記載の標準的な条件下、例えば、Ｆｅ／ＨＯＡｃまたはＺｎ／ＮＨ４Ｃｌで還元すると、化合物（２ｈ）が得られ得る。
スキーム１２は、式中のＡおよびＥが上記規定のとおりであり、環Ｂが縮合ベンゾ環であり、Ｒ３が、式：
（式中、Ｒ８ｂはＨまたはメチルである）
を有するＺ基である式Ｉの化合物の調製方法を示す。
スキーム１３は、式中のＡおよびＥが上記規定のとおりであり、環Ｂが縮合ベンゾ環
を有するＺ基である式Ｉの化合物の調製方法を示す。
式Ｉの化合物は、当該技術分野で知られた反応方法または当該技術分野で知られたものと同様の方法を用いて調製され得る。本発明はまた、
（ａ）式（Ｆ１）
の化合物を、式（Ｆ２）
（式中、Ｚは、脱離原子または基を表す）
の化合物と反応させること；または
（ｂ）式中のＧがＮである式Ｉの化合物では、
式（Ｆ３）
（式中、Ｒは、第３級アミノ基、例えば、ジ（１〜６Ｃ）アルキルアミノ（ジメチルアミノなど）を表す）の化合物を、式（Ｆ１）の化合物と反応させること；その後、必要であれば、式Ｉの化合物を、異なるＲ３基を有する別の式Ｉの化合物に変換させることを含む、式Ｉの化合物の調製方法を提供する。
より詳しくは、本発明は、
（ｃ）式中のＲ３が−ＮＨＲＸであって、ＲｘがＲ１５または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５であり、
Ｒ１５は式Ｉについて規定のとおりである式Ｉの化合物では、式中のＲ３が−ＮＨ２である対応する式Ｉの化合物を、アルキル化剤またはアシル化剤Ｒ１５−Ｘ１（式中、Ｒ１５−Ｘ１は、酸もしくはその反応性誘導体である（例えば、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）など）であるか、またはＸ１は、ハロゲン基などの脱離基である）と、任意選択で塩基の存在下で反応させること；あるいは
（ｄ）式中のＲ３が−ＮＨＲ１５であって、Ｒ１５は式Ｉについて規定のとおりである式Ｉの化合物では、式中のＲ３がヨウ化物基である対応する式Ｉの化合物を、式Ｒ１５ＮＨ２を有する化合物と、パラジウム触媒およびホスフィンリガンドの存在下で反応させること；あるいは
（ｅ）式中のＲ３がＲ１５であってＲ１５は式Ｉについて規定のとおりである式Ｉの化合物では、式中のＲ３がヨウ化物基である対応する式Ｉの化合物を、式Ｒ１５Ｂ（ＯＨ）２またはＲ１５ＳｎＢｕ３を有する化合物と、パラジウム触媒およびホスフィンリガンドの存在下で反応させること；あるいは
（ｆ）式中のＲ３がＯＲ１５であって、Ｒ１５はアルキル、アルケニルまたはアルキニルである式Ｉを有する化合物では、式中のＲ３がＯＨである対応する式Ｉの化合物を、Ｒ１５−Ｘ２（式中、Ｒ１５は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｘ２は脱離基である）と、塩基の存在下で反応させること；あるいは
（ｇ）式中のＲ３がＯＲ１５であって、Ｒ１５は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである式Ｉを有する化合物では、式中のＲ３が−ＯＲ１５ａであって、−ＯＲ１５ａがトシレート基などの硫酸塩基である対応する式Ｉの化合物を、式Ｒ１５ＯＨを有する化合物と塩基の存在下で反応させること；あるいは
（ｈ）式中のＲ３が式（Ｆ３）
の基である式Ｉを有する化合物では、式中のＲ３がヨウ化物基である対応する式Ｉの化合物を、式（Ｆ４）
を有する化合物と、パラジウム触媒、ホスフィンリガンドおよび塩基の存在下で反応させること；あるいは
（ｉ）式中のＲ３が式（Ｆ５）
（式中、Ｒ６は、メチルである）
の基である式Ｉを有する化合物では、Ｒ３が式（Ｆ６）
（式中のＲ６は、メチルである）
の基である対応する式Ｉの化合物を、塩基および塩化スルホニル（例えば、塩化トシルなど）の存在下で環化すること；あるいは
（ｊ）式中のＲ３が式（Ｆ５）
（式中、Ｒ６はＨである）
の基である式Ｉを有する化合物では、式中のＲ３が式（Ｆ６）（式中のＲ６はＨである）の基である対応する式Ｉの化合物を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびホスフィンリガンド（例えば、ＰＰＨ３など）の存在下で環化すること；あるいは
（ｋ）式中のＲ３が式（Ｆ７）
（式中、Ｒ６はＨである）
の基である式Ｉを有する化合物では、式中のＲ３が式（Ｆ６）の基であって、Ｒ６がＨである対応する式Ｉを有する化合物を、塩基および塩化スルホニルの存在下で反応させること
を含む、式Ｉ化合物の調製方法を提供する。
上記のスキームおよび実施例に示す中間体のうち特定のあるものは、新規であると考えられ、本発明のさらなる態様として提供される。特に、本発明は、さらに、式（Ｆ１）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｅおよびｎは式Ｉについて規定のとおりである）
の化合物を提供する。式（Ｆ１）の化合物は、式ＩのＥｒｂＢ阻害剤などの医薬用化合物を調製するために有用である。
式Ｉの化合物の調製では、中間体の遠隔部の官能基（例えば、第１級または第２級アミン、アルコールなど）の保護が必要であり得る。かかる保護の必要性は、遠隔部の官能基の性質および調製方法の条件に応じて種々である。好適なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。かかる保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基およびその使用の一般的な記載については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ．Ｙｏｒｋ、１９９１を参照のこと。
分離方法
式Ｉの化合物を調製するための任意の合成方法において、反応生成物を互いから、および／または出発物質から分離することが好都合であり得る。各工程または一連の工程の所望の生成物は、当該技術分野において一般的な手法によって所望の均一度まで分離および／または精製される。かかる分離は、例えば、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィを伴う。クロマトグラフィは、任意の数の方法、例えば：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高、中および低速液体クロマトグラフィ法および装置；小規模分析用；疑似移動床式（ＳＭＢ）および調製用薄層または厚層クロマトグラフィ、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィ手法を伴い得る。
別の類型の分離方法は、所望の生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合あるいは分離可能となるように選択した試薬での反応混合物の処理を伴う。かかる試薬としては、活性炭、モレキュラーシーブス、イオン交換媒体などの吸着剤が挙げられる。あるいはまた、該試薬は、塩基性物質の場合は酸、酸性物質の場合は塩基、結合試薬、例えば、抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤、例えば、クラウンエーテル、液／液イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
適切な分離方法（１つまたは複数）の選択は、関与する物質の性質に依存する。例えば、蒸留および昇華における沸点および分子量、クロマトグラフィにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性および塩基性媒体中の物質の安定性など。当業者は、所望の分離が最もなされやすい手法を適用できる。
ジアステレオマー混合物はその個々のジアステレオマーに、その物理的化学的な差に基づき、当業者によく知られた方法、例えば、クロマトグラフィおよび／または分別結晶などによって分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラル助剤、例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物）との反応によってエナ
ンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換させ、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）させることにより分離され得る。また、一部の本発明の化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本発明の一部とみなされる。また、エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。
実質的にその立体異性体を含まない単一の立体異性体、例えば、エナンチオマーは、光学的に活性な分割剤を用いたジアステレオマーの形成などの方法を用いたラセミ混合物の分割によって得られ得る（Ｅｌｉｅｌ、Ｅ．およびＷｉｌｅｎ、Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ、Ｃ．Ｈ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，（１９７５）１１３（３）：２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、任意の適当な方法、例えば：（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマーの塩の形成および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）実質的に純粋または富化された立体異性体のキラル条件下での直接的な分離によって分離および単離され得る。「Ｄｒｕｇ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、Ｉｒｖｉｎｇ Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ編，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９３）を参照のこと。
方法（１）では、ジアステレオマーの塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン））などと、酸性官能基を有する不斉化合物（例えば、カルボン酸およびスルホン酸など）との反応によって形成され得る。ジアステレオマーの塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィによって分離が誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離では、キラルカルボン酸またはスルホン酸、例えば、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸などの添加により、ジアステレオマーの塩の形成がもたらされ得る。
あるいはまた、方法（２）によって、分割対象の基質をキラル化合物の一方のエナンチオマーと反応させ、ジアステレオマー対を形成する（Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４、ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬（例えば、メンチル誘導体など）と反応させた後、ジアステレオマーを分離し、加水分解して純粋または富化されたエナンチオマーを得ることにより形成され得る。光学純度の測定方法は、ラセミ混合物のキラルエステル、例えば、（−）メンチルクロロギ酸塩などのメンチルエステルを、塩基またはモッシャーエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸塩（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８２）４７：４１６５）の存在下で作製すること、および１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、２つのアトロプ異性体のエナンチオマーまたはジアステレオマーの存在について解析することを伴う。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体のナフチル−イソキノリンの分離方法（ＷＯ９６／１５１１１）に従い、順相および逆相クロマトグラフィによって分離および単離され得る。方法（３）により、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィによって分離され得る（「Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ編，ＣｈａｐｍａｎおよびＨａｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ、Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，（１９９０）５１３：３７５−３７８）。富化または精製されたエナンチオマーは、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために使用される方法、例えば、旋光性および
円偏光二色性などによって識別され得る。
式Ｉの化合物による処置方法
本発明の化合物は、Ｉ型受容体チロシンキナーゼおよび／またはセリン、トレオニンおよび／または二重特異性キナーゼのモジュレーションまたは調節によって媒介される疾患を処置するための予防薬または治療用薬剤として使用され得る。「有効量」は、かかる処置を必要とする哺乳動物に投与されると、１種類以上のＩ型受容体チロシンキナーゼおよび／またはセリン、トレオニンおよび／または二重特異性キナーゼの活性によって媒介される疾患の処置を行なうのに充分である化合物の量を意味することが意図される。したがって、例えば、式Ｉまたは溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグから選択される化合物の治療有効量は、１つ以上のＩ型受容体チロシンキナーゼおよび／またはセリン、トレオニンおよび／または二重特異性キナーゼの活性を、該活性によって媒介される疾患状態が低減または軽減されるようにモジュレート、調節または阻害するのに充分な量である。
用語「処置する」または「処置」は、治療的処置および予防的または防止的手段の両方をいい、その目的は、望ましくない生理学的変化または障害を妨げるか、または遅滞（低減）させることである。本発明の目的のため、有益な、または所望の臨床的成果としては、限定されないが、症状の軽減、疾患の程度の減弱、疾患の安定化された（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅滞または遅延、疾患状態の改善または緩和、および寛解（一部または完全のいずれも）（検出可能なもの、または検出可能でないものいずれも）が挙げられる。「処置」はまた、処置を受けなかった場合に予測される生存と比べたときの生存の延長を意味し得る。処置を必要とする対象としては、既に該状態または障害を有する対象、ならびに該状態または障害を有する傾向にある対象、または該状態または障害が防止されるべき対象が挙げられる。用語「処置すること」、「処置する」および「処置」には、防止的、すなわち、予防および緩和的処置の両方が包含される。
本発明の化合物は抗細胞増殖特性を有し、これは、そのクラスＩ受容体チロシンキナーゼ阻害活性に起因すると考えられる。したがって、本発明の化合物は、クラスＩ受容体チロシンキナーゼ酵素単独によって、または一部該酵素によって媒介される疾患または病状の処置に有用であることが予測される、すなわち、該化合物は、かかる処置を必要とする温血動物において、クラスＩ受容体チロシンキナーゼ阻害効果をもたらすために使用され得る。したがって、本発明の化合物は、クラスＩ受容体チロシンキナーゼ酵素の阻害を特徴とする、悪性細胞の増殖を処置するための方法を提供する、すなわち、該化合物は、クラスＩ受容体チロシンキナーゼの阻害によって単独で、または一部で媒介される抗増殖効果をもたらすために使用され得る。したがって、本発明の化合物は、抗増殖効果をもたらすことにより癌の処置に有用であること、特に、クラスＩ受容体チロシンキナーゼ感受性癌、例えば、乳房、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、膵臓および卵巣の癌など処置に有用であることが予測される。本発明の化合物はまた、乾癬などの他の細胞増殖疾患の処置に有用であること予測される。
したがって、本発明の一態様は、哺乳動物における過剰増殖性障害または異常な細胞増殖の処置のための医薬組成物であって、治療有効量の本発明の化合物またはその溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。
用語「異常な細胞増殖」および「過剰増殖性障害」は、本出願書類において互換的に用いる。
「異常細胞増殖」は、本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、正常な調節機構と
は無関係の細胞増殖（例えば、接触阻止の低下）をいう。これには、例えば、（１）変異型チロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞；（３）受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍；（４）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍；ならびに（５）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常な増殖が含まれる。
一実施形態において、異常な細胞増殖は癌である。したがって、本発明は、治療量の本発明の組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、癌の処置方法を提供する。
特定のある実施形態において、前記癌は、肺癌、骨の癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部もしくは首部の癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファローピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、頚部の癌腫、膣の癌腫、陰門の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、柔組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊椎の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前記の癌の１つ以上の組合せから選択される。
本発明はまた、哺乳動物における膵炎もしくは腎臓疾患（例えば、増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘導型腎疾患）の処置、または痛みの処置のための医薬組成物であって、治療有効量の本発明の化合物またはその溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、上記のような哺乳動物における膵炎もしくは腎臓疾患の処置または痛みの処置のための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物またはその溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを、薬学的に許容され得る担体との組合せで投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、哺乳動物における未分化胚芽細胞着床の防止のための医薬組成物であって、治療有効量の本発明の化合物またはその溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、哺乳動物における未分化胚芽細胞着床の防止方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物またはその溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを、薬学的に許容され得る担体との組合せで投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、哺乳動物における脈管形成または血管形成に関連する疾患を処置するための医薬組成物であって、治療有効量の本発明の化合物またはその溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、哺乳動物において脈管形成または血管形成に関連する疾患を処置するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物またはその溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを、薬学的に許容され得る担体との組合せで投与することを含む方法に関する。かかる疾患の例としては、限定さ
れないが、腫瘍血管形成、慢性炎症性疾患または他の炎症性状態、例えば、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患など、皮膚疾患（乾癬、湿疹および強皮症など）、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫および卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸ならびに類表皮癌が挙げられる。
本発明はまた、哺乳動物において、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊的骨障害、増殖性障害、感染性疾患、ウイルス性疾患、線維症性疾患または神経変性性疾患に関連する疾患または状態を処置するための医薬組成物であって、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは水和物、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。上記の疾患および／または状態の例としては、限定されないが、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、皮膚疾患（乾癬、湿疹および強皮症など）、糖尿病および糖尿病の合併症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、アレルギー性応答（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎）、腎疾患および腎不全、多発性嚢胞腎疾患、急性冠症候群、鬱血性心不全、変形性関節症、神経線維腫症、臓器移植拒絶、悪液質ならびに痛みが挙げられる。
本発明の組成物によって処置され得る患者としては、例えば、乾癬、再狭窄、アテローム性動脈硬化、ＢＰＨ、肺癌、骨の癌、ＣＭＭＬ、膵臓癌、皮膚癌、頭部および首部の癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、精巣の腫瘍、婦人科の腫瘍（例えば、子宮の肉腫、ファローピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、頚部の癌腫、膣の癌腫もしくは陰門の癌腫）、ホジキン病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌（例えば、甲状腺、副甲状腺もしくは副腎の癌）、柔組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓もしくは尿管の癌（例えば、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫）、または中枢神経系の新生物（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊椎腫瘍、脳幹神経膠腫もしくは下垂体腺腫）を有すると診断された患者が挙げられる。
さらに、かかる障害に罹患したヒトなどの哺乳動物における上記の疾患および状態の処置における医薬としての使用のための式Ｉの化合物が提供される。また、かかる障害に罹患したヒトなどの哺乳動物における上記の疾患および状態の処置のための医薬の調製における使用が提供される。
併用療法
本発明の化合物は、後述するのもなどの１種類以上のさらなる薬物との組合せで使用され得る。第２の薬物の用量は、臨床的に使用される用量に基づいて適切に選択され得る。本発明の化合物と第２の薬物との比率は、投与被験体、投与経路、標的疾患、臨床状態、併用および他の要素に従って適切に決定され得る。投与被験体がヒトである場合、例えば、第２の薬物は、本発明の化合物の１重量部あたり０．０１〜１００重量部の量で使用され得る。
本発明のある特定の実施形態において、哺乳動物における異常な細胞増殖の処置方法は、哺乳動物に、異常な細胞増殖に処置に有効な量の式Ｉの化合物を、以下のカテゴリから選択される抗腫瘍剤との組合せで投与することを含む。
（ｉ）抗増殖薬／抗新生物薬およびその組合せ（医療腫瘍学において使用されているもの）、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）など；抗代謝産物（例えば、葉酸拮抗剤、例えば、フルオロピリミジン（
５−フルオロウラシルおよびテガフルなど）、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素または欧州特許出願第２３９３６２号に開示された好ましい抗代謝産物の１つ（Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸など）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン系（アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなど）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンカアルカロイド系（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなど）ならびにタキソイド類（タキソールおよびタキソテールなど）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン（エプトポシド（ｅｐｔｏｐｏｓｉｄｅ）およびテニポシドなど）、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）；ならびに有糸分裂キネシンＫＳＰ阻害剤；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードオキシフェン）；エストロゲン受容体下方調節剤（例えば、フルベストラトラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｔｒａｎｔ））；抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸シプロキセロン（ｃｙｐｒｏｘｅｒｏｎｅ）およびＣＡＳＯＤＥＸ（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド））；ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイポレリンおよびブセレリン）；プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲステロール）；アロマターゼ阻害剤（例えば、アサナストロゾール（ａｓａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）；５α−レダクターゼの阻害剤、例えば、フィナステリド；およびｐ３８阻害剤、例えば、米国特許公開公報第２００４／０１７６３２５号、同第２００４／０１８０８９６号および同第２００４／０１９２６３５号に開示されたもの；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、メタロプロテイナーゼ阻害剤（マリマスタットおよびウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤など）；
（ｉｖ）増殖因子機能、例えば、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体の阻害剤（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｍｕｚａｂ）［ＨＥＲＣＥＰＴＩＮＴ（商標）］および抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン−トレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、上皮細胞増殖因子ファミリーチロシンキナーゼの阻害剤、例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３））；血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；およびＭＥＫ阻害剤、例えば、ＰＤ３２５９０１ならびに米国特許公開公報第２００４／０１１６７１０号に開示された化合物；
（ｖ）血管形成剤、例えば、血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）］、ＰＣＴ公開公報番号ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４）に開示された化合物、ならびに他の機構によって作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、ＭＭＰ阻害剤ＣＯＸ−２阻害剤およびアンギオスタチン）；
（ｖｉ）血管傷害剤、例えば、コンブレスタチンＡ４ならびにＰＣＴ公開公報番号ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ０／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示された化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法（例えば、上記の標的に指向されるもの、例えば、ＩＳＩ
Ｓ ２５０３および抗ｒａｓアンチセンス）；
（ｖｉｉｉ）遺伝子療法アプローチ、例えば、ＧＶＡＸ（商標）、異常遺伝子、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡＩもしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴを置き換えるためのアプローチ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌のニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび、化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を増大させるためのアプローチ、例えば、多剤耐性遺伝子療法；
（ｉｘ）インターフェロン；ならびに
（ｘ）免疫療法アプローチ、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのエキソビボおよびインビボアプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、トランスフェクトされた免疫細胞、例えば、サイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチ、および抗イデオタイプ抗体を使用するアプローチ。
一実施形態において、医薬用併用製剤の第２の化合物または投与レジメンは、互いに有害に影響しないような式Ｉの化合物に対して補助的活性を有する。かかる薬物は、組合せで、意図される目的に有効な量で好適に存在する。したがって、本発明の別の態様は、式Ｉの化合物またはその溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを、本明細書に記載のものなどの第２の薬物との組合せで含む組成物を提供する。
式Ｉの化合物（１種類または複数種）および該さらなる薬学的に活性な薬剤（１種類または複数種）は、単一の医薬組成物において一緒に投与され得るか、または別々に投与され得、別々に投与される場合は、これは、同時または任意の順番で逐次行なわれ得る。かかる逐次投与は、時間的に近接していても時間的に離れていてもよい。式Ｉの化合物（１種類または複数種）および第２の薬剤（１種類または複数種）の量ならびに相対的な投与のタイミングは、所望の併用療法効果が達成されるように選択される。
任意の上記の共投与される薬剤の好適な投薬量は、現在使用されているものであり、新たに同定される薬剤および他の化学療法剤または処置の併用作用（相乗性）により低減され得る。
併用療法は、「相乗性」を提供し、「相乗作用性」を立証し得る、すなわち、活性成分を一緒に使用した場合に達成される効果が、該化合物を別々に使用してもたらされる効果の総和よりも大きい。相乗効果は、活性成分が：（１）併用単位投薬製剤にて共製剤化および同時に投与もしくは送達される場合；（２）別々の製剤として交互もしくは平行して送達される場合；または（３）いくつかの他のレジメンによって送達される場合に達成され得る。交互療法で送達される場合、相乗効果は、該化合物が逐次、例えば、別々のシリンジによる異なる注射により投与または送達される場合に達成され得る。一般に、交互療法の際、各活性成分の有効投薬量は、逐次、すなわち連続的に投与されるが、併用療法では、２種類以上の活性成分の有効投薬量が一緒に投与される。
本発明の化合物は、例えば、治療用薬剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ）などのさらなる薬物（１種類または複数種）との組合せで使用され得る。
式Ｉの化合物の投与
本発明の化合物は、処置対象の状態に適切な任意の経路によって投与され得る。好適な経路としては、経口、非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内お
よび硬膜外）、経皮、経直腸、経鼻、経表面（例えば、口腔内および舌下）、経膣、腹腔内、肺内ならびに鼻腔内が挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態により異なり得ることは認識されよう。該化合物が経口投与される場合、これは、薬学的に許容され得る担体または賦形剤を用いて丸剤、カプセル剤、錠剤などとして製剤化され得る。該化合物が非経口投与される場合、これは、薬学的に許容され得る非経口ビヒクルを用い、注射用単位投薬形態（以下に詳述）で製剤化され得る。
医薬用製剤
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、代謝産物もしくはプロドラッグは、ヒトを含む哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含む）に使用するために、通常、標準的な製薬実務に従って医薬組成物として製剤化される。本発明のこの態様によれば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、代謝産物またはそのプロドラッグを、薬学的に許容され得る希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物が提供される。
本発明の医薬組成物は、良好な医療実務と整合する様式、すなわち、量、濃度、スケジュール、過程、ビヒクルおよび投与経路で製剤化、投薬および投与される。この状況における考慮要素としては、処置される具体的な障害、処置される具体的な哺乳動物、個々の患者臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療行為者にはわかる他の因子が挙げられる。投与される化合物の治療有効量は、かかる考慮事項によって支配され、その障害を予防、改善または処置するのに必要な最少量である。本発明の化合物は、典型的には、容易に制御可能な投薬量の薬物を提供し、処方したレジメンでの患者のコンプライアンスを可能にする医薬用投薬形態に製剤化される。
本明細書における使用のための組成物は、好ましくは滅菌されている。特に、インビボ投与に使用される製剤は滅菌されていなければならない。かかる滅菌は、例えば、滅菌濾過膜に通す濾過によって容易に行なわれる。該化合物は、通常、固形組成物、凍結乾燥製剤または水溶液として保存され得る。
本発明の化合物の医薬用製剤は、種々の投与経路および投与形式に対して調製され得る。例えば、所望の程度の純度を有する式Ｉの化合物が、任意選択で、薬学的に許容され得る希釈剤、担体、賦形剤または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）第１６版、Ｏｓｏｌ、Ａ．編）と、凍結乾燥製剤、粉砕された粉剤または水溶液の形態で混合され得る。製剤化は、周囲温度および適切なｐＨで、所望の程度の純度に、生理学的に許容され得る担体、すなわち、使用される投薬量および濃度でレシピエントに対して無毒性の担体と混合することにより行なわれ得る。製剤のｐＨは、主に、具体的な用途および化合物の濃度に依存するが、約３〜約８の範囲であり得る。ｐＨ５の酢酸緩衝剤中の製剤が好適な実施形態である。製剤は、慣用的な溶解および混合手順を用いて調製され得る。例えば、バルク薬物物質（すなわち、本発明の化合物または安定化された形態の該化合物（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の複合体生成剤との複合体）を、１種類以上の賦形剤の存在下で、適当な溶媒に溶解させる。
使用される具体的な担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的に依存する。溶媒は、一般的に、当業者が、哺乳動物への投与に安全である（ＧＲＡＳ）と認識する溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、無毒性の水性溶媒、例えば、水および水溶性または水混和性の他の無毒性の溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびその混合物が挙げられる。許容され得る希釈剤、担体、賦形剤および安定剤は、使用される投薬量および濃度でレシピエントに対して
無毒性のものであり、例えば、リン酸塩、クエン酸塩などの緩衝剤、および他の有機酸；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸およびメチオニン；保存剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチルもしくはプロピルパラベンなど；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満の）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリンなど；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンなど；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリシンなど；単糖類、二糖類および他の炭水化物、例えば、グルコース、マンノースもしくはデキストリン；キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ；糖類、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール；塩形成性対イオン、例えば、ナトリウムなど；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；および／または非イオン界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。製剤には、１種類以上の安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料剤、フレーバー剤および薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の上質な提示をもたらすか、または医薬用製品（すなわち、医薬）の製造を補助する他の既知の添加剤を含んでよい。また、活性な医薬用成分を、例えば、コアセルベーション手法または界面重合によって調製されるマイクロカプセル内に、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセル内、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）内、またはマクロエマルジョン内に封入してもよい。かかる手法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 第１６版、Ｏｓｏｌ、Ａ．編（１９８０）に開示されている。「リポソーム」は、種々の型の脂質、リン脂質および／または界面活性剤で構成された小さな小胞であり、哺乳動物への薬物（例えば、本明細書に開示された化合物および、任意選択で化学療法剤など）の送達に有用である。リポソームの成分は、一般に、生体膜の脂質の配列と同様に、二重層を形成して配列されている。
式Ｉの化合物の徐放性調製物が調製され得る。徐放性調製物の好適な例としては、式Ｉの化合物を含有する固形の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスであって、成形体、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態のマトリックスが挙げられる。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えば、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）など（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドで構成された注射用ミクロスフィア）およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
式Ｉの化合物の医薬組成物は、滅菌注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤の形態であり得る。この懸濁剤は、既知の当該技術に従い、上記の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤化され得る。また、滅菌注射用調製物は、無毒性の非経口に許容され得る希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用の液剤または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤、または凍結乾燥された粉剤として調製されていてもよい。許容され得るビヒクルおよび溶媒のうち、使用され得るものは、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用され得る。この目的のため、任意のブランド固定油、例えば、合成モノ−またはジグリセリドが使用され得る。また、オレイン酸などの脂肪酸も同様に、注射用物質の
調製に使用され得る。
非経口投与に適した製剤としては、水性および非水性の滅菌注射用液剤（抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を意図されるレシピエント血液と等張性にする溶質を含有し得る）；ならびに水性および非水性の滅菌懸濁剤（懸濁剤および増粘剤を含有し得る）が挙げられる。
本発明の組成物はまた、経口使用に適した形態（例えば、錠剤、ロゼンジ剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、水性もしくは油性懸濁剤、乳剤、分散可能な粉剤もしくは顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤など）、経表面使用（例えば、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、または水性もしくは油性液剤もしくは懸濁剤など）、吸入による投与（例えば、微細粉剤または液状エーロゾル剤）、吹入による投与（例えば、微細粉剤）に適した形態であり得る。
錠剤製剤に好適な薬学的に許容され得る賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤（ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなど）、造粒剤および崩壊剤（コーンスターチまたはアルギン酸など）；結合剤（デンプンなど）；滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなど）；保存剤（エチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなど）、および抗酸化剤（アスコルビン酸など）が挙げられる。錠剤製剤は、未コートであってもよく、胃腸管内でのその崩壊とその後の活性成分の吸収を加減するため、あるいはその安定性および／または外観を改善するためのいずれかのためにコートされたものであってもよく、いずれの場合も、当該技術分野でよく知られた慣用的なコーティング剤および手順が使用される。
経口使用のための組成物は、内部で活性成分が不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセル剤、あるいは内部で活性成分が水またはピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油などの油と混合された軟質ゼラチンカプセル剤の形態であり得る。
水性懸濁剤は、一般的に、微粉末形態の活性成分を、１種類以上の懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、ガムトラガカントおよびアカシアゴム；崩壊剤または湿潤剤、例えば、レシチンもしくはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよびヘキシトールとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど）、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよびヘキシトール無水物との縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）とともに含有する。水性懸濁剤はまた、１種類以上の保存剤（エチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、抗酸化剤（アスコルビン酸など）、着色剤、フレーバー剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンもしくはアスパルテームなど）を含有し得る。
油状懸濁剤は、活性成分を植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、セサミ油もしくはココナッツ油など）または鉱物油（液状パラフィンなど）に懸濁することにより製剤化され得る。油性懸濁剤はまた、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。上記のものなどの甘味剤、およびフレーバー剤は、口当たりのよい経口用調製物を提供するために添加され得る。このような組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存され得る。
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散可能な粉剤および顆粒剤は、一般的に、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種類以上の保存剤とともに含有する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上述したものが例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、フレーバー剤および着色剤などを存在させてもよい。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であり得る。油性相は、植物油（オリーブ油もしくはラッカセイ油など）または鉱物油（例えば、液状パラフィンなど）または任意のこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、例えば、天然に存在するゴム（アカシアゴムもしくはガムトラガカントなど）、天然に存在するリン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、脂肪酸由来のエステルもしくは部分エステル、およびヘキシトール無水物（例えば、ソルビタンモノオレエート）ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど）であり得る。また、乳剤は、甘味剤、フレーバー剤および保存剤を含有してもよい。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースとともに製剤化され得、また、粘滑剤、保存剤、フレーバー剤および／または着色剤を含有してもよい。
坐剤製剤は、活性成分を適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得、該賦形剤は、常温では固形であるが直腸温度では液状となり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する。好適な賦形剤としては、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。経膣投与に適した製剤は、活性成分に加え、当該技術分野で適切であることが知られたものなどの担体を含有する膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として提示され得る。
経表面的製剤、例えば、クリーム剤、軟膏、ゲル剤および水性または油性の液剤または懸濁剤などは、一般的に、活性成分を、慣用的な経表面に許容され得るビヒクルまたは希釈剤と、当該技術分野でよく知られた慣用的な手順を用いて配合することにより得られ得る。
経皮投与のための組成物は、当業者によく知られた経皮パッチの形態であり得る。
肺内または経鼻投与に適した製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（例えば、０．１〜５００ミクロン（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのミクロンきざみ）の範囲の粒径）を有し、肺胞嚢に達するように鼻道を介した急速吸入または口を介した吸入によって投与される。好適な製剤としては、活性成分の水性または油性の液剤が挙げられる。エーロゾル剤または乾燥粉剤投与に適した製剤は、慣用的な方法に従って調製され得、後述する障害の処置または予防に使用される前述の化合物などの他の治療用薬剤とともに送達され得る。
適用のための医薬組成物（または製剤）は、薬物の投与に使用される方法に応じて多種多様な様式でパッケージングされ得る。例えば、分布のための物品としては、内部に適切な形態の医薬用製剤が配置された容器が挙げられ得る。好適な容器は、当業者によく知られており、ボトル（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダなどの用具が挙げられる。容器としてはまた、パッケージの内容物の無思慮な入手を防ぐための不正開封防止アセンブリッジが挙げられる。また、容器は、上面に容器の内容物を示したラベルが配設されている。また、ラベルには、適切な警告が含まれ得る。製剤はまた、単位投薬容器または反復投薬容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル内にパッケージングされ得、使用直前に注射のために滅菌液状担体、例えば水の添加のみ必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時調製用の注射液剤および懸濁剤は、前述した種類の滅菌粉剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好まし
い単位投薬製剤は、本明細書において上記したような日用量もしくは単位一日サブ用量、またはその適切な画分の活性成分を含有するものである。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物を、その獣医学用担体とともに含む獣医学的組成物を提供する。獣医学用担体は、該組成物を投与する目的に有用な物質であり、固形、液状またはガス状あるいは不活性または獣医学の分野で許容され得る、活性成分と適合性である物質であり得る。このような獣医学的組成物は、非経口、経口または任意の他の所望の経路によって投与され得る。
単一の投薬形態を作製するために１種類以上の賦形剤と合わされる本発明の化合物の量は、処置される被験体、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質および処方する医師の裁量に応じて必然的に種々である。一実施形態において、適当な量の式Ｉの化合物が、それを必要とする哺乳動物に投与される。一実施形態における投与は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で行なわれる。別の実施形態において、投与は、０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で行なわれる。ある場合では、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルで充分以上であり得、一方、別のある場合では、さらに多い用量が、なんら有害な副作用を引き起こすことなく使用され得るが、かかるさらに多い用量は、最初にいくつかの小用量に分割し、その日のうちに投与するものとする。投与経路および投薬レジメンに関するさらなる情報については、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０の第５巻の第２５．３章（これは、引用により具体的に本明細書に組み込まれる）を参照のこと。
本発明は、さらに、上記に規定の少なくとも１種類の活性成分を、その獣医学用担体とともに含む獣医学的組成物を提供する。獣医学用担体は、該組成物を投与する目的に有用な物質であり、固形、液状またはガス状あるいは不活性または獣医学の分野で許容され得る、活性成分と適合性である物質であり得る。このような獣医学的組成物は、非経口、経口または任意の他の所望の経路によって投与され得る。
単一の投薬形態を作製するために１種類以上の賦形剤と合わされる本発明の化合物の量は、処置される被験体、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質および処方する医師の裁量に応じて必然的に種々である。一実施形態において、適当な量の式Ｉの化合物が、それを必要とする哺乳動物に投与される。一実施形態における投与は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で行なわれる。別の実施形態において、投与は、０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で行なわれる。ある場合では、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルで充分以上であり得、一方、別のある場合では、さらに多い用量が、なんら有害な副作用を引き起こすことなく使用され得るが、かかるさらに多い用量は、最初にいくつかの小用量に分割し、その日のうちに投与するものとする。投与経路および投薬レジメンに関するさらなる情報については、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０の第５巻の第２５．３章（これは、引用により具体的に本明細書に組み込まれる）を参照のこと。
製品
本発明の別の実施形態において、上記の障害の処置に有用な物質を含む製品すなわち「キット」が提供される。一実施形態において、キットは、式Ｉの化合物またはその溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを含む容器を備える。キットは、ラベルまたは添付文書を、容器上または容器に付随してさらに備え得る。用
語「添付文書」は、通常、治療薬の市販のパッケージ内に含まれ、かかる治療薬の使用に関する適応、用法、投薬量、投与、禁忌および／または警告に関する情報を含む使用説明書をいうために用いる。一実施形態において、ラベルまたは添付文書は、式Ｉの化合物を含む組成物が、本明細書に開示された疾患または障害の１つ以上を処置するために使用され得ることを示す。
一実施形態において、キットは、さらに、容器を備える。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、多種多様な材料、例えば、ガラスまたはプラスチックなどから形成され得る。容器は、本明細書に開示された疾患または障害の１つ以上の処置に有効な式Ｉの化合物またはその製剤を収容し得、滅菌されたアクセスポート（例えば、容器は、静脈内溶液バッグ、または皮下注射針によって穿孔可能なストッパを有するバイアルであり得る）を有し得る。
キットは、さらに、式Ｉの化合物および第２の医薬用製剤（存在する場合）の投与のための指示書を備え得る。例えば、キットが式Ｉの化合物を含む第１の組成物と第２の医薬用製剤とを含む場合、キットは、該第１および第２の医薬組成物を、それを必要とする患者に、同時、逐次または別々に投与するための指示書をさらに備え得る。
別の実施形態において、キットは、式Ｉの化合物の経口用固形形態、例えば、錠剤またはカプセル剤の送達に適している。かかるキットは、いくつかの単位投薬量を含み得る。かかるキットとしては、その意図される使用の順に配置された投薬量を有するカードが挙げられ得る。かかるキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、パッケージング業界でよく知られており、医薬用単位投薬形態のパッケージングに広く使用されている。所望により、例えば、番号、文字もしくは他のマークまたは投薬量が投与され得る処置スケジュールの日時が指定されたカレンダー挿入の形態の記憶補助が提供され得る。
一実施形態によれば、製品は、（ａ）内部に式Ｉの化合物が入った第１の容器；および任意選択で（ｂ）内部に第２の医薬用製剤が入った第２の容器を備え得る。ここで、第２の医薬用製剤は、例えば、抗過剰増殖活性を有する第２の化合物を含む。あるいはまたはさらに、製品は、薬学的に許容され得る緩衝剤、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などを入れた第３の容器をさらに備えていてよい。これはまた、市販およびユーザーの観点から望ましい他の物質、例えば、他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、ニードルおよびシリンジを含んでいてよい。
キットが式Ｉの組成物および第２の治療用薬剤を含むある特定の他の実施形態では、キットは、別々の組成物を収容するための容器、例えば、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットなどを備えていてよいが、該別々の組成物はまた、単一の分割されていない容器内に収容されていてもよい。典型的には、キットは、別々の成分の投与のための指示書を含む。キット形態は、別々の成分が、異なる投薬形態（例えば、経口および非経口）で好ましく投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、または処方する医師が組合せの個々の成分の滴定を所望する場合、特に好都合である。
生物学的実施例
実施例Ａ
ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ２酵素的アッセイ
Ｔｈｅｒｍｏ ＬａｂＳｙｓｔｅｍｓ Ｉｍｍｕｉｏｎ ４ＨＢＸ ９６ウェルプレートを、一晩室温でのインキュベーションによって、０．２５ｍｇ／ｍＬのポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１（ＰＧＴ）（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）含有ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を、１００Μｌ／ウェルでコートする。過
剰のＰＧＴを吸引によって除去し、プレートを洗浄緩衝剤（０．１％Ｔｗｅｅｎ２０含有ＰＢＳ）で３回洗浄する。キナーゼ反応を、１２５ｍＭ塩化ナトリウム、２４ｍＭ塩化マグネシウム、０．１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム、１５μＭ ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）および０．３単位／ｍＬ ＥＧＦＲ（上皮細胞増殖因子受容体）（ＢＩＯＭＯＬ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡ）を含有する１００μＬの５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）において行なう。化合物を含有するＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を、最終ＤＭＳＯ濃度が約１％になるまで添加する。リン酸化を、ＡＴＰの添加によって開始させ、３０分間室温でインキュベートする。キナーゼ反応を反応混合物の吸引によって終了させ、続いて、洗浄緩衝剤（上記参照）での洗浄を行なう。リン酸化ＰＧＴは、３％ＢＳＡおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０含有ＰＢＳ中で０．２μｇ／ｍＬに希釈したＨＲＰコンジュゲートＰＹ２０抗ホスホチロシン抗体（Ｚｙｍｅｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）１００μＬ／ウェルとの３０インキュベーションによって検出する。抗体を吸引によって除去し、プレートを洗浄緩衝剤で洗浄する。比色分析シグナルを、１００μＬ／ウェルのＴＭＢ Ｍｉｃｒｏｗｅｌｌ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ ａｎｄ Ｐｅｒｒｙ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）の添加によって発現させ、１００μＬ／ウェルの１Ｍリン酸の添加によって停止させる。ホスホチロシンを４５０ｎｍでの吸光度によって測定する。
ＥｒｂＢ２キナーゼを、上記のようにして、２５０ｎｇ／ｍＬ ｅｒｂＢ２細胞内ドメインを用いてＥＧＦＲの代わりに使用する。ＥｒｂＢ２チロシンキナーゼの細胞内ドメイン（アミノ酸６９１〜１２５５）は、バキュロウイルスにおいてヒス−タグ化タンパク質として発現させ、ニッケルキレート化、イオン交換およびサイズ排除クロマトグラフィによって精製する。
本発明の化合物は、１ｎＭ未満〜５０ｍＭのＩＣ５０を有する。
実施例Ｂ
細胞内ＥｒｂＢ２リン酸化アッセイ
化合物の細胞内効力は、ｅｒｂＢ２を過剰発現し、その結果、高い規定レベルのｐ−ｅｒｂＢ２を有するＢＴ４７４細胞株におけるリン酸化ｅｒｂＢ２（ｐ−ｅｒｂＢ２）の阻害によって測定する。ＢＴ４７４細胞を９６ウェルプレート内にプレーティングし、３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。翌日、培地を、血清を含まない培地に置き換えた後、化合物を２時間添加する。細胞を、溶解緩衝剤の添加によって溶解し、−８０℃で凍結させる。解凍し、清澄にしたライセートを、次いで、抗ｅｒｂＢ２抗体をコートした９６ウェルプレートに添加する。リン酸化ｅｒｂＢ２を、ホスホチロシン抗体でＥＬＩＳＡ形式を用いて検出する。本発明の化合物は、このアッセイでは１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
実施例Ｃ
細胞内ＥＧＦＲリン酸化アッセイ
このアッセイでは、ＥＧＦＲを過剰発現するＡ４３１細胞株におけるＥＧＦＲ誘導性リン酸化ＥＧＦＲ（ｐＥＧＦＲ）の阻害を測定する。細胞を９６ウェルプレート内にプレーティングし、３７℃／５％ＣＯ２で６〜８時間インキュベートした後、一晩血清を枯渇させる。翌日、化合物を１時間添加した後、ＥＧＦによる誘導を１０分間行なう。細胞を、溶解緩衝剤の添加によって溶解し、−８０℃で凍結させる。解凍し、清澄にしたライセートを、次いで、抗ＥＧＦＲ抗体をコートした９６ウェルプレートに添加し、次いで、ｐ−ＥＧＦＲをホスホチロシン抗体によってＥＬＩＳＡ形式を用いて検出する。
調製例
本発明を説明するため、以下の実施例を含める。しかしながら、これらの実施例は、本
発明を限定せず、本発明の実施方法を示すことが意図されるにすぎないことを理解されたい。当業者には、記載の化学反応は、いくつかの他の本発明の化合物を調製するために容易に適合され得ること、および本発明の化合物の択一的な調製方法は、本発明の範囲内であるとみなされることが認識されよう。例えば、例示されていない本発明による化合物の合成は、当業者に自明の修飾によって、例えば、干渉性基を適切に保護すること、記載のもの以外の当該技術分野で知られた他の適当な試薬を利用すること、および／または反応条件の日常的な修飾を行なうことにより、成功裏に行なわれ得る。あるいはまた、本明細書に開示した、または当該技術分野で知られた他の反応が、本発明の他の化合物の調製するための適用可能性を有するとみなされる。
以下に記載する実施例において、特に記載のない限り、すべての温度は摂氏で示す。試薬は、市販の供給元、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅなどから購入し、特に記載のない限り、さらに精製せずに使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、トルエン、ジオキサンおよび１，２−ジフルオロエタンは、ＡｌｄｒｉｃｈからＳｕｒｅシールボトルで購入し、入手時に使用した。
以下に示す反応は、一般的に、陽圧の窒素またはアルゴン下で、または乾燥チューブ（特に記載のない限り）を用いて無水溶媒中で行ない、反応フラスコには、典型的には、シリンジを介して基質および試薬を導入するためのゴム栓を取り付けた。ガラス製品はオーブン乾燥および／または加熱乾燥した。
カラムクロマトグラフィは、シリカゲルカラムを有するＢｔｏｔａｇｅシステム（Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒ：Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）において行なった。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで作動させたＶａｒｉａｎ機器において記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＴＭＳを参照標準（０．０ｐｐｍ）として用い、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤまたはｄ６−ＤＭＳＯ溶液（ｐｐｍで報告）として得た。ピークの多重度を報告する際には、以下の略号：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）を使用する。カップリング定数は、表示する場合は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
実施例１
Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−Ｎ４−（３−メチル−４−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
工程Ａ：Ｎ’−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンの調製：２−アミノ−５−ニトロベンゾニトリル（３０．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）およ
びジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２９．６ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃まで２時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶解した。この溶液をシリカ栓に通し、栓を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、エーテルとともに攪拌し、濾過し、生成物（３５．０ｇ、８７％）を黄色固体として得た。
工程Ｂ：Ｎ’−（４−アミノ−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンの調製：Ｎ’−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（３０．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン（２００ｍＬ）および１０％Ｐｄ担持炭素（３．０ｇ）をメタノール（１Ｌ）中に含む溶液を、水素雰囲気下で１０時間還流した。この高温溶液をセライトに通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン／四塩化炭素から再結晶させ、生成物（２３．４ｇ、９０％）を淡灰色結晶として得た。
工程Ｃ：１−（３−シアノ−４−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）フェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）チオ尿素の調製：チオカルボニルジイミダゾール（２１１ｇ、１．１７８ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５Ｌ）中に含む冷（−１０℃）溶液に、カニューレを介して、Ｎ’−（４−アミノ−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（２０１．６ｇ、１．０７１ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５Ｌ）中に含む溶液をゆっくりと添加した。−１０℃で２５分間攪拌後、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（１２０ｇ、１．４ｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）中に含む溶液を、該混合物にゆっくりと添加した。室温まで昇温させ、１６時間攪拌した後、混合物を飽和塩化ナトリウム（２×２Ｌ）で洗浄した。合わせた水層をＭＴＢＥ（２Ｌ）および酢酸エチル（４×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＭＴＢＥおよび酢酸エチル結晶化させ、生成物（１１６．９ｇ、３４％）を黄色固体として得た。
工程Ｄ：１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）エタノンオキシムの調製：１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）エタノン（１０．０ｇ、６５．７３ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）中に含む溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１３．７ｇ、１９７．２ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間加熱還流後、溶媒を減圧下除去した。酢酸エチル（２００ｍＬ）および水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、生成物（１０ｇ、９１％）を黄色固体として得た。
工程Ｅ：２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−オールの調製：１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）エタノンオキシム（１．０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に含む冷（０℃）溶液に、ＰＯＣｌ３（０．６６１ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間、次いで室温で２時間攪拌後、混合物を水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、減圧濃縮し、粗製生成物を得、これを、さらに精製せずに使用した。
工程Ｆ：２−メチル−５−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾールの調製：２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−オール（０．８６ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（０．９８ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５９ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中で合わせ、５０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注入した。混合物を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ処理し（２０％〜４０％酢酸エチル含有ヘキサン）、生成物（０．６７１ｇ、４１％）を黄色固体として得た。
工程Ｇ：３−メチル−４−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルオキシ）
ベンゼンアミンの調製：２−メチル−５−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（６７１ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中に含む溶液に、１０％パラジウム担持炭素（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０ｐｓｉの水素に２．５時間供した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ処理し、生成物（０．４１１ｇ、６９％）を黄色油状物として得た。
工程Ｈ：１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（４−（３−メチル−４−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルオキシ）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）チオ尿素の調製：１−（３−シアノ−４−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）フェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）チオ尿素（２７５ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）および３−メチル−４−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルオキシ）ベンゼンアミン（２４１ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）をイソプロピル酢酸塩（２ｍＬ）中に含む溶液に、酢酸（０．２ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間攪拌後、ヘキサンを添加し、混合物とともに３０分間攪拌した。混合物を濾過し、粗製生成物（２８１ｍｇ、６２％）を黄色固体として得た。
工程Ｉ：Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−Ｎ４−（３−メチル−４−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−４，６−ジアミンの調製：１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（４−（３−メチル−４−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルオキシ）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）チオ尿素（１５６ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（７１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液に、塩化トシル（１１３ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間攪拌後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を、１Ｍ ＮａＯＨで、次いでブラインで洗浄した。この溶液を乾燥させ、減圧濃縮した。黄色残渣をクロマトグラフィ処理し、白色固体を単離した。この固体をエーテルとともに粉砕し、再度クロマトグラフィ処理し、純粋な生成物（９２ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ＋１）検出；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (br. s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (br. s, 1H), 7.81 (br. s, 1H), 7.73 (br. m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46 (br. s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.08 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.28 (s, 6H)。
実施例２
Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−Ｎ４−（３−メチル−４−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−４，６−ジアミン
実施例１の手順に従い、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）エタノンを、１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに用いて調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋
）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ＋１）検出；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (br. s 1H), 7.83 (br. s 1H), 7.76 (br. s, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.93 (dd,
1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 4.09 (br. s, 2H) 2.58 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.28 (s, 6H)。
実施例３
Ｎ６−（４，４−ジメチルオキサゾリジン−２−イリデン）−Ｎ４−（３−メチル−４−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−４，６−ジアミン
実施例１の手順に従い、２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−オールを、２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−オールの代わりに用いて調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋１）検出；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.29 (d, 1H J = 2 Hz), 7.08 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.08 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.28 (s, 6H)。
実施例４
Ｎ６−（４，４−ジメチルオキサゾリジン−２−イリデン）−Ｎ４−（３−メチル−４−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−４，６−ジアミン
工程Ａ：２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オールの調製：６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール（０．８６１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に含む冷（−７８℃）溶液に、ＢＢｒ３（ジクロロメタン中１．０Ｍ溶液５ｍＬ）を添加した。ゆっくりと室温まで昇温させ、１６時間攪拌した後、混合物を０℃まで冷却し、メタノール（２０ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。反応混合物を室温まで昇温させ、減圧濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３とジクロロメタン／イソプロピルアルコール（８５／１５）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、粗製生成物を得（０．３５１ｇ、４４％）、これを、さらに精製せずに使用
した。
工程Ｂ：標題化合物を、実施例１の手順に従い、２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オールを、２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−オールの代わりに用いて調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋１）検出；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.03 (br. s; 1H), 7.87 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.65 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.07 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.28 (s, 6H)。
実施例５
Ｎ６−（４，４−ジメチルオキサゾリジン−２−イリデン）−Ｎ４−（３−メチル−４−（キノリン−６−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−４，６−ジアミン
実施例１の手順に従い、キノリン−６−オールを、２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−オールの代わりに用いて調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ４９１（Ｍ＋１）検出；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.78 (dd, 1H, J = 5 Hz, 2Hz), 8.48 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.56 (dd, 2H, J = 9 Hz, 3 Hz), 7.46 (dd, 2H, J = 9 Hz, 5 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 2 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 9 Hz), 4.08 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.29 (s, 6H)。
実施例６
Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−Ｎ４−（４−（イソキノリン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）キナゾリン−４，６−ジアミン
実施例１の手順に従い、イソキノリン−７−オールを、２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−オールの代わりに用いて調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ４９１（Ｍ＋１）検出；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.04 (br. s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.60 (dd, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.08 (s, 2
H), 2.20 (s, 3H), 1.29 (s, 6H)。
実施例７
Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−Ｎ４−（３−メチル−４−（キノリン−７−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−４，６−ジアミン
実施例１の手順に従い、キノリン−７−オールを、２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−オールの代わりに用いて調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ４９１（Ｍ＋１）検出；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 8.81 (dd, 1H, J = 2 Hz, 5 Hz), 8.49 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J= 8 Hz), 8.04 (br. s, 1H), 8.02 (d, 1H, J= 9 Hz)
7.89 (br. s, 1H), 7.84 (d, 1H, J= 9 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.43 (m, 3H), 7.16 (d, 1H, J= 9 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 2 Hz), 4.08 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.76 (s, 6H)。
実施例８
Ｎ４−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミン
工程Ａ：ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オールの調製：６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール臭化水素酸塩（１．００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を、臭化水素酸塩水溶液（１０ｍＬの４８％溶液）に溶解した。１０時間加熱還流後、混合物を氷浴中で冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。固体ＮａＨＣＯ３をゆっくりと添加することによってｐＨを８に調整した後、混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、風乾させ、生成物（０．３５ｇ、５７％）を白色固体として得た。
工程Ｂ：標題化合物を、実施例１の手順に従い、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オールを、２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−オールの代わりに用いて調製した。ＭＳ
ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ４９７（Ｍ＋１）検出；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.01 (br. s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 9 Hz), 4.07 (s, 2H), 2.21 (
s, 3H), 1.28 (s, 6H)。
実施例９
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４．３−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミン
工程Ａ：４−（ベンジルオキシ）−２−クロロピリジンの調製：洗浄した（ヘキサン）水素化ナトリウム（１４．０７ｇ、３５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６５０ｍＬ）中に含む冷（０℃）スラリーに、ベンジルアルコール（３５．２ｍＬ、３３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に含む溶液を滴下した。１５分間攪拌後、２−クロロ−４−ニトロピリジン（５０ｇ、３０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に含む溶液を滴下した。１６時間加熱還流後、黒色のスラリーを水（２００ｍＬ）で希釈し、濃縮してＴＨＦを除去した。得られた混合物をさらに水で希釈し、濾過した。濾液をエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィ処理し（１０％酢酸エチル含有ヘキサン）、生成物を橙色固体として得た。
工程Ｂ：１−（４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）ヒドラジンの調製：４−（ベンジルオキシ）−２−クロロピリジン（４．８９ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ）をピリジン（１２０ｍＬ）中に含む溶液に、ヒドラジン（４５ｍＬ、２２．３０ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間加熱還流後、混合物を濃縮し、粗製生成物を得、これを、さらに精製せずに使用した。
工程Ｃ：７−（ベンジルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製：１−（４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）ヒドラジン（３．５２ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）をトリメトキシメタン（２０ｍＬ、１６．３５ｍｍｏｌ）中に含む溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（２．８１６ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で２時間加熱した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ処理し（酢酸エチルおよび２０：１ジクロロメタン／メタノール）、生成物（２．３３ｇ、６３％）を得た。
工程Ｄ：［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−オールの調製：７−（ベンジルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（０．５１２ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）中に含む溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加した。水素バルーン下で３時間攪拌後、混合物をセライトに通して濾過し、エタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、クロマトグラフィ処理し（２０：１ ジクロロメタン／メタノール）、生成物を得た。
工程Ｅ：標題化合物を、実施例１の手順に従い、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−オールを２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−オールの代わりに用いて調製した。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ ４８１（Ｍ＋１）検出；1H NMR (400 MH
z, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.19 (m 2H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.46 (s, 6H)。
実施例１０
Ｎ４−（４−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
工程Ａ：４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−アミンの調製：４−（ベンジルオキシ）−２−クロロピリジン（１．１０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１−ビフェニル（５７ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む混合物に、ＬＨＭＤＳ（６ｍＬの１．０Ｍ溶液）を添加した。６５℃まで３０分間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、シリカゲルにて濃縮した。生成物を２０：１ 酢酸エチル／メタノールで溶出し、薄い金色固体（０．９７ｇ、９６％）を単離した。
工程Ｂ：４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−アミン（４．６ｇ、２２．９７ｍｍｏｌ）をｔＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中に含む溶液に、ｂｏｃ−無水物（５．５７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃まで１時間加熱した後、エタノール（２００ｍＬ）を反応混合物に添加した。室温混合物を濾過し、固体生成物（５．８９ｇ、８５％）得た。
工程Ｃ：４−ヒドロキシピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．８９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）をメタノール中に含む溶液に、パラジウム担持炭素（１．０４ｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）を添加した。水素バルーン下で室温にて７０分間攪拌後、固体を濾過によって除去した。濾液を減圧濃縮し、高真空下で固化させ、生成物（４．１２ｇ、９９％）を白色固体として得た。
工程Ｄ：４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：４−ヒドロキシピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．１２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（３．３４ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に含む溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．０６ｇ、２９．０４ｍｍｏｌ）を添加した。６５℃まで６４時間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、氷水（２００ｍＬ）に注入した。反応混合物を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ処理し（２０％酢酸エチル含有ヘキサン）、生成物（２．０３ｇ、３０％）を得た。
工程Ｅ：４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミンの調製：４
−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２８ｍＬ）中に含む溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。室温で６時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮し、粗製生成物を得、これを、さらに精製せずに使用した。
工程Ｆ：７−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製：４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（０．７１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中に含む溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を添加した後、クロロアセトアルデヒド（１．１４ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間攪拌後、混合物を水およびジクロロメタンで希釈した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ処理し、生成物（０．６１ｇ、７８％）を粘着性黄色固体として得た。
工程Ｇ：４−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミンの調製：７−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．５９ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をエタノール中に含む溶液に、パラジウム担持炭素（０．１１６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。水素バルーン下で室温にて１６時間攪拌後、固体を濾過によって除去した。濾液を減圧濃縮し、高真空下で固化させ、生成物（０．５１ｇ、９７％）を白色泡状物として得た。
工程Ｈ：Ｎ４−（４−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの調製：４−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミン（０．１２４ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）および１−（３−シアノ−４−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）フェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）チオ尿素（０．１５１ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）をイソプロピル酢酸塩（２ｍＬ）中に含む混合物に、酢酸（１ｍＬ）を添加した。室温で１６時間攪拌後、ヘキサンを混合物に添加し、黄色固体を濾過によって回収した。この生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した溶液に、塩化トシル（０．１８０ｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２．８ｍＬの１Ｍ溶液）を添加した。室温で３０分間攪拌後、水を混合物に添加し、これを酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨ（１Ｍ）およびブラインで洗浄した。この溶液を乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。黄色残渣を酢酸エチル／ＭＴＢＥとともに粉砕し、生成物（０．１０ｇ、４４％）を白色固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋１）検出；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H) 8.54 (d, 1H, J = 7 Hz), 8.48 (s, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.66 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.50 (br. s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.12 (d, 1H, J= 8 Hz), 6.80 (dd, 1H, J = 7 Hz, 2 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 2 Hz), 4.08
(br. s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.28 (s, 6H)。
実施例１１
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミン
工程Ａ：（Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）ホルムアミジンの調製：４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（２．０５ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）をエタノール（９ｍＬ）中に含む溶液に、ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１．１８ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃まで１時間加熱した後、混合物を減圧濃縮し、粗製生成物を暗色油状物として得た。
工程Ｂ：７−（２−メチル−４−ニトリフェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製：（Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）ホルムアミジン（１．００ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に含む冷（０℃）溶液に、ピリジン（０．５４ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミンスルホン酸（０．４２７ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌後、沈殿物を濾過し、生成物（０．４４２ｇ、４９％）を白色固体として得た。
工程Ｃ：標題化合物を、実施例１の手順に従い、［７−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを、２−メチル−５−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾールの代わりに用いて調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ４８１（Ｍ＋１）検出；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (br. m, 2H), 7.67 (br. s, 1H), 7.47 (br. s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.08 (s,
2H), 2.19 (s, 3H), 1.28 (s, 6H)。
実施例１２
Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−Ｎ４−（３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−４，６−ジアミン
工程Ａ：４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−２−ニトロベンゼンアミンの調製：１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（２．０２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−ニトロフェノール（２．２２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液に、炭酸セシウム（５．２８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃まで１０時間加熱した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。沈殿物を水で洗浄し、風乾させ、生成物（３．２８ｇ、８７％）を暗色固体として得た。
工程Ｂ：Ｎ−メチル−４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−２−ニトロベンゼンアミンの調製：水酸化ナトリウム（１０．５ｍＬの水中１０．２ｇ）の溶液に、トルエン（１５ｍＬ）、４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−２−ニトロベンゼンアミ
ン（２．００ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル（７５０μＬ、７．８８ｍｍｏｌ）および硫酸テトラブチルアンモニウム（０．２７７ｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で攪拌後、該冷（０℃）反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ処理し（ジクロロメタン）、生成物（１．９０ｇ、９１％）を得た。
工程Ｃ：４−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンの調製：Ｎ−メチル−４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−２−ニトロベンゼンアミン（１．９０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）中に含む溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３４２ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を添加した。５０ｐｓｉの水素下で１時間振盪した後、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、生成物を透明な油状物として得た。
工程Ｄ：Ｎ−（３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）フェニル）ホルムアミドの調製：４−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（１．５２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）をギ酸（１５ｍＬ）に溶解し、６時間加熱還流した。室温まで冷却後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムで中和した。混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、生成物（１．７０ｇ、９７％）を得た。
工程Ｅ：３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）ベンゼンアミンの調製：濃ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）をメタノール（１０ｍＬ）中に含む溶液に、Ｎ−（３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）フェニル）ホルムアミド（１．７０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間加熱還流後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を重炭酸ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、生成物を得た。
工程Ｆ：標題化合物を、実施例１の手順に従い、３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）ベンゼンアミンを、３−メチル−４−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルオキシ）ベンゼンアミンの代わりに用いて調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋１）検出；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.56 (c, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.07
(s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.28 (s, 6H)。
実施例１３
Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−Ｎ４−（３−
メチル−４−（２−メチルＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−４，６−ジアミン
実施例１０の手順に従い、クロロアセトンをクロロアセトアルデヒドの代わりに用いて調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋１）検出；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.66 (br. s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.11 (s, 6H)。
実施例１４
Ｎ４−（４−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミン
工程Ａ：２−クロロ−５−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジンの調製：６−クロロピリジン−３−オール（３．３７ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．１９ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に含む懸濁液に、１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（４．４４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃まで１６時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水に注入し、酢酸エチルで抽出した（２×）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、生成物を黄色油状物として得た。
工程Ｂ：５−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミンの調製：２−クロロ−５−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（１．１３ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ（０．０９７ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０７８ｇ、０．０８５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３２ｍＬ）中に含む溶液に、ＬＨＭＤＳ（８．５３ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）を添加した。６５℃まで１時間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、１６時間攪拌した。混合物をシリカ上にて濃縮し、クロマトグラフィ処理し（１０％メタノール含有酢酸エチル）、生成物（０．３３６ｇ、３３％）を得た。
工程Ｃ：標題化合物を、実施例１０の手順に従い、５−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミンを、４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミンの代わりに用いて調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋１）検出；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (br. s, 1H), 7.73 (br. s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.28 (s, 6H)。
実施例１５
Ｎ−（４−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン
工程Ａ：キナゾリン−４，６−ジオールの調製：２−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸（１９．６４ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、１，３，５−トリアジン（１５．６ｇ、１９２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（９ｍＬ、９２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃までメタノール（６０ｍＬ）中で２時間加熱した。０℃まで冷却後、混合物を濾過した。この固体を冷メタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させ、生成物（１５ｇ、７２％）を白色固体として得た。
工程Ｂ：４−ヒドロキシキナゾリン−６−イルアセテートの調製：キナゾリン−４，６−ジオール（２０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１８６ｍＬ、１．９７ｍｏｌ）の混合物を、１００℃までピリジン（３０ｍＬ）中で２時間加熱した。室温まで冷却後、氷（２００ｇ）を反応混合物にゆっくりと添加した。沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、高真空下で乾燥させ、生成物（１６．２５ｇ、６５％）を淡黄色固体として得た。
工程Ｃ：４−クロロキナゾリン−６−イルアセテートの調製：４−ヒドロキシキナゾリン−６−イルアセテート（１２．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５０ｍＬ）中に含む溶液に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。９０℃まで３時間加熱した後、反応混合物を減圧濃縮し、トルエンとともに共沸し、生成物（１１．８ｇ、９０％）をオフホワイト色固体として得た。
工程Ｄ：４−（４−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルアセテート塩酸塩の調製：４−クロロキナゾリン−６−イルアセテート（９３０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）および４−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミン（１．１０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）をイロプロパノール（２０ｍＬ）に溶解した混合物を、２時間加熱還流した。室温まで冷却後、沈殿物を濾過によって回収し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄した。沈殿物を風乾させ、生成物（８２０ｍｇ、４３％）を得た。
工程Ｅ：４−（４−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−オールの調製：４−（４−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルアセテート塩酸塩（８２０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に含む溶液に、水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を添加した。室温で数時間攪拌後、沈殿物を濾過によって回収し、ＴＨＦで洗浄した。沈殿物を風乾させ、生成物（５８１ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
工程Ｆ：Ｎ−（４−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンの調製：４−（４−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）３−メチルフェニルア
ミノ）キナゾリン−６−オール（５７８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１９０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（１５０μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含む混合物を、８０℃まで３時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を水（４×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ処理し（１００：７：０．１ ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）、生成物（３６５ｍｇ、６５％）を泡状物として得た。３２５ｍｇのこの生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解したものに、トシル（ｔｏｓｙｌｉｃ）酸一水和物（２８０ｍｇ）を添加した。室温で４５分間攪拌後、混合物を減圧濃縮した。残渣をエーテルとともに粉砕し、濾過し、風乾させ、生成物（５７６ｍｇ）をビス−トシレート塩として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋１）検出；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.43 (s, 1H), 6.79 (dd, 2H, J = 11 Hz, 2 Hz), 6.54 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.49 (dd, 1H,
J = 9 Hz, 2 Hz), 6.45 (dd, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 6.38 (d, 4H, J = 9 Hz), 6.02 (dd, 1H, J= 7 Hz, 2 Hz), 5.99 (d, 1H, J = 9 Hz), 5.89 (d, 4H, J = 9 Hz), 5.71 (d, 1H, J = 3 Hz), 3.07 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.04 (s, 6H), 0.95 (s, 3H)。
実施例１６
Ｎ−（４−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）６−（シクロプロピルメトキシ）キナゾリン−４−アミン
実施例１５の手順に従い、（ブロモメチル）シクロプロパンを１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりに用いて調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋１）検出；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.50 (m, 3H), 7.44 (dd, 2H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 7 Hz, 2 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 2 Hz), 3.72 (d, 2H, J = 7 Hz), 2.11 (s, 3H), 1.24 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.21 (m, 2H)。
実施例１７
（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エナミド
工程Ａ：６−ニトロキナゾリン−４−オールの調製：２−アミノ−５−ニトロ安息香酸（１０００ｇ、５ｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン（１０００ｇ、１０ｍｏｌ）の混合物を、メトキシエタノール（４Ｌ）に溶解し、１１５℃まで１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却後、氷水（５Ｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した後、生成物（１２５ｇ、１４％）を濾過によって回収した。
工程Ｂ：４−クロロ−６−ニトロキナゾリンの調製：６−ニトロキナゾリン−４−オール（４．４０ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１１．８９ｇ、９２．０４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５０ｍＬ）中に含む溶液に、三塩化ホスホリル（７．０６ｇ、４６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃まで１６時間加熱した後、混合物を減圧濃縮した。残渣を、再度トルエン（２×１００ｍＬ）とともに濃縮し、生成物を得た。
工程Ｃ：Ｎ−（４−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−ニトロキナゾリン−４−アミンの調製：４−クロロ−６−ニトロキナゾリン（４．６２ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）をジクロロエタン／ｔ−ブタノール（２０ｍＬ、１：１）中に含む溶液に、４−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミン（５．２７０ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃まで２時間加熱した後、混合物を０℃まで冷却し、濾過した。固体を冷ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄し、生成物をＨＣｌ塩として得た。この固体をジクロロメタン／イロプロパノール（５０ｍＬ／８ｍＬ）に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、生成物（７．０５ｇ、７８％）を得た。
工程Ｄ：Ｎ４−（４−（Η−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）キナゾリン−４，６−ジアミンの調製：Ｎ−（４−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−ニトロキナゾリン−４−アミン（４．６６５ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）を含有するエタノール（１００ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加した。水素バルーン下で室温にて４時間攪拌後、混合物をセライトに通して濾過し、固体をエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、生成物（３．８９ｇ、９０％）を得た。
工程Ｅ：（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイルクロリド塩酸塩の調製：（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン酸塩酸塩（１１０ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を含有するアセトニトリル（１．５ｍＬ）に、二塩化オキサリル（７５．９ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を添加した後、１滴のＤＭＦを添加した。６０℃まで３０分間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、総容量０．５ｍＬまで濃縮した。得られた溶液をさらに精製せずに使用した。
工程Ｆ：（Ε）−Ｎ−（４−（４−（Η−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エナミドの調製：（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイルクロリド塩酸塩（０．１２２ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、Ｎ４−（４−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）キナゾリン−４，６−ジアミン（０．１２７ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．５ｍＬ）中に含む溶液を滴下した。０℃で２時間攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を混合物に添加した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ処理し（ジクロロメタン／メタノール／３０％ＮＨ４ＯＨ ２０：１．５：０．０１）、生成物（１６ｍｇ、１０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋１）検出；1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=7 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 14 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.40 (s, 1H) 7.38 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.02 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 6.43 (s,
1H), 6.34 (d, 1H, J= 14 Hz), 3.08 (d, 2H, J = 5 Hz), 2.24 (s, 6H), 1.98 (s, 3H)。
実施例１８
Ｎ−（４−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−ブロモチエノ［２．３−ｄ］ピリジン−４−アミン
工程Ａ：６−ブロモチエノ［２．３−ｄ］ピリジン−４−オールの調製：チエノ［２，３−ｄ］ピリジン−４−オール（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を氷酢酸（４０ｍＬ）中に含む溶液に、臭素（６．３ｇ、３９ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃まで１．５時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３および氷に注入した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、生成物を得た。
工程Ｂ：６−ブロモ−４−クロロチエノ［２．３−ｄ］ピリミジンの調製：６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリジン−４−オール（３．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（５ｍＬ）を添加した。８０℃まで１．５時間加熱した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３および氷に注入した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、生成物（４．０６ｇ、８３％）を褐色固体として得た。
工程Ｃ：Ｎ−（４−（Ｈ−イミダゾ［２．３−ｄ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）６−ブロモチエノ［２．３−ｄ］ピリジン−４−アミンの調製：６−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．５６９ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）および４−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミン（０．６０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン／イロプロパノール（１１ｍＬ）中に含む溶液に、ＤＩＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃まで６４時間加熱した後、反応混合物をイロプロパノール／ジクロロメタンで調製した。有機溶液を乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ処理し（勾配０％〜８％メタノール／７Ｎ ＮＨ３／酢酸エチル）。粗製生成物を逆相液体クロマトグラフィによってさらに精製した。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ ４５２，４５４（Ｍ＋１，Ｂｒパターン）検出；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 7 Hz), 8.52 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.78 (dd, 1H, J= 3 Hz, 9 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.96 (dd, 1H, 2 Hz, 7 Hz), 6.63 (s, 1H), 2.19 (s, 3H)。
実施例１９
（Ｚ）−Ｎ４−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（３−メチルチアゾリジン−２−イリデン）キナゾリン−４，６−ジアミン
工程Ａ：Ｎ−（４−（Η−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−イソチオシアナトキナゾリン−４−アミンの調製：Ｎ４−（４−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）キナゾリン−４，６−ジアミン（０．２９２ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ジクロロエタン（６ｍＬ／３ｍＬ）中に含む溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（０．１５０ｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌後、溶媒の８０％を蒸発させ、ＤＭＦ（４ｍＬ）を添加した。反応溶液をもう１時間攪拌し、粗製生成物を得た。
工程Ｂ：３−（４−（４−（Η−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルチオ尿素の調製：Ｎ−（４−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−イソチオシアナトキナゾリン−４−アミン（０．３２４ｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）に、２−（メチルアミノ）エタノール（０．１１５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間攪拌後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製生成物を得た。
工程Ｃ：（Ｚ）−Ｎ４−（４−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（３−メチルチアゾリジン−２−イリデン）キナゾリン−４，６−ジアミンの調製：３−（４−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルチオ尿素（０．３８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に含む溶液に、ＮａＯＨ（４０％、３．８ｍｍｏｌ）を添加した後、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ処理し（ジクロロメタン／メタノール／３０％ＮＨ４ＯＨ ２０：１：０．０２）、生成物を得た。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ４８２（Ｍ＋１）検出；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (m, 2H), 8.18 (m, 2H), 7.85 (d, 1H, J= 7 Hz), 7.7 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.58 (s, 1H),
7.55 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.8 (m, 1H) 6.68 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
実施例２０
Ｎ４−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４−メチルチアゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミン
工程Ａ：６−ヨードキナゾリン−４−オールの調製：２−アミノ−５−ヨード安息香酸（１２５ｇ、４７５ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（２００ｍＬ）の混合物を１９０℃まで２時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を水（５００ｍＬ）に注入し、２時間攪拌した。固体を濾過し、高真空下で乾燥させ、生成物（１０８ｇ、８３％）を得た。
工程Ｂ：４−クロロ−６−ヨードキナゾリンの調製：６−ヨードキナゾリン−４−オール（１０７．６ｇ、３９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３８ｍＬ、７９１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（６００ｍＬ）中に含む冷（０℃）懸濁液に、ＰＯＣｌ３（４４．２５ｍＬ、４７５ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃まで１６時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、結晶（７３．８ｇ）を濾過によって回収した。濾液を減圧濃縮し、トルエンとともに２回共沸した。固体（８．３ｇ）をイロプロパノール（４５０ｍＬ）とともに粉砕し、氷浴中で冷却した後、濾過によって回収し、高真空下で乾燥させた。２つの固体を合わせ、生成物（８２．１ｇ、７１％）を白色固体として得た。
工程Ｃ：Ｎ−（４−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−ヨードキナゾリン−４−アミン塩酸塩の調製：４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（６．０７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）をイロプロパノール（８３ｍＬ）中に含む溶液に、４−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミン（５．００ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃まで４時間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、濾過した。固体を冷イロプロパノールで洗浄し、イロプロパノールから再結晶させ、生成物（２．６６ｇ、２４％）を黄色固体として得た。
工程Ｄ：Ｎ４−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４−メチルチアゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの調製：Ｎ−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−ヨードキナゾリン−４−アミン塩酸塩（０．２０ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）および４−メチルチアゾール−２−アミン（０．０８６ｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）およびナトリウム−２−メチルプロパン−２−オレート（０．１４５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０１６ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１７ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をトルエン（３．６ｍＬ）中に含む溶液を脱気し、密封した。１００℃まで１６時間加熱した後、混合物を水および酢酸エチルで希釈した。得られた固体を濾過し、生成物を褐色固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋１）検出；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.79 (m, 5H), 7.44 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.55
(d, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
実施例２１
Ｎ−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン
工程Ａ：２−アミノベンゼン−１，４−ジオールの調製：２−ニトロベンゼン−１，４−ジオール（３．００ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）中に含む溶液に、１０％パラジウム担持炭素（０．６００ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を添加した。４０ｐｓｉの水素下で２時間振盪した後、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、生成物を固体として得た。
工程Ｂ：ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−オールの調製：２−アミノベンゼン−１，４−ジオール（２．４０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をトリエチルオルトギ酸塩（１０ｍＬ）中に含む溶液に、３滴の濃ＨＣｌを添加した。６５℃まで３０分間加熱し、室温で１６時間攪拌した後、混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した（２×）。有機相をＨＣｌ（２Ｎ）および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、生成物（２．０９ｇ、８１％）を赤黒色固体として得た。
工程Ｃ：５−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾールの調製：ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−オール（１．５０ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（１．８９ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に含む溶液に、炭酸セシウム（１．８１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．３０ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃まで１６時間加熱した後、混合物を氷水に注入し、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ処理し（３０％酢酸エチル含有ヘキサン）、生成物（１．６９ｇ、５６％）を白色固体として得た。
工程Ｄ：４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミンの調製：５−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．６５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）をエタノール中に含む溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１３０ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した。水素雰囲気下で１６時間攪拌後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、生成物（０．８１ｇ、５５％）を黄色油状物として得た。
工程Ｅ：４−クロロキナゾリン−６−オールの調製：４−クロロキナゾリン−６−イルアセテート（１０．０ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）およびアンモニア（２００ｍＬの７Ｎメタノール溶液）の混合物を一緒に１時間攪拌した。反応混合物を約３ｍＬまで濃縮し、ジエチルエーテルとともに粉砕し、生成物（６．５０ｇ、８０％）を黄褐色固体として得た。
工程Ｆ：４−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリンの調製：４−クロロキナゾリン−６−オール（１．００ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．４５ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（０．４２１ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８３ｍＬ）中に含む溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１８ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間攪拌後、混合物を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ処理し（３０％酢酸エチル含有ヘキサン）、
生成物（１．１５ｇ、８７％）を白色固体として得た。
工程Ｇ：Ｎ−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン：４−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（０．１９９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミン（０．２００ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をイロプロパノール（２ｍＬ）およびＤＣＥ（２ｍＬ）中に含む溶液を、８０℃まで１２時間加熱した後、混合物を減圧濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水相を２回ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィ処理し、生成物（０．１００ｇ、２７％）をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ４４３（Ｍ＋１）検出；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.52 (dd, 1H), 7.26 (m, 1H) 7.10 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
実施例２２
Ｎ−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン
１−フルオロ−２−クロロ−４−ニトロベンゼンを１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼンの代わりに用い、ニトロ基の還元をＺｎ／ＮＨ４Ｃｌ含有ＭｅＯＨ／ＴＨＦを用いて行なったこと以外は、実施例２１の手順に従って調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ４６３．３（Ｍ＋１）検出。
実施例２３
Ｎ−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン
実施例２１の手順に従い、２−アミノベンゼン−１，５−ジオールを２−アミノベンゼン−１，４−ジオールの代わりに用いて調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ４４３（Ｍ＋１）検出；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.50 (s
1H), 7.96 (s, 1H), 7.74 (m, 4H), 7.52 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。
実施例２４
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン
実施例２１の手順に従い、４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミンを、４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミンの代わりに用いて調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ４４３．２。
実施例２５
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン
工程Ａ．［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミンの調製：実施例１１手順に従い、５−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミンを、４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミンの代わりに用いて調製した。
工程Ｂ．Ｎ−（４−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン：実施例２１の手順に従い、４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミンを、４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミンの代わりに用いて調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ４４３．３。
実施例２６
６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）フェニル）キナゾリン−４−アミン
実施例２１の手順に従い、３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）ベンゼンアミンを、４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミンの代わりに用いて調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋１）検出；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.85 (s, 1H) 7.83 (d, 1H, J= 9 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J= 2 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz) 7.38 (dd, 1H, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.08 (dd, 1H, J = 9 Hz 2 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 9 Hz), 4.23 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例２７
Ｎ−（３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）フェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン
１−フルオロ−２−クロロ−４−ニトロベンゼンを１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼンの代わりに用い、ニトロ基の還元をＺｎＺＮＨ４Ｃｌ含有ＭｅＯＨ／ＴＨＦを用いて行なったこと以外は、実施例２６手順に従って調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ４７６．３（Ｍ＋１）検出。
実施例２８
Ｎ−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩
工程Ａ：４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミンの調製：実施例８の手順に従い、５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾールを６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾールの代わりに用いて調製した。
工程Ｂ：Ｎ−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン：実施例２１の手順に従い、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミンを、４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミンの代わりに用いて調製した。
実施例２９
Ｎ−（４−（Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩
実施例２１の手順に従い、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オール（Ｍｉｋｉ，Ｙ．；ら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９６，４３，２２４９）を、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−オールの代わりに用いて調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ４４２．２（Ｍ＋１）検出。
実施例３０
Ｎ−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン
実施例２１の手順に従い、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミンを、４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミンの代わりに用いて調製した。
実施例３１
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミン
工程Ａ：（Ｚ）−Ｎ’−（４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンの調製：２５０ｍＬ容１ツ口丸底フラスコに、４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−アミン（６．０１２ｇ、３０．０２ｍｍｏｌ）、ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（５．５３５ｍｌ、３９．０３ｍｍｏｌ）およびエタノール（１００．１ｍｌ）を供給した。数滴のＴＦＡを添加し、反応物を５０℃まで４時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。粗製生成物を、精製せずに次の工程で使用した。
工程Ｂ：（Ｚ）−Ｎ’−（４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシホルムアミジンの調製：１００ｍＬ容１ツ口丸底フラスコに、（Ｚ）−Ｎ’−（４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（７．６６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２．４０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）、プロパン−２−オール（３３．３ｍｌ）、およびＴＨＦ（５ｍｌ）を供給した。反応物を５０℃まで７時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで滴定し、濾過した。濾液を濃縮し、ジクロロメタンとともに粉砕し、生成物を白色固体として得た。
工程Ｃ：７−（ベンジルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製：トリフルオロ無水酢酸（２．６２ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を、（Ｚ）−Ｎ’−（４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシホルムアミジン（４．３７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８０ｍＬ）中に含む溶液に滴下し、混合物０℃まで冷却した。次いで、氷浴を除き、反応物を１２時間攪拌した。反応物を約１５〜２５ｍＬまで濃縮し、次いで、４００ｍＬの氷冷１Ｍ ＮａＯＨに注入した。混合物を１時間攪拌した。得られた白色固体を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で１時間乾燥させた後、所望の生成物を得た。
工程Ｄ：［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−オールの調製：２５０ｍＬ容１ツ口丸底フラスコに、７−（ベンジルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３．２０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．７５６ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１２５ｍＬ）を供給した。反応物を水素雰囲気下で１６時間攪拌し、次いで濾過し（ＧＦ紙）、濃縮して白色固体とした。この固体をＥｔＯＡｃで滴定し、濾過によって回収し、所望の生成物を得た。
工程Ｅ：３−クロロ−２．４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：１２５ｍＬ容１ツ口丸底フラスコに、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（４８．２ｍｌ、２０１ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（９．６７ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）を供給した。反応物を８０℃まで４８時間加熱した。周囲温度まで冷却後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで
洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の生成物を金色の油状物として得た。
工程Ｆ：４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：バイアルに、３−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１０ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−オール（０．１１４ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４１３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．７ｍｌ）を供給した。反応物を８０℃まで１２時間加熱し、次いで、氷水に注入した。得られた固体を濾過によって回収し、フラッシュクロマトグラフィによって精製し（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出）、所望の生成物を得た。
工程Ｇ：４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロ−２−フルオロ安息香酸の調製：２５ｍｌ容フラスコに、４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１．６ｍｌ）を供給した。反応物を０℃まで冷却し、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０，５０ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０分間攪拌し、次いで、周囲温度まで昇温させ、さらに３時間攪拌し、次いで濃縮し、所望の生成物を無色の油状残渣として得た。
工程Ｈ：４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロ−２−フルオロベンゼンアミンの調製：バイアルに、４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロ−２−フルオロ安息香酸（０．０９０ｇ、０．２９２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２２３ｍｌ、０．８７７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍｌ）を供給した。ジフェニルホスホリルアジド（０．１６３０ｍｌ、０．７３１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で３時間攪拌し、次いで、水（０．２１９９ｍｌ、０．２９２５ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、１００℃まで１時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ／氷に注入した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィによって精製した（１００％ＥｔＯＡｃから１０％（６％ＮＨ４ＯＨ含有）ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）。
工程Ｉ：Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの調製：実施例１の手順に従い、４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロ−２−フルオロベンゼンアミンを、３−メチル−４−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルオキシ）ベンゼンアミンの代わりに用いて調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ５１９．３（Ｍ＋１，塩素パターン）検出。
実施例３２
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミン
実施例３１の手順に従い、２，４−ジフルオロ−３−メチル安息香酸を、３−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸の代わりに用いて調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ４９９．３（Ｍ＋１）検出。
実施例３３
（Ｒ）−Ｎ４−（４−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミン
実施例１の手順に従い、（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オールを２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールの代わりに、および４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミンを、３−メチル−４−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルオキシ）ベンゼンアミンの代わりに用いて調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ４６７．３（Ｍ＋１）検出。
実施例３４
トランス−２−（４−（４−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルオキシ）シクロペンタノール
工程Ａ：４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオ
キシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−オール塩酸塩の調製：実施例１５の方法に従い、４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミンを、４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリンの代わりに用いて調製した。
工程Ｂ：トランス−２−（４−（４−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルオキシ）シクロペンタノールの調製：５０ｍＬ容フラスコに、４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−オール塩酸塩（３．１１７ｇ、７．４０６ｍｍｏｌ）、６−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．６９２４ｍｌ、７．７７７ｍｍｏｌ）、水酸化セシウム一水和物（２．７３６ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を供給した。反応物を９２℃まで１２時間加熱し、次いで室温まで冷却し、２００ｍＬの水で希釈した。混合物を２４時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、風乾し、２．８０の標題化合物をラセミ混合物として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ４６９．３（Ｍ＋１）検出。
実施例３５
（２−（４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１．５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルアミノ）−４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）メタノール
工程Ａ：（Ｅ）−Ｎ’−（４−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）チオウレイド）−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの調製：実施例１の方法に従い、２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−１−オールを、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールの代わりに用いて調製した。
工程Ｂ：Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１．５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの調製：実施例１の方法に従い、（Ｅ）−Ｎ’−（４−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）チオウレイド）−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドを、１−（３−シアノ−４−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）フェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）チオ尿素の代わりに、および４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミンを、４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリンの代わりに用いて調製した。
工程Ｃ：（２−（４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１．５−ａ］ピリジン−７
−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルアミノ）−４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）メタノールの調製：ＴＢＡＦ（７．７９９ｍｍｏｌ、７．７９ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミン（２．８６６ｇ、３．９００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に含む溶液に添加した。反応物を３時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィによって精製し（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ／ＭｅＯＨ ９：１：１（０．１％Ｈ２Ｏ含有）で溶出）、標題化合物を得た。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ４９７．４（Ｍ＋１）検出。
実施例３６
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１．５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン
工程Ａ：５−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オールの調製：２−メトキシエタノール（０．５２８ｍｌ、６．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（６ｍＬ）中に含む溶液に、ＮａＨ（０．３０８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の６０％分散液５１４ｍｇをゆっくりと添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。５−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（７５ｍＬ）に懸濁し、次いで、ＧＦ／Ｆ紙に通して濾過した。濾液を濃縮し、所望の生成物を黄色固体として得た。
工程Ｂ：４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）キナゾリンの調製：実施例１５の方法に従い、５−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オールを、４−ヒドロキシキナゾリン−６−イルアセテートの代わりに用いて調製した。
工程Ｃ：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１．５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンの調製：実施例２４の方法に従い、４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）キナゾリンを、４−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリンの代わりに用いて調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ ４４３．１（Ｍ＋１）検出
また、下記の化合物も、上記の方法に従って調製した。
前述の記載は、単なる本発明の原理の例示とみなされる。さらに、数多くの変形例および変更例が当業者には容易に明らかとなるため、本発明を、上記に示した厳密な構成および方法に限定することを望まない。したがって、あらゆる適当な変形性および均等物は、以下の特許請求の範囲に規定される本発明の範囲の範囲に含まれるとみなし得る。
文言「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「を含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「挙げられる（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「例えば（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「を含む（
ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は、本明細書および以下の特許請求の範囲で用いる場合、記載の特徴、整数、成分または工程の存在を指定することが意図されるが、これらは、１つ以上の他の特徴、整数、成分、工程またはその群の存在または付加を排除しない。

Claims (25)

  1. 式Ｉ
    （式中：
    Ａは、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
    Ｇは、ＮまたはＣ−ＣＮであり；
    Ｂは、縮合６員アリール環または５〜６員ヘテロアリール環を表し；
    Ｅは、
    であり
    Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
    Ｄ１、Ｄ２およびＤ３は、独立して、ＮまたはＣＲ１９であり；
    Ｄ４およびＤ５は、独立して、ＮまたはＣＲ１９であり、Ｄ６はＯ、ＳまたはＮＲ２０であって、Ｄ４およびＤ５の少なくとも一方はＣＲ１９ではなく；
    Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９およびＤ１０は、独立して、ＮまたはＣＲ１９であって、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９およびＤ１０の少なくとも１つはＮであり；
    Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり；
    各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１８、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｒ１４、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール、−ＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロシクリルまたは−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロシクリルであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル部分は、任意選択で、独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＯＲ１５、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリルならびにヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、ＮＲ１５Ｒ１３ならびにＯＲ１５から選択される１つ以上の基でさらに置換されていてよく；
    各Ｒ３は、独立して、Ｑ、Ｚ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＯＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１６Ｒ１７またはＮＲ１５Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒ１６であり、
    前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＯＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒ１６、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＲａＲｂおよびＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲａから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか；
    またはＲ３は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、−Ｍ１−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４または−Ｍ１−Ｍ５（式中、Ｍ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであって、任意選択でＣＨ２がＣ（＝Ｏ）基で置き換えられており；Ｍ２は、ＮＲｅまたはＣＲｅＲｆであり；Ｍ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｍ４は、ＣＮ、ＮＲｅＳ（Ｏ）０〜２Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）０〜２ＮＲｇＲｈ、ＣＯＲｇＲｈ、Ｓ（Ｏ）０〜２ＲｆまたはＣＯ２Ｒｆであり、ならびにＭ５は、ＮＲｇＲｈである（式中、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、またはＲｇおよびＲｈは、これらが結合されている窒素原子とともに、任意選択でＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１個もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含有する５または６員環を形成している））で置換された５〜６員の複素環式環であり、存在する任意の環窒素原子は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で任意選択的に置換されており、該環は、任意選択で１つまたは２つのオキソまたはチオオキソ置換基を有していてよく；
    Ｑは、
    であり；
    Ｚは、
    およびその互変異性体から選択され；
    ＷおよびＶは、独立して、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ７Ｒ８、ＣＲ８Ｒ９またはＣ＝Ｏであり；
    Ｗ２は、ＯまたはＳであり；
    Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ７ＣＲ８またはＣＲ８Ｒ９であり、ただし、ＷがＯ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である場合は、Ｖが、ＣＲ８Ｒ９であり、Ｖが、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である場合は、ＷおよびＹが各々、ＣＲ８Ｒ９であり；
    Ｒ８ｂは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    各Ｒ６、Ｒ８、Ｒ８ａおよびＲ９は、独立して、水素、トリフルオロメチル、アルキル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであって、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１５、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか、
    またはＲ８およびＲ８ａは、これらが結合されている原子とともに３〜６員の炭素環式環を形成し；
    Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５またはＳＲ１５であって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、ＳＲ１５、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されており；
    Ｒ１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６または−ＯＲ１５であって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルは、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、ＳＲ１５、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか；
    またはＲ６およびＲ８は、これらが結合されている原子とともに、任意選択でＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含有する３〜１０員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記炭素環式および複素環式環は、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか；
    またはＲ７およびＲ８は、これらが結合されている原子とともに、任意選択でＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含有する３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、前記炭素環式および複素環式環は、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか；
    またはＲ８およびＲ９は、これらが結合されている原子とともに、任意選択でＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含有する３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、前記炭素環式および複素環式環は、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか；
    またはＲ６およびＲ１０は、これらが結合されている原子とともに、任意選択でＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含有する３〜１０員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記複素環式環は、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか；
    またはＲ８およびＲ１０は、これらが結合されている原子とともに、任意選択でＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含有する３〜１０員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記複素環式環は、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されており；
    各Ｒ１２は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１８、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｒ１４、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール、−ＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロシクリルまたは−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロシクリルであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル部分は、任意選択で、独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＯＲ１５、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリルならびにヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、ＮＲ１５Ｒ１３ならびにＯＲ１５から選択される１つ以上の基でさらに置換されていてよく；
    Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素もしくはアルキルであるか、または
    Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合されている原子とともに、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、オキソ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｓ−Ｓ−Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＲｂおよびＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されており；
    Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｓ−Ｓ−Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＲａから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか；
    またはＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７の任意の２つは、これらが結合されている原子とともに、任意選択でＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含有する複素環式環を形成し、前記複素環式環は、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか、
    またはＲ１３およびＲ１５は、これらが結合されている原子とともに、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、オキソ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｓ−Ｓ−Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＲｂおよびＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されており；
    Ｒ１８は、ＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｓ−Ｓ−Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか、
    またはＲ１５およびＲ１８は、これらが結合されている原子とともに飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、オキソ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｓ−Ｓ−Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＲｂおよびＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されており；
    各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＳＲ１８、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｒ１４、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｐ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール、−ＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロシクリルまたは−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロシクリルであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル部分は、任意選択で、独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＯＲ１５、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、ＮＲ１５Ｒ１３ならびにＯＲ１５から選択される１つ以上の基でさらに置換されていてよく；
    各Ｒ２０は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり；
    Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、
    またはＮＲａＲｂは、１〜２個の環窒素原子を有し、（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で任意選択的に置換された５〜６員の複素環式環を形成しているか、
    またはＮＲｂＲｃは、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員の複素環式環を形成し；
    ｊは、０、１、２または３であり；
    ｍは、１、２、３または４であり；
    ｎは、０、１、２、３または４であり；
    ｑは、０、１、２、３、４または５であり；および
    ｐは、０、１または２であって；
    前記式Ｉの化合物が、式
    で表され、Ｒ３が、ＱまたはＺ以外である場合、Ｅは、ベンゾフラニル、インドリル、キナゾリニル、キノリニルまたはイソキノリニル環ではない）
    の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. 式中：
    各Ｒ３が、独立して、Ｑ、Ｚ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＯＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１６Ｒ１７またはＮＲ１５Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒ１６であって、
    前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＯＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１６Ｒ１７およびＮＲ１５Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒ１６から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されており；
    Ｚが、
    から選択され；
    各Ｒ６、Ｒ８、Ｒ８ａおよびＲ９が、独立して、水素、トリフルオロメチル、アルキル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであって、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、独立して、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＲ１５、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１５、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されており；
    Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｓ−Ｓ−Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＲｂおよびＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されており；ならびに
    Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 式中、ＧがＮであり、ＡがＯまたはＳである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 式
    を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 式
    を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 式中、Ｅが、構造：
    （式中、ｋは、０、１、２または３である）
    から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 式中、Ｅが、構造：
    から選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. 式中、Ｅが、構造：
    （式中、各Ｒ１２基および各Ｒ１９基は、他方と独立している）
    から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 式中、Ｅが、
    から選択される、請求項８に記載の化合物。
  10. 式中、ｍが１であり、Ｒ３がＺである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 式中、Ｚが、
    （式中、
    Ｗは、ＯまたはＳであり；
    Ｗ２は、ＯまたはＳであり；および
    ＶはＣＲ８Ｒ９である）
    から選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. 式中：
    Ｚが、構造：
    （Ｒ６がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ならびに
    Ｒ８およびＲ８ａは、独立して、ＨもしくはＯＲａ（式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
    またはＲ８およびＲ８ａは、これらが結合されている原子とともにＣ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成している）
    から選択される、請求項１１に記載の化合物。
  13. 式中、ｍが１であり、Ｒ３が、構造：
    から選択される、請求項１２に記載の化合物。
  14. 式中、ｍが１であり、Ｒ３がＯＲ１５である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 式中、Ｒ３が、
    （ｉ）ＯＨ；
    （ｉｉ）シクロペンタノキシ、２−ヒドロキシシクロペントキシもしくはシクロヘキサノキシ；
    （ｉｉｉ）１−シクロプロピルメトキシ；
    （ｉｖ）ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、ＨＯ（ＣＨ２）２Ｏ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、ＨＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｏ−、（ＰｈＣＨ２Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、（ＰｈＣＨ２）ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    −Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
    （ｖｉｉ）２−メチルピリジン−４−イルオキシ、２−クロロピリジン−４−イルオキシもしくは２−メチルピリジン−４−イルオキシ；または
    （ｖｉｉｉ）
    である、請求項１４に記載の化合物。
  16. 式中、ｍが１であり、Ｒ３が、
    （ｉ）環窒素原子を有し、任意選択でＮおよびＯから選択される第２の環ヘテロ原子を有する５員の複素環式環であって、前記複素環式環が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソおよび（ＣＨ２）１〜２ＮＲａＲｂから選択される１つもしくは２つの基で任意選択的に置換されている、複素環式環；
    （ｉｉ）１〜３個の窒素原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であって、前記ヘテロアリールが環窒素原子によってＢ環に連結されている、ヘテロアリール環；
    （ｉｉｉ）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６（式中、Ｒ１５は、Ｈもしくはメチルであり、Ｒ１６は、
    （ａ）ＮＲａＲｂで任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル；
    （ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意選択的に置換された５〜６員の複素環式環；および
    （ｃ）独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＯＲａから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）；
    （ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、もしくはＲ１５およびＲ１６は、これらが結合されている原子とともに、任意選択でＮおよびＯから選択される第２のヘテロ原子を有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意選択的に置換された６員の複素環式環を形成している）；
    （ｖ）ＳＯ２Ｒ１５（式中、Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはフェニル基である）；
    （ｖｉ）ＳＯＲ１５（式中、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルである）；
    （ｖｉｉ）ＳＲ１５（式中、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルである）；
    （ｖｉｉｉ）ハロゲン；
    （ｉｘ）Ｒ３は、−ＣＯ２Ｒ１５（式中、Ｒ１５は、１つもしくは２つの環窒素原子を有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意選択的に置換された６員の複素環式環である）であり；
    （ｘ）ＯＲ１５（式中、Ｒ１５は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；
    （ｘｉ）ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲａで任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６アルキニル、もしくは独立してＮ、ＯおよびＳＯ２から選択される１つもしくは２つの環ヘテロ原子を有する６員の複素環式環（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ＲａはＣ１〜Ｃ６アルキルである）；
    （ｘｉｉ）−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７（式中、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、もしくはＲ１６およびＲ１７は、これらが結合されている窒素原子とともに、任意選択でＮおよびＯから選択される第２のヘテロ原子を有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意選択的に置換された５〜６員の複素環式環を形成している）；または
    （ｘｉｉｉ）ヘテロシクリルアルキルであって、前記ヘテロシクリル部分は、環窒素原子を有し、任意選択でＮおよびＳＯ２から選択される第２の環ヘテロ原子を有する６員環である、ヘテロシクリルアルキル；
    である、請求項１〜９に記載の化合物。
  17. 式中、Ｒ３が、
    （ｉ）
    （ｉｉ）１Ｈ−ピラゾール−１−イル；
    （ｉｉｉ）（ＣＨ２＝ＣＨ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２（ＣＨ＝ＣＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
    ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、ＣＨ３ＣＨ（ＯＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
    （ｉｖ）（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（４−モルホリニル）Ｃ（Ｏ）、または（１−メチルピペラジン−４−イル）Ｃ（Ｏ）−；
    （ｖ）４−メチルベンゼンスルホネート、エタンスルホネート；
    （ｖｉ）エチルスルフィニル；
    （ｖｉｉ）ＥｔＳ−；
    （ｖｉｉｉ）Ｂｒ；
    （ｉｘ）（１−メチルピペラジン−４−イル）ＣＯ２−；
    （ｘ）ＨＯ（ＣＨ２）３−またはＣＨ３Ｏ（ＣＨ２）３−；
    である、請求項１６に記載の化合物。
  18. 式中：Ｅが、
    から選択され；
    Ｒ１２がハロゲンであり；
    ｊが０または１であり；
    Ｒ１９がＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり；および
    Ｒ２０がＨであり；
    ただし、式ＩのＲ３はＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）Ｒ１６ａでないものとする（式中、Ｒ１６ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和および部分不飽和シクロアルキル、飽和および部分不飽和へテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｓ−Ｓ−Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＲａから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されている）、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 請求項１に記載され、構造：
    から選択される、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  20. 構造：
    を有する、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  21. 構造：
    を有する、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  22. 構造：
    を有する、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  23. 構造：
    を有する、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  24. 構造：
    を有する、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  25. 構造：
    を有する、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
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