ES2322143T3 - Compuestos de 7-fenilpirazolopiridina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula: **(Ver fórmula)** en la que R5t y R6t son cada uno, de modo independiente, ciclopropilmetilo, (4-tetrahidropiranil)metilo, (3-tetrahidropuranil) metilo o (2-tetrahidrofuranil)metilo; R1t es metoxi, metiltio, metilo, etilo o metoximetilo; y R43t es alquilo C1 - 6, una de sus sales o un hidrato de los anteriores.
Description
Compuestos de
7-fenilpirazolopiridina.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos que tienen actividad antagonista de factor liberador de
corticotropina, sus sales y los hidratos de los anteriores, y sus
usos como medicamento.
\vskip1.000000\baselineskip
El factor liberador de corticotropina (en
adelante abreviado como "CRF") es un neuropéptido que consiste
de 41 aminoácidos que se aislaron primero de hipotálamos de ovinos
[Science, 213, 1394 (1981)], tras lo cual su presencia también se
confirmó en ratas [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 4851 (1983)] y en
humanos [EMBO J. 5, 775 (1983)]. CRF es más abundante en la
glándula hipófisis y el hipotálamo, y también tiene amplia
distribución en toda la corteza cerebral, el cerebelo y otras áreas
del encéfalo. Su presencia también ha sido confirmada en tejidos
periféricos tales como la placenta, glándula suprarrenal, pulmón,
hígado, páncreas y tracto gastrointestinal [Exp. Clin. Endocrinol.
Diabetes, 105, 65 (1997)]. Se han descrito dos subtipos de receptor
de CRF, CRF1 y CRF2, y ser ha informado que el receptor CRF1 tiene
amplia distribución en la corteza cerebral, cerebelo, bulbo
olfatorio, glándula hipófisis, núcleo amigdaloide y otros sitios.
Recientemente se han confirmado 2 subtipos del receptor CRF2,
CRF2\alpha y CRF2\beta, de los cuales se ha descubierto que los
receptores CRF2\alpha tienen abundante distribución en el
hipotálamo, el núcleo tabicado y el plexo coroide, mientras que los
receptores CRF2\beta se distribuyen sobre todo en tejido
periférico tal como el músculo esquelético, o en los vasos
sanguíneos cerebrales del sistema nervioso central [Exp. Clin.
Endocrinol. Diabetes, 105, 65 (1997)]. El hecho de que cada uno de
estos receptores tiene un perfil de distribución diferente sugiere
que sus funciones también son diferentes. CRF es producido y
secretado en el hipotálamo y promueve la liberación inducida por
estrés de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) [Recent Prog. Horm.
Res., 39, 245 (1983)]. Además de su función endocrina, CRF también
actúa como neurotransmisor o neuromodulador en el encéfalo, al
integrar los cambios electrofisiológicos, autónomos y conductuales
en respuesta al estrés [Brain Res. Rev., 15, 71 (1990); Pharmacol.
Rev., 43, 425 (1991)].
Se ha implicado a CRF en diversas enfermedades
hasta la fecha, tal como indican las siguientes publicacio-
nes.
nes.
Se ha informado que hay concentraciones elevadas
de CRF en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con depresión
mayor, comparado con individuos sanos; los niveles de
CRF-mARN en el hipotálamo de pacientes depresivos
son superiores a los de individuos sanos; los receptores de CRF en
la corteza cerebral están reducidos en las víctimas de suicidios;
se disminuye el incremento de ACTH plasmático mediante la
administración de CRF a pacientes depresivos [Journal of
Endocrinology, 160, 1 (1999)]; los niveles de CRF en el líquido
cefalorraquídeo de algunos pacientes ansiosos con trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés
postraumático o síndrome de Tourette son superiores a los de
individuos sanos [Journal of Endocrinology, 160, 1 (1999)]; se
reduce el incremento de ACTH plasmático mediante la administración
de CRF a pacientes con trastorno de pánico [Exp. Clin. Endocrinol.
Diabetes, 105, 65 (1997)]; se ha observado comportamiento ansioso en
animales de experimentación mediante la administración
intracerebral de CRF. Además, se observa comportamiento ansioso con
mayor frecuencia en ratones con sobreexpresión de CRF respecto de
ratones normales [Journal of Endocrinology, 160, 1 (1999)], y los
niveles de CRF en el locus cerúleo se reducen con la administración
de ansiolíticos [Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 105, 65 (1997)].
Además, el CRF \alpha-helicoidal
(9-41), un antagonista peptídico de CRF, exhibe una
acción antiansiosa en modelos animales [Brain Res., 509, 80 (1990);
Regulatory Peptides, 18, 37 (1987); J. Neurosci., 14(5),
2579 (1994)]; y el comportamiento anormal por abstinencia de alcohol
o drogas adictivas tales como cocaína es inhibido por CRF
\alpha-helicoidal (9-41), un
antagonista peptídico de CRF [Psychopharmacology, 103, 227
(1991)].
El CRF inhibe el comportamiento sexual en ratas
[Nature, 305, 232 (1983)]; CRF reduce el sueño en ratas y en
consecuencia está implicada su inclusión en trastornos del sueño
[Pharmacol. Biochem. Behav., 26, 699 (1987)]; el CRF
\alpha-helicoidal (9-41), un
antagonista peptídico de CRF, suprime el daño cerebral o las
alteraciones del electroencefalograma debidas a isquemia cerebral o
activación de receptor NMDA [TIPS, 17, 166 (1996)]; CRF induce el
electroencefalograma y convulsiones [Brain Res., 278, 332 (1983)];
los niveles cerebroespinales de CRF están elevados en pacientes
esquizofrénicos, comparados con individuos sanos [Am. J. Psychiatry,
144(7), 873 (1987)]; el contenido de CRF en la corteza
cerebral está reducido en los pacientes con enfermedad de Alzheimer,
en pacientes con enfermedad de Parkinson y en pacientes con
parálisis supranuclear progresiva [Neurology, 37, 905 (1987)]; y
CRF está reducido en los ganglios de la enfermedad de Huntington
[Neurology, 37, 905 (1987); Brain Res., 437, 355 (1987)]. Además,
se ha descubierto que la administración de CRF mejora el aprendizaje
y la memoria en ratas [Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 105, 65
(1997)].
El contenido de CRF en líquido cefalorraquídeo
está reducido en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica. Se
observa sobresecreción de ACTH y de adrenocorticosteroides en
ratones con sobreexpresión de CRF, estos ratones muestran anomalías
similares al síndrome de Cushing, incluso atrofia muscular, alopecia
e infertilidad [Endocrinology, 130(6), 3378 (1992)]; el CRF
cerebroespinal está elevado en pacientes con anorexia nerviosa,
comparado con individuos sanos, y el incremento de ACTH plasmático
es bajo con la administración de CRF a pacientes con anorexia
nerviosa; y CRF suprime la alimentación en animales de
experimentación [TIPS, 17, 166 (1996)]. Además, el CRF
\alpha-helicoidal (9-41), un
antagonista de péptido CRF, mejora la hipofagia inducida por estrés
en modelos animales [Brain Res. Bull., 17(3), 285 (1986)];
CRF ha suprimido el incremento de peso corporal en animales con
obesidad hereditaria; se ha sugerido un enlace entre bajos niveles
de CRF y el síndrome de obesidad; y la acción anoréxica y la acción
de pérdida de peso corporal de los inhibidores de la recaptación de
serotonina posiblemente haya sido mediada por la liberación de CRF
[TIPS, 17, 166 (1996)].
El CRF tiene acción central o periférica con
debilitación de la contracción gástrica y la reducción del
vaciamiento gástrico [Annals of the New York Academy of Sciences,
697, 233 (1993)]. Además, la reducción de la función gástrica
inducida por cirugía abdominal se recupera mediante CRF
\alpha-helicoidal (9-41), un
antagonista del péptido CRF [Am. J. Physiol., 262, G616 (1992)]; y
CRF promueve la secreción de ión bicarbonato en el estómago, por lo
que reduce la secreción de ácido gástrico y suprime las úlceras por
estrés de restricción de frío [Am. J. Physiol., 258, G152 (1990)].
Además, la administración de CRF incrementa las úlceras en animales
sin restricción de estrés [Life Sci., 45, 907 (1989)]; y CRF suprime
el tránsito en el intestino delgado y promueve el tránsito en el
intestino grueso e induce la defecación. Además, el CRF
\alpha-helicoidal (9-41), un
antagonista de péptido CRF, tiene acción inhibitoria contra la
secreción de ácido gástrico inducida por estrés de restricción, la
reducción del vaciamiento gástrico, la reducción del tránsito en el
intestino delgado y la promoción del tránsito en el intestino
grueso [Gastroenterology, 95, 1510 (1988)]; el estrés psicológico
en individuos sanos incrementa la ansiedad o las sensaciones de gas
y dolor abdominal durante la distensión colónica y CRF reduce el
umbral de molestia [Gastroenterol., 109, 1772 (1995);
Neurogastroenterol. Mot., 8, 9(1996)]; y los pacientes con
síndrome de intestino irritable experimentan aceleración excesiva de
la motilidad colónica con la administración de CRF, comparado con
individuos sanos [Gut, 42, 845
(1998)].
(1998)].
La administración de CRF incrementa la presión
arterial, la frecuencia cardiaca y la temperatura corporal,
mientras que el CRF \alpha-helicoidal
(9-41), un antagonista de péptido CRF, suprime los
incrementos inducidos por estrés de presión arterial, frecuencia
cardiaca y temperatura corporal [J. Physiol., 460, 221 (1993)]. La
producción de CRF está aumentada localmente en los sitios de
inflamación en animales de experimentación y en el líquido sinovial
de los pacientes con artritis reumatoidea [TIPS, 17, 166 (1996)];
CRF provoca la desgranulación de los mastocitos y promueve la
permeabilidad vascular [Endocrinology, 139(1), 403 (1998)];
CRF se detecta en pacientes con tiroiditis autoinmune [Am. J.
Pathol., 145, 1159 (1994)]; la administración de CRF a ratas de
experimentación con encefalomielitis autoinmune ha suprimido
notablemente la progresión de los síntomas tales como la parálisis
[J. Immunol., 158, 5751 (1997)]; y la urocortina (un análogo de CRF)
incremento la secreción de hormona del crecimiento en un sistema de
cultivo de adenoma hipofisario proveniente de un paciente con
acromegalia [Endocrin. J, 44, 627 (1997)]. Además, CRF estimula la
secreción de citocinas tales como interleuquina-1 e
interleuquina-2 por los leucocitos [J.
Neuroimmunol., 23, 256 (1989); Neurosci. Lett., 120, 151 (1990)]; y
la administración de CRF y el estrés suprimen ambos la proliferación
de linfocitos T y la actividad de células natural killer. El
CRF \alpha-helicoidal (9-41), un
antagonista peptídico de CRF, mejora la función reducida de estas
células inmunológicas causado por la administración de CRF o estrés
[Endocrinology, 128(3), 1329 (1991)], y la respiración se
incrementa notablemente mediante la administración CRF [Eur. J.
Pharmacol., 182, 405 (1990)]. Finalmente, se ha observado
agravamiento de la respiración y del insomnio como resultado de la
administración de CRF a pacientes de edad avanzada con respiración
artificial crónica [Acta Endocrinol. Copenh., 127, 200 (1992)].
La investigación citada con anterioridad sugiere
que es de esperar que los antagonistas de CRF exhiban excelentes
efectos para el tratamiento o la prevención de la depresión y de los
síntomas depresivos tales como depresión grave, depresión de
episodio único, depresión recurrente, abuso infantil inducido por
depresión y depresión posparto, manía, ansiedad, trastorno de
ansiedad generalizada, trastorno de pánico, fobia, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés
postraumático, síndrome de Tourette, autismo, trastornos afectivos,
distimia, trastorno bipolar, personalidad ciclotímica,
esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo
Alzheimer, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de
Parkinson y enfermedad de Huntington, demencia multiinfarto,
demencia senil, anorexia nerviosa, hiperfagia y otros trastornos de
la alimentación, obesidad, diabetes, dependencia del alcohol,
farmacofilia por fármacos tales como cocaína, heroína o
benzodiazepinas, síntomas de abstinencia de drogas o alcohol,
trastornos del sueño, insomnio, migraña, cefalea inducida por
estrés, cefalea inducida por contracción muscular, daño neuronal
isquémico, daño neuronal excitotóxico, accidente cerebrovascular,
parálisis supranuclear progresiva, esclerosis lateral amiotrófica,
esclerosis múltiple, espasmo muscular, síndrome de fatiga crónica,
enanismo psicosocial, epilepsia, traumatismo cefálico, lesión de la
médula espinal, queiroespasmo, tortícolis espasmódica, síndrome
cervicobraquial, glaucoma primario, síndrome de Meniere,
desequilibrio autonómico, alopecia, neurosis tales como neurosis
cardiaca, neurosis gástrica y neurosis vesical, úlcera péptica,
síndrome de intestino irritable, colitis ulcerativa, enfermedad de
Crohn, diarrea, estreñimiento, íleo posquirúrgico, trastornos
gastrointestinales asociados con estrés y vómito nervioso,
hipertensión, trastornos cardiovasculares tales como angina
pectoris nerviosa, taquicardia, insuficiencia cardiaca congestiva,
síndrome de hiperventilación, asma bronquial, apneusis, síndrome de
muerte súbita del lactante, trastornos inflamatorios (por ejemplo,
artritis reumatoidea, osteoartritis, lumbago, etc.), dolor,
alergosis (por ejemplo, dermatitis atópica, eczema, erupción,
psoriasis, etc.), impotencia (disfunción eréctil), trastorno de la
menopausia, trastornos de la fertilización, infertilidad, cáncer,
disfunción inmune relacionada con infección por HIV, disfunción
inmune inducida por estrés, estrés hemorrágico, síndrome de Cushing,
trastorno de la función tiroidea, encefalomielitis, acromegalia,
incontinencia y osteoporosis. Como ejemplos de antagonistas de CRF
se han informado los antagonistas de receptor peptídico CRF con
modificaciones o deleciones de porciones de la secuencia de
aminoácidos de CRF humano o de otros mamíferos, y dichos
antagonistas han demostrado acción inhibidora de la liberación de
ACTH o acción ansiolítica [Science, 224, 889(1984); J.
Pharmacol. Exp. Ther., 269, 564 (1994); Brain Res. Rev., 15, 71
(1990)]. Sin embargo, los derivados peptídicos tienen escaso valor
útil como fármacos desde el punto de vista de la farmacocinética,
incluso la estabilidad química in vivo, la absorción oral,
la biodisponibilidad y el transporte intra-
cerebral.
cerebral.
Se han informado los siguientes antagonistas no
peptídicos de CRF.
[1] Compuestos de pirazolotriazina (documento WO
00059907), compuestos de pirazolopirimidina (documento WO 0059908),
compuestos de imidazo[1,2-a]pirazina
(documento WO 0206286, documento WO 0262800) y compuestos
imidazo[1,2-a]piridina (documento WO
9835967, documento WO 02062800); y
[2] Compuestos de bencimidazol (documento EP
0812831), compuestos de imidazopirimidina y compuestos de
imidazopiridina (documento EP 0994877), compuestos de
imidazo[4,5-c]pirazol (documento WO
9910350), compuestos de bencimidazol, compuestos de
imidazopiridina, compuestos imidazopiridazina y compuestos
imidazotriazina (documento WO 0001697), compuestos de
1H-imidazo[4,5-d]piridazin-7-ona
y compuestos de
3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona
(documento WO 0039127), compuestos de imidazopirimidina y
compuestos de imidazopiridina (documento WO 0144248) y compuestos
de imidazol (documento WO 02058704).
Sin embargo, ninguno de estos son compuestos que
tienen un grupo amino sustituido unido en la posición 3 y un grupo
fenilo sustituido ligado en la posición 7 de la
pirazolo[1,5-a]piridina, y no se
conocen compuestos en el momento de la presentación de la presente
solicitud que exhiban antagonismo de CRF y que tengan
pirazolo[1,5-a]piridina como el
esqueleto, con un grupo amino sustituido en la posición 3 y un grupo
fenilo sustituido ligado en la posición 7.
También se han informado los siguientes
compuestos que tienen estructura de
pirazolo[1,5-a]piridina: el documento
US5457200, el documento US4925849, el documento US5565468 y el
documento US5691347.
Sin embargo, para ninguno de los compuestos
descritos en estas publicaciones se mencionan que exhiben
antagonismo de receptor CRF, acción antidepresiva o acción
ansiolítica (por ejemplo, los compuestos descritos en el documento
US5457200 se mencionan solo en términos de su uso para colorimetría;
los compuestos descritos en el documento US4925849 se mencionan
sólo en términos de su uso como diuréticos y agentes de tratamiento
para hipertensión; los compuestos descritos en el documento
US5565468 se mencionan solamente respecto del antagonismo con
angiotensina 11 y la acción vasoconstrictora; los compuestos
descritos en el documento US5691347 se describen en términos de su
uso como agentes de tratamiento para ateroesclerosis e
hipercolestelemia).
Además, cuando se comparan las estructuras de
los compuestos descritos en cada una de estas publicaciones,
ninguno de los compuestos son compuestos que tienen un grupo amino
sustituido ligado en la posición 3 y un grupo fenilo sustituido
ligado en la posición 7 de
pirazolo[1,5-a]piridina. En otras
palabras, no se conocía ningún compuesto en el momento de la
presentación de la presente solicitud que tuviera un grupo amino
sustituido ligado en la posición 3 y un grupo fenilo sustituido
ligado en la posición 7 de
pirazolo[1,5-a]piridina, como de
acuerdo con la presente invención, y no se conoce absolutamente
ningún método para la síntesis de dichos compuestos. Los documentos
pospublicación WO-A-03078435 y
EP-A1389618 describen derivados
pirazolo[1,5-a]piridina, y su uso
como antagonistas de receptor de factor liberador de corticotropina
(CRF).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se mencionó con anterioridad, se desea
ardientemente proveer antagonistas de receptor de CRF que sean
útiles como fármacos, y agentes clínicamente efectivos que exhiban
excelente antagonismo de receptor CRF y que satisfagan los
requisitos de actividad farmacológica, dosificación y seguridad como
medicamentos aún no descubiertos. En consecuencia, es un objeto de
la presente invención investigar y descubrir dichos excelentes
antagonistas de receptor CRF.
Como resultado de gran cantidad de examen
diligente e investigación a la luz de las circunstancias descritas
con anterioridad, los presentes inventores descubrieron nuevos
compuestos pirazolo[1,5-a]piridina que
exhiben excelente antagonismo del receptor CRF.
\newpage
La invención provee:
<1> Un compuesto representado por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{5t} y R^{6t} son cada uno, de modo
independiente, ciclopropilmetilo,
(4-tetrahidropiranil)metilo,
(3-tetrahidrofuranil)metilo o
(2-tetrahidrofuranil)metilo;
R^{1t} es metoxi, metiltio, metilo, etilo o
metoximetilo; y
R^{43t} es alquilo
C_{1-6},
una de sus sales o un hidrato de los
anteriores.
<2> Un compuesto de acuerdo con <1>,
una de sus sales o un hidrato de los anteriores, en la que
R^{43t} es metilo.
<3> Un compuesto de acuerdo con <1>,
una de sus sales o un hidrato de los anteriores, en la que R^{1t}
es metoxi, metiltio o etilo.
<4> Un compuesto de acuerdo con <1>,
una de sus sales o un hidrato de los anteriores, en la que R^{5t}
es ciclopropilmetilo o
(4-tetrahidropiranil)metilo.
<5> Un compuesto de acuerdo con <1>,
una de sus sales o un hidrato de los anteriores, en la que R^{5t}
es (4-tetrahidropiranil)metilo.
<6> Un compuesto de acuerdo con <1>,
una de sus sales o un hidrato de los anteriores, en la que R^{5t}
es (4-tetrahidropiranil)metilo, y R^{6t} es
ciclopropilmetilo.
<7> Un compuesto de acuerdo con <1>,
una de sus sales o un hidrato de los anteriores, en la que el
compuesto es
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina,
N-ciclopropilmetil-N-7-[4-(etoximetil)-2,6-dimetoxifenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina
o
N-ciclopropilmetil-N-[7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina.
<8> Un compuesto de acuerdo con <1>,
una de sus sales o un hidrato de los anteriores, en la que el
compuesto es
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina.
<9>
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina
o una de sus sales.
<10> La sal de acuerdo con <9>, en
la que la sal es una sal de ácido inorgánico de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina.
<11> La sal de acuerdo con <10>, en
la que el ácido inorgánico es ácido clorhídrico, ácido bromhídrico
o ácido sulfúrico.
<12> La sal de acuerdo con <9>, en
la que la sal es clorhidrato de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)-fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina.
<13> La sal de acuerdo con <9>, en
la que la sal es bromhidrato de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)-fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina.
<14> La sal de acuerdo con <9>, en
la que la sal es sulfato de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)-fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmatilamina.
<15> La sal de acuerdo con <9>, en
la que la sal es una sal de ácido orgánico de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina.
<16> La sal de acuerdo con <15>, en
la que el ácido orgánico es ácido bencensulfónico, ácido
etansulfónico, ácido metansulfónico o ácido
p-toluensulfónico.
<17> La sal de acuerdo con <9>, en
la que la sal es bencensulfonato de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)-fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina.
<18> La sal de acuerdo con <9>, en
la que la sal es etansulfonato de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina.
<19> La sal de acuerdo con <9>, en
la que la sal es metansulfonato de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina.
<20> La sal de acuerdo con <9>, en
la que la sal es p-toluensulfonato de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)-fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina.
<21> El compuesto de acuerdo con
cualquiera de <1> a <20>, su sal o un hidrato de los
anteriores para el tratamiento o la prevención de una enfermedad
asociada con factor liberador de corticotropina (CRF).
<22> El compuesto de acuerdo con
<21>, una de sus sales o un hidrato de los anteriores, en
donde la enfermedad es depresión, un síntoma depresivo, manía,
ansiedad, trastorno general de ansiedad, trastorno de pánico,
fobia, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por
estrés postraumático, síndrome de Tourette, autismo, trastorno
afectivo, distimia, trastorno bipolar, personalidad ciclotímica o
esquizofrenia.
<23> El compuesto de acuerdo con
<21>, una de sus sales o un hidrato de los anteriores, en
donde la enfermedad es úlcera péptica, síndrome de intestino
irritable, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, diarrea,
constipación, íleo posquirúrgico, trastorno gastrointestinal
asociado con estrés o vómito nervioso.
<24> Una composición farmacéutica que
comprende, como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con
cualquiera de <1> a <20>, una de sus sales o un hidrato
de los anteriores.
<25> El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de <1> a <20>, una de sus sales o un hidrato
de los anteriores para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una enfermedad
para la cual es efectiva la inhibición del receptor de factor
liberador de corticotropina (CRF).
\vskip1.000000\baselineskip
Los símbolos y términos usados en la presente
memoria descriptiva se definen a continuación, con una descripción
más detallada de la invención.
Varias de las fórmulas estructurales dadas para
los compuestos en la presente memoria descriptiva representan un
isómero específico por conveniencia, pero la invención no se limita
a dichos isómeros específicos y abarca todos los isómeros y las
mezclas de isómeros, incluso los isómeros geométricos, los isómeros
ópticos derivados de carbonos asimétricos, estereoisómeros y
tautómeros, implicados por las estructuras de los compuestos, de
los cuales se puede usar cualquier isómero o sus mezclas. En
consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden
incluir los que tienen carbonos asimétricos en sus moléculas y
existen como formas ópticamente activas o formas racémicas, y todos
dichos compuestos están abarcados por la invención sin
restricciones. Los compuestos de la presente invención pueden ser
cristalinos o no cristalinos; tampoco hay restricciones respecto del
polimorfismo cristalino de los compuestos, se puede usar cualquier
forma cristalina sola o en mezclas; y los compuestos de la presente
invención también abarcan los anhidratos, hidratos, y sus
mezclas.
La expresión "antagonista de receptor de
CRF" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se
refiere a una sustancia capaz de inactivar los receptores de CRF.
Dichas sustancias también incluyen las capaces de atenuar o inhibir
la actividad fisiológica de CRF.
Como enfermedades incluidas entre las
"enfermedades asociadas con CRF" o "enfermedades asociadas
con receptores" de acuerdo con la presente memoria descriptiva
se pueden mencionar la depresión y los síntomas depresivos
(depresión grave, depresión de episodio único, depresión recurrente,
abuso infantil inducido por depresión, depresión posparto, etc.),
manía, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de
pánico, fobias, trastorno obsesivo-compulsivo,
trastorno de estrés postraumático, síndrome de Tourette, autismo,
trastorno afectivo, distimia, trastorno bipolar, personalidad
ciclotímica, esquizofrenia, úlcera péptica, síndrome de intestino
irritable, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, diarrea,
estreñimiento, íleo posquirúrgico, trastornos gastrointestinales
asociados con estrés, vómito nervioso, enfermedad de Alzheimer,
demencia senil de tipo Alzheimer, enfermedad neurodegenerativa,
demencia multiinfarto, demencia senil, anorexia nerviosa, trastorno
de la alimentación, obesidad, diabetes, dependencia de alcohol,
farmacofilia, síntomas de abstinencia de drogas, síntomas de
abstinencia de alcohol, trastorno del sueño, insomnio, migraña,
cefalea inducida por estrés, cefalea inducida por contracción
muscular, daño neuronal isquémico, daño neuronal excitotóxico,
accidente cerebrovascular, parálisis supranuclear progresiva,
esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, espasmo
muscular, síndrome de fatiga crónica, enanismo psicisocial,
epilepsia, traumatismo cefálico, daño de la médula espinal,
queiroespasmo, tortícolos espasmódica, síndrome cervicobraquial,
glaucoma primario, síndrome de Meniere, desequilibrio autónomo,
alopecia, neurosis, hipertensión, trastorno cardiovascular,
taquicardia, insuficiencia cardiaca congestiva, síndrome de
hiperventilación, asma bronquial, apneusia, síndrome de muerte
súbita del lactante, trastorno inflamatorio, dolor, alergosis,
impotencia, trastorno menopáusico, trastorno de fertilización,
infertilidad, cáncer, disfunción inmune relacionada con infección
por HIV, disfunción inmune inducida por estrés, estrés hemorrágico,
síndrome de Cushing, trastorno de la función tiroidea,
encefalomielitis, acromegalia, incontinencia y osteoporosis. Los
compuestos de la presente invención son efectivos para el
tratamiento o la prevención de las enfermedades antes
mencionadas.
La expresión "enfermedad neurodegenerativa"
tal como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a una
enfermedad degenerativa aguda o una enfermedad degenerativa crónica,
y específicamente incluye neuropatías tales como hemorragia
subaracnoidea, o trastorno cerebrovascular de etapa aguda, y
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de
Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, o degeneración
espinocerebelar. La expresión "trastorno alimenticio" tal como
se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a hiperfagia,
cibofobia y similares. La expresión "trastorno cardiovascular"
tal como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a
angina pectoris nerviosa y similares. La expresión "trastorno
inflamatorio" tal como se usa en la presente memoria descriptiva
se refiere por ejemplo a artritis reumatoidea, osteoartritis o
lumbago, y el término "alergosis" se refiere por ejemplo a
dermatitis atópica, eczema, erupción o psoriasis.
En la presente memoria descriptiva, "n-"
significa "normal","sec-" significa "secundario" y
"terc-" y "t-" significan ambos "terciario".
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es un grupo representado por la fórmula
-G^{1z}-R^{1z} (en la que G^{1z} es
un enlace simple, oxígeno o azufre, y R^{1z} es metilo o etilo) o
metoximetilo, prefiriendo metilo, etilo, metoxi, metiltio, etoxi y
metoximetilo, con mayor preferencia etilo, metoxi y metiltio, y con
máxima preferencia, etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5} y R^{6} son cada uno, de modo
independiente, hidrógeno, t-butoxicarbonilo o un
grupo representado por la fórmula
-X^{6b}-X^{7b} (en la que X^{6b} es
metileno; y X^{7b} es alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8},
tetrahidropiran-ilo o
tetrahidrofuran-ilo). Con preferencia, R^{5} y
R^{6} son cada uno, de modo independiente,
n-propilo, n-butilo,
(ciclobutil)metilo, ciclopropilmetilo,
(tetrahidropiranil)metilo o
(tetrahidrofuranil)metilo. Con mayor preferencia, R^{5} y
R^{6} son cada uno, de modo independiente, ciclopropilmetilo,
(4-tetrahidropiranil)metilo,
(3-tetrahidrofuranil)metilo o
(2-tetrahidrofuranil)metilo. Con mayor
preferencia aún, R^{5} es ciclopropilmetilo o
(4-tetrahidropiranil)metilo, y con máxima
preferencia, R^{5} es ciclopropilmetilo y R^{6} es
(4-tetrahidropiranil)metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Dos de R^{40}, R^{41} y R^{42} son alcoxi
C_{1-6} mientras que el otro es un grupo
representado por la fórmula
-V^{18}-V^{2a} (en la que V^{18} es
un enlace simple, -CO-, alquileno C_{1-6},
alquenileno C_{2-6} o alquinileno
C_{2-6}; y V^{2a} es hidrógeno, hidroxilo,
alquilo C_{1-6} que opcionalmente tiene
1-3 sustituyentes seleccionados del grupo
sustituyente B anterior, alcoxi C_{1-6} que
opcionalmente tiene 1-3 sustituyentes seleccionados
del grupo sustituyente B anterior, un grupo representado por la
fórmula -N(R^{3c})R^{3d} (en la que
R^{3c} y R^{3d} son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o
alquilo C_{1-6} que opcionalmente tiene
1-3 sustituyentes seleccionados del grupo
sustituyente B anterior), metansulfoniloxi,
p-toluensulfoniloxi, pirrolidinilo, piperazinilo,
piperidilo, morfolinilo, cicloalquilo C_{3-8},
tetrahidropiran-ilo o
tetrahidrofuran-ilo).
Con preferencia, dos de R^{40}, R^{41} y
R^{42} son metoxi. Con mayor preferencia, R^{40} y R^{42} son
metoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{43} es alquilo C_{1-6}
que opcionalmente tiene 1-3 sustituyentes
seleccionados del grupo sustituyente B anterior. Con preferencia,
R^{43} es metilo que opcionalmente tiene 1-3
sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente B anterior o
etilo que opcionalmente tiene 1-3 sustituyentes
seleccionados del grupo sustituyente B anterior, con mayor
preferencia, metilo que opcionalmente tiene 1-3
sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente B anterior, y
con mayor preferencia aún, metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{44} y R^{45} son cada uno, de modo
independiente, hidrógeno, metilo o etilo. Con preferencia, R^{44}
y R^{45} son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o metilo,
y con mayor preferencia aún, R^{44} y R^{45} son ambos
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1t} es metoxi, metiltio, metilo, etilo o
metoximetilo. R^{1t} es preferentemente metoxi, metiltio o etilo,
y con mayor preferencia, etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{46} y R^{47} son cada uno alquilo
C_{1-6}. Con preferencia, R^{46} y R^{47} son
ambos metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
V^{1c} es alquileno C_{1-6}.
Con preferencia, V^{1c} es metileno.
\vskip1.000000\baselineskip
M es un grupo representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que R^{9a} y R^{9b} son
cada uno, de modo independiente, hidrógeno o alquilo
C_{1-6}, o R^{9a} y R^{9b} se unen para
formar 1,2-etileno, 1,3-propileno o
2,3-dimetil-butan-2,3-diílo),
o un grupo representado por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que R^{9c}, R^{9d} y
R^{9e} son cada uno, de modo independiente, alquilo
C_{1-6}).
\newpage
Con preferencia, M es un grupo representado por
la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
y con mayor preferencia, un grupo
representado por la
fórmula:
El término "pirrolidinilo" usado en la
presente memoria descriptiva se refiere a un sustituyente
monovalente por eliminación de un átomo de hidrógeno de
pirrolidina, y específicamente se pueden mencionar
1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo o
3-pirrolidinilo.
El término "piperazinilo" usado en la
presente memoria descriptiva se refiere a un sustituyente
monovalente por eliminación de un átomo de hidrógeno de piperazina,
y específicamente se pueden mencionar
1-piperazinilo, 2-piperazinilo,
3-piperazinilo o 4-piperazinilo.
El término "piperidilo" usado en la
presente memoria descriptiva se refiere a un sustituyente
monovalente por eliminación de un átomo de hidrógeno de piperidina,
y específicamente se pueden mencionar 1-piperidilo,
2-piperidilo, 3-piperidilo o
4-piperidilo.
El término "morfolinilo" usado en la
presente memoria descriptiva se refiere a un sustituyente
monovalente por eliminación de un átomo de hidrógeno de morfolina,
y específicamente se pueden mencionar 2-morfolinilo,
3-morfolinilo o 4-morfolinilo.
El término "tetrahidropiranilo" usado en la
presente memoria descriptiva se refiere a un sustituyente
monovalente por eliminación de un átomo de hidrógeno de
tetrahidropirano, y específicamente se pueden mencionar
tetrahidropiran-2-ilo,
tetrahidropiran-3-ilo o
tetrahidropiran-4-ilo. Se prefiere
tetrahidropiran-4-ilo, que está
representado por la fórmula:
El término "tetrahidrofuranilo" usado en la
presente memoria descriptiva se refiere a un sustituyente
monovalente por eliminación de un átomo de hidrógeno de
tetrahidrofurano, y específicamente se pueden mencionar
tetrahidrofuran-2-ilo o
tetrahidrofuran-3-ilo. Se prefiere
el tetrahidrofuran-3-ilo, que está
representado por la fórmula:
El
(4-tetrahidropiranil)metilo usado en la
presente memoria descriptiva se refiere a metilo sustituido con el
tetrahidropiran-4-ilo antes
mencionado.
El
(2-tetrahidrofuranil)metilo usado en la
presente memoria descriptiva se refiere a metilo sustituido con el
tetrahidrofuran-2-ilo antes
mencionado.
El
(3-tetrahidrofuranil)metilo usado en la
presente memoria descriptiva se refiere a metilo sustituido con el
tetrahidrofuran-3-ilo antes
mencionado.
Halógeno en la presente memoria descriptiva
incluye flúor, cloro, bromo y yodo, prefiriendo flúor, cloro o
bromo.
El alquilo C_{1-6} en la
presente memoria descriptiva se refiere a alquilo lineal o
ramificado de 1 a 6 carbonos, y se prefieren metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, iso-butilo,
sec-butilo, terc-butilo,
n-peptilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo,
2-etilpropilo, n-hexilo,
1-metil-2-etilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo,
1,1,2-trimetilpropilo,
1-propilpropilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo,
2-metilpentilo o 3-metilpentilo, con
mayor preferencia, metilo, etilo, n-propilo,
iso-propil o terc-butilo, y con
mayor preferencia aún, metilo, etilo o
iso-propil.
El alquenilo C_{2-6} en la
presente memoria descriptiva se refiere a alquenilo lineal o
ramificado de 2 a 6 carbonos, y los ejemplos preferidos son vinilo,
alilo, 1-propenilo, 2-propenilo,
isopropenilo,
2-metil-1-propenilo,
3-metil-1-propenilo,
2-metil-2-propenilo,
3-metil-2-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo, 1-pentenilo,
1-hexenilo, 1,3-hexandienilo y
1,6-hexandienilo.
El alquinilo C_{2-6} en la
presente memoria descriptiva se refiere a alquinilo de 2 a 6
carbonos, y los ejemplos preferidos son etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
3-butinilo,
3-metil-1-propinilo,
1-etinil-2-propinilo,
2-metil-3-propinilo,
1-pentinilo, 1-hexinilo,
1,3-hexandiinilo y
1,6-hexandiinilo.
El término "alquileno
C_{1-6}" usado en la presente memoria
descriptiva se refiere a un grupo divalente derivado por
eliminación de otro átomo de hidrógeno del "alquilo
C_{1-6}" antes mencionado, y como ejemplos
específicos se pueden mencionar metileno, etileno, metiletileno,
propileno, etiletileno, 1,1-dimetiletileno,
1,2-dimetiletileno, trimetileno,
1-metiltrimetileno,
1-etiltrimetileno,
2-metiltrimetileno,
1,1-dimetiltrimetileno, tetrametileno,
pentametileno y hexametileno, con preferencia metileno y
1,2-etileno, y con mayor preferencia, metileno.
El término "alquenileno
C_{2-6}" usado en la presente memoria
descriptiva se refiere a un grupo divalente derivado por
eliminación de otro átomo de hidrógeno del "alquenilo
C_{2-6}" antes mencionado, y como ejemplos
específicos se pueden mencionar vinileno, propenileno, butenileno,
pentenileno y hexenileno, con preferencia vinileno, propenileno,
butenileno, pentenileno, con mayor preferencia aún, vinileno,
propenileno y butenileno, y con mayor preferencia aún,
1,2-vinileno y 1,3-propenileno.
El término "alquinileno
C_{2-6}" usado en la presente memoria
descriptiva se refiere a un grupo monovalente derivado por
eliminación de otro átomo de hidrógeno del "alquinileno
C_{2-6}" antes mencionados, y como ejemplos
específicos se pueden mencionar etinileno, propinileno, butinileno,
pentinileno y hexinileno, con preferencia etinileno, propinileno,
butinileno y pentinileno, con mayor preferencia, etinileno,
propinileno y butinileno, con mayor preferencia aún, etinileno y
propinileno, y con máxima preferencia, etinileno.
El cicloalquilo C_{3-8} en la
presente memoria descriptiva se refiere a un grupo hidrocarbonado
alifático cíclico de 3 a 8 carbonos, y como ejemplos se pueden
mencionar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo y ciclooctilo, con preferencia ciclopropilo,
ciclobutilo y ciclopentilo, y con mayor preferencia,
ciclopropilo.
El alcoxi C_{1-6} en la
presente memoria descriptiva se refiere a oxígeno unido con el
"alquilo C_{1-6}" antes mencionado, y como
ejemplos se pueden mencionar metoxi, etoxi,
n-propoxi, iso-propoxi,
sec-propoxi, n-butoxi,
iso-butoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi, n-pentiloxi,
iso-pentiloxi, sec-pentiloxi,
n-hexoxi, iso-hexoxi,
1,1-dimetilpropiloxi,
1,2-dimetilpropoxi,
2,2-dimetilpropiloxi, 2-etilpropoxi,
1-metil-2-etilpropoxi,
1-etil-2-metilpropoxi,
1,1,2-trimetilpropoxi,
1,1-dimetilbutoxi,
1,2-dimetilbutoxi,
2,2-dimetilbutoxi,
2,3-dimetilbutiloxi,
1,3-dimetilbutiloxi, 2-etilbutoxi,
1,3-dimetilbutoxi, 2-metilpentoxi,
3-metilpentoxi y hexiloxi, con preferencia metoxi,
etoxi, n-propoxi, iso-propoxi,
sec-propoxi, n-butoxi,
iso-butoxi, sec-butoxi y
terc-butoxi, y con mayor preferencia, metoxi.
El término "opcionalmente sustituido" usado
a lo largo de la presente memoria descriptiva significa
opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes
seleccionados del grupo sustituyente B anterior.
El término "un compuesto..., una de sus sales
o un hidrato de los anteriores" usado en la presente memoria
descriptiva se refiere al (i) compuesto (I), (ii) una sal del
compuesto (I), (iii) un hidrato del compuesto (I) o (iv) un hidrato
de la sal del compuesto (I), y es con preferencia (i) compuesto (I)
o (ii) una sal del compuesto (I), y con mayor preferencia, una sal
del compuesto (I).
El término "hidrato" usado en la presente
memoria descriptiva se refiere al estado de un compuesto hidratado
(solvatado) con agua o el estado de una sal del compuesto hidratado
(solvatado) con agua. Con preferencia, un hidrato se forma en una
relación apropiada de 0,1 a 8 moléculas de agua a 1 molécula de un
compuesto o sal del compuesto, y con mayor preferencia, un hidrato
se forma en una relación apropiada de 0,3 a 3 moléculas de agua a 1
molécula de un compuesto.
Las sales de los compuestos de la presente
invención no están particularmente restringidas, siempre que sean
sales formadas con los compuestos de la invención y, por ejemplo, se
pueden mencionar sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos
orgánicos y sales con aminoácidos ácidos, entre las que se prefieren
sales farmacológicamente aceptables. Los ácidos pueden formar sales
en relaciones apropiadas de 0,1-5 moléculas a 1
molécula del compuesto.
Como ejemplos preferidos de sales con ácidos
inorgánicos se pueden mencionar sales de ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, y
como ejemplos preferidos de sales con ácidos orgánicos se pueden
mencionar sales de ácido acético, ácido succínico, ácido fumárico,
ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido
esteárico, ácido benzoico, ácido bencensulfónico, ácido
etansulfónico y ácido metansulfónico, ácido tosílico (ácido
p-toluensulfónico).
Como ejemplos preferidos de sales con
aminoácidos ácidos se pueden mencionar sales con ácido aspártico y
ácido glutámico.
Como ejemplos preferidos de sales de los
compuestos de la invención se pueden mencionar sales con ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bencensulfónico, ácido
etansulfónico, ácido metansulfónico, ácido tosílico o ácido
bromhídrico, y como ejemplos de mayor preferencia, se pueden
mencionar sales con ácido tosílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos (excepto (i) ácido
4-(hidroximetil)-2,6-dimetoxifenilbórico
y (ii) ácido
4-(((t-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,6-dimetoxifenilbórico)
representados por la siguiente fórmula, sus sales e hidratos de los
anteriores son muy útiles como intermediarios de síntesis para los
compuestos de acuerdo con la invención y los compuestos de
referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que R^{48} es hidrógeno,
alquilo C_{1-6} que opcionalmente tiene
1-3 sustituyentes seleccionados del grupo
sustituyente B siguiente, bencilo que opcionalmente tiene
1-3 sustituyentes seleccionados del grupo
sustituyente B siguiente, 2-tetrahidropiranilo o un
grupo representado por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que R^{51}, R^{52} y
R^{53} son cada uno, de modo independiente, alquilo
C_{1-6} o fenilo); R^{46} y R^{47} son cada
uno, de modo independiente, alquilo C_{1-6};
V^{1c} es alquileno C_{1-6}; M es un grupo
representado por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que R^{9a} y R^{9b} son
cada uno, de modo independiente, hidrógeno o alquilo
C_{1-6}, o R^{9a} y R^{9b} unidos forman
1,2-etileno, 1,3-propileno o
2,3-dimetil-butan-2,3-diílo),
o un grupo representado por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que R^{9c}, R^{9d} y
R^{9e} son cada uno, de modo independiente, alquilo
C_{1-6}), en la que el grupo sustituyente B es el
grupo que consiste en átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de
bromo, ciano, alcoxi C_{1-6}, pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidilo, morfolinilo, cicloalquilo
C_{3-8}, tetrahidropiran-ilo y
tetrahidrofuran-ilo].
Los siguientes compuestos, sus sales e hidratos
de los anteriores son muy útiles como intermediarios de síntesis
para los compuestos de acuerdo con la invención y los compuestos de
referencia.
Los esquemas de producción representativos para
los compuestos de acuerdo con la invención y los compuestos de
referencia se describirán a continuación. En los esquemas de
producción indicados más abajo, R^{1}, R^{5}, R^{6},
R^{9a}, R^{9b}, R^{9c}, R^{9d}, R^{9e}, R^{43},
R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47}, R^{48} y M tienen las
mismas definiciones respectivas dadas con anterioridad, X es
halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), Ar es fenilo
opcionalmente sustituido con 1-3 grupos
representados por la fórmula
-V^{1a}-V^{2a} (donde V^{1a} y
V^{2a} tienen las mismas definiciones respectivas dadas con
anterioridad), R^{1c} y R^{1d} son cada uno alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6} o cicloalquilo
C_{3-8} (cada uno de los grupos anteriores está
opcionalmente sustituido), R^{ca} es alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido o bencilo
opcionalmente sustituido, X' es bromo, yodo o hidrógeno, A es
nitroso o nitro, un grupo representado por Prot^{N} es un grupo
protector de amino, un grupo representado por Prot^{O} es un
grupo protector de hidroxilo, B es Ar o X [en el que Ar y X tienen
las mismas definiciones respectivas dadas con anterioridad], Lev es
un grupo saliente como X [en el que X tiene la misma definición dada
con anterioridad] o sulfonatos (por ejemplo,
p-toluensulfoniloxi o metansulfoniloxi), R^{11a},
R^{11b}, R^{11c} y R^{11d} son cada uno alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C3-8,
cicloalquil C_{3-8}-alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o
alquinilo C_{2-6}, con R^{11b} y R^{11c} unido
opcionalmente para formar un anillo de 4 a 8 miembros y siendo el
anillo de 4 a 8 miembros un sustituyente que opcionalmente contiene
múltiples átomos de N, O o S en el anillo, y n es un número entero
de 1-6. La expresión "temperatura ambiente"
usada aquí más abajo se refiere a una temperatura en el rango de 10
a 40ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de producción
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1-A
Un derivado de 2-halogenpiridina
representado por la fórmula (1) se puede hacer reaccionar con un
derivado de acetileno en presencia de un catalizador de paladio y
yoduro de cobre (I), en presencia de una base y en en un disolvente
o sin un disolvente, a una temperatura de 0ºC a 250ºC, para obtener
un derivado de acetileno (2). El disolvente usado diferirá según
los materiales de partida, reactivos, etc. y no está
particularmente restringido, siempre que disuelva los materiales de
partida hasta cierto punto sin inhibir la reacción, y con
preferencia se pueden mencionar tolueno, xileno, anisol,
N,N-dimetilformamida,
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano,
n-butanol, etanol, metanol,
1-metil-2-pirrolidinona
y agua, que se pueden usar solos o como disolvente mixto. La base
usada diferirá según los materiales de partida, los disolventes,
etc. y no está particularmente restringida siempre que no inhiba la
reacción, y con preferencia se pueden mencionar carbonato de
potasio, carbonato de sodio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio,
hidrógeno-carbonato de sodio, trietilamina y
dietilamina. Estas bases también se pueden usar como un disolvente.
Los catalizadores específicos de paladio o níquel diferirán según
los materiales de partida, disolventes, etc. y no están
particularmente restringidos siempre que no inhiban la reacción, y
con preferencia se pueden mencionar
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), acetato de
paladio (II)/trifenilfosfina, cloruro de paladio (II),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio
(0)/tri-terc-butilfosfina,
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfina)-ferroceno]paladio
(0),
[1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel
(II) y
[1,3-bis(difenilfosfino)propano]dicloroníquel
(II). Con preferencia, el catalizador de paladio se usa en 0,001 a
0,2 equivalentes, el derivado de acetileno en 1 a 20 equivalentes y
la base en 1 a 20 equivalentes o como el
disolvente.
disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1-B
Un derivado de acetileno representado por la
fórmula (2) se puede hacer reaccionar con un agente de
N-aminación (por ejemplo,
O-sulfonato de hidroxilamina u
O-mesitilensulfonilhidroxiamina) de -50ºC
a 40ºC, ya sea en un disolvente o sin un disolvente, y la sal de
N-aminopiridinio resultante se puede aislar a
través de un filtro o similares o se puede usar directamente en el
sistema para reacción en presencia o en ausencia de una base de 0ºC
a 250ºC para obtener un compuesto ciclado representado por la
fórmula (3). El disolvente usado diferirá según los materiales de
partida, reactivos, etc. y no está particularmente restringido
siempre que disuelva los materiales de partida hasta cierto punto
sin inhibir la reacción, y con preferencia se pueden mencionar
tolueno, xileno, anisol, N,N-dimetilformamida,
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano,
n-butanol, etanol, metanol y
1-metil-2-pirrolidinona,
que se pueden usar solos o como un disolvente mixto. La base usada
diferirá según los materiales de partida, los disolventes, etc. y no
está particularmente restringido siempre que no inhiba la reacción,
y con preferencia se pueden mencionar carbonato de potasio,
carbonato de sodio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio,
hidrógeno-carbonato de sodio, trietilamina, metóxido
de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de sodio
y terc-butóxido de potasio. En este caso, el agente
de N-aminación se usa con preferencia en 1 a 3
equivalentes y la base en 1 a 5 equivalentes.
\newpage
Esquema de producción
2
Etapa
2-A
Un éster de ácido
2-piridilacético representado por la fórmula (4) y
hidroxilamin-O-sulfonato (5) se
puede hacer reaccionar en un disolvente en presencia o en ausencia
de una base, para obtener
2-hidroxipirazolo[1,5-a]piridina
representada por la fórmula (6). La temperatura de reacción será
usualmente de 0ºC a 100ºC. El disolvente usado diferirá según los
materiales de partida, reactivos, etc. y no está particularmente
restringido siempre que disuelva los materiales de partida hasta
cierto punto sin inhibir la reacción, y con preferencia se pueden
mencionar acetona, ácido acético, metanol, etanol y agua, que se
pueden usar solos o como un disolvente mixto. La
hidroxilamin-O-sulfonato se usa con
preferencia en 0,1 a 2 equivalentes y la base en 1 a 3
equivalentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2-B
La
2-hidroxipirazolo[1,5-a]piridina
representada por la fórmula (6) y un agente alquilante se pueden
hacer reaccionar en un disolvente o sin un disolvente, en presencia
o en ausencia de una base, para obtener un derivado representado
por la fórmula (7). La temperatura de reacción será usualmente de
0ºC a 100ºC. El disolvente usado diferirá según los materiales de
partida, reactivos, etc. y no está particularmente restringido
siempre que disuelva los materiales de partida hasta cierto punto
sin inhibir la reacción, y con preferencia se pueden mencionar
acetona, metanol, etanol y agua, que se pueden usar solos o como un
disolvente mixto. Como agentes alquilantes se pueden mencionar
ácido dimetilsulfúrico, ácido dietilsulfúrico, haluros de alquilo,
diazometano y trimetilsilildiazometano. La base usada diferirá según
los materiales de partida, disolventes, etc. y no está
particularmente restringida siempre que no inhiba la reacción, y con
preferencia se pueden mencionar carbonato de potasio, carbonato de
sodio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio,
hidrógeno-carbonato de sodio, trietilamina,
dietilamina, metóxido de sodio, etóxido de sodio y
terc-butóxido de potasio. El agente alquilante se
usa con preferencia en 1 a 3 equivalentes y la base en 1 a 15
equivalentes.
Esquema de producción
3
Etapa
3-A
Un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina (compuesto (3)
en el Esquema de producción 1 o el compuesto (7) en el Esquema de
producción 2, etc.), y un reactivo de alquil-litio
(por ejemplo, n-butil-litio,
sec-butil-litio,
terc-butil-litio, etc.) se puede
hacer reaccionar en un disolvente inerte y luego también se puede
hacer reaccionar con un agente de halogenación, para obtener un
derivado de pirazolo[1,5-a]piridina
representado por la fórmula (9) que tiene un halógeno introducido
en la posición 7. La temperatura de reacción será usualmente de
-100ºC a 40ºC. El agente de halogenación usado diferirá
según los materiales de partida, disolventes, etc. y no está
particularmente restringido siempre que no inhiba la reacción, y con
preferencia se pueden mencionar bromo, yodo,
N-clorosuccinimida,
N-bromosuccinimida,
N-yodosuccinimida, hexacloroetano,
1,2-dibromoetano,
1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano,
1,2-diyodo-etano o similares. El
disolvente usado diferirá según los materiales de partida,
reactivos, etc. y no está particularmente restringido siempre que
disuelva los materiales de partida hasta cierto punto sin inhibir
la reacción, y con preferencia se pueden mencionar hexano, pentano,
tetrahidrofurano y éter dietílico, que se pueden usar solos o como
un disolvente mixto. El reactivo de alquil-litio se
usa con preferencia en 1 a 2 equivalentes y el agente de
halogenación en 1 a 3 equivalentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3-B
Un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina representado
por la fórmula (9) y un agente de nitración se puede hacer
reaccionar en un disolvente o sin un disolvente para obtener un
derivado de
3-nitropirazolo[1,5-a]piridina
representado por la fórmula (10). La temperatura de reacción será
usualmente de -70ºC a 200ºC. El agente de nitración
usado diferirá según los materiales de partida, el disolvente, etc.
y no está particularmente restringido siempre que no inhiba la
reacción, y con preferencia se pueden mencionar nitrato de cobre
trihidratado, ácido nítrico, ácido nítrico fumante, nitrato de
sodio, tetrafluoroborato de nitronio y nitrato de amonio. El
disolvente usado diferirá según los materiales de partida,
reactivos, etc. y no está particularmente restringido siempre que
disuelva los materiales de partida hasta cierto punto sin inhibir la
reacción, y con preferencia se pueden mencionar anhídrido acético,
ácido acético, ácido sulfúrico, anhídrido trifluoroacético, ácido
trifluoroacético, acetonitrilo, 1,2-dimetoxietano y
tetrahidrofurano, que se pueden usar solos o como un disolvente
mixto. El agente de nitración se usa con preferencia en 1 a 2
equivalentes.
De modo alternativo, un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina (9) y un
agente de nitrosación como nitrito de sodio se pueden hacer
reaccionar en un disolvente o sin un disolvente para obtener un
derivado de
3-nitrosopirazolo[1,5-a]piridina
representado por la fórmula (10). La temperatura de reacción será
usualmente de -40ºC a 100ºC. El agente de nitrosación
usado diferirá según los materiales de partida, los disolventes,
etc. y no está particularmente restringido siempre que no inhiba la
reacción, y con preferencia se pueden mencionar nitrito de sodio y
nitrito de isoamilo. El disolvente usado diferirá según los
materiales de partida, reactivos, etc. y no está particularmente
restringido siempre que disuelva los materiales de partida hasta
cierto punto sin inhibir la reacción, y con preferencia se pueden
mencionar anhídrido acético, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, anhídrido trifluoroacético, ácido trifluoroacético,
acetonitrilo, 1,2-dimetoxietano, agua y etanol, que
se pueden usar solos o como un disolvente mixto. El agente de
nitrosación se usa con preferencia en 1 a 2 equivalentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3-C
Un derivado nitro o nitroso representado por la
fórmula (10) y un metal (en polvo) se pueden hacer reaccionar en
presencia o en ausencia de un ácido, ya sea en un disolvente sin un
disolvente, para obtener un compuesto reducido, derivado de
3-aminopirazolo[1,5-a]piridina
(11). La temperatura de reacción será usualmente de
-10ºC a 150ºC. El metal (en polvo) usado diferirá según
los materiales de partida, disolventes, etc. y no está
particularmente restringido siempre que no inhiba la reacción, y con
preferencia se pueden mencionar cinc, hiero, cloruro de estaño (II)
y cloruro de níquel (II). El ácido usado diferirá según los
materiales de partida, disolventes, etc. y no está particularmente
restringido siempre que no inhiba la reacción, y con preferencia se
pueden mencionar ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico,
y similares. El disolvente usado diferirá según los materiales de
partida, reactivos, etc. y no está particularmente restringido
siempre que disuelva los materiales de partida hasta cierto punto
sin inhibir la reacción, y con preferencia se pueden mencionar
metanol, etanol, n-butanol, y agua, que se pueden
usar solos o como un disolvente mixto. El metal (polvo) se usa con
preferencia en 1 a 10 equivalentes.
De modo alternativo, un derivado nitro o nitroso
representado por la fórmula (10) se puede someter a una reacción
por adición de hidrógeno en un disolvente inerte bajo una atmósfera
de hidrógeno, en presencia o en ausencia de un ácido y usando un
catalizador metálico como Pd-C, para obtener un
compuesto reducido, derivado de
3-aminopirazolo[1,5-a]piridina
(11). La presión del hidrógeno usado será usualmente de 1 a 100
atmósferas y la temperatura de reacción usualmente de 0ºC a 200ºC.
El ácido y el catalizador metálico usados diferirán según los
materiales de partida, disolventes, etc. y no están particularmente
restringidos siempre que no inhiban la reacción, y como ácidos
preferidos se pueden mencionar ácido acético, ácido
trifluoroacético y ácido clorhídrico, y como catalizadores metálicos
preferidos se pueden mencionar Pd-C, PtO_{2},
Pt-C y níquel Raney. El disolvente usado diferirá
según los materiales de partida, reactivos, etc. y no está
particularmente restringido siempre que disuelva los materiales de
partida hasta cierto punto sin inhibir la reacción, y con
preferencia se pueden mencionar metanol, etanol, propanol, butanol,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetato de etilo,
acetona y N,N-dimetilformamida, que se pueden usar
solos o como un disolvente mixto. En esta reacción, el derivado de
3-aminopirazolo[1,5-a]piridina
(11) también se puede obtener por reacción que genera hidrógeno por
calentamiento de formiato de amonio, etc., en un disolvente como
metanol, en presencia de un catalizador metálico. El catalizador
metálico se usa con preferencia en 5 a 100% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3-D
Un derivado de
3-aminopirazolo[1,5-a]piridina
representado por la fórmula (II) y un reactivo protector para
grupos amino (por ejemplo, dicarbonato de
di-terc-butilo) se pueden hacer
reaccionar para obtener un derivado de
3-aminopirazolo[1,5-a]piridina
(12) que tiene el grupo amino en la posición 3 protegido por
carbamato (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo). La
reacción se puede llevar a cabo ya sea en un disolvente o sin un
disolvente y en presencia o en ausencia de una base. La temperatura
de reacción será usualmente de -70ºC a 150ºC. El
disolvente usado diferirá según los materiales de partida,
reactivos, etc. y no está particularmente restringido siempre que
disuelva los materiales de partida hasta cierto punto sin inhibir la
reacción, y con preferencia se pueden mencionar tetrahidrofurano,
éter dietílico, 1,4-dioxano, diclorometano,
1,2-dicloroetano, cloroformo y
N,N-dimetilformamida, que se pueden usar solos o
como un disolvente mixto. La base usada diferirá según los
materiales de partida, disolventes, etc. y no está particularmente
restringida siempre que no inhiba la reacción, y con preferencia se
pueden mencionar trietilamina, piridina, diisopropiletilamina,
hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio,
carbonato de cesio, hidrógeno-carbonato de sodio,
4-(dimetilamino) piridina y bis(trimetilsilil)amida
de sodio. Como ejemplos preferidos de grupos protectores por usar
("Prot^{N}" en este esquema) se pueden mencionar
terc-butoxicarbonilo (Boc), así como
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), y
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc), donde el grupo
amino en la posición 3 está protegido en condiciones de reacción
que emplean reactivos y disolventes apropiados para el grupo
protector. El reactivo protector para grupos amino se usa con
preferencia en 1 a 3 equivalentes y la base en 1 a 5
equivalentes.
Esquema de producción
4
Etapa
4-A
Un derivado de sal de
1-aminopiridinio representado por la fórmula (13) y
un derivado de
1,1-bis(alquiltio)-2-nitroetileno
representado por la fórmula (14) se pueden hacer reaccionar en
presencia o en ausencia de una base, ya sea en un disolvente o sin
un disolvente, para obtener un derivado de
3-nitropirazolo[1,5-a]piridina
representado por la fórmula (15) (referencia: Heterocycles, 1977,
6, 379). La temperatura de reacción será usualmente de 0ºC a 200ºC.
El disolvente usado diferirá según los materiales de partida,
reactivos, etc. y no está particularmente restringido siempre que
disuelva los materiales de partida hasta cierto punto sin inhibir la
reacción, y con preferencia se pueden mencionar etanol, metanol,
1,2-dimetoxietano y tetrahidrofurano, que se pueden
usar solos o como un disolvente mixto. La base usada diferirá según
los materiales de partida, reactivos, etc. y no está
particularmente restringida siempre que no inhiba la reacción, y con
preferencia se pueden mencionar trietilamina, diisopropiletilamina,
4-(dimetilamino)piridina, y bis (trimetilsilil)amida
de sodio. El derivado de
1,1-bis(alquiltio)-2-nitroetileno
se usa con preferencia en 1 a 2 equivalentes y la base en 1 a 5
equivalentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4-B
Un derivado de
3-nitropirazolo[1,5-a]piridina
representado por la fórmula (15) se puede hacer reaccionar de la
misma manera que en la Etapa 3-C en el Esquema de
producción 3 anterior para obtener un derivado de
3-aminopirazolo[1,5-a]piridina
(16).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4-C
Un derivado de
3-aminopirazolo[1,5-a]piridina
representado por la fórmula (16) se puede hacer reaccionar de la
misma manera que en la Etapa 3-D en el Esquema de
producción 3 anterior para obtener un derivado de
3-aminopirazolo[1,5-a]piridina
amino-protegido (17).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4-D
Un derivado de
3-aminopirazolo[1,5-a]piridina
amino-protegido representado por la fórmula (17) se
puede hacer reaccionar de la misma manera que en la Etapa
3-A en el Esquema de producción 3 anterior para
obtener un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina (12') que
tiene halógeno introducido en la posición 7.
Esquema de producción
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5-A
Un derivado de
3-aminopirazolo[1,5-a]piridina
(12) que tiene el grupo amino protegido con Prot^{N} se puede
hacer reaccionar con un agente alquilante (por ejemplo, un haluro de
alquilo opcionalmente sustituido o similares) para obtener un
derivado de pirazolo[1,5-a]piridina
representado por la fórmula (18) que tiene un sustituyente
introducido en el grupo amino. La reacción se puede llevar a cabo en
un disolvente o sin un disolvente, y en presencia o en ausencia de
una base. La temperatura de reacción será usualmente de
-70ºC a 200ºC. El disolvente usado diferirá según los
materiales de partida, reactivos, etc. y no está particularmente
restringido siempre que disuelva los materiales de partida hasta
cierto punto sin inhibir la reacción, y con preferencia se pueden
mencionar diclorometano, acetona, tetrahidrofurano, éter dietílico,
N,N-dimetilformamida y dimetilsulfóxido, que se
pueden usar solos o como un disolvente mixto. La base usada diferirá
según los materiales de partida, los disolventes, etc. y no está
particularmente restringida siempre que no inhiba la reacción, y
con preferencia se pueden mencionar hidruro de sodio, hidruro de
potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de
cesio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio. El agente
alquilante se usa con preferencia en 1 a 3 equivalentes y la base
en 1 a 5 equivalentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5-B
Un derivado de
3-aminopirazolo[1,5-a]piridina
representado por la fórmula (18) se puede someter a una reacción de
desprotección para obtener un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina desprotegido
(19). La reacción se puede llevar a cabo en presencia o en ausencia
de un reactivo de desprotección. La temperatura de reacción será
usualmente de -70ºC a 200ºC. El reactivo de desprotección
usado diferirá según los materiales de partida, disolventes, etc. y
no está particularmente restringido siempre que no inhiba la
reacción, y con preferencia se pueden mencionar ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico,
yodotrimetilsilano, cloruro de aluminio (III), y triflato de
trimetilsililo. Cuando un grupo distinto de
terc-butoxicarbonilo (Boc) se usa como el grupo
protector (por ejemplo, Fmoc, Troc, etc.), la desprotección se lleva
a cabo por medio de una reacción que usa un reactivo apropiado para
el grupo protector. La reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente o sin un disolvente; cuando se lleva a cabo en un
disolvente, el disolvente usado diferirá según los materiales de
partida, reactivos, etc. y no está particularmente restringido
siempre que disuelva los materiales de partida hasta cierto punto
sin inhibir la reacción, y con preferencia se pueden mencionar
acetato de etilo, tetrahidrofurano, éter dietílico,
1,4-dioxano, acetonitrilo, diclorometano,
cloroformo, nitrometano, fenol, anisol y tiofenol, que se pueden
usar solos o como un disolvente mixto. El reactivo de desprotección
se usa con preferencia en 1 a 30 equivalentes.
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Etapa
5-C
Un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina representado
por la fórmula (19) se puede hacer reaccionar con un derivado de
carbonilo (por ejemplo, dietilcetona), un derivado de aldehído (por
ejemplo, propionaldehído) o un equivalente de carbonilo (por
ejemplo,
((1-etoxiciclopropil)oxi)trimetilsilano
o un sustituyente protegido con acetal) en presencia de un agente
de reducción para obtener un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina representado
por la fórmula (20). La temperatura de reacción será usualmente de
-10ºC a 150ºC. La reacción se puede llevar a cabo en
presencia o en ausencia de un ácido, en un disolvente o sin un
disolvente, y en presencia o en ausencia de una sal inorgánica. El
disolvente usado diferirá según los materiales de partida,
reactivos, etc. y no está particularmente restringido siempre que
disuelva los materiales de partida hasta cierto punto sin inhibir
la reacción, y con preferencia se pueden mencionar tetrahidrofurano,
éter dietílico, 1,2-dicloroetano, diclorometano,
cloroformo, acetonitrilo, etanol, metanol y agua, que se pueden usar
solos o como un disolvente mixto. El ácido, la sal inorgánica y el
agente de reducción usados diferirán según los materiales de
partida, el disolvente, etc. y no están particularmente
restringidos siempre que no inhiban la reacción, y con preferencia
se pueden mencionar como ácidos ácido acético, y ácido sulfúrico,
como sales inorgánicas, sulfato de sodio, y como agentes de
reducción, triacetoxiborhidruro de sodio, borhidruro de sodio y
cianotrihidroborato de sodio. Los derivados de carbonilo y aldehído
(incluyendo equivalentes) se usan con preferencia en 1 a 20
equivalentes, el agente de reducción en 1 a 5 equivalentes y la sal
inorgánica, en 1 a 30 equivalentes.
De modo alternativo, un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina (19) y un
agente de acilación se pueden hacer reaccionar en presencia o en
ausencia de una base, en un disolvente o sin un disolvente, para
obtener un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina (20) que tiene
el grupo amino acilado. La temperatura de reacción será usualmente
de -20ºC a 150ºC. El disolvente usado diferirá según los
materiales de partida, reactivos, etc. y no está particularmente
restringido siempre que disuelva los materiales de partida hasta
cierto punto sin inhibir la reacción, y con preferencia se pueden
mencionar tetrahidrofurano, éter dietílico,
1,2-dicloroetano, diclorometano, acetonitrilo,
etanol, metanol y agua, que se pueden usar solos o como un
disolvente mixto. La base usada diferirá según los materiales de
partida, disolventes, etc. y no está particularmente restringida
siempre que no inhiba la reacción, y con preferencia se pueden
mencionar trietilamina, piridina, diisopropiletilamina,
N,N-diisopropiletilamina,
4-(dimetilamino)piridina, carbonato de sodio, carbonato de
potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. El agente de
acilación se usa con preferencia en 1 a 3 equivalentes y la base en
1 a 20 equivalentes.
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Un derivado de
3-aminopirazolo[1,5-a]piridina
representado por la fórmula (II) se puede hacer reaccionar con un
derivado de carbonilo (por ejemplo, dietilcetona) o un derivado de
aldehído (por ejemplo, propionaldehído) en presencia de un agente
de reducción tal como triacetoxiborhidruro de sodio para obtener un
derivado de pirazolo[1,5-a]piridina
representado por la fórmula (19) o la fórmula (20). Según la
cantidad de moles del derivado de carbonilo o del derivado de
aldehído usada y el tiempo de reacción, es posible obtener un
derivado de pirazolo[1,5-a]piridina
monosustituido representado por la fórmula (19) o un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina disustituido
representado por la fórmula (20). La reacción se puede llevar a cabo
en presencia o en ausencia de un ácido, en un disolvente o sin un
disolvente, y en presencia o en ausencia de una sal inorgánica. La
temperatura de reacción será usualmente de -10ºC a 150ºC.
El disolvente usado diferirá según los materiales de partida,
reactivos, etc. y no está particularmente restringido siempre que
disuelva los materiales de partida hasta cierto punto sin inhibir
la reacción, y con preferencia se pueden mencionar tetrahidrofurano,
éter dietílico, 1,2-dicloroetano, diclorometano,
cloroformo, acetonitrilo y agua, que se pueden usar solos o como un
disolvente mixto. El ácido, la sal inorgánica y el agente de
reducción usados diferirán según los materiales de partida,
disolventes, etc. y no están particularmente restringidos siempre
que no inhiban la reacción, y con preferencia se pueden mencionar
como ácidos ácido acético, y ácido sulfúrico, como sales
inorgánicas, sulfato de sodio, y como agentes de reducción,
triacetoxiborhidruro de sodio, borhidruro de sodio, y
cianoborhidruro de sodio. El derivado de carbonilo o aldehído se
usa con preferencia en 1 a 20 equivalentes, el agente de reducción
en 1 a 5 equivalentes y la sal inorgánica en 1 a 30
equivalentes.
equivalentes.
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Etapa
5-E
Un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina representado
por la fórmula (20) se puede hacer reaccionar usando un reactivo de
arilo metálico o un reactivo de heteroarilo metálico y un
catalizador de metal de transición, en presencia o en ausencia de
una base y en un disolvente o sin un disolvente, para obtener un
derivado de pirazolo[1,5-a]piridina
(I) sustituido con un grupo arilo o un grupo heteroarilo en la
posición 7. La temperatura de reacción será usualmente de 0ºC a
200ºC. Las combinaciones de reactivos y catalizadores comúnmente
empleadas incluyen compuesto de ácido arilbórico/catalizadores de
paladio (reacción de Suzuki; N. Miyaura, A. Suzuki, Chemical
Reviews 1995, 95, 2457), compuesto de
ariltrialquilestaño/catalizadores de paladio (reacción de Stille;
T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 803), compuesto de
arilcinc/catalizadores de paladio y compuesto de arilo de
Grignard/catalizadores de níquel. Los catalizadores específicos de
paladio y níquel usados diferirán según los materiales de partida,
disolventes, etc. y no están particularmente restringidos siempre
que no inhiban la reacción, y con preferencia se pueden mencionar
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), acetato de
paladio (I)/trifenilfosfina, cloruro de paladio (II),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio
(0)/tri-terc-butilfosfina,
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfina)-ferroceno]paladio
(0),
[1,2-bis(difenilfosfino)etan]dicloroníquel
(II) y
[1,3-bis(difenilfosfino)propan]dicloroníquel
(II). El disolvente usado diferirá según los materiales de partida,
reactivos, etc. y no está particularmente restringido siempre que
disuelva los materiales de partida hasta cierto punto sin inhibir
la reacción, y con preferencia se pueden mencionar tolueno, xileno,
mesitileno, anisol, N,N-dimetilformamida,
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, n-butanol, etanol,
metanol,
1-metil-2-pirrolidinona
y agua, que se pueden usar solos o como un disolvente mixto. La
base usada diferirá según los materiales de partida, el disolvente,
etc. y no está particularmente restringida siempre que no inhiba la
reacción, y con preferencia se pueden mencionar carbonato de
potasio, carbonato de sodio, hidróxido de bario, fluoruro de cesio,
fluoruro de potasio, hidrógeno-carbonato de sodio, y
trietilamina. El reactivo de arilo metálico o reactivo de
heteroarilo metálico se usa con preferencia en 1 a 2 equivalentes,
el catalizador de metal de transición en 0,001 a 0,2 equivalentes y
la base en 1 a 5 equivalentes.
\newpage
Esquema de producción
6
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6-A
Un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina representado
por la fórmula (12) que tiene el grupo amino en la posición 3
protegido se puede hacer reaccionar de la misma manera que en la
Etapa 5-E en el Esquema de producción 5 anterior
para obtener un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina (21) que tiene
un grupo Ar introducido en la posición 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6-B
Un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina representado
por la fórmula (21) se puede hacer reaccionar de la misma manera
que en la Etapa 5-A en el Esquema de producción 5
anterior para obtener un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina representado
por la fórmula (22).
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Etapa
6-C
Un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina representado
por la fórmula (21) o (22) se puede hacer reaccionar de la misma
manera que en la Etapa 5-B en el Esquema de
producción 5 anterior para obtener un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina desprotegido
(23) o (24), respectivamente.
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Etapa
6-D
Un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina representado
por la fórmula (23) se puede hacer reaccionar de la misma manera
que en la Etapa 5-D en el Esquema de producción 5
anterior para obtener un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina representado
por la fórmula (24) o (I), según las condiciones de reacción,
etc.
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Etapa
6-E
Un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina representado
por la fórmula (24) se puede hacer reaccionar de la misma manera
que en la Etapa 5-C en el Esquema de producción 5
anterior para obtener un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina representado
por la fórmula (I).
\newpage
Esquema de producción
7
Etapa
7-A
Un derivado de
3-nitropirazolo[1,5-a]piridina
o derivado de
3-nitrosopirazolo[1,5-a]piridina
representado por la fórmula (10') se puede hacer reaccionar de la
misma manera que en la Etapa 5-E en el Esquema de
producción 5 anterior para obtener un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina (25) que tiene
un grupo Ar sustituido en la posición 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7-B
Un derivado de
3-nitropirazolo[1,5-a]piridina
o derivado de
3-nitrosopirazolo[1,5-a]piridina
representado por la fórmula (25) se puede hacer reaccionar de la
misma manera que en la Etapa 3-C en el Esquema de
producción 3 anterior para obtener un compuesto reducido, un
derivado de pirazolo[1,5-a]piridina
(26).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7-C
Un derivado de
3-nitropirazolo[1,5-a]piridina
o derivado de
3-nitrosopirazolo[1,5-a]piridina
representado por la fórmula (26) se puede hacer reaccionar de la
misma manera que en la Etapa 3-D en el Esquema de
producción 3 anterior para obtener un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina (21) que tiene
el grupo amino en la posición 3 protegido.
Esquema de producción
8
Etapa
8-A
Un derivado de ácido carboxílico representado
por la fórmula (27) y un agente de azidación (por ejemplo, azida de
difenilfosforilo (DPPA) o azida sódica) se pueden hacer reaccionar
en un disolvente o sin un disolvente y en presencia o en ausencia
de una base, a una temperatura de -70ºC a 250ºC, para
producir un derivado de azida ácida, y el derivado de azida ácida
se calienta posteriormente de 40ºC a 250ºC para una reacción de
reordenamiento como el reordenamiento de Curtius para generar un
isocianato en el sistema, y la reacción se lleva a cabo luego con
terc-butanol o similares, para obtener un derivado
de
3-aminopirazolo[1,5-a]piridina
(12) o (21) protegido con un grupo carbamato como
terc-butoxicarbonilo (Boc). El disolvente usado
diferirá según los materiales de partida, reactivos, etc. y no está
particularmente restringido siempre que disuelva los materiales de
partida hasta cierto punto sin inhibir la reacción, y con
preferencia se pueden mencionar tolueno, xileno, éter difenílico,
terc-butanol, tetrahidrofurano, dioxano,
acetonitrilo y N,N-dimetilformamida, que se pueden
usar solos o como un disolvente mixto. La base usada diferirá según
los materiales de partida, disolventes, etc. y no está
particularmente restringida siempre que no inhiba la reacción, y con
preferencia se pueden mencionar trietilamina, diisopropiletilamina,
4-(dimetilamino)piridina y piridina. Como un método
alternativo, el derivado de azida ácida antes mencionado se puede
sintetizar convirtiendo el derivado de ácido carboxílico (27) en un
cloruro de ácido o un anhídrido de ácido mixto y luego haciéndolo
reaccionar con un agente de azidación (por ejemplo, azida de sodio,
azida de trimetilsililo, etc.). Como otro método alternativo, el
compuesto blanco (12) o (21) se puede obtener por medio del
reordenamiento de Hofmann o el reordenamiento de Schmidt. El agente
de azidación se usa con preferencia en 1 a 3 equivalentes, la base
en 1 a 5 equivalentes, y el terc-butanol en 1 a 50
equivalentes o como el disolvente.
Esquema de producción
9
Etapa
9-A
Un derivado de sulfuro representado por la
fórmula (I^{s}) se puede oxidar usando un agente oxidante como
ácido m-cloroperbenzoico ya sea en un disolvente o
sin un solvente, para obtener un derivado de sulfóxido (I^{s1}).
La temperatura de reacción será usualmente de -70ºC a
150ºC. El disolvente usado diferirá según los materiales de
partida, reactivos, etc. y no está particularmente restringido
siempre que disuelva los materiales de partida hasta cierto punto
sin inhibir la reacción, y con preferencia se pueden mencionar
acetona, ácido acético, ácido trifluoroacético, diclorometano,
cloroformo, tolueno, nitrometano, metanol, etanol y agua, que se
pueden usar solos o como un disolvente mixto. Como agentes oxidantes
por usar se pueden mencionar ácido
m-cloroperbenzoico, ácido trifluoroperacético,
bis(trimetilsilil)perácidos, peryodato de sodio,
tetraóxido de dinitrógeno, mezcla ácida de ácido nítrico-ácido
sulfúrico, y ácido crómico. El agente oxidante se usa con
preferencia en 1 a 2 equivalentes.
Etapa
9-B
Un derivado de sulfóxido (I^{s1}) se puede
oxidar usando un agente oxidante como ácido
m-cloroperbenzoico ya sea en un disolvente o sin un
disolvente, para obtener un derivado de sulfona (1^{s2}). La
temperatura de reacción será usualmente de -70ºC a
150ºC. El disolvente usado diferirá según los materiales de partida,
reactivos, etc. y no está particularmente restringido siempre que
disuelva los materiales de partida hasta cierto punto sin inhibir
la reacción, y con preferencia se pueden mencionar acetona, ácido
acético, ácido trifluoroacético, diclorometano, cloroformo,
tolueno, metanol, etanol y agua, que se pueden usar solos o como un
disolvente mixto. Como agentes oxidantes por usar se pueden
mencionar ácido m-cloroperbenzoico, ácido crómico,
tetraóxido de osmio y permanganato de potasio. El agente oxidante se
usa con preferencia en 1 a 2 equivalentes.
Esquema de producción
10
Etapa
10-A
Un derivado de alcohol bencílico representado
por la fórmula (Med-1) y un agente introductor de
un sustituyente que se puede usar como un grupo protector para
hidroxilo (por ejemplo, un agente de sililación o un agente de
alquilación opcionalmente sustituido) se puede hacer reaccionar en
un disolvente o sin un disolvente y en presencia o en ausencia de
una base, para obtener un derivado protegido con hidroxilo
representado por la fórmula (Med-2). La temperatura
de reacción será usualmente de -70ºC a 200ºC. El
disolvente usado diferirá según los materiales de partida,
reactivos, etc. y no está particularmente restringido siempre que
disuelva los materiales de partida hasta cierto punto sin inhibir
la reacción, y con preferencia se pueden mencionar
tetrahidrofurano, éter dietílico,
N,N-dimetilformamida y dimetilsulfóxido, que se
pueden usar solos o como un disolvente mixto. Como ejemplos de las
bases por usar se pueden mencionar hidruro de sodio, hidruro de
potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de
cesio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, trietilamina
piridina, imidazol y 2,6-lutidina. Como agentes de
sililación, se pueden mencionar cloruro de trimetilsililo, cloruro
de terc-butildimetilsililo y cloruro de
terc-butildifenilsililo. Como agentes de
alquilación sustituidos se pueden mencionar cloruro de metoximetilo
y cloruro de bencilo. En este caso, el agente introductor de
sustituyentes se puede usar en 1 a 3 equivalentes y la base en 1 a 5
equivalentes.
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Etapa
10-B
Un compuesto representado por la fórmula
(Med-2) o (Med-3) y un reactivo de
alquil-litio (por ejemplo,
n-butil-litio,
sec-butil-litio,
terc-butil-litio, etc.) o un
reactivo de Grignard (por ejemplo, bromuro de metilmagnesio,
bromuro de isopropilmagnesio, etc.) se puede hacer reaccionar en un
disolvente inerte y luego se puede hacer reaccionar con un éster de
ácido bórico o similares para obtener un derivado de ácido bórico
representado por la fórmula (B-1). La temperatura de
reacción será usualmente de -100ºC a 80ºC. El éster de
ácido bórico usado diferirá según los materiales de partida,
disolventes, etc. y no está particularmente restringido siempre que
no inhiba la reacción, y con preferencia se pueden mencionar borato
de trimetilo, borato de metilo, borato de triisopropilo y
2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborano.
El disolvente inerte usado diferirá según los materiales de
partida, reactivos, etc. y no está particularmente restringido
siempre que disuelva los materiales de partida hasta cierto punto
sin inhibir la reacción, y con preferencia se pueden mencionar
hexano, pentano, tetrahidrofurano y éter dietílico, que se pueden
usar solos o como un disolvente mixto. Cuando se usa un reactivo de
alquil-litio, también se puede añadir un agente
formador de complejo metálico (por ejemplo,
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina, triamida de
hexametilfósforo (HMPA), etc.) para aumentar la reactividad. El
reactivo de alquil-litio o reactivo de Grignard se
usa con preferencia en 1 a 2 equivalentes, el éster de ácido bórico
en 1 a 3 equivalentes y el agente formador de complejo metálico en 1
a 2
equivalentes.
equivalentes.
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Etapa
10-C
Un compuesto representado por la fórmula
(Med-2) o (Med-3) se puede someter a
una reacción de acoplamiento con alcoxidiboro o pinacolborano en un
disolvente o sin un disolvente y en presencia o en ausencia de una
base, usando un catalizador de metal de transición como paladio,
para obtener el compuesto (B-1). La temperatura de
reacción será usualmente de 0ºC a 250ºC. El disolvente inerte usado
diferirá según los materiales de partida, reactivos, etc. y no está
particularmente restringido siempre que disuelva los materiales de
partida hasta cierto punto sin inhibir la reacción, y con
preferencia se pueden mencionar tolueno, xileno,
1,4-dioxano, dicloroetano, acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida y dimetilsulfóxido, que se
pueden usar solos o como un disolvente mixto. La base usada
diferirá según los materiales de partida, reactivos, etc. y no está
particularmente restringida siempre que no inhiba la reacción, y
con preferencia se pueden mencionar trietilamina,
diisopropiletilamina, piridina, acetato de potasio,
1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno
(DBU), y similares. El alckoxidiboro usado diferirá según los
materiales de partida, reactivos, etc. y no está particularmente
restringido siempre que no inhiba la reacción, y con preferencia se
pueden mencionar bis(pinacolato)diboro,
bis(neopentilglicolato)diboro y
bis(hexilenglicolato)diboro. El catalizador de paladio
usado también diferirá según los materiales de partida, reactivos,
etc. y no está particularmente restringido siempre que no inhiba la
reacción, y con preferencia se pueden mencionar
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), acetato de
paladio (II)/trifenilfosfina, cloruro de paladio (II),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio
(0)/tri-terc-butilfosfina,
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfina)-ferroceno]paladio
(0),
[1,2-bis(difenilfosfino)etan]dicloroníquel
(II) y [1,3-bis(difenilfosfino)
propano]dicloroníquel (II). El catalizador de metal de
transición se usa con preferencia en 0,001 a 0,2 equivalentes, la
base en 1 a 20 equivalentes y el alcoxiborano o pinacolborano en 1
a 3 equivalentes.
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Esquema de producción
11
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Etapa
11-A
Un derivado representado por la fórmula
(Med-4) y un reactivo de
alquil-litio (por ejemplo,
n-butil-litio,
sec-butil-litio,
terc-butil-litio, etc.) o un
reactivo de Grignard (por ejemplo, bromuro de metilmagnesio,
bromuro de isopropilmagnesio, etc.) se pueden hacer reaccionar en un
disolvente inerte, y luego se pueden hacer reaccionar con un
reactivo de haluro de trialquilestaño para obtener un derivado de
trialquilestaño representado por la fórmula (S-1).
La temperatura de reacción será usualmente de -100ºC a
50ºC. El reactivo de haluro de trialalquiestaño usado diferirá
según los materiales de partida, los disolventes, etc. y no está
particularmente restringido siempre que no inhiba la reacción, y con
preferencia se pueden mencionar cloruro de trimetilestaño, cloruro
de trietilestaño, cloruro de tributilestaño, bromuro de
trimetilestaño, bromuro de trietilestaño y bromuro de
tributilestaño. El disolvente inerte usado diferirá según los
materiales de partida, reactivos, etc. y no está particularmente
restringido siempre que disuelva los materiales de partida en
cierto grado sin inhibición la reacción, y con preferencia se pueden
mencionar hexano, pentano, tetrahidrofurano y éter dietílico, que
se pueden usar solos o como un disolvente mixto. Cuando se usa un
reactivo de alquil-litio, también se puede añadir
un agente formado de un complejo metálico (por ejemplo,
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina, triamida de
hexametilfósforo (HMPA), etc.) para aumentar la reactividad. El
reactivo de alquil-litio o reactivo de Grignard se
usa con preferencia en 1 a 2 equivalentes, el agente formado de un
complejo metálico en 1 a 2 equivalentes y el haluro de
trialquilestaño de 1 a 2 equivalentes.
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Etapa
11-B
Un compuesto representado por la fórmula
(Med-4) se puede someter a una reacción de
acoplamiento con hexametildiestaño (IV), bistributilestaño (IV) o
similares de la misma manera que en la Etapa C en el Esquema de
producción 10, para obtener un derivado de trialquilestaño
representado por la fórmula (S-1).
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Esquema de producción
12
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
12-A
Un compuesto representado por la fórmula (20) se
puede someter a una reacción de acoplamiento con un reactivo de
arilo metálico representado por la fórmula (M-2) en
presencia de un catalizador de metal de transición, de la misma
manera que en la Etapa 5-E en el Esquema de
producción 5 anterior, para obtener un derivado representado por la
fórmula (I^{a1}).
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Etapa
12-B
Un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina representado
por la fórmula (I^{a1}) que tiene un grupo hidroxilo protegido se
puede someter a una reacción de desprotección apropiado para el
grupo protector para obtener un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina representado
por la fórmula (I^{a2}) que tiene un grupo alcohólico. La
reacción de desprotección se lleva a cabo de -80ºC a
200ºC, en presencia o en ausencia de un reactivo de desprotección,
y en un disolvente o sin un disolvente. Por ejemplo, cuando la
protección es con un grupo sililo, el disolvente usado diferirá
según los materiales de partida, reactivos, etc. y no está
particularmente restringido siempre que disuelva los materiales de
partida hasta cierto punto sin inhibir la reacción, y con
preferencia se pueden mencionar acetato de etilo, tetrahidrofurano,
éter dietílico, dioxano, acetonitrilo, metanol, etanol,
diclorometano, cloroformo, nitrometano, fenol, anisol y tiofenol,
que se pueden usar solos o como un disolvente mixto. Como ejemplos
de reactivos de desprotección por usar se pueden mencionar
compuestos generadores de anión flúor tales como fluoruro de
tetrabutilamonio, fluoruro de hidrógeno y fluoruro de cesio, ácidos
tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
trifluoroacético y ácido metansulfónico, o bases tales como
carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio e
hidróxido de potasio. En el caso de un éter bencílico o similares,
el grupo bencilo se puede desproteger por una reacción de
hidrogenación en un disolvente tal como etanol, en presencia de un
catalizador metálico como Pd-C.
Esquema de producción
13
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Etapa
13-A
Un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina representado
por la fórmula (I^{a3}) que tiene un grupo alcohólico primario se
puede someter a una reacción de oxidación en un disolvente o sin un
disolvente en presencia de un agente oxidante, para obtener un
derivado de aldehído representado por la fórmula (I^{a4}). La
temperatura de reacción será usualmente de -78ºC a
150ºC. El disolvente usado diferirá según los materiales de partida,
reactivos, etc. y no está particularmente restringido siempre que
disuelva los materiales de partida hasta cierto punto sin inhibir
la reacción, y con preferencia se pueden mencionar tetrahidrofurano,
éter dietílico, 1,2-dicloroetano, diclorometano,
cloroformo, acetonitrilo, tolueno y dimetilsulfóxido, que se pueden
usar solos o como un disolvente mixto. Como agentes oxidantes por
usar se pueden mencionar cloruro de oxalilo utilizado como un
agente activante para la oxidación de dimetilsulfóxido (oxidación de
Swern), así como reactivos metálicos tales como dióxido de
manganeso activado, complejo de trióxido de
azufre-piridina, clorocromato de piridinio (FCC),
dicromato de piridinio (PDC),
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(DDQ) y reactivo de Dess-Martin. El agente oxidante
se usa con preferencia en 1 a 30 equivalentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
13-B
Un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina representado
por la fórmula (I^{a4}) que tiene un grupo aldehído se puede
hacer reaccionar con un reactivo de alquilo metálico como reactivo
de Grignard, alquil-litio,
alquil-cinc o alquil-cesio, ya sea
en un disolvente inerte o sin un disolvente, para obtener un
derivado de pirazolo[1,5-a]piridina
representado por la fórmula (I^{a5}). La temperatura de reacción
será usualmente de -80ºC a 80ºC. El disolvente usado
diferirá según los materiales de partida, reactivos, etc. y no está
particularmente restringido siempre que disuelva los materiales de
partida hasta cierto punto sin inhibir la reacción, y con
preferencia se pueden mencionar hexano, pentano, tetrahidrofurano y
éter dietílico, que se pueden usar solos o como un disolvente
mixto. El reactivo metálico de alquilo se usa con preferencia en 1
a 2 equivalentes.
Esquema de producción
14
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
14-A
Un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina representado
por la fórmula (I^{a3}) que tiene un grupo hidroxilo se puede
hacer reaccionar con un agente alquilante (haluro de alquilo, ácido
dialquilsulfúrico, éster de ácido alquilsulfónico, etc.), ya sea en
un disolvente o sin un disolvente, en presencia o en ausencia de
una base y en presencia o en ausencia de un catalizador de
transferencia de fases, para obtener un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina
hidroxil-alquilado representado por la fórmula
(I^{a6}). La temperatura de reacción será usualmente de
-10ºC a 200ºC. El disolvente usado diferirá según los
reactivos, etc. y no está particularmente restringido siempre que
disuelva los materiales de partida hasta cierto punto sin inhibir la
reacción, y con preferencia se pueden mencionar tetrahidrofurano,
acetona, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
etanol, acetonitrilo, tolueno y agua, que se pueden usar solos o
como un disolvente mixto. La base usada diferirá según el
disolvente, etc. y no está particularmente restringida siempre que
no inhiba la reacción, y con preferencia se pueden mencionar
hidruro de potasio, hidruro de sodio, terc-butóxido
de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de
calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de
bario, óxido de plata y óxido de bario. El catalizador de
transferencia de fases diferirá según el disolvente, etc. y no está
particularmente restringido siempre que no inhiba la reacción, y con
preferencia se pueden mencionar yoduro de tetrabutilamonio, bromuro
de tetrabutilamonio e hidrógeno-sulfato de
tetrabutilamonio. El agente alquilante se usa con preferencia en 1
a 2 equivalentes, la base en 1 a 2 equivalentes y el catalizador de
transferencia de fases en 1 a 2 equivalentes.
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Esquema de producción
15
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
15-A
El siguiente es un esquema de producción para un
derivado de pirazolo[1,5-a]piridina
representado por la fórmula (I^{a7}), en la que el grupo
hidroxilo de un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina representado
por la fórmula (I^{a3}) que tiene un grupo hidroxilo se convierte
en un grupo saliente.
Reacción de esterificación de ácido sulfónico:
Un derivado de pirazolo[1,5-a]piridina
representado por la fórmula (I^{a3}) que tiene un grupo hidroxilo
se puede hacer reaccionar con un reactivo de esterificación de
ácido sulfónico de 0ºC a 250ºC, ya sea en un disolvente o sin un
disolvente y en presencia o en ausencia de una base, para obtener
un derivado de éster de ácido sulfónico representado por la fórmula
(I^{a7}). El reactivo de esterificación de ácido sulfónico usado
diferirá según el disolvente, etc. y no está particularmente
restringido siempre que no inhiba la reacción, y con preferencia se
pueden mencionar cloruro de metansulfonilo, cloruro de tosilo,
fluoruro de tosilo, anhídrido metansulfónico, anhídrido tosílico y
anhídrido trifluorometansulfónico. La base usada diferirá según el
disolvente, etc. y no está particularmente restringido siempre que
no inhiba la reacción, y con preferencia se pueden mencionar
trietilamina, N-metilmorfolina, piridina y
similares. El disolvente usado diferirá según los reactivos, etc. y
no está particularmente restringido siempre que disuelva los
materiales de partida hasta cierto punto sin inhibir la reacción, y
con preferencia se pueden mencionar diclorometano, éter dietílico,
tetrahidrofurano, éter terc-butílico, acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y tolueno,
que se pueden usar solos o como un disolvente mixto. El reactivo de
esterificación de ácido sulfónico se usa con preferencia en 1 a 2
equivalentes y la base en 1 a 2 equivalentes.
Reacción de halogenación (cloración, bromación,
yodación): Un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina representado
por la fórmula (I^{a3}) que tiene un grupo hidroxilo se puede
hacer reaccionar con un agente de halogenación como
N-clorosuccinimida, oxicloruro de fósforo, cloruro
de tionilo, tetrabromuro de carbono,
N-bromosuccinimida, bromo, tribromuro de fósforo,
pentabromuro de fósforo o yodo o con trifenilfosfina y tetracloruro
de carbono o tetrabromuro de carbono, de 0ºC a 250ºC ya sea en un
disolvente o sin un disolvente, para obtener un compuesto
halogenado (I^{a7}). Una base tales como trietilamina, imidazol o
4-(dimetilamino)piridina también se puede añadir a la mezcla
de reacción. El disolvente usado diferirá según los reactivos, etc.
y no está particularmente restringido siempre que disuelva los
materiales de partida hasta cierto punto sin inhibir la reacción, y
con preferencia se pueden mencionar diclorometano, tolueno y
N,N-dimetilformamida, que se pueden usar solos o
como un disolvente mixto. El compuesto (I^{a7}) también se puede
obtener por reacción directa de un compuesto representado por la
fórmula (I^{a3}) con cloruro de tionilo o cloruro de
metansulfonilo de 0ºC a 250ºC ya sea en un disolvente o sin un
disolvente.
Reacción de fluoración: Un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina representado
por la fórmula (I^{a3}) que tiene un grupo hidroxilo se puede
hacer reaccionar con un reactivo de fluoración de -78ºC a
0ºC, ya sea en un disolvente o sin un disolvente, para obtener un
derivado fluorado de
pirazolo[1,5-a]piridina representado
por la fórmula (I^{a7}). El disolvente usado diferirá según los
reactivos y no está particularmente restringido siempre que
disuelva los materiales de partida hasta cierto punto sin inhibir la
reacción, y con preferencia se pueden mencionar diclorometano,
diglime, isooctano y monofluorotriclorometano, que se pueden usar
solos o como un disolvente mixto. El agente de fluoración usado
diferirá según el disolvente, etc. y no está particularmente
restringido siempre que no inhiba la reacción, y con preferencia se
pueden mencionar trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST),
tetrafluoruro de azufre y trifluoruro de morfolinoazufre
(morf-DAST). El reactivo de fluoración se usa con
preferencia en 1 a 5 equivalentes.
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Etapa
15-B
Un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina representado
por la fórmula (I^{a7}) se puede hacer reaccionar con un reactivo
nucleofílico como una sal de metal alcalino de un alcóxido de
-78ºC a 250ºC, ya sea en un disolvente o sin un
disolvente, para obtener un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina representado
por la fórmula (I^{a6}). El disolvente usado diferirá según los
materiales de partida, reactivos, etc. y no está particularmente
restringido siempre que disuelva los materiales de partida hasta
cierto punto sin inhibir la reacción, y con preferencia se pueden
mencionar tetrahidrofurano, éter dietílico,
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tolueno y
etanol, que se pueden usar solos o como disolvente mixto. Como
reactivos nucleofílicos se pueden mencionar sales de metales
alcalinos de alcóxidos, y específicamente se pueden mencionar
metóxido de sodio, y etóxido de sodio. El reactivo nucleofílico se
usa con preferencia en 1 a 2 equivalentes.
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Etapa
15-C
Un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina representado
por la fórmula (I^{a7}) que tiene un grupo saliente se puede
hacer reaccionar con un reactivo nucleofílico de -78ºC a
250ºC, ya sea en un disolvente o sin un disolvente, para obtener un
derivado de pirazolo[1,5-a]piridina
representado por la fórmula (I^{a8}). El disolvente usado
diferirá según los materiales de partida, reactivos, etc. y no está
particularmente restringido siempre que disuelva los materiales de
partida hasta cierto punto sin inhibir la reacción, y con
preferencia se pueden mencionar tetrahidrofurano, éter dietílico,
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tolueno y
etanol, que se pueden usar solos o como un disolvente mixto. Como
reactivos nucleofílicos se pueden mencionar aminas tales como
amoníaco, metilamina, dimetilamina, morfolina y piperidina o sales
de metales alcalinos de tioalcóxidos. El reactivo nucleofílico se
usa con preferencia en 1 a 2 equivalentes.
De modo alternativo, el compuesto (I^{a8}) que
tiene un grupo amino se puede obtener por reacción con azida de
sodio,
di-terc-butiliminodicarboxilato de
sodio, o ftalimida de sodio como un reactivo nucleofílico, seguido
de reacciones de reducción y desprotección, etc.
Además, el compuesto (I^{a8}) que tiene un
grupo tiol se puede obtener por reacción con tioacetato de potasio,
o tiourea como un reactivo nucleofílico, seguido por reacciones
apropiadas.
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Etapa
15-D
Un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina representado
por la fórmula (I^{a3}) que tiene un grupo hidroxilo se puede
convertir en un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina representado
por la fórmula (I^{a8}) por una reacción de Mitsunobu usando un
compuesto diazoico como dietilazodicarboxilato y un reactivo de
aminación en presencia de un compuesto de fósforo orgánico, en un
disolvente o sin un disolvente. La temperatura de reacción será
usualmente de -70ºC a 80ºC. Como ejemplos de reactivos de
aminación se pueden mencionar ftalimidas. Como ejemplos de
compuestos de fosfina se pueden mencionar trifenilfosfina y
tributilfosfina, y como ejemplos de compuestos de azodicarboxilato,
se pueden mencionar dietilazodicarboxilato y
diisopropilazodicarboxilato. El disolvente usado diferirá según los
materiales de partida, reactivos, etc. y no está particularmente
restringido siempre que disuelva los materiales de partida hasta
cierto punto sin inhibir la reacción, y con preferencia se pueden
mencionar tetrahidrofurano, éter dietílico y tolueno, que se pueden
usar solos o como un disolvente mixto.
\newpage
Esquema de producción
16
Etapa
16-A
Un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina representado
por la fórmula (I^{a4}) que tiene un grupo aldehído se puede
hacer reaccionar de la misma manera que en las etapas
5-C y 5-D en el Esquema de
producción 5 anterior para obtener un derivado de
pirazolo[1,5-a]piridina (l^{a9}) que
tiene un grupo amino opcionalmente sustituido.
Los esquemas representativos de producción para
un compuesto de acuerdo con la presente invención se describieron
con anterioridad, pero los compuestos de partida y los reactivos
usados para la producción de los compuestos de la invención también
pueden formar sales o hidratos que difieren según los materiales de
partida y los solventes usados, y estos no están particularmente
restringidos siempre que no se inhiba la reacción. Los solventes
usados también difieren según los materiales de inicio y los
reactivos, y no están particularmente restringidos siempre que no
se inhiba la reacción y que disuelvan los materiales de partida
hasta cierto grado. Cuando un compuesto de la presente invención se
obtiene como compuesto libre, se puede usar un método común para
convertirlo en una sal que puede formar el compuesto. Los diferentes
isómeros (por ejemplo, los isómeros geométricos, los isómeros
ópticos basados en un carbono asimétrico, los isómeros de rotación,
los estereoisómeros y los tautómeros) obtenidos para un compuesto
de acuerdo con la invención se pueden purificar y aislar mediante
el uso de medios de separación comunes tales como recristalización,
métodos de sales de diastereómeros, métodos de separación
enzimática y métodos de cromatografía (por ejemplo, cromatografía de
capa fina, cromatografía de columna, cromatografía de gas,
etc.).
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención y sus sales o hidratos de los anteriores se pueden usar
directamente o en una mezcla con portadores farmacéuticamente
aceptables públicamente conocidos, y se pueden formular por métodos
comunes. Como formas de dosificación preferidas se pueden mencionar
comprimidos, polvos, partículas finas, gránulos, comprimidos
recubiertos, cápsulas, jarabes, grageas, inhalantes, supositorios,
inyecciones, ungüentos, pomadas oculares, gotas oculares, gotas
nasales, gotas óticas, cremas y lociones. Para la formulación se
puede emplear cualquier excipiente, aglutinante, desintegrante,
lubricante, agente colorante, cubierta correctiva de uso común y si
es necesario, estabilizantes, emulsionantes, absorbentes, agentes
tensioactivos, ajustadores de pH, conservantes o antioxidantes, en
combinación con diversos componentes que se usan normalmente como
materiales de partida para las formulaciones farmacéuticas.
Como tales componentes se pueden mencionar
aceites animales y vegetales tales como aceite de poroto de soja,
grasa de sebo y glicéridos sintéticos; hidrocarburos tales como
parafina líquida, escualeno y parafina sólida; aceites ésteres
tales como miristato de octildodecilo y miristato de isopropilo;
alcoholes superiores tales como alcohol cetoestearílico y alcohol
behenílico; resinas de silicio; aceites de silicio; agentes
tensioactivos tales como ésteres de ácidos grasos de
polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitano, ésteres de
ácidos grasos de glicerina, ésteres de ácidos grasos de
polioxietilenosorbitano, aceite de ricino de polioxietileno
hidrogenado copolímeros de bloque de
polioxietileno-polioxipropileno; polímeros
hidrosolubles tales como hidroxietilcelulosa, ácido poliacrílico,
polímero de carboxivinilo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona y
metilcelulosa; alcoholes inferiores tales como etanol e
isopropanol; alcoholes polihídricos tales como glicerina,
propilenglicol, dipropilenglicol y sorbitol; azúcares tales como
glucosa y sacarosa; polvos inorgánicos tales como anhídrido
silícico, silicato de aluminio y magnesio y silicato de aluminio; y
agua purificada. Los ejemplos de excipientes que se pueden usar
incluyen lactosa, almidón de maíz, azúcar blanca blanda, glucosa,
manitol, sorbitol, celulosa cristalina y dióxido de silicio; los
ejemplos de aglutinantes que se pueden usar incluyen alcohol
polivinílico, éter polivinílico, metilcelulosa, etilcelulosa, goma
arábiga, tragacanto, gelatina, laca, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, polímeros de
bloque de polipropilenglicol/polioxietileno y meglumina, citrato de
calcio, dextrina, pectina y carboximetilcelulosa de calcio; los
ejemplos de desintegrantes que se pueden usar incluyen almidón,
agar, polvo de gelatina, celulosa cristalina, carbonato de calcio,
carbonato de hidrógeno y sodio, citrato de calcio, dextrina,
pectina y carboximetilcelulosa de calcio; los ejemplos de
lubricantes que se pueden usar incluyen estearato de magnesio,
talco, polietilenglicol, silicio y aceites vegetales hidrogenados;
los ejemplos de agentes colorantes que se pueden usar incluyen
cualquiera de los aprobados para adición a fármacos; los ejemplos
de cubiertas correctivas que se pueden usar incluyen polvo de cacao,
mentol, polvos aromáticos, aceite de menta, borneol y caneal en
polvo; y los ejemplos de antioxidantes que se pueden usar incluyen
los aprobados para la adición a fármacos, tales como ácido ascórbico
y alfa-tocoferol.
Una formulación oral se puede preparar por
combinación de un compuesto de la presente invención o su sal con
un excipiente, de ser necesario con el agregado de un aglutinante,
desintegrante, lubricante, agente colorante, cubierta correctora o
similares, y para formar un polvo, partículas finas, gránulos,
comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, etc. Por un método
común.
Los comprimidos o gránulos obviamente también se
pueden recubrir con una cubierta de azúcar, cubierta de gelatina u
otro tipo de cubierta adecuada, de ser necesario.
En el caso de una formulación líquida tal como
un jarabe, inyección, o gotas oculares, se puede usar un método
común para la formulación con un ajustador de pH, solubilizante o
agente isotonizante, así como un auxiliar de solubilización,
estabilizante, agente buffer, agente de suspensión o antioxidante,
de ser necesario. En el caso de una formulación líquida, también se
puede liofilizar, y una inyección se puede administrar por vía
intravenosa, subcutánea o intramuscular. Como ejemplos preferidos de
agentes de suspensión se pueden mencionar metilcelulosa,
polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, goma arábiga, polvo de
tragacanto, carboximetilcelulosa sódica y monolaureato de
polioxietilensorbitano; como ejemplos preferidos de auxiliares de
solubilización se pueden mencionar aceite de ricino
polioxietilenhidrogenado, polisorbato 80, nicotinamida, y
monolaureato de polioxietilensorbitano; como ejemplos preferidos de
agentes estabilizantes se pueden mencionar sulfito de sodio,
metasulfito de sodio, y éter; y como ejemplos preferidos de
conservadores se pueden mencionar paraoxibenzoato de metilo,
paraoxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenol, cresol y
clorocresol.
No hay restricciones particulares para el método
de preparación de un agente externo, y se puede emplear cualquier
método común. Los materiales de base usados pueden ser cualquier
materia prima de uso común en los fármacos, cuasifármacos y
cosméticos y como ejemplos se pueden mencionar materias primas tales
como aceites animales y vegetales, aceites minerales, aceites
ésteres, ceras, alcoholes superiores, ácidos grasos, aceites de
silicio, agentes tensioactivos, fosfolípidos, alcoholes, alcoholes
polihídricos, polímeros hidrosolubles, minerales arcillosos, y agua
purificada, además de ajustadores de pH, antioxidantes, agentes
quelantes, antisépticos y fungicidas, agentes colorantes, y aromas,
de ser necesario. Además, de ser necesario, también se pueden
incluir componentes inductores de la diferenciación, u otros
componentes tales como promotores de la circulación, microbicidas,
agentes antiflogísticos, activadores celulares, vitaminas,
aminoácidos, humectantes, y agentes queratolíticos.
Las formulaciones farmacológicas que comprenden
un compuesto de la presente invención y su sal o hidrato de los
anteriores como ingredientes efectivos son útiles para el
tratamiento o la prevención de enfermedades en mamíferos (por
ejemplo, humanos, ratones, ratas, cobayos, conejos, perros,
caballos, monos, etc.), y especialmente para el tratamiento o la
prevención de enfermedades en humanos. Si bien la dosificación de un
fármaco drug de acuerdo con la presente invención difiere según la
severidad de los síntomas de los pacientes, la edad, el sexo, el
peso corporal, la forma de dosificación, el tipo de sal, la
sensibilidad al fármaco y el tipo específico de enfermedad, etc.,
generalmente será desde 30 \mug hasta 10 g, de preferencia desde
100 \mug hasta 500 mg, con mayor preferencia desde 100 \mug
hasta 100 mg por día para humanos adultos en el caso de la
administración oral o de aproximadamente 1-3000
pg/kg y de preferencia 3-1000 \mug/kg en el caso
de inyección, administrada una vez o dividida en varias veces
por
día.
día.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos de producción, ejemplos
y ejemplos de ensayo sirven únicamente para fines ilustrativos.
La frase "purificado por cromatografía en
columna de gel de sílice y el compuesto del título se obtuvo de ...
fracción" en la presente memoria descriptiva significar obtener
el compuesto del título por concentración de la solución de las
fracciones que contienen el compuesto objeto obtenido por
cromatografía en columna de gel de sílice y, de ser necesario, por
recristalización.
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Ejemplo de producción
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-bromopiridina (50 g) disuelta en dietilamina (500
mL) se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II)
(2,2 g) y yoduro de cobre (0,3 g), y la mezcla de reacción se agitó
durante 4 horas a temperatura ambiente mientras se introducía
1-butina (100 g) como un gas. La mezcla de reacción
resultante se burbujeó con nitrógeno, y luego se añadió acetato de
etilo. Después de filtrar la mezcla de reacción a través de celite
para eliminar el residuo insoluble, el filtrado se lavó con agua y
salmuera. El extracto orgánico obtenido se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se filtró, el disolvente se evaporó a presión
reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice y el compuesto del título (35 g) se obtuvo en forma de
un aceite marrón a partir de la fracción de
n-hexano:acetato de etilo (5:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,45 (q, J = 7,6 Hz,
2H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,35-7,38
(m, 1H), 7,59-7,63 (m, 1H),
8,53-8,54 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-(1-butinil)piridina (12,8 g) disuelta en
diclorometano (60 mL) se añadió una solución de
O-mesitilensulfonilhidroxilamina (referencia;
Synthesis, 1997, 1) (20 g) en diclorometano (132 mL) mientras se
enfriaba con hielo, y la mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos. Se añadió éter dietílico (2 L) a la mezcla de reacción
para precipitar los cristales, que se filtraron y luego se secaron a
presión reducida para obtener un producto crudo de
mesitilensulfonato de
N-amino-2-(1-butinil)piridinio
(12,6 g) en forma de cristales incoloros. Una porción (6,1 g) del
producto crudo obtenido de mesitilensulfonato de
N-amino-2-(1-butinil)piridinio
se disolvió en tetrahidrofurano (600 mL), y luego se añadió
terc-butóxido de potasio (3,55 g) a temperatura
ambiente y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 30
minutos. Tras añadir agua helada a la mezcla de reacción obtenida,
se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. Después de la
reextracción de la capa acuosa con acetato de etilo y la filtración
del residuo insoluble con celite, los extractos orgánicos se
combinaron y se lavaron con salmuera. El extracto orgánico obtenido
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, el
disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto del título
(0,63 g) se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro a
partir de la fracción de n-hexano:acetato de etilo
(10:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,86 (q, J = 7,6 Hz,
2H), 6,30 (s, 1H), 6,65 (ddd, J = 1,6, 6,8, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (ddd,
J = 1,2, 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (ddd, J = 1,2, 1,2, 8,8 Hz, 1H),
8,37 (ddd, J = 1,2, 1,2, 6,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-etilpirazolo[1,5-a]piridina
(80 mg) disuelta en tetrahidrofurano (1 mL) se añadió
n-butil-litio (solución de hexano
1,6 M: 0,58 mL) gota a gota a -78ºC bajo una corriente de
nitrógeno, y la mezcla de reacción se siguió agitando durante 30
minutos a la misma temperatura. Se añadió una solución de
1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano
(196 mg) en tetrahidrofurano (0,5 mL) gota a gota a la mezcla de
reacción, y se continuó agitando durante 30 minutos. Tras elevar la
temperatura hasta temperatura ambiente y añadir agua a la mezcla de
reacción, se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo y el
extracto orgánico se lavó con agua y salmuera. El extracto orgánico
obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, el
disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto del
título (90 mg) se obtuvo en forma de un aceite marrón claro a
partir de la fracción de n-hexano:acetato de etilo
(20:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,93 (q, J = 7,6 Hz,
2H), 6,49 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J =
1,6, 7,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
4
A una solución de
7-bromo-2-etilpirazolo[1,5-a]piridina
(1,1 g) disuelta en acetonitrilo (20 mL) se añadió
tetrafluoroborato de nitronio (1,3 g) mientras se enfriaba con
hielo, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La
mezcla de reacción se añadió luego a agua helada, se llevó a cabo la
extracción con acetato de etilo, y el extracto orgánico se lavó con
agua y salmuera. El extracto orgánico obtenido se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y el disolvente se evaporó
a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto del título
(670 mg) se obtuvo en forma de cristales amarillos a partir de la
fracción de n-hexano:acetato de etilo (10:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,42 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 3,27 (q, J = 7,6 Hz,
2H), 7,39 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,6, 8,8 Hz,
1H), 8,38 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
5
A una suspensión de
7-bromo-2-etil-3-nitropirazolo[1,5-a]piridina
(1,78 g) en una solución mixta de etanol (100 mL), agua (50 mL) y
ácido acético (10 mL) se añadió cinc en polvo (1,78 g) a temperatura
ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 65ºC. La
mezcla de reacción se filtró a través de celite para eliminar el
residuo insoluble y el filtrado se evaporó a presión reducida. Se
añadió agua al residuo obtenido y se llevó a cabo la extracción con
acetato de etilo, y después de lavar el extracto orgánico con agua,
bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, el extracto
orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y
el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (60 g) y el
compuesto del título (1,16 g) se obtuvo en forma de un aceite verde
oscuro a partir de la fracción de acetato de etilo:hexano
(4:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,89 (q, J = 7,6 Hz,
2H), 6,81 (dd, J = 7,1, 8,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 1,3, 7,0 Hz,
1H), 7,34 (dd, J = 1,3, 8,6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
6
A una solución de
7-bromo-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-amina
(1,16 g) en diclorometano (50 mL) se añadió trietilamina (1,01 mL)
y dicarbonato de di-terc-butilo
(1,34 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó
durante 15 horas. Después de completar la reacción, el disolvente se
evaporó a presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo,
y el extracto orgánico obtenido se lavó con agua y salmuera, y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, luego el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (60 g) y el
compuesto del título (1,09 g) se obtuvo en forma de cristales de
color avellana a partir de la fracción de acetato de etilo:hexano
(1:3).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,34 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,52 (br s, 9H), 2,87
(q, J = 7,6 Hz, 2H), 5,91 (br s, 1H), 6,92-7,04 (m,
2H), 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
7
A una solución de
N-(7-bromo-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)carbamato
de terc-butilo (658 mg) en
N,N-dimetilformamida (15 mL) se añadió hidruro de
sodio (60% en aceite; 116 mg) a temperatura ambiente bajo una
corriente de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos. A ello se añadió (bromometil)ciclopropano (0,286 mL)
a la misma temperatura, y la mezcla de reacción se agitó durante 1
hora a 60ºC. Después de completar la reacción, la mezcla de
reacción se añadió gradualmente al hielo, se añadió acetato de etilo
y el extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, tras lo cual se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a
presión reducida para obtener un producto crudo de
N-(7-bromo-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-ciclopropilmetilcarbamato
de terc-butilo. A una solución de
N-(7-bromo-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-ciclopropilmetilcarbamato
de terc-butilo crudo disuelta en acetato de etilo
(10 mL) se añadió ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo (30 mL), y
la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura
ambiente. Después de completar la reacción, una solución acuosa 5 N
de hidróxido de sodio se añadió a la mezcla de reacción mientras se
enfriaba con hielo para neutralización. La mezcla de reacción se
extrajo con acetato de etilo, y después de lavar el extracto
orgánico con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (20 g) y
el compuesto del título (479 mg) se obtuvo en forma de un aceite
amarillo a partir de la fracción de acetato de etilo:hexano
(1:3).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,14-0,22 (m, 2H),
0,47-0,56 (m, 2H), 0,96-1,10 (m,
1H), 1,37 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,88 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,90 (q, J
= 7,6 Hz, 2H), 6,83 (dd, J = 7,0, 8,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 1,3,
7,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
8
A una solución de
N-(7-bromo-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-ciclopropilmetilamina
(106 mg) en tetrahidrofurano (3 mL) se añadió
tetrahidropiran-4-carbaldehído (123
mg) a temperatura ambiente, y luego se añadió gradualmente
triacetoxiborhidruro de sodio (229 mg). Después de agitar la mezcla
de reacción durante una hora, se añadió bicarbonato de sodio acuoso
saturado. La mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo, y el
extracto orgánico se lavó con salmuera y luego se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(10 g) y el compuesto del título (120 mg) se obtuvo en forma de un
aceite amarillo a partir de la fracción de acetato de etilo:hexano
(1:6).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,02-0,06 (m, 2H),
0,33-0,43 (m, 2H), 0,75-0,88 (m,
1H), 1,20-1,34 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,6 Hz, 3H),
1,48-1,62 (m, 1H), 1,69-1,78 (m,
2H), 2,88 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,91 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,04 (d, J
= 7,0 Hz, 2H), 3,30 (dt, J = 2,1, 12,0 Hz, 2H),
3,90-4,00 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 7,1, 8,8 Hz, 1H),
6,96 (dd, J = 1,3, 7,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
De modo similar al Ejemplo de producción 7 y 8,
se obtuvo el compuesto de Ejemplo de producción 9.
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Ejemplo de producción
9
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Ejemplo de producción
10
A una solución de
7-bromo-2-etil-3-nitropirazolo[1,5-a]piridina
(1,0 g) disuelta en una mezcla de 1,2-dimetoxietano
(50 mL) y agua (25 mL) se añadió ácido
2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenilbórico
(1,26 g), tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (0,64 g) e
hidróxido de bario octahidratado (1,75 g), y la mezcla de reacción
se calentó y se agitó durante 2 horas a 80ºC. A la mezcla de
reacción resultante se añadió agua y acetato de etilo, y el residuo
insoluble se filtró con celite. El filtrado se extrajo con acetato
de etilo, el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y el solvente se evaporó a
presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía
en columna de gel de sílice y el compuesto del título (0,77 g) se
obtuvo en forma de cristales amarillos a partir de la fracción de
n-hexano:acetato de etilo (3:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,12 (q, J = 7,2 Hz,
2H), 3,49 (s, 3H), 3,71 (s, 6H), 4,53 (s, 2H), 6,67 (s, 2H), 7,03
(dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 8,34
(dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
11
A una solución de
2-metilpirazolo[1,5-a]piridina
(referencia; Chem. Pharm. Bull., 1983, 31,
4568-5572) (1,0 g) disuelta en tetrahidrofurano (20
mL) se añadió n-butil-litio
(solución de hexano 2,66 M; 3,7 mL) gota a gota a -78ºC
bajo una corriente de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó
durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió una solución
de
1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano
(2,7 g) en tetrahidrofurano (5 mL) gota a gota, y se continuó
agitando durante 30 minutos. Tras añadir cloruro de amonio acuoso
saturado a la mezcla de reacción obtenida, la temperatura se elevó
hasta temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla de reacción
y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. El extracto
orgánico se separó, luego se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El disolvente se evaporó a
presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice y el compuesto del título (1,34 g) se
obtuvo en forma de un aceite amarillo a partir de la fracción de
n-hexano:acetato de etilo (10:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 2,55 (s, 3H), 6,45 (s, 1H), 6,93 (dd, J = 7,2,
8,4 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,6, 8,4
Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
12
A una solución de
7-bromo-2-metilpirazolo[1,5-a]piridina
(1,3 g) disuelta en acetonitrilo (25 mL) se añadió
tetrafluoroborato de nitronio (900 mg) mientras se agitaba en hielo,
y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. La mezcla de
reacción obtenida se añadió a agua helada, y los cristales
precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua y
luego se secaron a presión reducida para obtener cristales crudos.
Se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice y el
compuesto del título (900 mg) se obtuvo en forma de cristales
amarillos a partir de la fracción de
n-hexano:acetato de etilo (5:1).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,85
(s, 3H), 7,38 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,6, 8,8 Hz,
1H), 7,35 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
13
A una suspensión de
7-bromo-2-metil-3-nitropirazolo[1,5-a]piridina
(890 mg) en una solución mixta de etanol (20 mL), agua (10 mL) y
ácido acético (2 mL) se añadió cinc en polvo (890 mg) a temperatura
ambiente, y la mezcla de reacción se calentó y se agitó durante 30
minutos a 60ºC. Después de filtrar el residuo insoluble, el
filtrado se extrajo con acetato de etilo y el extracto orgánico se
lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. El
extracto orgánico obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
y se filtró, el disolvente se evaporó a presión reducida, el
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y
se obtuvo
[7-bromo-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]amina
(371 mg) en forma de un aceite marrón a partir de la fracción de
n-hexano:acetato de etilo (1:1). A una solución de
la
[7-bromo-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]amina
obtenida y trietilamina (0,342 mL) disuelta en diclorometano se
añadió dicarbonato de di-terc-butilo
(429 mg) mientras se enfriaba con hielo, y la mezcla de reacción se
agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua a la
mezcla de reacción obtenida, se llevó a cabo la extracción con
acetato de etilo, y el extracto orgánico se lavó con agua y
salmuera. El extracto orgánico obtenido se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se filtró, el disolvente se evaporó a presión
reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice y el compuesto del título (420 mg) se obtuvo en forma
de un aceite crudo a partir de la fracción de
n-hexano:acetato de etilo (5:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,52 (br s, 9H), 2,47 (s, 3H),
5,88-5,92 (m, 1H), 6,94-7,00 (m,
2H), 7,37-7,42 (m, 1H).
De modo similar al Ejemplo de producción 7 y 8,
se obtuvo el compuesto de Ejemplo de producción 14.
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Ejemplo de producción
14
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\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,04-0,08 (m, 2H),
0,32-0,43 (m, 2H), 0,74-0,88 (m,
1H), 1,20-1,36 (m, 2H), 1,46-1,62
(m, 1H), 1,66-1,78 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,87 (d, J
= 6,8 Hz, 2H), 3,03 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,30 (dt, J = 2,0, 12,0
Hz, 2H), 3,89-3,99 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 1,4, 6,8
Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz,
1H).
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Ejemplo de producción
15
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A una solución de
2-bromopiridina (20 g) disuelta en dietilamina (100
mL) se añadió
3-metoxi-1-propina
(11,8 g), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II)
(888 mg) y yoduro de cobre (121 mg), y la mezcla de reacción se
agitó durante 1 hora a 40ºC bajo una corriente de nitrógeno. Después
de filtrar la mezcla de reacción a través de celite para eliminar
el residuo insoluble, el filtrado se evaporó a presión reducida, el
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y
el compuesto del título (16,8 g) se obtuvo en forma de un aceite
anaranjado claro a partir de la fracción de
n-hexano:acetato de etilo (5:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 3,48 (s, 3H), 4,36 (s, 2H),
7,22-7,26 (m, 1H), 7,44-7,47 (m,
1H), 7,66 (ddd, J = 1,6, 7,6, 7,6 Hz, 1H),
8,57-8,60 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
16
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-(3-metoxi-1-propinil)piridina
(13,2 g) disuelta en diclorometano (50 mL) se añadió una solución
de O-mesitilensulfonilhidroxilamina (referencia;
Synthesis, 1997, 1) (21 g) en diclorometano (80 mL) gota a gota
mientras se enfriaba con hielo, y la mezcla de reacción se agitó
durante 30 minutos. Se añadió éter dietílico (1 L) a la mezcla de
reacción obtenida para precipitar los cristales, que se recogieron
por filtración y se secaron a presión reducida para obtener un
producto crudo de
2,4,6-trimetil-1-bencensulfonato
de
1-amino-2-(3-metoxi-1-propinil)piridinio
en forma de cristales crudos (27,1 g). A una solución del producto
crudo obtenido de
2,4,6-trimetil-1-bencensulfonato
de
1-amino-2-(3-metoxi-1-propinil)piridinio
(27,1 g) disuelta en metanol (100 mL) se añadió metóxido de sodio
(solución metanólica al 28%; 14,3 mL) gota a gota mientras se
enfriaba con hielo, y la mezcla de reacción se agitó durante 20
minutos a temperatura ambiente. Tras añadir agua helada a la mezcla
de reacción obtenida, el metanol se evaporó a presión reducida, se
añadió agua al residuo y se llevó a cabo la extracción 3 veces con
acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron
con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se
filtraron, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y
el compuesto del título (3,54 g) se obtuvo en forma de un aceite
anaranjado claro a partir de la fracción de
n-hexano:acetato de etilo (5:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 3,47 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 6,50 (s, 1H),
6,70-6,75 (m, 1H), 7,06-7,11 (m,
1H), 7,47-7,50 (m, 1H), 8,40-8,43
(m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
17
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]piridina
(3,5 g) disuelta en tetrahidrofurano (350 mL) se añadió
n-butil-litio (solución de hexano
2,66 M; 10,5 mL) gota a gota a -78ºC bajo una corriente
de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos.
Se añadió 1,2-dibromoetano (2,05 mL) gota a gota a
la mezcla de reacción obtenida y se continuó agitando durante 30
minutos. Tras añadir cloruro de amonio acuoso saturado a la mezcla
de reacción, la temperatura se elevó hasta temperatura ambiente, se
añadió agua y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo.
El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se filtró. El disolvente se evaporó a presión
reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice y el compuesto del título (2,75 g) se obtuvo en forma
de un aceite de color amarillo claro a partir de la fracción de
n-hexano:acetato de etilo (10:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 3,47 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,99
(dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 7,51
(dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éter
(7-bromopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)metilmetílico
(1,0 g) disuelta en acetonitrilo (20 mL) se añadió
tetrafluoroborato de nitronio (606 mg) mientras se agitaba en hielo.
La mezcla de reacción obtenida se añadió a agua helada, se extrajo
con acetato de etilo y luego se lavó con agua y salmuera. El
extracto orgánico obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
y se filtró, el disolvente se evaporó a presión reducida, el
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y
el compuesto del título (546 mg) se obtuvo en forma de cristales
amarillos claros a partir de la fracción de
n-hexano:acetato de etilo (5:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 3,61 (s, 3H), 5,09 (s, 2H), 7,44 (dd, J = 1,2,
7,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,6, 8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,2, 8,8
Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de éter
(7-bromo-3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)metilmetílico
(540 mg) en una solución mixta de etanol (10 mL), agua (5 mL) y
ácido acético (1 mL) se añadió cinc en polvo (540 mg), y la mezcla
de reacción se calentó y se agitó durante 30 minutos a 60ºC. Tras
filtrar el residuo insoluble, se añadió agua al filtrado, se llevó
a cabo la extracción con acetato de etilo y el extracto orgánico se
lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Los
extractos orgánicos obtenidos se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro y se filtraron, el disolvente se evaporó a presión reducida,
el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice y se obtuvo
7-bromo-2-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amina
(371 mg) en forma de un aceite marrón a partir de la fracción de
n-hexano:acetato de etilo (2:1). A una solución de
la
7-bromo-2-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amina
obtenida disuelta en trietilamina (0,303 mL) y diclorometano (5 mL)
se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (380 mg) mientras se
enfriaba con hielo, y la mezcla de reacción luego se agitó durante
la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de
reacción, se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo, y el
extracto orgánico se lavó con agua y salmuera. El extracto orgánico
obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, el
disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto del
título (360 mg) se obtuvo en forma de cristales amarillos claros a
partir de la fracción de n-hexano:acetato de
etilo
(5:1).
(5:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,52 (br s, 9H), 3,42 (s, 3H), 4,77 (s, 2H),
6,50-6,62 (m, 1H), 6,97 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H),
7,04 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H), 7,58-7,68 (m,
1H).
De modo similar al Ejemplo de producción 7 y 8,
se obtuvo el compuesto de Ejemplo de producción 20.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,04-0,04 (m, 2H),
0,30-0,40 (m, 2H), 0,72-0,86 (m,
1H), 1,18-1,33 (m, 2H), 1,46-1,62
(m, 1H), 1,64-1,75 (m, 2H), 2,87 (d, J = 6,8 Hz,
2H), 3,03 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,27 (dt, J = 2,0, 11,2 Hz, 2H),
3,44 (s, 3H), 3,86-3,96 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,89
(dd, J = 1,4, 6,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,54
(dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción
21
Una solución de
2-metoxipirazolo[1,5-a]piridina
(referencia; Bull. Chem. Soc. Japan, vol. 49(7),
1980-1984 (1976)) (7,15 g) en tetrahidrofurano (140
mL) se enfrió hasta -78ºC bajo una corriente de
nitrógeno, y tras añadir
n-butil-litio (solución de hexano
1,6 M, 46 mL) gota a gota, la mezcla de reacción se agitó durante
30 minutos. Una solución de 1,2
dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano
(18,9 g) en tetrahidrofurano (30 mL) se añadió gota a gota a la
mezcla de reacción a -78ºC, y se continuó agitando
durante 1 hora. La mezcla de reacción se elevó hasta temperatura
ambiente, se añadió agua, y luego se llevó a cabo la extracción con
acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, el disolvente
se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto del título
(7,1 g) se obtuvo en forma de un aceite amarillo a partir de la
fracción de n-hexano:acetato de etilo (50:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 4,03 (s, 3H), 6,02 (s, 1H),
6,91-6,97 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 2,4, 7,6 Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
22
A una solución de
7-bromo-2-metoxipirazolo[1,5-a]piridina
(1 g) disuelta en ácido acético (10 mL) se añadió una solución
acuosa (5 mL) de nitrito de sodio (334 mg), y la mezcla de reacción
se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Tras añadir
etanol (60 mL) y agua (30 mL) a la mezcla de reacción, se agregó
cinc en polvo (1 g) y la mezcla de reacción se calentó y se agitó
durante 30 minutos a 60ºC. La mezcla de reacción se filtró a través
de celite para eliminar el residuo insoluble, se añadió agua y se
llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. El extracto
orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se filtró, el disolvente se evaporó a presión reducida,
el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice y el compuesto del título (750 mg) se obtuvo en forma de
cristales marrones a partir de la fracción de
n-hexano:acetato de etilo (3:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 4,13 (s, 3H), 6,78 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H),
6,81 (dd, J = 6,8, 8,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
23
A una solución de
7-bromo-2-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-amina
(810 mg) disuelta en diclorometano (20 mL) se añadió trietilamina
(0,7 mL) y dicarbonato de
di-terc-butilo (923 \muL) mientras
se enfriaba con hielo, y la mezcla de reacción se agitó durante la
noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción
obtenida, se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo, y el
extracto orgánico se lavó con salmuera. El extracto orgánico
obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, el
disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto del
título (1,05 g) se obtuvo en forma de cristales amarillos a partir
de la fracción de n-hexano:acetato de etilo
(10:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,49 (s, 9H), 4,12 (s, 3H), 6,89 (dd, J = 1,2,
7,6 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,6, 8,8 Hz, 1H),
7,30-7,39 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
24
Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite; 24,6
mg) a una solución de
N-(7-bromo-2-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)carbamato
de terc-butilo (140 mg) en
N,N-dimetilformamida (10 mL) a temperatura ambiente
y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se agregó
(bromometil)ciclopropano (0,06 mL) a la misma temperatura, y
la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 60ºC. Después de
completar la reacción, la mezcla de reacción se añadió gradualmente
al hielo, se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo, el
extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y el disolvente se evaporó
a presión reducida para obtener un producto crudo de
N-(7-bromo-2-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-ciclopropilmetilcarbamato
de terc-butilo. El producto crudo obtenido de
N-(7-bromo-2-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-ciclopropilmetilcarbamato
de terc-butilo se disolvió en acetato de etilo (10
mL) sin purificación, y luego se añadió ácido clorhídrico 4
N/acetato de etilo (15 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante
2 horas a temperatura ambiente. Después de completar la reacción,
se agregó una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio a la mezcla
de reacción mientras se enfriaba con hielo para neutralización. Se
añadió acetato de etilo, y los extractos orgánicos obtenidos se
lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro y se filtraron, y el disolvente se evaporó a presión
reducida para obtener un producto crudo de
N-(7-bromo-2-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-ciclopropilmetilamina.
El producto crudo obtenido de
N-(7-bromo-2-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-ciclopropilmetilamina
se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL) sin ulterior purificación,
y luego se añadió
tetrahidropiran-4-carbaldehído (233
mg) a temperatura ambiente y se agregó gradualmente
triacetoxiborhidruro de sodio (433 mg). Después de agitar la mezcla
de reacción durante 2 horas, a la mezcla de reacción se añadió
bicarbonato de sodio acuoso saturado. Después de llevar a cabo la
extracción con acetato de etilo, el extracto orgánico se lavó con
salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice (10 g) y el compuesto
del título (110 mg) se obtuvo en forma de un aceite amarillo a
partir de la fracción de acetato de etilo:n-hexano
(1:6).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,02-0,10 (m, 2H),
0,20-0,40 (m, 2H), 0,70-0,90 (m,
1H), 1,10-1,39 (m, 2H), 1,40-1,60
(m, 1H), 1,62-1,80 (m, 2H), 2,81 (d, J = 6,4 Hz,
2H), 2,95 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,27 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H),
3,80-4,00 (m, 2H), 4,11 (s, 3H),
6,80-6,95 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
25
A una suspensión de
2-metiltio-3-nitropirazolo[1,5-a]piridina
(referencia; Heterocycles, 1977, 6, 379) (400 mg) en etanol (20
mL), agua (10 mL), ácido acético (2 mL) se añadió cinc en polvo (800
mg) y la mezcla de reacción se calentó y se agitó durante 30
minutos a 80ºC. El residuo insoluble se filtró, se añadió agua al
filtrado y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo, y
luego el extracto orgánico se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se filtró, y el disolvente se evaporó a presión
reducida para obtener
(2-metiltiopirazolo[1,5-a]piridin-3-il)amina
en forma de producto crudo. A una solución de la
(2-metiltiopirazolo[1,5-a]piridin-3-il)amina
cruda obtenida, disuelta en diclorometano (5 mL), se añadió
trietilamina (0,4 mL) y luego dicarbonato de
di-terc-butilo (625 mg) mientras se
enfriaba con hielo y la mezcla de reacción se agitó durante la noche
a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, se
llevó a cabo la extracción dos veces con acetato de etilo, y el
extracto orgánico se lavó con agua y salmuera. El extracto orgánico
obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, el
disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto del título
(230 mg) se obtuvo en forma de un aceite amarillo a partir de la
fracción de n-hexano:acetato de etilo (5:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,53 (br s, 9H), 2,60 (s, 3H),
6,00-6,15 (m, 1H), 6,69 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,11
(t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 8,83 (d, J =
6,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-[2-metiltiopirazolo[1,5-a]piridin-3-il]carbamato
de terc-butilo (21,6 g) disuelta en tetrahidrofurano
(1 L) se añadió n-butil-litio
(solución de hexano 1,6 M; 130 mL) gota a gota a -78ºC
bajo una corriente de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó
durante 30 minutos. Una solución de 1,2-diyodoetano
(24 g) en tetrahidrofurano (50 mL) se añadió a la mezcla de
reacción obtenida, y se continuó agitando durante 1 hora. Tras
añadir cloruro de amonio acuoso saturado a la mezcla de reacción, la
temperatura se elevó hasta temperatura ambiente, se llevó a cabo la
extracción con acetato de etilo y el extracto orgánico se lavó con
agua y salmuera. El extracto orgánico obtenido se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se filtró, el disolvente se evaporó a
presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice y el compuesto del título (21,5 g) se
obtuvo en forma de cristales amarillos a partir de la fracción de
n-hexano:acetato de etilo (5:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,52 (s, 9H), 2,64 (s, 3H),
6,02-6,10 (m, 1H), 6,81 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H),
7,22 (dd, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 7,42-7,50 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-[7-yodo-2-metiltiopirazolo[1,5-a]piridin-3-il]carbamato
de terc-butilo (600 mg) en
N,N-dimetilformamida (6 mL) se añadió hidruro de
sodio (60% en aceite; 80 mg) con baño de hielo, y la mezcla de
reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se
añadió (bromometil)ciclopropano (0,22 mL) a la mezcla de
reacción a la misma temperatura, y se continuó agitando durante 1
hora a 40ºC. Después de completar la reacción, la mezcla de
reacción se añadió gradualmente en hielo, se llevó a cabo la
extracción con acetato de etilo, y el extracto orgánico se lavó con
agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para
obtener un producto crudo de
N-ciclopropilmetil-N-[7-yodo-2-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-a]
piridin-3-il]carbamato de
terc-butilo. A una solución del
N-ciclopropilmetil-N-[7-yodo-2-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]carbamato
de terc-butilo crudo disuelta en acetato de etilo
(1 mL) se añadió ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo (10 mL), y
la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura
ambiente. Después de completar la reacción, se añadió bicarbonato
de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción mientras se
enfriaba con hielo para neutralización. La mezcla de reacción se
extrajo con acetato de etilo, y después de lavar el extracto
orgánico con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (20 g) y
el compuesto del título (506 mg) se obtuvo en forma de un aceite
amarillo a partir de la fracción de acetato de etilo:hexano
(1:3).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,16-0,24 (m, 2H),
0,48-0,56 (m, 2H), 1,00-1,10 (m,
1H), 2,60 (s, 3H), 2,96 (d, J = 6,0 Hz, 2H),
3,00-3,24 (m, 1H), 6,68 (ddd, J = 1,2, 6,8, 8,8 Hz,
1H), 7,17 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
28
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-ciclopropilmetil-N-[7-yodo-2-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]amina
(70 mg) en tetrahidrofurano (2,5 mL) se añadió
tetrahidropiran-4-carbaldehído (56
mg) a temperatura ambiente, y luego se agregó gradualmente
triacetoxiborhidruro de sodio (103 mg). Después de 1 hora, se añadió
bicarbonato de sodio acuoso saturado, se llevó a cabo la extracción
con acetato de etilo, el extracto se lavó con salmuera y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a
presión reducida para obtener un producto crudo del compuesto del
título (50 mg) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,06-0,04 (m, 2H),
0,30-0,38 (m, 2H), 0,74-0,86 (m,
1H), 1,20-1,32 (m, 2H), 1,40-1,60
(m, 1H), 1,66-1,80 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,85 (d, J
= 6,8 Hz, 2H), 3,02 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,22-3,32
(m, 2H), 3,86-3,94 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 7,2, 8,8
Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
29
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3,5-dimetoxi(metoximetil)benceno (23,7
g) en tetrahidrofurano (500 mL) se añadió
n-butil-litio (solución de hexano
1,56 M; 100 mL) a -78ºC, y la mezcla de reacción se agitó
durante 30 minutos mientras se enfriaba con hielo. Tras enfriar la
temperatura interna de la mezcla de reacción obtenida hasta
-78ºC, a una mezcla de reacción se añadió
triisopropoxiborano (39 mL), y la temperatura interna se elevó hasta
temperatura ambiente mientras se agitaba. Después de completar la
reacción, se añadió cloruro de amonio acuoso saturado a la mezcla
de reacción mientras se enfriaba con hielo, y luego se añadió
acetato de etilo a la mezcla de reacción, los extractos orgánicos
se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y el
compuesto del título (7,5 g) se obtuvo en forma de un aceite
amarillo a partir de la fracción de acetato de etilo.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 3,43 (s, 3H), 3,92 (s, 6H), 4,47 (s, 2H), 6,61
(s, 2H), 7,18 (s, 2H).
\newpage
Ejemplo de producción
30
A una solución de alcohol
3,5-dimetoxibencílico (2,71 g) en tetrahidrofurano
(50 mL) se añadió n-butil-litio
(solución de hexano 1,56 M; 36,2 mL) mientras se enfriaba con hielo
con baño de hielo, y la temperatura interna se elevó hasta
temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La temperatura
interna luego se enfrió hasta -78ºC, a la mezcla se
añadió trietoxiborano (9,6 mL), y la temperatura se elevó hasta
temperatura ambiente mientras se agitaba. Después de completar la
reacción, se añadió cloruro de amonio acuoso saturado a la mezcla
de reacción mientras se enfriaba con hielo y la mezcla de reacción
se extrajo con acetato de etilo, y luego tras lavar el extracto
orgánico con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y
el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice (50 g) y el compuesto
del título (1,72 g) se obtuvo en forma de un sólido amorfo blanco a
partir de la fracción de acetato de etilo.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 3,92 (s, 6H), 4,73 (s, 2H), 6,65 (s, 2H), 7,18
(s, 2H).
De modo similar al Ejemplo de producción 30, se
sintetizaron los compuestos de los Ejemplos de producción 31 y
32.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
31
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^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,56-1,62 (m, 1H), 2,88 (t, J =
6,4 Hz, 2H), 3,88-3,92 (m, 2H), 3,90 (s, 6H), 6,51
(s, 2H), 7,14 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
32
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 1,84-1,94 (m, 2H),
2,68-2,76 (m, 2H), 3,64-3,74 (m,
2H), 3,90 (s, 6H), 6,48 (s, 2H), 7,16 (s, 2H).
De modo similar al Ejemplo de producción 29, se
sintetizaron los compuestos de los Ejemplos de producción 33 a
35.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
33
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\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,58 (q, J = 7,1 Hz,
2H), 3,92 (s, 6H), 4,51 (s, 2H), 6,63 (s, 2H), 7,19 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
34
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,01 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 1,41
(d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,90 (s, 6H), 4,84 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 6,61
(s, 2H), 7,17 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
35
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\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 3,41 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,53
(s, 2H), 6,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09
(br s, 2H).
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Ejemplo
1
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-(7-bromo-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-ciclopropilmetil-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina
(60 mg) disuelta en 1,2-dimetoxietano (2 mL) y agua
(1 mL) se añadió ácido
2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenilbórico
(45 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (35 mg)
e hidróxido de bario octahidratado (72 mg), y la mezcla de reacción
se calentó y se agitó durante 4 horas a 90ºC. La mezcla de reacción
luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadieron agua y
acetato de etilo, la mezcla de reacción se filtró a través de celite
para eliminar el residuo insoluble, y el filtrado se extrajo con
acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y
el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto del
título (40 mg) se obtuvo en forma de cristales amarillos claros a
partir de la fracción de n-hexano:acetato de etilo
(1:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,02-0,04 (m, 2H),
0,34-0,38 (m, 2H), 0,80-0,90 (m,
1H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,24-1,34 (m, 2H),
1,54-1,64 (m, 1H), 1,74-1,80 (m,
2H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,05 (d, J
= 7,2 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,73 (s,
6H), 3,90-4,00 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 6,59 (dd, J =
1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44
(dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1-2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (29 g) se recristalizó
en etanol (80 mL) para obtener cristales amarillos claros (27,5
g).
^{1}H-RMN (600 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta-0,02-0,00 (m, 2H),
0,32-0,35 (m, 2H), 0,73-0,79 (m,
1H), 1,11-1,19 (m, 5H), 1,51-1,57
(m, 1H), 1,69-1,72 (br dd, J = 2,0, 12,7 Hz, 2H),
2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,84 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,01 (d, J =
7,1 Hz, 2H), 3,21 (ddd, J = 1,7, 1 11,7 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,63
(s, 6H), 3,82 (br dd, J = 2,4, 11,5 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,55
(dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,06 (dd, J = 6. 6, 8,8
Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz,
1H).
1H).
De modo similar al Ejemplo 1, se sintetizaron
los compuestos de los Ejemplos 2 a 9.
\newpage
Ejemplo
2
(Para
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,02-0,04 (m, 2H),
0,32-0,38 (m, 2H), 0,80-0,92 (m,
1H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,22-1,34 (m, 2H),
1,52 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,52-1,64 (m, 1H),
1,72-1,82 (m, 2H), 2,79 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,89
(d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H),
3,26-3,34 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,73 (s, 6H),
3,90-3,98 (m, 2H), 4,34 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,61
(dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 7,01 (dd, J =
6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,02-0,06 (m, 2H),
0,34-0,43 (m, 2H), 0,80-0,94 (m,
1H), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H),
1,20-1,36 (m, 2H), 1,54-1,68 (m,
1H), 1,74-1,84 (m, 2H), 2,78 (q, J = 7,5 Hz, 2H),
2,90 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,07 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,33 (dt, J =
1,6, 12,0 Hz, 2H), 3,66 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,75 (s, 6H),
3,92-4,02 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,61 (br d, J = 6,8
Hz, 1H), 6,71 (s, 2H), 7,03 (dd, J = 7,0, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (br d,
J = 8,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,02-0,04(m,
2H), 0,32-0,42 (m, 2H), 0,80-0,82
(m, 1H), 121 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,58-1,66 (m,
1H), 1,84-1,94 (m, 1H), 2,20-2,32
(m, 1H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 6,4 Hz, 2H),
3,40-3,50 (m, 1H), 3,18-3,26 (m,
1H), 3,47 (s, 3H), 3,58-3,70 (m, 2H), 3,71 (s, 6H),
3,72-3,82 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 0,8,
6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 7,00 (ddd, J = 0,2, 6,8, 8,8 Hz, 1H),
7,42 (dd, J = 0,6, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
(Para
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,03-0,05 (m, 2H),
0,32-0,40 (m, 2H), 0,80-0,90 (m,
1H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,22-1,35 (m, 2H),
1,53-1,66 (m, 1H), 1,72-1,81 (m,
2H), 1,96 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 2,78 (q, J = 7,5 Hz, 2H),
2,86-2,92 (m, 2H), 3,02-3,09 (m,
2H), 3,28-3,38 (m, 2H), 3,74 (s, 6H),
3,90-4,00 (m, 2H), 4,76 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,61
(dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,72 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz,
1H), 7,46 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo
6
(Para
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,19-1,32 (m, 2H), 1,21 (t, J =
7,5 Hz, 3H), 1,51-1,64 (m, 3H),
1,70-1,95 (m, 6H), 2,01 (t, J = 5,6 Hz, 1H),
2,26-2,39 (m, 1H), 2,73 (q, J = 7,5 Hz, 2H),
2,90-2,97 (m, 2H), 3,02-3,08 (m,
2H), 3,26-3,37 (m, 2H), 3,73 (s, 6H),
3,89-3,99 (m, 2H), 4,74 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,60
(dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz,
1H), 7,41 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
(Para
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,04-0,02 (m, 2H),
0,32-0,38 (m, 2H), 0,78-0,88 (m,
1H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,22-1,32 (m, 2H),
1,52-1,65 (m, 2H), 1,72-1,80 (m,
2H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,87 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,92 (t, J
= 6,4 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,26-3,34
(m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,90-3,98 (m, 4H), 6,55 (s,
2H), 6,58 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H),
7,43 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo
8
(Para
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,03-0,01 (m, 2H),
0,33-0,37 (m, 2H), 0,81-0,85 (m,
1H), 1,19-1,31 (m, 5H), 1,50-1,57
(m, 1H), 1,72-1,77 (m, 2H),
1,95-2,04 (m, 2H), 2,73-2,30 (m,
4H), 2,87 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,30 (dt,
J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,76 (t, J = 6,4 Hz, 2H),
3,91-3,95 (m, 2H), 6,54 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,2,
6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,6, 8,8
Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
(Para
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,04-0,02 (m, 2H),
0,30-0,36 (m, 2H), 0,78-0,88 (m,
1H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,20-1,32 (m, 2H),
1,52-1,64 (m, 1H), 1,72-1,80 (m,
2H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,87 (d, J = 6,8 Hz, 2H),
3,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,28-3,34
(m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,90-3,98 (m,
2H), 3,98 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 6,51 (d,
J = 2,4 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,4
Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz,
1H).
\newpage
Ejemplo
10
(Para
referencia)
A una solución de
N-(7-bromo-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)carbamato
de terc-butilo (100 mg) disuelta en
1,2-dimetoxietano (6 mL) y agua (3 mL) se añadió
ácido
2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenilbórico
(100 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (51
mg) e hidróxido de bario octahidratado (139 mg), y la mezcla de
reacción se calentó y se agitó durante 3 horas a 80ºC bajo una
corriente de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción
obtenida y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. El
extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se filtró, y luego el disolvente se evaporó a
presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice y el compuesto del título (87 mg) se
obtuvo en forma de un sólido amorfo de color amarillo claro a partir
de la fracción de n-hexano:acetato de etilo
(2:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H),1,54 (brs, 9H), 2,72
(q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,69 (s, 6H), 4,51 (s, 2H),
5,82-5,90 (m, 1H), 6,58-6,65 (m,
1H), 6,65 (s, 2H), 7,08-7,14 (m, 1H),
7,32-7,38 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
(Para
referencia)
A una solución de
N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-ilcarbamato
de terc-butilo (43 mg) disuelta en
N,N-dimetilformamida (1 mL) se añadió hidruro de
sodio (60% en aceite; 6 mg), y (bromometil)ciclobutano
(0,013 mL), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura
ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción obtenida, que
luego se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. El
extracto orgánico obtenido se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se filtró, y el disolvente se evaporó a presión reducida
para obtener un producto crudo de
N-ciclobutilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-ilcarbamato
de terc-butilo. El producto crudo obtenido de
N-ciclobutilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-ilcarbamato
de terc-butilo se disolvió en acetato de etilo (1
mL) sin ulterior purificación, y luego se añadió ácido clorhídrico
4 N (solución de acetato de etilo; 2 mL) y la mezcla se agitó
durante 1 hora a 40ºC. Después de neutralizar la mezcla de reacción
obtenida con hidróxido de sodio acuoso 5 N mientras se enfriaba con
hielo, se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo y el
extracto orgánico se lavó con salmuera. Luego se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro y se filtró, y el disolvente se evaporó a
presión reducida para obtener un producto crudo de
N-ciclobutilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-ilamina.
A una solución del residuo obtenido disuelta en tetrahidrofurano (1
mL) sin ulterior purificación se añadió
tetrahidropiran-4-carbaldehído (33
mg) y triacetoxiborhidruro de sodio (62 mg), y la mezcla se agitó
durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregaron agua y luego
bicarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción
obtenida, se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo, y el
extracto orgánico se lavó con salmuera. Luego se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro y se filtró, el solvente se evaporó a presión
reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice y el compuesto del título (24 mg) se obtuvo en forma
de un aceite amarillo a partir de la fracción de
n-hexano:acetato de etilo (5:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H),
1,22-1,30 (m, 2H), 1,55-1,62 (m,
3H), 1,71-1,80 (m, 4H), 1,81-1,93
(m, 2H), 2,28-2,36 (m, 1H), 2,72 (q, J = 7,6 Hz,
2H), 2,93 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 7,2 Hz, 2H),
3,27-3,35 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,72 (s, 6H),
3,91-3,96 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,59 (br d, J =
6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (br
d, J = 8,8 Hz, 1H).
De modo similar al Ejemplo 11, se sintetizaron
los compuestos de los Ejemplos 12 a 14.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
(Para
referencia)
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,86 (t, J = 6,8 Hz, 3H),122 (t, J = 7,6 Hz,
3H),124-1,40 (m, 6H), 1,50-1,60 (m,
1H), 1,70-1,78 (m, 2H), 2,73 (q, J = 7,6 Hz, 2H),
2,96 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7,2 Hz, 2H),
3,26-3,35 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,73 (s, 6H),
3,90-3,97 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 6,60 (dd, J = 1,2,
6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd,
J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
(Para
referencia)
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz,
3H), 1,23-1,32 (m, 2H), 1,36-1,45
(m, 2H), 1,52-1,62 (m, 1H),
1,72-1,78 (m, 2H), 2,73 (q, J = 7,2 Hz, 2H),
2,96-3,00 (m, 4H), 3,27-3,35 (m,
2H), 3,49 (s, 3H), 3,73 (s, 6H), 3,90-3,97 (m, 2H),
4,53 (s, 2H), 6,60 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,01
(dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
(Para
referencia)
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz,
3H), 1,22-1,31 (m, 2H), 1,50-1,62
(m, 2H), 1,72-1,80 (m, 2H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz,
2H), 2,82 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,91 (d, J = 6,8 Hz, 2H),
3,26-3,34 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,72 (s, 6H),
3,90-3,96 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 1,6,
6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd,
J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
(Para
referencia)
Una suspensión de
7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etil-3-nitropirazolo[1,5-a]piridina
(0,7 g) en un disolvente mixto de etanol (35 mL), agua (18 mL) y
ácido acético (3,5 mL) se añadió cinc en polvo (0,7 g) a
temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se calentó y se agitó
durante 30 minutos a 60ºC. La mezcla de reacción se filtró a través
de celite para eliminar el residuo insoluble, se añadió agua al
filtrado y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. El
extracto orgánico obtenido se lavó con salmuera, bicarbonato de
sodio acuoso saturado y luego salmuera y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se filtró, tras lo cual el solvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice y el compuesto del título (0,48 g) se
obtuvo en forma de un aceite amarillo a partir de la fracción de
n-hexano:acetato de etilo (4:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H),
2,60-2,98 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,70 (s, 6H), 4,51
(s, 2H), 6,40-6,60 (m, 1H), 6,65 (s, 2H),
6,90-7,08 (m, 1H), 7,24-7,38 (m,
1H).
MS (ESI) m/z 342 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
(Para
referencia)
A una solución de
7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-amina
(0,48 g) disuelta en diclorometano (4,8 mL) se añadió trietilamina
(0,3 mL) y dicarbonato de
di-terc-butilo (0,39 mL) a
temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante la
noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de
reacción obtenida y se llevó a cabo la extracción con acetato de
etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y el disolvente se evaporó
a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice y el compuesto del título (0,54 g) se
obtuvo en forma de cristales blancos a partir de la fracción de
n-hexano:acetato de etilo (1:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54 (br s, 9H), 2,72
(q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,69 (s, 6H), 4,51 (s, 2H), 5,86
(br s, 1H), 6,61 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,65 (s, 2H), 7,10 (dd, J =
6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
(Para
referencia)
A una solución de
N-(7-bromo-2-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-ciclopropilmetilamina
(70 mg) disuelta en 1,2-dimetoxietano (4 mL) y agua
(2 mL) se añadió ácido
4-[1-[1-(terc-butil)-1,1-dimetilsilil]oxietil]-2,6dimetoxifenilbórico
(92 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (31 mg)
e hidróxido de bario octahidratado (85 mg), y la mezcla se calentó
y se agitó durante 1 hora a 80ºC bajo una corriente de nitrógeno. Se
añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y tras filtrar el
residuo insoluble, se llevó a cabo la extracción con acetato de
etilo y el extracto orgánico se lavó con salmuera. El extracto
orgánico obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
filtró, el disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y el
compuesto del título (112 mg) se obtuvo en forma de un aceite
amarillo a partir de la fracción de
n-hexano:acetato de etilo (4:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,07-0,03 (m, 2H),
0,07 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,32-0,38 (m, 2H),
0,79-0,88 (m, 1H), 0,96 (s, 9H),
1,21-1,33 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,49
(d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,51-1,63 (m, 1H),
1,70-1,80 (m, 2H), 2,77 (q, J = 7,2 Hz, 2H),
2,84-2,91 (m, 2H), 3,00-3,07 (m,
2H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,70 (s, 6H),
3,89-3,97 (m, 2H), 4,92 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 6,61
(dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,00 (dd, J
= 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
(Para
referencia)
A una solución de
N-[7-[4-[1-[1-(terc-butil)-1,1-dimetilsilil]oxietil]-2,6-dimetoxifenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopropilmetil-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina
(112 mg) disuelta en tetrahidrofurano (1 mL) se añadió fluoruro de
tetrabutilamonio (solución de tetrahidrofurano 1 M; 0,27 mL) a
temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante 3
horas a la misma temperatura. Tras añadir cloruro de amonio acuoso
saturado a la mezcla de reacción obtenida, se llevó a cabo la
extracción con acetato de etilo, el extracto orgánico se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y
el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto del
título (66 mg) se obtuvo en forma de un sólido amorfo de color
amarillo claro a partir de la fracción de
n-hexano:acetato de etilo (1:2).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,04-0,12 (m, 2H),
0,32-0,38 (m, 2H), 0,78-0,88 (m,
1H), 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,21-1,33 (m, 2H),
1,50-1,65 (m, 4H), 1,70-1,80 (m,
2H), 2,76 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,84-2,91 (m, 2H),
3,01-3,08 (m, 2H), 3,26-3,37 (m,
2H), 3,73 (s, 6H), 3,88-3,98 (m, 2H),
4,91-4,99 (m, 1H), 6,59 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H),
6,70 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,45
(dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
(Para
referencia)
A una solución de
(4-3-[(ciclopropilmetil)(tetrahidro-2H-4-piranilmetil)amino]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-7-il-3,5-dimetoxifenil)metanol
(50 mg) en acetona (2 mL) se añadió óxido de manganeso (IV)
activado (250 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción
se agitó durante 12 horas. El óxido de manganeso se filtró de la
mezcla de reacción y el filtrado se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y
el compuesto del título (41 mg) se obtuvo en forma de un sólido
amarillo a partir de la fracción de n-hexano:acetato
de etilo (1:2).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,02-0,01 (m, 2H),
0,30-0,40 (m, 2H), 0,80-0,88 (m,
1H), 1,18-1,32 (m, 5H), 1,54-1,62
(m, 1H), 1,72-1,80 (m, 2H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz,
2H), 2,88 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 6,8 Hz, 2H),
3,25-3,34 (m, 2H), 3,79 (s, 6H),
3,93-3,98 (m, 2H), 6,61 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H),
7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,21 (s, 2H), 7,49 (dd, J = 1,2,
8,8 Hz, 1H), 10,02 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
(Para
referencia)
Se hicieron reaccionar
N-(7-bromo-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-butil-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina
(150 mg) y ácido
4-(hidroximetil)-2,6-dimetoxifenilbórico
(250 mg) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para obtener
(4-3-[butil(tetrahidro-2H-4-piranilmetil)amino]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-7-il-3,5-dimetoxifenil)metanol
(189 mg) en forma de un aceite amarillo.
A una solución del
(4-3-[butil(tetrahidro-2H-4-piranilmetil)amino]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-7-il-3,5-dimetoxifenil)metanol
obtenido (189 mg) en N,N-dimetilformamida (15 mL)
se añadió hidruro de sodio (60% de aceite; 24 mg) a temperatura
ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. A
continuación, a la mezcla resultante se añadió yodoetano (0,047
mL), y la mezcla se agitó durante 1 hora a 60ºC. Después de
completar la reacción, se añadió hielo a la mezcla de reacción
mientras se enfriaba con hielo, se llevó a cabo la extracción con
acetato de etilo y el extracto orgánico se lavó con salmuera y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, tras lo cual el disolvente
se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (10 g) y el compuesto del
título (111 mg) se obtuvo en forma de cristales amarillos a partir
de la fracción de acetato de etilo:n-hexano
(1:2).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,5 Hz,
3H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,17-1,42 (m, 6H),
1,50-1,64 (m, 1H), 1,70-1,79 (m,
2H), 2,73 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,96 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,01 (t, J
= 7,0 Hz, 2H), 3,33 (dt, J = 1,6, 12,0 Hz, 2H), 3,64 (q, J = 7,0 Hz,
2H), 3,72 (s, 6H), 3,90-4,00 (m, 2H), 4,57 (s, 2H),
6,59 (dd, J = 1,1, 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 7,01 (dd, J = 6,9, 8,9
Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
De modo similar al Ejemplo 20, se sintetizaron
los compuestos de los Ejemplos 21 a 27.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
(Para
referencia)
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,05-0,02 (m, 2H),
0,32-0,38 (m, 2H), 0,80-0,88 (m,
1H), 1,18-1,32 (m, 5H), 1,40-1,48
(m, 2H), 1,52-1,68 (m, 5H),
1,70-1,78 (m, 2H), 2,40-2,55 (m,
4H), 2,64 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,76 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,87 (d, J
= 6,8 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 11,2 Hz, 2H),
3,68 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,90-3,97
(m, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 0,8, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s,
2H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,4 Hz, 1H), 7,44 (br d, J =8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
(Para
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,02-0,01 (m, 2H),
0,30-0,38 (m, 2H), 0,80-0,90 (m,
1H), 1,19-1,30 (m, 5H), 1,50-1,62
(m, 1H), 1,72-1,80 (m, 2H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz,
2H), 2,87 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H),
3,25-3,35 (m, 2H), 3,43 (s, 3H),
3,62-3,65 (m, 2H), 3,71-3,73 (m,
8H), 3,90-3,98 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,57 (dd, J =
1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 6,8, 9,2 Hz, 1H), 7,44
(dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
(Para
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,5 Hz,
3H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,18-1,33 (m, 2H),
1,34-1,47 (m, 2H), 1,50-1,65 (m,
1H), 1,70-1,80 (m, 2H), 2,74 (q, J = 7,5 Hz, 2H),
2,96 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,93-3,02 (m, 2H), 3,31
(dt, J = 1,8, 12,0 Hz, 2H), 3,64 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,72 (s, 6H),
3,90-4,98 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,4,
7,0 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 7,01 (dd, J = 7,0, 8,8 Hz, 1H), 7,42
(dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo
24
(Para
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,04-0,02 (m, 2H),
0,32-0,38 (m, 2H), 0,78-0,88 (m,
1H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,22-1,32 (m, 2H),
1,52-1,65 (m, 1H), 1,70-1,80 (m,
2H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,87 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,94 (t, J
= 6,8 Hz, 2H), 3,03 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,26-3,34
(m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,68 (s, 6H), 3,66-3,78 (m,
2H), 3,90-3,96 (m, 2H), 6,55 (s, 2H), 6,58 (dd, J =
1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J =
1,2, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
(Para
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,02-0,01 (m, 2H),
0,33-0,36 (m, 2H), 0,80-0,84 (m,
1H), 1,19-1,28 (m, 5H), 1,50-1,60
(m, 1H), 1,70-1,80 (m, 2H),
2,52-2,58 (m, 4H), 2,67 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,75
(q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,87 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 7,2 Hz,
2H), 3,30 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 5,6 Hz, 2H),
3,71 (s, 6H), 3,75 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,91-3,95
(m, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s,
2H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz,
1H).
\newpage
Ejemplo
26
(Para
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,03-0,01 (m, 2H),
0,33-0,37 (m, 2H), 0,78-0,88 (m,
1H), 1,17-1,35 (m, 5H), 1,50-1,60
(m, 1H), 1,70-1,78 (m, 2H),
1,95-2,02 (m, 2H), 2,45-2,58 (m,
6H), 2,63 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,72-2,79 (m, 4H),
2,87 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,30 (dt, J =
2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 6,0 Hz,
2H), 3,69-3,75 (m, 8H), 3,92-3,95
(m, 2H), 6,52 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,2, 6,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J =
6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
(Para
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,03-0,01 (m, 2H),
0,33-0,37 (m, 2H), 0,81-0,85 (m,
1H), 1,19-1,31 (m, 5H), 1,50-1,60
(m, 1H), 1,72-1,80 (m, 2H),
1,94-2,01 (m, 2H), 2,73-2,79 (m,
4H), 2,87 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,30 (dt,
J = 2,0, 11,6 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,48 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,70
(s, 6H), 3,92-3,95 (m, 2H), 6,53 (s, 2H), 6,59 (dd,
J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 6,4, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J =
1,2, 8,4 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo
28
(Para
referencia)
A una solución de
(4-3-[(ciclopropilmetil)(tetrahidro-2H-4-piranilmetil)amino]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-7-il-3,5-dimetoxifenil)metanol
(122 mg) en diclorometano (5 mL) se añadió trietilamina (0,076 mL),
cloruro de metansulfonilo (0,023 mL) y
4-(dimetilamino)piridina (0,5 mg) a temperatura ambiente, y
la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después de
completar la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción, se
llevó a cabo la extracción con acetato de etilo y el extracto
orgánico se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, tras lo cual el solvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(15 g) y el compuesto del título (45 mg) se obtuvo en forma de un
sólido amorfo amarillo a partir de la fracción de
n-hexano:acetato de etilo (1:2).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,02-0,04 (m, 2H),
0,33-0,41 (m, 2H), 0,79-0,92 (m,
1H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,20-1,36 (m, 2H),
1,53-1,67 (m, 1H), 1,72-1,82 (m,
2H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,89 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,06 (d, J
= 7,0 Hz, 2H), 3,32 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,75 (s, 6H),
3,90-4,00 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,60 (dd, J = 1,4,
6,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,47 (dd,
J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
A una solución de 2-propanol (8
\muL) en N,N-dimetilformamida (1,5 mL) se añadió
hidruro de sodio (60% en aceite; 4,3 mg) a temperatura ambiente, y
la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Una solución de
N-7-[4-(clorometil)-2,6-dimetoxifenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-ciclopropilmetil-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina
(45 mg) en N,N-dimetilformamida (3,5 mL) y yoduro
de sodio (0,5 mg) se añadieron a la mezcla de reacción obtenida, y
luego la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 40ºC y se
siguió agitando durante 20 minutos a 80ºC. A la mezcla de reacción
obtenida se añadió hielo, se llevó a cabo la extracción con acetato
de etilo y el extracto orgánico se lavó con salmuera y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, tras lo cual el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
en columna de gel de sílice (10 g) y el compuesto del título (9 mg)
se obtuvo en forma de un aceite amarillo a partir de la fracción de
acetato de etilo:hexano
(1:2).
(1:2).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,03-0,04 (m, 2H),
0,32-0,41 (m, 2H), 0,79-0,92 (m,
1H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 6H),
1,20-1,36 (m, 2H), 1,53-1,67 (m,
1H), 1,72-1,82 (m, 2H), 2,77 (q, J = 7,5 Hz, 2H),
2,89 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,32 (dt, J =
2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,73 (s, 6H), 3,70-3,84 (m, 1H),
3,90-4,00 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,3,
6,8 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,45
(dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
(Para
referencia)
A una solución de
3-(4-3-[(ciclopropilmetil)(tetrahidro-2H-4-piranilmetil)amino]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-7-il-3,5-dimetoxifenil)-1-propanol
(190 mg) en diclorometano (20 mL) se añadió trietilamina (0,062
mL), cloruro de metansulfonilo (51 mg) y
4-(dimetilamino)piridina (0,5 mg) a temperatura ambiente, y
la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después de completar
la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción, se llevó a
cabo la extracción con acetato de etilo y el extracto orgánico se
lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, tras
lo cual el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (15 g) y el
compuesto del título (179 mg) se obtuvo en forma de un aceite
amarillo a partir de la fracción de acetato de
etilo:n-hexano (1:2).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,03-0,01 (m, 2H),
0,33-0,37 (m, 2H), 0,81-0,85 (m,
1H), 1,19-1,35 (m, 5H), 1,50-1,57
(m, 1H), 1,72-1,77 (m, 2H),
1,85-2,00 (m, 2H), 2,70-2,90 (m,
6H), 3,04-3,10 (m, 5H), 3,25-3,35
(m, 2H), 3,70 (s, 6H), 4,33 (t, J = 6,4 Hz, 2H),
3,91-3,99 (m, 2H), 6,53 (s, 2H),
6,59-6,62 (m, 1H), 6,95-7,05 (m,
1H), 7,43-7,48 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
(Para
referencia)
A una solución de
3-(4-3-[(ciclopropilmetil)(tetrahidro-2H-4-piranilmetil)amino]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-7-il-3,5-dimetoxifenil)propilmetansulfonato
(50 mg) en diclorometano (10 mL) se añadió morfolina (60 mg) a
temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante 12
horas a la misma temperatura. Después de completar la reacción, se
añadió agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción
con acetato de etilo y el extracto orgánico se lavó con salmuera y
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, tras lo cual el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice (10 g) y el compuesto
del título (16 mg) se obtuvo en forma de un aceite amarillo a
partir de la fracción de acetato de etilo.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,02-0,02 (m, 2H),
0,35-0,40 (m, 2H), 0,80-0,90 (m,
1H), 1,20-1,35 (m, 5H), 1,55-1,60
(m, 1H), 1,73-1,80 (m, 2H),
1,90-1,98 (m, 2H), 2,45-1,52 (m,
6H), 2,70-2,81 (m, 4H), 2,89 (d, J = 7,2 Hz, 2H),
3,06 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,32 (br t, J = 9,6 Hz, 2H),
3,70-3,79 (m, 10H), 3,93-3,97 (m,
2H), 6,54 (s, 2H), 6,61 (dd, J = 0,8, 6,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J =
6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
(Para
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-3-[(ciclopropilrnetil)(tetrahidro-2H-4-piranilmetil)amino]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-7-il-3,5-dimetoxibenzaldehído
(15 mg) en ácido acético (0,5 mL) y tetrahidrofurano (0,5 mL) se
añadió morfolina (3,2 mg) mientras se agitaba a temperatura
ambiente, y luego se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (8 mg) y
la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se añadió agua a la
mezcla de reacción obtenida y se llevó a cabo la extracción con
acetato de etilo. El extracto orgánico obtenido se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y el disolvente se evaporó
a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto del título
(8,5 mg) se obtuvo en forma de un aceite amarillo a partir de la
fracción de acetato de etilo:hexano (2:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,04-0,01 (m, 2H),
0,32-0,38 (m, 2H), 0,78-0,88 (m,
1H), 1,18-1,32 (m, 5H), 1,50-1,62
(m, 1H), 1,72-1,78 (m, 2H),
2,48-2,58 (m, 4H), 2,76 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 2,87
(d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 7,2 Hz, 2H),
3,26-3,34 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,71 (s, 6H),
3,75-3,78 (m, 4H), 3,91-3,95 (m,
2H), 6,59 (br d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, 1H), 7,44 (br d, J = 8,8 Hz, 1H).
De modo similar al Ejemplo 32, se sintetizaron
los compuestos de los Ejemplos 33 y 34.
\newpage
Ejemplo
33
(Para
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,03-0,01 (m, 2H),
0,32-0,37 (m, 2H), 0,73-0,90 (m,
1H), 1,18-1,32 (m, 5H), 1,50-1,62
(m, 1H), 1,70-1,78 (m, 2H), 2,34 (br s, 6H), 2,76
(q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,87 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 6,8 Hz,
2H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,45-3,52
(m, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,90-3,95 (m, 2H), 6,60 (dd,
J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H),
7,44 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
(Para
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,02-0,00 (m, 2H),
0,30-0,40 (m, 2H), 0,80-0,88 (m,
1H), 1,19-1,32 (m, 5H), 1,50-1,64
(m, 1H), 1,72-1,78 (m, 2H),
1,80-1,90 (m, 4H), 2,56-2,68 (m,
4H), 2,76 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,87 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04 (d, J
= 6,8 Hz, 2H), 3,26-3,34 (m, 2H), 3,67 (br s, 2H),
3,71 (s, 6H), 3,92-3,95 (m, 2H), 6,59 (dd, J = 0,8,
6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,44
(br d, J = 8,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo
35
(Para
referencia)
A una solución de
N-(7-bromo-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)carbamato
de terc-butilo (300 mg) disuelta en una mezcla de
1,2-dimetoxietano (10 mL) y agua (5 mL) se añadió
ácido
2,6-dimetoxi-4-metoximetilfenilbórico
(353 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (159
mg) e hidróxido de bario octahidratado (435 mg), y la mezcla de
reacción se calentó y se agitó durante 6 horas a 80ºC bajo una
corriente de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción
obtenida, se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo, el
extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se filtró, y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice y el compuesto del título (176 mg) se obtuvo en forma de
un aceite marrón claro a partir de la fracción de
n-hexano:acetato de etilo (1:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,54 (br s, 9H), 3,32 (s, 3H), 3,47 (s, 3H),
3,69 (s, 6H), 4,51 (s, 2H), 5,86-5,92 (m, 1H),
6,56-6,61 (m, 1H), 6,65 (s, 2H), 7,11 (dd, J = 6,8,
8,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
(Para
referencia)
A una solución de
N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-ilcarbamato
de terc-butilo (175 mg) disuelta en
N,N-dimetilformamida (4 mL) se añadió hidruro de
sodio (60% en aceite; 25 mg) y (bromometil)ciclopropano
(0,047 mL), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 40ºC.
Se añadió agua a la mezcla de reacción obtenida, se llevó a cabo la
extracción con acetato de etilo, y el extracto orgánico se lavó con
salmuera. El extracto orgánico obtenido se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se filtró, y el disolvente se evaporó a presión
reducida para obtener un producto crudo de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-ilcarbamato
de terc-butilo. El producto crudo obtenido de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-ilcarbamato
de terc-butilo se disolvió en acetato de etilo (5
mL) sin purificación, se añadió ácido clorhídrico 4 N (solución de
acetato de etilo; 10 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla de
reacción se agitó durante 1 hora a 40ºC. Después de neutralizar la
mezcla de reacción con una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio
mientras se enfriaba con hielo, se llevó a cabo la extracción con
acetato de etilo, el extracto orgánico se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, el disolvente se
evaporó a presión reducida, el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto del título
(100 mg) se obtuvo en forma de un aceite amarillo a partir de la
fracción de n-hexano:acetato de etilo (1:2).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,15-0,20 (m, 2H),
0,48-0,54 (m, 2H), 1,02-1,10 (m,
1H), 2,35 (s, 3H), 2,88 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,70 (s,
6H), 4,51 (s, 2H), 6,63 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,65 (s, 2H),
6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,36-7,40 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
A una solución de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-ilamina
(60 mg) disuelta en tetrahidrofurano (3 mL) se añadió
tetrahidropiran-4-carbaldehído (36
mg) y triacetoxiborhidruro de sodio (67 mg), y la mezcla de
reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se
agregaron agua y luego bicarbonato de sodio acuoso saturado a la
mezcla de reacción obtenida, se llevó a cabo la extracción con
acetato de etilo, el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
en columna de gel de sílice, y los cristales obtenidos se filtraron
de la fracción de n-hexano:acetato de etilo (1:1),
se lavaron con n-hexano y luego se secaron para
obtener el compuesto del título (63 mg) en forma de cristales de
color amarillo claro.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,05-0,02 (m, 2H),
0,31-0,36 (m, 2H), 0,78-0,88 (m,
1H), 120-1,32 (m, 2H), 1,54-1,64
(m, 1H), 1,72-1,78 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,85 (d, J
= 7,2 Hz, 2H), 3,03 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,26-3,34
(m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,71 (s, 6H), 3,90-3,96 (m,
2H), 4,51 (s, 2H), 6,53 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H),
7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
A una solución de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-ilamina
(40 mg) disuelta en tetrahidrofurano (3 mL) se añadió
tetrahidrofuran-3-carbaldehído
(solución acuosa al 50%; 0,064 mL), ácido sulfúrico acuoso 3 M
(0,105 mL) y borhidruro de sodio (8 mg) mientras se enfriaba con
hielo, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se
agregaron agua y luego bicarbonato de sodio acuoso saturado a la
mezcla de reacción obtenida, se llevó a cabo la extracción con
acetato de etilo, y el extracto orgánico se lavó con salmuera. El
extracto orgánico obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
y se filtró, el disolvente se evaporó a presión reducida, el
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y
el compuesto del título (30 mg) se obtuvo en forma de cristales
amarillos claros a partir de la fracción de
n-hexano:acetato de etilo (1:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,03-0,03 (m, 2H),
0,33-0,38 (m, 2H), 0,80-0,90 (m,
1H), 1,54-1,68 (m, 1H), 1,85-1,95
(m, 1H), 2,20-2,29 (m, 1H), 2,33 (s, 3H),
2,87-2,90 (m, 2H), 3,06 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H),
3,22 (dd, J = 6,4, 12,0 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H),
3,59-3,70 (m, 2H), 3,71 (s, 6H),
3,72-3,88 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,54 (dd, J = 1,2,
6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd,
J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
De modo similar al Ejemplo 20, se obtuvieron los
compuestos de los Ejemplos 39 y 40.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
(Para
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,04-0,06 (m, 2H),
0,34-0,42 (m, 2H), 0,80-0,94 (m,
1H), 1,23-1,38 (m, 2H), 1,54-1,72
(m, 1H), 1,74-1,84 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,47 (br
s, 1H), 2,89 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,07 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,34
(dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,90-4,02
(m, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,4, 6,8 Hz, 1H), 6,71 (s,
2H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,52-7,60 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,03-0,05 (m, 2H),
0,32-0,42 (m, 2H), 0,80-0,94 (m,
1H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,22-1,38 (m, 2H),
1,54-1,70 (m, 1H), 1,74-1,84 (m,
2H), 2,38 (s, 3H), 2,89 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,07 (d, J = 7,2 Hz,
2H), 3,34 (dt, J = 1,6, 12,0 Hz, 2H), 3,66 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,75
(s, 6H), 3,92-4,02 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,57 (dd,
J = 1,4, 6,8 Hz, 1H), 6,72 (s, 2H), 7,04 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H),
7,45 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo
41
(Para
referencia)
A una solución de
N-[7-bromo-2-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]carbamato
de terc-butilo (300 mg) disuelta en
1,2-dimetoxietano (10 mL) y agua (5 mL) se añadió
ácido
2,6-dimetoxi-4-metoximetilfenilbórico
(323 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (146
mg) e hidróxido de bario octahidratado (398 mg), y la mezcla de
reacción se calentó y se agitó durante 2 horas a 80ºC bajo una
corriente de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción
obtenida, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y
el extracto orgánico se lavó con salmuera. El extracto orgánico
obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y
el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto del
título (245 mg) se obtuvo en forma de un sólido amorfo de color
amarillo claro a partir de la fracción de
n-hexano:acetato de etilo
(1:1).
(1:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,55 (br s, 9H), 3,32 (s, 3H), 3,76 (s, 3H),
3,68 (s, 6H), 4,51 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,37-6,46
(m, 1H), 6,65 (s, 2H), 7,13 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H),
7,50-7,58 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
(Para
referencia)
A una solución de
N-[7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]carbamato
de terc-butilo (170 mg) disuelta en
N,N-dimetilformamida (4 mL) se añadió hidruro de
sodio (60% en aceite; 22 mg) y (bromometil)ciclopropano
(0,043 mL), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a
40ºC. Se añadió agua a la mezcla de reacción obtenida, se llevó a
cabo la extracción con acetato de etilo y el extracto orgánico se
lavó con salmuera. El extracto orgánico obtenido se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y el disolvente se evaporó
a presión reducida para obtener un producto crudo de
N-ciclopropilmetil-N-[7-[2,6dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]carbamato
de terc-butilo.
El
N-ciclopropilmetil-N-[7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-iI]carbamato
de terc-butilo obtenido se disolvió en acetato de
etilo (5 mL) sin purificación, y luego se añadió ácido clorhídrico
4 N (solución de acetato de etilo; 10 mL) y la mezcla de reacción se
agitó durante 30 minutos a 40ºC. La mezcla de reacción se
neutralizó con una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio
mientras se enfriaba con hielo, y luego la mezcla de reacción se
extrajo con acetato de etilo y el extracto orgánico se lavó con agua
y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se filtró, el disolvente se evaporó a presión reducida,
el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
y el compuesto del título (95 mg) se obtuvo en forma de un aceite
amarillo a partir de la fracción de n-hexano:acetato
de etilo (2:3).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,15-0,20 (m, 2H),
0,48-0,54 (m, 2H), 1,02-1,10 (m,
1H), 1,20-1,32 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,88 (d, J =
6,8 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,70 (s, 6H), 4,51 (s, 2H), 6,63 (dd, J =
1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,65 (s, 2H), 6,99 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H),
7,36-7,40 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
A una solución de
N-ciclopropilmetil-N-[7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]amina
(80 mg) disuelta en tetrahidrofurano (2 mL) se añadió
tetrahidropiran-4-carbaldehído (44
mg) y triacetoxiborhidruro de sodio (82 mg), y la mezcla de
reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se
añadieron agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla
de reacción, se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo y
el extracto orgánico se lavó con salmuera. El extracto orgánico se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, el disolvente
se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto del título
(63 mg) se obtuvo en forma de un aceite amarillo a partir de la
fracción de n-hexano:acetato de etilo (1:2).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,01-0,01 (m, 2H),
0,33-0,37 (m, 2H), 0,78-0,88 (m,
1H), 1,20-1,32 (m, 2H), 1,52-1,65
(m, 1H), 1,72-1,78 (m, 2H), 2,87 (d, J = 6,8 Hz,
2H), 3,05 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,26-3,33 (m, 2H),
3,29 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,70 (s, 6H), 3,89-3,95
(m, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 6,63 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz,
1H), 6,65 (s, 2H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J =
1,2, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
A una solución de
N-ciclopropilmetil-N-[7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]amina
(15 mg) disuelta en tetrahidrofurano (1 mL) se añadió
tetrahidrofuran-3-carbaldehído
(solución acuosa al 50%; 0,022 mL), una solución acuosa 3 M de
ácido sulfúrico (0,036 mL) y borhidruro de sodio (2,8 mg) mientras
se enfriaba con hielo y la mezcla de reacción se agitó durante 1
hora a la misma temperatura. Se agregaron agua y luego bicarbonato
de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción obtenida, se llevó
a cabo la extracción con acetato de etilo, el extracto orgánico se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
filtró, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo
el compuesto del título (4,8 mg) en forma de cristales amarillos
claros a partir de la fracción de n-hexano:acetato
de etilo (1:2).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,00-0,06 (m, 2H),
0,32-0,40 (m, 2H), 0,80-0,90 (m,
1H), 1,55-1,68 (m, 1H), 1,86-1,95
(m, 1H), 2,21-2,32 (m, 1H),
2,88-2,92 (m, 2H), 3,08 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H),
3,23 (dd, J = 6,8, 12,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,48 (s, 3H),
3,60-3,68 (m, 2H), 3,69 (s, 6H),
3,72-3,84 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,54
(dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 7,01 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz,
1H), 7,41 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
De modo similar al Ejemplo 20, se obtuvo el
compuesto de los Ejemplos 45 y 46.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
(Para
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,04-0,04 (m, 2H),
0,30-0,40 (m, 2H), 0,78-0,92 (m,
1H), 1,20-1,34 (m, 2H), 1,53-1,70
(m, 1H), 1,71-1,80 (m, 2H), 2,20 (brs, 1H), 2,88 (d,
J = 6,8 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H),
3,24-3,38 (m, 2H), 3,70 (s, 6H),
3,88-3,98 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,63
(dd, J = 1,4, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,05 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz,
1H), 7,49-7,57 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,04-0,04 (m, 2H),
0,30-0,40 (m, 2H), 0,78-0,92 (m,
1H), 1,31 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20-1,36 (m, 2H),
1,54-1,68 (m, 1H), 1,70-1,81 (m,
2H), 2,89 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,30 (s,
3H), 3,26-3,36 (m, 2H), 3,64 (q, J = 6,8 Hz, 2H),
3,71 (s, 6H), 3,89-3,98 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,57
(s, 2H), 6,64 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,05 (dd, J =
6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-(7-bromo-2-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-ciclopropilmetil-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina
(48 mg) disuelta en una mezcla de 1,2-dimetoxietano
(2 mL) y agua (1 mL) se añadió ácido
2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenilbórico
(36 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (28 mg)
e hidróxido de bario octahidratado (58 mg), y la mezcla de reacción
se calentó y se agitó durante 2 horas a 85ºC. Se añadieron agua y
acetato de etilo a la mezcla de reacción obtenida, la mezcla de
reacción se filtró a través de celite para eliminar el residuo
insoluble, y luego el filtrado se extrajo con acetato de etilo. El
extracto orgánico obtenido se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y el disolvente se evaporó
a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto del título
(40 mg) se obtuvo en forma de cristales amarillos claros a partir
de la fracción de n-hexano:acetato de etilo
(2:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,02-0,04 (m, 2H),
0,30-0,36 (m, 2H), 0,80-0,92 (m,
1H), 1,24-1,36 (m, 2H), 1,52-1,64
(m, 1H), 1,74-1,82 (m, 2H), 2,84 (d, J = 6,8 Hz,
2H), 2,97 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,32 (td, J = 2,0, 11,6 Hz, 2H),
3,51 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,87(s, 3H),
3,90-3,98 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,51 (dd, J = 1,6,
6,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 7,04 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,33 (dd,
J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
De modo similar al Ejemplo 47, se sintetizaron
los compuestos de los Ejemplos 48 a 51.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
(Para
referencia)
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,02-0,04 (m, 2H),
0,30-0,38 (m, 2H), 0,80-0,92 (m,
1H), 1,22-1,34 (m, 2H), 1,55 (d, J = 1,6 Hz, 3H),
1,56-1,68 (m, 1H), 1,72-1,82 (m,
2H), 2,84 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 7,2 Hz, 2H),
3,26-3,34 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 3,89
(s, 3H), 3,90-3,98 (m, 2H), 4,37 (q, J = 6,4 Hz,
1H), 6,53 (dd, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 7,04
(dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
(Para
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,02-0,06 (m, 2H),
0,30-0,38 (m, 2H), 0,80-0,93 (m,
1H), 1,23-1,38 (m, 2H), 1,53-1,67
(m, 1H), 1,74-1,88 (m, 2H), 2,84 (d, J = 6,6 Hz,
2H), 2,98 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,33 (dt, J = 1,7, 12,0 Hz, 2H),
3,77 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,91-4,00 (m, 2H), 4,81
(br d, J = 4,6 Hz, 2H), 6,50-6,55 (m, 1H), 6,74 (s,
2H), 7,02-7,09 (m, 1H), 7,32-7,38
(m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,02-0,07 (m, 2H),
0,30-0,39 (m, 2H), 0,82-0,95 (m,
1H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,25-1,39 (m, 2H),
1,55-1,68 (m, 1H), 1,75-1,84 (m,
2H), 2,85 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,99 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,34 (dt,
J = 1,8, 12,0 Hz, 2H), 3,69 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,89
(s, 3H), 3,92-4,00 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,52 (dd,
J = 1,4, 6,9 Hz, 1H), 6,72 (s, 2H), 7,06 (dd, J = 6,9, 8,9 Hz, 1H),
7,35 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo
51
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,02-0,04 (m, 2H),
0,28-0,34 (m, 2H), 0,78-0,86 (m,
1H), 1,60-1,68 (m, 1H), 1,84-1,94
(m, 1H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,83 (d, J = 6,8 Hz,
2H), 2,92-3,00 (m, 1H), 3,10-3,14
(m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,52-3,68 (m, 2H), 3,73 (s,
6H), 3,74-3,82 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,52 (s, 2H),
6,48 (dd, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 6,65 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 7,2,
8,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
(Para
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-(7-bromo-2-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)carbamato
de terc-butilo (200 mg) disuelta en
1,2-dimetoxietano (12 mL) y agua (6 mL) se añadió
ácido
2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenilbórico
(197 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (101
mg) e hidróxido de bario octahidratado (274 mg), y la mezcla de
reacción se calentó y se agitó durante 4 horas a 80ºC bajo una
corriente de nitrógeno. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de
reacción obtenida, y después de filtrar el residuo insoluble, la
mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, el extracto
orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se filtró, y el disolvente se evaporó a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice y el compuesto del título (150 mg) se obtuvo en forma de un
aceite de color amarillo claro a partir de la fracción de
n-hexano:acetato de etilo (1:1).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,52 (br s, 9H), 3,48 (s, 3H), 3,70 (s, 6H),
3,87 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 5,82 (br s, 1H), 6,53 (d, J = 6,8 Hz,
1H), 6,64 (s, 2H), 7,10 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8
Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo
53
(Para
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-ilcarbamato
de terc-butilo (75 mg) disuelta en
N,N-dimetilformamida (0,6 mL) se añadió hidruro de
sodio (60% en aceite; 10 mg) y (bromometil)ciclobutano
(0,022 mL), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción
obtenida, se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo y el
extracto orgánico se lavó con salmuera. El extracto orgánico se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y el disolvente
se evaporó a presión reducida para obtener un producto crudo de
N-ciclobutilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-ilcarbamato
de terc-butilo.
Al producto crudo obtenido de
N-ciclobutilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-ilcarbamato
de terc-butilo sin ulterior purificación se añadió
ácido clorhídrico 4 N (solución de acetato de etilo; 1 mL), y la
mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 40ºC. La mezcla de
reacción obtenida se neutralizó con una solución acuosa 2 N de
hidróxido de sodio mientras se enfriaba con hielo, y luego se llevó
a cabo la extracción con acetato de etilo y el extracto orgánico se
lavó con salmuera. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se filtró, el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo
N-ciclobutilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-ilamina
(51 mg) en forma de un aceite amarillo a partir de la fracción de
n-hexano:acetato de etilo (1:1).
A una solución de la
N-ciclobutilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-ilamina
obtenida disuelta en tetrahidrofurano (0,6 mL) se añadió
tetrahidropiran-4-carbaldehído (34
mg) y triacetoxiborhidruro de sodio (38 mg), y la mezcla de
reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó
bicarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción
obtenida, se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo y el
extracto orgánico se lavó con salmuera. El extracto orgánico se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, el disolvente se
evaporó a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía
en columna de gel de sílice y el compuesto del título (52 mg) se
obtuvo en forma de un aceite amarillo a partir de la fracción de
n-hexano:acetato de etilo (3:2).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,17-1,30 (m, 2H),
1,48-1,63 (m, 3H), 1,69-1,89 (m,
6H), 2,26-2,39 (m, 1H), 2,82-2,87
(m, 2H), 2,93-2,98 (m, 2H),
3,24-3,34 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,73 (s, 6H), 3,85
(s, 3H), 3,88-3,96 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 6,48 (dd,
J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H),
7,24 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
De modo similar al Ejemplo 53, se sintetizaron
los compuestos de los Ejemplos 54 a 56.
\newpage
Ejemplo
54
(Para
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,81-0,89 (m, 3H),
1,18-1,40 (m, 6H), 1,48-1,60 (m,
1H), 1,70-1,78 (m, 2H), 2,83-2,98
(m, 4H), 3,24-3,34 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,74 (s,
6H), 3,85 (s, 3H), 3,88-3,97 (m, 2H), 4,53 (s, 2H),
6,49 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8
Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
(Para
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 3H),
1,20-1,31 (m, 2H), 1,33-1,42 (m,
2H), 1,48-1,62 (m, 1H), 1,71-1,78
(m, 2H), 2,87 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 7,2 Hz, 2H),
3,25-3,34 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,73 (s, 6H), 3,84
(s, 3H), 3,88-3,95 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,47 (dd,
J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H),
7,25 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo
56
(Para
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 6H),
1,19-1,30 (m, 2H), 1,48-1,60 (m,
2H), 1,74-1,81 (m, 2H), 2,72 (d, J = 7,2 Hz, 2H),
2,82 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,26-3,34 (m, 2H), 3,48
(s, 3H), 3,73 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 3,89-3,95 (m,
2H), 4,52 (s, 2H), 6,47 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H),
7,00 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H).
De modo similar al Ejemplo 18, se sintetizó el
compuesto del Ejemplo 57.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
(Para
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,06-0,01 (m, 2H),
0,27-0,34 (m, 2H), 0,78-0,89 (m,
1H), 1,20-1,34 (m, 2H), 1,49-1,63
(m, 4H), 1,71-1,80 (m, 2H),
2,78-2,84 (m, 2H), 2,91-2,99 (m,
2H), 3,24-3,35 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,75 (s, 3H),
3,86 (s, 3H), 3,88-3,97 (m, 2H),
4,93-5,01 (m, 1H), 6,49 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H),
6,68 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H), 7,31
(dd, J = 1,3, 8,8 Hz, 1H).
De modo similar al Ejemplo 47, se sintetizó el
compuesto del Ejemplo 58.
\newpage
Ejemplo
58
(Para
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,04-0,02 (m, 2H),
0,28-0,31 (m, 2H), 0,78-0,88 (m,
1H), 1,20-1,32 (m, 5H), 1,50-1,60
(m, 1H), 1,70-1,78 (m, 2H), 2,81 (d, J = 6,4 Hz,
2H), 2,95 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,29 (dt, J = 2,0, 11,6 Hz, 2H),
3,48 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 3,89-3,93 (m, 2H), 4,21
(q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,47 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H),
6,66 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 1,2, 8,8
Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-ciclopropilmetil-N-[7-yodo-2-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina
(50 mg) disuelta en una mezcla de 1,2-dimetoxietano
(2 mL) y agua (1 mL) se añadió ácido
2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenilbórico
(50 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (40 mg)
e hidróxido de bario octahidratado (56 mg), y la mezcla de reacción
se calentó y se agitó durante 3 horas a 80ºC. Se añadieron agua y
acetato de etilo a la mezcla de reacción obtenida, el residuo
insoluble se filtró con celite, y el filtrado se extrajo con acetato
de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y
el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y luego por
cromatografía en columna usando NH Silica (Fuji Silysia) para
obtener el compuesto del título (36 mg) en forma de un aceite
amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,02-0,04 (m, 2H),
0,30-0,38 (m, 2H), 0,82-0,92 (m,
1H), 1,22-1,34 (m, 2H), 1,52-1,64
(m, 1H), 1,76-1,82 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,90 (d, J
= 6,8 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,32 (td, J = 2,0, 12,0
Hz, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,74 (s, 6H), 3,90-3,98 (m,
2H), 4,54 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H),
7,05 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
De modo similar al Ejemplo 59, se sintetizó el
compuesto de Ejemplo 60.
\newpage
Ejemplo
60
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,02-0,04 (m, 2H),
0,28-0,38 (m, 2H), 0,80-0,90 (m,
1H), 1,58-1,68 (m, 1H), 1,88-1,96
(m, 1H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,42 (s, 3H),
2,88-2,92 (m, 2H), 3,02-3,10 (m,
1H), 3,20-3,24 (m, 1H), 3,47 (s, 3H),
3,58-3,82 (m, 4H), 3,71 (s, 6H), 4,52 (s, 2H), 6,57
(dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 6,64 (s, 2H), 7,03 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz,
1H), 7,38 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
1X
La N-clorosuccinimida (411 g,
3,08 mol) se añadió gradualmente a una mezcla de
2-etilpirazolo[1,5-a]piridina
(360 g, 2,46 mol), acetato de etilo (3600 mL), agua (1800 mL) y
yoduro de sodio (480 g, 3,20 mol, 1,3 equivalentes) durante un
período de 30 minutos mientras se enfriaba con hielo, y luego la
mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y 20 minutos a
temperatura ambiente. Después de la reacción, se añadieron agua y
acetato de etilo a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la
extracción con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó dos
veces con tiosulfato de sodio acuoso al 10%, y luego se concentró.
Se añadió hexano al residuo, la mezcla se calentó hasta disolución
y la solución resultante se filtró para eliminar el residuo
insoluble. Después de lavar la solución de hexano con agua, la capa
de hexano se concentró, el residuo se disolvió en acetato de etilo
y el disolvente se evaporó para obtener 663 g del compuesto del
título (98,9% de rendimiento).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,35 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 2,84 (q, J = 7,7 Hz,
2H), 6,72 (ddd, J = 6,8, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 7,15 (ddd, J = 9,0, 6,8,
1,1 Hz, 1H), 7,37 (ddd, J = 9,0, 1,3 Hz, 1,3, 1H), 8,36 (ddd, J =
6,8, 1,1, 1,1 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
2X
Se añadió amoníaco acuoso concentrado (50 mL) al
tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato
de metilo (50 g, 347 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante
43,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió
luego en un baño de agua helada, tras lo cual el precipitado se
filtró y se secó a presión reducida a 40ºC para obtener 33,4 g del
compuesto del título (74,6% de rendimiento).
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,45-1,62 (m,
4H), 2,28 (tt, J = 11,1, 4,4 Hz, 1H), 3,26 (ddd, J = 11,4, 11,4,
2,7 Hz, 2H), 3,82 (br d, J = 11,4 Hz, 2H), 6,74 (br s, 1H), 7,21 (br
s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
3X
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-etil-3-yodopirazolo[1,5-a]piridina
(350 g, 1,29 mol),
tetrahidro-2H-4-pirancarboxamida
(249 g, 1,93 mol), yoduro de cobre (49,0 g, 258 mmol), fosfato
tripotásico (hidrato) (546 g, 2,57 mol),
1,2-ciclohexanodiamina (mezcla de cis y trans)
(58,7 g, 514 mmol) y xileno (3500 mL) se agitó mientras se calentaba
a una temperatura externa de 120ºC (baño de aceite). La mezcla de
reacción se calentó y se agitó durante 6 horas, y luego se terminó
el calentamiento y, al alcanzar la temperatura interna de 61,5ºC, se
añadió agua caliente (58ºC, 3500 mL) a la mezcla de reacción y se
continuó agitando durante la noche. Tras añadir amoníaco acuoso al
28% (1050 mL) a la mezcla de reacción y agitar durante una hora, el
precipitado se filtró y se lavó con agua (1750 mL) y acetato de
etilo (1050 mL) y luego se secó al aire a 60ºC durante la noche para
obtener 280 g del compuesto del título (confórmero
principal:confórmero menor = 6:1) (79,6% de rendimiento).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,33 (t, J = 7,7 Hz, 3H),
1,88-2,05 (m, 4H), 2,57-2,67 (m,
1H), 2,75 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 3,50 (ddd, J = 11,4, 1 2,9 Hz, 2H),
4,09 (ddd, J = 11,4, 4,0, 2,6 Hz, 2H), 6,68 (ddd, J = 6,8, 6,8, 1,3
Hz, 1H), 6,82 (br s, 1H), 7,07 (ddd, J = 9,0, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 7,29
(br d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,34 (t, J = 7,7 Hz, 3H),
1,40-1,50 (m, 2H), 1,88-2,05 (m,
2H), 2,37-2,48 (m, 1H), 2,78 (q, J = 7,7 Hz, 2H),
3,14 (ddd, J = 11,9, 11,9, 1,8 Hz, 2H), 3,84-3,92
(m, 2H), 6,56 (br s, 1H), 6,80 (ddd, J = 6,8, 6,8, 1,3 Hz, 1H),
7,20 (br dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 1H), 7,34 (br d, J = 9,0 Hz, 1H),
8,39 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
4X
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
N4-(2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)tetrahidro-2H-4-pirancarboxamida
(272 g, 915 mmol), terc-butóxido de potasio (144 g,
1,28 mol) y 1,2-dimetoxietano (1750 mL) se calentó y
se agitó a una temperatura externa de 40ºC. Luego se añadió
(bromometil)ciclopropano (161 g, 1,19 mol) gota a gota a la
mezcla de reacción manteniendo la temperatura interna a menos de
50ºC. Después de calentar y agitar durante 4 horas, se añadieron
agua (1250 mL) y tolueno (3750 mL) a la mezcla de reacción. La capa
acuosa se eliminó, y luego el extracto orgánico se lavó con 10% de
salmuera (1250 mL) y agua (1250 mL x 2 veces) en ese orden, y se
concentró a presión reducida para obtener 277 g del compuesto del
título en forma de un aceite marrón (92,6% de rendimiento).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,03-0,11 (m, 1H),
0,14-0,22 (m, 1H), 0,32-0,46 (m,
2H), 0,85-0,98 (m, 1H), 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H),
1,29-1,40 (m, 1H), 1,40-1,50 (m,
1H), 1,85 (ddd, J = 16,3, 11,9, 4,4 Hz, 1H), 1,97 (ddd, J = 16,5,
11,9, 4,6 Hz, 1H), 2,41 (tt, J = 11,5, 3,8 Hz, 1H),
2,66-2,84 (m, 2H), 3,03 (ddd, J = 11,9, 11,9, 2,2
Hz, 1H), 3,15 (ddd, J = 11,9, 11,9, 2,2 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 13,7,
7,3 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 13,7, 7,3 Hz, 1H),
3,76-3,86 (m, 1H), 3,91 (ddd, J = 11,9, 4,4, 2,0 Hz,
1H), 6,79 (ddd, J = 6,8, 6,8, 1,4 Hz, 1H), 7,17 (br dd, J = 8,8,
6,8 Hz, 1H), 7,33 (br d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 6,8 Hz,
1H).
\newpage
Ejemplo de producción
5X
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N4-ciclopropilmetil-N4-(2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)tetrahidro-2H-4-pirancarboxamida
(220 g, 672 mmol) en tetrahidrofurano (1100 mL) se agitó a una
temperatura externa de 55ºC (baño de agua caliente). Se añadió un
complejo de borano-tetrahidrofurano (solución 1 M,
1748 mL) gota a gota a la mezcla de reacción, y tras calentar y
agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió en un baño
de hielo y se añadió ácido clorhídrico 2 N (437 mL). La mezcla de
reacción se agitó luego durante 1 hora a una temperatura externa de
50ºC (baño de agua caliente). Una vez terminada la reacción, se
añadió una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio (299 mL) gota
a gota a la mezcla de reacción para ajustarla a pH 8, y la capa
acuosa se eliminó. Se añadió tolueno (2200 mL) luego al extracto
orgánico, y después de lavar el extracto orgánico dos veces con
agua, se concentró a presión reducida para obtener 209 g del
compuesto del título (99,2% de rendimiento).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,04-0,06 (m, 2H),
0,30-0,40 (m, 2H), 0,73-0,86 (m,
1H), 1,18-1,36 (m, 2H), 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3H),
1,46-1,60 (m, 1H), 1,72 (br d, J = 12,8 Hz, 2H),
2,82 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,84 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,01 (d, J =
7,2 Hz, 2H), 3,28 (ddd, J = 12,0, 12,0, 2,0 Hz, 2H), 3,92 (br dd, J
= 12,0, 4,4 Hz, 2H), 6,59 (ddd, J = 6,8, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,95
(ddd, J = 8,8, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 8,8, 1,2, 1,2 Hz,
1H), 8,29 (ddd, J = 6,8, 1,2, 1,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
6X
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N-ciclopropilmetil-N-(2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina
(180 g, 574 mmol) en tetrahidrofurano (1620 mL) se enfrió con un
baño de hielo seco-etanol. Se añadió una solución
1,6 M de n-butil-litiohexano (538
mL, 854 mmol) gota a gota a la solución a una temperatura interna
de -73ºC a -64,5ºC. Después de agitar la
mezcla de reacción durante una hora a la misma temperatura, se
añadió pentafluoroyodobenceno (115 mL, 861 mmol) gota a gota. La
mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante una hora y 20
minutos, y luego se agregó agua/THF (1/1, v/v, 360 mL). Se terminó
el enfriamiento, y luego se añadieron agua (3600 mL) y heptano
(3600 mL) a la mezcla de reacción, la capa acuosa se eliminó y el
extracto orgánico se lavó con agua (3600 mL). Se agregó una solución
acuosa 5 N de ácido clorhídrico (1800 mL) luego a la capa orgánica
y la capa acuosa se separó. Tras enfriar la capa acuosa en un baño
de hielo y añadir una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio
(1620 mL), también se agregó tolueno (3600 mL) a la mezcla de
reacción y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con
tolueno (3600 mL), y se combinaron ambos extractos orgánicos y se
concentraron para obtener 220 g del compuesto del título en forma de
un aceite verde oscuro (87,3% de rendimiento).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta-0,02-0,05 (m, 2H),
0,33-0,40 (m, 2H), 0,74-0,86 (m,
1H), 1,19-1,32 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H),
1,46-1,60 (m, 1H), 1,71 (br d, J = 13,2 Hz, 2H),
2,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,88 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,02 (d, J =
6,8 Hz, 2H), 3,28 (ddd, J = 11,6, 11,6 2,0 Hz, 2H), 3,92 (br dd, J
= 1 1,6, 2,6 Hz, 2H), 6,71 (dd, J = 8,8, 6,8Hz, 1H), 7,20 (dd, J =
6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción
7X
Una solución de ácido clorhídrico concentrado
(48,5 mL, 575 mmol) en isopropanol (270 mL) se añadió gota a gota a
una solución de
N-ciclopropilmetil-N-(2-etil-7-yodopirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina
(220 g, 501 mmol) en dimetilcarbonato (3600 mL) durante un período
de 20 minutos a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se
agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se enfrió luego en un baño de agua helada, y se agregó
dimetilcarbonato (900 mL). Después de agitar la mezcla de reacción
durante aproximadamente 5 horas, el sólido precipitado se recogió
por filtración y se lavó con dimetilcarbonato (900 mL). Luego se
secó a presión reducida a 50ºC para obtener 250 g del compuesto del
título (93,7% de rendimiento) en forma de un solvato con
dimetilcarbonato e isopropanol.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta 0,08-0,40 (m, 2H),
0,42-0,56 (m, 2H), 0,81-0,94 (m,
1H), 1,30-1,60 (m, 4H), 1,50 (t, J = 7,5 Hz, 3H),
1,67-1,81 (m, 1H), 3,06 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,24
(ddd, J = 11,7, 11,7 2,4 Hz, 2H), 3,56-3,76 (m,
4H), 3,82-3,90 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 8,8, 7,1 Hz,
1H), 7,66 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
8X
Se añadió cloruro de mesilo (34,5 mL, 446 mmol)
a una solución de
(4-bromo-3,5-dimetoxifenil)metanol
(100 g, 405 mmol) y trietilamina (67,5 mL, 484 mmol) en
1,2-dimetoxietano (1000 mL) mientras se enfriaba con
hielo, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Tras
añadir metóxido de sodio al 28% en metanol (350 mL, 1,72 mol) a la
mezcla de reacción, se siguió agitando durante 3 horas a temperatura
ambiente. Una vez completa la reacción, se añadieron tolueno (1000
mL) y agua (1000 mL) a la mezcla de reacción, la capa acuosa se
eliminó, y el extracto orgánico se lavó con agua (1000 mL), ácido
clorhídrico 1 N (500 mL) y agua (500 mL) en ese orden y se
concentró a presión reducida para obtener 105 g del compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (99,5% de
rendimiento).
rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
9X
A una solución de
2-bromo-1,3-dimetoxi-5-(metoximetil)benceno
(20,0 g, 76,6 mmol) en tetrahidrofurano (200 mL) que se había
enfriado en un baño de hielo seco-acetona se añadió
n-butil-litio 1,58 M en hexano (50,9
mL, 80,4 mmol) bajo una corriente de nitrógeno, y la mezcla de
reacción se agitó durante 30 minutos. Luego se agregó una solución
de trimetoxiborano (8,75 g, 84,2 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) a
la mezcla de reacción, y la temperatura de la reacción se elevó
hasta 0ºC mientras se agitaba. Tras añadir ácido clorhídrico 1 N
(200 mL) a la mezcla de reacción, se agitó durante 30 minutos a
temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, se agregó
tolueno (200 mL) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se
separó, tras lo cual la capa acuosa se extrajo con tolueno (100
mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 mL)
y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió
en éter terc-butilmetílico (75 mL) y la mezcla de
reacción se agitó durante 30 minutos, tras lo cual se añadió heptano
(223 mL) y la mezcla de reacción se siguió agitando durante 2
horas. El precipitado se filtró y se lavó con una solución mixta de
éter terc-butilmetílico y heptano (1:3, 3,75 mL), y
luego se secó a 40ºC durante 24 horas para obtener 12,4 g del
compuesto del título (71,8% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
10X
Se añadió carbonato de potasio (359 g) a una
solución de ácido
4-bromo-3,5-dihidroxibenzoico
(127,5 g) en N,N-dimetilformamida (1020 mL)
mientras se enfriaba con baño de hielo, y luego se agregó también
yodometano (143 mL). Después de retirar el baño de hielo y agitar a
temperatura ambiente durante 17 horas, la mezcla de reacción se
vertió en agua helada. El sólido precipitado se recogió por
filtración y se lavó con agua, y luego el residuo se disolvió en
acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto
del título (133,2 g) en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
11X
Se añadió lentamente borhidruro de litio (20,8
g) a una solución de
4-bromo-3,5-dimetoxibenzoato
de metilo (133,2 g) en tetrahidrofurano (500 mL) a temperatura
ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 horas mientras se
calentaba a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió hasta
temperatura ambiente, se añadió agua helada (1,5 L), y luego
también se agregó acetato de etilo (1,2 L) para extracción. El
extracto orgánico obtenido se lavó con salmuera y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión
reducida para obtener el compuesto del título (118,8 g) en forma de
un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
12X
Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite; 24,7
g) a una solución de
(4-bromo-3,5-dimetoxifenil)metanol
(118,8 g) en N,N-dimetilformamida (960 mL) mientras
se enfriaba con hielo, y tras agitar durante 10 minutos, se añadió
yodometano (41,7 mL) gota a gota, la temperatura se elevó hasta
temperatura ambiente y se continuó agitando durante 1 hora. La
mezcla de reacción obtenida se vertió en agua helada (2,5 L), se
llevó a cabo la extracción con acetato de etilo, el extracto se
lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice y el compuesto del
título (121,3 g) se obtuvo en forma de un aceite incoloro a partir
de la fracción de n-hexano:acetato de etilo
(4:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
13X
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
n-butil-litio (solución de hexano
2,64 M; 182 mL) gota a gota a una solución de
2-bromo-1,3-dimetoxi-5-(metoximetil)benceno
(121,3 g) en tetrahidrofurano (730 mL) a -78ºC, y la
mezcla se agitó durante 20 minutos. Una solución de trimetoxiborano
(61,7 mL) en tetrahidrofurano (20 mL) se añadió luego a la mezcla de
reacción a -78ºC. Cuando la temperatura interna se elevó
hasta -10ºC, a la mezcla de reacción se añadió cloruro de
amonio acuoso saturado (730 mL), y se continuó agitando durante 15
minutos. La mezcla de reacción obtenida se extrajo con acetato de
etilo, el extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y
el compuesto del título (90,4 g) se obtuvo en forma de un sólido
blanco a partir de la fracción de n-hexano:acetato
de etilo (2:3).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 3,44 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 4,47 (s, 2H), 6,62
(s, 2H), 7,19 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
14X
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de virutas de magnesio (97,5
mg, 4,01 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 mL) que contenía una
pequeña cantidad de yodo agregado, se añadió aproximadamente una
décima parte de una solución de
2-bromo-1,3-dimetoxi-5-(metoximetil)benceno
(1,0 g, 3,82 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) bajo una atmósfera de
nitrógeno, y la mezcla se calentó en un baño de aceite a 70ºC. El
calentamiento se terminó en reflujo moderado de la mezcla de
reacción y cambio del color de yodo. Para continuar el reflujo, la
solución restante de
2-bromo-1,3-dimetoxi-5-(metoximetil)benceno
en tetrahidrofurano se añadió gota a gota a la mezcla de reacción.
Después de completar la adición gota a gota, la mezcla de reacción
se calentó a reflujo durante una hora y luego se enfrió hasta
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió luego gota a
gota a una solución helada de trimetilborato (0,57 mL, 4,97 mmol)
en tetrahidrofurano (0,5 mL). Una vez completa la adición gota a
gota y la agitación de 40 minutos mientras se enfriaba con hielo,
la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se
añadieron luego una solución acuosa de cloruro de amonio y metanol
a la mezcla de reacción. La cuantificación por cromatografía
líquida confirmó que el compuesto del título se había obtenido con
un rendimiento del 89%.
\newpage
Ejemplo de producción
1Y
A una solución de
2-etil-3-nitropirazolo[1,5-a]piridina
(7,65 g, 40 mmol) disuelta en una mezcla de alcohol isopropílico
(153 mL) y ácido acético (11,5 mL) se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (14 g, 64 mmol) y
paladio sobre carbón al 5% (1,53 g, 50% húmedo), y la reacción se
llevó a cabo durante 3 horas a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de hidrógeno (0,3 MPa). Después de la reacción, la mezcla
de reacción se filtró y el filtrado obtenido se evaporó. El residuo
se disolvió en acetato de etilo, y la solución de acetato de etilo
se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera. El extracto
orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta
sequedad. Se añadieron alcohol isopropílico (7,7 mL) y heptano (38,3
mL) y la mezcla se calentó hasta 60ºC para disolver. El
enfriamiento lento produjo un precipitado, y luego se añadió heptano
(15,3 mL). Después de dejar reposar la mezcla durante la noche y
luego agitar durante 30 minutos con baño de hielo, el precipitado
se recogió por filtración y se lavó con heptano. El precipitado se
secó a presión reducida para obtener 7,58 g del compuesto del
título (71% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
2Y
A una solución de
N-(2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)carbamato
de terc-butilo (12 g, 46 mmol) y
terc-butóxido de potasio (6,2 g, 55 mmol) disuelto
en N,N-dimetilformamida (120 mL) se añadió
metansulfonato de
tetrahidropiran-4-ilmetilo (10,7 g,
55 mmol) mientras se enfriaba con hielo, la mezcla de reacción se
agitó durante 1 hora, y luego se añadió más tetrahidrofurano (200
mL) y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 18
horas. Se agregaron agua (200 mL) y acetato de etilo (500 mL) a la
mezcla de reacción, y la capa acuosa se separó y se extrajo con
acetato de etilo (300 mL). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con agua (300 mL, 3 veces) y salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para obtener 18
g del compuesto del título en forma de un aceite amarillo (>99%
de rendimiento).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 1,33 (s, 9H), 1,37 (d, J = 7,6 Hz, 3H),
1,10-1,80 (m, 5H), 2,73 (q, J = 7,6 Hz, 2H),
3,30-3,42 (m, 3H), 3,57-3,84 (m,
1H), 3,90-4,02 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 6,8, 6,8 Hz,
1H), 7,10 (dd, J = 7,1, 6,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,33
(d, J = 6,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
3Y
A una solución de
N-(2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilcarbamato
de terc-butilo (17,5 g, 50 mmol) disuelta en
1,2-dimetoxietano (175 mL) se añadió una solución de
ácido clorhídrico 4 N-acetato de etilo (175 mL), y
la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 45ºC. El disolvente
se evaporó luego a presión reducida, se añadieron
1,2-dimetoxietano (175 mL) y hexano (175 mL) al
residuo, la mezcla se enfrió en hielo y el precipitado se recogió
por filtración para obtener 11,8 g del compuesto del título (87% de
rendimiento).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 1,26-1,35 (m, 2H), 1,40 (t, J = 8,0 Hz,
3H), 1,88 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 2,12-2,20 (m, 1H),
3,03 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,10-3,20 (m, 4H), 3,81
(dd, J = 11,5, 2,4 Hz, 2H), 6,80 (dd, J = 6,8, 6,8 Hz, 1H), 7,18
(dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J =
6,8 Hz, 1H), 11,70 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
4Y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de clorhidrato de
N-(2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina
(10,3 g, 35 mmol) y carbonato de potasio (5,8 g) en acetato de
etilo (150 mL) y agua (30 mL) se agitó durante 8 minutos a
temperatura ambiente. El extracto orgánico se separó y luego se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a
presión reducida para obtener
N-(2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina
(9,1 g). Este compuesto se disolvió en tetrahidrofurano (180 mL), y
luego se añadieron ciclopropancarbaldehído (7,4 g, 106 mmol) y
triacetoxiborhidruro de sodio (10,5 g, 49,7 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó durante 10 minutos. Después de completar la
reacción, se agregaron acetato de etilo (400 mL) y agua (200 mL) a
la mezcla de reacción y el extracto orgánico se separó. Después de
extraer la capa acuosa nuevamente con acetato de etilo (200 mL),
los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (100 mL)
y salmuera (100 mL). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de
etilo = 6:1) para obtener 11,9 g del compuesto del título en forma
de un aceite amarillo (>99% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
5Y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-(2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)carbamato
de terc-butilo (4,93 g, 18,0 mmol) y
terc-butóxido de potasio (2,54 g, 22,6 mmol)
disuelta en N,N-dimetilformamida (49 mL) se añadió
(bromometil)ciclopropano (2,02 mL, 20,8 mmol) gota a gota.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15
minutos, y luego se añadieron acetato de etilo (50 mL), heptano (50
mL) y agua (50 mL) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se
volvió a extraer con heptano (30 mL). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con agua (25 mL X 2 veces) y 10% de salmuera
(10 mL). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y
se evaporó a presión reducida para obtener 6,5 g del compuesto del
título (>99% de rendimiento).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,00-0,19 (m, 2H),
0,30-0,50 (m, 2H), 0,95 (br s, 1H),
1,20-1,60 (m, 9H), 1,34 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,75
(q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,25-3,40 (m, 1H),
3,44-3,62 (m, 1H), 6,67 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,07
(t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,2 Hz,
1H).
\newpage
Ejemplo de producción
6Y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
n-butil-litio en hexano (1,6 M, 3,88
mL, 6,18 mmol) se añadió gota a gota a una solución de
N-ciclopropilmetil-N-(2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)carbamato
de terc-butilo (1,5 g, 4,76 mmol) en
tetrahidrofurano (15 mL) a -70ºC. Después de agitar la
mezcla de reacción durante 50 minutos a la misma temperatura, se
añadió 1,2-dibromotetrafluoroetano (1,0 mL, 8,33
mmol) gota a gota a la mezcla de reacción. La temperatura de la
mezcla de reacción se elevó lentamente y se añadió bicarbonato de
sodio acuoso a 0ºC. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de
etilo, y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron
sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de
etilo = 8:1) para obtener 1,65 g del compuesto del título en forma
de un aceite amarillo (87,8% de rendimiento).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,00-0,20 (m, 2H), 0,39 (m,
2H), 0,95 (m, 1H), 1,25-1,60 (m, 9H), 1,35 (t, J =
8,0 Hz, 3H), 2,56 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,20-3,35 (m,
1H), 3,50-3,65 (m, 1H), 6,93-7,04
(m, 2H), 7,35 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
7Y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tras añadir 1,2-dimetoxietano
(26,7 mL) y agua (13,4 mL) a una mezcla de
N-(7-bromo-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-ciclopropilmetilcarbamato
de terc-butilo (422 mg, 1,34 mmol), ácido
2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenilbórico
(399 mg, 1,74 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio
(0) (231 mg, 0,20 mmol) e hidróxido de bario octahidratado (634 mg,
2,0 mmol), la mezcla se desgasificó a presión reducida a 0ºC
mientras se agitaba. La mezcla de reacción se calentó hasta 90ºC y
luego se agitó durante 90 minutos. Después de la reacción, se
añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de
etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice
(n-hexano:acetato de etilo =
4:1-2:1) y luego suspended y se purificó con
heptano para obtener 487 mg del compuesto del título (73% de
rendimiento).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,10-0,22 (m, 2H),
0,35-0,50 (m, 2H), 1,15 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,6
Hz, 3H), 1,20-1,68 (m, 9H), 1,62 (s, 2H), 2,70 (q, J
= 7,6 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,68-3,78 (m, 6H), 4,53
(s, 2H), 6,64-6,73 (m, 3H), 7,11 (t, J = 8,0 Hz,
1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción
8Y
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
N-ciclopropilmetil-N-7-(2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil)-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-ilcarbamato
de terc-butilo (20 mg, 0,04 mmol) en ácido
trifluoroacético (1,0 mL) se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente. Se añadió hidróxido de sodio acuoso 5 N a la mezcla de
reacción para neutralización, y luego se extrajo con acetato de
etilo. El extracto orgánico se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
y salmuera en ese orden y se secó sobre sulfato de magnesio. Se
evaporó a presión reducida para obtener 13 mg del compuesto del
título (81% de rendimiento).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,18 (q, J = 4,4 Hz, 2H),
0,45-0,55 (m, 2H), 1,10-1,30 (m,
1H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,10 (br s, 1H), 2,75 (q, J = 7,2
Hz, 2H), 2,89 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,70 (s, 6H), 4,51
(s, 2H), 6,54 (dd, J = 0,8, 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 7,00 (dd, J =
6,8, 9,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
9Y
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-etilpirazolo[1,5-a]piridina
(5,0 g, 34,2 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se enfrió hasta por
debajo de -70ºC bajo una corriente de nitrógeno, y luego
se añadió una solución de
n-butil-litio en hexano (32,5 mL,
solución 1,58 M, 51,4 mmol) gota a gota a menos de -60ºC.
Después de agitar durante una hora, se agregó
bromopentafluorobenceno (9,3 g, 37,7 mmol) gota a gota a la mezcla
de reacción a menos de -60ºC. La mezcla de reacción se
agitó durante 2 horas a menos de -70ºC, y luego se añadió
agua (50 mL) a la mezcla de reacción y la temperatura se elevó
hasta temperatura ambiente. Se agregaron acetato de etilo (50 mL) y
agua (50 mL), y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo.
El extracto orgánico se lavó dos veces con 5% de salmuera (50 mL) y
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se
evaporó a presión reducida para obtener 6,9 g del compuesto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
10Y
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido nítrico fumante (1,7 mL) gota a
gota a una solución de
7-bromo-2-etilpirazolo[1,5-a]piridina
(6,9 g, 34,2 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (13,8 mL) a una
temperatura interna inferior a 30ºC mientras se enfriaba con hielo.
Después de agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos, se
añadió a agua helada (138 mL) y el precipitado se filtró. Al
precipitado obtenido se añadió acetato de etilo (226 mL) y metanol
(38 mL), y la mezcla se calentó hasta 70ºC, y luego el precipitado
se recogió por filtración mientras se enfriaba con hielo. El
disolvente del filtrado obtenido se evaporó a presión reducida, y el
residuo concentrado se recristalizó en
heptano-acetato de etilo (1:1) para obtener 2,4 g
del compuesto del título en forma de cristales de color marrón
claro (31% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
11Y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
7-bromo-2-etil-3-nitropirazolo[1,5-a]piridina
(3,0 g, 11,1 mmol), ácido
2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenilbórico
(5,0 g, 22,2 mmol), acetato de paladio (125 mg, 0,55 mmol),
trifenilfosfina (578 mg, 2,22 mmol), fosfato tripotásico hidrate
(5,3 g, 22,2 mmol) y 1,2-dimetoxietano (30 mL) se
calentó a reflujo durante 14 horas bajo una atmósfera de nitrógeno.
La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se
añadieron acetato de etilo (100 mL) y agua (50 mL) y la capa
orgánica se separó. El extracto orgánico luego se lavó con 10% de
salmuera (50 mL), ácido clorhídrico 1 N (50 mL) y amoníaco acuoso
al 10% (50 mL) en ese orden. El extracto orgánico se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo concentrado obtenido se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3,45 g del
compuesto del título (84% de rendimiento).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,25(t, J = 7,4 Hz, 3H), 3,15 (q, J =
7,4 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 4,57 (s, 2H), 6,65 (s,
2H), 7,05 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,0, 7,0 Hz, 1H),
8,36 (dd, J = 9,0, 1,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
12Y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etil-3-nitropirazolo[1,5-a]piridina
(850 mg, 2,3 mmol), paladio sobre carbón al 10% (50% húmedo, 330
mg) y metanol (19 mL) se agitó durante 13 horas a 50ºC bajo una
atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica. Después de enfriar la
mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se filtró a través de celite para eliminar el catalizador.
El disolvente del filtrado obtenido se evaporó a presión reducida
para obtener 3,45 g del compuesto del título (84% de
rendimiento).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,24 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
1,46-1,96 (br s, 2H), 2,76 (q, J = 7,4 Hz, 2H),
3,48 (s, 3H), 3,70 (s, 6H), 4,52 (s, 2H), 6,52 (d, J = 6,3 Hz, 1H),
6,66 (s, 2H), 6,99 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz,
1H).
\newpage
Ejemplo de producción
13Y
Una mezcla de
7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-amina
(400 mg, 1,17 mmol), ciclopropanocarbaldehído (0,122 mL, 1,64 mmol)
y tetrahidrofurano (2 mL) se calentó durante 1 hora a 50ºC. La
mezcla de reacción luego se añadió gota a gota a hidruro de
diisobutilaluminio helado (solución de tolueno 1 M, 3,51 mL, 3,51
mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos, y luego se
añadieron ácido clorhídrico 1 N (2 mL) y acetato de etilo (20 mL) a
la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción con acetato
de etilo. El extracto orgánico se lavó dos veces con agua (10 mL) y
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo concentrado obtenido se
recristalizó en heptano:acetato de etilo (10:1) para obtener 290 mg
del compuesto del título en forma de cristales blancos (63% de
rendimiento).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,18 (q, J = 4,4 Hz, 2H),
0,45-0,55 (m, 2H), 1,10-1,30 (m,
1H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,10 (br s, 1H), 2,75 (q, J = 7,2
Hz, 2H), 2,89 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,70 (s, 6H), 4,51
(s, 2H), 6,54 (dd, J = 6,8, 0,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 7,00 (dd, J =
9,2, 6,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1X
Una mezcla de clorhidrato de
N-ciclopropilmetil-N-(2-etil-7-yodopirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-(tetrahidro-2H-4-piranilmetil)amina
(193 g, 405 mmol), ácido
2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenilbórico
(143 g, 105 mmol, 1,56 equivalentes), acetato de paladio (4,7 g, 21
mmol, 5% en moles), trifenilfosfina (27,6 g, 105 mmol, 26% en
moles), carbonato de potasio (203 g, 1,47 mmol, 3,63 equivalentes),
1,2-dimetoxietano (6667 mL) y agua (3333 mL) en un
recipiente se calentó en un baño de aceite a 100ºC, el sistema de
reacción se purgó con gas nitrógeno. Después de aproximadamente 6
horas desde el inicio del reflujo, la mezcla de reacción se enfrió
hasta temperatura ambiente. A continuación, se añadió tolueno (2000
mL) a la mezcla de reacción y la capa acuosa separada se eliminó. La
capa de tolueno se extrajo dos veces con ácido clorhídrico 5 N
(primera vez: 3000 mL, segunda vez: 1000 mL). Se añadió acetato de
isopropilo (2000 mL) a la capa acuosa, y mientras se enfriaba en un
baño de agua helada, se añadió una solución acuosa 5 N de hidróxido
de sodio (4200 mL) para ajustar a pH 14, y la capa de acetato de
isopropilo se separó. La capa de acetato de isopropilo luego se
lavó con una solución acuosa al 10% de etilendiamina (2000 mL, 3
veces) y agua (2000 mL, 2 veces), y después de concentrar, se añadió
etanol (400 mL) para destilación azeotrópica y la mezcla de
reacción se concentró para obtener 207 g de un sólido verde.
El residuo se disolvió en etanol (1720 mL)
mientras se calentaba, y se añadió una solución de ácido
p-toluensulfónico monohidratada (65,5 g, 344 mmol)
en etanol (170 mL) gota a gota durante un período de 3 minutos a una
temperatura interna de 60ºC. Después de dejar enfriar la mezcla
mientras se agitaba, se añadieron cristales de semilla (100 mg)
cuando la temperatura interna alcanzó los 35ºC. Al cabo de 30
minutos, la mezcla se enfrió en un baño con termostato a 7ºC y se
agitó durante 15 horas y 45 minutos. Los cristales precipitados
luego se filtraron y se lavaron con isopropanol (400 mL). Los
cristales se secaron a presión reducida a 60ºC durante 3,5 horas
para obtener 214 g del compuesto del título en forma de cristales
blancos (79,5% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2X
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-ilamina
(20 mg, 0,05 mmol), yoduro de sodio (75 mg, 0,50 mmol),
metansulfonato de
tetrahidro-2H-4-piranilmetilo
(49 mg, 0,25 mmol) y carbonato de sodio (10 mg) disuelto en
dimetilformamida (0,5 mL) se agitó durante 90 minutos a temperatura
ambiente. Se añadieron luego agua y acetato de etilo a la mezcla de
reacción y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. El
extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y luego se
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener 21 mg del compuesto del título (84% de
rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3X
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina
(2,2 g) disuelta en acetato de etilo (30 mL) se añadió ácido
clorhídrico 4 N-acetato de etilo (1,17 mL) a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó mientras se
enfriaba con hielo, y el precipitado se recogió por filtración para
obtener un producto crudo del compuesto del título (2,2 g) en forma
de un polvo blanco. El producto crudo obtenido (2,2 g) se
recristalizó en un disolvente mixto de éter
t-butilmetílico (500 mL) y acetato de etilo (700
mL) para obtener el compuesto del título (1,5 g).
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}, a 100ºC) \delta
-0,04-0,10 (m, 2H),
0,30-0,38 (m, 2H), 0,77-0,87 (m,
1H), 1,14-1,25 (m, 5H), 1,55-1,70
(m, 3H), 2,73 (q, J = 8 Hz, 2H), 2,99 (br s, 2H), 3,14 (br s, 2H),
3,21 (br ddd, J = 11, 11,1 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,64 (s, 6H),
3,80 (ddd, J = 11, 6, 4 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,59 (br d, J = 7
Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,11 (br t, J = 7 Hz, 1H), 7,59 (br s,
1H).
\newpage
Ejemplo
4X
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina
(2,01 g) disuelta en 2-propanol (50 mL) se añadió
ácido sulfúrico 3 M (0,68 mL) mientras se enfriaba con hielo y la
mezcla de reacción se agitó. La mezcla de reacción luego se evaporó
a presión reducida para obtener un producto crudo del compuesto del
título.
El producto crudo obtenido se recristalizó en un
disolvente mixto de 2-propanol (40 mL) y etanol (20
mL) para obtener el compuesto del título (1,04 g).
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}, a 100ºC) \delta
-0,02-0,07 (m, 2H),
0,32-0,38 (m, 2H), 0,75-0,87 (m,
1H), 1,14-125 (m, 5H), 1,55-1,70 (m,
3H), 2,70 (q, J = 8 Hz, 2H), 2,97 (br s, 2H), 3,12 (br s, 2H), 3,22
(br ddd, J = 11, 11,2 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,64 (s, 6H), 3,80 (br
d, J = 11 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,58 (br d, J = 7 Hz, 1H), 6,74
(s, 2H), 7,10 (br dd, J = 8,7 40 Hz, 1H), 7,54 (br d, J = 8 Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5X
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina
(1,78 g) disuelta en acetato de etilo (40 mL) se añadió ácido
metansulfónico (234 \muL), y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo
obtenido se lavó con un disolvente mixto de
n-hexano:acetato de etilo (10:1) para obtener un
producto crudo del compuesto del título (2,1 g). El producto crudo
obtenido (2,1 g) se recristalizó en un disolvente mixto de éter
t-butilmetílico (400 mL) y acetato de etilo (150
mL) para obtener el compuesto del título (1,6 g).
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}, a 100ºC) \delta
-0,03-0,07 (m, 2H),
0,32-0,40 (m, 2H), 0,75-0,87 (m,
1H), 1,12-1,25 (m, 5H), 1,53-1,70
(m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,70 (q, J = 8 Hz, 2H), 2,97 (br s, 2H), 3,11
(br s, 2H), 3,22 (br ddd, J = 11, 11,1 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,64
(s, 6H), 3,80 (br d, J = 11 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,57 (br d, J =
6 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,09 (br dd, J = 7, 6 Hz, 1H), 7,53 (br d,
J = 7 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo
6X
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina
(1,6 g) disuelta en acetato de etilo (25 mL) se añadió ácido
p-toluensulfónico monohidratado (617 mg), y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. El precipitado
se filtró para obtener un producto crudo del compuesto del título
(2,18 g). El producto crudo obtenido (2,18 g) se recristalizó en un
disolvente mixto de éter t-butilmetílico (640 mL) y
acetato de etilo (770 mL) para obtener el compuesto del título (1,9
g).
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}, a 100ºC) \delta
-0,03-0,07 (m, 2H),
0,30-0,40 (m, 2H), 0,75-0,87 (m,
1H), 1,14-1,25 (m, 5H), 1,53-1,70
(m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,70 (q, J = 8 Hz, 2H), 2,97 (br s, 2H), 3,11
(br s, 2H), 3,22 (br dd, J = 11, 11 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,64 (s,
6H), 3,80 (br d, J = 11 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,58 (br d, J = 6
Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,06-7,14 (m, 3H),
7,49-7,58 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7X
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina
(500 mg) disuelta en etanol (5 mL) se añadió una solución de ácido
p-toluensulfónico monohidratado (172 mg) en etanol
(1 mL) mientras se calentaba a reflujo, y la mezcla de reacción se
agitó mientras se la dejaba enfriar hasta temperatura ambiente.
Después de enfriar la mezcla de reacción hasta una temperatura
interna de -20ºC, los cristales precipitados se filtraron
para obtener el compuesto del título (629 mg).
\newpage
Ejemplo
8X
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tras añadir una solución acuosa al 48% de ácido
bromhídrico (0,69 mL) a una solución de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina
(2,0 g) en acetato de etilo (20 mL), la mezcla de reacción se agitó
vigorosamente a temperatura ambiente. El precipitado obtenido se
filtró para obtener un producto crudo del compuesto del título (2,34
g). El producto crudo obtenido (2,34 g) se recristalizó en etanol
(60 mL) para obtener el compuesto del título (2,14 g).
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}, a 100ºC) \delta
-0,03-0,07 (m, 2H),
0,30-0,40 (m, 2H), 0,75-0,87 (m,
1H), 1,14-1,24 (m, 5H), 1,55-1,70
(m, 3H), 2,71 (q, J = 8 Hz, 2H), 2,98 (br s, 2H), 3,13 (br s, 2H),
3,21 (br ddd, J = 11, 11,1 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,64 (s, 6H),
3,80 (brd, J = 11 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,59 (brd, J = 6 Hz, 1H),
6,74 (s, 2H), 7,10 (brs,1H), 7,56 (brs, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9X
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina
(320 mg) disuelta en acetato de etilo (10 mL) se añadió ácido
bencensulfónico monohidratado (108 mg), y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente. El precipitado obtenido se filtró para
obtener un producto crudo del compuesto del título (330 mg). El
producto crudo obtenido (330 mg) se recristalizó en un disolvente
mixto de éter t-butilmetílico (70 mL) y acetato de
etilo (80 mL) para obtener el compuesto del título (106 mg).
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}, a 100ºC) \delta
-0,03-0,07 (m, 2H),
0,30-0,40 (m, 2H), 0,75-0,87 (m,
1H), 1,14-1,25 (m, 5H), 1,55-1,70
(m, 3H), 2,70 (q, J = 8 Hz, 2H), 2,97 (br s, 2H), 3,12 (br s, 2H),
3,22 (br dd, J = 11, 11 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,64 (s, 6H), 3,80
(br d, J = 11 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,57 (br d, J = 8 Hz, 1H),
6,74 (s, 2H), 7,10 (br dd, J = 8, 8 Hz, 1H),
7,23-7,32 (m, 3H), 7,54 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7,64
(dd, J = 8, 2 Hz, 2H).
\newpage
Ejemplo
10X
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina
(350 mg) disuelta en una mezcla de acetato de etilo (5 mL) y éter
terc-butilmetílico (5 mL) se añadió ácido
etansulfónico (83 mg), y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente. El precipitado obtenido se filtró para
obtener un producto crudo del compuesto del título (355 mg). El
producto crudo obtenido (355 mg) se recristalizó en un disolvente
mixto de éter t-butilmetílico (40 mL) y acetato de
etilo (40 mL) para obtener el compuesto del título (250 mg).
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}, a 100ºC) \delta
-0,03-0,07 (m, 2H),
0,30-0,40 (m, 2H), 0,75-0,87 (m,
1H), 1,10-1,25 (m, 8H), 1,55-1,70
(m, 3H), 2,52 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,70 (q, J = 8 Hz, 2H), 2,95 (br s,
2H), 3,11 (br s, 2H), 3,22 (br dd, J = 12, 12 Hz, 2H), 3,41 (s,
3H), 3,64 (s, 6H), 3,80 (br d, J = 12 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,57
(br d, J = 7 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,09 (br dd, J = 8, 7 Hz, 1H),
7,53 (br d, J = 8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes son ejemplos de preparaciones de
formulaciones de composiciones farmacéuticas que comprenden
compuestos de la presente invención.
Después de mezclar un compuesto de la invención
(tosilato de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoxi)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina),
manitol, crospovidona e hidroxipropilcelulosa, se usó una cantidad
adecuada de agua para la granulación húmeda. El producto granulado
se secó y luego se controló el tamaño. Se colocó crospovidona y
estearato de magnesio con los gránulos antes del mezclado y la
compresión. Los comprimidos obtenidos se recubrieron con película
con una solución acuosa de un agente de cobertura (una mezcla de
hidroxipropilmetilcelulosa, talco, Macrogol 6000, óxido de titanio
y sesquióxido de hierro). Las cantidades de materiales usadas por
comprimido se muestran en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se evaluaron las afinidades de unión del
receptor de hormona liberadora de corticotropina (CRFR), las
inhibiciones de producción de cAMP, los efectos ansiolíticos y las
inducibilidades de enzimas metabolizantes de los compuestos de la
invención. Los métodos de prueba y los resultados fueron los
siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de prueba
1
La fracción de membrana de las células con alta
expresión de CRFR1 humano se usó para el experimento de unión de
CRFR. Las células que expresan CRFR se prepararon de la siguiente
manera. El gen de longitud total CRFR1 se obtuvo por PCR mediante
el uso de una biblioteca de cADN de encéfalo humano
(QuickClone^{TM} Clontech). El fragmento de ADN obtenido se
insertó en un vector de clonación y se ligó la secuencia de
nucleótidos. Se volvió a ligar el cADN que tiene la secuencia de
nucleótidos adecuada a un vector de expresión (pcADN3.1^{TM},
Invitrogen). El vector de expresión CRFR1 se introdujo en una célula
HEK293, y las células resistentes que proliferan en el medio de
cultivo que contiene G418 (1 mg/ml) se clonaron mediante el método
de dilución limitante. De las células clonadas se seleccionaron las
células que tienen elevada afinidad de unión entre la fracción de
membrana por unidad de proteína y sauvagina de acuerdo con el
siguiente experimento de fijación; y las células seleccionadas se
usaron para los experimentos.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células clonadas obtenidas en (1) se
juntaron y se suspendieron en buffer de membrana enfriado (50 mM de
Tris-HCI, 5 mM de MgCI_{2}, 2 mM de EGTA, 1 mM de
DTT, cóctel de inhibidor de proteasa (COMPLETE^{TM}, Roche
Diagnostics), pH 7,4), y luego de alterar las células con Polytron
(KINEMATICA) (nivel 5, 10 segundos, 4 veces, enfriado con hielo),
se centrifugaron (13.000 rpm (18.000 x g), 30 minutos, 4ºC) para
precipitar las membranas celulares. Las membranas celulares
precipitadas se suspendieron en buffer de membrana, y se alteraron
con el Polytron (nivel 4, 20-30 segundos, enfriado
con hielo) para preparar una suspensión dispersa. El contenido de
proteína de la suspensión dispersada se cuantificó y se diluyó con
buffer de membrana que contiene 0,1% de BSA hasta una concentración
de proteínas de 200 \mug/ml, para el uso como la fracción de
membrana celular.
\vskip1.000000\baselineskip
Se condujo un experimento de fijación de CRF
mediante el método de SPA^{TM} (Amersham Pharmacia) usando una
placa de 96 cavidades. El experimento fue conducido de acuerdo con
las instrucciones para las perlas SPA. Después de dejar en reposo 5
\mug de la proteína de la fracción de membrana celular, 1 mg de
perlas SPA y 100 pM de ^{125}I-CRF (Perkin Elmer)
a temperatura ambiente durante 2 horas o más en presencia de un
compuesto de prueba, y luego se centrifugó (1.200 rpm (260 x g), 5
minutos, temperatura ambiente), se midió la radiactividad de cada
cavidad con TopCount^{TM} (Packard).
\vskip1.000000\baselineskip
La radiactividad con adición de un exceso de
2.000 veces de sauvagina no radiactiva como unión no específica se
restó de cada valor, y cada valor se representó como porcentaje (%
de control), en donde el 100% se definió como la radioactividad sin
adición de compuestos de prueba (control). La concentración que
exhibía 50% (% de control) se determinó a partir de un gráfico con
la concentración del compuesto de prueba en el eje horizontal y el
porcentaje (% de control) en el eje vertical, como valor
IC_{50}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de prueba
2
Las células AtT-20 son una línea
celular derivada de tumor de glándula hipofisaria de ratón, conocida
por responder a la hormona liberadora de corticotropina (CRF), para
producir cAMP por activación del sistema intracelular de
adenilatociclasa, y para liberar hormona adrenocorticotrópica (ACTH)
(Biochem. Biophys. Res. Com., 106, 1364-1371,
1982). En este experimento, las células AtT20 (1 x 10^{5}) se
resuspendieron en D-MEM (0,1% de FBS) y se
sembraron en una placa de 96 cavidades, y luego se agregó 1 mM
(concentración final) de inhibidor de fosfodiesterasa (IBMX,
Calbiochem) antes de la incubación durante 30 minutos a 37ºC. La
solución de compuesto de prueba diluida luego se agregó antes de la
incubación durante 30 minutos a 37ºC, y se añadió CRF (concentración
final: 30 nM) antes de la ulterior incubación durante 30 minutos a
37ºC. Las células se juntaron por centrifugación (1.800 rpm (630 X
g), 5 minutos), y luego se lisaron con buffer de lisis (0,2% de
bromuro de dodeciltrimetilamonio), y se analizó la producción
intracelular de cAMP por el método de HTRF. Se usó el kit de cAMP
HTRF (Nihon Schering) para el ensayo de cAMP.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos obtenidos se procesaron de la
siguiente manera. La producción de cAMP de cada muestra se
representó como porcentaje (% de control), con células agregadas a
CRF (concentración final: 30 nM) definidas como 100% (control). La
concentración que exhibía 50% (% de control) se determinó a partir
de un gráfico con la concentración de compuesto de prueba en el eje
horizontal y el porcentaje (% de control) en el eje vertical, como
valor IC_{50}.
\vskip1.000000\baselineskip
En el Ejemplo de prueba 1, todos los compuestos
de la presente invención (Ejemplos 1, 3, 4, 29, 37, 38, 40, 43, 44,
46, 47, 50, 51, 59, 60) exhibieron excelente afinidad de unión con
CRFR1. En el Ejemplo de prueba 2, todos los compuestos de la
presente invención (Ejemplos 1, 3, 4, 29, 37, 38, 40, 43, 44, 46,
47, 50, 51, 59, 60) exhibieron excelentes efectos inhibitorios
sobre la producción de cAMP inducida por CRF. Algunos de los
resultados se muestran en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de prueba
3
La prueba de ratones en cámara de
luz-oscuridad se llevó a cabo de acuerdo con un
método modificado de Belzung C., Misslin R., Vogel E. et al.
(Referencia; Behavioural effects of the benzodiazepine receptor
partial agonist R016-6028 in mice,
Psychopharmacology, 97, 388-391, 1989). El aparato
de prueba usado era una cámara de luz-oscuridad que
comprende una cámara de acrílico negro cubierta (cámara oscura; 15 x
10 x 20 cm), una cámara de acrílico blanco descubierta (cámara de
luz; 15 x 20 x 20 cm) y un túnel de acrílico negro (10 x 7 x 4,5 cm)
que conecta la cámara oscura y la cámara de luz y permite a un
ratón desplazarse libremente entre la cámara oscura y la cámara de
luz. Sin embargo, en este aparato de prueba, se usó un polímero de
acrílico transparente para la cara anterior (20 x 20 cm) y la cara
posterior (20 x 20 cm) de la caja de luz a fin de permitir la
observación del comportamiento. Después de fijar la iluminación en
el piso de la caja de luz con una iluminación de 150 Lux, se
introdujeron ratones Balb/c machos de 5 semanas de edad (adquiridos
de Nihon Charles River) en la caja oscura al comienzo de la prueba.
Para la prueba, se suspendieron los compuestos de prueba en una
solución acuosa al 0,5% de metilcelulosa y se administraron a los
animales de la prueba por vía oral una hora antes de iniciar la
prueba.
\vskip1.000000\baselineskip
Se observó el comportamiento de los ratones
durante 5 minutos después de iniciada la prueba. Se midió el tiempo
de residencia a la luz como indicador del efecto ansiolítico, en
donde se definió "residencia a la luz" como el estado en el
cual las patas de los ratones estaban sobre el piso de la caja de
luz. La dosis mínima que prolongó significativamente el tiempo de
residencia en la luz con respecto al grupo al que se administró
vehículo se determinó como la dosis efectiva mínima (MED). Se
analizó la significancia estadística entre el grupo al que se
administró vehículo y los grupos a los que se administraron los
compuestos de prueba mediante una comparación múltiple de tipo
Dunnett después del análisis de varianza de una vía cuando múltiples
dosis se fijaron para la misma prueba, y mediante la prueba U de
Mann-Whitney cuando sólo se fijó una dosis.
\vskip1.000000\baselineskip
La
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina
exhibió un excelente efecto sobre la base de la evaluación del
efecto ansiolítico en los ratones de prueba en la cámara de
luz/oscuridad, con un valor MED de 10 mg/kg.
\newpage
Ejemplo de prueba
4
Hepatocitos crioconservados (In Vitro
Technology) se descongelaron rápidamente con agitación a 37ºC, y
luego se agregó lentamente medio E de William helado (10% de FBS,
+PSG) a las células antes de la centrifugación a 500 rpm durante 5
minutos. Después de retirar el sobrenadante, los hepatocitos
obtenidos se diluyeron con medio E de William helado hasta una
concentración de 5 x 10^{5} células/mL, sembradas en una placa de
48 cavidades recubierta por colágeno (BD Biosciences) a 1 x
10^{5} células/cm^{2} y se incubaron durante aproximadamente 24
horas a 37ºC, con 5% de CO_{2}, tras lo cual se cambió el medio a
Hepato-STIM^{TM} (BD Biosciences) (+EGF, PSG,
-FBS) y se mantuvo el cultivo durante otras 24 horas en
condiciones de 37ºC, 5% de CO_{2}. Aproximadamente 48 horas
después de la siembra de las células, se añadió el compuesto de
prueba o rifampicina (SIGMA, control positivo) en la forma de una
solución diluida (usando Hepato-STIM (+EGF, PSG,
-FBS)), los hepatocitos se incubaron durante aproximadamente 24
horas en condiciones de 37ºC, 5% de CO_{2}, y el medio de cultivo
se cambió con medio que contenía una dilución recién preparada de
compuesto de prueba o rifampicina antes de una ulterior incubación
durante 24 horas en las mismas condiciones. Después de la
incubación, se lavaron las células una vez con PBS, y se extrajo el
total de ARN mediante el kit Qiagen RNeasy Mini kit (Qiagen). El
cADN se sintetizó por transcripción inversa del extraído mediante
reactivos de transcripción inversa TagMan (Applied Biosystems). La
reacción de transcripción inversa se llevó a cabo mediante el uso
de oligo dT como cebador, con tratamiento a 25ºC durante 10 minutos,
seguido de tratamiento a 48ºC durante 60 minutos, tras lo cual se
inactivó la transcriptasa inversa por tratamiento a 95ºC durante 10
minutos. El cADN obtenido fue suministrado a una PCR mediante el
uso del sistema de PCR Gene Amp 9700. El cADN obtenido se
cuantificó mediante el uso de un kit de reactivos SYBR Green PCR
Core Reagents kit (Applied Biosystems), y se cuantificó el mARN
humano de CYP3A4 y GAPDH mediante el uso de un AB17700 (Applied
Biosystems). Las secuencias de los cebadores y las condiciones
usadas en PCR se muestran en las Tablas 3 y 4. Las abreviaciones
usadas en el ejemplo de prueba se explican más adelante.
FBS: suero fetal bovino
PSG: penicilina (100 UI/ml), estreptomicina (100
\mug/ml), glutamina (2 mM)
EGF: factor de crecimiento epidérmico
GAPDH:
gliceraldehído-3-fosfatodeshidrogenasa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos obtenidos fueron procesados de la
siguiente manera. Se calculó el valor de la cantidad de mARN de
CYP3A4 obtenido por PCR, dividido por la cantidad de mARN GAPDH, y
se calcularon la proporción ("veces") del valor obtenido por
la adición del compuesto de prueba respecto del valor del control
negativo (0,1% de DMSO), y la proporción del valor del control
positivo (10 \muM de rifampicina) con respecto al valor del
control negativo. A continuación, por comparación de cada corrida
de prueba, se calcularon las diferencias entre el valor de la
cantidad de mARN CYP3A4 dividido por la cantidad de mARN GAPDH con
la adición del compuesto de prueba en diversas concentraciones y
con la adición del control negativo como porcentajes, en donde se
define el 100% como la diferencia entre los valores de la cantidad
de mARN CYP3A4 dividido por la cantidad de mARN GAPDH para el
control positivo y el control negativo, a fin de determinar la
inductibilidad de cada compuesto de prueba.
En el Ejemplo de prueba 4, se evaluaron los
compuestos de la invención (Ejemplos 1, 3, 59) respecto de la
inducción de la enzima metabolizadora de fármacos con hepatocitos
humanos crioconservados a fin de estimar la inducción de CYP en el
hígado, para predecir las interacciones farmacológicas como efectos
secundarios preocupantes para la administración como tratamiento
para humanos. Los resultados de la prueba para las concentraciones
de los compuestos de prueba de 1 \muM indicaron una débil
inductibilidad no superior al 40%, en donde el valor de
"veces" para el control positivo se definió como 100%. Algunos
de los resultados de las pruebas obtenidos mediante el uso de los
compuestos de prueba se muestran en la Tabla 5.
También se emplearon diversos otros ensayos
además del Ejemplo de prueba 4 anterior, a fin de evaluar las
inductibilidades de la enzima metabolizante de fármacos, y se
confirmó que los compuestos de la presente invención también tenían
bajas inductibilidades para dichas diversas enzimas metabolizantes
de fármacos.
La presente invención puede proveer una nueva
composición farmacéutica que comprende un nuevo compuesto
pirazolo[1,5-a]piridina que tiene
antagonismo de receptor CRF, una de sus sales o un hidrato de los
anteriores. Un compuesto de la presente invención, una de sus sales
o un hidrato de los anteriores tiene excelente antagonismo contra el
receptor CRF, especialmente contra el receptor CRF1, y su toxicidad
es baja y su seguridad es elevada; en consecuencia, su utilidad
como medicamento es elevada. Un compuesto de la presente invención y
una composición farmacéutica que los comprende son útiles para la
terapéutica o la prevención de una enfermedad asociada con CRF y/o
receptor CRF, especialmente para depresión, síntomas depresivos
(depresión grave, depresión de episodio único, depresión
recurrente, abuso infantil inducido por depresión, depresión
posparto, etc.), manía, ansiedad, trastorno de ansiedad
generalizada, trastorno de pánico, fobias, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés
postraumático, síndrome de Tourette, autismo, trastorno afectivo,
distimia, trastorno bipolar, personalidad ciclotímica,
esquizofrenia, úlcera péptida, síndrome de intestino irritable,
colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, diarrea, estreñimiento,
íleo posquirúrgico, trastornos gastrointestinales asociados a
estrés o vómito nervioso.
<110> Elsal Co., Ltd.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Compuestos de
7-fenilpirazolopiridina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> FP02-0267
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> JP 2002-306,695
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2002-10-22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/421.071
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2003-10-25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn 3.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> hCYP3A4_F3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
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<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> hCYP3A4_R3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
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<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> hGAPDH_F
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
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<211> 20
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<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> hGAPDH_R
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\hskip1cm
Claims (25)
1. Un compuesto representado por la fórmula:
en la
que
R^{5t} y R^{6t} son cada uno, de modo
independiente, ciclopropilmetilo,
(4-tetrahidropiranil)metilo,
(3-tetrahidropuranil)metilo o
(2-tetrahidrofuranil)metilo;
R^{1t} es metoxi, metiltio, metilo, etilo o
metoximetilo; y
R^{43t} es alquilo
C_{1-6},
una de sus sales o un hidrato de los
anteriores.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, una de sus sales o un hidrato de los anteriores, en el que
R^{43t} es metilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, una de sus sales o un hidrato de los anteriores, en el que
R^{1t} es metoxi, metiltio o etilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, una de sus sales o un hidrato de los anteriores, en el que
R^{5t} es ciclopropilmetilo o
(4-tetrahidropiranil)metilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, una de sus sales o un hidrato de los anteriores, en el que
R^{5t} es (4-tetrahidropiranil)metilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, una de sus sales o un hidrato de los anteriores, en el que
R^{5t} es (4-tetrahidropiranil)metilo, y
R^{6t} es ciclopropilmetilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, una de sus sales o un hidrato de los anteriores, en la que el
compuesto es
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina,
N-ciclopropilmetil-N-7-[4-(etoximetil)-2,6-dimetoxifenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina
o
N-ciclopropilmetil-N-[7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, una de sus sales o un hidrato de los anteriores, en el que el
compuesto es
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina.
9.
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina
o una de sus sales.
10. La sal de acuerdo con la reivindicación 9,
en la que la sal es una sal de ácido inorgánico de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina.
11. La sal de acuerdo con la reivindicación 10,
en la que el ácido inorgánico es ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico o ácido sulfúrico.
12. La sal de acuerdo con la reivindicación 9,
en la que la sal es clorhidrato de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)-fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina.
13. La sal de acuerdo con la reivindicación 9,
en la que la sal es bromhidrato de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)-fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina.
14. La sal de acuerdo con la reivindicación 9,
en la que la sal es sulfato de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)-fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina.
15. La sal de acuerdo con la reivindicación 9,
en la que la sal es una sal de ácido orgánico de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina.
16. La sal de acuerdo con la reivindicación 15,
en la que el ácido orgánico es ácido bencensulfónico, ácido
etansulfónico, ácido metansulfónico o ácido
p-toluensulfónico.
17. La sal de acuerdo con la reivindicación 9,
en la que la sal es bencensulfonato de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)-fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina.
18. La sal de acuerdo con la reivindicación 9,
en la que la sal es etansulfonato de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina.
19. La sal de acuerdo con la reivindicación 9,
en la que la sal es metansulfonato de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina.
20. La sal de acuerdo con la reivindicación 9,
en la que la sal es p-toluensulfonato de
N-ciclopropilmetil-N-7-[2,6-dimetoxi-4-(metoximetil)-fenil]-2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina.
21. El compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20, una de sus sales o un hidrato de
los anteriores para el tratamiento o la prevención de una enfermedad
asociada con el factor de liberación de corticotropina (CRF).
22. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 21, una de sus sales o un hidrato de los anteriores,
en el que la enfermedad es depresión, un síntoma depresivo, manía,
ansiedad, trastorno de ansiedad general, trastorno de pánico,
fobia, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de
estrés postraumático, síndrome de Tourette, autismo, trastorno
afectivo, distimia, trastorno bipolar, personalidad ciclotímica o
esquizofrenia.
23. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 21, una de sus sales o un hidrato de los anteriores,
en el que la enfermedad es úlcera péptica, síndrome de intestino
irritable, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, diarrea,
estreñimiento, íleo posquirúrgico, trastorno gastrointestinal
asociado con el estrés o vómito nervioso.
24. Una composición farmacéutica que comprende,
como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20, una de sus sales o un hidrato de los
anteriores.
25. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, una de sus sales o un
hidrato de los anteriores para la fabricación de una composición
farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad
cuya inhibición del receptor del factor de liberación de la
corticotropina (CRF) es efectiva.
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