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JP3398152B2 - １ｎ−アルキル−ｎ−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体 - Google Patents

１ｎ−アルキル−ｎ−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体

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JP3398152B2
JP3398152B2 JP51186095A JP51186095A JP3398152B2 JP 3398152 B2 JP3398152 B2 JP 3398152B2 JP 51186095 A JP51186095 A JP 51186095A JP 51186095 A JP51186095 A JP 51186095A JP 3398152 B2 JP3398152 B2 JP 3398152B2
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phenyl
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アーバニテイス，アージリオス・ジヨージオス
チーズマン，ロバート・スコツト
コールバツト，ロバート・ジヨン
クリストス，トマス・ユージーン
ジリガン，ポール・ジヨーゼフ
グリゴーリアデイス，デイミートリ・イーミル
ホツジ，カール・ニコラス
クレニトスキー，ポール・ジヨン
スコールフイールド，エベリツト・レイサム
タム，サング・ウイリアム
ウオツサーマン，ゼルダ・ラコーヴイツ
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ブリストル‐マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー
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【発明の詳細な説明】 発明の背景 産業上の利用分野 本発明は新しい化合物、その薬学的組成物、および、
重度の抑鬱、不安関連疾患、外傷後ストレス疾患、核上
麻痺、摂食障害、刺激性腸症候群、免疫抑制、アルツハ
イマー病、胃腸疾患、神経性食欲不振、薬物およびアル
コールの禁断症状、薬物中毒、炎症性疾患または生殖障
害を含む精神障害および神経疾患の治療におけるその使
用方法に関する。
関連技術の説明 コルチコトロピン放出因子（本明細書ではCRFと記載
する）という41アミノ酸ペプチドは、前下垂体からのプ
ロピオメラノコルチン（POMC）−誘導ペプチドの分泌の
主要な薬理学的調節物質である（J.River等,Proc.Nat.A
cad.Sci.（USA）80:4851（1983）;W.Vale等,Science 21
3:1394（1981））。下垂体に於ける内分泌作用の他に、
CRFの免疫組織化学的な分布分析によれば、ホルモンは
中枢神経内に広範な視床下部外分布を示し、脳内の神経
伝達物質または神経調節物資の役割と合致した自律神経
作用、電子生理学的作用および挙動上の作用の広範なス
ペクトルを有することが解った（W.Vale等,Rec.Prog.Ho
rm.Res.39:245（1983）;G.F.Koob,Persp.Behav.Med.2:3
9（1985）;E.B.De Souza等,J.Neursci.5:3189（198
5））。CRFはまた生理学的、精神的および免疫学的なス
トレス物質に対する免疫系の応答を統合する際に重要な
役割を果たすことも示されている（J.E.Blalock,Physio
logical Reviews 69:1（1989）;J.Morley,Life Sci.41:
527（1987））。
臨床データによれば、CRF1は抑鬱、不安関連疾患およ
び摂食疾患を含む精神および神経疾患に関与することが
解っている。CRFの作用はアルツハイマー病、パーキン
ソン病、ハンチントン病、進行性核上麻痺および筋萎縮
性側索硬化症の病因および病理生理の研究においても、
中枢神経系に於けるCRFニューロンの機能不全に関与す
ることが報告されている（例えばE.B.De Souza,Hosp.Pr
actice 23:59（1988）参照）。
情緒障害または重度の抑鬱においては、CRF濃度は薬
剤非含有個体の脳髄液（CSF）中で顕著に増大する（C.
B.Nemeroff等,Science 266:1342（1984）:C.M.Banki等,
Am.J.Psychiatry 144:873（1987）;R.D.Frace等,Biol.P
sychiatry 28:86（1988）;A.Arato等,Biol.Psychiatry
25:355（1989））。更に、CRF受容体の密度はCRFの過剰
分泌に対応して、自殺者の前頭皮質内では顕著に減少す
る（C.B.Nemeroff等,Arch.Gen.Pschiatry 45:577（198
8））。また更に、抑鬱患者ではCRF（静脈内投与）への
アドレノコルチコトロピン（ACTH）の応答が鈍くなる
（P.W.Gold等,Am.J.Psychiatry 141:619（1984）;F.Hol
sboer等Psychoneuroendocrinology 9:147（1984）;P.W.
Gold等,New Eng.J.Med.314:1129（1986））。ラットお
よび非人間霊長類における前臨床試験によれば、CRFの
過剰分泌はヒトの抑鬱において認められる症状に関与し
ているという仮説が更に裏付られる（R.M.Sapolsky,Arc
h.Gen.Psychiatry 46:1047（1989））。３環型の抗鬱剤
がCRF濃度を変化させ、これにより脳内のCRF受容体の数
を調節するという予備的な兆候が認められている（Grig
oriadis等,Neuropsychopharmacology 2:53（1989））。
不安関連疾患の病因にCRFが関与するという報告もあ
る。CRFは動物において不安発生作用を示し、ベンゾジ
アゼピン／非ベンゾジアゼピン不安緩解剤とCRFとの間
の相互作用も種々の挙動不安モデルで示されている（D.
R.Britton等,Life Sci.31:363（1982）;C.W.Berridgeお
よびA.J.Dunn Regul.Peptides 16:83（1986））。種々
の挙動典型モデルにおける推定CRF受容体拮抗剤α−螺
旋ヒツジCRF（９−41）を用いた予備試験によれば、拮
抗剤はベンゾジアゼピンと定性的に同様の「不安緩解
様」作用を示すとされている（C.W.BerridgeおよびA.J.
Dunn Horm.Behav.21:393（1987）,Brain Research Revi
ews 15:71（1990）））。神経化学試験、内分泌試験お
よび受容体結合試験は全て、CRFとベンゾジアゼピン不
安緩解剤との間の相互作用を示しており、これらの疾患
に於けるCRFの関与を示す証拠を更に与えている。クロ
リジアゼポキシドは、ラットにおける葛藤試験（K.T.Br
itton等,Psychopharmacology 86:170（1985）;K.T.Brit
ton等,Psychopharmacology 94:306（1988））および音
響驚愕試験（N.R.Swerdlow等,Psychopharmacology 88:1
47（1986））の両方において、CRFの「不安発生」作用
を減衰させている。オペラント葛藤試験において単独で
は挙動活性を示さなかったベンゾジアゼピン受容体拮抗
剤（Ro15−1788）が用量依存的にCRFの作用を退行させ
たのに対し、ベンゾジアゼピン逆アゴニスト（FG142）
はCRFの作用を増強した（K.T.Britton等,Psychopharmac
ology94:306（1988））。
標準的な不安緩解剤および抗鬱剤がその治療作用を発
生させる作用機序と作用部位はまだ解明されていない。
しかしながら、これらの疾患で観察されるCRF過剰分泌
の抑制に関与しているという仮説がある。特に興味深い
こととして、種々の挙動典型モデルにおいてCRF受容体
拮抗剤（α−螺旋CRF9−41）の作用を検討した予備試験
において、CRF拮抗剤がベンゾジアゼピンと定性的に同
様の「不安緩解様」作用を示したことが明らかになった
（G.F.KoobおよびK.T.Brittonのコルチコトルピン放出
因子：ニューロペプチドの基礎的および臨床的試験、E.
B.De SouzaおよびC.B.Nemeroff編、CRC Press p.221（1
990）参照）。
これらの特異的な細胞表面受容体蛋白を研究するため
に、特性化された受容体の薬理学的性質により予測でき
る特異的な態様でCRF受容体との相互作用を示すような
化合物を発見することが必要である。この目的のため
に、直接CRF拮抗剤化合物、および、ストレス関連疾患
への生理学的応答を減衰できる本発明の組成物が、抑鬱
および不安関連疾患の治療のための潜在的な治療上の有
用性を有することが判明した。上記した文献は全て、参
考のために本明細書に組み込まれる。
米国特許4,788,195号および4,876,252号は、下記式
（Ａ）： の化合物の合成を開示している。これらの化合物の用途
は、哺乳類における喘息、アレルギー疾患、炎症および
糖尿病の治療と記載されている。
PCT出願WO 89/10938号は、下記式（Ｂ）： の化合物の剛性と用途を記載している。これらの化合物
は、神経学的疾患の治療に用いることができ、神経細胞
を再生および修復し、学習および記憶能力を改善し復帰
させる作用を有する。
米国特許4,783,459号、下記式（Ｃ）： の化合物の用途および合成を記載している。これらの化
合物は特に植物のカビ病に対して、殺カビ剤としての活
性を有する。
米国特許4,992,438号は、下記式： の化合物の用途および合成を開示している。これらの化
合物の用途は植物病原性カビに対して広範な抗菌スペク
トルを有する殺カビ剤と記載されている。
欧州特許出願0013143A2号は、下記式： の化合物の用途および合成を開示している。これらの化
合物は発芽前および発芽後の除草剤と記載されている。
米国特許5,063,245号は下記式： の化合物を用いたCRF拮抗作用の発生方法を開示してい
る。
PCT出願WO 91/18887号は、下記式： 〔式中R2はC1〜C4アルキルであり、そしてR3は置換フェ
ニルである〕の化合物を開示しており、上記化合物は胃
酸分泌抑制に有用である。
欧州特許出願EP 0588762A1号は下記式： 〔式中R4はC1〜C3アルキルである〕の化合物を開示して
おり、この化合物は蛋白キナーゼＣ阻害剤および抗腫瘍
剤として有用である。出願はまた一般的に、エイズ、ア
テローム性動脈硬化症、および心臓血管および中枢神経
系の疾患の治療のためのこれらの化合物の使用も開示し
ている。
欧州特許出願EP 336494A2号は、下記式 〔式中ＸはＮ−R4であり、R4は（未）置換アルキルであ
る〕の化合物を開示しており、この化合物は除草剤とし
て有用である。
米国特許3,988,338号は下記式： 〔式中Ｒ′′′′は場合により置換されたフェニルであ
る〕の化合物を開示しており、この化合物は抗サイトカ
イニン活性を有している。
欧州特許出願EP 0563001A1号は下記式： の化合物を開示しており、この化合物は精神病、鬱病お
よび痙攣性疾患の治療のために有用であるとされてい
る。
欧州特許出願EP 0155911A1号は下記式： 〔式中R3は置換フェニルである〕の化合物を開示してお
り、この化合物は除草剤として有用である。
オーストラリア国特許AU 8425873A号は下記式： 〔式中R2は置換フェニルである〕の化合物を開示してお
り、この化合物は抗潰瘍剤として有用である。
Eswaran等はOrg.Prep.Proced.Int.24（１）:71−３
（1992）で、合成中間体としての関連5,7−ジアザイン
ドールの使用を開示している。El−Bayouki等はJ.Heter
ocycl.Chem.22（３）:853−６（1985）で合成中間体と
しての関連5,8−ジアザイソインダゾールの使用を開示
している。
本発明の化合物および方法は、脳内の受容体蛋白にお
けるCRFの作用を抑制することのできる特異的な抗親和
性化合物を製造するための方法を提供することである。
これらの化合物は種々の神経変性性、神経精神およびス
トレス関連疾患、例えば、刺激性腸症候群、免疫抑制、
アルツハイマー病、胃腸疾患、神経性食欲不振、薬物お
よびアルコールの禁断症状、薬物中毒、炎症性疾患およ
び生殖障害の治療において有用である。更に本発明は、
このような方法において用いるために適する化合物およ
び薬学的組成物を提供することを目的とする。更に別の
本発明の利点は、以下の記載から当業者には明らかにな
る。
本発明の要旨 本発明はＮ−アルキル−Ｎ−アリール−ピリミジンア
ミンおよびその誘導体の組成物、使用方法および調製方
法に関する。これらの化合物はCRF受容体との相互作用
を示し、これに対する拮抗作用を有し、このため、重度
の抑鬱、不安関連疾患、外傷後ストレスおよび摂食障
害、核上麻痺、刺激性腸症候群、免疫抑制、アルツハイ
マー病、胃腸疾患、神経性食欲不振、薬物およびアルコ
ールの禁断症状、薬物中毒、炎症性疾患および生殖障害
を含む精神障害および神経学的疾患に対する治療作用を
有する。
本発明の新しい化合物は、下記式： 〔式中、ＹはCR3a、ＮまたはCR29であり、 ＹがCR3aまたはＮである場合は、 R1は各々独立してC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニ
ル、C2〜C4アルキニル、ハロゲン、C1〜C2ハロアルキ
ル、NR6R7、OR8およびＳ（Ｏ）nR8よりなる群から選択
され； R3はC1〜C4アルキル、アリール、C3〜C6シクロアルキ
ル、C1〜C2ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、NR6R7、O
R8、Ｓ（Ｏ）nR8、Ｃ（＝Ｏ）R9、Ｃ（＝Ｏ）NR6R7、Ｃ
（＝Ｓ）NR6R7、−（CHR16）kNR6R7、（CH2）kOR8、Ｃ
（＝Ｏ）NR10CH（R11）CO2R12、−Ｃ（OH）（R25）（R
25a）、−（CH2）pS（Ｏ）ｎ−アルキル、（CHR16）
R25、Ｃ（CN）（R25）（R16）ただしR25はNHを有する環
ではないもの、−Ｃ（＝Ｏ）R25、−CH（CO2R16）２、N
R10C（＝Ｏ）CH（R11）NR10R12、NR10CH（R11）CO2R12;
置換C1〜C4アルキル、置換C2〜C4アルケニル、置換C2〜
C4アルキニル、置換C1〜C4アルコキシ、アリール−（置
換C1〜C4）アルキル、アリール−（置換C1〜C4）アルコ
キシ、置換C3〜C6シクロアルキル、アミノ−（置換C1〜
C4）アルキル、置換C1〜C4アルキルアミノ、ただしR27
による置換はいずれの炭素含有置換基においても起り得
るもの;2−ピリジニル、イミダゾリル、３−ピリジニ
ル、４−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、４
−メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２
−フラニル、2,5−ジメチル−３−フラニル、２−チエ
ニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、２−
フェノチアジニル、４−ピラジニル、アゼチジニル、フ
ェニル、1H−インダゾリル、２−ピロリドニル、2H,6H
−1,5,2−ジチアジニル、2H−ピロリル、3H−インドリ
ル、４−ピペリドニル、4aH−カルバゾリル、4H−キノ
リジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、アクリジニ
ル、アゾシニル、アゼピニル、ベンゾフラニル、ベンゾ
チオフェニル、カルバゾリル、クロマニル、クロメニ
ル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、フラジニ
ル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリジニ
ル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニ
ル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニ
ル、ベンズイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾ
リル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイ
ソキノリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フェ
ナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、
フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニ
ル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリ
ニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラ
ゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、
ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キ
ノキサリニル、キヌクリジニル、β−カルボリニル、テ
トラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テ
トラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアンスレニ
ル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニル、キサン
テニル；または１−テトラヒドロキノリニルまたは２−
テトラヒドロイソキノリニル、ただしこれらのいずれか
はケトおよびC1〜C4アルキルから選択される基０〜３個
で置換できるものであり； Ｊ、ＫおよびＬは相互に独立してＮ、CHおよびCX′よ
りなる群から選択され； ＭはCR5またはＮであり； ＶはCR1aまたはＮであり； ＺはCR2またはＮであり； R1a、R2およびR3aは相互に独立して、水素、ハロ、ハ
ロメチル、C1〜C3アルキルおよびシアノよりなる群から
選択され； R4は（CH2）mOR16、C1〜C4アルキル、アリル、プロパ
ルギル、（CH2）mR13または−（CH2）mOC（Ｏ）R16であ
り； Ｘはハロゲン、Ｓ（Ｏ）2R8、SR8、ハロメチル、−
（CH2）pOR8、−OR8、シアノ、−（CHR16）pNR14R15、
−Ｃ（＝Ｏ）R8、C1〜C6アルキル、C4〜C10シクロアル
キルアルキル、C1〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニ
ル、C1〜C10アルコキシ、アリール−（C2〜C10）−アル
キル、C3〜C6シクロアルキル、アリール−（C1〜C10）
アルコキシ、ニトロ、チオ−（C1〜C10）−アルキル、
−Ｃ（＝NOR16）−C1〜C4−アルキル、−Ｃ（＝NOR16）
Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）NR14R15であるが、ただし、R18に
よる置換は何れの炭素含有置換基上でも起り得るもので
あり； Ｘ′は相互に独立して、水素、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）nR
8、ハロメチル、−（CHR16）pOR8、シアノ、−（CH
R16）pNR14R15、Ｃ（＝Ｏ）R8、C1〜C6アルキル、C2〜C
10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C1〜C10アルコキ
シ、アリール−（C1〜C10）−アルキル、C3〜C6シクロ
アルキル、アリール−（C1〜C10）−アルコキシ、ニト
ロ、チオ−（C1〜C10）−アルキル、−Ｃ（＝NOR16）−
C1〜C4−アルキル、−Ｃ（＝NOR16）Ｈおよび−Ｃ（＝
Ｏ）NR14R15であるが、ただしR18による置換は何れの炭
素含有置換基上でも起り得るものよりなる群から選択さ
れ； R5はハロ、−Ｃ（＝NOR16）−C1〜C4−アルキル、C1
〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、−（CHR16）pO
R8、−（CHR16）pS（Ｏ）nR8、−（CHR16）ｐ−NR
14R15、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2
〜C10アルキニル、アリール−（C2〜C10）−アルキル、
アリール−（C1〜C10）−アルコキシ、シアノ、C3〜C6
シクロアルコキシ、ニトロ、アミノ−（C2〜C10）−ア
ルキル、チオ−（C2〜C10）−アルキル、SOn（R8）、Ｃ
（＝Ｏ）R8、−Ｃ（＝NOR16）Ｈ、または−Ｃ（＝Ｏ）N
R14R15、ただしR18による置換は何れの炭素含有置換基
上でも起り得るものであり； R6およびR7は相互に独立して水素、C1〜C6アルキル、
C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、（C4〜
C12）−シクロアルキルアルキル、−（CH2）kR13、（CH
R16）pOR8、−（C1〜C6アルキル）−アリール、ヘテロ
アリール、アリール、−Ｓ（Ｏ）ｚ−アリールまたは−
（C1〜C6アルキル）−ヘテロアリールまたはアリール、
ただしここでアリールまたはヘテロアリール基は場合に
より、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコ
キシ、アミノ、NHC（＝Ｏ）（C1〜C6アルキル）、NH（C
1〜C6アルキル）、Ｎ（C1〜C6アルキル）２、ニトロ、
カルボキシ、CO2（C1〜C6アルキル）、シアノ、および
Ｓ（Ｏ）ｚ−（C1〜C6−アルキル）よりなる群から選択
される基１〜３個で置換されているものよりなる群が選
択されるか；または一緒になって−（CH2）qA（CH2）ｒ
−を形成し、これは場合によりR17 0〜３個で置換され
ているか、または結合している共通の窒素を含めて考え
た場合、一緒になってヘテロ環を形成することができ、
このヘテロ環は炭素上で水素、C1〜C6アルキル、ヒドロ
キシ、またはC1〜C6アルコキシよりなる群から選択され
る基１〜３個で置換されており； ＡはCH2、Ｏ、NR25、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｎ
（Ｃ（＝Ｏ）R17）、Ｎ（R19）、Ｃ（Ｈ）（NR
14R15）、Ｃ（Ｈ）（OR20）、Ｃ（Ｈ）（Ｃ（＝Ｏ）R21
またはＮ（Ｓ（Ｏ）nR21）であり； R8は相互に独立して、水素;C1〜C6アルキル；−（C4
〜C12）シクロアルキルアルキル；（CH2）tR22;C3〜C10
シクロアルキル；−NR6R7;アリール；−NR16（CH2）nNR
6R7;−（CH2）kR25;および（CH2）ｔヘテロアリールま
たは（CH2）ｔアリール、ただしこれらの何れも場合に
より水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキ
シ、アミノ、NHC（＝Ｏ）（C1〜C6アルキル）、NH（C1
〜C6アルキル）、Ｎ（C1〜C6アルキル）2;ニトロ、カル
ボキシ、CO2（C1〜C6アルキル）、シアノおよびＳ
（Ｏ）ｚ（C1〜C6−アルキル）よりなる群から選択され
る基１〜３個で置換され得るものよりなる群から選択さ
れ； R9は相互に独立して、R10、ヒドロキシ、C1〜C4アル
コキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C4アルケニル、ア
リールただしR18 0〜３個で置換されたもの、および、
−（C1〜C6アルキル）−アリールただしR18 0〜３個で
置換されたものから選択され； R10、R16、R23およびR24は相互に独立して、水素また
はC1〜C4アルキルから選択され； R11はC1〜C4アルキル、ただしケト、アミノ、スルフ
ヒドリル、ヒドロキシ、グアニジニル、ｐ−ヒドロキシ
フェニル、イミダゾリル、フェニル、インドリル、イン
ドリニルから選択される基０〜３個で置換されたもの、
または隣接するR10と一緒になって（CH2）ｔを形成し； R12は水素または窒素に対する適切なアミン保護基ま
たはカルボキシルに対する適切なカルボン酸保護基であ
り； R13は相互に独立して、CN、OR19、SR19およびC3〜C6
シクロアルキルよりなる群から選択され； R14およびR15は相互に独立して水素、C4〜C10シクロ
アルキル−アルキルおよびR19よりなる群から選択さ
れ； R17は相互に独立してR10、C1〜C4アルコキシ、ハロ、
OR23、SR23、NR23R24および（C1〜C6）アルキル（C1〜C
4）アルコキシよりなる群から選択され； R18は相互に独立してR10、ヒドロキシ、ハロゲン、C1
〜C2ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）R24
およびシアノよりなる群から選択され； R19は相互に独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6シク
ロアルキル、（CH2）wR22およびアリールただしR18 0〜
３個で置換されたものよりなる群から選択され； R20は相互に独立してR10、Ｃ（＝Ｏ）R31およびC2〜C
4アルケニルよりなる群から選択され； R21は相互に独立してR10、C1〜C4アルコキシ、NR23R
24およびヒドロキシルよりなる群から選択され； R22は相互に独立してシアノ、OR24、SR24、NR23R24、
C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）nR
31および−Ｃ（＝Ｏ）R25よりなる群から選択され； R25は場合によりR17 0〜３個で置換されることができ
るものであり、相互に独立して、フェニル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、２−メチル−３−ピリジニル、４−
メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−
フラニル、2,5−ジメチル−３−フラニル、２−チエニ
ル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、２−フ
ェノチアジニル、４−ピラジニル、アゼチジニル、1H−
インダゾリル、２−ピロリドニル、2H,6H−1,5,2−ジチ
アジニル、2H−ピロリル、3H−インドリル、４−ピペリ
ドニル、4aH−カルバゾリル、4H−キノリジニル、6H−
1,2,5−チアジアジニル、アクリジニル、アゾジニル、
アゼピニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カ
ルバゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、
デカヒドロキノリニル、フラジニル、インドリニル、イ
ンドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソ
クロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソ
キノリニル、ベンズイミダゾリル、イソチアゾリル、イ
ソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタ
ヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリ
ル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナ
ジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェ
ノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジ
ニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラゾリジ
ニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリ
ジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリ
ニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、β−カルボリ
ニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、チアント
レニル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニル、キ
サンテニルおよび１−テトラヒドロキノリニルまたは２
−テトラヒドロイソキノリニル、ただしこれらのいずれ
かはケトおよびC1〜C4アルキルから選択される基０〜３
個で置換されていることができるものよりなる群から選
択され； R25aはR17 0〜３個で場合により置換することがで
き、相互に独立してＨおよびR25よりなる群から選択さ
れ； R27は相互に独立してC1〜C3アルキル、C2〜C4アルケ
ニル、C2〜C4アルキニル、C2〜C4アルコキシ、アリー
ル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリールオキシおよび
ヘテロ環、ただし場合により０を介して連結したものよ
りなる群から選択され； R31は相互に独立してC1〜C4アルキル、C3〜C7シクロ
アルキル、C4〜C10シクロアルキルアルキルおよびアリ
ール−（C1〜C4）アルキルよりなる群から選択され； ｋ、ｍおよびｒは相互に独立して１〜４から選択さ
れ； ｎは相互に独立して０〜２から選択され； ｐ、ｑおよびｚは相互に独立して０〜３から選択さ
れ； ｔおよびｗは相互に独立して１〜６から選択される
が、 ただし、ＪがCX′であり、ＫおよびＬがともにCHであ
り、そしてＭがCR5である場合は、 （Ａ）ＶおよびＹがＮであり、ＺがCHであり、そしてR1
およびR3がメチルである場合、 （１）更にR4がメチルである場合は、 （ａ）ＸがOHであり、そしてＸ′がＨである場合にはR5
はメチルではなく； （ｂ）ＸおよびＸ′が−OCH3である場合はR5は−NHCH3
でも−Ｎ（CH3）２でもなく； （ｃ）ＸおよびＸ′がOCH2CH3である場合はR5は−Ｎ（C
H3）２ではなく； （２）更にR4がエチルである場合は、 （ａ）ＸおよびＸ′が−OCH3である場合はR5はメチルア
ミンではなく； （ｂ）ＸがBrでありＸ′がOHである場合はR5はOHではな
く； （ｃ）Ｘが−SCH3でありＸ′がＨである場合はR5は−CH
2OHでも−CH2N（CH3）２でもなく； （Ｂ）ＶおよびＹがＮであり、ＺがCHであり、R4がエチ
ルであり、R5がイソプロピルであり、ＸがBrであり、
Ｘ′がＨであり、更に、 （１）R1がCH3である場合は、 （ａ）R3がOH、ピペラジン−１−イル、−CH2−ピペリ
ジン−１−イル、−CH2−（Ｎ−４−メチルピペラジン
−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）NH−フェニル、−CO2H、−CH
2O−（４−ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）NH2、２−インドリ
ル、−CH2O−（４−カルボキシフェニル）、−Ｎ（CH2C
H3）（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）ではな
く； （２）R1が−CH2CH2CH3である場合は、R3は−CH2CH2CH3
ではなく； （Ｃ）Ｖ、ＹおよびＺがＮであり、R4がエチルであり、
そして、 （１）R5がイソプロピルであり、Ｘがブロモであり、そ
してＸ′がＨである場合、 （ａ）R1がCH3である場合はR3はOHでも−OCH2CNでもな
く；そして （ｂ）R1が−Ｎ（CH3）２である場合はR3は−Ｎ（CH3）
２ではなく； （２）R5が−OCH3であり、Ｘが−OCH3であり、そして
Ｘ′がＨである場合は、R3およびR1は共にクロロではな
く； 更に、Ｊ、ＫおよびＬが全てCHであり、そしてＭがCR
5である場合は、 （Ｄ）Ｖ、ＹおよびＺの少なくとも１つがＮでなければ
ならず； （Ｅ）ＶがCR1aである場合は、ＺおよびＹは共にＮであ
ることはなく； （Ｆ）ＹがCR3aである場合は、ＺおよびＶは共にＮであ
ることはなく； （Ｇ）ＺがCR2である場合は、ＶおよびＹは共にＮでな
ければならず； （Ｈ）ＶおよびＹが共にＮであるかまたはＶがCR1aであ
りＹがCR3aである場合のみＺはＮであることができ； （Ｉ）ＶおよびＹがＮであり、ＺがCR2であり、そしてR
2がＨまたはC1〜C3アルキルであり、そして、R4がC1〜C
3アルキルである場合は、R3は２−ピリジニル、インド
リル、インドリニル、イミダゾリル、３−ピリジニル、
４−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、４−メ
チル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−フ
ラニル、2,5−ジメチル−３−フラニル、２−チエニ
ル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、２−フ
ェノチアジニルまたは４−ピラジニルの何れでもあり得
ず； （Ｊ）ＶおよびＹがＮであり;ZがCR2であり;R2がＨまた
はC1〜C3アルキルであり;R4がC1〜C4アルキルであり;
R5、Ｘおよび／またはＸ′がOH、ハロ、CF3、C1〜C4ア
ルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、シア
ノ、アミノ、カルバモイルまたはC1〜C4アルカノイルで
あり；そしてR1がC1〜C4アルキルである場合は、R3は−
NH（置換フェニル）または−Ｎ（C1〜C4アルキル）（置
換フェニル）の何れでもなく； そして、ＹがCR29である場合は、 Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｚ、Ａ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、
ｔ、ｗ、R3、R10、R11、R12、R13、R16、R18、R19、
R21、R23、R24、R25およびR27は上記の通り定義され、
そしてR25aは上記定義に加えて、C1〜C4アルキルである
こともできるが、ただし ＶはＮであり； R1はC1〜C2アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アル
キニル、C2〜C4アルコキシ、ハロゲン、アミノ、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはＮ−メチ
ルアミノメチルであり； R2は相互に独立して水素、ハロ、C1〜C3アルキル、ニ
トロ、アミノおよび−CO2R10よりなる群から選択され； R4はR29と一緒になって５員環を形成し、そしてR29が
−Ｃ（R30）＝または−Ｎ＝である場合は−Ｃ（R28）＝
または−Ｎ＝であり、または、R29が−CH（R30）−であ
る場合は−CH（R28）−であり； ＸはCl、Br、Ｉ、Ｓ（Ｏ）nR8、OR8、ハロメチル、−
（CHR16）pOR8、シアノ、−（CHR16）pNR14R15、Ｃ（＝
Ｏ）R8、C1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10
アルキニル、C1〜C10アルコキシ、アリール−（C1〜
C10）−アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール−
（C1〜C10）−アルコキシ、ニトロ、チオ−（C1〜C10）
−アルキル、−Ｃ（NOR16）−C1〜C4−アルキル、−Ｃ
（＝NOR16）ＨまたはＣ（＝Ｏ）NR14R15、ただしR18に
よる置換は何れの炭素含有置換基上でも起り得るもので
あり； Ｘ′は水素、Cl、Br、Ｉ、Ｓ（Ｏ）nR8、（CHR16）pO
R8、ハロメチル、シアノ、−（CHR16）pNR14R15、Ｃ
（＝Ｏ）R8、C1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、C2
〜C10アルキニル、C1〜C10アルコキシ、アリール−（C1
〜C10）−アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール
−（C2〜C10）−アルコキシ、ニトロ、チオ−（C2〜
C10）−アルキル、−Ｃ（＝NOR16）−C1〜C4−アルキ
ル、−Ｃ（＝NOR16）ＨまたはＣ（＝Ｏ）NR8R15、ただ
しR18による置換は何れの炭素含有置換基上でも起り得
るものであり； R5はハロ、−Ｃ（＝NOR16）−C1〜C4−アルキル、C1
〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C6アルコキ
シ、（CHR16）pOR8、（CHR16）ｐ−Ｓ（Ｏ）nR8、（CHR
16）pNR14R15、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C10アルケ
ニル、C2〜C10アルキニル、アリール−（C2〜C10）−ア
ルキル、アリール−（C1〜C10）−アルコキシ、シア
ノ、C3〜C6シクロアルコキシ、ニトロ、アミノ−（C2〜
C10）−アルキル、チオ−（C1〜C10）−アルキル、SOn
（R8）、Ｃ（＝Ｏ）R8、−Ｃ（＝NOR16）ＨまたはＣ
（＝Ｏ）NR8R15、ただしR18による置換は何れの炭素含
有置換基上でも起り得るものであり； R6およびR7は相互に独立して、水素、C1〜C6アルキ
ル、C3〜C10シクロアルキル、−（CH2）kR13、（C4〜C
12）−シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、−（C1〜C6
アルキル）−アリール、ヘテロアリール、アリール、−
Ｓ（Ｏ）ｚ−アリールまたは−（C1〜C6アルキル）−ヘ
テロアリールまたはアリールからなる群から選択され、
ここでアリールまたはヘテロアリール基は場合により、
水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、
アミノ、NHC（＝Ｏ）（C1〜C6アルキル）、NH（C1〜C6
アルキル）、Ｎ（C1〜C6アルキル）２、ニトロ、カルボ
キシ、CO2（C1〜C6アルキル）およびシアノから選択さ
れる１〜３個で置換されているか；または一緒になって
−（CH2）qA（CH2）ｒ−を形成し、これは場合によりR
17 0〜３個で置換されているか；または結合している共
通の窒素を含めて考えた場合、一緒になってヘテロ環を
形成することができ、このヘテロ環は炭素上で水素、C1
〜C6アルキル、ヒドロキシ、またはC1〜C6アルコキシよ
りなる群から選択される基１〜３個で置換されており； R8は相互に独立して、水素、C1〜C6アルキル、−（C4
〜C12）シクロアルキルアルキル、（CH2）tR22、C3〜C
10シクロアルキル、−（C1〜C6アルキル）−アリール、
ヘテロアリール、−NR16、Ｎ（CH2）nNR6R7;−（CH2）k
R25、−（C1〜C6アルキル）−ヘテロアリールまたはア
リールからなる群から選択され、ただし場合により水
素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ア
ミノ、NHC（＝Ｏ）（C1〜C6アルキル）、NH（C1〜C6ア
ルキル）、Ｎ（C1〜C6アルキル）２、ニトロ、カルボキ
シ、CO2（C1〜C6アルキル）およびシアノから選択され
る基１〜３個で置換され； R9は相互に独立して、R10、ヒドロキシ、C1〜C4アル
コキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C4アルケニル、ア
リールただしR18 0〜３個で置換されたものから選択さ
れ； R14およびR15は相互に独立して、水素、C1〜C6アルキ
ル、C3〜C6シクロアルキル、（CH2）tR22およびアリー
ルただしR18 0〜３個で置換されたものよりなる群から
選択され； R17は相互に独立してR10、C1〜C4アルコキシ、ハロ、
OR23、SR23およびNR23R24よりなる群から選択され； R20は相互に独立してR10およびＣ（＝Ｏ）R31よりな
る群から選択され； R22は相互に独立してシアノ、OR24、SR24、NR23R24、
C3〜C6シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）nR31および−Ｃ（＝
Ｏ）R25よりなる群から選択され； R26は水素またはハロゲンであり； R28はC1〜C2アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4ア
ルキニル、水素、C1〜C2アルコキシ、ハロゲンまたはC2
〜C4アルキルアミノであり； R29はR4と一緒になって５員環を形成し、そして、R4
が−CH（R28）−である場合は−CH（R30）−であり、R4
が−Ｃ（R28）＝または−Ｎ＝である場合は−Ｃ（R30）
＝または−Ｎ＝であり； R30は水素、シアノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコ
キシ、ハロゲン、C1〜C2アルケニル、ニトロ、アミド、
カルボキシまたはアミノであり； R31はC1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキルまたは
アリール−（C1〜C4）アルキルであり； ただし、Ｊ、ＫおよびＬが全てCHであり、ＭがCR5で
あり、ＺがCHであり、R3がCH3であり、R28がＨであり、
R5がイソプロピルであり、ＸがBrであり、Ｘ′がＨであ
り、そしてR1がCH3である場合は、R30はＨ、−CO2Hまた
は−CH2NH2の何れでもなく； そして更に、Ｊ、ＫおよびＬが全てCHであり;MがCR5
であり;ZがＮであり；そして、 （Ａ）R29が−Ｃ（R30）＝である場合は、R28またはR30
の何れか一方が水素であり； （Ｂ）R29がＮである場合は、R3はハロ、NH2、NO2、C
F3、CO2H、CO2−アルキル、アルキル、アシル、アルコ
キシ、OHまたは−（CH2）mOアルキルの何れでもなく； （Ｃ）R29がＮである場合は、R28は、ＸまたはＸ′がブ
ロモまたはメチルであり、そしてR5がニトロである場合
は、メチルではないか；または、 （Ｄ）R29がＮであり、そしてR1がCH3でありそしてR3が
アミノである場合は、R5はハロゲンでもメチルでもな
い〕 の化合物または製造上許容されうる塩またはプロドラッ
グを含む。
本発明の好ましい化合物は、 ＹがCR3aまたはＮであり； R3がC1〜C4アルキル、アリール、ハロゲン、C1〜C2ハ
ロアルキル、ニトロ、NR6R7、OR8、SR8、Ｃ（＝Ｏ）
R9、Ｃ（＝Ｏ）NR6R7、Ｃ（＝Ｓ）NR6R7、（CH2）kO
R8、Ｃ（＝Ｏ）NR10CH（R11）CO2R12、−（CHR16）pO
R8、−Ｃ（OH）（R25）−（R25a）、−（CH2）pS（Ｏ）
ｎ−アルキル、−Ｃ（CN）（R25）（R16）ただしR25がN
H−を有する環ではないもの、−Ｃ（＝Ｏ）R25、−CH
（CO2R16）２、NR10−Ｃ（＝Ｏ）CH（R11）NR10R12;置
換C1〜C4アルキル、置換C2〜C4アルケニル、置換C2〜C4
アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、置換C1〜C4アルコ
キシ、アリール−（置換C1〜C4）アルキル、アリール−
（置換C1〜C4アルコキシ、置換C3〜C6シクロアルキル、
アミノ−（置換C1〜C4）アルキル、置換C1〜C4アルキル
アミノ、ただしR27による置換はいずれの炭素含有置換
基においても起り得るもの;2−ピリジニル、インドリニ
ル、インドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、３−ピリ
ジニル、４−ピリジニル、フラニル、2,5−ジメチル−
３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、または５
−メチル−２−チエニル、アゼチジニル、２−ピロリド
ニル、2H−ピロリル、3H−インドリル、４−ピペリドニ
ル、4aH−カルバゾリル、4H−キノリジニル、アゾジニ
ル、アゼピニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニ
ル、カルバゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリ
ニル、デカヒドロキノリニル、フラジニル、イミダゾリ
ジニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、
イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニ
ル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾ
リル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニ
ル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オ
キサゾリジニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラ
ジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラ
ニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニ
ル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリ
ニル、キヌクリジニル、β−カルボリニル、テトラヒド
ロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒド
ロキノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニ
ル；または１−テトラヒドロキノリニルまたは２−テト
ラヒドロイソキノリニル、ただしこれらのいずれかはケ
トおよびC1〜C4アルキルから選択される基０〜３個で置
換されていることができるものであり； Ｊ、ＫおよびＬは相互に独立してCHおよびCX′よりな
る群から選択され； ＭはCR5であり； R1a、R2およびR3aは相互に独立して、水素、ハロ、メ
チルまたはシアノよりなる群から選択され； Ｘはハロゲン、Ｓ（Ｏ）2R8、SR8、ハロメチル、−
（CH2）pOR8、シアノ、−（CHR16）rNR14R15、−Ｃ（＝
Ｏ）R8、C1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10
アルキニル、C1〜C10アルコキシ、アリール−（C1〜
C10）−アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール−
（C1〜C10）アルコキシ、ニトロ、チオ−（C1〜C10）−
アルキル、−Ｃ（＝NOR16）−C1〜C4−アルキル、−Ｃ
（＝NOR16）Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）NR14R15であるが、た
だし、R18による置換は何れの炭素含有置換基上でも起
り得るものであり； Ｘ′は水素、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）nR8、ハロメチル、
−（CH2）pOR8、シアノ、−（CHR16）pNR14R15、Ｃ（＝
Ｏ）R8、C1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10
アルキニル、C1〜C10アルコキシ、アリール−（C1〜
C10）−アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール−
（C1〜C10）−アルコキシ、ニトロ、チオ−（C1〜C10）
−アルキル、−Ｃ（＝NOR16）−C1〜C4−アルキル、−
Ｃ（＝NOR16）Ｈおよび−Ｃ（＝Ｏ）NR14R15であるが、
ただしR18による置換は何れの炭素含有置換基上でも起
り得るものであり； R5はハロ、−Ｃ（＝NOR16）−C1〜C4−アルキル、C1
〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C6アルコキ
シ、−（CHR16）pOR8、−（CHR16）ｐ−Ｓ（Ｏ）nR8、
−Ｃ（CHR16）pNR14R15、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C
10アルケニル、C2〜C10アルキニル、アリール−（C2〜C
10）−アルキル、アリール−（C1〜C10）−アルコキ
シ、シアノ、C3〜C6シクロアルコキシ、ニトロ、アミノ
−（C2〜C10）−アルキル、チオ−（C2〜C10）−アルキ
ル、SOn（R8）、Ｃ（＝Ｏ）R8、−Ｃ（＝NOR16）Ｈ、ま
たは−（Ｃ＝Ｏ）−NR14R15、ただしR18による置換は何
れの炭素含有置換基上でも起り得るものであり； R6およびR7は相互に独立して水素、C1〜C6アルキル、
C3〜C10シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−
（CH2）kR13、C1〜C6アルコキシ、−（CHR16）pOR8、−
（C1〜C6アルキル）−アリール、アリール、ヘテロアリ
ール、−（C1〜C6アルキル）−ヘテロアリールまたはア
リール、ただしここでアリールまたはヘテロアリール基
は場合により、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜
C6アルコキシ、NHC（＝Ｏ）（C1〜C6アルキル）、NH（C
1〜C6アルキル）２、カルボキシ、CO2（C1〜C6アルキ
ル）、シアノから選択される基１〜３個で置換されてい
るものよりなる群から選択されるか；または一緒になっ
て−（CH2）qA−（CH2）ｒ−を形成し、これは場合によ
りR17 0〜３個で置換されているか、または結合してい
る共通の窒素を含めて考えた場合、一緒になってヘテロ
環を形成することができ、このヘテロ環は炭素上で水
素、C1〜C6アルキル、（C1〜C6）アルキル（C1〜C6）ア
ルコキシまたはC1〜C6アルコキシよりなる群が選択され
る基１〜３個で置換されており； R8は相互に独立して、水素;C1〜C6アルキル；−（C4
〜C12）シクロアルキルアルキル；（CH2）tR22;C3〜C10
シクロアルキル；−NR6R7;アリール；−NR16（CH2）nNR
6R7;−（CH2）kR25;および（CH2）ｔヘテロアリールま
たは（CH2）ｔアリール、ただしこれらの何れも場合に
より水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキ
シ、NHC（＝Ｏ）（C1〜C6アルキル）、NH（C1〜C6アル
キル）、Ｎ（C1〜C6アルキル）２、カルボキシおよびCO
2（C1〜C6アルキル）よりなる群から選択される基１〜
３個で置換され得るもの、よりなる群から選択され； R10は水素であり； R13は相互に独立して、OR19、SR19およびC3〜C6シク
ロアルキルよりなる群から選択され； R14およびR15は相互に独立して水素、C1〜C6アルキ
ル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C10シクロアルキ
ル−アルキルよりなる群から選択され； R17は相互に独立して水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4
アルコキシおよび（C1〜C6）アルキル（C1〜C4）アルコ
キシよりなる群から選択され； R19は相互に独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6シク
ロアルキル、およびアリールただしR18 0〜３個で置換
されたものよりなる群から選択され； R22は相互に独立してシアノ、OR24、SR24、NR23R24、
C3〜C6シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）nR31および−Ｃ（＝
Ｏ）25よりなる群から選択され； R25は場合によりR17 0〜３個で置換されることができ
るものであり、相互に独立して、フェニル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、２−メチル−３−ピリジニル、４−
メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−
フラニル、2,5−ジメチル−３−フラニル、２−チエニ
ル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、２−フ
ェノチアジニル、４−ピラジニル、1H−インダゾリル、
２−ピロリドニル、2H−ピロリル、3H−インドリル、４
−ピペリドニル、4aH−カルバゾリル、4H−キノリジニ
ル、アゾジニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、クロ
マニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリ
ニル、フラザニル、インドリニル、インドリジニル、イ
ンドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソ
インドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベン
ズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、
モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノ
リニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニ
ル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニ
ル、ピラゾリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミ
ジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾ
リニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニ
ル、β−カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラ
ゾリル、チアゾリル、トリアジニル；および１−テトラ
ヒドロキノリニルまたは２−テトラヒドロイソキノリニ
ル、ただしこれらのいずれかはケトおよびC1〜C4アルキ
ルから選択される基０〜３個で置換されていることがで
きるものよりなる群から選択され； R25aは場合によりR17 0〜３個で置換されることがで
きるものであり、相互に独立して、フェニル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、２−メチル−３−ピリジニル、４−
メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−
フラニル、2,5−ジメチル−３−フラニル、２−チエニ
ル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、４−ピ
ラジニル、1H−インダゾリル、２−ピロリドニル、2H−
ピロリル、3H−インドリル、４−ピペリドニル、4aH−
カルバゾリル、4H−キノリジニル、アゾシニル、ベンゾ
フラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、クロマ
ニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニ
ル、フラザニル、インドリニル、インドリジニル、イン
ドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソイ
ンドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズ
イミダゾリル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モ
ルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリ
ニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニ
ル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニ
ル、ピラゾリジニル、ピラダジニル、ピリジル、ピリミ
ジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾ
リニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニ
ル、β−カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラ
ゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニル；お
よび１−テトラキノリニルまたは２−テトラヒドロイソ
キノリニル、ただしこれらのいずれかはケトおよびC1〜
C4アルキルから選択される基０〜３個で置換されている
ことができるものよりなる群から選択され； ｔは相互に独立して１〜３から選択され；そして ｗは１〜３であるような式Ｉの化合物である。
本発明はその他の好ましい化合物は、 ＹがCR29であり； ＺがCR2であり； R1がメチル、アミノ、クロロまたはメチルアミノであ
り； R2は水素であり； R3はC1〜C4アルキル、アリール、ハロゲン、ニトロ、
NR6R7、OR8、SR8、Ｃ（＝Ｏ）R9、Ｃ（＝Ｏ）NR6R7、
（CH2）kNR6R7、（CH2）kOR8、−Ｃ（OH）−（R25）（R
25a）、−（CH2）pS（Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）
R25、−CH（CO2R16）；置換C1〜C4アルキル、置換C2〜C
4アルケニル、置換C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロア
ルキル、置換C1〜C4アルコキシ、アリール−（置換C1〜
C4）アルキル、アリール−（置換C1〜C4）アルコキシ、
置換C3〜C6シクロアルキル、アミノ−（置換C1〜C4）ア
ルキル、置換C1〜C4アルキルアミノであるか、またはＮ
−連結ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオ
モルホリノ、イミダゾリル、２−ピリジニル、３−ピリ
ジニルまたは４−ピリジニルであり、ここでR27により
置換は何れの炭素含有置換基上でも起こることができ； Ｊ、ＫおよびＬは相互に独立して、CHおよびCX′より
なる群から選択され； ＭはCR5であり； R4はR29と一緒になって５員環を形成し、そして−CH
＝であり； ＸはBr、Ｉ、Ｓ（Ｏ）nR8、OR8、NR14R15、R18ただし
アルキルで置換されたもの、または、アミノ−（C1〜
C2）−アルキルであり； Ｘ′は水素、Br、Ｉ、Ｓ（Ｏ）nR8、OR8、NR14R15、R
18ただしアルキルで置換されたもの、または、アミノ−
（C1〜C2）−アルキルであり； R5は相互に独立してハロゲン、−Ｃ（＝NOR16）−C1
〜C4−アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、
（CHR16）pOR8、−NR14R15、（CHR16）pS（Ｏ）nR8、
（CHR16）pNR14R15、C3〜C6シクロアルキル、Ｃ（＝
Ｏ）R8およびＣ（＝Ｏ）NR8R15よりなる群から選択さ
れ； R6およびR7は相互に独立して水素、C1〜C6アルキル、
C3〜C6シクロアルキル、−（CH2）kR13、（C3〜C6）シ
クロアルキル−（C1〜C6）アルキル、−（C1〜C6アルキ
ル）−アリール、ヘテロアリール、−（C1〜C6アルキ
ル）−ヘテロアリールまたはアリール、ただしアリール
またはヘテロアリール基は場合によりC1〜C2アルキル、
C1〜C2アルコキシ、アミノ、NHC（＝Ｏ）（C1〜C2アル
キル）、NH（C1〜C2アルキル）、およびＮ（C1〜C2アル
キル）２から選択される基１〜３個で置換されたものよ
りなる群から選択されるか、または一緒になって−（CH
2）ｑ−Ａ（CH2）ｒ−を形成し、これは場合によりR17
0〜２個で置換されているか、または結合している共通
の窒素を含めて考えた場合、一緒になってヘテロ環を形
成することができ、このヘテロ環は炭素上で水素、C1〜
C3アルキル、ヒドロキシ、またはC1〜C3アルコキシより
なる群から選択される基１〜２個で置換されており； ＡはCH2、Ｏ、NR25、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｎであ
り； R8は相互に独立して水素、C1〜C6アルキル；−（C4〜
C12）シクロアルキルアルキル；（CH2）tR22;C3〜C10シ
クロアルキル；−NR6R7;アリール；−NR16（CH2）nNR5R
7;−（CH2）kR25;および（CH2）ｔヘテロアリールまた
は（CH2）ｔアリール、ただしこれらの何れかは場合に
より、水素、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、アミ
ノNHC（＝Ｏ）（C1〜C2アルキル）、NH（C1〜C2アルキ
ル）、Ｎ（C1〜C2アルキル）２よりなる群から選択され
る基１〜３個で置換されているもの、よりなる群から選
択され； R9は水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシおよび
C3〜C6シクロアルキルただしR18 0〜２個で置換された
ものであり； R14およびR15は相互に独立して、水素、C1〜C2アルキ
ル、（CH2）tR22およびアリールただしR18 0〜２個で置
換されたものよりなる群から選択される； R16は相互に独立して水素およびC1〜C2アルキルより
なる群から選択され； R17は相互に独立して水素、C1〜C2アルキル、C1〜C2
アルコキシ、ハロおよびNR23R24よりなる群から選択さ
れ； R18は相互に独立して水素、C1〜C2アルキル、C1〜C2
アルコキシ、ハロおよびNR23R24よりなる群から選択さ
れ； R22は相互に独立してOR24、SR24、NR23R24および−Ｃ
（＝Ｏ）R25よりなる群から選択され； R23およびR24は相互に独立して水素およびC1〜C2アル
キルよりなる群から選択され； R25は場合によりR17 0〜３個で置換されることができ
るものであり、相互に独立して、フェニル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、２−メチル−３−ピリジニル、４−
メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−
フラニル、2,5−ジメチル−３−フラニル、２−チエニ
ル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、２−フ
ェノチアジニル、４−ピラジニル、1H−インダゾリル、
２−ピロリドニル、2H−ピロリル、3H−インドリル、４
−ピペリドニル、4aH−カルバゾリル、4H−キノリジニ
ル、アゾシニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、クロ
マニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリ
ニル、フラザニル、インドリニル、インドリジニル、イ
ンドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソ
インドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、ベン
ズイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モ
ルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリ
ニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニ
ル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニ
ル、ピラゾリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミ
ジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾ
リニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニ
ル、β−カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラ
ゾリル、チアゾリル、トリアジニル；および１−テトラ
ヒドロキノリニルまたは２−テトラヒドロイソキノリニ
ル、ただしこれらのいずれかはケトおよびC1〜C4アルキ
ルから選択される基０〜３個で置換されていることがで
きるものよりなる群から選択され； R25aは相互に独立してＨおよびC1〜C4アルキルよりな
る群から選択され； R29はR4と一緒になって５員環を形成し、そして−（C
R30）＝であり； R30は水素、シアノ、C1〜C2アルキルまたはハロゲン
であり； ｋは１〜３であり； ｐは０〜２であり；そして ｔおよびｗは相互に独立して１〜２から選択されるよ
うな式Ｉの化合物である。
より好ましい本発明の化合物はＹがCR3aまたはＮであ
る場合に、 R1は相互に独立してC1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアル
キル、NR6R7およびOR8よりなる群から選択され； R3は相互に独立してC1−C4アルキル、C1〜C2ハロアル
キル、NR6R7、OR8、Ｃ（＝Ｏ）R9、Ｃ（＝Ｏ）NR6R7、
（CH2）kNR6R7、（CH2）kOR8、−Ｃ（CN）（R25）
（R16）ただしR25は−NH−を含む環ではないもの、−Ｃ
（OH）−（R25）（R25a）、−（CH2）pS（Ｏ）ｎ−アル
キル、−Ｃ（＝Ｏ）R25、−CH（CO2R16）２、２−ピリ
ジニル、インドリニル、インドリル、ピラゾリル、イミ
ダゾリル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、フラニ
ル、2,5−ジメチル−３−フラニル、２−チエニル、３
−チエニル、５−メチル−２−チエニル、1H−インダゾ
リル、2H−ピロリル、3H−インドリル、４−イペリドニ
ル、4H−キノリジニル、ベンゾフラニル、カルバゾリ
ル、クロメニル、シンオリニル、デカヒドロキノリニ
ル、フラザニル、イミダゾリジニル、インドリニル、イ
ンドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソ
インドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベン
ズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、
モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノ
リニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニ
ル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニ
ル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリ
ダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、
ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニ
ル、キヌクリジニル、β−カルボリニル、テトラヒドロ
フラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ
キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニ
ル；および１−テトラヒドロキノリニルまたは２−テト
ラヒドロイソキノリニル、ただしこれらのいずれかはケ
トおよびC1〜C4アルキルから選択される基０〜３個で置
換されていることができるものよりなる群から選択さ
れ； R1a、R2およびR3aは相互に独立して、水素、メチルお
よびシアノよりなる群から選択され； ＸはCl、Br、Ｉ、OR8、NR14R15、（CH2）mOR16または
（CHR16）NR14−R15であり； Ｘ′は水素、Cl、Br、Ｉ、OR8、NR14R15、（CH2）mOR
16または（CHR16）−NR14R15であり； R5はハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1
〜C6アルコキシ、（CHR16）pOR8、（CHR16）pNR14R15ま
たはC3〜C6シクロアルキルであり； R6およびR7は相互に独立しててC1〜C6アルキル、（CH
R16）pOR8、C1〜C6アルコキシおよび−（CH2）kR13より
なる群から選択されるか、または一緒になって−（C
H2）qA（CH2）ｒ−を形成し、これは場合により−CHOCH
3で置換されており； ＡはCH2、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）R17）、Ｎ
（R19）、Ｃ（Ｈ）（OR20）、NR25またはＣ（＝Ｏ）で
あり； R8は相互に独立して、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6
シクロアルキル、（CH2）tR22、−NR6R7、−NR16（C
H2）nNR6R7および−（CH2）kR25よりなる群から選択さ
れ； R9はC1〜C4アルキルであり； R14およびR15は相互に独立して、水素、C1〜C2アルキ
ル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C6シクロアルキル
−アルキルよりなる群から選択され； R16は水素であり； R19はC1〜C3アルキルであり； R20は相互に独立して水素、C1〜C2アルキルおよびC2
〜C3アルケニルよりなる群から選択され； R22は相互に独立してOR24、−Ｓ（Ｏ）nR19および−
Ｃ（＝Ｏ）R25よりなる群から選択され； R23およびR24は相互に独立して水素およびC1〜C2アル
キルよりなる群から選択され； R25は場合によりR17 0〜３個で置換されることができ
るものであり、相互に独立して、フェニル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、２−メチル−３−ピリジニル、４−
メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−
フラニル、2,5−ジメチル−３−フラニル、２−チエニ
ル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、２−フ
ェノチアジニル、４−ピラジニル、1H−イミダゾリル、
２−ピロリドニル、2H−ピロリル、3H−インドリル、４
−ピペリドニル、4aH−カルバゾリル、4H−キノリジニ
ル、アゾシニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニ
ル、フラザニル、インドリニル、インドリジニル、イン
ドリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノ
リニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソ
キサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒ
ドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリ
ル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリ
ニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラダジニル、ピリ
ジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロ
リル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キ
ヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、
チアゾリル、トリアジニル；および１−テトラヒドロキ
ノリニルまたは２−テトラヒドロイソキノリニル、ただ
しこれらのいずれかはケトおよびC1〜C4アルキルから選
択される基０〜３個で置換されていることができるもの
よりなる群から選択され； R25aは場合によりR17 0〜３個で置換されることがで
きるものであり、相互に独立して、フェニル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、２−メチル−３−ピリジニル、４−
メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−
フラニル、2,5−ジメチル−３−フラニル、２−チエニ
ル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル−２−フ
ェノチアジニル、４−ピラジニル、1H−インダゾリル、
２−ピロリドニル、2H−ピロリル、3H−インドリル、4H
−キノリジニル、アゾシニル、シンノリニル、デカヒド
ロキノリニル、フラザニル、インドリニル、インドリジ
ニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニ
ル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニ
ル、ベンゾイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾ
リル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイ
ソキノリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペ
ラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、
ピラダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニ
ル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニ
ル、キノキサリニル、β−カルボリニル、テトラヒドロ
フラニル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル；
および１−テトラヒドロキノリニルまたは２−テトラヒ
ドロイソキノリニル、ただしこれらのいずれかはケトお
よびC1〜C4アルキルから選択される基０〜３個で置換さ
れていることができるものよりなる群から選択され； ｋは１〜３であり； ｐおよびｑは０〜２であり；そして ｒは１〜２であるような式Ｉの化合物である。
その他のより好ましい本発明の化合物は、ＹがCR29で
ある場合に、 R1がメチルであり； R3はC1〜C2アルキル、NR6R7、OR8、SR8、C1〜C2アル
キルまたはアリールただしR27で置換されたもの、ハロ
ゲンであるか、またはＮ−連結ピペリジニル、ピペラジ
ニル、モルホリノ、チオモルホリノ、イミダゾリルであ
るか、または、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−
ピリジニルであり、ここでR27による置換は何れの炭素
含有置換上でも起こることができ； ＸはBr、Ｉ、Ｓ（Ｏ）nR8、OR8、NR14R15またはアル
キルただしR5で置換されたものであり； Ｘ′は水素、Br、Ｉ、Ｓ（Ｏ）nR8、OR8、NR14R15ま
たはアルキルただしR5で置換されたものであり； R5はハロゲン、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシま
たは−NR14−R15であり； R6およびR7は相互に独立して水素およびC1〜C2よりな
る群から選択されるか、または結合している共通の窒素
を含めて考えた場合、一緒になってピペリジン、ピペラ
ジン、モルホリンまたはチオモルホリンを形成すること
ができ； R8は相互に独立して、水素、C1〜C2アルキルおよびア
リールただし場合により水素、C1〜C2アルキル、C1〜C2
アルコキシ、NHC（＝Ｏ）（C1〜C2アルキル）、NH（C1
〜C2アルキル）およびＮ（C1〜C2アルキル）２から選択
される基１〜２個で置換されたものよりなる群から選択
され； R14およびR15は相互に独立して水素およびC1〜C2アル
キルよりなる群から選択され； R30は水素またはシアノであるような式Ｉの化合物で
ある。
以下の化合物： Ｎ−（2,4−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−4,6
−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−アリル−4,6−ジ
メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−メチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンア
ミン； Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジ
メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチ
ル−４−モルホリノ−６−メチル−２−ピリミジンアミ
ン； Ｎ−（2,4−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−4,6
−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（2,4−ジブロモフェニル）−Ｎ−メチル−4,6−
ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−エチルフェニル）−Ｎ−メチ
ル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−
エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−
メチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−Ｎ−メチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンア
ミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンア
ミン； Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）−Ｎ−メチル
−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）−Ｎ−エチル
−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−モルホリノ−６−メチル−２−
ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−アリル−４−モルホリノ−６−メチル−２−
ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−ｎ−ブチルフェニル）−Ｎ−
アリル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−ｎ−ブチルフェニル）−Ｎ−
エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−ｎ−ブチルフェニル）−Ｎ−
プロピル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンア
ミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−シクロヘキシルフェニル）−
Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−4,6−ジエチル−２−ピリミジンア
ミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−ｎ−ブチルフェニル）−Ｎ−
エチル−4,6−ジエチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−（４−ホルミルピペラジノ）−
６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンア
ミン； Ｎ−（２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンア
ミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−メチル−６−トリフルオロメチ
ル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−メトキシエチル）−Ｎ−エチ
ル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−モルホリノ−６−メチル−２−
ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−メチル−６−（２−チオフェ
ノ）−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−シアノメチル−4,6−ジメチル−２−ピリミ
ジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−4,6−ジメチル−２
−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−プロパルギル−4,6−ジメチル−２−ピリミ
ジンアミン； Ｎ−（２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル−Ｎ−エチル−４−チオモルホリノ−６−メチル−２
−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ヨード−４−メトキシエチルフェニル）−
Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ヨード−４−メトキシメチルフェニル）−
Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ヨード−４−メトキシエチルフェニル）−
Ｎ−エチル−４−モルホリノ−６−メチル−２−ピリミ
ジンアミン； Ｎ−（２−ヨード−４−メトキシメチルフェニル）−
Ｎ−エチル−４−モルホリノ−６−メチル−２−ピリミ
ジンアミン； Ｎ−（２−メチルチオ−４−メトキシメチルフェニ
ル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンア
ミン； Ｎ−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシメチルフェ
ニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジン
アミン； Ｎ−（２−メチルチオ−４−メトキシメチルフェニ
ル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンア
ミン； Ｎ−（２−メチルチオ−４−（１−メチルエチル）フ
ェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジ
ンアミン； Ｎ−（２−ジメチルアミノ−４−（１−メチルエチ
ル）フェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピ
リミジンアミン； Ｎ−（2,4−ジメチルチオフェニル）−Ｎ−エチル−
4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−メチルチオ−４−メチルチオメチルフェニ
ル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンア
ミン； Ｎ−（2,6−ジブロモ−４−（１−メチルエチル）フ
ェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジ
ンアミン； Ｎ−（2,6−ジブロモ−４−（１−メチルエチル）フ
ェニル）−Ｎ−エチル−４−メチル−６−チオモルホリ
ノ−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（2,4−ジヨードフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−
ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（2,4−ジヨードフェニル）−Ｎ−エチル−４−
モルホリノ−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−メチル−２−ピリミジンアミ
ン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−メチル−６−（Ｎ−メチル−２
−ヒドロキシエチルアミノ）−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（2,6−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−Ｎ
−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチル−4,6−ジ
メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ヨードフェニル）−Ｎ−メチル−4,6−ジ
メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチ
ル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； 4,6−ジメチル−２−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（１
−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−メチルアミノ）ピリ
ジン； 4,6−ジメチル−２−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（１
−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチルアミノ）ピリ
ジン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−2,4−ジメトキシ−６−ピリミジン
アミン； 2,6−ジメチル−４−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（１
−メチルエチル）フェニル）アミノ）ピリジン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−６−メチル−４−（モルホリニルカ
ルボニル）−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−６−メチル−４−（モルホリニルメ
チル）−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−６−メチル−４−（１−ピペリジニ
ルカルボニル）−２−ピリミジンアミン； メチル２−（（２−ブロモ−４−（１−メチルエチ
ル）フェニル）エチルアミノ）−６−メチル−４−ピリ
ミジンカルボキシレート； ２−（（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェ
ニル）エチルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチ
ル−４−ピリミジンカルボキサミド； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−６−メチル−４−（４−メチル−１
−ピペラジニルカルボニル）−２−ピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−1,3,5−トリアジン
−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−メチル−６−（４−モルホリニ
ル）−1,3,5−トリアジン−２−アミン； Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−ヨード−４−（１−メチルエ
チル）フェニル｝−４−メチル−６−（４−チオモルホ
リニル）−1,3,5−トリアジン−２−アミン； Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−ヨード−４−（１−メチルエ
チル）フェニル｝−４−メチル−６−（４−モルホリニ
ル）−1,3,5−トリアジン−２−アミン； Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−ヨード−４−（１−メチルエ
チル）フェニル｝−４−メチル−６−（１−ピペリジニ
ル）−1,3,5−トリアジン−２−アミン； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−4,
6−ジメチル−７−アザインドール； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−３
−シアノ−4,6−ジメチル−７−アザインドール； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−３
−シアノ−４−フェニル−６−メチル−７−アザインド
ール； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−４
−フェニル−６−メチル−７−アザインドール； １−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−３
−シアノ−4,6−ジメチル−７−アザインドール； １−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−4,6
−ジメチル−７−アザインドール； Ｎ−｛２−ブロモ−４（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−N,N−ジエチルアミノ−６−メ
チル−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−4,6−ジクロロ−1,3,5トリアジン−
２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−4,6−ジメトキシ−1,3,5トリアジン
−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−イミダゾリノ−６−メチル−1,
3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−Ｎ
−エチル−４−モルホリノ−６−メチル−1,3,5トリア
ジン−２−アミン； Ｎ−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−Ｎ
−エチル−４−N,N−ジメチルアミノ−６−メチル−1,
3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）−Ｎ−エチル
−４−モルホリノ−６−メチル−1,3,5−トリアジン−
２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−N,N−ジメチルアミノ−６−メ
チル−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−チオゾリジノ−６−メチル−1,
3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−ベンジルオキシ−６−メチル−
1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−フェニルオキシ−６−メチル−
1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−Ｎ
−エチル−４−｛４−（エチルピペリジノエート）｝−
６−メチル−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−Ｎ
−エチル−４−｛４−（ピペリジン酸）｝−６−メチル
−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−｛３−（マロン−２−イルジエ
チルエステル）｝−６−メチル−1,3,5−トリアジン−
２−アミン； Ｎ−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−Ｎ
−エチル−４−（１−シアノ−１−フェニルメチル）−
６−メチル−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−Ｎ
−１−メチルエチル−４−モルホリノ−６−メチル−1,
3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−（２−ヨード−４−ジメチルヒドロキシメチルフ
ェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジクロロ−1,3,5トリアジ
ン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−メチル−６−（チオメチル）−
２−ピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−メチル−６−（チオメチル）−
２−ピリミジンアミン、Ｓ−ジオキシド； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−メチル−６−（チオメチル）−
２−ピリミジンアミン、Ｓ−オキシド； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−メチル−６−ベンジルオキシ−
1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−（２−ヨード−４−ジメチルヒドロキシメチル）
−Ｎ−エチル−4,6−ジクロロ−1,3,5トリアジン−２−
アミン； Ｎ−｛２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−アリル−４−モルホリノ−６−メチル−２−
ピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−クロロ−６−メチル−２−ピリ
ミジンアミン； Ｎ−｛２−メチルチオ−４−（１−メチルエチル）フ
ェニル｝−Ｎ−エチル−４（Ｓ）−（Ｎ−メチル−２′
−ピロリジノメトキシ）−６−メチル−２−ピリミジン
アミン； Ｎ−｛2,6−ジブロモ−４−（１−メチルエチル）フ
ェニル｝−４−チオモルホリノ−６−メチル−２−ピリ
ミジンアミン； Ｎ−｛２−メチルチオ−４−（１−メチルエチル）フ
ェニル｝−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジ
ンアミン； Ｎ−｛２−メチルチオ−４−（１−メチルエチル）フ
ェニル｝−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジ
ンアミン； Ｎ−｛２−メチルスルフィニル−４−（１−メチルエ
チル）フェニル｝−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−
ピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−チアゾリジノ−６−メチル−２
−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ヨード−４−メトキシメチルフェニル）−
Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミノ）−2,
3,4,5−テトラヒドロ−４−（１−メチルエチル）−1,5
−ベンゾチアゼピン； Ｎ−｛２−メチルスルホニル−４−（１−メチルエチ
ル）フェニル｝−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピ
リミジンアミン； Ｎ−｛２−エチルチオ−４−（１−メチルエチル）フ
ェニル｝−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジ
ンアミン； Ｎ−（２−エチルチオ−４−メトキシイミノエチルフ
ェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジ
ンアミン； Ｎ−（２−メチルチオ−４−メトキシイミノエチルフ
ェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジ
ンアミン； Ｎ−（２−メチルスルホニル−４−メトキシイミノエ
チルフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピ
リミジンアミン； Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−
エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（４−エチル−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−
（１−メチルエチル）−4,6−ジメチル−２−ピリミジ
ンアミン； Ｎ−（４−エチル−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−
エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−｛２−メチルチオ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メ
チルアミノ）フェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル
−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（４−カルボエトキシ−２−メチルチオフェニ
ル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンア
ミン； Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−Ｎ
−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（４−シアノ−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−
エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（４−アセチル−２−メチルチオフェニル）−Ｎ
−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（４−プロピオニル−２−メチルチオフェニル）
−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミ
ン； Ｎ−｛４−（１−メトキシエチル）−２−メチルチオ
フェニル｝−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミ
ジンアミン； Ｎ−｛４−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチルチオフ
ェニル｝−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジ
ンアミン； Ｎ−｛４−（N,N−ジメチルアミノ）−２−メチルチ
オフェニル｝−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリ
ミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−ホルミル−６−メチル−２−ピ
リミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシエトキシメチル−６
−エチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフ
ェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジ
ンアミン； Ｎ−（３−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−Ｎ
−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（2,3−ジブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−
Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（2,6−ジブロモ−４−（エトキシ）フェニル）
−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミ
ン； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−３
−シアノ−4,6−ジメチル７−アザインドール； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−4,
6−ジメチル−７−アザインドール； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−３
−シアノ−６−メチル−４−フェニル−７−アザインド
ール； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−６
−メチル−４−フェニル−７−アザインドール； １−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−３
−シアノ−4,6−ジメチル−７−アザインドール； １−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−4,6
−ジメチル−７−アザインドール； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−６
−クロロ−３−シアノ−４−メチル−７−アザインドー
ル； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−６
−クロロ−４−メチル−７−アザインドール； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−４
−クロロ−３−シアノ−６−メチル−７−アザインドー
ル； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−４
−クロロ−６−メチル−７−アザインドール； Ｎ−（２−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イ
ル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンア
ミン； Ｎ−（３−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）
−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミ
ン； Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−エチ
ル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イ
ル）−Ｎ−エチル−４−メチル−６−（４−モルホリニ
ル）−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−｛Ｎ−（２−フリルメチル）−
Ｎ−メチルアミノ｝カルボニル−６−メチルピリミジン
アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−｛（4,4−エチレンジオキシピ
ペリジノ）カルボニル｝−６−メチルピリミジンアミ
ン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−（４−オキソピペリジノ）カル
ボニル−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−（４−オキソピペリジノ）メチ
ル−６−メチルピリミジンアミン塩酸塩； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−（イミダゾリル−１−イル）メ
チル−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−｛３−（メトキシフェニル）メ
トキシメチル｝−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−（２−チアゾリル）カルボニル
−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−（２−イミダゾリル）カルボニ
ル−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−（５−インドリルカルボニル）
−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−（４フルオロフェニル）カルボ
ニル−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−カルボキシ−６−メチルピリミ
ジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−アセチル−６−メチルピリミジ
ンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−（ヒドロキシ−３−ピリジルメ
チル）−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−｛４−（メトキシフェニル）−
３−ピリジルヒドロキシメチル｝−６−メチルピリミジ
ンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−（３−ピラゾリル）−６−メチ
ルピリミジンアミン塩酸塩； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−（１−アミノエチル）−６−メ
チルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル｝−Ｎ−エチル−４−｛２−（４−テトラゾリル）−
１−メチルエチル｝−６−メチルピリミジンアミン； ２−（Ｎ−｛２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェ
ニル｝アミノ）−４−カルボメトキシ−６−メチルピリ
ミジン； ２−（Ｎ−｛２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェ
ニル｝−Ｎ−エチルアミノ）−４−カルボメトキシ−６
−メチルピリミジン； ２−（Ｎ−｛２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェ
ニル｝−Ｎ−エチルアミノ）−６−メチルピリミジン−
４−モルホリノカルボニル； ９｛２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニル｝−
２−メチル−６−モルホリノプリン； ９｛２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニル｝−
２−メチル−６−モルホリノ−８−アザプリン； １｛２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニル｝−
２−メチル−６−モルホリノ−5,7−ジアザインダゾー
ル；および、 ２−（Ｎ−｛２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェ
ニル｝−Ｎ−エチルアミノ）−４−（モルホリノメチ
ル）−６−メチルピリミジン、 が特に好ましい。
上記化合物および相当する塩は、コルチコトロピン放
出因子受容体に対する拮抗作用を有し、哺乳類における
情緒障害、不安、抑鬱、刺激性腸症候群、免疫抑制、ア
ルツハイマー病、胃腸疾患、神経性食欲不振、薬物およ
びアルコールの禁断症状、薬物中毒、炎症性疾患、また
は生殖障害の治療に用いることができる。
更に本発明は、下記式（Ｉ）： 〔式中、ＹはCR3a、ＮまたはCR29であり、 ＹがCR3aまたはＮである場合は、 R1は各々独立してC1〜C4アルキル、ハロゲン、C1〜C2
ハロアルキル、NR6R7、OR8およびＳ（Ｏ）nR8よりなる
群から選択され； R3はC1〜C4アルキル、アリール、C3〜C6シクロアルキ
ル、C1〜C2ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、NR6R7、O
R8、Ｓ（Ｏ）nR8、Ｃ（＝Ｏ）R9、Ｃ（＝Ｏ）NR6R7、Ｃ
（＝Ｓ）NR6R7、−（CHR16）kNR6R7、（CH2）kOR8、Ｃ
（＝Ｏ）NR10−CH（R11）CO2R12、−Ｃ（OH）（R25）
（R25a）、−（CH2）pS（Ｏ）ｎ−アルキル−（CHR16）
R25、−Ｃ（CN）（R25）（R16）ただしR25が−NH−を有
する環ではないもの、−Ｃ（＝Ｏ）R25、−CH（CO
2R16）２、NR10C（＝Ｏ）CH（R11）NR10R12、NR10CH（R
11）CO2R12;置換C1〜C4アルキル、置換C2〜C4アルケニ
ル、置換C2〜C4アルキニル、置換C1〜C4アルコキシ、ア
リール−（置換C1〜C4）アルキル、アリール−（置換C1
〜C4）アルコキシ、置換C3〜C6シクロアルキル、アミノ
−（置換C1〜C4）アルキル、置換C1〜C4アルキルアミ
ノ、ただしR27による置換はいずれの炭素含有置換基に
おいても起こり得るもの;2−ピリジニル、イミダゾリ
ル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−メチル−３
−ピリジニル、４−メチル−３−ピリジニル、フラニ
ル、５−メチル−２−フラニル、2,5−ジメチル−３−
フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−
２−チエニル、２−フェノチアジニル、４−ピラジニ
ル、アゼチジニル、フェニル、1H−インダゾリル、２−
ピロリドニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、2H−ピロ
リル、3H−インドリル、４−ピペリドニル、4aH−カル
バゾリル、4H−キノリジニル、6H−1,2,5−チアジアジ
ニル、アクリジニル、アゾシニル、アゼピニル、ベンゾ
フラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、クロマ
ニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニ
ル、フラジニル、イミダゾリジニル、インドリニル、イ
ンドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソ
クロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソ
キノリニル、ベンズイミダゾリル、イソチアゾリル、イ
ソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタ
ヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリ
ル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナ
ジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタ
ラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プレリジニ
ル、プリニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニ
ル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリ
ジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリ
ニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、β−カルボリ
ニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリ
ニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアン
スレニル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニル、
キサンテニル；または１−テトラヒドロキノリニルまた
は２−テトラヒドロイソキノリニル、ただしこれらのい
ずれかはケトおよびC1〜C4アルキルから選択される基０
〜３個で置換されていることができるものであり； Ｊ、ＫおよびＬは相互に独立してＮ、CHおよびCX′よ
りなる群から選択され； ＭはCR5またはＮであり； ＶはCR1aまたはＮであり； ＺはCR2またはＮであり； R1a、R2およびR3aは相互に独立して、水素、ハロ、ハ
ロメチル、C1〜C3アルキルおよびシアノよりなる群から
選択され； R4は（CH2）mOR16、C1〜C4アルキル、アリル、プロパ
ルギル、（CH2）mR13または−（CH2）mOC（Ｏ）R16であ
り； Ｘはハロゲン、Ｓ（Ｏ）2R8、SR8、ハロメチル、−
（CH2）pOR8、−OR8、シアノ、−（CHR16）rNR14R15、
−Ｃ（＝Ｏ）R8、C1〜C6アルキル、C4〜C10シクロアル
キルアルキル、C1〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニ
ル、C1〜C10アルコキシ、アリール−（C2〜C10）−アル
キル、C3〜C6シクロアルキル、アリール−（C1〜C10）
アルコキシ、ニトロ、チオ−（C1〜C10）−アルキル、
−Ｃ（＝NOR16）−C1〜C4−アルキル、−Ｃ（＝NOR16）
Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）NR14R15であるが、ただし、R18に
よる置換は何れの炭素含有置換基上でも起り得るもので
あり； Ｘ′は相互に独立して、水素、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）nR
8、ハロメチル、−（CHR16）pOR8、シアノ、−（CH
R16）pNR14R15、Ｃ（＝Ｏ）R8、C1〜C6アルキル、C2〜C
10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C1〜C10アルコキ
シ、アリール−（C1〜C10）−アルキル、C3〜C6シクロ
アルキル、アリール−（C1〜C10）−アルコキシ、ニト
ロ、チオ−（C1〜C10）−アルキル、−Ｃ（＝NOR16）−
C1〜C4−アルキル、−Ｃ（＝NOR16）Ｈおよび−Ｃ（＝
Ｏ）NR14R15であるが、ただしR18による置換は何れの炭
素含有置換基上でも起り得るものよりなる群から選択さ
れ； R5はハロ、−Ｃ（＝NOR16）−C1〜C4−アルキル、C1
〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、−（CHR16）pO
R8、−（CHR16）pS（Ｏ）nR8、−（CH16）ｐ−NR
14R15、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2
〜C10アルキニル、アリール−（C2〜C10）−アルキル、
アリール−（C1〜C10）−アルコキシ、シアノ、C3〜C6
シクロアルコキシ、ニトロ、アミノ−（C2〜C10）−ア
ルキル、チオ−（C2〜C10）−アルキル、SOn（R8）、Ｃ
（＝Ｏ）R8、−Ｃ（＝NOR16）Ｈ、または−Ｃ（＝Ｏ）N
R14R15、ただしR18による置換は何れの炭素含有置換基
上でも起り得るものであり； R6およびR7は相互に独立して水素、C1〜C6アルキル、
C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、（C4〜
C12）−シクロアルキルアルキル、−（CH2）kR13、（CH
R16）pOR8、−（C1〜C6アルキル）−アリール、ヘテロ
アリール、アリール、−Ｓ（Ｏ）ｚ−アリールまたは−
（C1〜C6アルキル）−ヘテロアリールまたはアリール、
ただしここでアリールまたはヘテロアリール基は場合に
より、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコ
キシ、アミノ、NHC（＝Ｏ）（C1〜C6アルキル）、NH（C
1〜C6アルキル）、Ｎ（C1〜C6アルキル）２、ニトロ、
カルボキシ、CO2（C1〜C6アルキル）、シアノ、および
Ｓ（Ｏ）ｚ−（C1〜C6−アルキル）よりなる群から選択
される基１〜３個で置換されているものよりなる群から
選択されるか；または一緒になって−（CH2）qA（CH2）
ｒ−を形成し、これは場合によりR17 0〜３個で置換さ
れているか、または結合している共通の窒素を含めて考
えた場合、一緒になってヘテロ環を形成することがで
き、このヘテロ環は炭素上で水素、C1〜C6アルキル、ヒ
ドロキシ、またはC1〜C6アルコキシよりなる群から選択
される基１〜３個で置換されており； ＡはCH2、Ｏ、NR25、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｎ
（Ｃ（＝Ｏ）R17）、Ｎ（R19）、Ｃ（Ｈ）−（NR
14R15）、Ｃ（Ｈ）（OR20）、Ｃ（Ｈ）（Ｃ（＝Ｏ）
R21）またはＮ（Ｓ（Ｏ）nR21）であり； R8は相互に独立して、水素;C1〜C6アルキル；−（C4
〜C12）シクロアルキルアルキル；（CH2）tR22;C3〜C10
シクロアルキル；−NR6R7;アリール；−NR16（CH2）nNR
6R7;−（CH2）kR25;および（CH2）ｔヘテロアリールま
たは（CH2）ｔアリール、ただしこれらの何れも場合に
より水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキ
シ、アミノ、NHC（＝Ｏ）（C1〜C6アルキル）、NH（C1
〜C6アルキル）、Ｎ（C1〜C6アルキル）2;ニトロ、カル
ボキシ、CO2（C1〜C6アルキル）、シアノおよびＳ
（Ｏ）ｚ（C1〜C6−アルキル）よりなる群から選択され
る基１〜３個で置換され得るもの、よりなる群から選択
され； R9は相互に独立して、R10、ヒドロキシ、C1〜C4アル
コキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C4アルケニル、ア
リールただしR18 0〜３個で置換されたもの、および、
−（C1〜C6アルキル）−アリールただしR18 0〜３個で
置換されたものから選択され； R10、R16、R23およびR24は相互に独立して、水素また
はC1〜C4アルキルから選択され； R11はC1〜C4アルキル、ただしケト、アミノ、スルフ
ィドリル、ヒドロキシ、グアニジニル、ｐ−ヒドロキシ
フェニル、イミダゾリル、フェニル、インドリルおよび
インドリニルから選択される基０〜３個で置換されたも
の、または隣接するR10と一緒になって（CH2）ｔを形成
し； R12は水素または窒素に対する適切なアミン保護基ま
たはカルボキシルに対する適切なカルボン酸保護基であ
り； R13は相互に独立して、CN、OR19、SR19およびC3〜C6
シクロアルキルよりなる群から選択され； R14およびR15は相互に独立して水素、C4〜C10シクロ
アルキル−アルキルおよびR19よりなる群から選択さ
れ； R17は相互に独立してR10、C1〜C4アルキル、ハロ、OR
23、SR23、NR23R24および（C1〜C6）アルキル（C1〜
C4）アルコキシよりなる群から選択され； R18は相互に独立してR10、ヒドロキシ、ハロゲン、C1
〜C2ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）R24
およびシアノよりなる群から選択され； R19は相互に独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6シク
ロアルキル、（CH2）wR22およびアリールただしR18 0〜
３個で置換されたものよりなる群から選択され； R20は相互に独立してR10、Ｃ（＝Ｏ）R31およびC2〜C
4アルケニルよりなる群から選択され； R21は相互に独立してR10、C1〜C4アルコキシ、NR23R
24およびヒドロキシルよりなる群から選択され； R22は相互に独立してシアノ、OR24、SR24、NR23R24、
C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）nR
31および−Ｃ（＝Ｏ）R25よりなる群から選択され； R25は場合によりR17 0〜３個で置換されることができ
るものであり、相互に独立して、フェニル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、２−メチル−３−ピリジニル、４−
メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−
フラニル、2,5−ジメチル−３−フラニル、２−チエニ
ル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、２−フ
ェノチアジニル、４−ピラジニル、アゼチジニル、1H−
インダゾリル、２−ピロリドニル、2H,6H−1,5,2−ジチ
アジニル、2H−ピロリル、3H−インドリル、４−ピペリ
ドニル、4aH−カルバゾリル、4H−キノリジニル、6H−
1,2,5−チアジアジニル、アクリジニル、アゾジニル、
アゼピニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カ
ルバゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、
デカヒドロキノリニル、フラザニル、インドリニル、イ
ンドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソ
クロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソ
キノリニル、ベンズイミダゾリル、イソチアゾリル、イ
ソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタ
ヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリ
ル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナ
ジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェ
ノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジ
ニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラゾリジ
ニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリ
ジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリ
ニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、β−カルボリ
ニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、チアント
レニル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニル、キ
サンテニルおよび１−テトラヒドロキノリニルまたは２
−テトラヒドロイソキノリニル、ただしこれらのいずれ
かはケトおよびC1〜C4アルキルから選択される基０〜３
個で置換されていることができるものよりなる群から選
択され； R25aはR17 0〜３個で場合により置換されていること
ができ、相互に独立してＨおよびR25よりなる群から選
択され； R27は相互に独立してC1〜C3アルキル、C2〜C4アルケ
ニル、C2〜C4アルキニル、C2〜C4アルコキシ、アリー
ル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリールオキシおよび
ヘテロ環、ただし場合により０を介して連結したものよ
りなる群から選択され； R31は相互に独立してC1〜C4アルキル、C3〜C7シクロ
アルキル、C4〜C10シクロアルキルアルキルおよびアリ
ール−（C1〜C4）アルキルよりなる群から選択され； ｋ、ｍおよびｒは相互に独立して１〜４から選択さ
れ； ｎは相互に独立して０〜２から選択され； ｐ、ｑおよびｚは相互に独立して０〜３から選択さ
れ； ｔおよびｗは相互に独立して１〜６から選択される
が、 ただし、ＪがCX′であり、ＫおよびＬがともにCHであ
り、そしてＭがCR5である場合は、 （Ａ）ＶおよびＹがＮであり、ＺがCHであり、そしてR1
およびR3がメチルである場合、 （１）更にR4がメチルである場合は、 （ａ）ＸがOHであり、そしてＸ′がＨである場合にはR5
はメチルではなく； （ｂ）ＸおよびＸ′が−OCH3である場合はR5は−NHCH3
でも−Ｎ（CH3）２でもなく； （ｃ）ＸおよびＸ′がOHC2CH3である場合はR5は−Ｎ（C
H3）２ではなく； （２）更にR4がエチルである場合は、 （ａ）ＸおよびＸ′が−OCH3である場合はR5はメチルア
ミンではなく； （ｂ）ＸがBrでありＸ′がOHである場合はR5はOHではな
く； （ｃ）Ｘが−SCH3でありＸ′がＨである場合はR5は−CH
2OHでも−CH2−Ｎ（CH3）２でもなく； （Ｂ）ＶおよびＹがＮであり、ＺがCHであり、R4がエチ
ルであり、R5がイソプロピルであり、ＸがBrであり、
Ｘ′がＨであり、更に、 （１）R1がCH3である場合は、 （ａ）R3がOH、ピペラジン−１−イル、−CH2−ピペリ
ジン−１−イル、−CH2−（Ｎ−４−メチルピペラジン
−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）NH−フェニル、−CO2H、−CH
2O−（４−ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）NH2、２−インドリ
ル、−CH2O−（４−カルボキシフェニル）、−Ｎ（CH2C
H3）（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）ではな
く； （２）R1が−CH2CH2CH3である場合は、R3は−CH2CH2CH3
ではなく； （Ｃ）Ｖ、ＹおよびＺがＮであり、R4がエチルであり、
そして、 （１）R5がイソプロピルであり、Ｘがブロモであり、そ
してＸ′がＨである場合、 （ａ）R1がCH3である場合はR3はOHでも−OCH2CNでもな
く；そして （ｂ）R1が−Ｎ（CH3）２である場合はR3は−Ｎ（CH3）
２ではなく； （２）R5が−OCH3であり、Ｘが＝OCH3であり、そして
Ｘ′がＨである場合は、R3およびR1は共にクロロではな
く； 更に、Ｊ、ＫおよびＬが全てCHであり、そしてＭがCR
5である場合は、 （Ｄ）Ｖ、ＹおよびＺの少なくとも１つがＮである必要
があり； （Ｅ）ＶがCR1aである場合は、ＺおよびＹは共にＮであ
ることはなく； （Ｆ）ＹがCR3aである場合は、ＺおよびＶは共にＮであ
ることはなく； （Ｇ）ＺがCR2である場合は、ＶおよびＹは共にＮであ
ることはなく； （Ｈ）ＶおよびＹが共にＮであるかまたはＶがCR1aであ
りＹがCR3aである場合のみＺはＮであることができ； （Ｉ）ＶおよびＹがＮであり、ＺがCR2であり、そしてR
2がＨまたはC1〜C3アルキルであり、そして、R4がC1〜C
3アルキルである場合は、R3は２−ピリジニル、インド
リル、インドリニル、イミダゾリル、３−ピリジニル、
４−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、４−メ
チル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−フ
ラニル、2,5−ジメチル−３−フラニル、２−チエニ
ル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、２−フ
ェノチアジニルまたは４−ピラジニルの何れでもあり得
ず； （Ｊ）ＶおよびＹがＮであり;ZがCR2であり;R2がＨまた
はC1〜C3アルキルであり;R4がC1〜C4アルキルであり;
R5、Ｘおよび／またはＸ′がOH、ハロ、CF3、C1〜C4ア
ルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、シア
ノ、アミノ、カルバモイルまたはC1〜C4アルカノイルで
あり；そしてR1がC1〜C4アルキルである場合は、R3は−
NH（置換フェニル）および−Ｎ（C1〜C4アルキル）（置
換フェニル）の何れでもなく； そして、ＹがCR29である場合は、 Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｚ、Ａ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、
ｔ、ｗ、R3、R10、R11、R12、R13、R16、R18、R19、
R21、R23、R24、R25およびR27は上記の通り定義され、
そしてR25aは上記定義に加えて、C1〜C4アルキルである
こともできるが、ただし ＶはＮであり； R1はC1〜C2アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アル
キニル、C2〜C4アルコキシ、ハロゲン、アミノ、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはＮ−メチ
ルアミノメチルであり； R2は相互に独立して水素、ハロ、C1〜C3アルキル、ニ
トロ、アミノおよび−CO2R10よりなる群から選択され； R4はR29と一緒になって５員環を形成し、そしてR29が
−Ｃ（R30）である場合は−Ｃ（R28）＝または−Ｎ＝で
あるか、または、R29が−CH（R30）−である場合は、−
Ｎ＝または−CH（R28）−であり； ＸはCl、Br、Ｉ、Ｓ（Ｏ）nR8、OR8、ハロメチル、−
（CHR16）pOR8、シアノ、−（CHR16）pNR14R15、Ｃ（＝
Ｏ）R8、C1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10
アルキニル、C1〜C10アルコキシ、アリール−（C1〜
C10）−アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール−
（C1〜C10）−アルコキシ、ニトロ、チオ−（C1〜C10）
−アルキル、−Ｃ（NOR16）−C1〜C4−アルキル、−Ｃ
（＝NOR16）ＨまたはＣ（＝Ｏ）NR14R15、ただしR18に
より置換は何れの炭素含有置換基上でも起り得るもので
あり； Ｘ′は水素、Cl、Br、Ｉ、Ｓ（Ｏ）nR8、（CHR16）pO
R8、ハロメチル、シアノ、−（CHR16）pNR14R15、Ｃ
（＝Ｏ）R8、C1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、C2
〜C10アルキニル、C1〜C10アルコキシ、アリール−（C1
〜C10）−アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール
−（C2〜C10）−アルコキシ、ニトロ、チオ−（C2〜
C10）−アルキル、−Ｃ（＝NOR16）−C1〜C4−アルキ
ル、−Ｃ（＝NOR16）ＨまたはＣ（＝Ｏ）NR8R15、ただ
しR18による置換は何れの炭素含有置換基上でも起り得
るものであり； R5はハロ、−Ｃ（＝NOR16）−C1〜C4−アルキル、C1
〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C6アルコキ
シ、（CHR16）pOR8、（CHR16）ｐ−Ｓ（Ｏ）nR8、（CHR
16）pNR14R15、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C10アルケ
ニル、C2〜C10アルキニル、アリール−（C2〜C10）−ア
ルキル、アリール−（C1〜C10）−アルコキシ、シア
ノ、C3〜C6シクロアルコキシ、ニトロ、アミノ−（C1〜
C10）−アルキル、チオ−（C1〜C10）−アルキル、SOn
（R8）、Ｃ（＝Ｏ）R8、−Ｃ（＝NOR16）ＨまたはＣ
（＝Ｏ）NR8R15、ただしR18による置換は何れの炭素含
有置換基上でも起り得るものであり； R6およびR7は相互に独立して、水素、C1〜C6アルキ
ル、C3〜C10シクロアルキル、−（CH2）kR13、（C4〜C
12）−シクロアルキルアルキル、C1〜C6アルコキシ、−
（C1〜C6アルキル）−アリール、ヘテロアリール、アリ
ール、−Ｓ（Ｏ）ｚ−アリールまたは−（C1〜C6アルキ
ル）−ヘテロアリールまたはアリールであり、ここでア
リールまたはヘテロアリール基は場合により、水素、ハ
ロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、
NHC（＝Ｏ）（C1〜C6アルキル）、NH（C1〜C6アルキ
ル）、Ｎ（C1〜C6アルキル）２、ニトロ、カルボキシ、
CO2（C1〜C6アルキル）およびシアノから選択される基
１〜３個で置換されているか；または一緒になって−
（CH2）qA（CH2）ｒ−を形成し、これは場合によりR17
0〜３個で置換されているか；または結合している共通
の窒素を含めて考えた場合、一緒になってヘテロ環を形
成することができ、このヘテロ環は炭素上で水素、C1〜
C6アルキル、ヒドロキシ、またはC1〜C6アルコキシより
なる群から選択される基１〜３個で置換されており； R8は相互に独立して、水素、C1〜C6アルキル、−（C4
〜C12）シクロアルキルアルキル、（CH2）tR22、C3〜C
10シクロアルキル、−（C1〜C6アルキル）−アリール、
ヘテロアリール、−NR16、Ｎ（CH2）nNR6R7;−（CH2）k
R25、−（C1〜C6アルキル）−ヘテロアリールまたはア
リール、ただし場合により水素、ハロゲン、C1〜C6アル
キル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、NHC（＝Ｏ）（C1〜C
6アルキル）、NH（C1〜C6アルキル）、Ｎ（C1〜C6アル
キル）２、ニトロ、カルボキシ、CO2（C1〜C6アルキ
ル）およびシアノよりなる群から選択される基１〜３個
で置換され得るもの、よりなる群から選択され； R9は相互に独立して、R10、ヒドロキシ、C1〜C4アル
コキシ、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C4アルケニル、ア
リールただしR18 0〜３個で置換されたものから選択さ
れ； R14およびR15は相互に独立して、水素、C1〜C6アルキ
ル、C3〜C6シクロアルキル、（CH2）tR22およびアリー
ルただしR18 0〜３個で置換されたものよりなる群から
選択され； R17は相互に独立してR10、C1〜C4アルコキシ、ハロ、
OR23、SR23およびNR23R24よりなる群から選択され； R20は相互に独立してR10およびＣ（＝Ｏ）R31よりな
る群から選択され； R22は相互に独立してシアノ、OR24、SR24、NR23R24、
C3〜C6シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）nR31および−Ｃ（＝
Ｏ）R25よりなる群から選択され； R26は水素またはハロゲンであり； R28はC1〜C2アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4ア
ルキニル、水素、C1〜C2アルコキシ、ハロゲンまたはC2
〜C4アルキルアミノであり； R29はR4と一緒になって５員環を形成し、そして、R4
が−CH（R28）−である場合は−CH（R30）−であり、R4
が−Ｃ（R28）＝または−Ｎ＝である場合は−Ｃ（R30）
＝であり； R30は水素、シアノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコ
キシ、ハロゲン、C1〜C2アルケニル、ニトロ、アミド、
カルボキシたはアミノであり； R31はC1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキルまたは
アリール−（C1〜C4）アルキルであり； ただし、Ｊ、ＫおよびＬが全てCHであり、ＭがCR5で
あり、ＺがCHであり、R3がCH3であり、R28がＨであり、
R5がイソプロピルであり、ＸがBrであり、Ｘ′がＨであ
り、そしてR1がCH3である場合は、R30はＨ、−CO2Hおよ
び−CH2NH2の何れでもなく； そして更に、Ｊ、ＫおよびＬが全てCHであり;MがCRで
あり;ZがＮであり；そして、 （Ａ）R29が−Ｃ（R30）＝である場合は、R28およびR30
の何れか一方が水素であり； （Ｂ）R29がＮである場合は、R3はハロ、NH2、NO2、C
F3、CO2H、CO2−アルキル、アルキル、アシル、アルコ
キシ、OHまたは−（CH2）mOアルキルの何れでもなく； （Ｃ）R29がＮである場合は、R28は、ＸまたはＸ′がブ
ロモまたはメチルであり、そしてR5がニトロである場合
は、メチルではないか；または、 （Ｄ）R29がＮであり、そしてR1がCH3でありそしてR3が
アミノである場合は、R5はハロゲンでもメチルでもな
い〕の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを包
含する、情緒障害、不安、抑鬱、刺激性腸症候群、免疫
抑制、アルツハイマー病、胃腸疾患、神経性食欲不振、
薬物およびアルコールの禁断症状、薬物中毒、炎症性疾
患または生殖障害の治療の必要な哺乳類における上記疾
患の治療方法を包含する。
更に本発明は薬学的に許容される担体および上記化合
物のいずれか１つの治療有効量を含有する薬学的組成物
に関する。
本発明により提供される化合物（および特に標識付け
された本発明化合物）はまたCRF受容体に結合しうる医
薬の能力を測定する際の標準物質および試薬としても有
用である。これらは本発明により提供される化合物を含
む市販のキットで提供される。
好ましい態様の詳述 本発明においてその提供された化合物は、副腎皮質刺
激ホルモン放出因子のアンタゴニストとしておよび感情
の疾患、不安症またはうつ病の治療用に有用である。
本発明はまた、危険にさらされた宿主に治療上有効な
量の前記式（Ｉ）の化合物を投与することによる感情疾
患、不安症またはうつ病の治療方法を提供する。治療上
有効な量とは宿主での異常レベルのCRFを拮抗するかま
たは感情疾患、不安症またはうつ病の症状を治療するの
に有効な本発明化合物の量を意味する。
本明細書中に記載の化合物は不斉中心を有することが
できる。全てのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ
体が本発明に包含される。オレフィン類、Ｃ＝Ｎ二重結
合等の多くの幾何異性体もここに記載の化合物中に存在
することができ、全てのそのような安定な異性体は本発
明において考えられる。本発明のある種の化合物は非対
称的に置換された炭素原子を有し、光学活性体またはラ
セミ体で単離されうることがわかる。例えばラセミ体の
分割または光学活性出発物質からの合成による光学活性
体の製造方法は、本技術分野でよく知られている。ま
た、本発明化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記
載され、異性体混合物または分離された異性体としての
単離されうることも認識されよう。特定の立体化学また
は異性体が特記されない限り、１つの構造について全て
のキラル、ジアステレオマーおよびラセミ体並びに全て
の幾何異性体が意図される。
いずれかの可変性記号（例えばR1〜R10、ｍ、ｎ、
Ａ、ｗ、ｚ等）がいずれかの構成成分または式（Ｉ）ま
たはここでのいずれかの他の式中に１回以上現れる場
合、それぞれでのその定義はいずれもの他の場合でのそ
の定義とは無関係である。すなわち、例えば−NR8R9に
おいて各置換基のそれぞれは定義された可能なR8および
R9基のリストから独立的に選択されうる。また、置換基
および／または可変性記号の組合せは、そのような組合
せが安定化合物を生ずる場合のみ許される。
ここで使用する“アルキル”は特定数の炭素原子を有
する分枝鎖状および直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素
基を包含することを意図する。“アルケニル”は直鎖ま
たは分枝鎖状のいずれかの配置を有しかつその鎖に沿っ
たいずれかの安定な個所に生じうる１個以上の不飽和炭
素−炭素結合を含む炭化水素鎖例えばエテニル、プロペ
ニル等を包含することを意図する。“アルキニル”は直
鎖または分枝鎖状のいずれかの配置を有しかつその鎖に
沿ったいずれかの安定な個所に生じうる１個以上の炭素
−炭素の三重結合を含む炭化水素鎖例えばエチニル、プ
ロピニル等を包含することを意図する。“ハロアルキ
ル”は１個以上のハロゲンで置換された、特定数の炭素
原子を有する直鎖または分枝鎖状の両方の飽和脂肪族炭
化水素基を包含することを意図する。“アルコキシ”は
酸素架橋を介して結合した指定された数の炭素原子を有
するアルキル基を示す。“シクロアルキル”は単環、二
環または単環系を含む飽和環基例えばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包
含することを意図する。ここで使用する“ハロ”または
“ハロゲン”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード
を意味する。
ここで使用する“アリール”または“芳香族残基”は
フェニル、ビフェニルまたはナフチルを意味することを
意図する。
“ヘテロアリール”の用語はＯ、ＮおよびＳからなる
群より選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含
有することができかつ活性であると予想される非置換、
モノ置換またはジ置換の５−、６−または10員の単環ま
たは二環状の芳香族環を包含することを意味する。限定
されるものではないが、このヘテロアリール基の定義に
包含されるものとしては２−、３−または４−ピリジ
ル;2−または３−フリル;2−または３−ベンゾフラニ
ル;2−または３チオフェニル;2−または３−ベンゾ
〔ｂ〕チオフェニル;2−、３−または４−キノリニル;1
−、３−または４−イソキノリニル;2−または３−ピロ
リル;1−、２−または３−インドリル;2−、４−または
５−オキサゾリル;2−ベンゾオキサゾリル;2−、４−ま
たは５−イミダゾリル;1−または２−ベンゾイミダゾリ
ル;2−、４−または５−チアゾリル;2−ベンゾチアゾリ
ル;3−、４−または５−イソオキサゾリル;3−、４−ま
たは５−ピラゾリル;3−、４−または５−イソチアゾリ
ル;3−または４−ピリダジニル;2−、４−または５−ピ
リミジニル;2−ピラジニル;2−トリアジニル;3−または
４−シンノリニル;1−フタラジニル;2−または４−キナ
ゾリニル；または２−キノキサリニル環がある。特に好
ましいのは２−、３−または４−ピリジル;2−または３
−フリル;2−または３−チオフェニル;2−、３−または
４−キノリニル；または１−、３−または４−イソキノ
リニルである。
ここで使用する“炭素環”または“炭素環式残基”は
いずれか安定な３−〜７−員の単環式または二環式の炭
素環、７−〜14−員の二環式または三環式の炭素環また
は26員までの多環式の炭素環を意味し、それらのいずれ
もは飽和、部分的不飽和または芳香族であることもあ
る。このような炭素環の例としてはシクロプロピル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ビフェニ
ル、ナフチル、インダニル、アダマンチルまたはテトラ
ヒドロナフチル（テトラリン）を挙げることができる
が、これらに限定されるものではない。
ここで使用する“複素環”は飽和または不飽和のいず
れかであって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して
選択される１〜４個のヘテロ原子および炭素原子からな
る安定な５−〜７−員の単環式または二環式または７−
〜10−員の二環式複素環を意味し、ここでその窒素およ
び硫黄の各ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよ
いし、その窒素は場合により四級化されていてもよい。
そして前述の定義を有する複素環式環のいずれかがベン
ゼン環に縮合されるいずれかの二環式基も包含される。
この複素環式環は安定な構造を生ずる、いずれかのヘテ
ロ原子または炭素原子におけるその懸垂基に結合するこ
とができる。ここに記載の複素環式環は、得られる化合
物が安定ならば炭素または窒素原子上で置換されうる。
このような複素環の例としてはピリジル、ピリミジニ
ル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミ
ダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオ
フェニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イ
ソキノリニルまたはベンゾイミダゾリル、ピペリジニ
ル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニ
ル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ
キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロ
キノリニルまたはオクタヒドロイソキノリニル、アゾシ
ニル、トリアジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、2H,
6H−1,2,5−ジチアジニル、チオフェニル、チアンスレ
ニル、フラニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロ
メニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、2H−ピロ
リル、ピロール、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチア
ゾリル、イソオキサゾール、ピリジニル、ピラジニル、
ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソイ
ンドール、3H−インドリル、インドリル、1H−インダゾ
リル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリニル、
キノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、
4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニ
ル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペルイミジニ
ル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジ
ニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニ
ル、クロマニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾ
リジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリ
ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イ
ソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニルまたは
オキサゾリジニルを挙げることができるが、これらに限
定されるものではない。さらに例えば上記複素環を含有
する縮合環およびスピロ化合物も包含される。
ここで使用する“置換された”の用語は指定部分の１
個以上の水素が示された基から選択された基で置き換え
られることを意味するが、但し原子の正常原子価を越え
ずそして置換により安定な化合物が得られる。置換基が
ケト（すなわち＝０）である場合、その部分の原子に結
合された２個の水素が置換される。
“安定な化合物”または“安定な構造”とはここで
は、反応混合物からの有用な純度での単離および効能の
ある治療剤への処方に耐えうるのに十分強い化合物を意
味する。
ここで使用する“適当なアミノ酸保護基”の用語は、
アミンまたはカルボン酸基の保護に関して有機合成技術
で知られたいずれかの基を意味する。このようなアミン
保護基としてはGreen and Wuts,“Protective Groups i
n Organic Synthesis",John Wiley ＆ Sons,New York
（1991）および“The Peptides:Analysis,Synthesis,Bi
ology",Vol.3,Academic Press,New York（1981）に記載
の基が挙げられ、その開示は参照によりここに組み込ま
れる。本技術分野で知られたいずれかのアミン保護基を
使用することができる。限定されるものではないが、ア
ミン保護基の例としては１）アシル型例えはホルミル、
トリフルオロアセチル、フタリルおよびｐ−トルエンス
ルホニル;2）芳香族カルバメート型例えばベンジルオキ
シカルボニル（Cbz）および置換ベンジルオキシカルボ
ニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカ
ルボニルおよび９−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ル（Fmoc）;3）脂肪族カルバメート型例えばtert−ブチ
ルオキシカルボニル（Boc）、エトキシカルボニル、ジ
イソプロピルメトキシカルボニルおよびアリルオキシカ
ルボニル;4）環状アルキルカルバメート型例えばシクロ
ペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカ
ルボニル;5）アルキル型例えばトリフェニルメチルおよ
びベンジル;6）トリアルキルシラン例えばトリメチルシ
ラン並びに７）チオール含有型例えばフェニルチオカル
ボニルおよびジチアスクシノイルを挙げることができ
る。
ここで使用する“アミノ酸”の用語は塩基性アミノ基
および酸性カルボキシル基の両方を含有する有機化合物
を意味する。この用語には天然アミノ酸、変性および通
常のではないアミノ酸並びに遊離形態または合一された
形態で生物学的に産生するが、通常はタンパク質内に産
生しないことが知られているアミノ酸が包含される。こ
の用語には変性および通常のではないアミノ酸例えばRo
berts and Vellaccio（1983）,The Peptides.5:342−42
9に開示されているアミノ酸が包含される。ここでの教
示は参照によりここに組み込まれる。限定されるもので
はないが、本発明の実施で使用されうる変性または通常
のではないアミノ酸としては例えばＤ−アミノ酸、ヒド
ロキリジン、４−ヒドロキシプロリン、Ｎ−Cbz−保護
されたアミノ酸、オルニチン、2,4−ジアミノ酪酸、ホ
モアルギニン、ノルロイシン、Ｎ−メチルアミノ酪酸、
ナフチルアラニン、フェニルグリシン、β−フェニルプ
ロリン、tert−ロイシン、４−アミノシクロヘキシルア
ラニン、Ｎ−メチル−ノルロイシン、3,4−デヒドロプ
ロリン、N,N−ジメチルアミノグリシン、Ｎ−メチルア
ミノグリシン、４−アミノピペリジン−４−カルボン
酸、６−アミノカプロン酸、トランス−４−（アミノメ
チル）−シクロヘキサンカルボン酸、２−、３−および
４−（アミノメチル）−安息香酸、１−アミノシクロペ
ンタンカルボン酸、１−アミノシクロプロパンカルボン
酸および２−ベンジル−５−アミノペンタン酸がある。
ここで使用する“アミノ酸残基”の用語はペプチド中
に存在するアミノ酸（ここで定義された）の部分を意味
する。
ここで使用する“ペプチド”の用語はペプチド結合に
より結合される２種以上のアミノ酸（ここで定義され
た）からなる化合物を意味する。また“ペプチド”の用
語はペプチド成分および非ペプチド成分例えばプソイド
ペプチドまたはペプチド擬似残基またはその他の非アミ
ノ酸成分の両方を含有する化合物も包含する。ペプチド
成分および非ペプチド成分の両方を含有するこのような
化合物は“ペプチド類似体”とも称されることがある。
“ペプチド結合”の用語は１つのアミノ酸のカルボキ
シル基と第２アミノ酸のアミノ基との間で水分子を失う
ことにより形成される共有アミド結合を意味する。
ここで使用する“製薬的に許容しうる塩”は式（Ｉ）
の原化合物が、その酸または塩基の塩を製造することに
より変形されているこれら開示化合物の誘導体を意味す
る。限定されるものではないが、製薬的に許容しうる塩
の例としては塩基性残基例えばアミン類の無機酸塩また
は有機酸塩；酸性残基例えばカルボン酸のアルカリ塩ま
たは有機塩等を挙げることができる。
“プロドラッグ”は式（Ｉ）の活性な原ドラッグが哺
乳動物患者に投与される際にそれを生体内に放出するい
ずれかの共有結合された担体であると考えられる。式
（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、修飾が常套手段かま
たは生体内で分裂されて原化合物になるような方法で原
化合物中に存在する官能基を修飾することにより製造さ
れる。プロドラッグは、式（Ｉ）におけるヒドロキシ
基、アミン基またはスルフヒドリル基が、哺乳動物患者
に投与される際に分裂してそれぞれ遊離のヒドロキシル
基、アミノ基またはスルフヒドリル基を形成するいずれ
かの基に結合している式（Ｉ）の化合物からなる。限定
されるものではないが、プロドラッグの例としては式
（Ｉ）の化合物中のアルコールおよびアミンの官能基の
アセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体等を
挙げることができる。
本発明化合物の製薬的に許容しうる塩は遊離の酸また
は塩基形態の該化合物を水中または１種の有機溶媒中ま
たは２種の有機溶媒混合物中で化学量論的量の適当な塩
基または酸と反応させることにより製造されうる。有機
溶媒は一般的にはエーテル、酢酸エチル、エタノール、
イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性
媒体が好ましい。適当の塩の記載はRemington's Pharma
ceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Compan
y,Easton,PA（1985）,p.1418に示されており、その開示
は参照によりここに組み込まれる。
合 成 本発明の新規な置換−２−ピリジンアミン、置換トリ
アジン、置換ピリジンおよび置換アニリンは後記に概説
される一般的なスキーム（スキーム１〜23）の１種によ
って製造することができる。
ＺがCR2であり、ＪがCX′でありそしてＫおよびＬが
両方ともCHである式（Ｉ）の化合物はスキーム１に示さ
れるようにして製造されうる。２−ヒドロキシ−4,6−
ジアルキルピリミジン（II）はオキシ塩化リン（POC
l3）、オキシ臭化リン（POBr3）、メタンスルホニルク
ロリド（MsCl）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（Ts
Cl）またはナトリウムチオメトキシドで処理し、場合に
より次いでそれぞれ過酸化水素、塩素ガスまたは有機過
酸例えばｍ−クロロ過安息香酸で酸化することにより２
−位に適当な脱離基例えば限定されるものではないが、
Cl、Br、SO2CH3、OSO2CH3またはOSO2C6H4−CH3またはSC
H3を有する対応する誘導体（III）に変換された。
この誘導体を高沸点溶媒例えば限定されるものではな
いが、エチレングリコール、メトキシエトキシエタノー
ル等または非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、トルエン、キシレンまたはN,N−ジメ
チルホルムアミド中で適当な2,4−置換アニリン（IV）
と反応させ、その際場合により塩基例えば好ましくは水
素化ナトリウム（NaH）、リチウムジイソプロピルアミ
ド（LDA）を使用して反応を促進させた。結合された生
成物（Ｖ）を非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフラ
ン（THF）またはN,N−ジメチルホルムアミド（DMF）中
またはｔ−ブタノール中のカリウムtert−ブトキシドの
組み合わせ（tBuOK/tBuOH）中で塩基例えばNaHまたはLD
Aで処理し、次いでアルキル化剤R4L′例えばアルキルヨ
ージド、メシレートまたはトシレートで処理し式（Ｉ）
の対応するアルキル化生成物を得た。
ＶおよびＹがＮでありそしてＺ、Ｊ、ＫおよびＬが全
てCHである式（Ｉ）の化合物はスキーム２に示されるよ
うにして製造されうる。置換アニリン（VI）はシアナミ
ドのような適当な試薬での処理により対応するグアニジ
ニウム塩（VII）に変換された。
グアニジニウム塩（VII）をN,N−ジメチルホルムアミ
ド（DMF）中で炭酸カリウム（K2CO3）のような塩基の存
在下においてまたはアルコール溶媒中対応するアルコキ
シドの存在下においてβ−ジケトン（VIII）と反応させ
て対応するピリミジン（IX）を得た。これを引続きスキ
ーム１に記載のと同じ条件によりアルキル化して（Ｘ）
すなわちＸ′が水素である式（Ｉ）の化合物を得た。
ＶおよびＹがＮであり、Ｚ、Ｊ、ＫおよびＬが全てCH
でありそしてR3がNR6R7がある式（Ｉ）の化合物はスキ
ーム３に示されるようにして製造されうる。2,4−ジク
ロロ−６−アルキルピリミジン（IX）を非求核性塩基例
えばトリアルキルアミンの存在下において第１級または
第２級アミンで処理することにより対応する４−置換ア
ミノ付加物（XII）を選択的に得た。
次にこれをスキーム１に記載のと同じ条件下で置換ア
ニリン（IV）と反応させて、対応する第２ピリミジンア
ミン（XIII）を得た。これをスキーム１および２に記載
の条件下でアルキル化した。
Ｊ、ＫおよびＬがCHであり、ＺがCR2でありそしてＶ
およびＹがＮである式（Ｉ）の化合物もまたスキーム４
に概説する経路により製造されうる。
グアニジニウム塩（XII）を塩基例えばアルコキシド
の存在下、対応するアルコール溶媒中でβ−ケトエステ
ル（XV）と反応させて、付加物（XVI）を得た。（XVI）
中のヒドロキシ基をオキシ塩化リン、オキシ臭化リン、
メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルク
ロリドまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処
理することにより（XVII）（ここでＬは脱離基であり、
それぞれCl、Br、Ｉ、OMs、OTsまたはOTfである）が得
られた。（XVII）のＬ基を求核試薬例えばNR6R7、OR6、
SR6、CN、有機リチウム、有機マグネシウム、有機ナト
リウム、有機カリウム、アルキルキュプレートまたは一
般には有機金属試薬で置換することにより対応する付加
物（IX）を得、それをさらに標準条件下でアルキル化す
ることにより（XVIII）を得た。
フェニル環の２−位で置換されている式（Ｉ）の化合
物はスキーム５に概説されるようにして製造されうる。
Ｘが臭素以外である式（Ｉ）の化合物はスキーム５に
示された中間体によって製造されうる。Ｘが臭素または
水素である２−ハロ化合物（Ｖ）を非プロトン性溶媒好
ましくはエーテルまたはテトラヒドロフラン中で金属化
剤例えば限定されるものではないが、ｎ−BuLiまたはｔ
−BuLiと反応させることにより対応する２−リチオ中間
体（Ｘ＝Li、単離されない）を得、それをさらに求電子
試薬例えばヨウ素またはトリメチル錫クロリド（（C
H3）3SnCl）と反応させて対応する２−置換生成物（XI
X）を得た。また、これらの中間体を当業者によく知ら
れたパラジウム触媒による結合反応を用いてさらに反応
させると本発明化合物を得ることができる。
Ｚ、ＫおよびＬが全てCHであり、ＪがＮまたはCHであ
りそしてR4がエチルである式（Ｉ）の化合物はスキーム
６に説明されるようにして製造されうる。
２−クロロピリミジンへのアルキルリチウムの逐次の
付加／再酸化によりR1およびR3が互いに独立して存在し
うる中間体（XXII）が得られる。スキーム１と同様の条
件下で適当な窒素求核試薬例えばアニリンにより塩素を
置換し、次いでスキーム１または２の類似の方法でのア
ルキル化によりR4基を結合させることにより本発明化合
物が得られる。。
ＺがＮである式（Ｉ）の化合物はスキーム７に概説の
方法に従って製造されうる。
その合成はJ.Amer.Chem.Soc.77:2447（1956）に報告
されている知られたトリアジン（XXIII）はスキーム１
と類似の方法で置換アニリン（IV）と反応させることが
できる。同様に、2,4−ジクロロ６−メチルトリアジン
（これはUS 3,947,374号に報告された方法により製造さ
れうる）を置換アニリン（IV）に結合させるとR3が塩素
である（XXIV）を得ることができる。この位置での種々
の置換基に関してはプロトンまたは非プロトン性溶媒中
での求核付加が割り当てられる（XXV）。前述のような
第２級アミンのアルキル化により式（Ｉ）のトリアジン
化合物が得られる。
R3がカルボキシ誘導されている化合物はスキーム８に
従って合成される。
式（XXVI）のピリミジンエステル（これはBudesinsky
and Roubinek,Collection.Czech.Chem.Comm.26:2871−
2885（1961）に報告された文献の方法により製造され
る）を不活性溶媒の存在下で式（IV）のアミンと反応さ
せると式（XXVII）の中間体が得られる。不活性溶媒の
例としてはC1〜C6の低級アルキルアルコール、C4〜C10
のジアルキルエーテル、C4〜C10の環状エーテル（好ま
しくはジオキサン）、ジアルキルホルムアミド（好まし
くはN,N−ジメチルホルムアミド）、ジアルキルアセト
アミド（好ましくはN,N−ジメチルアセトアミド）、環
状アミド（好ましくはＮ−メチルピロリジノン）、ジア
ルキルスルホキシド（好ましくはジメチルスルホキシ
ド）、C5〜C10の炭化水素またはC6〜C10の芳香族炭化水
素を挙げることができる。式（XXVII）の化合物を不活
性溶媒中において塩基および式R4X（ここでＸはハロゲ
ン好ましくはCl、BrまたはＩである）の化合物で処理す
る。該塩基としては例えば第３級アミン、アルカリ金属
水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）、芳香族アミ
ン（好ましくはピリジン）またはアルカリ金属炭酸塩ま
たはアルコキシドがある。不活性溶媒の選択は塩基の選
択と適合しなければならない（J.March,Advanced Organ
ic Chemistry（New York:J.Wiley and Sons,1985）pp.3
64−366,412;H.O.House,Modern Synthetic Reactions
（New York:W.A.Benjamin Inc.,1972,pp.510−536）参
照）。溶媒としてはC1〜C6の低級アルキルアルコール、
低級アルカンニトリル（好ましくはアセトニトリル）、
C4〜C10のジアルキルエーテル、C4〜C10の環状エーテル
（好ましくはテトラヒドロフランまたはジオキサン）、
ジアルキルホルムアミド（好ましくはN,N−ジメチルホ
ルムアミド）、環状アミド（好ましくはＮ−メチルピロ
リジン）、ジアルキルスルホキシド（好ましくはジメチ
ルスルホキシド）、C5〜C10の炭化水素またはC6〜C10の
芳香族炭化水素を挙げることができる。式（XXVIII）の
エステルは酸または塩基加水分解（J.March,Advanced O
rganic Chemistry（New York:J.Wiley and Sons,1985）
pp.334−338参照）によりまたは不活性溶媒の存在下50
〜200℃（好ましくは100〜180℃）でのアルカリ金属塩
（好ましくはLiIまたはNaCN）による処理（McMurray,J
E.Organic Reactions,Dauben,W.G et al.,eds.,J.Wiley
and Sons,New York（1976）,Vol.24,pp.187−224参
照）により式（XXIX）の酸に変換されうる。不活性溶媒
の例としてはジアルキルアミド（好ましくはN,N−ジメ
チルホルムアミド）、ジアルキルアセトアミド（好まし
くはN,N−ジメチルアセトアミド）、環状アミド（好ま
しくはＮ−メチルピロリジノン）およびジアルキルスル
ホキシド（好ましくはジメチルスルホキシド）または芳
香族アミン（好ましくはピリジン）を挙げることができ
る。式（XXIX）の酸をハロゲン化剤で処理して酸ハライ
ドを得、それを単離するかまたは単離せずに、次いで不
活性溶媒を用いるかまたは用いずに、塩基を用いるかま
たは用いずに、文献（J.March,Advanced Organic Chemi
stry,J.Wiley and Sons,New York（1985）pp.370−373,
389）により教示されているように式HNR6R7のアミンと
反応させて式（XXX）のアミドを得ることができる。ハ
ロゲン化剤としてはチオニルクロリド（SOCl2）、オキ
サリルクロリド（（COCl）２）、三塩化リン（PCl3）、
五塩化リン（PCl5）またはオキシ塩化リン（POCl3）を
挙げることができる。不活性溶媒としては１〜６個の炭
素および２〜６個のハロゲンを有する低級ハロ炭素（好
ましくはジクロロメタンまたはジクロロエタン）、C4〜
C10のジアルキルエーテル、C4〜C10の環状エーテル（好
ましくはジオキサン）またはC6〜C10の芳香族炭化水素
を挙げることができる。塩基としてはトリアルキルアミ
ンまたは芳香族アミン（好ましくはピリジン）を挙げる
ことができる。別法としては、式（XXVIII）のエステル
を不活性溶媒を用いるかまたは用いないで、塩基を用い
るかまたは用いないで文献（J.March,Advanced Organic
Chemistry（New York:J.Wiley and Sons,（1985）pp.3
70−373,389）により教示されているようにして式HNR6R
7のアミンと反応させて式（XXX）のアミドを生成させる
ことができる。溶媒としてはC1〜C6の低級アルキルアル
コール、低級アルカンニトリル（好ましくはアセトニト
リル）、C4〜C10のジアルキルエーテル、C1〜C10の環状
エーテル（好ましくはテトラヒドロフランまたはジオキ
サン）、ジアルキルホルムアミド（好ましくはN,N−ジ
メチルホルムアミド）、ジアルキルアセトアミド（好ま
しくはN,N−ジメチルアセトアミド）、環状アミド（好
ましくはＮ−メチルピロリジノン）、ジアルキルスルホ
キシド（好ましくはジメチルスルホキシド）、C5〜C10
の炭化水素またはC6〜C10の芳香族炭化水素を挙げるこ
とができる。前記の塩基としては第３級アミン、アルカ
リ金属水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）、芳香
族アミン（好ましくはピリジン）またはアルカリ金属の
炭酸塩もしくはアルコキシドを挙げることができる。式
（XXX）のアミドを不活性溶媒中において還元剤で処理
すると式（XXXI）のアミドが得られる。限定されるもの
ではないが、このような還元剤としてはアルカリ金属ア
ルミニウム水素化物（好ましくは水素化アルミニウムリ
チウム）、アルカリ金属ホウ素水素化物（好ましくは水
素化ホウ素リチウム）、アルカリ金属トリアルコキシア
ルミニウム水素化物（例えば水素化トリ−ｔ−ブトキシ
アルミニウムリチウム）、ジアルキルアルミニウム水素
化物（例えば水素化ジ−イソブチルアルミニウム）、ボ
ラン、ジアルキルボラン（例えばジ−イソアミルボラ
ン）、アルカリ金属トリアルキルボロン水素化物（例え
ば水素化トリエチルボロンリチウム）を挙げることがで
きる。不活性溶媒としてはC1〜C6の低級アルキルアルコ
ール、エーテル性溶媒（例えばジエチルエーテルまたは
テトラヒドロフラン）、C6〜C10の芳香族または非芳香
族炭化水素を挙げることができる。還元の反応温度は約
−78゜〜200℃好ましくは約50゜〜120℃である。還元剤
および溶媒の選択は前記引用のMarch参考書（pp.1093〜
1110）に教示されているように当業者に知られている。
スキーム９には式（XXXIII）の化合物を得るための合
成および化学的変法が示されている。
式（XXVIII）のエステルまたは式（XXIX）の酸を不活
性溶媒中において還元剤で処理すると式（XXXII）のア
ルコールを得ることができる。限定されるものではない
が、ここでの還元剤としてはアルカリ金属アルミニウム
水素化物好ましくは水素化アルミニウムリチウム、アル
カリ金属ホウ素水素化物（好ましくは水素化ホウ素リチ
ウム）、アルカリ金属トリアルコキシアルミニウム水素
化物（例えば水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリ
チウム）、ジアルキルアルミニウム水素化物（例えば水
素化ジ−イソブチルアルミニウム）、ボラン、ジアルキ
ルボラン（例えばジ−イソアミルボラン）、アルカリ金
属トリアルキルボロン水素化物（例えば水素化トリエチ
ルボロンリチウム）を挙げることができる。不活性溶媒
としてはC1〜C6の低級アルキルアルコール、エーテル性
溶媒（例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラ
ン）、C6〜C10の芳香族または非芳香族炭化水素を挙げ
ることができる。還元の反応温度は約−78゜〜200℃好
ましくは約50゜〜120℃である。還元剤および溶媒の選
択は、前記引用のMarch参考書（pp.1093〜1110）に教示
されているように当業者に知られている。式（XXXII）
のアルコールは、塩基および式R8X（ここでＸはハロゲ
ンである）で処理することにより式（XXXIII）のエーテ
ルに変換されうる。この反応に使用されうる塩基として
は、限定されるものではないが、アルカリ金属水素化物
好ましくは水素化ナトリウム、アルカリ金属炭酸塩好ま
しくは炭酸カリウム、アルカリ金属ジアルキルアミド好
ましくはジ−イソプロピルアミドリチウム、アルカリ金
属ビス−（トリアルキルシリル）アミド好ましくはビス
−（トリメチルシリル）アミドナトリウム、アルキルア
ルカリ金属化合物（例えばブチルリチウム）、アルカリ
金属アルコキシド（例えばナトリウムエトキシド）、ア
ルキルアルカリ土類金属ハライド（例えばメチルマグネ
シウムブロミド）、トリアルキルアミン（例えばトリエ
チルアミンまたはジ−イソプロピルエチルアミン）、多
環状ジアミン（例えば1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタンまたは1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセ
ン）または第４級アンモニウム塩（例えばTriton B）を
挙げることができる。不活性溶媒の選択は塩基の選択と
適合しなければならない（J.March,Advanced Organic C
hemistry（New York:J.Wiley and Sons,1985）pp.255−
446;H.O.House,Modern Synthetic Reactions（New Yor
k:W.A.Benjamin Inc.,1972,pp.546−553））。溶媒とし
てはC1〜C6の低級アルキルアルコール、C4〜C10のジア
ルキルエーテル、C4〜C10の環状エーテル好ましくはテ
トラヒドロフランまたはジオキサン、ジアルキルホルム
アミド好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド、ジアル
キルアセトアミド好ましくはN,N−ジメチルアセトアミ
ド、環状アミド好ましくはＮ−メチルピロリジノン、C5
〜C10の炭化水素またはC6〜C10の芳香族炭化水素を挙げ
ることができる。
別法として、式（XXXII）の化合物はハロゲン化剤ま
たはスルホニル化剤との反応により式（XXXIV）〔式中
Ｙはハライド、アリールスルホニルオキシ（好ましくは
ｐ−トルエンスルホニルオキシ）、アルキルスルホニル
オキシ（例えばメタンスルホニルオキシ）、ハロアルキ
ルスルホニルオキシ（好ましくはトリフルオロメチルス
ルホニルオキシ）である〕の化合物に変換されうる。ハ
ロゲン化剤の例としては、限定されるものではないが、
SOCl2、PCl3、PCl5、POCl3、Ph3P−CCl4、Ph3P−CBr4、
Ph3P−Br2、Ph3P−I2、PBr3、PBr5を挙げることができ
る。ハロゲン化剤および反応条件の選択は従来技術で当
業者に知られている（March参考書、pp.382−384）。ス
ルホニル化剤としては、限定されるものではないが、
（低級アルキル）スルホニルクロリド（好ましくはメタ
ンスルホニルクロリド）、（低級ハロアルキル）スルホ
ン酸無水物（好ましくはトリフルオロメチルスルホン酸
無水物）、フェニルまたはアルキル置換−フェニルスル
ホニルクロリド（好ましくはｐ−トルエンスルホニルク
ロリド）を挙げることができる。スルホニル化およびハ
ロゲン化は文献（March参考書、pp.1172,382−384）に
より教示されているように塩基を必要とすることがあ
る。このような塩基としては第３級アミン、アルカリ金
属水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）、芳香族ア
ミン（好ましくはピリジン）またはアルカリ金属の炭酸
塩もしくはアルコキシドを挙げることができる。ハロゲ
ン化またはスルホニル化用の溶媒は該文献により教示さ
れているように反応条件下で不活性であるべきである。
このような溶媒としては低級ハロ炭素（好ましくはジク
ロロメタンまたはジクロロエタン）またはエーテル性溶
媒（好ましくはテトラヒドロフランまたはジオキサン）
を挙げることができる。次に式（XXXIV）の中間体は不
活性溶媒中で塩基を用いるかまたは用いないで、式R8OH
化合物で処理することにより式（XXXIII）の化合物に変
換されうる（March参考書、pp.342−343）。ここでの塩
基としてはアルカリ金属水素化物好ましくは水素化ナト
リウム、アルカリ金属炭酸塩好ましくは炭酸カリウム、
アルカリ金属ジアルキルアミド好ましくはリチウムジイ
ソプロピルアミド、アルカリ金属ビス−（トリアルキル
シリル）アミド好ましくはナトリウムビス−（トリメチ
ルシリル）アミド、アルキルアルカリ金属化合物（例え
ばｎ−ブチルリチウム）、アルカリ金属アルコキシド
（例えばナトリウムエトキシド）、アルキルアルカリ土
類金属ハライド（例えばメチルマグネシウムブロミ
ド）、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンま
たはジイソプロピルエチルアミン）、多環状ジアミン
（例えば1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタンもしく
は1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン）または第
４級アンモニウム塩（例えばTriton B）を挙げることが
できる。溶媒としてはC1〜C6の低級アルキルアルコー
ル、C4〜C10のジアルキルエーテル、C4〜C10の環状エー
テル好ましくはテトラヒドロフランもしくはジオキサ
ン、ジアルキルホルムアミド好ましくはN,N−ジメチル
ホルムアミド、ジアルキルアセトアミド好ましくはN,N
−ジメチルアセトアミド、環状アミド好ましくはＮ−メ
チルピロリジノン、C5〜C10の炭化水素またはC6〜C10の
芳香族炭化水素を挙げることができる。
式（XXXIII）の中間体は一般的な文献（Mitsunobu,
O.,Synthesis 1:1−28（1981））に記載のようにして式
（XXXII）の中間体から、不活性溶媒の存在下でのトリ
アリールホスフィン（好ましくはトリフェニルホスフィ
ン）、ジ−（低級アルキル）アゾジカルボキシレートお
よび式R8OHの化合物との反応により製造されうる。
式（XXXI）の化合物は式（XXXIV）の化合物を不活性
溶媒中で塩基の存在または不在下に式HNR6R7の化合物で
処理することにより製造されうる（スキーム９）。ここ
での塩基および不活性溶媒はスキーム８における化合物
（XXVIII）の化合物（XXX）への変換に使用するのと同
一のものであることができる。
４−位でピリミジン環により置換されている式（Ｉ）
の化合物はスキーム10に概略されているようにして製造
されうる。
知られたピリミジン（XXXV）（この合成はEur.J.Med.
Chem.23:60（1988）に報告されている）はスキーム１と
類似の方法で置換アニリン（IV）と反応させることがで
きる。（XXXVI）中のヒドロキシ基をオキシ塩化リン、
オキシ臭化リン、ｐ−トルエンスルホニルクロリドまた
はトルフルオロメタンスルホン酸無水物のいずれかで処
理すると（XXXVII）（ここでＬは脱離基である）が得ら
れる。標準条件下でのアルキル化により（XXXVIII）が
得られる。（XXXVIII）のＬ基を求核試薬例えばNR6R7、
OR6、SR6、CNまたは有機金属試薬で置換すると対応する
付加物（XXXIX）が得られる。
ＸまたはＸ′がアルキルメルカプトまたは官能化され
たアルキルメルカプトである式（Ｉ）の化合物なスキー
ム11に記載の条件下で合成されうる。
適当にオルト−官能化されたアニリンXXXIXを塩基例
えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、アルカリ金属アル
コキシド、カリウム、ナトリウムもしくはリチウムの水
素化物、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムのジア
ルキルアミドまたはアルカリ金属の存在下および銅粉末
または銅塩の下で置換２−メルカプトピリミジンXLで処
理することにより対応するアリールスルフィドXL Iを
得、それを強酸例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、リン酸または過塩素酸での処理によるスマイ
ルズ（Smiles）転位に付すことにより対応するジスルフ
ィドXL IIIを得る。これを還元剤例えば水素化ホウ素ナ
トリウムで還元してスルフィドXL IVにし、次いで適当
なアルキル化剤例えばアルキルハライド、トシレートま
たはメシレートで硫黄をアルキル化する。XL Iの転位は
適当な溶媒例えばデカヒドロナフタレン、キシレン、高
沸点アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロ
リジノン中において強塩基例えばリチウム、ナトリウム
もしくはカリウムの水素化物、リチウム、ナトリウムも
しくはカリウムのジアルキルアミドまたはリチウム、ナ
トリウムもしくはカリウムの金属を用いて実施されう
る。その転位生成物は塩基例えばカリウム、ナトリウム
もしくはリチウムの炭酸塩、カリウム、ナトリウムもし
くはリチウムのアルコキシドまたはトリアルキルアミン
および前述の適当なアルキル化剤を用いて選択的に硫黄
でアルキル化されうる。そのアルキルスルフィドを前述
と同じ条件を用いることにより窒素でさらにアルキル化
すると化合物XL Vを得ることができる。
R3が（CH2）kOR8であり、そしてR8が（CH2）tC（＝
Ｏ）OR24、（CH2）tC（＝Ｏ）NR6R7または（CH2）tNR6R
7である式（Ｉ）の化合物はスキーム12に従って製造さ
れうる。
化合物XL VII、XL VIIIおよびXL IXは出発物質として
実施例24の生成物を用い、それぞれ実施25、16および17
の各生成物を製造するのに使用するのと類似の操作によ
り製造される。
本発明の新規７−アザインドールは下記スキーム13に
より製造される。
ホルミルスクシノニトリルのカリウム塩を適当な置換
アニリンＬで処理するとL Iが得られる。これを塩基触
媒で環化すると１−アリール−２−アミノ−４−シアノ
ピロールのL IIが得られる。適当な1,3−ジカルボニル
化合物との反応により所望の７−アザインドール、L II
Iが得られる。
構造L IIIの３位のニトリル置換基はその３−シアノ
化合物を65％硫酸とともに還流することにより容易に除
去される。次いで３位はハロゲン化またはニトロ化によ
り再置換されうる。ニトロ基を還元すると３−アミノ置
換基を得ることができる。
あるいはまた、ニトリル基は“Comprehensive Organi
c Transformations",Richard C.Laroch,VCH Publisher
s,Inc.,New York,New York,1989に記載の方法により所
望のＬ基に変換されうる。例えばニトリル基を水素化ジ
イソブチルアルミニウムで還元すると３−アルデヒドを
得ることができる。その３−アルデヒドをWolff−Kishn
er条件（熱ジエチレングリコール中のKOH）の下でヒド
ラゾンを介して還元するとＬ＝メチルを得ることができ
る。さらにそのアルデヒドはテトラヒドロフラン中で臭
化メチルトリフェニルホスホニウムおよびカリウムｔ−
ブトキシドの混合物にそれを加えることによりＬ＝CH＝
CH2に変換されうる（ウィッチヒ反応）。Ｌ＝CH2CH2を
得るためのそのエテニル基の還元はヒドロボレーション
−プロトノリシス（hydroboration−protonolysis）
（J.Am.Chem.Soc.81:4108（1959））により実施されう
る。
スキーム13では一般に置換基R1およびR3での混合異性
体が得られ、それは次いで分離されうる。好ましい方の
異性体は低い収率で得られる方であることがよくある。
この点においてスキーム14を用いると好ましい方の異性
体を製造することができる。
中間体L IIを熱または酸触媒の条件下で適当なアシル
−またはアロイル−酢酸エステルで処理すると６−ヒド
ロキシ化合物L Vが得られる。化合物L Vは６−クロロ化
合物L VIに変換され、次いで脱シアニル化されて化合物
L VIIになる。クロロ以外のR1置換基が所望される場合
にはクロロ基を他の置換基に変換することができる。例
えば、化合物L VIIをアルキルグリニヤール試薬で処理
するとR1＝アルキルである化合物L VIIIが得られる。第
１級または第２級アミンとの加熱によりR1＝アミノであ
る化合物L VIIIを得ることができる。
スキーム15により本発明化合物への別経路が提供され
る。
中間体L IIを酸触媒条件下で適当なアシルアセトアル
デヒドジアルキルアセタールで処理すると、それぞれ４
位および６位が置換されていない７−アザインドールで
ある化合物LXaおよびLXbを得ることができる。化合物LX
aをｍ−クロロペルオキシ安息香酸で酸化するとＮ−オ
キシド化合物LX Iを得ることができる。化合物LX Iをオ
キシ塩化リンとともに加熱すると化合物XIIaが得られ、
それを脱シアニル化すると化合物LX IIIを得ることがで
きる。
R3がアミノ置換基である化合物LX IVをLX IIIを適当
なアミンとともに加熱することにより製造されうる。R3
＝アルコキシドである場合には金属アルコキシドをLX I
IIとともに加熱することができる。R3＝アリールである
場合には化合物LX IIIをテトラキス（トリフェニスホス
フィン）パラジウム（TTPP）および炭酸ナトリウムの存
在下でアリールボロニック酸で処理することができる。
R3＝アルキル、アルケニル、アラルキルおよびシクロア
ルキルである場合には、化合物LX IIIをまたTTPPの存在
下において適当な有機スズ試薬と結合させることができ
る。
R3がニトロ基である化合物LX IVはLX Iのニトロ化、
脱シアニル化および３価のリン化合物例えばトリエチル
ホスファイトによるＮ−オキシドの還元により製造され
うる。
化合物LXbはLXaの置換について記載した方法を用いて
６位で置換されうる。
R29が窒素である場合の本発明の新規７−アザベンゾ
イミダゾールはスキーム16に概説されているようにして
製造されうる。
化合物ＬおよびLX Vを塩基例えば水素化ナトリウムの
存在下で加熱しながら反応させるとジアリールアンLX V
Iを得ることができる。ニトロ基を塩化第１スズで還元
するとLX VIIが得られ、それを閉還すると７−アザベン
ゾイミダゾールLX VIIIが得られる。
本発明のプリンはスキーム17および18に示されるよう
にして製造されうる。
化合物ＬおよびLX IX（J.Heterocyclic Chem.28:465
（1991））を塩基例えば水素化ナトリウムの存在下で加
熱すると化合物LXXを得ることができる。LXXを鉱酸触媒
の存在下において適当なカルボン酸とともに加熱すると
R28が水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニルで
あるLXX Iを得ることができる。次に塩素置換基は、化
合物LX IVを得るためのR3の導入について前述した方法
の１つを用いることによりR3に変換されて、化合物LXX
IIが得られる。
スキーム18は、R28がハロゲンまたはアルコキシドで
あるプリンを製造するのに使用することができる。
化合物LXXを炭酸ジアルキル例えば炭酸ジエチルとと
もに加熱するとカルボニル化合物LXX IIIを得ることが
できる。この変換が遅くて望ましくない場合には、さら
に反応性の高い種例えばクロロ炭酸トリクロロメチルま
たはカルボニルジイミダゾールを炭酸ジエチルの代りに
使用することができる。次にクロロ置換基は、LX IVを
得るためのR3の導入について前述した方法の１種を用い
ることによりR3に変換されてLXX IVが得られる。LXX IV
をオキシ塩化リンとともに加熱すると２−クロロプリン
LXX Vを得ることができる。２−アルコキシプリン、LXX
VIを製造するには、LXX VをアルコールR31OH（ここでR
31はC1〜C4アルキルである）の金属塩例えばナトリウム
塩またはカリウム塩とともに加熱することができる。
本発明の７−アザインドリンの合成方法はスキーム19
に示されている。
所望のR1およびR2基を有する一般構造LXX VIIIの多数
の化合物はW.Paudler and T.−K.Chen,J.Heterocyclic
Chem.7:767（1970）に記載されている。これらの過酸例
えばｍ−クロロペルオキシ安息香酸で酸化するとスルホ
ンLXX IXを得ることができる。スルホンLXX IXを所望の
アニリンおよび塩基例えば水素化ナトリウムの存在下で
加熱するとジアリールアミンLXXXを得ることができる。
LXXXを所望の非置換または４−置換３−ブチニルヨージ
ド（または３−ブチノールメシレート）でアルキル化す
るとLXXX Iを得ることができる。LXXX Iを分子内ディー
ルズ−アルダー反応に付すとLXXX IIを得ることができ
る。
多くの場合、所望の４−置換３−ブチニルヨージドは
容易に入手され得らないかまたは不安定である。その場
合には非置換３−ブチニルヨージドを用いてR3＝Ｈであ
る化合物LXXX IIが得られる。
本発明の5,7−ジアザインドールの合成はスキーム20
に概説されている。
所望のホルムアミジンLXXX IIIをエタノール中でナト
リウムエトキシドの存在下においてLXXX IVで処理する
とピリミジンLXXX Vを得ることができる。LXXX Vをオキ
シ塩化リン中で還流するとジクロロピリミジンLXXX VI
が得られる。化合物LXXX VIを−78゜において１当量の
オゾンで処理することによりカルボニル化合物LXXX VII
に変換してオゾニドを得、それをヨウ化ナトリウムおよ
び酢酸で処理すると所望のカルボニル化合物が得られ
る。相異なる経路によるLXXX VII（R1＝Ｈ、R28＝CH3お
よびR1＝R28＝CH3）の製造はE.Basagni,et al.,Bull.So
c.Chim.Fr.,4338（1969）に記載されている。
結合反応の前に化合物LXXX VIIのカルボニルを触媒量
の酸の存在下において2,2−ジメトキシプロパンで処理
することにより保護して化合物LXXX VIIIを得る。次に
化合物LXXX VIIIを塩基例えば水素化ナトリウムの存在
下において加熱することにより適当なアニリンＬと結合
させると化合物LXXXX IXが得られる。化合物LXXX IXを
環化するとR3＝Clである目的化合物の5,7−ジアザイン
ドールを得ることができる。化合物XCもまた、その他の
R3基を有する化合物XClの製造に有用な中間体である。
例えば、クロロ化合物を適当なアミンとともに加熱する
と所望のアミノ化合物が得られる。金属アルコキシドで
加熱すると所望のアルコキシ化合物が得られる。化合物
XC（R3＝Cl）をR3MgBr（R3＝アルキル、アリールまたは
アラルキル）で処理するとクロロ化合物は所望のアルキ
ル、アリールまたはアラルキル化合物XClに変換され
る。
R6がジメチルヒドロキシメチルであり、Ｘ′がヨウ素
でありそしてR1およびR3が塩素である化合物はスキーム
21により製造されうる。
４−アミノ安息香酸エチルをメチレンクロリド／水
（50:50）混合物中で炭酸水素ナトリウムの存在下にお
いてヨウ素化すると化合物（XC II）が得られる。この
物質をシアヌル酸クロリドに結合し、次いで第２級アミ
ンをスキーム１のと類似の方法でアルキル化するとXC I
IIが得られる。化合物XC IIIを５当量のMeMgBrで処理す
ると式（XC IV）の所望物質が得られる。
スキーム22にはＹ＝Ｎ、Ｚ＝CR2およびR3がCOR25、CH
（OH）R25またはＣ（OH）R25R25aである式（Ｉ）の化合
物の合成が記載されている。
式（XC VI）のエステルは従来技術（J.I.Levin,E.Tur
os,S.M.Weinreb,Synthetic Communications 12:989−99
3（1982））により教示されているように不活性溶媒好
ましくは芳香族炭化水素（例えばベンゼン）またはエー
テル溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中でトリアルキ
ルアルミニウム試薬（好ましくはMe3Al）の存在下にお
いて式HN（ORa）Rb（ここでRaおよびRbは低級アルキル
好ましくはMeである）のアミンで処理することにより式
（Ｃ）のアミドに変換されうる。式（Ｃ）のアミドは従
来技術（S.Nahm and S.M.Weinreb,Tetrahedron Letters
22:3815−3818（1981））により教示されているように
不活性溶媒好ましくはエーテル溶媒（例えばジエチルエ
ーテルまたはテトラヒドロフラン）中で有機リチウム試
薬R52Liまたは有機マグネシウムハライドR25MgX（ここ
でＸ＝Cl、BrまたはＩである）で処理することにより式
（C I）のケトンに変換されうる。あるいはまた、式（C
I）のケトンは従来技術（Y.Ahn and T.Cohen,Tetrahed
ron Letters 35:203−206（1994））により教示されて
いるように式（XC V）の酸から不活性溶媒（好ましくは
エーテル溶媒例えばテトラヒドロフラン）中で無機塩
（好ましくは遷移金属ハライド例えばCeCl3）の存在下
において有機リチウム試薬R25Liで処理することにより
製造されうる。あるいはまた、式（XC VI）のエステル
は不活性溶媒好ましくはエーテル溶媒例えばジエチルエ
ーテルまたはテトラヒドロフラン中で有機リチウム試薬
R25Liまたは有機マグネシウムハライドR25MgX（ここで
Ｘ＝Cl、BrまたはＩ）と−100〜150℃好ましくは−78〜
80℃において反応させることにより式（XC VIII）のケ
トンに直接交換されうる（J.March,Advanced Organic C
hemistry,New York:J.Wiley and Sons,1985,pp.433−43
4参照）。式（XC VIII）のケトンは、不活性溶媒好まし
くはエーテル溶媒例えばジエチルエーテルまたはテトラ
ヒドロフラン中で有機リチウム試薬R25aLiまたは有機マ
グネシウムハライドR25aMgX（ここでＸ＝Cl、Brまたは
Ｉ）と−100〜150℃好ましくは−78〜80℃で反応させる
ことにより式（XC IX）のアルコールに変換されうる
（上記のMarch文献、pp.434−435参照）。あるいはま
た、式（XC VI）のエステルは不活性溶媒好ましくはエ
ーテル溶媒例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロ
フラン中で−100〜150℃好ましくは−78〜100℃におい
て好ましくは過剰量の有機金属試薬を用いて有機リチウ
ム試薬R25aLiまたは有機マグネシウムハライドR25aMgX
（ここでＸ＝Cl、BrまたはＩである）と反応させること
により式（XC IX）のアルコールに変換されうる（上記
のMarch文献、pp.434−435参照）。この最後の場合には
R25＝R25aである。式（XC VIII）のケトンは不活性溶媒
中での還元剤による処理で式（Ｃ）のアルコールに変換
されうる。限定されるものではないが、ここでの還元剤
としてはアルカリ金属アルミニウム水素化物好ましくは
水素化アルミニウムリチウム、アルカリ金属ホウ素水素
化物（好ましくは水素化ホウ素ナトリウム）、アルカリ
金属トリアルコキシアルミニウム水素化物（例えば水素
化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム）、ジアル
キルアルミニウム水素化物（例えば水素化ジイソブチル
アルミニウム）、ボラン、ジアルキルボラン（例えばジ
イソアミルボラン）、アルカリ金属トリアルキルボロン
水素化物（例えば水素化トリエチルボロンリチウム）を
挙げることができる。不活性溶媒としてはC1〜C6の低級
アルキルアルコール、エーテル溶媒（例えばジエチルエ
ーテルまたはテトラヒドロフラン）、C6〜C10の芳香族
または非芳香族炭化水素を挙げることができる。還元の
反応温度は約−78℃〜約200℃好ましくは約０゜〜約120
℃である。還元剤および溶媒の選択は前記引用のMarch
文献（Advanced Organic Chemistry,pp.1093−1110）に
教示されているように当業者には知られている。
式（Ｉ）の化合物はまたスキーム23に概説した方法に
より製造されうる。
式（C I）（式Ｉ、式中Ｚ＝CR2、Ｙ＝Ｎ、R3＝（CHR
11）pCN）の化合物を従来技術（R.N.Butler,Tetrazole
s,in Comprehensive Heterocyclic Chemistry;A.R.Katr
itzky,C.W.Rees,Eds.;（New York:Pergamon Press,198
4,pp.828−832参照）により教示されているように極性
溶媒中でナトリウムアジドおよび塩化アンモニウムと高
温（好ましくは70〜150℃）において反応させると式（C
II）のテトラゾールを得ることができる。ここでの極
性溶媒はジアルキルホルムアミド（好ましくはN,N−ジ
メチルホルムアミド）、ジアルキルアセトアミド（好ま
しくはN,N−ジメチルアセトアミド）、環状アミド（好
ましくはＮ−メチルピロリジノン）、ジアルキルスルホ
キシド（好ましくはジメチルスルホキシド）またはジオ
キサンであることができる。式（C III）（式Ｉ、式中
Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝CR2およびR3＝COCH3）の化合物を不活性溶
媒中においてハロゲン化剤で処理することにより式（C
IV）のハロゲンを得ることができる。ここでのハロゲン
化剤としては臭素、塩素、ヨウ素、Ｎ−ハロスクシンイ
ミド（例えばＮ−ブロモスクシンイミド）、Ｎ−ハロフ
タルイミド（例えばＮ−ブロモフタルイミド）またはＮ
−テトラ置換アンモニウムペルブロミド（例えばテトラ
エチルアンモニウムペルブロミド）を挙げることができ
る（前記のMarch文献、Advanced Organic Chemistry,p
p.539−531;S.Kajigaeshi,T.Kakinami,T.Okamoto,S.Fuj
isaki,Bull.Chem.Soc.Japan 60;1159−1160（1987）お
よびそこに引用された文献参照）。不活性溶媒としては
１〜６個の炭素および２〜６個のハロゲンを有する低級
ハロ炭素（好ましくはジクロロメタンまたはジクロロエ
タン）、C4〜C10のジアルキルエーテル、C4〜C10の環状
エーテル（好ましくはジオキサン）またはC6〜C10の芳
香族炭化水素を挙げることができる。式（C IV）のハロ
ケトンは従来技術（H.Brederick and G.Theilig,Chem.B
er.86:88−108（1953））により教示されているように
不活性溶媒を用いるかまたは用いないでホルムアミドで
処理することにより式（C VII）のイミダゾールに変換
されうる。あるいはまた式（C III）のケトンは従来技
術（J.T.Gupton,S.S.Andrew,C.Colon,Synthetic Commun
ications 12:35−41（1982）;R.F.Abdulla,K.H.Fuhr,J.
Organic Chem.43:4248−4250（1978））により教示され
ているように不活性溶媒中で塩基を用いるかまたは用い
ないでN,N−ジ（低級アルキル）ホルムアミドジ（低級
アルキル）アセタール（例えばN,N−ジメチルホルムア
ミドジメチルアセタール）またはゴールド試薬（Gold's
reagent）（（ジメチルアミノメチレンアミノメチレ
ン）−ジメチルアンモニウムクロリド）と反応させるこ
とによりビニル系アミド（C V）に変換されうる。ここ
での不活性溶媒としてはC6〜C10の芳香族炭化水素、C1
〜C6の低級アルキルアルコール、C4〜C10のジアルキル
エーテルまたはC4〜C10の環状エーテル（好ましくはジ
オキサン）を挙げることができる。ここでの塩基として
は例えば第３級アミン、アルカリ金属水素化物（好まし
くは水素化ナトリウム）、芳香族アミン（好ましくはピ
リジン）またはアルカリ金属の炭酸塩もしくはアルコキ
シドを挙げることができる。ビニル系アミド（C V）を
従来技術（G.Sarodnick,Chemische Zeitung 115:217−2
18（1991）;Y.Lin,S.A.Lang,J.Heterocyclic Chem.14:3
45（1977）:E.Stark etal.,Chemische Zeitung 101:161
（1977）;J.V.Greenhill,Chem.Soc.Reviews 6:277（197
7））により教示されているように不活性溶媒中でヒド
ラジンと縮合すると式（C VI）のピラゾールを得ること
ができる。ここでの不活性溶媒としてはC6〜C10の芳香
族炭化水素、C1〜C6の低級アルキルアルコール、C4〜C
10のジアルキルエーテルまたはC4〜C10の環状エーテル
（好ましくはジオキサン）を挙げることができる。
本発明のプリンおよび８−アザプリンはスキーム24お
よび25に示される方法に従って容易に合成される。
プリン（CX I）は適当に置換されたピリミジン（C VI
II）から誘導される。トリ置換されたヒドロキシピリミ
ジンを標準条件の下、発煙硝酸でニトロ化する。ヒドロ
キシ化合物をオキシ塩化リンでの処理によりクロロ誘導
体に変換した後に、ニトロ基を酢酸およびメタノール中
において鉄粉末で還元することによりアミノピリミジン
（C IX）が得られる。化合物C IXを塩基触媒の存在下、
適当に置換されたアニリンと反応させるとアニリノピリ
ミジン（CX）が得られ、それは次いで無水酢酸中でのト
リエチルオルトホルメートとの反応を介して所望のプリ
ン（CX I）に変換される。化合物CXから出発して、所望
の８−アザプリンは酢酸中での亜硝酸ナトリウムとの反
応により製造されうる。
プリンのR3がクロロ基である場合にはその置換基はさ
らにスキーム25に示されるようにしてその他のR3置換基
に合成されうる。
R3が塩素である化合物（CX II）を不活性溶媒を用い
るかまたは用いないで求核試薬と20℃〜200℃において
反応させると８−アザプリン（CX III）が生成される。
同様の方法で、適当に置換されたプリン（CX I）のR3を
他の官能基に変換させることにより所望の置換パターン
を有するプリン（CX IV）を得ることができる。同様
に、R1がクロロ基である場合、それは適当な求核試薬と
の反応を介して別の官能基に変換されうる。求核試薬と
してはアミン、ヒドロキシもしくはメルカプト化合物ま
たはそれらの塩を挙げることができる。
Ｊ、Ｋおよび／またはＬがＮである式（Ｉ）の化合物
例えば（CXX VII）、（CXX VIII）、（CXX IX）または
（CXXX）はスキーム26および27によって製造される。式
（Ｉ）の化合物の低級環複素環の製造はスキーム26に示
されているとおりである。
2,4−ジヒドロキシ−５−ニトロピリミジン（CX V）
は最初に、オキシ塩化リンでの処理によりジクロロ化合
物（CX VI）に変換される。次に化合物（CX VI）は適当
なR5またはＸ基の各ラジカル、それぞれMR5およびMX
（ここでＭは金属原子である）との反応により対称的に
ビス置換されたピリミジン（CX VII）および（CX VII
I）に変換される。R5およびＭが同じ定義を有する式
（Ｉ）の化合物は本発明の範囲内に入ることが理解され
よう。非対称的にビス置換された化合物（CX IX）およ
び（CXX）を生成させる方法は、（CX VI）を等モル量の
MR5およびＸで処理して統計的な分布での生成物（CX VI
I）、（CX VIII）、（CX IX）および（CXX）を得、それ
らは再結晶またはクロマトグラフィーのような標準的技
法により精製されうる。
本発明の所望される（Ｎ−ピリミジノ−Ｎ−アルキ
ル）アミノピリミジンはスキーム27によって製造され
る。
適当に置換された２−ヒドロキシピリミジン（CXX
I）はオキシ塩化リンでの処理により２−クロロピリミ
ジン（CXX II）に変換される。中間体の（Ｎ−ピリミジ
ノ）アミノピリミジン（CXX III）、（CXX IV）、（CXX
V）および（CXX VI）は（CXX II）を塩基例えばNaHの
存在下で適当な５−アミノピリミジン、それぞれ（CX V
II）、（CX VIII）、（CX IX）および（CXX）で処理す
ることにより製造される。（CXX III）、（CXX IV）、
（CXX V）および（CXX VI）中の各アミノ基をR4Iおよび
水素化ナトリウムでの処理により簡単にアルキル化する
と、所望の（Ｎ−ピリミジノ−Ｎ−アルキル）アミノピ
リミジン（CXX VII）、（CXX VIII）、（CXX IX）およ
び（CXXX）が得られる。
また、本発明の（Ｎ−複素環−Ｎ−アルキル）アミノ
ピリミジンまたは（Ｎ−複素環−Ｎ−アルキル）アミノ
トリアジンはスキーム28に従って製造されうる。
商業的に入手しうるアミノ置換複素環（CXXX I）をテ
トラ置換アンモニウムトリブロミド好ましくはベンジル
トリメチルアンモニウムトリブロミド（BTMA Br3）で臭
素化すると適当に置換されたｏ−ブロモ−アミノ複素環
（CXXX II）が得られる。このような反応は不活性溶媒
例えば低級アルコールまたは１〜４個の炭素および１〜
４個のハロゲンからなるハロ炭素中で塩基例えばアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩の存在下におい
て実施される。次に化合物（CXXX II）を置換ピリミジ
ンまたはトリアジン（CXXX III）に結合させて（Ｎ−複
素環）アミノピリミジン（CXXX IVa）または（Ｎ−複素
環）アミノトリアジン（CXXX IVb）を得る。次に（CXXX
IVaまたはｂ）を塩基の存在下でさらにアルキル化する
とそれぞれ目的の（Ｎ−複素環−Ｎ−アルキル）アミノ
ピリミジン（CXXX Va）または（Ｎ−複素環−Ｎ−アル
キル）アミノトリアジン（CXXX Vb）が得られる。
次の実施例および製造により、本発明の化合物および
それらの合成をさらに詳しく説明する。すべての温度は
セ氏温度である。
実施例１ Ｎ−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル
−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン パートA:氷浴中で冷却された4,6−ジメチル−２−ヒ
ドロキシピリミジン（37.1g）に、オキシ塩化リン（60m
）をゆっくりと加え、混合物を０℃で15分間撹拌し、
そして23時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、
ゆっくりと氷上に注ぎ、ジエチルエーテル（20×100m
）で抽出した。合一したエーテル層を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、真空濃縮してオフホワイト色の結晶性固
体（19.77g）を得た。残留物質をジエチルエーテルを使
用する水より軽い液体／液体抽出に19.5時間付して、濃
縮した後、オフホワイト色の結晶性固体（3.53g）をさ
らに得た。全部で23.31gの２−クロロ−4,6−ジメチル
ピリミジンを得た（収率55％）。
パートB:エチレングリコール（80m）中におけるパ
ートＡからの生成物（2.0g）の溶液に、２−ブロモ−４
−メチルアニリン（2.6g、１当量）を加え、混合物を4.
5時間加熱還流した。室温まで冷却した後、酢酸エチル
（３×100m）を用いて混合物を水（200m）に分配し
た。酢酸エチル層を合一し、ブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして真空濃縮して褐色の固体
（4.92g）を得た。この生成物を溶離剤としてヘキサン
中の25％酢酸エチルを使用してシリカゲル60カラムで精
製した。中間体のＮ−（２−ブロモ−４−メチルフェニ
ル）−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン（3.29g）
を淡褐色の微結晶（収率80％）として得た。
パートC:乾燥テトラヒドロフラン（40m）中のパー
トＢからの生成物（1.0g）に、２−メチル−２−プロパ
ノール中のカリウムｔ−ブトキシド（1.0M、6.8m）お
よびヨードメタン（1.0m、５当量）を加えた。混合物
を室温で72時間撹拌した。酢酸エチル（２×100m）を
使用して水（50m）に分配した後、酢酸エチル層を合
一し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして真空濃縮して黄色の液体（1.06g）を得た。
粗生成物を溶離剤としてヘキサン中の15％酢酸エチルを
使用してシリカゲル60カラムで精製した。遊離塩基とし
ての表題化合物を濃い黄色の液体（0.89g、収率85％）
として得た。
元素分析値（C14H16BrN3として）： 計算値:C 54.92％ H 5.27％ N 13.72％ Br 26.09
％ 実測値:C 54.61％ H 5.25％ N 13.55％ Br 26.32
％ ジエチルエーテル中の無水塩化水素を使用して塩酸塩
を製造した。融点120〜121℃。
実施例２ Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−メチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンア
ミン パートA:エチレングリコール（20m）中における実
施例１、パートＡからの生成物（2.01g、14.01ミリモ
ル）と２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）アニリン
（3g、14.10ミリモル）の混合物を1.5時間加熱還流し
た。室温まで冷却し、酢酸エチル（200m）および水酸
化ナトリウム水溶液（1M、50m）に分配した後、有機
層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮した。
残留物をヘキサン中の５％酢酸エチルを使用するシリカ
ゲルクロマトグラフィーで処理して２−Ｎ−（２−ブロ
モ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−4,6−ジメ
チルピリミジンアミン（3.28g）を得た。
パートB:パートＡからの生成物（1.64g、5.12ミリモ
ル）を25℃においてテトラヒドロフラン（10m）中、
水素化ナトリウム（油中60％、0.41g、10.25ミリモル）
で15分間処理し、ヨードメタン（0.82m、13ミリモ
ル）を加えた。混合物を25℃で90時間撹拌し、酢酸エチ
ル（100m）および水（30m）に分配した。水層を別
の酢酸エチル（60m）で抽出し、合一した有機抽出物
をブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮した。残
留物をヘキサン中の８％酢酸エチルを使用するシリカゲ
ルクロマトグラフィーで処理して表題化合物（1.4g）を
遊離塩基として得た。
遊離塩基をエーテル（10m）に溶解し、エーテル中
における無水塩化水素の溶液（1M、6m）で処理した。
沈殿した固体を集め、真空下で乾燥した（融点163〜164
℃）。
実施例３ Ｎ−（２−ブロモ−４−エチルフェニル）−Ｎ−メチル
−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン パートA:2−ブロモ−４−アセチルアセトアニリド（2
g、7.81ミリモル）をトリフルオロ酢酸（20m）に溶解
し、トリエチルシラン（2.8m、17.5ミリモル）を加え
た。混合物は温かくなり、それを冷却することなく４時
間撹拌した。次に、それを濃NH4OHおよびNaHCO3で塩基
性にし、EtOAc（２×100m）で抽出した。有機抽出物
を合一し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空下で
ストリップした。残留物の純度は90％より高く、それを
直接次の工程で使用した。
パートB:パートＡからの生成物を使用し、実施例１に
記載の手順に従って、所望の化合物を良好な収率で得
た。
実施例４ Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−モルホリノ−６−メチル−２−
ピリミジンアミン パートA:エタノール（60m）中における2,4−ジクロ
ロ−６−メチルピリミジン（4g、24.54ミリモル）、モ
ルホリン（2.14m、24.54ミリモル）およびN,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン（4.52m）の混合物を０℃で
３時間、25℃で24時間撹拌し、その後１時間還流した。
溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（200m）
および水酸化ナトリウム水溶液（1M、50m）に分配し
た。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そし
て真空濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶して２−クロロ−４−モルホリノ−６−メチルピリ
ミジン（3.8g）を得た。
パートB:パートＡからの生成物（1g、4.67ミリモル）
および２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）アニリン
（1g、4.67ミリモル）をエチレングリコール（6m）中
で1.5時間加熱還流した。冷却した後、混合物を酢酸エ
チル（100m）および水酸化ナトリウム水溶液（1M、20
m）に分配した。有機層を水およびブラインで洗浄
し、乾燥し、そして回転蒸発器で濃縮した。残留物をヘ
キサン中の25％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマ
トグラフィーで処理して２−Ｎ−（２−ブロモ−４−
（１−メチルエチル）フェニル）−４−モルホリノ−６
−メチルピリミジンアミン（1.5g）を得た。
パートC:パートＢからの生成物（1.0g、2.56ミリモ
ル）を25℃においてテトラヒドロフラン（10m）中、
水素化ナトリウム（油中60％、0.15g、3.75ミリモル）
で20分間処理し、その後ヨードエタン（0.32m、４ミ
リモル）を加えた。混合物を25℃で24時間撹拌し、そし
て５時間加熱還流した。酢酸エチル（100m）および水
（20m）に分配した後、有機抽出物をブラインで洗浄
し、乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をヘキサン中
の12％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフ
ィーで処理して表題化合物（0.94g）を遊離塩基として
得た。
上記の表題化合物の塩酸塩はその単離物をエーテル
（10m）に溶解し、エーテル中の無水塩化水素（1M、4
m）で処理することにより製造した。沈殿した固体を
集め、真空下で乾燥した（融点219〜222℃）。
実施例５ Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンア
ミン パートA:酢酸エチル（100m）およびエタノール（13
m）中に溶解した２−ブロモ−４−（１−メチルエチ
ル）アニリン（6g、28.2ミリモル）およびシアナミド
（4.7g、112.08ミリモル）の溶液に、エーテル中の塩化
水素（1M、38m、38ミリモル）を加え、混合物を25℃
で１時間撹拌した。反応混合物の容量を蒸留により75m
まで減らした。残留物を３時間加熱還流し、冷却した
後、エーテル（120m）を加えた。沈殿した固体の２−
ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニルグアニジニ
ウム塩酸塩を集め、乾燥（10.4g）し、そして精製する
ことなく次の反応に使用した。
パートB:N,N−ジメチルホルムアミド（35m）中にお
けるパートＡからの生成物（5.0g、13.47ミリモル）、
炭酸カリウム（1.86g、13.47ミリモル）および2,4−ペ
ンタンジオン（2.8m、27.28ミリモル）の混合物を24
時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチ
ル（120m）および水酸化ナトリウム水溶液（0.5M、10
0m）に分配した。水層を別の酢酸エチル120m）で抽
出し、合一した有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾
燥し、そして真空濃縮した。残留物をヘキサン中の８％
酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで
処理して２−Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチ
ル）フェニル−4,6−ジメチルピリミジンアミン（3.37
g）を得た。
パートC:パートＢで単離した生成物（3.0g、9.37ミリ
モル）を実施例４、パートＣに記載の方法と同様にして
テトラヒドロフラン中、水素化ナトリウムおよびヨード
エタンでアルキル化した。表題化合物を遊離塩基（2.88
g）として単離した。
塩酸塩は実施例４に記載の方法と同様にしてエーテル
中の塩化水素を使用して製造し、固体を得た。融点151
〜153℃。
実施例６ Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−メトキシエ
チル）フェニル）−４−モルホリノ−６−メチル−２−
ピリミジンアミン パートA:0℃まで冷却されたピリジン（23m、0.29モ
ル）およびCH2Cl2（100m）の混合物中の４−ヒドロキ
シエチルアニリン（16.55g、0.12モル）に、塩化アセチ
ル（18.8m、0.26モル）を滴加した。混合物を０℃で
２時間、25℃で48時間撹拌し、次に飽和NaHCO3溶液（10
0m）に加えた。CH2Cl2層を分離し、ブラインで洗浄
し、乾燥し、そして真空下でストリップした。残留物を
25％および1:1のEtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル
クロマトグラフィーで処理して生成物（24g、収率90
％）を得た。
パートB:4−アセトキシエチルアセトアニリドをOrg.S
ynth.Coll.第１巻，第111頁に記載の方法に従って臭素
化した。アニリド（14g、63ミリモル）を氷酢酸（70m
）に溶解し、臭素（4m、77.4ミリモル）を滴加し
た。得られる溶液を25℃で60時間撹拌した。亜硫酸ナト
リウム溶液（20m）、次に水（200m）を加え、沈殿
した臭化物を濾過により単離した。濾液をさらに水（30
0m）で希釈し、冷却して追加量の臭化物を得た。単離
した臭化物をHCl溶液（6M、100m）中で２時間加熱還
流し、得られる混合物をNaHCO3固体で中和し、EtOAcで
抽出した（それぞれ２×160m）。合一したEtOAc抽出
物をブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空下でストリ
ップした。残留物を1:1のEtOAc/ヘキサンを使用するシ
リカゲルクロマトグラフィーで処理して生成物（2.8g）
を２工程で20％の収率で得た。
パートC:2−ブロモ−４−ヒドロキシエチルアニリン
（1.6g、7.3ミリモル）および２−クロロ−4,6−ジメチ
ルピリミジン（1.1g、7.3ミリモル）をエチレングリコ
ール（6m）中、還流しながら1.5時間反応させた。冷
却した後、混合物をEtOAc（100m）およびNaOH溶液
（0.5M、25m）に分配した。水層を別のEtOAc（50m
）で抽出し、合一した有機抽出物をブラインで洗浄
し、乾燥し、そして真空下でストリップした。残留物を
1:1のEtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグ
ラフィーで処理して生成物（1.3g）を64％の収率で得
た。
パートD:パートＣからの生成物（1.39g、4.77ミリモ
ル）を乾燥CH2Cl2（30m）に溶解し、そして3,4−ジヒ
ドロ−2H−ピラン（1.65m、11.98ミリモル）、次に濃
硫酸（濃H2SO4、0.2m）を加えた。混合物を25℃で60
時間撹拌し、そしてK2CO3固体（1g）、次に飽和NaHCO3
（50m）を加えた。混合物をEtOAc（120m）およびNa
HCO3溶液（20m）に分配した。EtOAc層をブラインで洗
浄し、乾燥し、そして真空下でストリップした。乾燥し
た粗生成物乾燥THF（15m）に溶解し、25℃において水
素化ナトリウム（油中60％、380mg）で15分間処理し、
次にヨードエタン（1m、9.45ミリモル）を加えた。混
合物を25℃で12時間撹拌し、４時間加熱還流した。次
に、それをEtOAc（120m）および水（20m）に分配し
た。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空
下でストリップした。残留物を15％EtOAc/ヘキサンを使
用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して生成物
（1.6g）を２工程で78％の収率で得た。
パートE:パートＤからの生成物をMeOH（20m）に溶
解し、そして濃H2SO4（0.4m）、次にエーテル中のHCl
（1M、1.5m）を加えた。混合物を25℃で２時間撹拌
し、K2CO3固体（1g）で急冷し、そしてEtOAc（100m
）、NaHCO3溶液（30m）およびNaOH溶液（2m、2
M）に分配した。水層を別のEtOAc（60m）で抽出し、
合一したEtOAc抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、そ
して真空下でストリップした。残留物を40％EtOAc/ヘキ
サンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理し
て生成物（1.23g）を95％の収率で得た。
パートF:パートＥからの生成物（720mg、2.06ミリモ
ル）を０℃で５分間、25℃で15分間、THF（10m）中の
NaH（油中60％、120mg、３ミリモル）で処理した。ヨー
ドメタン（0.25m、４ミリモル）を加え、得られる混
合物を25℃で20時間撹拌した。反応混合物をEtOAc（100
m）および水（25m）に分配した。EtOAc層をブライ
ンで洗浄し、乾燥し、そして真空下でストリップした。
残留物を20％EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルクロ
マトグラフィーで処理して生成物（680mg、収率91％）
を得た。それを1M HCl/エーテルで処理して塩酸塩に変
換した。融点117〜118.5℃。
実施例７ Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヨード−４−（１−メチルエチ
ル）フェニル）−４−モルホリニル−６−メチル−２−
ピリミジンアミン テトラヒドロフラン（15m）に溶解した実施例４の
遊離塩基（1.4g、3.34ミリモル）の溶液（−78℃）をｎ
−ブチルリチウム（1.6M、ヘキサン中、3.3m、3.7ミ
リモル）で処理した。15分間撹拌した後、テトラヒドロ
フラン（5m）中における沃素（1.0g、４ミリモル）の
溶液を滴加し、混合物を−78℃でさらに30分間撹拌し、
25℃まで加温した。反応混合物を酢酸エチル（100m）
および重亜硫酸ナトリウム溶液（飽和、20m）に分配
した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、
そして真空濃縮した。残留物を溶離剤としてヘキサン中
の15％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフ
ィーで処理して表題化合物（0.9g）を固体として得た。
融点96〜98℃。
実施例８ Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−６−メチル−４−（２−チエニル）
−２−ピリミジンアミン パートA:2−クロロピリミジン（2.0g）をジエチルエ
ーテル（50m）に溶解し、−30℃まで冷却した。エー
テル中のメチルリチウム溶液（1.4モル、15m）をゆっ
くりと加え、反応混合物を−30℃で30分間、次に０℃で
さらに30分間撹拌した。氷酢酸（1.2m）、水（0.5m
）およびテトラヒドロフラン（5m）の混合物を加え
て反応を急冷した。次にテトラヒドロフラン（20m）
中の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノ
ン（4.79g）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌し
た。混合物を０℃まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液
（3M、50m）を加え、反応混合物を10分間撹拌した。
有機層を分離し、水で洗浄し、そして硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、得られる残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン中の30
％酢酸エチル、Rf 0.4）で処理して２−クロロ−４−メ
チルピリミジン（1.4g）を得た。融点48〜50℃。
パートB:乾燥エーテル（25m）中のチオフェン（0.6
6g）に０℃でヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（1.6M、
2.7m）を加え、反応混合物を０℃で15分間撹拌した。
−30℃まで冷却した後、エーテル（10m）中における
２−クロロ−４−メチルピリミジン（1.0g）の溶液をゆ
っくりと加え、反応混合物を−30℃で30分間、０℃でさ
らに30分間撹拌し、そして氷酢酸（0.45m）、水（0.5
m）およびテトラヒドロフラン（1.0m）の混合物で
急冷した。テトラヒドロフラン（5m）中の2,3−ジク
ロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン（1.77g）を
加え、反応混合物を室温で５分間撹拌し、０℃まで冷却
し、次に水酸化ナトリウム水溶液（3M、50m）を加え
た。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られる粗製油状物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の30％酢酸エチ
ル;Rf 0.55）で処理して２−クロロ−４−メチル−６−
（２−チエニル）ピリミジン（0.21g）を得た。
元素分析値： 計算値:C 51.46％ H 3.33％ N 13.33％ 実測値:C 51.77％ H 3.35％ N 12.97％ パートC:2−ブロモ−４−（１−メチルエチル）アニ
リン（0.26g）および２−クロロ−４−メチル−６−
（２−チエニル）ピリミジン（0.21g）をエチレングリ
コール中で24時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（10％、３×100m
）で洗浄し、そして有機相を乾燥した。溶媒を除去し
て褐色の粗製油状物を得、それを溶離剤としてヘキサン
中の20％酢酸エチル（Rf 0.5）を使用してシリカゲル上
で精製してＮ−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニ
ル）−４−メチル−６−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジンアミン（0.1g）を固体として得た。融点98〜101
℃、質量分析値（NH3−CI/DDIP）:390（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートD:パートＣからの生成物（0.1g）を乾燥テトラ
ヒドロフラン中における水素化ナトリウム（50mg）の溶
液にゆっくりと加え、その後ヨードエタン（0.1g）を加
え、混合物を24時間還流した。反応混合物を冷却し、水
（0.5m）を加えた。溶媒を蒸発させ、粗製物質を酢酸
エチルに取り、水（３×50m）で洗浄し、そして乾燥
した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をヘキサン中の10％酢
酸エチル（Rf 0.5）を使用するシリカゲルクロマトグラ
フィーで処理して表題化合物（70mg）を遊離塩基として
得た。
この物質のHCl塩を上記の手順に従って製造した。融
点95〜97℃、質量分析値（NH3−CI/DDIP）:417（Ｍ＋
Ｈ）＋。
元素分析値（C20H22N3BrS・HClとして）： 計算値:C 53.10％ H 5.09％ N 9.51％ 実測値:C 53.78％ H 5.22％ N 9.10％ 実施例９ Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−4,6−ジメチル−２
−ピリミジンアミン 実施例２と同様にして、パートＡで２−ブロモ−４−
（１−メチルエチル）アニリン（4.0g）および２−クロ
ロ−4,6−ジメチルピリミジンを代用して所望のピリミ
ジンアミン中間体〔質量分析値（NH3−CI/DDIP）:321
（Ｍ＋Ｈ）＋〕を得ることにより表題化合物を製造し
た。同じ実施例のパートＢで（ブロモメチル）シクロプ
ロパンを代用して所望の物質を得た。質量分析値（NH3
−CI/DDIP）:374（Ｍ＋Ｈ）＋。
この遊離塩基の塩酸塩を製造した。融点146〜148℃。
実施例10 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−プロパルギル−4,6−ジメチル−２−ピリミ
ジンアミン 実施例９で２−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチ
ル）アニリノ）−4,6−ジメチルピリミジンを使用し、
塩化プロパルギルを代用して、表題化合物を遊離塩基と
して単離した。質量分析値（NH3−CI/DDIP）:358（Ｍ＋
Ｈ）＋。
遊離塩基の塩酸塩を製造した。
実施例11 Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヨード−４−（２−メトキシエ
チル）フェニル）−4,6−ジメチル−２−ピリミジンア
ミン塩酸塩 パートA:4−ヒドロキシエチルアニリンを実施例６に
記載の方法およびTet.Lett.33:373〜376（1992年）で報
告された方法と同様にして沃素化した。アニリン（2g、
14.58ミリモル）をCH3CN（25m）に溶解し、NaHCO
3（1.68g、20ミリモル）を含有する水（15m）を加え
た。氷および沃素（3.9g、15.35ミリモル）を加えて、
混合物を12〜15℃まで冷却した。混合物を25℃で16時間
撹拌し、次にEtOAc（100m）およびNaOH溶液（20m、
1M）に分配した。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥
し、真空下でストリップした。残留物を1:1のEtOAc/ヘ
キサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理
して1.8gの生成物を47％の収率で得た。
パートB:パートＡからの生成物（6.3g、23.94ミリモ
ル）をEtOAc（100m）およびEtOH（10m）の混合物に
溶解し、そしてシアナミド（4.7g、112.5ミリモル）、
次にエーテル中のHCl（31m、1M）を加えた。フラスコ
に蒸留ヘッドを取り付け、50mの溶媒を留去した。残
留混合物をEtOH（15m）で希釈し、５時間加熱還流し
た。冷却した後、Et2O（100m）を加え、沈殿した塩を
EtOAcで洗浄し、乾燥して生成物（4.5g）を55％の収率
で得た。
パートC:パートＢからのグアニジニウム塩（8.53g、2
4.95ミリモル）、炭酸カリウム（3.84g、27.72ミリモ
ル）および2,4−ペンタンジオン（9m、42.65ミリモ
ル）をDMF（70m）中で16時間加熱還流した。反応混合
物をEtOAc（150m）および水（50m）に分配し、有機
層を水（２×80m）、ブラインで洗浄し、乾燥し、そ
して真空下でストリップした。残留物を1:1のEtOAc/ヘ
キサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理
して生成物（2.8g）を30％の収率で得た。
パートD:CH2Cl2（60m）中のパートＣからの生成物
（3.3g、8.93ミリモル）および3,4−ジヒドロ−2H−ピ
ラン（3.1m、22.7ミリモル）に濃H2SO4（0.5m）を
加え、混合物を25℃で16時間撹拌した。さらにH2SO
4（0.2m）を加え、撹拌を３時間継続した。EtOAc（10
0m）および飽和NaHCO3（100m）を加え、層を分離し
た。水層を別のEtOAc（100m）で抽出し、合一した有
機抽出物をNaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして
真空下でストリップした。残留物を20％EtOAc/ヘキサン
を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して生
成物（1.2g）を31％の収率で得た。
パートE:パートＤからの生成物を乾燥THF（15m）に
溶解し、NaH（油中60％、220mg、5.5ミリモル）を加え
た。混合物を25℃で15分間撹拌し、ヨードエタン（0.5m
、5.7ミリモル）を加えた。混合物を25℃で16時間撹
拌し、次に２時間加熱還流した。反応生成物をEtOAc（1
00m）および水（30m）に分配した。有機層をブライ
ンで洗浄し、乾燥し、真空下でストリップした。残留物
を10％EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグ
ラフィーで処理して生成物（1.1g）を得た。この物質を
MeOH（20m）に溶解し、エーテル中のHCl（3m、1M）
を加え、混合物を25℃で２時間撹拌した。次に、それを
EtOAc（100m）およびNaOH（30m、1M）に分配した。
EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空下でストリ
ップした。残留物を精製することなく次の工程で使用し
た。
パートF:乾燥THF（10m）中のパートＥからの生成物
（950mg、2.4ミリモル）をNaH（油中60％、140mg、3.5
ミリモル）で処理し、25℃で15分間撹拌し、そして0.25
mのヨードエタン（４ミリモル）を加えた。得られる
混合物を25℃で16時間撹拌し、EtOAc（100m）および
水（20m）に分配した。有機層をブラインで洗浄し、
乾燥し、真空下でストリップした。残留物を20％EtOAc/
ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィー処理
して生成物（500mg）を得、それを常法により塩酸塩に
変換した。融点129〜131℃。
実施例12 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチル−エチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−メチル−２−ピリミジンアミン パートA:実施例８、パートＡからの生成物（0.2g）お
よび２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）アニリンを
実施例８、パートＣに記載の方法と同様にしてカップリ
ングしてＮ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）
フェニル）−４−メチル−２−ピリミジンアミン（0.7
g）を粘稠な油状物として得た。質量分析値（NH3−CI/D
DIP）:307（Ｍ＋Ｈ）。
パートB:パートＡからの生成物を実施例８、パートＤ
に記載の方法と同様にしてヨードエタンでアルキル化し
て所望のＮ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）
フェニル−Ｎ−エチル−４−メチル−２−ピリミジンア
ミン（0.3g）を遊離塩基として得た。
この物質の塩酸塩を常法により製造した。融点145〜1
47℃。質量分析値（NH3−CI/DDIP）:334（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例13 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−メチル−６−（Ｎ−メチル−２
−ヒドロキシエチルアミノ）−２−ピリミジンアミン パートA:エタノール（50m）中における2,4−ジクロ
ロ−６−メチルピリミジン（1.0g）および２−（メチル
アミノ）エタノール（0.4g）の溶液を24時間還流した。
溶媒を蒸発させて粗製残留物を得、それをクロロホルム
中の５％メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラ
フィーで処理して２−クロロ−４−メチル−６−（Ｎ−
メチル−２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン（37
0mg）を得た。質量分析値（NH3−CI/DDIP）:202（Ｍ＋
Ｈ）＋。
パートB:N,N−ジ（１−メチルエチル）エチルアミン
およびブロモメチルメチルエーテル（0.35g）を乾燥テ
トラヒドロフラン中で使用して、パートＡからの生成物
のヒドロキシル基をメトキシメチルエーテル（MOM−エ
ーテル）として保護して保護付加物（310mg、質量分析
値246（Ｍ＋Ｈ）＋）を得、このものは精製しなかっ
た。
パートC:実施例８、パートＣの手順を使用して保護さ
れたMOM−エーテルを２−ブロモ−４−（１−メチルエ
チル）アニリンとカップリングした。これらの条件下
で、メトキシメチル保護基もまた除去されてＮ−（２−
ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−４−メ
チル−６−（Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミ
ン）−２−ピリミジンアミン〔質量分析値（NH3−CI/DD
IP）:379（Ｍ＋Ｈ）＋〕を得た。このヒドロキシル基を
次の反応のため、パートＢに記載のようにして再び保護
した〔MOM−エーテルの質量分析値（NH3−CI/DDIP）:45
3（Ｍ＋Ｈ）＋〕。ヨードエタンでのアルキル化は実施
例８、パートＤの方法を使用して行なった。MOM−エー
テルを室温においてメタノール（5m）および塩酸（1
M、5m）の溶液中で24時間撹拌して脱保護した。後処
理し、単離して表題化合物を遊離塩基として得た。
塩酸塩を上記の手順に従って製造した。高分解能質量
分析値:407.144640（Ｍ＋Ｈ）+;理論値407.144648（Ｍ
＋Ｈ）＋。
実施例14 Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヨード−４−（１−メチルエチ
ル）フェニル）−４−チオモルホリノ−６−メチル−２
−ピリミジンアミンＳ−オキシド J.H.BushwellerらのJ.Org.Chem.54:2404（1989年）に
記載の方法に従って、実施例22の生成物を過沃素酸ナト
リウムで酸化して所望の生成物を得た。
実施例15 Ｎ−（２−ブロモ−４−（イソプロポキシ）フェニル）
−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン パートA:KajigaeshiらのBull.Chem.Soc.Jpn.61:597〜
599（1988年）で報告されている４−イソプロポキシ−
アニリンの臭素化法を使用して、２−ブロモ−４−イソ
プロポキシ−アニリンの合成を行なった。アニリン、１
当量のベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミドお
よび２当量の炭酸カルシウムをMeOH:CH2Cl2（2:5）の溶
液中、室温で１時間撹拌した。固体を濾過により除去
し、濾液を真空下で蒸発させた。残留物を水に取り、こ
の混合物をCH2Cl2で３回抽出した。合一した抽出物をMg
SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて褐色の油
状物を得、それをヘキサン中の15％EtOAc（Rf＝0.43）
を使用してシリカゲル上で精製した。
パートB:実施例１のパートＢ、Ｃに記載の手順に従っ
て、パートＡからのアニリンを代用して表題化合物を得
た。
実施例16 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−メチル−６−（４−モルホリニ
ルカルボニル）−２−ピリミジンアミン 無水THF（10m）中で懸濁された水素化ナトリウム
（油中60％、0.24g、6.0ミリモル）に、モルホリン（0.
52g、6.0ミリモル）を撹拌しながら加え、反応混合物を
還流温度まで加温し、１時間撹拌した。次に、反応混合
物を周囲温度まで冷却し、２−（Ｎ−（２−ブロモ−４
−（２−プロピル）フェニル）−Ｎ−エチルアミノ）−
４−カルボメトキシ−６−メチルピリミジン（2.0g、5.
1ミリモル）を加えた。撹拌を26時間継続した。反応混
合物を1N NaOH溶液に注ぎ、撹拌し、そしてEtOAcで３回
抽出した。合一した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過
し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Et2O）
により、表題化合物を固体（900mg、収率39％）として
得た。融点145℃;NMR（CDCl3,300MHz）:d 7.5（d,1H,J
＝１）,7.2（dd,1H,J＝7.1）,7.1（d,1H,J＝７）,6.8
（br s,1H）,4.3−4.15（m,1H）,3.9−3.3（m,11H）,3.
1−3.0（m,1H）,2.9（７重項,1H,J＝７）,1.3（d,6H,J
＝７）,1.15（t,3H,J＝７）； 元素分析値（C21H27BrN4O2として）： 計算値:C 56.38％ H 6.08％ N 12.52％ Br 17.86
％ 実測値:C 56.07％ H 6.05％ N 12.29％ Br 18.08
％ 実施例17 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−６−メチル−４−（４−モルホリニ
ルメチル）−２−ピリミジンアミン 無水THF（1.4m）中におけるＮ−（２−ブロモ−４
−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−
メチル−６−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピ
リミジンアミン（750mg、1.72ミリモル）の溶液を窒素
雰囲気下、周囲温度で撹拌した。ボランのTHF溶液（1
M、3.6m、3.6ミリモル）を滴加した。次に、反応混合
物を還流温度まで加温し、20時間撹拌した。室温まで冷
却した後、酢酸（3.5m）をゆっくりと加え、混合物を
還流温度まで加熱し、30分間撹拌した。周囲温度まで冷
却した後、反応混合物を3N NaOH溶液に注ぎ、混合し、
そしてEtOAcで３回抽出した。合一した有機層をMgSO4上
で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物のカラムクロ
マトグラフィー（EtOAc）により、表題化合物を油状物
（300mg、収率39％、Rf 0.3）として得た。NMR（CDCl3,
300MHz）:d 7.5（s,1H）,7.2（d,1H,J＝７）,7.15（d,1
H,J＝７）,6.5（s,1H）,4.3−4.1（m,1H）,3.8−3.6
（m,7H）,3.5−3.3（m,2H）,2.9（７重項,1H,J＝７）,
2.55−2.35（br m,3H）,2.35−2.25（m,2H）,1.3（d,6
H,J＝７）,1.2（t,3H,J＝７）;CI−HRMS:計算値433.160
3（Ｍ＋Ｈ）、実測値433.1586。
実施例18 メチル２−（（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）
フェニル）エチルアミノ）−６−メチル−４−ピリミジ
ンカルボキシレート THF（150m）中の水素化ナトリウム（油中60％、4.8
g、120ミリモル）に、メチル２−（（２−ブロモ−４−
（１−メチルエチル）フェニル）アミノ）−６−メチル
−４−ピリミジンカルボキシレート（42.8g、118ミリモ
ル）を窒素雰囲気下、周囲温度で30分かけて滴加した。
ガスの発生がおさまってから、ヨードエタン（31.2g、1
6m、200ミリモル）を一度に加え、反応混合物を24時
間、穏やかに加熱還流した。室温まで冷却した後、反応
混合物を注意して水で急冷し、そして酢酸エチルで３回
抽出した。合一した有機抽出物を水で２回洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除
去して褐色の油状物を得た。油状物のカラムクロマトグ
ラフィー（1:1のEt2O:ヘキサン）により、２つのフラク
ションを得た。即ち（１）メチル２−（（２−ブロモ−
４−（１−メチルエチル）フェニル）アミノ）−６−メ
チル−４−ピリミジンカルボキシレート（4.6g、収率11
％、Rf＝0.8）および（２）粗製油状物としての表題生
成物（20g、Rf＝0.7）。表題生成物をヘキサンから再結
晶し、真空下で乾燥して固体（18.0g、収率39％）を得
た。融点81〜82℃。NMR（CDCl3,300MHz）:d 7.5（br s,
1H）,7.25（d,1H,J＝７）,7.15（d,1H,J＝７）,7.1（s,
1H）,4.3−4.1（m,1H）,4.05−3.75（m,4H）,2.95（７
重項,1H,J＝７）,2.3（br s,3H）,1.3（d,6H,J＝７）,
1.25（t,3H,J＝７）;CI−HRMS:計算値392.0974（Ｍ＋
Ｈ）、実測値392.0960。
実施例19 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−メチル−６−（４−メチルピペ
ラジニルカルボニル）−２−ピリミジンアミン 実施例16に記載の方法と同様にして、４−メチルピペ
ラジンを代用して所望の生成物を得た。融点81〜82℃。
実施例20 Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェ
ニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジン
アミン 上記のHCl/エーテル生成物を使用して、THP−ヒドロ
キシル保護基を除去して表題化合物を得た。融点58〜60
℃。
実施例21 Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシ−４−（１−メチルエ
チル）フェニル）−4,6−ジメチル−２−ピリミジンア
ミン パートA:実施例１の方法を使用し、２−アミノ−５−
メチルフェノールを代用して中間体の第２アミンを得
た。
パートB:過剰の水素化ナトリウムおよびヨードメタン
をTHF中で使用してアミノ基およびフェノール基の両方
をメチル化し、所望の生成物を得た。
実施例22 Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヨード−４−（１−メチルエチ
ル）フェニル）−４−チオモルホリノ−６−メチル−２
−ピリミジンアミン 実施例11の沃素化法および実施例４に記載の一般合成
法を使用して、所望の化合物を得た。融点51〜53℃。
実施例23 Ｎ−〔２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル〕−Ｎ−エチル−４−メチル−６−（４−モルホリニ
ル）−1,3,5−トリアジン−２−アミン パートA:メチルマグネシウムブロミド（300ミリモ
ル、3M、エーテル中、Aldrich）をCH2Cl2（300m）中
における塩化シアヌル（12.9g、69.9ミリモル）の溶液
にN2下、−20℃で10分かけて滴加し、撹拌を−20℃で4.
5時間継続した。反応温度を−15℃より低く維持しなが
ら水（36m）を滴加した。反応混合物を室温まで戻
し、硫酸マグネシウム（40g）を加えた。それを１時間
放置した。反応混合物を濾過し、溶媒を除去して黄色の
固体（11.06g）を得た。この物質をフラッシュクロマト
グラフィー（CH2Cl2、シリカ）により精製し、2,4−ジ
クロロ−６−メチル−ｓ−トリアジンを白色の固体（7.
44g）として65％の収率で得た。
パートB:2,4−ジクロロ−６−メチル−ｓ−トリアジ
ン（3g、18.29ミリモル）、２−ブロモ−Ｎ−エチル−
４−イソプロピルアニリン（6.07g、25.07ミリモル）お
よびジイソプロピルエチルアミン（3.2g、25.07ミリモ
ル）をジオキサン（60m）中、N2下で３時間加熱還流
した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラ
フィー（CH2Cl2、シリカ）により精製して生成物（4.58
g）を透明な油状物として68％の収率で得た。
パートC:パートＢからの生成物（500mg、1.35ミリモ
ル）をN2下、室温でジオキサン（20m）中に溶解し、
モルホリン（247mg、2.84ミリモル）を一度に加えた。
撹拌を室温で17時間継続した。反応溶媒を除去し、残留
物を酢酸エチル／ヘキサン（1:3）で摩砕した。摩砕物
質をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン、
1:3、シリカ）により精製した。生成物を透明な油状物
（550mg）として97％の収率で収集した。C19H26N3OBr。
実施例24 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−メチル−６−（ヒドロキシメチ
ル）−２−ピリミジンアミン 実施例18の生成物およびホウ水素化リチウム（1.5当
量）を乾燥THF中、窒素下で50時間撹拌した。反応混合
物を水に注ぎ込み、CHCl3で３回抽出した。合一した抽
出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて
ほぼ定量的な収量の生成物を薄い黄色の油状物として得
た。
実施例25 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−メチル−６−（メトキシメチ
ル）−２−ピリミジンアミン 乾燥THF中における実施例24の生成物および水素化ナ
トリウム（1.1当量）に、窒素下でヨードメタン（1.1当
量）を加え、４時間後、反応混合物を水に注ぎ込み、CH
Cl3で３回抽出した。合一した抽出物をMgSO4上で乾燥
し、濾過し、真空下で蒸発させた。その物質をヘキサン
中の10％EtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製して薄い黄色の油状物（Rf＝0.37）を得
た。
実施例26 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−メチル−６−（チオメチル）−
２−ピリミジンアミン パートA:2−ブロモ−４−イソプロピルアニリン（8.9
g、42ミリモル）および６−ヒドロキシ−４−メチル−
２−チオメチルピリミジン（5g、32ミリモル）をN2下で
混合し、190℃で８時間加熱した。反応混合物を室温ま
で冷却した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー
（CH2Cl2/MeOH、25:1、シリカ）により精製して9.16g
（収率89％）の白色固体を得た。
パートB:パートＡからの生成物（6g、18.6ミリモル）
およびオキシ塩化リン（20m、214ミリモル）をN2下で
15分間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ゆっく
りと氷（200g）の上に注ぎ、約30分間撹拌して氷を溶か
し、そして水性混合物を酢酸エチル（３×100m）で抽
出した。合一した有機抽出物を水（100m）およびブラ
イン（100m）で処理し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、そしてストリップして6.1gの淡褐色の油状
物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー
（CH2Cl2/ヘキサン、1:1、シリカ）により精製して4.48
g（収率70％）の透明な油状物を得た。
パートC:ジメチルホルムアミド（30m）中における
パートＢの生成物（4.3g、12.65ミリモル）にN2下で、
水素化ナトリウム（658mg、16.45ミリモル）、油中の60
％分散液）を少しずつ加えた。添加終了後、撹拌を室温
で４時間継続した。水（100m）を反応混合物に加え、
それを酢酸エチル（３×100m）で抽出した。合一した
有機抽出物を水（100m）およびブライン（100m）で
処理した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過し、ストリップして4.8gの淡褐色の油状物を得た。こ
の物質をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサ
ン、1:6、シリカゲル）により精製して4.4g（収率95
％）の油状物を得た。
パートD:ジオキサン（50m）中におけるパートＣの
生成物（2g、5.4ミリモル）およびナトリウムチオメト
キシド（558mg、7.6ミリモル）をN2下で加熱還流（20時
間）した。溶媒をストリップし、残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（CH2Cl2/ヘキサン、1:1、シリカ）に
より精製して1.86g（収率91％）の透明な油状物を得
た。分析値:MS（CH3−CI/DDIP）:380（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例27 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−メチル−６−（チオメチル）−
２−ピリミジンアミン,S−オキシド CH2Cl2（100m）中における実施例26の生成物（1.8
g、4.8ミリモル）にN2下で、３−クロロ安息香酸（3.16
g、14.67ミリモル）、純度80〜85％）を少しずつ加え、
添加後、撹拌を30分間継続した。10％亜硫酸ナトリウム
（5m）を使用して未反応の過酸化物を消費させ、反応
混合物をCH2Cl2（150m）で希釈し、５％重炭酸ナトリ
ウム（100m）およびブライン（100m）で洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、スト
リップして2.19gの黄色の油状物を得た。この物質をフ
ラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2、シリカ）により
精製して1.6gの油状物（収率79％）を得た。MS（NH3−C
I/DDIP）:412（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例28 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−メチル−６−（チオメチル）−
２−ピリミジンアミン,S−オキシド メタノール（200m）中における実施例26の生成物
（770mg、２ミリモル）に、水（10m）中の過沃素酸ナ
トリウム（648mg、３ミリモル）を一度に加え、反応混
合物を28時間還流した。反応溶媒を除去し、残留物を酢
酸エチル（200m）および水（50m）に分配した。有
機層を分離し、ブライン（50m）で処理した。有機層
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、ストリップ
して820mgの淡褐色の残留物を得た。この物質をフラッ
シュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン、1:1、シリ
カ）により精製して570mg（収率71％）の油状物を得
た。MS（NH3−CI/DDIP）:396（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例29 Ｎ−〔２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル〕−Ｎ−エチル−４−メチル−６−ベンジルオキシ−
1,3,5−トリアジン−２−アミン ベンジルアルコール（197mg、1.82ミリモル、1.2当
量）を乾燥DMF中におけるNaH（73mg、60％分散液、1.82
ミリモル）の溶液にゆっくりと加え、室温で15分間撹拌
した。次に、パートＢからの生成物（560mg、1.52ミリ
モル）を加え、得られる混合物を室温で２時間撹拌し
た。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで３回抽出
した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
真空濃縮した。粗製油状物を溶媒としてヘキサン中の20
％酢酸エチルを使用するシリカ上のクロマトグラフィー
で処理して表題化合物を得た。
元素分析値（C22H25N4OBrとして）： 計算値:C 55.46％ H 5.46％ N 11.76％ 実測値:C 55.30％ H 5.41％ N 12.02％ 実施例30 Ｎ−〔２−ヨード−４−ジメチルヒドロキシメチルフェ
ニル〕−Ｎ−エチル−4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジ
ン−２−アミン パートA:エチル４−アミノベンゾエート（50g、30.27
ミリモル）および重炭酸ナトリウム（3.81g、45.40ミリ
モル、1.5当量）を塩化メチレンおよび水の50:50混合物
に加えた。混合物を０℃まで冷却し、I2（11.53g、45.4
0ミリモル、1.5当量）をゆっくりと加えた。反応混合物
を室温まで戻し、72時間撹拌した。次に、層を分離し、
水層を塩化メチレンで洗浄した。すべての有機物を合一
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し
た。得られる油状物を溶媒としてヘキサン中の30％酢酸
エチルを使用するシリカ上のクロマトグラフィーで処理
してエチル３−ヨード−４−アミノベンゾエートを得
た。MS（C9H10NO2Iとして:292（Ｍ＋Ｈ）＋、309（Ｍ＋
NH4）＋。
パートB:パートＡからの生成物（1.0g、3.4ミリモ
ル）を25mの乾燥DMF中におけるNaH（0.21g、5.2ミリ
モル）の撹拌溶液に加え、室温で10分間撹拌した。次
に、沃化エチル（0.8g、5.2ミリモル）を加え、混合物
を24時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、真空濃縮した。粗製物質を溶媒としてヘキサン
中の30％酢酸エチルを使用するシリカ上のクロマトグラ
フィーで処理してエチル３−ヨード−４−（Ｎ−エチ
ル）アミノベンゾエートを得た。MS（C11H14NO2Iとし
て）:320（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートC:パートＢからの生成物（0.32g、1.0ミリモ
ル）をジオキサンに溶解し、塩化シアヌル（0.18g、1.0
ミリモル）をゆっくりと加えた。反応混合物を４時間加
熱還流し、室温で24時間撹拌し、水に注ぎ込み、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、真空濃縮した。粗製物質を溶媒としてヘキサン
中の10％酢酸エチルを使用するシリカ上のクロマトグラ
フィーで処理してＮ−〔２−ヨード−４−エチルカルボ
キシレート〕−Ｎ−エチル−4,6−ジクロロ−1,3,5−ト
リアジン−２−アミンを得た。MS（C14H13N4O2Cl2Iとし
て）:467（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートD:パートＣからの生成物（0.26g、0.6ミリモ
ル）を20mの塩化メチレンに溶解し、−20℃まで冷却
した。メチルマグネシウムブロミド（３モル、エーテル
中、0.9m、0.33g、3.0ミリモル、５当量）をゆっくり
と加えた。反応混合物を室温まで戻し、４時間撹拌し、
水に注ぎ込みそして層を分離した。水層を塩化メチレン
で抽出し、有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、真空濃縮した。粗製物質を溶媒としてヘキ
サン中の30％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマト
グラフィーで処理して表題化合物を得た。MS（C15H18N4
OIClとして）:453（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例31 Ｎ−（２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−アリル−４−モルホリノ−６−メチル−２−
ピリミジンアミン 融点109〜112℃。
元素分析値（C21H27N4IO・HClとして）： 理論値:C 48.99％ H 5.48％ N 10.88％ I 24.65％ Cl
6.89％ 実測値:C 48.81％ H 5.43％ N 10.59％ I 24.67％ Cl
6.86％ 実施例32 Ｎ−（２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニル
−Ｎ−エチル−４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジ
ンアミン その相当するグアニジニウム塩をK2CO3で処理するこ
とにより得られる39.5ミリモルの粗製グアニジン、15m
（118ミリモル）のアセト酢酸エチルおよび2.0g（14.
47ミリモル）のK2CO3を120mの無水エタノール中で100
時間加熱還流した。溶媒を真空下でストリップし、残留
物を溶離剤として40％EtOAc/ヘキサンを使用するシリカ
ゲルクロマトグラフィーで処理して4gの生成物を３工程
で27％の収率で得た。
上記の反応から得た４−ヒドロキシピリミジン（2.47
g、6.69ミリモル）を20mのPOCl3に溶解し、25℃で４
時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ込み、30分間撹拌
し、100mのEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物をブライン
で洗浄し、乾燥し、真空下でストリップした。
残留物を20％EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルク
ロマトグラフィーで処理して1.64gの相当する４−クロ
ロピリミジン（収率63％）を得た。
上記で得た４−クロロピリミジン1.6g（4.13ミリモ
ル）、および0.33g（8.25ミリモル）のNaH（油中60％）
を10mの乾燥DMF中、25℃で15分間撹拌した。次に、0.
7m（8.75ミリモル）のEtIを加え、反応混合物を０℃
で２時間、25℃で16時間撹拌した。それを100mのEtOA
cおよび25mの水に分配し、EtOAc層を水（２×30m
）、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空下でスト
リップした。残留物を８％EtOAc/ヘキサンを使用するシ
リカゲルクロマトグラフィーで処理して1.2gの生成物を
粘稠な液体（収率70％）として得た。
元素分析値（C16H19N3ClIとして）： 理論値:C 46.23％ H 4.61％ N 10.11％ Cl 8.53％ I
30.53％ 実測値:C 46.36％ H 4.57％ N 9.89％ Cl 8.79％ I
30.38％ 実施例33 Ｎ−（２−メチルチオ−４−（１−メチルエチル）フェ
ニル）−Ｎ−エチル−４（Ｓ）−（Ｎ−メチル−２′−
ピロリジノメトキシ）−６−メチル−２−ピリミジンア
ミン 0.66g（1.59ミリモル）の上記のクロロピリミジン、7
0mg（1.76ミリモル）のNaH（油中60％）および0.19m
（1.6ミリモル）の（Ｓ）−Ｎ−メチルプロリノールを1
0mの乾燥THF中、窒素下、25℃で36時間撹拌し、次い
で２時間還流した。混合物を10mのEtOAcおよび20m
の水に分配し、EtOAc層を水、ブラインで洗浄し、乾燥
し、そして真空下でストリップした。残留物を溶離剤と
して0.5％NH4OH/5％CH3OH/CH2Cl2を使用するシリカゲル
クロマトグラフィーで処理して340mgの生成物を得、そ
れをエーテル中の1M HClで処理することにより二塩酸塩
に変換した。融点101〜103℃（分解）。
元素分析値（C22H31N4IO・2HClとして）： 理論値:C 46.57％ H 5.86％ N 9.88％ Cl 12.50％ 実測値:C 46.69％ H 6.02％ N 9.45％ Cl 12.69％ 実施例34 Ｎ−（2,6−ジブロモ−４−（１−メチルエチル）フェ
ニル）−４−チオモルホリノ−６−メチル−２−ピリミ
ジンアミン 580mg（2.46ミリモル）の２−クロロ−４−チオモル
ホリノ−６−メチルピリミジン、793mg（2.7ミリモル）
の2,6−ジブロモ−４−イソプロピルアニリンおよび216
mg（5.4ミリモル）のNaH（油中60％）をトルエン中で６
時間還流し、25％EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製した（収率79％）。融点
194〜195℃。
元素分析値（C18H22N4Br2Sとして）： 理論値:C 44.46％ H 4.56％ N 11.52％ Br 3.87％ S
6.59％ 実測値:C 44.67％ H 4.54％ N 11.24％ Br 32.8％ S
6.62％ 実施例35 Ｎ−（２−メチルチオ−４−（１−メチルエチル）フェ
ニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジン
アミン 適当に置換された２−ブロモ−４−イソプロピルアニ
リノピリミジンをTHF中、０℃でｎ−BuLiを用いてリチ
ウム−臭素交換し、次にジメチルジスルフィドと反応さ
せることにより生成物を合成した。それを溶離剤として
８％EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製した（収率37％）。融点64〜66℃。
元素分析値（C18H25N3Sとして）： 理論値:C 68.53％ H 7.99％ N 13.32％ S 10.16％ 実測値:C 68.43％ H 7.94％ N 13.16％ S 10.02％ 実施例36 Ｎ−（２−メチルチオ−４−（１−メチルエチル）フェ
ニル−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンア
ミン 実施例35の塩酸塩を常法により製造した。融点141〜1
42℃。
元素分析値（C18H25N3S・HClとして）： 理論値:C 61.43％ H 7.45％ N 11.94％ S 9.11％ Cl
10.07％ 実測値:C 61.07％ H 7.40％ N 11.80％ S 9.37％ Cl
9.77％ 実施例37 Ｎ−（２−メチルスルフィニル−４−（１−メチルエチ
ル）フェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピ
リミジンアミン 実施例35のスルフィド（35mg、0.95ミリモル）を300m
g（1.41ミリモル）のNaIO4と6mのMeOHおよび3mの水
中、25℃で24時間反応させた。反応混合物を100mのEt
OAcおよび25mの水に分配し、EtOAc抽出物を水、ブラ
インで洗浄し、乾燥し、そして真空下でストリップし
た。残留物を溶離剤として1:1のEtOAc/ヘキサンを使用
するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して220m
gの生成物（収率70％）を得た。融点144〜146℃。
元素分析値（C18H25N3O5として）： 理論値:C 65.22％ H 7.60％ N 12.68％ S 9.67％ 実測値:C 65.12％ H 7.63％ N 12.48％ S 9.71％ 実施例38 Ｎ−（２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−チアゾリジノ−６−メチル−２
−ピリミジンアミン 表題化合物を粘稠な液体として得た。
元素分析値（C19H25N4ISとして）： 理論値:C 48.72％ H 5.38％ N 11.96％ S 6.84％ I 2
7.09％ 実測値:C 48.80％ H 5.36％ N 11.84％ S 6.95％ I 2
7.05％ 実施例39 Ｎ−（２−ヨード−４−メトキシメチルフェニル）−Ｎ
−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン 表題化合物を粘稠な液体として得た。
元素分析値（C16H20N3IOとして）： 理論値:C 48.37％ H 5.08％ N 10.58％ 実測値:C 48.27％ H 5.00％ N 10.07％ 実施例40 Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミノ）−2,3,
4,5−テトラヒドロ−４−（１−メチルエチル）−1,5−
ベンゾチアゼピン 30mのDMF中における4g（15.32ミリモル）の２−ヨ
ード−４−イソプロピルアニリンおよび2.53g（18.4ミ
リモル）の4,6−ジメチル−２−メルカプトピリミジン
に、4.8g（34.4ミリモル）のK2CO3および600mg（9.2ミ
リモル）のCu粉末を加え、得られる混合物を２時間加熱
還流した。冷却した後、30mのEtOAcを加え、固体を濾
去した。濾液を200mのEtOAcおよび50mの水に分配
し、EtOAc層を水（３×60m）、ブラインで洗浄し、乾
燥し、そして真空下でストリップして油状の残留物を
得、それをさらに精製することなく使用した。MS（m/
e）:275（Ｍ＋2,20％）、274（Ｍ＋1,100％）。
8mの乾燥キシレン中における0.6g（2.2ミリモル）
の上記の粗生成物に、132mg（3.3ミリモル）のNaH（油
中60％）を加え、混合物を５時間加熱還流した。次に、
0.22m（2.2ミリモル）の1,3−ジブロモプロパンを加
え、反応混合物をさらに２時間加熱した。さらに60mg
（1.2ミリモル）のNaH（油中60％）を加え、加熱をさら
に３時間継続した。冷却した後、固体を濾去し、溶媒を
真空下で除去し、そして濾液を８％EtOAc/ヘキサンを使
用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して220mg
の生成物（２工程で32％の収率）を得た。高分解能MS:
計算値314.169095、実測値314.168333。これをエーテル
中の1M HClで処理することにより塩酸塩に変換した。融
点157〜159℃。
実施例41 Ｎ−（２−メチルスルホニル−４−（１−メチルエチ
ル）フェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピ
リミジンアミン 実施例37のスルホキシド（100mg、0.3ミリモル）を4m
のCH2Cl2および8mの水中、20mg（0.09ミリモル）の
塩化ベンジルトリエチルアンモニウムおよび94.5mg（0.
6ミリモル）のKMnO4と一緒に25℃で16時間撹拌した。混
合物を60mのEtOAcおよび40mの水に分配し、EtOAc層
を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空下でスト
リップした。残留物を25％EtOAc/ヘキサンを使用するシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製して85mgの生成
物（収率81％）を得た。融点174〜175.3℃。
元素分析値（C18H25N3O2Sとして）： 理論値:C 62.22％ H 7.25％ N 12.09％ S 9.23％ 実測値:C 62.13％ H 7.28％ N 11.93％ S 9.12％ 実施例42 Ｎ−（２−エチルチオ−４−（１−メチルエチル）フェ
ニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジン
アミン 表題化合物を実施例36の生成物と同様にして製造し
た。融点128〜130℃。
元素分析値（C19H27N3S・HClとして）： 理論値:C 62.36％ H 7.71％ N 11.48％ S 8.76％ Cl
9.69％ 実測値:C 62.64％ H 7.75％ N 11.43％ S 8.59％ Cl
9.58％ 実施例43 Ｎ−（２−エチルチオ−４−メトキシイミノエチルフェ
ニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジン
アミン 表題化合物を実施例44の生成物と同様にして製造し
た。融点77〜87℃。
元素分析値（C19H26N4OSとして）： 理論値:C 63.66％ H 7.31％ N 15.63％ S 8.95％ 実測値:C 63.70％ H 7.32％ N 15.64％ S 8.94％ 実施例44 Ｎ−（２−メチルチオ−４−メトキシイミノエチルフェ
ニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジン
アミン 3.6g（42ミリモル）のNaHCOを含有する20mのCH2Cl2
および50mの水中における4g（29.6ミリモル）の４′
−アミノアセトフェノンに、9.0g（35.4ミリモル）のI2
を加えた。混合物を25℃で20時間撹拌した。次に、20m
の飽和Na2SO3水溶液を加え、混合物を10分間撹拌し、
そして120mのEtOAcおよび10mの水に分配した。EtOA
c抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、真空下でストリ
ップし、そして残留物を溶離剤として25％EtOAc/ヘキサ
ンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して
6.1gの生成物（収率79％）を得た。
40mのエタノールおよび10mの3M NaOHの混合物中
における3.05g（11.69ミリモル）の４′−アミノ−３′
−ヨードアセトフェノンに、2.10g（25.20ミリモル）の
メトキシアミン塩酸塩を加え、混合物を２時間加熱還流
した。エタノールを真空下でストリップし、残留物を10
0mのEtOAcおよび30mの水に分配し、EtOAc層を水、
ブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空下でストリップ
した。残留物を20％EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲ
ルクロマトグラフィーで処理して2.8gの生成物（収率73
％）を得た。
上記の生成物1.5g（5.18ミリモル）を4,6−ジメチル
−２−メルカプトピリミジンと上記のようにしてカップ
リングしてその相当する付加物をクロマトグラフィーに
よる精製後、70％の収率で得た。
上記の生成物1.1g（3.64ミリモル）を7mの乾燥キシ
レン中、190mg（4.73ミリモル）のNaH（油中60％）で還
流下、5.5時間処理した。次に、反応混合物を100mのE
tOAcおよび20mの水に分配し、EtOAc層を水、ブライン
で洗浄し、乾燥し、そして真空下でストリップした。残
留物を25％EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製して900mgの生成物（収率82
％）を得た。
上記の生成物900mg（2.98ミリモル）を25℃において4
70mg（3.4ミリモル）のK2CO3および0.22m（3.54ミリ
モル）のCH3Iで４時間処理した。次に、それを100mの
EtOAcおよび20mの水に分配し、EtOAc層をブラインで
洗浄し、乾燥し、そして真空下でストリップした。残留
物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
上記の生成物940mg（2.97ミリモル）を7mの乾燥DMF
中、160mg（4.0ミリモル）のNaH（油中60％）で25℃に
おいて20分間処理し、0.32m（4.0ミリモル）のEtIを
加えた。混合物を25℃で16時間撹拌し、100mのEtOAc
および20mの水に分配し、EtOAc層をブラインで洗浄
し、乾燥し、真空下でストリップし、そして残留物を20
％EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフ
ィーで処理して600mgの生成物（収率58％）を得た。融
点106〜108℃。
元素分析値（C18H24N4OSとして）： 理論値:C 62.76％ H 7.02％ N 16.27％ S 9.31％ 実測値:C 62.75％ H 7.03％ N 16.12％ S 9.31％ 実施例45 Ｎ−（２−メチルスルホニル−４−メトキシイミノエチ
ルフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリ
ミジンアミン 上記の一連の反応から得たスルフィド（0.3g、0.87ミ
リモル）を10mのCH2Cl2に溶解し、0.53g（2.61ミリモ
ル）のｍ−クロロ過安息香酸（mCPBA 85％）を加え、そ
して混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物をNa2S
O3で急冷し、40mのCH2Cl2および30mの５％NaHCO3に
分配した。有機層を乾燥し、真空下でストリップし、そ
して残留物を40％EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル
クロマトグラフィーで処理して430mgの生成物（収率40
％）を得た。融点151〜154℃。
元素分析値（C18H24N4O3Sとして）： 理論値:C 57.43％ H 6.43％ N 14.88％ S 8.52％ 実測値:C 57.24％ H 6.40％ N 14.18％ S 8.60％ 実施例46 Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−エ
チル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン ２−ヨード−４−ブロモアニリンを4,6−ジメチル−
２−メルカプトピリミジンと93％の収率でカップリング
した。1gの付加物（3.22ミリモル）を10mのメタノー
ルに溶解し、4m（４ミリモル）の1M HCl/エーテルを
加えた。混合物を25℃で２時間撹拌し、溶媒を真空下で
ストリップし、そして残留物をEtOAcとCH2Cl2の1:1混合
物（150m）および80mの飽和NaHCO3に分配した。有
機層を乾燥し、真空下でストリップして900mgのジスル
フィド生成物を得、それを10mの無水エタノールに溶
解し、０℃まで冷却した。その溶液に110mg（2.92ミリ
モル）のNaBH4を加え、混合物を25℃まで加温し、20分
間撹拌し、0.36m（5.76ミリモル）のCH3Iを加え、そ
して混合物を25℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下でス
トリップし、残留物を100mのEtOAcおよび30mの飽和
NaHCO3に分配した。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥
し、そして真空下でストリップした。残留物を20％EtOA
c/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで
処理して840mgの生成物を２工程で80％の収率で得た。M
S（m/e）:326（Ｍ＋3,100％）,324（Ｍ＋1,93％）。
これを上記の条件下、90％の収率でエチル化した。融
点91〜93℃。
元素分析値（C15H18BrN3Sとして）： 理論値:C 51.15％ H 5.15％ N 11.93％ Br 22.68％ S
9.10％ 実測値:C 51.25％ H 5.15％ N 11.89％ Br 22.42％ S
9.22％ 実施例47 Ｎ−（４−エチル−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−
（１−メチルエチル）−4,6−ジメチル−２−ピリミジ
ンアミン 表題化合物を実施例46の生成物と同様にして製造し
た。融点85〜87℃。
元素分析値（C18H25N3Sとして）： 理論値:C 68.53％ H 7.99％ N 13.32％ S 10.16％ 実測値:C 68.56％ H 8.08％ N 13.24％ S 10.27％ 実施例48 Ｎ−（４−エチル−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−エ
チル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン 表題化合物を実施例46の生成物と同様にして製造し
た。融点140〜141℃。
元素分析値（C17H23N3S・HClとして）； 理論値:C 60.43％ H 7.16％ N 12.44％ S 9.49％ Cl
10.49％ 実測値:C 60.42％ H 6.89％ N 12.36％ S 9.61％ Cl
10.63％ 実施例49 Ｎ−（２−メチルチオ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチ
ルアミノ）フェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−
２−ピリミジンアミン 表題化合物を実施例46の生成物と同様にして製造し
た。融点158〜160℃。
元素分析値（C18H24N4OSとして）： 理論値:C 62.76％ H 7.02％ N 16.26％ S 9.31％ 実測値:C 62.67％ H 7.07％ N 16.24％ S 9.56％ 実施例50 Ｎ−（４−カルボエトキシ−２−メチルチオフェニル）
−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン 表題化合物を実施例46の生成物と同様にして製造し
た。融点99〜100℃。
元素分析値（C18H23N3O2Sとして）： 理論値:C 62.58％ H 6.71％ N 12.16％ S 9.28％ 実測値:C 62.83％ H 6.78％ N 12.08％ S 9.44％ 実施例51 Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−
エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン 352mg（１ミリモル）の４−ブロモ−２−メチルメル
カプトアニリノピリミジン、14.3g（0.1ミリモル）のCu
Brおよび0.5m（2.5ミリモル）の25w/w％ MeONa/MeOH
の混合物を5mの乾燥DMF中で1.5時間加熱還流した。反
応混合物を100mのEtOAcおよび30mの水に分配し、Et
OAc層を水（２×30m）、ブラインで洗浄し、乾燥し、
そして真空下でストリップした。残留物を20％EtOAc/ヘ
キサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理
して210mgの生成物（収率69％）を得た。融点128〜130
℃。
元素分析値（C16H21N3OS・1/4H2Oとして）： 理論値:C 62.41％ H 7.07％ N 13.64％ S 10.41％ 実測値:C 62.06％ H 6.97％ N 13.26％ S 10.47％ 実施例52 Ｎ−（４−シアノ−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−エ
チル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン 表題化合物を実施例51の生成物と同様にして製造し
た。融点112〜113℃。
元素分析値（C16H18N4Sとして）： 理論値:C 64.40％ H 6.08％ N 18.78％ S 10.74％ 実測値:C 64.28％ H 6.16％ N 18.57％ S 11.08％ 実施例53 Ｎ−（４−アセチル−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−
エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン 10mの乾燥C6H6中における0.5g（1.68ミリモル）の
実施例52のニトリルに、1.1m（3.3ミリモル）の3M CH
3MgI/エーテル溶液を加え、混合物を25℃で２時間撹拌
し、１時間還流した。反応を水および10％HClで急冷
し、20分間撹拌し、1M NaOHを加えて溶液をアルカリ性
にし、そして混合物を100mのEtOAcで抽出した。有機
層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空下でストリッ
プした。残留物を20％EtOAc/ヘキサンを使用するシリカ
ゲルクロマトグラフィーで処理して370mgの生成物（収
率70％）を得た。融点125〜126℃。
元素分析値（C17H21N3OSとして）： 理論値:C 64.73％ H 6.71％ N 13.32％ S 10.16％ 実測値:C 64.53％ H 6.73％ N 13.08％ S 10.19％ 実施例54 Ｎ−（４−プロピオニル−２−メチルチオフェニル）−
Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン 表題化合物を実施例53の生成物と同様にして製造し
た。融点139〜141℃。
元素分析値（C18H23N3OSとして）： 理論値:C 65.62％ H 7.04％ N 12.75％ S 9.73％ 実測値:C 65.33％ H 7.19％ N 12.51％ S 9.62％ 実施例55 Ｎ−（４−（１−メトキシエチル）−２−メチルチオフ
ェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジ
ンアミン ０℃まで冷却された20mの無水エタノール中におけ
る1.05g（3.33ミリモル）の実施例53のケトンに、127mg
（3.33ミリモル）のNaBH4を加え、混合物を25℃まで加
温し、16時間撹拌した。次に、溶媒を真空下でストリッ
プし、残留物を100mのEtOAcおよび30mの0.3M NaOH
に分配した。EtOAc層を水、ブラインで洗浄し、乾燥
し、真空下でストリップした。残留物を2:1のEtOAc/ヘ
キサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理
して1gの生成物を得た。融点46〜49℃。0.72g（2.27ミ
リモル）の上記アルコールを108.09mg（2.7ミリモル）
のNaH（油中60％）と5mの乾燥DMF中、25℃で20分間反
応させ、0.3m（4.8ミリモル）のCH3Iを加えた。混合
物を20時間撹拌し、さらに60mg（1.5ミリモル）のNaH
（60％）および0.1mのCH3Iを加え、混合物をさらに16
時間撹拌した。それを100mのEtOAcおよび30mの水に
分配し、EtOAc層を水（２×30m）、ブラインで洗浄
し、乾燥し、そして真空下でストリップした。残留物を
20％EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラ
フィーで処理して600mgの生成物を粘稠な液体として得
た。これをエーテル中の1M HClで処理することにより塩
酸塩に変換した。融点120〜122℃。
実施例56 Ｎ−（４−Ｎ−（メチルアミノ）−２−メチルチオフェ
ニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジン
アミン 272mg（５ミリモル）のKOHを含有する10mのエタノ
ールおよび2mの水中における0.2g（0.58ミリモル）の
４−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−２−メチルメルカプト
アニリノピリミジンの溶液を４時間還流した。さらに20
0mgのKOHを加え、加熱を３時間継続した。エタノールを
真空下でストリップし、残留物を100mのEtOAcおよび3
0mの水に分配した。EtOAc抽出物をブラインで洗浄
し、乾燥し、そして真空下でストリップした。残留物を
1:1のEtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグ
ラフィーで処理して140mgの生成物を80％の収率で得
た。融点141〜142℃。
元素分析値（C16H22N4Sとして）： 理論値:C 63.54％ H 7.33％ N 18.52％ S 10.60％ 実測値:C 63.63％ H 7.41％ N 18.55％ S 10.80％ 実施例57 Ｎ−（４−（N,N−ジメチルアミノ）−２−メチルチオ
フェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミ
ジンアミン 4mの乾燥DMF中における0.36（1.2ミリモル）の４−
Ｎ−メチル−２−メチルメルカプトアニリノピリミジン
に60mg（1.5ミリモル）のNaH（油中60％）を加え、混合
物を20分間撹拌し、0.1m（1.67ミリモル）のCH3Iを加
え、反応を25℃で16時間継続した。次に、それを100m
のEtOAcおよび20mの水に分配した。EtOAc抽出物を
水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空下でストリ
ップした。残留物を20％EtOAc/ヘキサンを使用するシリ
カゲルクロマトグラフィーで処理して150mgの生成物
（収率40％）を得た。融点119〜120℃。
元素分析値（C17H24N4Sとして）： 理論値:C 64.52％ H 7.64％ N 17.70％ S 10.13％ 実測値:C 64.55％ H 7.65％ N 17.50％ S 10.31％ 実施例58 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−ホルミル−６−メチル−２−ピ
リミジンアミン 実施例23の生成物（453mg、1.2ミリモル）および二酸
化マンガン（1.7g、20ミリモル）を25mのジクロロメ
タン中で３日間加熱還流した。反応混合物をセライトパ
ッドを通して濾過し、濾液を真空濃縮して薄い黄色の油
状物を得た。油状物をヘキサン中の10％酢酸エチルを使
用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して11
2mgの白色の固体を得た。CI−HRMS:計算値362:0868（Ｍ
＋Ｈ）、実測値362.0864。
実施例59 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシエトキシメチル−６
−メチル−２−ピリミジンアミン 10mのエタノール中における上記のスキーム12から
の化合物XL VII（0.41g、0.92ミリモル）およびホウ水
素化ナトリウム（76mg、２ミリモル）を室温で21時間撹
拌した。反応混合物を1.0N塩酸で酸性にし、10分間撹拌
し、1.0N水酸化ナトリウムで塩基性にし、そしてジクロ
ロメタンで抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空下でストリップして透明な油状物を
得、それをヘキサン中の30％酢酸エチルを使用するシリ
カゲルクロマトグラフィーで処理して345mgの生成物
（収率92％）を得た。CI−HRMS:計算値408.1287（Ｍ＋
Ｈ）、実測値408.1284。
実施例60 Ｎ−（２−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェ
ニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジン
アミン 15mのジクロロメタン中におけるＮ−（２−ブロモ
−4,6−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメ
チル−２−ピリミジンアミン（214mg、0.58ミリモル）
を窒素下、ドライアイス／アセトン浴中で冷却し、三臭
化ホウ素（1.0M、ジクロロメタン中、0.58m）をゆっ
くりと加えた。反応混合物を徐々に室温まで加温し、そ
の後一晩撹拌した。水で急冷した後、水性部分を飽和重
炭酸ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し
た。合一した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
濃縮して淡褐色の固体を得た。固体を酢酸エチル／ヘキ
サンから再結晶して58mgの生成物を得た。融点157〜160
℃。
元素分析値： 計算値:C 51.15％ H 5.15％ N 11.93％ Br 22.69
％ 実測値:C 51.02％ H 5.10％ N 11.83％ Br 22.52
％ 実施例61 Ｎ−（３−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−Ｎ−
エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン パートＡ（３−ブロモ−4,6−ジメトキシアニリンの合
成）:30mのクロロホルム中における2,4−ジメトキシ
アニリン（5.0g、33ミリモル）および炭酸カリウム（1
0.4g、75ミリモル）の混合物に、20mのクロロホルム
中の臭素（5.27g、33ミリモル）をゆっくりと加えた。
２時間撹拌した後、反応混合物を水で３回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して暗色の固体を得
た。物質をヘキサン中の20％酢酸エチルを使用するシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製して1.77gの生成
物を淡褐色の固体（収率23％）として得た。
パートB:実施例１、パートＢ、Ｃの手順に従って。上
記のパートＡからのアニリンを代用して、表題化合物を
得た。
実施例62 Ｎ−（2,3−ジブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−Ｎ
−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン パートＡ（2,3−ジブロモ−4,6−ジメトキシアニリンの
合成）:2,4−ジメトキシアニリン、１当量のベンジルト
リメチルアンモニウムトリブロミドおよび２当量の炭酸
カルシウムをメタノール：ジクロロメタン（2:5）の溶
液中、室温で１時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を真
空下で蒸発させ、残留物を水に取り、ジクロロメタンで
３回抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて褐色の油状物を
得、それをヘキサン中の20％酢酸エチル（Rf＝0.2）を
使用してシリカゲル上で精製した。
パートB:実施例１、パートＢ、Ｃの手順に従って、上
記のパートＡからのアニリンを代用して、表題化合物を
得た。
実施例63 Ｎ−（2,6−ジブロモ−４−（エトキシ）フェニル）−
Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン パートA:2,6−ジブロモ−４−エトキシ−アニリンの
合成をKajigaeshiらのBull.Chem.Soc.Jpn.61:597〜599
（1988年）で報告されている４−エトキシ−アニリンの
臭素化法を使用して行なった。アニリン、１当量のベン
ジルトリメチルアンモニウムトリブロミドおよび２当量
の炭酸カルシウムをMeOH:CH2Cl2（2:5）の溶液中、室温
で１時間撹拌した。固体を集め、濾液を真空下で蒸発さ
せ、残留物を水に取り、CH2Cl2で３回抽出した。合一し
た抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発さ
せて褐色の油状物を得、それをヘキサン中の10％EtOAc
を使用してシリカゲル上で精製した。
パートB:実施例１、パートＢ、Ｃの手順に従って、上
記のパートＡからのアニリンを代用して、表題化合物を
得た。
実施例64 １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−３−
シアノ−4,6−ジメチル−７−アザインドール パートA:50mの氷酢酸および120mのエタノールの
混合物中における42.80g（0.200モル）のホルミル−ス
クシノニトリルのカリウム塩（K.GewaldのZ.Chem.,1:34
9（1961年））および29.20g（0.200モル）の２−ブロモ
−４−イソプロピルアニリンの溶液を２時間還流（窒素
雰囲気）した。混合物をストリップして殆どの酢酸およ
びエタノールを除去し、残留物を酢酸エチルに取った。
この溶液を10％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて暗色の油状残留物を
得、それを80:20のヘキサン／酢酸エチルを使用するシ
リカゲルクロマトグラフィーで処して24.23g（40％）の
Ｎ−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−アミ
ノメチレン−スクシノニトリルを得た。質量分析値:32
1.0（ｍ＋NH4）＋、計算値321.0。
パートB:テトラヒドロフランおよび10mのエタノー
ル中における10mの1Mカリウムｔ−ブトキシドの溶液
に、1.11g（3.65ミリモル）のＮ−（２−ブロモ−４−
イソプロピル−フェニル）−アミノメチレン−スクシノ
ニトリル（パートＡ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下
で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させて除去した。残留物
を酢酸エチルに取り、1N塩酸、10％重炭酸ナトリウム溶
液およびブラインで連続して洗浄した。溶液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発させて暗色の残留物を得た。
残留物をジクロロメタンに溶解し、20gのシリカゲルを
加え、混合物を蒸発乾固した。この混合物をヘキサン中
のシリカゲル（150g）のクロマトグラフィー用カラムの
上部に置いた。カラムをヘキサン中の10、15、20、25、
30％酢酸エチルで連続して溶離して0.65g（収率59％）
の１−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−２
−アミノ−４−シアノ−ピロールを得た。質量分析値:3
04.0（ｍ＋Ｈ）＋、計算値304.0。70:30のヘキサン／酢
酸エチルで溶離するシリカゲル薄層クロマトグラフィー
においてRf＝0.22である。パートＣの製造を拡大した。
パートC:18.51g（0.0609モル）の１−（２−ブロモ−
４−イソプロピルフェニル）−２−アミノ−４−シアノ
−ピロール、300mのエタノール、0.6mの濃塩酸およ
び10m（9.75g、0,0974モル）の2,4−ペンタンジオン
の混合物を窒素雰囲気下で４時間撹拌しながら還流し
た。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物
を酢酸エチルに溶解した。溶液を10％重炭酸ナトリウム
溶液に、次にブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、蒸発させて21.76gの暗色のタール状残
留物を得た。残留物をヘキサン中の０、10、15、20、2
5、30％酢酸エチルにより段階的勾配で溶離するシリカ
ゲルクロマトグラフィーで処理した。初期のフラクショ
ンは17.6g（78％）の１−（２−ブロモ−４−イソプロ
ピルフェニル）−３−シアノ−4,6−ジメチル−７−ア
ザインドールである。融点105.8℃。質量分析値:368.07
49（ｍ＋Ｈ）＋、計算値368.0762（79Br）。70:30のヘ
キサン／酢酸エチルを使用するシリカゲル薄層クロマト
グラフィーにおいてRf＝0.45である。
実施例65 １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−4,6
−ジメチル−７−アザインドール 4.00gの１−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニ
ル）−３−シアノ−4,6−ジメチル−７−アザインドー
ルおよび40mの65％硫酸の混合物を１時間還流した。
溶液を冷却し、氷に注いだ。濃水酸化アンモニウムを加
えて混合物をアルカリ性（pH試験紙）にした。混合物を
酢酸エチルで抽出した。溶液を60:40のヘキサン／酢酸
エチルに溶解し、シリカゲルの短カラムを通した。溶出
液を蒸発させ、残留物を20mのヘキサンから結晶化し
て2.45g（収率66％）の１−（２−ブロモ−４−イソプ
ロピルフェニル）−4,6−ジメチル−７−アザインドー
ルを得た。質量分析値:343.0818（ｍ＋Ｈ）＋、計算値3
43.0810。70:30のヘキサン／酢酸エチルを使用するシリ
カゲル上でRf＝0.57である。
実施例66 １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−３−
シアノ−６−メチル−４−フェニル−７−アザインドー
ル 737mg（2.00ミリモル）の実施例64（パートＢ）から
の生成物、324mg（2.00ミリモル）のベンゾイルアセト
ンおよび25mのキシレンの混合物を水分離器を備えた
フラスコ中で２時間加熱した。溶媒を蒸発させて除去
し、残留物をヘキサン中の０、５、10、15％酢酸エチル
により段階的勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフ
ィーで処理した。１−（２−ブロモ−４−イソプロピル
フェニル）−３−シアノ−４−メチル−６−フェニル−
７−アザインドールおよび１−（２−ブロモ−４−イソ
プロピルフェニル）−３−シアノ−６−メチル−４−メ
チル−７−アザインドールの両方を得た。Rf値はそれぞ
れ0.38および0.28（80:20のヘキサン／酢酸エチルを使
用するシリカゲル）であった。構造決定は実施例67の脱
シアノ化合物のnmrデータに基づいた。
実施例67 １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−６−
メチル−４−フェニル−７−アザインドール 130mg（0.302ミリモル）の１−（２−ブロモ−４−イ
ソプロピルフェニル）−３−シアノ−６−メチル−４−
フェニル−７−アザインドール（実施例66）および10m
の65％硫酸の混合物を１時間還流した。混合物を氷に
注いだ。濃水酸化アンモニウムを加えて混合物を塩基性
（pH試験紙）にした。混合物を酢酸エチルで抽出した。
抽出物を蒸発させ、70:30のヘキサン／酢酸エチルを使
用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理した。112m
g（収率92％）の１−（２−ブロモ−４−イソプロピル
フェニル）−６−メチル−４−フェニル−７−アザイン
ドールを得た。質量分析値:405.10（ｍ＋Ｈ）＋、計算
値405.10。
同様にして、１−（２−ブロモ−４−イソプロピルフ
ェニル）−４−メチル−６−フェニル−７−アザインド
ールを得た。融点95.8℃。
実施例68 １−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−３−
シアノ−4,6−ジメチル−７−アザインドール パートA:N−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニ
ル）−アミノメチレン−スクシノニト４リルを実施例6
4、パートＡに記載の方法により２−ブロモ−4,6−ジメ
トキシアニリンから製造した。質量分析値:322.0（ｍ＋
Ｈ）＋、計算値322.16。Rf＝0.19（60:40のヘキサン／
酢酸エチルを使用するシリカゲル）。
パートB:パートＡからの生成物を実施例64、パートＢ
に記載の方法により環化して１−（２−ブロモ−4,6−
ジメトキシ−フェニル）−２−アミノ−４−シアノ−ピ
ロール（収率79％）を得た。Rf＝0.19（60:40のヘキサ
ン／酢酸エチルを使用するシリカゲル）。
パートC:パートＢからの生成物を実施例64、パートＣ
に記載のようにして2,4−ペンタンジオンで処理して１
−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−３−シ
アノ−4,6−ジメチル−７−アザインドール（収率92
％）を得た。質量分析値388.0（ｍ＋Ｈ）＋、計算値:38
8.0。Rf＝0.44（60:40のヘキサン／酢酸エチルを使用す
るシリカゲル）。
実施例69 １−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−4,6−
ジメチル−７−アザインドール 200mgの１−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニ
ル）−３−シアノ−4,6−ジメチル−７−アザインドー
ルおよび10mの65％硫酸の混合物を１時間還流した。
混合物を実施例65に記載のようにして処理して185mgの
粗生成物を得た。そのうち40mgを95:5の１−クロロブタ
ン／アセトニトリルを使用するニトリルカラム上の分取
用液体クロマトグラフィーにより精製して11mgの１−
（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−4,6−ジメ
チル−７−アザインドールを得た。質量分析値:360.9
（ｍ＋Ｈ）＋、計算値361.1。
実施例70 １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−６−
クロロ−３−シアノ−４−メチル−７−アザインドール パートA:30mのエタノール中における3.04gの実施例
64（パートＢ）の生成物、1.9m（1.94g、14.9ミリモ
ル）のアセト酢酸エチルおよび0.1mの濃塩酸の溶液を
16時間還流した。冷却して沈殿物を生成した。沈殿物を
濾過により除去して1.68gの１−（２−ブロモ−４−イ
ソプロピルフェニル）−４−メチル−７−アザインドー
ル−６−オン（結晶、融点202.4℃）を得た。70:30のヘ
キサン／酢酸エチルを使用するシリカゲル上にTLCは単
スポットを示した。Rf＝0.29。質量分析値:370.5（ｍ＋
Ｈ）＋、計算値370.05（79Br）。
パートB:185mgの７−アザインドール−６−オン（パ
ートＡ）および50mのオキシ塩化リンの混合物をオー
トクレーブ中、180℃で10時間加熱した。過剰のオキシ
塩化リンを減圧蒸留により除去した。残留物を酢酸エチ
ルおよび水に分配した。酢酸エチル層を分離し、10％重
炭酸ナトリウム溶液、次にブラインで洗浄した。溶液を
乾燥（Na2SO4）し、蒸発させた。残留物についての70:3
0のヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲル上のTLC
は主として新規生成物（Rf＝0.52）を示した。Rf 0.45
および0.29に小さいスポットがあった。段階的勾配でヘ
キサン中の５、10、15、20％酢酸エチルを使用するシリ
カゲルクロマトグラフィーで処理して109mgの生成物（R
f 0.52）を得た。融点123.8℃。これは１−（２−ブロ
モ−４−イソプロピルフェニル）−６−クロロ−３−シ
アノ−４−メチル−７−アザインドールである。
実施例71 １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−６−
クロロ−４−メチル−７−アザインドール 52mgの１−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニ
ル）−６−クロロ−３−シアノ−４−メチル−７−アザ
インドールおよび10mの65％硫酸の混合物を１時間還
流した。冷溶液を氷に注ぎ、17mの濃水酸化アンモニ
ウムを加えた。このアルカリ性混合物を酢酸エチルで抽
出した。抽出物を洗浄（ブライン）し、乾燥（Na2SO4）
し、蒸発させた。残留物についての70:30のヘキサン／
酢酸エチルを使用するシリカゲル上のTLCは主要な新規
生成物のスポット（Rf＝0.58）と微量の未変化の出発物
質（Rf 0.52）を示した。粗生成物を分取用TLCにより精
製して39mgの非結晶性生成物を得、このものを放置する
とゆっくりと結晶化した。質量分析値:363.0247（ｍ＋
Ｈ）＋、計算値363.0264（79Br,35Cl）。
実施例72 １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−３−
シアノ−６−メチル−７−アザインドール 20mのエタノール中における1.085g（5.07ミリモ
ル）の実施例64（パートＢ）からの生成物および0.80m
（0.797g、6.03ミリモル）のアセトアセトアルデヒド
ジメチルアセタールの溶液に、0.10mの濃塩酸を加え
た。混合物を16時間還流し、冷却し、蒸発させて暗色の
濃い油状物を得た。70:30のヘキサン／酢酸エチルを使
用するシリカゲル上のTLCは２つの主要なスポット（Rf
＝0.47および0.41）を示した。油状物を酢酸エチルに溶
解した。20mのシリカゲル粉末を加え、混合物を蒸発
乾固した。粉末状残留物をヘキサン中における60mの
シリカゲルカラムの上部に置いた。カラムをヘキサン中
の０、５、10、15、20、25％酢酸エチルにより段階的勾
配で溶離した。最初に溶出したフラクションは0.32gの
所望の１−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニ
ル）−３−シアノ−６−メチル−７−アザインドール
（Rf 0.47）であった。物質をヘキサンから結晶化して1
76mgの結晶を得た。融点176.0℃。質量分析値:354.0595
（ｍ＋Ｈ）＋、計算値354.0606。
実施例73 １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−６−
メチル−７−アザインドール 実施例72からの物質を実施例65に記載のようにして65
％硫酸で処理して所望の生成物を粘稠な油状物として得
た。70:30のヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲ
ル上のTLCはRf＝0.57を示した。質量分析値:329.0641
（ｍ＋Ｈ）＋、計算値329.0653（79Br）。
実施例74 １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−４−
クロロ−３−シアノ−６−メチル−７−アザインドール パートA:20mのクロロホルム中における1.24gの１−
（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−３−シ
アノ−６−メチル−７−アザインドール（実施例72）お
よび1.42gの85％３−クロロ−ペルオキシ安息香酸の溶
液を６時間還流した。混合物を冷却し、最初に10％重炭
酸ナトリウム溶液、次にブラインで洗浄した。溶液を乾
燥（Na2SO4）し、蒸発させて残留物を得た。95:5のジク
ロロメタン／メタノールを使用するシリカゲル上のTLC
は微量のスポット（Rf 0.88）および主要なスポット（R
f 0.34）を示した。物質をジクロロメタン、次にジクロ
ロメタン中の１％メタノールを使用するシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製して微量の未変化の１−（２
−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−３−シアノ−
６−メチル−７−アザインドール（Rf 0.88）および0.9
2gの１−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−
３−シアノ−６−メチル−７−アザインドール−７−オ
キシド（Rf 0.34）を得た。融点179.2℃。質量分析値:3
70.0559（ｍ＋Ｈ）＋、計算値370.0555（79Br）。
パートB:370mgの７−オキシド（パートＡ）および5m
のオキシ塩化リンの混合物を２時間還流した。溶液を
冷却し、氷に注ぎ、撹拌して殆どのオキシ塩化リンを加
水分解した。混合物を濃水酸化アンモニウムでアルカリ
性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥（Na2S
O4）し、蒸発させて粘稠な残留物を得た。95:5のジクロ
ロメタン／メタノールを使用するシリカゲル上のTLCは
主要なスポット（Rf＝0.79）を示した。物質を70:30の
ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲル上の分取用
TLCにより精製して結晶を得た。ヘキサンからの再結晶
により、158mgの１−（２−ブロモ−４−イソプロピル
フェニル）−４−クロロ−３−シアノ−６−メチル−７
−アザインドールを得た。融点123.3℃。質量分析値:38
8.0197（ｍ＋Ｈ）＋、計算値388.0216（79Br,35Cl）。
実施例75 １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−４−
クロロ−６−メチル−７−アザインドール 190mgの３−シアノ−７−アザインドール（実施例7
1）および5mの65％硫酸の混合物を30分間還流した。
溶液を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラ
インで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、蒸発させて残留物を
得た。残留物についての60:40のヘキサン／酢酸エチル
を使用するシリカゲル上にTLCは主要なスポット（Rf＝
0.67）を示した。残留物を分取用TLCにより精製して130
mgの粘稠な油状物、１−（２−ブロモ−４−イソプロピ
ルフェニル）−４−クロロ−６−メチル−７−アザイン
ドールを得た。質量分析値:363.0246（ｍ＋Ｈ）＋、計
算値363.0264（79Br,35Cl）。
実施例76 Ｎ−〔２−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−イ
ル〕−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンア
ミン パートA:塩化メチレン（50m）およびメタノール（2
0m）の溶液中における3.18g（25.6ミリモル）の商業
的に入手できる５−アミノ−２−メトキシピリジンに、
ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド（10g、2
5.6ミリモル）を加え、混合物を室温で24時間撹拌し
た。次に、溶媒をストリップし、得られる残留物を水に
取り、酢酸エチル（３×100m）で抽出した。有機抽出
物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し
た。粗製物質を溶媒としてヘキサン中の30％酢酸エチル
を使用するシリカ上のクロマトグラフィーで処理して５
−アミノ−２−ブロモ−６−メトキシピリジンを得た。
MS（C6H7N2OBrとして）:203（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートB:上記のパートＡの生成物をDMF中のNaH（1.2
当量）を使用して２−クロロ−4,6−ジメチルピリミジ
ン（実施例１、パートＡ）とカップリングして、Ｎ−
〔２−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル〕−
4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミンを得た。MS（C12
H13N4OBrとして）:309（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートC:上記のパートＢの生成物を実施例４、パート
Ｃと同様にしてアルキル化して表題化合物を得た。MS
（C14H17N4OBrとして）:337（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例77 Ｎ−〔３−ブロモ−５−メチル−ピリジン−２−イル〕
−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン パートA:1.0g（5.35ミリモル）の商業的に入手できる
２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルピリジンをDMFのN
aH（1.2当量）を使用して２−クロロ−4,6−ジメチルピ
リミジン（実施例１、パートＡ）とカップリングして、
Ｎ−〔３−ブロモ−５−メチル−ピリジン−２−イル〕
−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミンを得た。MS（C
12H13N4Brとして）:293（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートB:パートＡの生成物を実施例４、パートＣと同
様にしてアルキル化して表題化合物を得た。MS（C14H17
H4Brとして）:321（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例78 Ｎ−〔６−メトキシ−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−エチ
ル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン 25mの乾燥DMF中における200mgのＮ−〔２−ブロモ
−６−メトキシ−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−エチル−
4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミンに、500mgのK2CO
3、100mgのCuIおよび0.4mのモルホリンを加え、反応
混合物を６時間還流した。次に反応混合物を濾過し、水
に注ぎ、酢酸エチル（３×50m）で抽出した。抽出物
を乾燥し、溶媒を除去し、得られる残留物を溶媒として
ヘキサン中の20％酢酸エチル（Rf 0.4）を使用するシリ
カゲルクロマトグラフィーで処理して表題化合物を得
た。MS（C14H18N4Oとして）:259（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例79 Ｎ−〔２−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−イ
ル〕−Ｎ−エチル−４−メチル−６−（４−モルホリニ
ル）−1,3,5−トリアジン−２−アミン パートA:0℃に冷却された50mのCH2Cl2中における2,
4−ジクロロ−６−メチル−ｓ−トリアジン（実施例2
3、パートＡ、2.0g、12.3ミリモル）にモルホリン（1.1
m、12.3ミリモル）を加え、反応混合物を室温まで戻
し、２時間撹拌した。次に、反応混合物を水に注ぎ、層
を分離した。水性層をCH2Cl2（３×50m）で洗浄し、
有機層を合一し、乾燥した。溶媒をストリップし、粗製
物質を溶媒としてヘキサン中の30％酢酸エチルを使用す
るシリカ上のクロマトグラフィーで処理して２−クロロ
−４−（Ｎ−モルホリノ）−６−メチル−ｓ−トリアジ
ンを得た。C8H11N4OCl（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートB:ジオキサン中における実施例76、パートＡの
生成物（0.6g、3.0ミリモル）および実施例79、パート
Ａの生成物（0.63g、3.63ミリモル）を室温で24時間撹
拌した。次に、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３
×50m）で抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製物質を溶媒としてヘ
キサン中の30％酢酸エチルを使用するシリカ上のクロマ
トグラフィーで処理してカップリング物質を得た。MS
（C14H17N6O2Brとして）:381（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートC:上記のパートＢの生成物を実施例５、パート
Ｃと同様にしてアルキル化して表題化合物を得た。MS
（C16H21N6O2Brとして）:409（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例80 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−（Ｎ−（２−フリルメチル）−
Ｎ−メチルアミノ）カルボニル−６−メチルピリミジン
アミン ヘキサンで洗浄し、２回デカンテーションした水素化
ナトリウム（油中60％、0.1g、2.4ミリモル）を無水N,N
−ジメチルホルムアミド（DMF）（5m）中で懸濁し、
無水DMF（5m）中におけるＮ−（２−ブロモ−４−
（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−
（（２−フリルメチル）−アミノ）カルボニル−６−メ
チルピリミジンアミン（1.0g、2.2ミリモル）の溶液を
撹拌しながら滴加した。30分後、ヨードメタン（0.37
g、2.6ミリモル）を加え、反応混合物を18時間撹拌し
た。水（50m）を注意して加え、水性混合物をクロロ
ホルムで３回抽出した。合一した有機層をMgSO4上で乾
燥し、濾過し、真空濃縮して褐色の油状物を得た。カラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:2）
により、表題生成物を褐色の油状物（850mg、収率82
％、Rf 0.35）として得た。NMR（CDCl3,300MHz）:7.5
（d,1H,J＝９）,7.3（d,1H,J＝12）,7.25−7.2（m,1
H）,7.12（dd,1H,J＝8.1）,6.8（s,1H）,6.3（d,1H,J＝
12）,6.0（br s,0.5H）,5.9（br s,0.5H）,4.65（br s,
2H）,4.2（br s,1H）,3.75−3.6（m,1H）,3.0−2.8（m,
4H）,2.4（br s,3H）,1.40（d,6H,J＝７）,1.2（t,3H,J
＝８）。CI−HRNS（C23H27BrN4O2として）：計算値471.
1396（Ｍ＋Ｈ）、実測値471.1387。
実施例81 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−（（4,4−エチレンジオキシピ
ペリジノ）カルボニル）−６−メチルピリミジンアミン ヘキサンで洗浄し、２回デカンテーションした水素化
ナトリウム（油中60％、0.12g、３ミリモル）を無水THF
（5m）中で懸濁し、無水THF（5m）中における４−
ピペリドンエチレングリコールケタール（0.43g、３ミ
リモル）の溶液を撹拌しながら滴加した。反応混合物を
還流温度まで加熱し、30分間撹拌し、そして周囲温度ま
で冷却した。無水THF（10m）中におけるメチル２−
（（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）−フェニ
ル）エチルアミノ）−６−メチル−４−ピリミジンカル
ボキシレート（実施例18）（1.0g、2.54ミリモル）の溶
液を加え、反応混合物を室温で98時間撹拌した。反応混
合物を1N NaOH溶液（100m）に注ぎ、混合し、酢酸エ
チルで３回抽出し、そして合一した有機層をMgSO4上で
乾燥し、濾過し、真空濃縮して褐色の油状物を得た。カ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
9:1）により、Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエ
チル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（4,4−エチレン
ジオキシ−ピペリジノ）カルボニル−６−メチルピリミ
ジンアミンを橙黄色の油状物（260mg、収率52％、Rf 0.
75）として得た。CI−HRMS（C24H31BrN4O3として）：計
算値503.16578（Ｍ＋Ｈ）、実測値503.16571。
実施例82 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−（４−オキソピペリジノ）カル
ボニル−６−メチルピリミジンアミン 1N HCl溶液（2.5m）およびTHF（2.5m）の混合物
中におけるＮ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチ
ル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（（4,4−エチレン
ジオキシピペリジノ）カルボニル−６−メチルピリミジ
ンアミン（260mg）の溶液を還流温度で20時間撹拌し
た。反応混合物を1N NaOH溶液に注ぎ、酢酸エチルで３
回抽出した。合一した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過
し、真空濃縮して表題化合物を黄色の油状物（240mg、
収率100％、Rf 0.75）として得た。NMR（CDCl3,300MH
z）:7.5（s,1H）,7.2（d,1H,J＝８）,7.1（d,1H,J＝
８）,6.8（br s,1H）,4.3−4.1（m,1H）,3.95−3.85
（m,1H）,3.75−3.6（m,1H）,3.55−3.4（m,1H）,2.95
−2.85（m,1H）,2.6−2.3（m,4H）,2.0−1.6（m,2H）,
1.4−1.15（m,12H）。CI−HRMS（C22H27BrN4O2とし
て）：計算値459.1396（Ｍ＋Ｈ）、実測値459.1386。
実施例83 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−（４−オキソピペリジノ）メチ
ル−６−メチルピリミジンアミン塩酸塩 テトラヒドロフラン（1M、29m、29ミリモル）中に
おけるボランの溶液を無水THF（7m）中におけるＮ−
（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−
Ｎ−エチル−４−（4,4−エチレンジオキシ−ピペリジ
ノ）カルボニル−６−メチルピリミジンアミン（1.67
g、3.3ミリモル）の溶液に窒素雰囲気下、撹拌しながら
滴加した。反応混合物を還流温度まで加熱し、20時間撹
拌し、そして周囲温度まで冷却した。氷酢酸溶液を滴加
し、反応混合物を還流温度まで加熱し、４時間撹拌し、
そして周囲温度まで冷却した。反応混合物を真空濃縮
し、残留物を過剰の1N NaOH溶液で処理し、酢酸エチル
で３回抽出した。合一した有機層をMgSO4上で乾燥し、
濾過し、真空濃縮して油状物を得た。カラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル）により、Ｎ−（２−ブロモ−４
−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−
（4,4−エチレンジオキシ−ピペリジノ）メチル−６−
メチルピリミジンアミンを淡褐色の油状物（860mg）と
して得た。CI−MS:489,491（Ｍ＋Ｈ）。
ケタールを33％HCl溶液（10m）およびTHF（5m）
の混合物に溶解した。得られる溶液を還流下で65時間撹
拌し、周囲温度まで冷却し、そして1N NaOH溶液で塩基
性にした。水性混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合
一した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し
て油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝4:1）により、遊離塩基としての表題生
成物（600mg、全収率41％）を油状物として得た。CI−H
RMS（C22H29BrN4Oとして）：計算値444.1603（Ｍ＋
Ｈ）、実測値444.1594。
上記の油状物（0.55g、1.24ミリモル）をエーテル（5
m）に溶解し、エーテル中の1N HCl溶液で処理した。
得られる沈殿物を集め、多量のエーテルで洗浄した。真
空下で乾燥して白色の粉末（500mg、収率84％）を得
た。融点186〜188℃。
元素分析値（C22H29BrN4O・HClとして）： 計算値:C 54.92％ H 6.24％ N 11.65％ Br 16.64％ C
l 7.39％ 実測値:C 54.62％ H 6.37％ N 11.41％ Br 16.57％ C
l 7.35％ 実施例84 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−（イミダゾール−１−イル）メ
チル−６−メチルピリミジンアミン Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシメチル−６−メチル
ピリミジンアミン（1.57g、4.3ミリモル）、トリエチル
アミン（2.5m、17ミリモル）およびジクロロメタン
（15m）の混合物に窒素雰囲気下、０℃でメタンスル
ホニルクロライド（0.54g、4.7ミリモル）を滴加し、反
応混合物を０℃で15時間撹拌した。次に、それを氷冷1N
HCl溶液、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で連続し
て洗浄した。塩化メチレン溶液をMgSO4上で乾燥し、濾
過し、溶媒を真空下で除去してＮ−（２−ブロモ−４−
（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−メ
タンスルホニルオキシメチル−６−メチルピリミジンア
ミンを透明な無色の油状物（1.6g）として得た。NMR（C
DCl3,300MHz）:7.5（d,1H,J＝１）,7.25−7.1（m,2H）,
6.5（s,1H）,5.05−4.9（br s,2H）,4.3−4.1（m,1H）,
3.8−3.6（m,1H）,3.0−2.85（m,1H）,2.8−2.6（br s,
3H）,2.5−2.25（br m,3H）,1.3（d,6H,J＝８）,1.2
（t,3H,J＝８）。CI−MS:442,444（Ｍ＋Ｈ）。
ヘキサンで洗浄し、２回デカンテーションした水素化
ナトリウム（油中60％、0.1g、2.4ミリモル）を無水THF
（10m）中で懸濁し、イミダゾール（146mg、2.14ミリ
モル）を一度に加え、反応混合物を還流温度まで加温
し、２時間撹拌した。無水THF（10m）中における粗製
メシレートの溶液を反応混合物に滴加し、周囲温度まで
冷却した。反応混合物を68時間撹拌し、それを水に注
ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機層をMgSO
4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して油状物を得た。カ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により、（１）
Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシメチル−６−メチル
ピリミジンアミン（130mg、全収率８％、Rf 0.7）およ
び（２）表題生成物（600mg、全収率59％、Rf 0.07）を
得た。NMR（CDCl3,300MHz）:7.6−7.4（m,2H）,7.2（d
d,1H,J＝7,1）,7.15（d,1H,J＝８）,7.05（s,1H）,7.0
−6.8（m,1H）,6.05（s,1H）,4.95−4.8（m,2H）,4.25
−4.1（m,1H）,3.8−3.6（m,1H）,3.0−2.85（m,1H）,
2.4−2.1（br m,3H）,1.3（d,6H,J＝８）,1.2（t,3H,J
＝８）。CI−HRMS（C20H24BrN5として）：計算値413.12
93（Ｍ＋Ｈ）、実測値413.1275。
実施例85 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル
−Ｎ−エチル−４−（３−（メトキシフェニル）メトキ
シメチル）−６−メチルピリミジンアミン Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシメチル−６−メチル
ピリミジンアミン（1.0g、2.7ミリモル）、トリエチル
アミン（1.4m、10ミリモル）およびジクロロメタン
（20m）の混合物に窒素雰囲気下、０℃でメタンスル
ホニルクロライド（0.34g、3.0ミリモル）を滴加した。
反応時間を15分とすることを除いて実施例84のようにし
て反応を行なった。
水素化ナトリウム（0.12g、３ミリモル）および３−
メトキシベンジルアルコール（0.41g、３ミリモル）を
実施例84のようにして無水THF（10m）中で反応させ
た。無水THF（10m）中における粗製メシレートの溶液
を滴加した。反応混合物を還流温度で18時間撹拌し、室
温まで冷却し、1N NaOH溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回
抽出した。合一した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過
し、真空濃縮して油状物を得た。カラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:1）により、表題生成
物（800mg、全収率60％、Rf 0.7）を粘稠な黄色の液体
として得た。NMR（CDCl3,300MHz）:7.5（s,1H）,7.3−
7.1（m,4H）,6.95−6.9（m,2H）,6.85（br d 1H,J＝
８）,6.75（s,1H）,5.6（br s,2H）,4.45−4.3（m,2
H）,4.25−4.05（m,1H）,3.8（s,3H）,3.8−3.6（m,1
H）,2.9（７重項,H,J＝７）,2.3（br s,3H）,1.3（d,6
H,J＝７）,1.2（t,3H,J＝７）。CI−HRMS（C25H30BrN3O
2として）：計算値484.1599、実測値484.1592。
実施例86 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−（２−チアゾリル）カルボニル
−６−メチルピリミジンアミン 無水THF（5m）中おけるヘキサン中のｎ−ブチルリ
チウム（2.4M、1.34m、3.24ミリモル）の溶液に窒素
雰囲気下、−78℃で２−ブロモチアゾール（0.49g、0.2
7m、3.0ミリモル）を滴加した。添加終了後、反応混
合物を−78℃で30分間撹拌した。無水THF（10m）中に
おけるメチル２−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチ
ルエチル）−フェニル）−Ｎ−エチルアミノ）−６−メ
チル−４−ピリミジンカルボキシレート（実施例18）
（1.0g、2.5ミリモル）の溶液を滴加した。次に、反応
混合物を−60℃まで加温し、４時間撹拌した。飽和NaHC
O3水溶液を加え、反応混合物を周囲温度まで加温した。
酢酸エチルで３回抽出し、合一した有機層を水で２回洗
浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して暗褐色
の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝1:1）により、表題生成物（950mg、収率
85％、Rf 0.43）を褐色の固体として得た。融点97〜98.
5℃。NMR（CDCl3,300MHz）:8.0（s,1H）,7.60（s,1H）,
7.4−7.2（m,4H,J＝６）,3.05−2.9（m,1H）,2.8−2.7
（m,1H）,2.6（br s,3H）,1.4−1.2（m,9H）。CI−HRM
S:計算値445.0698（Ｍ＋Ｈ）、実測値445.0699。
元素分析値（C20H21BrN4Sとして）： 計算値:C 54.05％ H 4.73％ N 12.61％ Br 18.02％ S
7.21％ 実測値:C 53.86％ H 4.66％ N 12.53％ Br 18.20％ S
7.46％ 実施例87 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−（２−イミダゾリル）カルボニ
ル−６−メチルピリミジンアミン 無水ジエチルエーテル（50m）中における１−（ジ
メチルアミノメチル）イミダゾール（0.63g、５ミリモ
ル）の溶液に窒素雰囲気下、−78℃でヘキサン中のｎ−
ブチルリチウム（2.4M、2.1m、５ミリモル）の溶液を
滴加し、淡黄色の懸濁液を−78℃で１時間撹拌した。メ
チル２−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチ
ル）−フェニル）−Ｎ−エチルアミノ）−６−メチル−
４−ピリミジンカルボキシレート（実施例18）（1.47
g、５ミリモル）を一度に加え、反応混合物を23時間に
わたって室温まで加温した。1N NCl溶液を加えてpH＝１
（試験紙）とし、反応混合物を４時間撹拌した。3N NaO
H溶液を加え、溶液を塩基性（pH＝10、試験紙）にし
た。酢酸エチルで３回抽出し、合一した有機層をMgSO4
上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して褐色の油状固体を得
た。カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝9:1）により、表題生成物（900mg、収率42％、Rf
0.43）を黄色のガラス状物として得た。融点75〜76
℃。NMR（CDCl3,300MHz）:12.2−12.1（m,1H）,7.7（d,
1H,J＝１）,7.45−7.35（m,2H）,7.3−7.2（m,2H）,6.5
5（br s,1H）,4.3（６重項,1H,J＝７）,3.8（６重項,1
H,J＝７）,3.05（７重項,1H,J＝７）,2.65（br s,3H）,
1.4（d,6H,J＝７）,1.3（t,3H,J＝７）。CI−HRMS:計算
値428.1086（Ｍ＋Ｈ）、実測値428.1089。
元素分析値（C20H22BrN5Oとして）： 計算値:C 56.08％ H 5.18％ N 16.35％ Br 18.66％ 実測値:C 56.20％ H 5.10％ N 15.88％ Br 18.73％ 実施例88 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−（５−インドリルカルボニル）
−６−メチルピリミジンアミン 窒素雰囲気下、０℃まで冷却された無水エーテル（5m
）中におけるヘキサンで洗浄し、２回デカンテーショ
ンした水素化カリウム（油中35％、0.16g、1.4ミリモ
ル）の懸濁液に、無水エーテル中における５−ブロモイ
ンドール（0.27g、1.4ミリモル）の溶液を加えた。30分
間撹拌した後、反応混合物を−78℃まで冷却し、カニュ
ーレを通して乾燥エーテル（5m）中におけるｔ−ブチ
ルリチウム（1.7M、ペンタン中、1.6m、2.7ミリモ
ル）の予備冷却（−78℃）混合物に移した。得られる白
色の懸濁液を−78℃で30分間撹拌し、無水エーテル（5m
）中におけるメチル２−（Ｎ−（２−ブロモ−４−
（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチルアミノ）
−６−メチル−４−ピリミジンカルボキシレート（実施
例18）（0.5g、1.25ミリモル）を滴加した。反応混合物
を実施例87のようにして急冷した後、それを酢酸エチル
で３回抽出し、合一した有機層を飽和NaHCO3溶液で２回
洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して暗褐
色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝1:4）により、表題生成物（140mg、収
率24％、Rf 0.2）を薄い褐色の固体として得た。融点77
〜79℃。NMR（DMSO−d6,400MHz,90℃）:11.6−11.35（b
r s,1H）,8.30（s,1H）,7.75（dd,1H,J＝8,1）,7.55
（d,1H,J＝１）,7.4−7.35（m,2H）,7.35−7.25（m,2
H）,6.9（s,1H）,6.60−6.55（m,1H）,4.1−3.7（m,2
H）,2.95−2.8（m,1H）,2.4（br s,3H）,1.25−1.11
（m,9H） 元素分析値（C25H25BrN4Oとして）： 計算値:C 62.90％ H 5.28％ N 11.74％ Br 16.74％ 実測値:C 63.13％ H 5.60％ N 11.37％ Br 16.80％ 実施例89 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）カル
ボニル−６−メチルピリミジンアミン ベンゼン（20m）中のおけるN,O−ジメチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩（1.46g、15ミリモル）の懸濁液に窒
素雰囲気下、５〜10℃でトルエン中におけるトリメチル
アルミニウムの溶液（2M、7.5m、15ミリモル）を滴加
し、反応混合物を１時間にわたって周囲温度まで加温し
た。反応混合物を滴下ロートに移し、ベンゼン（40m
）中におけるメチル２−（Ｎ−（２−ブロモ−４−
（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチルアミノ）
−６−メチル−４−ピリミジンカルボキシレート（実施
例18）（2.25g、5.73ミリモル）の溶液に滴加した。反
応混合物を加熱還流し、16時間撹拌した。室温まで冷却
した後、混合物を５％HCl溶液（100m）に注ぎ込み、
混合し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機層を
MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃取して褐色の油状物
を得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝1:1）により、Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メ
チルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−メトキシカルボキサミド）−６−メチルピリミ
ジンアミン（1.0g、収率41％、Rf 0.4）を得た。CI−M
S:421,423（Ｍ＋Ｈ）。
粗製アミドを無水THF（10m）に溶解した。エーテル
中における４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド
の溶液（2M、1.25m、2.5ミリモル）を滴加し、反応混
合物を22時間撹拌した。反応混合物を1N NaOH溶液（50m
）に注いで急冷した。水溶液を酢酸エチルで３回抽出
した。合一した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真
空濃縮して橙黄色の油状物を得た。カラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:9）により、表題生
成物（700mg、収率65％、Rf 0.5）を黄色の固体として
得た。融点70℃。NMR（CDCl3,300MHz）:8.3−8.05（m,2
H）,7.55（d,1H,J＝１）,7.2−6.75（m,5H）,4.85−4.7
（m,1H）,4.3−4.15（m,1H）,2.95（７重項,1H,J＝
７）,2.5（br s,3H）,1.4−1.15（m,9H）。CI−HRMS（C
23H23BrFN3Oとして）:456.1087（Ｍ＋Ｈ）、実測値456.
1084。
実施例90 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−カルボキシ−６−メチルピリミ
ジンアミン メチル２−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエ
チル）−フェニル）−Ｎ−エチルアミノ）−６−メチル
−４−ピリミジンカルボキシレート（実施例18）（10
g、25ミリモル）、エタノール（100m）および1N NaOH
溶液（250m）の混合物を還流温度で18時間撹拌した。
周囲温度まで冷却した後、反応混合物を２倍に真空濃縮
し、濃HCl溶液で酸性にした。クロロホルムで３回抽出
し、合一した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒
を真空下で除去して淡褐色の固体（9.0g、収率95％）を
得た。融点102〜104℃。NMR（CDCl3,300MHz）:7.55（d,
1H,J＝１）,7.25−7.20（m,2H）,7.15（d,1H,J＝７）,
4.30−4.10（m,1H）,3.88−3.7（m,1H）,3.00−2.85
（m,1H）,2.55（br s,3H）,2.30（br s,1H）,1.30（d,6
H,J＝７）,1.20（t,3H,J＝７）。CI−HRMS（C17H20BrN3
Oとして）:378.0817（Ｍ＋Ｈ）、実測値378.0813。
実施例91 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−アセチル−６−メチルピリミジ
ンアミン 三塩化セリウム（4.9g、19.6ミリモル）を180℃で４
時間、磁気撹拌しながら真空乾燥した。室温まで冷却
し、窒素雰囲気下に置いた後、固体を無水THF（50m）
中で16時間撹拌した。
無水THF（25m）中におけるＮ−（２−ブロモ−４−
（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−カ
ルボキシ−６−メチルピリミジンアミン（3.7g、9.8ミ
リモル）の溶液を窒素雰囲気下、撹拌しながら−78℃ま
で冷却した。エーテル中におけるメチルリチウムの溶液
（1.4M、7m、9.8ミリモル）を滴加し、反応混合物を
−78℃で１時間撹拌した。CeCl3懸濁液をカニューレを
通して反応混合物に移し、−78℃で撹拌を５時間継続し
た。エーテル中におけるメチルリチウムの溶液（1.4M、
7m、9.8ミリモル）を滴加し、反応混合物を16時間に
わたって徐々に室温まで加温した。反応混合物を−78℃
まで冷却した後、反応混合物を1N HCl溶液で急冷し、室
温まで加温した。得られる混合物を酢酸エチルで３回抽
出した。合一した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、
真空濃縮して橙黄色の油状物を得た。カラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:4）により、表題
生成物（2.5g、収率68％、Rf 0.5）を油状物として得
た。NMR（CDCl3,300MHz）:7.55（d,1H,J＝１）,7.25−
7.15（m,2H）,6.95（s,1H）,4.30−4.10（m,1H）,3.90
−3.70（m,1H）,3.00−2.85（m,1H）,2.80−2.05（m,6
H）,1.35−1.20（m,9H）。CI−HRMS（C18H22BrN3Oとし
て）：計算値376.1024（Ｍ＋Ｈ）、実測値376.1042。
実施例92 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−（ヒドロキシ−３−ピリジル−
メチル）−６−メチルピリミジンアミン（XU472） ホウ水素化ナトリウム（0.11g、2.8ミリモル）をエタ
ノール（5m）中おけるＮ−（２−ブロモ−４−（１−
メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（３−ピ
リジルカルボニル）−６−メチルピリミジンアミン（0.
6g、1.4ミリモル）の溶液に加えた。71時間撹拌した
後、反応混合物を真空濃縮し、1N NaOH溶液で処理し、
酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機層をブライン
で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して無
色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール＝9:1）により、表題生成物（600m
g、収率96％、Rf 0.4）を油状物として得た。NMR（CDCl
3,300MHz）:8.65−8.45（m,2H）,7.55（br s,2H）,7.3
−7.1（m,2H）,6.25−6.15（m,1H）,5.7−5.5（m,0.5
H）,5.45−5.3（m,0.5H）,5.15−4.95（m,1H）,4.3−4.
1（m,1H）,3.9−3.7（m,1H）,3.0−2.85（m,1H）,2.45
−2.2（m,3H）,2.3−2.2（m,1H）,1.35−1.2（m,9H）。
CI−HRMS（C22H25BrN4Oとして）：計算値441.1290（Ｍ
＋Ｈ）、実測値441.1274。
実施例93 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−（４−（メトキシフェニル）−
３−ピリジル−ヒドロキシメチル−６−メチルピリミジ
ンアミン 無水THF（10m）中における４−ブロモアニソール
（0.2g、1.1ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下、撹拌し
ながら−78℃まで冷却した。ペンタン中におけるｔ−ブ
チルリチウム（1.7M、1.4m、2.4ミリモル）の溶液を
滴加し、反応混合物を0.5時間撹拌した。無水THF（10m
）中におけるＮ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエ
チル）フェニル−Ｎ−エチル−４−（３−ピリジル−カ
ルボニル）−６−メチルピリミジンアミン（0.45g、１
ミリモル）の溶液を滴加し、反応混合物を18時間にわた
って徐々に周囲温度まで加温した。反応混合物を飽和NH
4Cl溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合一した
有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して油状
物を得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン＝4:1）により、表題生成物（170mg、収率31％、
Rf 0.2）を淡褐色のガラス状物として得た。融点68〜70
℃。NMR（CDCl3,300MHz）:8.6−8.4（m,2H）,7.7−7.5
（m,1H）,7.5（s,1H）,7.2−7.05（m,6H）,6.95−6.75
（m,2H）,6.25−6.2（m,1H）,5.85−5.7（m,1H）,4.25
−4.05（m,1H）,3.8（br s,3H）,3.95−3.75（m,1H）,
3.00−2.8（m,1H）,2.45−2.1（br s,3H）,1.35−1.15
（m,9H）。CI−HRMS（C29H31BrN4O2として）：計算値54
7.1709（Ｍ＋Ｈ）、実測値547.1709。
実施例94 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−（３−ピラゾリル）−６−メチ
ルピリミジンアミン塩酸塩 ナトリウム（0.08g、3.5ミリモル）を撹拌しながらメ
タノール（20m）に加えた。ナトリウムが反応した
後、メタノール（5m）中におけるＮ−（２−ブロモ−
４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４
−アセチル−６−メチル−ピリミジンアミン（1.0g、2.
67ミリモル）の溶液を加え、反応混合物を５分間撹拌し
た。Gold試薬（（ジメチルアミノメチレンアミノメチレ
ン））ジメチル−アンモニウムクロライド（0.66g、４
ミリモル）を加え、撹拌を19時間継続した。反応混合物
を真空濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解し、溶液を
飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、
溶媒を真空下で除去して褐色の固体を得、それをヘキサ
ンで摩砕してＮ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチ
ル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（３−ジメチルアミ
ノプロペノイル）−６−メチルピリミジンアミン（700m
g）を黄色の固体として得た。NMR（CDCl3,300MHz）:7.9
−7.65（br s,1H）,7.5（s,1H）,7.25−7.2（m,2H）,7.
15（s,1H）,6.1−5.8（br s,1H）,4.3−4.15（m,1H）,
3.9−3.75（m,1H）,3.2−3.0（br s,3H）,3.0−2.85
（m,1H）,2.8−2.6（br s,3H）,2.5−2.3（br s,3H）,
1.35−1.2（m,9H）。CI−MS:431,433（Ｍ＋Ｈ）。
トルエン（15m）中における上記のビニル性アミド
および無水ヒドラジン（0.15g、4.7ミリモル）の溶液を
窒素雰囲気下、還流温度で16時間撹拌した。反応混合物
を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機
層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して油状物を
得た。カラムクロマトグラフィー（エーテル）により、
表題生成物の遊離塩基（600mg、全収率59％、Rf 0.4）
を淡黄色のガラス状物として得た。NMR（CDCl3,300MH
z）:7.6（s,1H）,7.55（s,1H）,7.3−7.2（m,2H）,6.8
（s,1H）,6.75−6.6（br s,1H）,4.3−4.15（m,1H）,3.
9−3.7（m,1H）,3.00−2.85（m,1H）,2.5−2.2（br s,3
H）,1.3（d,6H,J＝８）,1.25（t,3H,J＝８）。CI−HRMS
（C19H22BrN5として）：計算値399.1137（Ｍ＋Ｈ）、実
測値399.1140。
遊離塩基をエーテルに溶解し、過剰量の1N HCl/エー
テル溶液で処理した。得られる沈殿物を集め、多量のエ
ーテルで洗浄した。60℃で真空乾燥して表題生成物（50
0mg、収率72％）を粉末として得た。融点235〜237℃。N
MR（DMSO−d6,300MHz）:7.9−7.7（m,1H）,7.6（s,1
H）,7.4−7.3（m,2H）,7.2（s,1H）,7.05−6.85（m,1
H）,4.3−4.1（m,1H）,3.85−3.65（m,1H）,3.05−2.9
（m,1H）,2.45−2.1（br m,3H）,1.25（d,6H,J＝８）,
1.2（t,3H,J＝８）。
元素分析値（C19H22BrN5・HClとして）： 計算値:C 52.75％ H 5.31％ N 16.03％ Br 18.29％ C
l 8.12％ 実測値:C 52.53％ H 5.28％ N 15.93％ Br 18.44％ C
l 8.17％ 実施例95 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−（１−アミノエチル）−６−メ
チルピリミジンアミン Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−アセチル−６−メチル−ピリミ
ジンアミン（0.5g、1.33ミリモル）、酢酸アンモニウム
（1.1g、14ミリモル）、シアノホウ水素化ナトリウム
（59mg、0.9ミリモル）およびメタノール（5m）の混
合物を周囲温度で90時間撹拌した。濃HCl溶液を加えて
溶液を酸性（pH＝２）にし、反応混合物を真空濃縮し
た。残留物を水に取り、濃NaOH溶液で塩基性にし、エー
テルで３回抽出した。合一した有機層をMgSO4上で乾燥
し、濾過し、真空濃縮して油状物を得た。カラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:1、次にクロ
ロホルム：メタノール:NH4OH＝95:5:0.5）により、
（１）Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フ
ェニル）−Ｎ−エチル−４−（１−アミノエチル）−６
−メチル−ピリミジンアミン（80mg、収率16％、Rf 0.3
4（酢酸エチル：ヘキサン＝1:1））および（２）褐色の
油状物としての表題生成物（180mg,収率36％、Rf 0.34
（クロロホルム：メタノール:NH4OH＝95:5:0.5））を得
た。NMR（CDCl3,300MHz）:7.5（d,1H,J＝１）,7.2−7.1
（m,2H）,6.4（s,1H）,4.25−4.05（m,1H）,3.9−3.65
（m,2H）,3.0−2.85（m,1H）,2.4−2.2（br m,3H）,1.9
−1.6（br m,3H）,1.3（d,6H,J＝８）,1.2（t,3H,J＝
８）。CI−HRMS（C18H25BrN4として）：計算値377.1341
（Ｍ＋Ｈ）、実測値377.1330。
実施例96 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル
−Ｎ−エチル−４−（２−（４−テトラゾリル）−１−
メチルエチル）−６−メチルピリミジンアミン Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ−エチル−４−（１−ヒドロキシエチル）−６
−メチルピリミジンアミン（1.1g、2.7ミリモル）、ト
リエチルアミン（1.5m、11ミリモル）およびジクロロ
メタン（15m）の混合物を窒素雰囲気下、０℃で撹拌
した。メタンスルホニルクロライド（364mg、3.2ミリモ
ル）を滴加し、反応混合物を1.5時間撹拌した。得られ
る濁った溶液を氷冷1N HCl溶液、飽和NaHCO3溶液および
飽和NaCl溶液で連続して洗浄した。MgSO4上で乾燥し、
濾過し、溶媒を真空下で除去してＮ−（２−ブロモ−４
−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−
（１−メタンスルホニルオキシエチル）−６−メチルピ
リミジンアミン（1.0g）を透明な無色の油状物として得
た。NMR（CDCl3,300MHz）:7.5（d,1H,J＝１）,7.25−7.
1（m,2H）,6.55（s,1H）,4.3−4.05（m,1H）,3.85−3.6
（m,1H）,3.0−2.5（m,4H）,2.5−2.05（br m,3H）,1.3
（d,6H,J＝８）,1.2（t,3H,J＝８）。CI−MS:456,458
（Ｍ＋Ｈ）。
粗製メシレートをN,N−ジメチルホルムアミド（DMF）
（20m）中、シアン化ナトリウム（0.54g、11ミリモ
ル）と混合し、還流温度で67時間撹拌した。室温まで冷
却した後、反応混合物を水（200m）に注ぎ、混合し、
酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機層をMgSO4上
で乾燥し、濾過し、真空濃縮して油状物を得た。カラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:9）に
より、Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フ
ェニル）−Ｎ−エチル−４−（１−シアノエチル）−６
−メチルピリミジンアミン（440mg、Rf 0.24）を油状物
として得た。NMR（CDCl3,300MHz）:7.5（d,1H,J＝１）,
7.25−7.1（m,2H）,6.65−6.55（m,1H）,4.3−4.05（m,
1H）,3.9−3.5（m,2H）,3.0−2.85（m,1H）,2.55−2.0
（br m,3H）,1.8−1.4（br m,3H）,1.4−1.1（m,9H）。
CI−MS:387,389（Ｍ＋Ｈ）。
粗製シアン化物、アジ化ナトリウム（600mg、９ミリ
モル）、塩化アンモニウム（492mg、９ミリモル）およ
びDMF（20m）の混合物を100〜105℃で112時間撹拌し
た。室温まで冷却した後、反応混合物を水（200m）に
注ぎ、1N NaOH溶液（pH＞10）で塩基性にし、クロロホ
ルムで３回抽出した。合一した有機層をMgSO4上で乾燥
し、濾過し、真空濃縮して油状物を得た。カラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝9:1）によ
り、褐色の固体（Rf 0.22）を得た。エーテルからの再
結晶により、表題生成物（35mg、全収率３％）を白色の
固体として得た。融点127〜129℃。NMR（CDCl3,400MH
z）:7.75（s,0.4H）,7.7（s,0.6H）,7.45（d,0.6H,J＝
８）,7.4（d,0.4H,J＝８）,7.3−7.2（m,2H）,6.5（s,
0.4H）,6.48（s,0.6H）,4.28−4.0（m,1.4H）,4.28−4.
18（m,0.6H）,3.94−3.82（m,0.6H）,3.8−3.7（m,0.4
H）,3.1−3.0（m,1H）,2.45（s,3H）,1.5（d,3H,J＝
８）,1.4−1.3（m,5H）,1.3−1.2（m,4H）。CI−HRMS:4
30.1355（Ｍ＋Ｈ）、430.1347。
実施例97 ２−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニ
ル）アミノ）−４−カルボメトキシ−６−メチルピリミ
ジン ジオキサン（400m）中における２−クロロ−４−カ
ルボメトキシ−６−メチルピリミジン（47.0g、252ミリ
モル）および２−ブロモ−４−（２−プロピル）アニリ
ン（54.0g、252ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下、還
流温度で20時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷
却し、回転蒸発器で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナト
リウム溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。合一
した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。
溶媒を真空下で除去して赤色の油状物を得た。カラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:1）によ
り、表題生成物を粗製油状物として得た。エーテル／ヘ
キサンから再結晶し、濾過により集め、真空下で乾燥し
て表題化合物（42.8g、収率47％）を固体として得た。
融点75〜76℃。NMR（CDCl3,300MHz）:8.4（d,1H,J＝
８）,7.65（br s,1H）,7.4（d,1H,J＝１）,7.3（s,1
H）,7.2（dd,1H,J＝8,1）,4.0（s,3H）,2.85（７重項,1
H,J＝７）,2.5（br s,3H）,1.25（d,6H,J＝７）。元素
分析値（C16H18BrN3O2として）： 計算値:C 52.76％ H 4.98％ N 11.54％ Br 21.94％ 実測値:C 52.71％ H 4.99％ N 11.38％ Br 21.83％ 実施例98 ２−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニ
ル）−Ｎ−エチルアミノ）−４−カルボメトキシ−６−
メチルピリミジン ヘキサン（50m）で２回洗浄し、デカンテーション
した無水テトラヒドロフラン（150m）中における水素
化ナトリウム（油中60％、4.8g、120ミリモル）に窒素
雰囲気下、周囲温度で30分にわたって２−（Ｎ−（２−
ブロモ−４−（２−プロピル）フェニルアミノ）−４−
カルボメトキシ−６−メチルピリミジン（42.8g、118ミ
リモル）を滴加した。ガスの発生がおさまってから、ヨ
ードエタン（31.2g、16m、200ミリモル）を一度に加
え、反応混合物を穏やかに加熱還流し、24時間撹拌し
た。室温まで冷却した後、反応混合物を注意深く水で急
冷し、酢酸エチルで３回抽出した、合一した有機層を水
で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
た。溶媒を真空下で除去して褐色の油状物を得た。カラ
ムクロマトグラフィー（エーテル：ヘキサン＝1:1）に
より、２つのフラクション：（１）２−Ｎ−（２−ブロ
モ−４−（２−プロピル）フェニルアミノ）−４−カル
ボメトキシ−６−メチルピリミジン（4.6g、収率11％、
Rf＝0.8）および（２）粗製油状物としての表題生成物
（20g、Rf＝0.7）を得た。
表題生成物をヘキサンから再結晶し、真空下で乾燥し
て固体（18.0g、収率39％）を得た。融点81〜82℃。NMR
（CDCl3,300MHz）:7.5（br s,1H）,7.25（d,1H,J＝
７）,7.15（d,1H,J＝７）,7.1（s,1H）,4.3−4.1（m,1
H）,4.05−3.75（m,4H）,2.95（７重項,1H,J＝７）,2.3
（br s,3H）,1.3（d,6H,J＝７）,1.25（t,3H,J＝７）。
CI−HRMS:計算値392.0974（Ｍ＋Ｈ）、実測値392.096
0。
実施例99 ２−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニ
ル）−Ｎ−エチルアミノ）−６−メチルピリミジン−４
−カルボン酸モルホリンアミド ヘキサンで２回洗浄し、デカンテーションし、無水テ
トラヒドロフラン（10m）中で懸濁した水素化ナトリ
ウム（油中60％、0.24g、6.0ミリモル）にモルホリン
（0.52g、6.0ミリモル）を加え、反応混合物を還流温度
まで加温し、そして１時間撹拌した。次に、反応混合物
を周囲温度まで冷却し、２−（Ｎ−（２−ブロモ−４−
（２−プロピル）フェニル）−Ｎ−エチルアミノ）−４
−カルボメトキシ−６−メチル−ピリミジン（2.0g、5.
1ミリモル）を加え、撹拌を26時間継続した。次に、反
応混合物を1N NaOH溶液に注ぎ、撹拌し、酢酸エチルで
３回抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフ
ィー（エーテル）により、表題化合物（900mg、収率39
％）を固体として得た。融点145℃。NMR（CDCl3,300MH
z）:7.5（d,1H,J＝１）,7.2（dd,1H,J＝7.1）,7.1（d,1
H,J＝７）,6.8（br s,1H）,4.3−4.15（m,1H）,3.9−3.
3（m,11H）,3.1−3.0（m,1H）,2.9（７重項,1H,J＝
７）,1.3（d,6H,J＝７）,1.15（t,3H,J＝７）。
元素分析値（C21H27BrN4O2として）： 計算値:C 56.38％ H 6.08％ N 12.52％ Br 17.86％ 実測値:C 56.07％ H 6.05％ N 12.29％ Br 18.08％ 実施例100 ２−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニ
ル）−Ｎ−エチルアミノ）−４−（モルホリノメチル）
−６−メチルピリミジン 無水テトラヒドロフラン（1.4m）中における２−
（Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニル）
−Ｎ−エチルアミノ）−６−メチルピリミジン−４−カ
ルボン酸、モルホリンアミド（750mg、1.72ミリモル）
の溶液に窒素雰囲気下、周囲温度でテトラヒドロフラン
中におけるボランの溶液（1M、3.6m、3.6ミリモル）
を滴加し、反応混合物を還流温度で20時間加熱した。室
温まで冷却し、酢酸（3.5m）をゆっくりと加え、混合
物を30分間加熱還流した。周囲温度まで冷却した後、反
応混合物を3N NaOH溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出
した。合一した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル）により、表題化合物（300mg、収率39％、Rf
0.3）を油状物として得た。NMR（CDCl3,300MHz）:7.5
（s,1H）,7.2（d,1H,J＝７）,7.15（d,1H,J＝７）,6.5
（s,1H）,4.3−4.1（m,1H）,3.8−3.6（m,7H）,3.5−3.
3（m,2H）,2.9（７重項,1H,J＝７）,2.55−2.35（br m,
3H）,2.35−2.25（m,2H）,1.3（d,6H,J＝７）,1.2（t,3
H,J＝７）。CI−HRMS:計算値433.1603（Ｍ＋Ｈ）、実施
例433.1586。
実施例101 ９〔２−ブロモ−４（２−プロピル）フェニル〕−２−
メチル−６−クロロプリン パートA:反応フラスコを氷上で冷却しながら、発煙硝
酸（40m）を4,6−ジヒドロキシ−２−メチルピリミジ
ンに少しずつ加えた。添加終了後、反応を氷上で60分
間、室温でさらに60分間撹拌した。次に、反応混合物を
氷（60g）に注ぎ、氷をとかした。薄桃色の固体を濾過
により単離し、冷水（50m）で洗浄した。固体を真空
オーブン中で一晩乾燥して22.6gの生成物を得た。
パートB:パートＡの生成物を窒素雰囲気下、オキシ塩
化リン（125m）に少しずつ加えた。N,N−ジエチルア
ニリン（25m）を滴加し、反応混合物を150分間還流
し、室温まで冷却した。反応混合物を氷（750g）に注
ぎ、１時間撹拌した。水性層をジエチルエーテル（４×
400m）で抽出し、抽出物を合一した。抽出物をブライ
ン（300m）で洗浄し、有機層をNa2SO4上で乾燥した。
乾燥した有機層を濾過し、ストリップして淡褐色の固体
（21.51g）を得た。
パートC:パートＢの生成物（3.0g）を酢酸（5.5m）
およびメタノール（25m）に加えた。この溶液を鉄粉
末（3.0g）に加え、反応混合物を60〜65℃で２時間撹拌
した。反応混合物を室温まで冷却し、生成物を濾過し
た。濾液をストリップして褐色の固体を得、それを酢酸
エチル（３×100m）で抽出した。合一した有機抽出物
をNaOH（1N、２×100m）、水（100m）およびブライ
ン（100m）で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、
濾過し、ストリップして琥珀色の液体（2.13g）を得、
それは冷却により固化した。MS（Ｍ＋Ｈ）+ 178。
パートD:パートＣの生成物（2.0g）、２−ブロモ−４
−イソプロピルアニリン（2.4g）およびジイソプロピル
エチルアミン（1.52g）を混合し、反応混合物を160℃で
25時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー（CH2C
l2:MeOH＝50:1、シリカ）により反応混合物を精製し、
生成物を含有するフラクションをストリップしてオフホ
ワイト色の固体（1.45g）を得た。MS（Ｍ＋Ｈ）+ 356。
パートE:パートＤの生成物（1.32g）、トリエチルオ
ルトホルメート（10m）および無水酢酸（10m）を窒
素下で混合し、4.5時間還流した。反応混合物を濃厚に
して油状物とし、水（50m）を加えた。水性混合物をN
a2CO3固体で塩基性（pH8）にし、CHCl3（３×80m）で
抽出した。合一した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾
過し、ストリップして琥珀色の油状物（1.63g）を得
た。フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2:MeOH＝50:
1、シリカ）により精製して薄い琥珀色のガラス状物、
９〔２−ブロモ−４（２−プロピル）フェニル〕−２−
メチル−６−クロロプリン（0.94g）を得た。融点49〜5
2℃。MS（Ｍ＋Ｈ）+ 367。
実施例102 ９〔２−ブロモ−４（２−プロピル）フェニル〕−２−
メチル−６−モルホリノプリン ９〔２−ブロモ−４（２−プロピル）フェニル〕−２
−メチル−６−クロロプリン（1.3g）およびモルホリン
（10m）を窒素下で混合し、６時間還流した。反応混
合物を回転蒸発器により濃縮し、残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（CH2Cl2:MeOH＝50:1、シリカ）によ
り精製して黄色の固体（0.54g）を得た。MS（Ｍ＋Ｈ）+
416,418。
実施例103 ９〔２−ブロモ−４（２−プロピル）フェニル〕−８−
アザ−２−メチル−６−クロロプリン パートA:反応フラスコを氷上で冷却しながら、発煙硝
酸（40m）を4,6−ジヒドロキシ−２−メチルピリミジ
ンに少しずつ加えた。添加終了後、反応を氷上で60分
間、室温でさらに60分間撹拌した。次に、反応混合物を
氷（60g）に注ぎ、氷をとかした。薄桃色の固体を濾過
により単離し、冷水（50m）で洗浄した。固体を真空
オーブン中で一晩乾燥して22.6gの生成物を得た。
パートB:パートＡの生成物を窒素雰囲気下、オキシ塩
化リン（125m）に滴加し、N,N−ジエチルアニリン（2
5m）を滴加した。反応混合物を150分間還流し、室温
まで冷却し、氷（750g）に注ぎ、１時間撹拌した。水性
層をジメチルエーテル（４×400m）で抽出し、抽出物
を合一した。抽出物をブライン（300m）で洗浄し、Na
2SO4上で乾燥し、濾過し、ストリップして淡褐色の固体
（21.51g）を得た。
パートC:パートＢの生成物（6.5g）を酢酸（11m）
およびメタノール（50m）に加えた。この溶液を鉄粉
末（6.0g）に加え、60〜65℃で２時間撹拌し、室温まで
冷却し、濾過した。濾液をストリップして褐色の固体を
得、それを酢酸エチル（３×100m）で抽出した。合一
した有機抽出物をNaOH（1N、２×100m）、水（100m
）およびブライン（100m）で洗浄した。有機層をNa
SO4上で乾燥し、濾過し、ストリップして琥珀色の液体
（4.75g）を得、それは冷却により固化した。MS（Ｍ＋
Ｈ）+ 178。
パートD:パートＣの生成物（4.75g）および２−ブロ
モ−４−イソプロピルアニリン（5.71g）を混合し、反
応混合物を60分間140℃まで加熱した。反応混合物をCH2
Cl2（300m）中で懸濁し、有機溶液をNaOH（1N、３×2
50m）およびブライン（250m）で洗浄した。有機相
をNa2SO4上で乾燥し、ストリップして暗色の液体（9.2
8）とした。液体をフラッシュクロマトグラフィー（CH2
Cl2:MeOH＝50:1、シリカ）により精製し、薄赤色の固体
（6.27g）を得た。MS（Ｍ＋Ｈ）+ 356。
パートE:パートＤの生成物（2.0g）を酢酸（50％、20
m）に加え、氷（2.0m）中の亜硝酸ナトリウム（0.4
07g）を室温で滴加した。4.25時間後、反応混合物を濾
過し、集めた固体をフラッシュクロマトグラフィー（CH
2Cl2:MeOH＝50:1、シリカ）により精製してオレンジ色
の油状物、９〔２−ブロモ−４（２−プロピル）フェニ
ル〕−８−アザ−２−メチル−６−クロロプリン（0.75
g）を得た。MS（Ｍ＋Ｈ）+ 368。
実施例104 ９〔２−ブロモ−４（２−プロピル）フェニル〕−８−
アザ−２−メチル−６−モルホリノプリン ９〔２−ブロモ−４（２−プロピル）フェニル〕−８
−アザ−２−メチル−６−クロロプリン（1.34g）およ
びモルホリン（10m）を窒素下で混合し、2.5時間還流
した。CH2Cl2（200m）を反応混合物に加え、得られる
溶液を水（２×100m）およびブライン（100m）で洗
浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、回転蒸発器により
濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（CH2C
l2、シリカ）により精製して黄色の固体（0.62g）を得
た。融点145〜148℃。MS（Ｍ＋Ｈ）+ 417,419。
実施例105 ２−（Ｎ−（2,4−ジメチルオキシピリミジン−５−イ
ル）−Ｎ−エチルアミノ）−4,6−ジメチルピリミジン パートA:5−ニトロウラシル（25g）をオキシ塩化リン
（130m）およびN,N−ジエチルアミン（32m）に加
え、反応混合物を窒素下、70分間加熱還流した。室温ま
で冷却した後、反応混合物を氷（600g）に注ぎ、混合物
を室温になるまで撹拌した（60分間）、水性層をジエチ
ルエーテル（４×300m）で抽出した。抽出物を合一
し、ブライン（200m）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し
た。次に、有機層をストリップして橙赤色の液体（17.6
9g）を得た。
パートB:フラスコを氷浴中で冷却しながら、60mの
メタノール中におけるパートＡの生成物（17.69g）をナ
トリウムメトキシド（30重量％、38m）の溶液に滴加
した。添加完了後、反応混合物を室温で一晩撹拌し、４
時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷
（500g）に注ぎ、生成した白色の沈殿物（10.38g）を濾
過により集めた。
パートC:パートＢの生成物（4.1g）およびPd/C（10重
量％、0.15g）をParr反応器中でエタノール（70m）、
メタノール（10m）および水（1m）に加えた。反応
混合物をTLC分析が出発物質の存在を示さなくなるまで
水素で処理した。反応混合物をセライトを通して濾過
し、濾液をストリップして淡褐色の固体（3.32g）を得
た。
パートD:パートＣの生成物（1.086g）および２−クロ
ロ−4,6−ジメチル−ピリミジン（1.0g）を窒素下、THF
（50m）に溶解した。水素化ナトリウム（0.336g、油
中の60重量％分散液）を滴加した。添加後、反応混合物
を5.5時間還流し、室温まで冷却し、固体を濾過により
除去した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ
ー（CH2Cl2:MeOH＝90:10、シリカ）により精製して固体
（0.52g）を得た。MS（Ｍ＋Ｈ）+ 262。
パートE:パートＤの生成物（2.0g）およびヨードエタ
ン（1.49g）を窒素下、ジメチルホルムアミド（20m）
に溶解した。水素化ナトリウム（0.383g、油中の60重量
％分散液）を滴加した。添加後、撹拌を室温で22時間継
続した。水（200m）を加え、混合物を酢酸エチル（３
×200m）で抽出した。合一した抽出物を水（100m）
およびブライン（100m）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥
し、濾過し、ストリップして琥珀色の液体、２−（Ｎ−
（2,4−ジメチルオキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−
エチルアミノ）−4,6−ジメチルピリミジン（2.68g）を
得た。MS（Ｍ＋Ｈ）+ 290。
上記化合物の多くはその対応する酸を有機溶媒中にお
ける化合物の溶液に加えることによりそれらの塩に変換
することができる。上記の付加塩の選択は本発明を制限
するものではなく、記載した合成の一般的な例にすぎな
い。上記の方法を使用して合成することのできる代表的
化合物の物理的性質を下記の表（表１〜表17）に示す、
表中の欄の筆頭にある「合成実施例」は上記の実施例１
〜105を意味する。「MS」および「HRMS」なる表示はそ
れぞれ、低分解能および高分解能質量スペクトルデータ
を意味する。
使用効果 インビトロでの受容体結合試験： 組織調製：雄のSprague Dawleyラット（180〜200g）
を断頭により致死させ、皮質を氷上で切り離し、液体窒
素中で全部を凍結し、使用するまで−70℃で保存した。
試験当日に、凍結組織を秤量し、Polytron（Brinkmann
Instruments社製、セッティング６）を20秒間使用して5
0mMのTris、10mMのMgCl2、2mMのEGTAを含有する20容量
の氷冷緩衝液（pH7.0）中、22℃で均質化した。ホモジ
ネートを４℃において48,000×ｇで10分間遠心分離し
た。上澄みを捨て、ペレットを同じ容量の緩衝液中で再
び均質化し、４℃において48,000×ｇで10分間遠心分離
した。得られるペレットを上記の緩衝液中で再び懸濁
し、最終濃度を20〜40mgの原湿量/mとし、下記の試験
で使用した。タンパク質の測定は標準としてウシ血清ア
ルブミンを使用してLowryの方法（LowryらのJ.Biol.Che
m.193:265（1951年））に従って行なった。
CRF受容体結合：受容体係合試験を本質的にE.B.De So
uzaのJ.Neurosci.7:88（1987年）に記載のようにして行
なった。
飽和曲線分析：飽和試験において、100μの125I−
ヒツジCRF（50pM−最終濃度10nM）、100μの試験用緩
衝液（非特異的結合を定めるため、最終濃度1mM r/h CR
Fを含むまたは含まない）および（上記のような）100μ
の膜懸濁液を連続して1.5mのポリプロピレンマイク
ロヒュージ試験管に加え、最終容量を300μとした。
すべての試験をE.B.De SouzaのJ.Neurosci.7:88（1987
年）に記載のようにして22℃において平衡状態で２時間
行なった。ベックマンマイクロヒュージにおいて試験管
を12,000×ｇで５分間遠心分離することにより反応を終
了させた。上澄みのアリコールを集めて「遊離」の放射
性リガンド濃度を測定した。残留する上澄みを吸引し、
ペレットを氷冷PBSおよび0.01％トリトンＸ−100で穏や
かに洗浄し、再び遠心分離し、そして上記のようにして
結合放射能をモニターした。非線形最小自乗法の曲線あ
てはめプログラムLIGAND（P.J.MunsonおよびD.Rodbard
のAnal.Biochem.107:220（1980年））を使用して飽和曲
線からのデータを分析した。このプログラムは誤差が殆
んど正規分布し、独立変数と相関がない非変換座標系に
生の実験データをあてはめるという独特な利点を有す
る。LIGANDは研究者により任意に定義される非特異的結
合を予測するのでなく、全部のデータの組から独立変数
として値を推定する。アフィニティー定数（KD）および
受容体密度（Bmax）についてのパラメーターもまた、推
定パラメーターと生データの一般的な“あてはめ”に関
する統計量と一緒に与えられる。このプログラムはま
た、多重曲線を同時に分析し、それによりデータ分析の
信頼性、すなわち飽和実験についての最終推定パラメー
ターの確実性を改善するということにも使える。
競合曲線分析 競合試験において、100μの〔125I〕ヒツジCRF（〔
125I〕oCRF;最終濃度200〜300pM）を100μの緩衝液
（様々な濃度の競合リガンドの存在下、典型的には1pM
〜10mM）および100μの上記で調製した膜懸濁液と一
緒にインキュベートし、全反応容量を300μとした。
膜ホモジネートを加えて反応を開始し、22℃で２時間平
衡状態にし、そしてベックマンマイクロヒュージにおい
て遠心分離（12,000×ｇ）することにより終了させて結
合放射性リガンドを遊離の放射性リガンドから分離し
た。得られるペレットを1mを氷冷リン酸緩衝溶液およ
び0.01％トリトンＸ−100で遠心分離により２回表面洗
浄し、上澄みを捨て、そしてペレットを約80％効率で放
射能についてモニターした。非特異的結合のレベルを1m
Mの非標識ラット／ヒトCRF（r/h CRF）の存在下で定め
た。競合曲線からのデータをLIGANDプログラムにより分
析した。それぞれの競合曲線に対して、CRF受容体の放
射性標識リガンド（〔125I〕CRF）のアフィニティーの
推定値を別々の飽和実験で得、これらの推定値を試験ペ
プチドについての見掛けの阻害定数（Ki）の分析の間拘
束した。正確にKiを決定するためにモデル間の“適合
度”を比較する１および２−サイト（site）モデルを使
用して、データを機械的に分析した。LIGANDによる統計
分析は単サイトまたはマルチサイトモデルを使用すべき
かどうかの決定を可能にした。
両方のペプチド（α−ヘリックスCRF９〜41およびｄ
−Phe CRF12〜41）およびすべての本発明の化合物につ
いて、データを単サイトモデルに有意にあてはめた。２
−サイトモデルは実行できないか、または推定パラメー
ターとデータの適合を有意に改善しなかった。
本発明の化合物のインビトロ試験の結果を表17に示
す。本発明の代表的な化合物において、遊離塩基または
塩酸塩の形態の化合物は何れも結合試験で本質的に同じ
阻害値を示すことがわかった。
CRFの阻害について約10000nM未満のKi値を有する化合
物は活性であるとみなす。表17のKi値は上記の試験条件
を使用して測定した。Ki値を次のように表わす：＋＋＋
＝500nM以下、＋＋＝501〜2000nM、＋＝2001〜10000n
M。
CRF−刺激アデニレートシクラーゼ活性の阻害 CRF−刺激アデニレートシクラーゼ活性の阻害をG.Bat
tagliaらのSynapse 1:572（1987年）に記載ようにして
行なった。簡単に言えば、試験は100mMのトリス−HCl
（37℃でpH7.4）、10mのMgCl2、0.4mMのEGTA、0.1％BS
A、1mMのイソブチルメチルキサンチン（IBMX）、250ユ
ニット/mのホスホクレアチンキナーゼ、5mMのクレア
チンホスフェート、100mMのグアノシン５′−トリホス
フェート、100nMのoCRF、アンタゴニストペプチド（濃
度範囲10-9〜10-6m）および原湿量が0.8mgの組織（約40
〜60mgのタンパク質）を含有する200mの緩衝液中、37
℃で10分間行なった。1mMのATP/32P〕ATP（約２〜4mCi/
試験管）を加えて反応を開始し、100mの50mMトリス−
HCl、45mMのATPおよび２％ドデシル硫酸ナトリウムを加
えて終了させた。cAMPの回収率をモニターするために、
１μの〔3H〕cAMP（約40,000dpm）を各試験管に加え
た後分離した。〔32P〕ATPからの〔32P〕cAMPの分離はD
owexおよびアルミナカラム上での連続溶離により行なっ
た。回収率は一様に80％より大きかった。
本発明の代表的化合物はこの試験において活性である
ことがわかった。IC50≦10,000ナノモル。
インビボでの生物学的試験 本発明の化合物のインビボ活性は当該技術分野で受け
入れられる利用可能な生物学的試験の何れかを使用して
評価することができる。これらの試験の例としては、音
響により驚かす試験、階段を昇る試験および長期投与試
験が挙げられる。本発明の化合物を試験するのに有用な
これらのおよび他のモデルはC.W.BerridgeおよびA.J.Du
nnのBrain Research Reviews 15:71（1990年）に記載さ
れている。
本化合物は何れかの主の齧歯動物または小さい哺乳動
物で試験することができる。本明細書での試験の開示は
本発明の可能性を制限するものではない。
上記の試験結果は、本発明の化合物がうつ病、情動障
害および／または不安症にかかっている患者における異
常レベルの副腎皮質刺激ホルモン放出因子と関係がある
平衡失調の治療に有用であることを示している。上記の
試験はまた、本発明の化合物が子宮収縮障害の治療に有
用であることを示している。
本発明の化合物は哺乳動物の体内で活性薬剤と薬剤の
作用部位との接触をもたらす手段により前記異常疾患を
治療するために投与することができる。本化合物は個々
の治療剤としてのまたは治療剤を組合わせた薬剤と共に
使用するために、任意の利用可能な慣用手段により投与
することができる。これらは単独で投与することができ
るが、一般には所定の投与経路および標準的な薬剤処方
に基づいて選択された薬用基剤と共に投与される。
投与量は特定の薬剤の薬力学的性質、その投与態様お
よび経路；レシピエントの年令、体重および健康；症状
の性質および程度；同時治療の種類；治療の頻度；およ
び所望の効果のような使用に関する既知の要因に応じて
変化する。前記疾患または症状の治療において使用する
ために、本発明の化合物は体重1kgあたり活性成分0.002
〜200mgという投与量で毎日、経口的に投与することが
できる。通常１日に１〜４回の分割量で、または持効性
製剤中において、0.01〜10mg/kgの投与量が所望の薬理
効果を達成するのに有効である。
投与に適した投与形態（組成物）は単位あたり約1mg
〜約100mgの活性成分を含有する。これらの医薬組成物
において、活性成分は通常、組成物の全重量に基づいて
約0.5〜95重量％の量で存在する。
活性成分はカプセル剤、錠剤および散剤のような固体
状投与形態で、あるいはエリキシル剤、シロップ剤およ
び／または懸濁剤のような液状状態で経口的に投与する
ことができる。本発明の化合物はまた、無菌の液状製剤
で非経口的に投与することができる。
活性成分および適当な基剤、例えばラクトース、スタ
ーチ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または
セルロース誘導体（これらに限定されない）を含有させ
るのにゼラチンカプセルを使用することができる。錠剤
およびカプセル剤は共に、所定の期間にわたって薬物を
継続して放出する特効性薬剤として製造することができ
る。圧縮錠剤は不快な味をマスクするために、活性成分
が大気から保護するために、または胃腸管内で錠剤の選
択的な崩壊を可能にするために、糖またはフィルムでコ
ーチングすることができる。
経口投与用液状投与形態は患者の受容性を高めるため
に、着色剤または芳香剤を含有することができる。
一般に、水、薬学的に許容される油、塩水、水性デキ
ストロース（グルコース）および関連の糖溶液、グリコ
ール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレン
グリコールは注射液に適した担体である。非経口投与用
溶液は好ましくは水溶性塩の活性成分、適当な安定化
剤、必要ならば緩衝物質を含有する。
抗酸化剤、例えば重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリ
ウムまたはアスコルビン酸を、単独のまたは組合せたも
のは適当な安定化剤である。クエン酸、その塩およびED
TAもまた使用される。さらに、注射液は塩化ベンズアル
コニウム、メチル−またはプロピル−パラベンおよびク
ロロブタノールのような保存剤を含有することができ
る。
適当な薬用担体は当該技術分野の標準的な参考文献で
あるA.Osolの“レミングトンの製薬学”に記載されてい
る。
本発明の化合物の投与に有用な医薬投与形態を下記で
説明する。
カプセル剤 標準的な二個構成硬質ゼラチンカプセルにそれぞれ10
0mgの粉末活性成分、150mgのラクトース、50mgのセルロ
ースおよび6mgのステアリン酸マグネシウムを充填する
ことにより、カプセル形態で多数の単位を製造する。
軟質ゼラチンカプセル剤 大豆油、綿実油またはオリーブ油のような消化可能な
油中における活性成分の混合物を製造し、定量形ポンプ
によりゼラチン中に注入して、100mgの活性成分を含有
する硬質ゼラチンカプセルを製造する。これらのカプセ
ルを洗浄し、乾燥する。
錠剤 投与単位が100mgの活性成分、0.2mgのコロイド状二酸
化ケイ素、5mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの微
結晶性セルロース、11mgのスターチおよび98.8mgのラク
トースを含有するように、慣用の方法により多数の錠剤
を製造する。口あたりを良くするために、または吸収を
遅らせるために適当なコーチングを施すことができる。
本発明の化合物はまた、神経学的機能、機能不全およ
び疾患の生化学的研究において試薬または標準として使
用することができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/53 Ａ６１Ｋ 31/53 31/535 31/535 31/54 31/54 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/04 3/04 5/02 5/02 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/30 25/30 25/32 25/32 Ｃ０７Ｄ 213/74 Ｃ０７Ｄ 213/74 213/85 213/85 239/42 239/42 Ｚ 249/08 249/08 401/04 401/04 401/06 401/06 401/12 401/12 403/04 403/04 403/06 403/06 403/12 403/12 405/12 405/12 409/04 409/04 409/12 409/12 417/04 417/04 417/12 417/12 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ １０７ １０７Ｚ 473/00 473/00 (72)発明者 アーバニテイス，アージリオス・ジヨー ジオス アメリカ合衆国ペンシルベニア州 19348．ケニツトスクエア．ウイロウグ レンドライブ101 (72)発明者 チーズマン，ロバート・スコツト アメリカ合衆国ペンシルベニア州 19460．フイーニクスビル．エドウイン ドライブ1050 (72)発明者 コールバツト，ロバート・ジヨン アメリカ合衆国ペンシルベニア州 19382．ウエストチエスター．キラーニ ー1193 (72)発明者 クリストス，トマス・ユージーン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19363 ―1907．オツクスフオード．バーンズリ ー―クロームロード3757 (72)発明者 ジリガン，ポール・ジヨーゼフ アメリカ合衆国デラウエア州19810― 2444．ウイルミントン．ペニングトンド ライブ2629 (72)発明者 グリゴーリアデイス，デイミートリ・イ ーミル アメリカ合衆国カリフオルニア州 92009．カールズバド．ビスタメアリア ナ2831 (72)発明者 ホツジ，カール・ニコラス アメリカ合衆国デラウエア州 19803. ウイルミントン．リーテラス407 (72)発明者 クレニトスキー，ポール・ジヨン アメリカ合衆国デラウエア州19711― 5938．ニユーアーク．イングリツシユビ リツジ．グランドホール２ (72)発明者 スコールフイールド，エベリツト・レイ サム アメリカ合衆国デラウエア州19720― 3753．ニユーカツスル．キンゼーウエイ 10 (72)発明者 タム，サング・ウイリアム アメリカ合衆国マサチユーセツツ州 02030．ドウバー．パインストリート148 (72)発明者 ウオツサーマン，ゼルダ・ラコーヴイツ アメリカ合衆国デラウエア州 19806. ウイルミントン．アカデミープレイス 1904 (56)参考文献 特開 昭57−159784（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−144395（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D A61K 31 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、R1はC1−C2アルキル基であり、R3はC1−C4アル
    キル基、フェニル基、ハロゲン原子またはモルホリノ基
    であり、Ｘは臭素原子、ヨウ素原子またはＳ（Ｏ）nR8
    （ここにｎは０であり、R8はC1−C6のアルキル基であ
    る）であり、Ｘ′は水素原子、C1−C6アルキル基または
    C1−C10アルコキシ基であり、そしてR5はC1−C6アルキ
    ル基またはC1−C6アルコキシ基である〕を有する化合物
    または製薬上許容されるその塩。
  2. 【請求項２】R1はメチルまたはエチルであり、R3はメチ
    ル、フェニル、塩素またはモルホリノであり、Ｘは臭
    素、ヨウ素またはメチルチオであり、Ｘ′は水素、メト
    キシまたはメチルであり、そしてR5はイソプロピルまた
    はメトキシである請求項１記載の化合物または製薬上許
    容されるその塩。
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