JP6741698B2

JP6741698B2 - 新規なアミノ酸誘導体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JP6741698B2
Application number: JP2017566280A
Authority: JP
Inventors: スラーヴィク，ゾルターン; サボー，ゾルターン; チェーケイ，マールトン; パッツァル，アッティラ; コッチャイ，アンドラーシュ; ブルーノ，アラン; ジェネステ，オリヴィエ; チェン，イ−ジェン; デービッドソン，ジェームス・エドワード・ポール; マレー，ジェームズ・ブルック; オンディ，レヴェンテ; ラディッチ，ガーボル; シポス，サボルチ; プロセニャーク，アーグネシュ; ペロン−シエラ，フランソワズ; バーリント，バラージュ
Original assignee: Vernalis R&D Ltd
Current assignee: Vernalis R&D Ltd
Priority date: 2015-06-23
Filing date: 2016-06-22
Publication date: 2020-08-19
Anticipated expiration: 2036-06-22
Also published as: MA42232A; BR112017027645A2; RU2018102372A; SV2017005588A; PH12017502266B1; CA2990089A1; SA517390583B1; FR3037956A1; US10457687B2; CO2017012830A2; CN107709334B; PH12017502266A1; SI3313850T1; LT3313850T; MA42232B1; MD3313850T2; EP3313850B1; IL256191B; JP2018522856A; TWI631124B

Description

本発明は、新規なアミノ酸誘導体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物に関する。

本発明の化合物は新規であり、アポトーシス及びガン腫学の分野において非常に価値のある薬理学的特徴を有する。

アポトーシス又はプログラムされた細胞死は、胚発達及び組織の恒常性維持に重要な生理学的プロセスである。

アポトーシス型細胞死は、形態変化、例えば、核の凝集、ＤＮＡの断片化により、また、生化学的現象、例えば、細胞の重要な構造成分に傷を負わせることにより、その分解及び死を誘引するカスパーゼの活性化による。アポトーシスプロセスのレギュレーションは複雑であり、複数の細胞内シグナル伝達経路の活性化又はリプレッションによる（Cory S. et al., Nature Review Cancer 2002, 2, 647-656）。

アポトーシスのデレギュレーションは、特定の病理に関与する。向上したアポトーシスは、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び虚血に関連する。逆に、アポトーシスの不実行における不足は、ガンの進行及びその化学物質抵抗性に、自己免疫疾患、炎症性疾患、ならびにウイルス感染に顕著な役割を果たす。したがって、アポトーシスの不存在は、ガンの表現型サインの１つである（Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70）。

Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシス性タンパク質は、数多くの病理に関連している。Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質の関与は、数多くの種類のガン、例えば、結腸ガン、乳ガン、小細胞性肺ガン、非小細胞性肺ガン、膀胱ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、慢性リンパ球性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、膵臓ガン等において説明されている。Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシス性タンパク質の過剰発現は、腫瘍形成、化学療法に対する抵抗性、及びガンの影響を受けた患者の臨床的予後に関与する。特に、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーであるＭｃｌ−１は、種々の種類のガンにおいて過剰発現される（Beroukhim R. et al., Nature 2010, 899-905）。したがって、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の抗アポトーシス活性を阻害する化合物に対する、治療的必要性が存在している。

新規であることに加えて、本発明の化合物は、アポトーシスの欠損による病理に、例えば、ガンならびに免疫疾患及び自己免疫疾患の処置等に使用することが可能なアポトーシス促進特性を有する。

本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：

［式中、
Ａは、基

［式中、１は、−ＮＨ−基に結合しており、２は、芳香環に結合している］
を表わし、
Ｅは、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わし、
Ｘは、窒素原子又はＣ−Ｒ_４基を表わし、
Ｙは、窒素原子又はＣ−Ｒ_３基を表わし、
Ｒ_１は、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９’、−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＳＯ_２−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＳＯ_２−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）を表わし、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９’、−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＳＯ_２−ＮＲ_９Ｒ_９’、又は−ＳＯ_２−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）を表わし、
又は、置換基のペア（Ｒ_１、Ｒ_２）は、それらを有する炭素原子と共に、５〜７個の環員で構成される芳香環又は非芳香環を形成しており、同環員は、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよく、得られた環は、ハロゲン、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＮＲ_１１Ｒ_１１’、−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_１、又はオキソから選択される１〜２個の基により置換されている場合があると理解され、
Ｒ_６は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−Ｃｙ_１、−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−アルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−アルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９’、−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＳＯ_２−ＮＲ_９Ｒ_９’、又は−ＳＯ_２−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）を表わし、
Ｒ_７は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル基、−ＣＨＲ_ａＲ_ｂ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基を表わし、
Ｒ_８は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基、−Ｃｙ_２、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１１、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１１Ｒ_１１’を表わし、
Ｒ_９及びＲ_９’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わすか、
又は、置換基のペア（Ｒ_９、Ｒ_９’）は、それらを有する窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成される芳香環若しくは非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していることができ、当該窒素は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わす基により置換されている場合があると理解され、
Ｒ_１０は、−Ｃｙ_３、−Ｃｙ_３−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＯＲ_９、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＯＲ_９、−ＳＯ_２−Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_９を表わし、
Ｒ_１１及びＲ_１１’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
Ｒ_１２は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
Ｒ_ａは、水素原子若しくは直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
Ｒ_ｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ_ｃ基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_ｃＲ_ｃ’基、又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_ｃ）_２基を表わし、
Ｒ_ｃ及びＲ_ｃ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル基、シクロアルキル基、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わすか、
又は、置換基のペア（Ｒ_ｃ、Ｒ_ｃ’）は、それらを有する窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していることができ、当該窒素は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わす基により置換されている場合があると理解され、
Ｃｙ_１、Ｃｙ_２、Ｃｙ_３、及びＣｙ_４は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わし、
ｎは、０、１、又は２の整数であり、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０個の環員で構成される、単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有する、単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有し、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、同非芳香族炭素環基は、縮合、架橋、又はスピロ環系を含む場合があると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、オキソ（又は、適切な場合、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）_２、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、又は式：

［式中、各Ｒ’は独立して存在している］
で示されるアルドヘキソースから選択される、１〜４個の基により置換されていることができ、
Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、Ｍ^＋は、薬学的に許容し得る一価のカチオンを表わすと理解される］
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及びアトロプ異性体、ならびに、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。

有利に、本発明は、
Ｒ_１及びＲ_２が、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基を表わすか、
又は、置換基のペア（Ｒ_１、Ｒ_２）が、それらを有する炭素原子と共に、５〜７個の環員で構成される芳香環を形成しており、同環員が、１〜３個の窒素原子を含有していてもよく、得られた環が、ハロゲン、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、又は−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’から選択される１〜２個の基により置換されている場合があると理解され、
Ｒ_３が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、又は−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’を表わし、
Ｒ_４及びＲ_５が、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基を表わし、
Ｒ_６が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｒ_１０、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’を表わし、
Ｒ_７が、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル基、−ＣＨＲ_ａＲ_ｂ基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基を表わし、
Ｒ_８が、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基、−Ｃｙ_２、ハロゲン原子、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１１を表わし、
Ｒ_９及びＲ_９’が、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
あるいは、置換基のペア（Ｒ_９、Ｒ_９’）が、それらを有する窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員が、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよく、当該窒素が、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わす基により置換されている場合があると理解され、
Ｒ_１０が、−Ｃｙ_３又は−Ｃｙ_３−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_４を表わし、
Ｒ_１１が、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、オキソ（又は、適切な場合、Ｎ−オキシド）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）_２、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）ポリハロアルキル、ハロゲン、又は式：

［式中、各Ｒ’は独立して存在している］
で示されるアルドヘキソースから選択される、１〜４個の基により置換されていることができ、Ｒ’及びＲ’’が、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、Ｍ^＋が、薬学的に許容し得る一価のカチオンを表わすと理解される、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

薬学的に許容し得る酸の中でも、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、樟脳酸等に言及することができるが、これらに限定されない。

薬学的に許容し得る塩基の中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等に言及することができるが、これらに限定されない。

とりわけ、優先される式（Ｉ）で示される化合物は、ｎが１の整数である、化合物である。

本発明の別の実施態様では、有利な可能性は、式（Ｉ−ａ）：

［式中、Ａ、Ｅ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１２、Ｘ、Ｙ、及びｎが、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物からなる。

アトロプ異性体は、単結合を中心とする回転の妨害により生じる立体異性体である。この場合、立体歪み又は他の要因によるエネルギー差により、個々の立体構造異性体の単離を可能にするのに十分な高さの回転に対する障壁が生じる。本発明の化合物について、アトロプ異性体は、下記：

のとおりである。

Ｘが、Ｃ−Ｒ_４基を表わし、Ｙが、Ｃ−Ｒ_３基を表わす場合、好ましいアトロプ異性体は、（５Ｓ_ａ）である。

有利に、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５から選択される少なくとも１つの基は、水素原子を表わさない。

好ましくは、Ｒ_１２は、水素原子、ヒドロキシメチル基、又はヒドロキシエチル基を表わす。より好ましくは、Ｒ_１２は、水素原子を表わす。

本発明の好ましい化合物では、Ｒ_１は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基又はハロゲン原子を表わす。より好ましくは、Ｒ_１は、メチル基、エチル基、臭素原子、又は塩素原子を表わす。さらにより好ましくは、Ｒ_１は、メチル基を表わす。

有利に、Ｒ_２は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基を表わす。より好ましくは、Ｒ_２は、メトキシ基、ヒドロキシ基、フッ素原子、臭素原子、又は塩素原子を表わす。さらにより好ましくは、Ｒ_２は、塩素原子を表わす。

本発明の一部の好ましい実施態様では、置換基のペア（Ｒ_１、Ｒ_２）は、それらを有する炭素原子と共に、芳香環を形成しており、

［式中、Ｒ_１３が、水素原子、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、又は−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’を表わし、ここで、Ｒ_９及びＲ_９’は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｒ_１４が、水素原子、ハロゲン原子、又は直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わす］

Ｒ_１３は、好ましくは、水素原子、メチル基、又は−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ_９Ｒ_９’を表し、ここで、ｍは、２又は３の整数であり、Ｒ_９及びＲ_９’は、メチル基を表わし、あるいは、置換基のペア（Ｒ_９、Ｒ_９’）は、それらを有する窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、又は４−メチル−ピペラジン−１−イル基を形成している。

Ｒ_１４は、有利に、水素原子、臭素原子、ヨウ素原子、塩素原子、又はメチル基を表わす。Ｒ_１４は、好ましくは、窒素原子からのβ位において置換されている。

好ましくは、Ｘは、Ｃ−Ｒ_４基を表わす。本発明の好ましい実施態様では、Ｙは、Ｃ−Ｒ_３基を表わす。Ｒ_３は、有利に、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、又は−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’を表わす。Ｒ_４は、好ましくは、水素原子を表わす。

本発明の一部の好ましい実施態様では、

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_９、及びＲ_９’が、式（Ｉ）について定義されたとおりである］

本発明の好ましい化合物では、

［式中、Ｒ_９及びＲ_９’が、式（Ｉ）について定義されたとおりである］

Ｒ_５は、好ましくは、水素原子を表わす。

有利な実施態様では、置換基のペア（Ｒ_１、Ｒ_５）はが同一であり、置換基のペア（Ｒ_２、Ｒ_４）は同一である。本発明の好ましい化合物では、置換基のペア（Ｒ_１、Ｒ_５）は同一であり、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、好ましくは、メチル基を表わす。一方、置換基のペア（Ｒ_２、Ｒ_４）は同一であり、ハロゲン原子、好ましくは、塩素原子、又は水素原子を表わす。

本発明の別の実施態様では、Ｅは、フェニル基、ピリジン−２−イル、シクロヘキシル基、ピラゾール−１−イル基、シクロペンチル基、インドール−４−イル基、シクロプロピル基、ピリジン−３−イル基、インドール−３−イル基、ナフト−１−イル基、イミダゾール−４−イル基、又はピリジン−４−イル基を表わす。有利に、Ｅは、フェニル基を表わす。

本発明の好ましい化合物では、Ｒ_６は、水素原子；フッ素原子；塩素原子；臭素原子；メチル基；トリフルオロメチル基；ヒドロキシ基；メトキシ基；ハロゲン原子、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’基、又は−ＮＲ’Ｒ’’基により置換されている直鎖（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基；シアノ；ニトロ基；アミノメチル基；ベンジル基；−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｒ_１０；Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’を表わす。好ましくは、Ｒ_６は、メトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、又は−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｒ_１０を表わす。

本発明の別の実施態様では、有利な可能性は、式（Ｉ−ｂ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１２、Ｘ、Ｙ、Ａ、及びｎが、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物からなる。

本発明の別の実施態様では、有利な可能性は、式（Ｉ−ｃ）：

［式中、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１２、及びＡが、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物からなる。

好ましくは、Ｒ_７は、水素原子、ＣＨＲ_ａＲ_ｂ基、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基を表わす。好ましくは、Ｒ_７は、ＣＨＲ_ａＲ_ｂ基［式中、Ｒ_ａが、水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ_ｂが、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル基；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル基；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_ｃＲ_ｃ’基（ここで、Ｒ_ｃ及びＲ_ｃ’が、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル基、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、あるいは、置換基のペア（Ｒ_ｃ、Ｒ_ｃ’）が、それらを有する窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員が、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していることができ）；又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２基を表わす］を表わす。好ましいＲ_７基は、下記：水素；メチル；エチル；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル；ＣＨＲ_ａＲ_ｂ基（ここで、Ｒ_ａが、メチル基を表わし、Ｒ_ｂが、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３基又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_３）_２基を表わす）である。さらにより好ましくは、Ｒ_７は、水素を表わす。

本発明の好ましい化合物では、Ｒ_８は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わす。より好ましくは、Ｒ_８は、プロパ−１−イン−１−イル基、フェニル基、又はフラン−２−イル基を表わす。より好ましい実施態様では、Ｒ_８は、プロパ−１−イン−１−イル基、４−フルオロフェニル基、又は５−フルオロフラン−２−イル基を表わす。さらにより優先的には、Ｒ_８は、４−フルオロフェニル基を表わす。

本発明の好ましい化合物では、Ｒ_９及びＲ_９’は、互いに独立して、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表すか、又は、置換基のペア（Ｒ_９、Ｒ_９’）は、それらを有する窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員が、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していることができ、当該窒素は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基により置換されている場合があると理解される。より好ましくは、Ｒ_９及びＲ_９’は、メチル基を表わすか、又は、置換基のペア（Ｒ_９、Ｒ_９’）は共に、４−メチル−ピペラジニル基を形成している。

有利に、Ｒ_１０は、−Ｃｙ_３又は−Ｃｙ_３−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_４を表わす。好ましくは、Ｒ_１０は、−Ｃｙ_３又は−Ｃｙ_３−Ｃｙ_４を表わす。

Ｃｙ_３は、好ましくは、シクロアルキル基、特に、シクロペンチル基を表わす。好ましい実施態様では、Ｃｙ_３は、アリール基、特に、フェニル基を表わす。有利に、Ｃｙ_３は、ヘテロアリール基、特に、ピリミジニル基、ピラゾリル基、又はピリジニル基を表わす。より好ましくは、Ｃｙ_３は、ピリミジン−４−イル基、ピラゾール−５−イル基、又はピリジン−２−イル基を表わす。本発明の好ましい化合物では、Ｃｙ_３は、ピリミジン−４−イル基を表わす。本発明の別の実施態様では、Ｃｙ_３は、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、又は直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）ポリハロアルキル基により置換されているヘテロアリール基を表わす。好ましくは、Ｃｙ_３は、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２−メトキシエチル基、エトキシ基；tert−ブチル基、エチル基、ｎ−ブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、又はメチル基により置換されているヘテロアリール基を表わす。

Ｃｙ_４は、好ましくは、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、又はモルホリニル基を表わす。より好ましくは、Ｃｙ_４は、フェニル基を表わす。

優先される本発明の他の化合物は、
Ｒ_１０が、

を表し、
［式中、ｐが、０又は１の整数であり、Ｒ_１５が、水素原子、ヒドロキシ基、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｏ−（ＣＨＲ_１６−ＣＨＲ_１７−Ｏ）_ｑ−Ｒ’基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）_２基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１８Ｒ_１９基、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、ハロゲン原子、又は式：

［式中、各Ｒ’は独立して存在している］
で示されるアルドヘキソースを表わし、
Ｒ’が、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
Ｒ_１６が、水素原子又は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
Ｒ_１７が、水素原子又はヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
Ｒ_１８が、水素原子又は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
Ｒ_１９が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＮＲ_９Ｒ_９’基、又は−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨＲ_１６−ＣＨＲ_１７−Ｏ）_ｑ−Ｒ’基を表わし、
ｑが、１、２、又は３の整数であり、ｒが、０又は１の整数であり、
Ｍ^＋が、薬学的に許容し得る一価のカチオンを表わすと、
理解される］、
ものである。

本発明のアルドヘキソースは、好ましくは、Ｄ−マンノースである。有利に、Ｒ_１５は、メトキシ基、２−メトキシエトキシ基、又はフッ素を表わす。好ましくは、基−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ_１５は、フェニル基のオルト位に位置している。

本発明の好ましい化合物の中でも、
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
− ２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
− ２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
− エチルＮ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニナト
− エチルＮ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニナト
− エチルＮ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニナト
− Ｎ−［５−｛３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
に言及することができる。

また、本発明は、
式（ＩＩ−ａ）：

［式中、Ｚは、臭素又はヨウ素を表わし、Ａは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、ここで、１は、塩素原子に結合しており、２は、Ｚ基に結合している］
で示される化合物を出発物質として使用し、
同式（ＩＩ−ａ）で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ_６、Ｒ_１２、Ｅ、及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ａｌｋは、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わす］
で示される化合物とカップリングさせて、式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ_６、Ｒ_１２、Ａ、Ｅ、及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ａｌｋは、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を生成し、
同式（ＩＶ）で示される化合物を、さらに、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｘ、及びＹは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｒ_Ｂ１及びＲ_Ｂ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、又は、Ｒ_Ｂ１及びＲ_Ｂ２は、それらを有する酸素と共に、場合によりメチル化されている環を形成している］
で示される化合物とカップリングさせて、式（ＶＩ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１２、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｅ、及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ａｌｋは、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を生成し、
同式（ＶＩ）で示される化合物のＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−エステル官能基を加水分解して、カルボン酸を生成し、同カルボン酸は場合により、式Ｒ_７’−ＯＨで示されるアルコール又は式Ｒ_７’−Ｃｌ［式中、Ｒ_７’は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル基、−ＣＨＲ_ａＲ_ｂ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基を表わし、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される塩素化化合物と場合により反応させてもよく、式（Ｉ）で示される化合物を生成する、同式（Ｉ）で示される化合物は、従来の分離技術に従って精製してもよく、同式（Ｉ）で示される化合物は、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換され、同式（Ｉ）で示される化合物を、場合により従来の分離技術に従ってその異性体に場合により分離し、
出発試薬又は合成中間体のいくつかの基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、上記された一連のプロセス中の適切であると考えられる任意の機会に、合成の必要に応じて、保護し、その後に脱保護し、官能基にすることができると理解されることを特徴とする、
式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法に関する。

本発明の他の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、代替的な方法を使用して得ることができる。同方法は、式（ＩＩ−ｂ）：

［式中、Ａは、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、ここで、１は、塩素原子に結合しており、２は、ヨウ素原子に結合している］
で示される化合物を出発物質として使用し、
同式（ＩＩ−ｂ）で示される化合物を、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｘ、及びＹは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｒ_Ｂ１及びＲ_Ｂ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、又は、Ｒ_Ｂ１及びＲ_Ｂ２は、それらを有する酸素と共に、場合によりメチル化されている環を形成している］
で示される化合物とカップリングさせて、式（ＶＩＩ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ａ、Ｘ、及びＹは、式（Ｉ）で定義されたとおりである］
で示される化合物を生成し、
同式（ＶＩＩ）で示される化合物を、さらに、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ_６、Ｒ_１２、Ｅ、及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ａｌｋは、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わす］
で示される化合物とカップリングさせて、式（ＶＩ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１２、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｅ、及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ａｌｋは、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を生成し、
同式（ＶＩ）で示される化合物のＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−エステル官能基を加水分解して、カルボン酸を生成し、同カルボン酸は、場合により式Ｒ_７’−ＯＨで示されるアルコール又は式Ｒ_７’−Ｃｌ［式中、Ｒ_７’は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル基、−ＣＨＲ_ａＲ_ｂ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基を表わし、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される塩素化化合物と場合により反応させてもよく、式（Ｉ）で示される化合物を生成する、同式（Ｉ）で示される化合物は、従来の分離技術に従って精製してもよく、同式（Ｉ）で示される化合物は、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換され、同式（Ｉ）で示される化合物塩を、場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離し、
出発試薬又は合成中間体のいくつかの基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、上記された一連のプロセス中の適切であると考えられる任意の機会に、合成の必要に応じて、保護し、その後に脱保護し、官能基にすることができると理解されることを特徴とする。

式（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、Ｒ_７’−ＯＨ、及びＲ_７’−Ｃｌで示される化合物は、市販されているか、又は、当業者により、文献に記載された従来の化学反応を使用して得ることができるかのいずれかである。

本発明の化合物の薬理学的研究から、それらが、アポトーシス促進特性を有することが示されてきた。ガン細胞におけるアポトーシスプロセスを再活性化する能力は、ガンならびに免疫疾患及び自己免疫疾患の処置における主な治療関心である。

とりわけ、本発明の化合物は、化学療法抵抗性ガン又は放射線抵抗性ガンの処置に有用であろう。

想定されるガン処置の中でも、膀胱、脳、乳房、及び子宮のガン、慢性リンパ球性白血病、結腸、食道、及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞性肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、ならびに小細胞性肺ガンの処置に言及することができるが、これらに限定されない。

また、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせで含む、医薬組成物に関する。

本発明の医薬組成物の中でも、とりわけ、経口、非経口、鼻、経皮若しくは経皮（per- or trans-cutaneous）、直腸、舌下、眼、又は呼吸器投与に適したもの、特に、錠剤若しくは糖衣錠剤、舌下錠剤、小袋、パケット、カプセル剤、グロセット（glossette）、ロゼンジ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚ゲル剤、及び飲用若しくは注射用アンプルに言及することができる。

用量は、患者の性別、年齢、及び体重、投与経路、治療適応症の性質、又は任意の関連する処置に応じて変動し、１回以上の投与において、２４時間当たりに０．０１mg〜１ｇの範囲である。

またさらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、遺伝毒性物質、細胞分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、及び抗体から選択される抗ガン剤との組み合わせ、ならびに、その種類の組み合わせを含む医薬組成物およびガンの処置に使用するための医薬の製造におけるその使用に関する。

また有利に、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、ＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせ、及び、その種類の組み合わせを含む医薬組成物に関する。

また、別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤との組み合わせ、及び、その種類の組み合わせを含む医薬組成物に関する。

また、好ましい実施態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、ＭＥＫ阻害剤との組み合わせ、及び、その種類の組み合わせを含む医薬組成物に関する。

また、好ましくは、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、ＨＥＲ２阻害剤との組み合わせ、及び、その種類の組み合わせを含む医薬組成物に関する。

また有利に、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、ＲＡＦ阻害剤との組み合わせ、及び、その種類の組み合わせを含む医薬組成物に関する。

また、別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２阻害剤との組み合わせ、及び、その種類の組み合わせを含む医薬組成物に関する。

また、好ましい実施態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、タキサンとの組み合わせ、及び、その種類の組み合わせを含む医薬組成物に関する。

また、別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、プロテアソーム阻害剤、免疫モデュレーター、又はアルキル化剤との組み合わせ、及び、その種類の組み合わせを含む医薬組成物に関する。

式（Ｉ）で示される化合物と抗ガン剤との組み合わせは、同時に又は連続的に投与することができる。投与経路は、好ましくは、経口経路である。対応する医薬組成物は、活性成分の即時又は遅延放出を可能にする。さらに、組み合わせの化合物は、それぞれが一方の活性成分を含有する２つの別々の医薬組成物の形態、又は、活性成分が混合された状態である１つの医薬組成物の形態で投与することができる。

本発明の化合物は、ガンの処置における放射線療法との組み合わせにおいても使用することができる。

最後に、本発明の化合物は、モノクローナル抗体若しくはそのフラグメントに結合することができ、又は、モノクローナル抗体に関連し、若しくは、関連しない場合がある足場タンパク質に結合することができる。

抗体フラグメントは、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ’）、ｓｃＦｖ−Ｆｃ型のフラグメント、又はディアボディであると理解されるべきである。これらは、一般的には、それらが得られる抗体と同じ結合特異性を有する。本発明によれば、本発明の抗体フラグメントは、酵素、例えば、ペプシン若しくはパパインによる消化等の方法により、及び／又は、化学的還元によるジスルフィド結合の開裂により、抗体から開始して得ることができる。別の方法では、本発明に含まれる抗体フラグメントは、当業者に同様に周知の遺伝子組換え技術により、又は他に、例えば、自動ペプチド合成機、例えば、Applied Biosystems等の企業により供給されるものによるペプチド合成により得ることができる。

モノクローナル抗体に関連し、又は、関連しない場合がある足場タンパク質は、免疫グロブリンフォールドを含有するか、又は、含有せず、モノクローナル抗体に類似する結合能を生じるタンパク質を意味すると理解される。当業者であれば、タンパク質足場を選択する方法を知っている。とりわけ、以下のような（Skerra A., J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167-187）複数の特性：系統学的に良好な保存、周知の三次元分子組織（例えば、結晶学又はＮＭＲ等）を有する堅牢なアーキテクチャ、小型、存在しない若しくは低い程度のみの翻訳後修飾、生成、発現、及び精製の容易性を表わすべきこのような足場が選択されるべきであることが公知である。このようなタンパク質足場は、
フィブロネクチン、及び優先的には、第１０フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン（ＦＮｆｎ１０）、リポカリン、アンチカリン（Skerra A., J. Biotechnol. 2001, 74(4):257-75）、スタフィロコッカスプロテインＡのドメインＢからのプロテインＺ誘導体、チオレドキシンＡ、又は、繰返しドメイン、例えば、「アンキリンリピート」（Kohl et al., PNAS 2003, 100(4), 1700-1705）、「アルマジロリピート」、「ロイシンリッチリピート」、若しくは「テトラトリコペプチドリピート」を有する任意のタンパク質からなる群より選択される構造であることができるが、これらに限定されない。トキシン（例えば、サソリ、昆虫、植物、又は軟体動物のトキシン等）からの足場誘導体又は神経型一酸化窒素シンターゼのタンパク質組成剤（ＰＩＮ）にも言及することができる。

下記調製及び実施例は、本発明を例示するが、本発明を何ら限定するものではない。

全体的な手法
商業的な供給元から得られた全ての試薬を、さらに精製することなく使用した。無水溶媒を、商業的な供給元から得て、さらに乾燥させることなく使用した。

フラッシュクロマトグラフィーを、予め包装されたシリカゲルカートリッジを備えるISCO CombiFlash Rf 200i（RediSep（登録商標）R_f Gold High Performance)において行った。

薄層クロマトグラフィーを、Merck Type 60 F254シリカゲルをコートした、５×１０cmプレートにより行った。

マイクロ波加熱を、Anton Parr MonoWave又はCEM Discover（登録商標）機器において行った。

調製用ＨＰＬＣ精製を、Gemini-NX（登録商標）１０μM C18、２５０mm×５０mm（内径）カラムを備えるArmen Spot液体クロマトグラフィーシステム（特に指定のない限り、流速１１８mL分^-1でランニング、ＵＶダイオードアレイ検出（２１０〜４００nm）、２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを溶離剤として使用）において行った。

分析用ＬＣ−ＭＳ：本発明の化合物を、Agilent 6140四重極ＬＣ／ＭＳを備えるAgilent HP1200において、陽イオン又は陰イオン電子スプレーイオン化モードで動作させる高速液体クロマトグラフィー−質量分光法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）により特徴決定した。分子量のスキャン範囲を、１００〜１３５０とする。平行でのＵＶ検出を、２１０nm及び２５４nmにおいて行った。サンプルを、ＡＣＮ又はＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１）中の１mM 溶液として、ループ注入５μLで供給した。ＬＣＭＳ分析を、２つの機器において行った。その内の一方を、塩基性溶離剤で動作させ、他方を、酸性溶離剤で動作させた。

塩基性ＬＣＭＳ：Gemini-NX、３μm、C18、５０mm×３．００mm（内径）カラム、２３℃、流速１mL分^-1、５mM 重炭酸アンモニウム（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）を、１００％溶媒Ａから開始し、種々／特定の経過時間にわたって、１００％溶媒Ｂで終了する勾配で使用。

酸性ＬＣＭＳ：ZORBAX Eclipse XDB-C18、１．８μm、５０mm×４．６mm（内径）カラム、４０℃、流速１mL分^-1、０．０２％v/v ギ酸水溶液（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中の０．０２％v/v ギ酸（溶媒Ｂ）を、１００％溶媒Ａから開始し、種々／特定の経過時間にわたって、１００％溶媒Ｂで終了する勾配で使用。

^１Ｈ−ＮＭＲ測定を、Bruker Avance III ５００ＭＨｚ分光計及びBruker Avance III ４００ＭＨｚ分光計において、溶媒として、ＤＭＳＯ−ｄ_６又はＣＤＣｌ_３を使用して行った。^１ＨＮＭＲデータを、内部標準としての溶媒の残留ピーク（ＤＭＳＯ−ｄ_６については２．５０ppm及びＣＤＣｌ_３については７．２６ppm）を使用して、デルタ値の形式で、百万分の一（ppm）で与える。分離パターンを、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒｓ（ブロードシングレット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｔｄ（ダブレットのトリプレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）、ｄｄｄ（ダブレットのダブレットのダブレット）として示す。

ガスクロマトグラフィーと低解像質量分光法との組み合わせを、０．２５μm HP-5MSコーティングを有する１５ｍ×０．２５mmカラム及びキャリアガスとしてヘリウムを使用する、Agilent 6850ガスクロマトグラフィー及びAgilent 5975C質量分光計において行った。イオン源：ＥＩ^＋、７０eV、２３０℃、四重極：１５０℃、インターフェース：３００℃。

ＨＲＭＳを、Shimadzu IT-TOF、イオン源温度２００℃、ＥＳＩ＋／−、イオン化電圧：（＋−）４．５kV、質量解像ｍｉｎ．１００００において決定した。

元素分析を、Thermo Flash EA 1112元素分析機において行った。

略語の一覧
略語名称
２−Ｍｅ−ＴＨＦ２−メチル−テトラヒドロフラン
Ａｃアセチル
Ａｄアダマンチル
ａｑ．水溶液
ＡｔａＰｈｏｓビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＢｕＰＡｄ２ブチル−ジ（アダマンタ−１−イル）ホスファン
ｃｃ．濃縮
ＤＡＳＴ三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ｄｂａジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ塩化メチレン
ＤＩＰＡジイソプロピルアミン
ＤＭＡジメチルアセトアミド
ＤＭＥ１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｅｑ．当量
Ｅｔエチル
ＨＩＬＩＣ親水性相互作用液体クロマトグラフィー
ＨＭＤＳヘキサメチルジシラザン
^ｉＰｒイソプロピル
ＬＤＡリチウムジイソプロピルアミド
Ｍｅメチル
ＭｅＣＮアセトニトリル
ＭＴＢＥメチル tert−ブチルエーテル
ＭＷマイクロ波
ＮＢＳＮ−ブロモスクシンイミド
^ｎＢｕｎ−ブチル
ＮＣＳＮ−クロロスクシンイミド
Ｐｈフェニル
Ｐ^ｔＢｕ_３×ＨＢＦ_４トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート
ＰＣｙ_３×ＨＢＦ_４トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート
Ｑ−Ｐｈｏｓ１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン
室温室温
ＴＢＡＦフッ化テトラブチルアンモニウム
^ｔＢｕ tert−ブチル
ＴＥＡトリエチルアミン
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＩＰＳＣｌトリイソプロピルシリルクロリド
ＸａｎｔＰｈｏｓ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン

一般手順Ｉａ：
適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の１当量、適切なアミノ酸誘導体の２当量及びＫ_２ＣＯ_３の２当量を、^ｔＢｕＯＨ：水の４：１（４mL/mmol）で混合し、さらなる変換が観察されなくなるまで、還流温度（あるいは、必要であればＭＷ反応器中、１００℃で）で撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、１M ＨＣｌ溶液で酸性化し（ｐＨ＝１に、又は塩基性アミノ基の存在下でｐＨ＝６に）、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、又は酸性化後に形成された沈殿物を濾過により単離した。抽出精製の場合において、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

一般手順Ｉｂ：
適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の１当量、適切なアミノ酸誘導体の２当量及びＫ_２ＣＯ_３の３当量を、ＤＭＳＯ（１０mL/mmol）で混合し、さらなる変換が観察されなくなるまで５０℃で撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、１M ＨＣｌ溶液（ｐＨ＝１に、又は塩基性アミノ基の存在下でｐＨ＝６に）で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、あるいは酸性化後に形成された沈殿物を濾過により単離した。抽出精製の場合において、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

一般手順Ｉｃ：
適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の１当量、適切なアミノ酸誘導体の１．５当量及びＣｓ_２ＣＯ_３の１．５当量を、ＤＭＳＯ（６mL/mmol）で混合し、さらなる変換が観察されなくなるまで７０℃で撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、１M ＨＣｌ溶液（ｐＨ＝１に、又は塩基性アミノ基の存在下でｐＨ＝６に）で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、あるいは酸性化後に形成された沈殿物を濾過により単離した。抽出精製の場合において、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

一般手順ＩＩａ：
適切な５−（又は６）−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の１当量及び適切なボロン酸誘導体の３当量を、ＤＭＥ（１５mL/mmol）に溶解し、次にＫ_２ＣＯ_３の５当量、Ｐｄ_２ｄｂａ_３の０．２当量、^ｎＢｕＰＡｄ_２の０．４当量及び水（５mL/mmol）を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＭＷ反応器中、６０℃で撹拌した。次に、揮発物を真空下で除去し、残留物を、他に指定しない限り、溶離剤としてＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

一般手順ＩＩｂ：
適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の１当量及び適切なボロン酸誘導体の５当量を、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（８mL/mmol）に溶解し、次にＫ_２ＣＯ_３の５当量、Ｑ−Ｐｈｏｓの０．１当量及びＰｄ_２ｄｂａ_３の０．０５当量を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を８０℃で撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

一般手順ＩＩｃ：
適切な５−（又は６）−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の１当量及び適切なボロン酸誘導体の１．１当量を、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（８mL/mmol）に溶解し、次にＡｇ_２ＣＯ_３の１．１当量及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４の０．１当量を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を１００℃で撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

一般手順ＩＩｄ：
適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の１当量及び適切なボロン酸誘導体の３当量を、ジオキサン：水の２：１混合物（１０mL/mmol）に溶解し、次にＣｓ_２ＣＯ_３の２当量、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２５mol％及びＰ^ｔＢｕ_３×ＨＢＦ_４の０．２当量を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＭＷ反応器中、１２０℃で撹拌した。混合物を１M ＨＣｌ溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

一般手順ＩＩＩａ：
適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の１当量及び適切なボロン酸誘導体の４当量を、ジオキサン：水の４：１混合物（１０mL/mmol）に溶解し、次にＣｓ_２ＣＯ_３の２．２当量及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２の０．１当量を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を４０℃で撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

一般手順ＩＩＩｂ：
適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の１当量及び適切なボロン酸誘導体の３当量を、ＴＨＦ：水の１：１混合物（１０mL/mmol）に溶解し、次にＣｓ_２ＣＯ_３の３当量及びＡｔａＰｈｏｓの０．１当量を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＭＷ反応器中、１００℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、他に指定しない限り、溶離剤としてＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

一般手順ＩＶａ：
１当量の調製４ｉを、乾燥ＴＨＦ（５mL/mmol）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ溶液（１．２当量ＴＨＦ、ヘプタン、ＥｔＰｈ中２M）を、アルゴン下で滴下し、混合物を１．５時間撹拌した。次に、溶液（乾燥ＴＨＦ３mL/mmolに溶解した）中の適切な求電子試薬の１．２当量も、又は原液（neat）を−７８℃で加え、混合物を室温まで放温した。さらなる変換が観察されなくなるまで、それを撹拌した。反応混合物を濃ＮＨ_４Ｃｌ溶液の注意深い添加によりクエンチした。混合物をＭＴＢＥで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

一般手順Ｖａ：
さらなる変換が観察されなくなるまで、適切なアセタールの１当量を、２M ＨＣｌ溶液（３mL/mmol）で６０℃で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次に５．７当量のＮａＯＨを少量ずつ加えた。ＰＨを、１０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液を用いて８に調整し、次に２当量の水素化ホウ素ナトリウムを、温度を５℃未満に維持して少量ずつ加えた。添加後、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を０℃で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

一般手順Ｖｂ：
工程Ａ
乾燥ＴＨＦ（１．５mL/mmol）中の適切なＮ−アルキルピラゾールの１当量の溶液に、１．１当量の^ｎＢｕＬｉを−７８℃で滴下した。混合物を３０分間撹拌し、次に０℃まで放温し、それを３０分間撹拌し、次に−７８℃まで再び戻した。１．１当量のＤＭＦを滴下し、次に反応混合物を室温まで到達させ、それを一晩撹拌した。混合物を濃ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチした。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。

工程Ｂ
ＥｔＯＨ（０．５mL/mmol）中の適切な粗アルデヒドの１当量の溶液に、１．３当量の水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ−１５℃で加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を室温で撹拌した。混合物を砕氷に注ぎ、１６時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。油相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。生成物を、必要であれば、フラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製した。

一般手順Ｖｃ：
乾燥メタノール（０．５mL/mmol）中の適切なアミジン塩の１．２当量と調製８ａの１当量の混合物に、１．２当量のナトリウムメトキシドを少量ずつ加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を７５℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。水を残留物に加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

一般手順Ｖｄ：
乾燥メタノール（０．５mL/mmol）中の適切なヒドラジン又はヒドラジン塩酸塩の１．２当量と調製８ａの１当量の混合物に、１．２当量のナトリウムメトキシドを少量ずつ加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を７５℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。水を残留物に加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

一般手順Ｖｅ：
さらなる変換が観察されなくなるまで、適切なアセタールの１当量を、１M ＨＣｌ溶液（３mL/mmol）を用いて５０℃で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次に２．８５当量の固体のＮａＯＨを少量ずつ加えた。１０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液を用いてＰＨを８に調整し、次に２当量の水素化ホウ素ナトリウムを、温度を５℃未満に保持して少量ずつ加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで０℃で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

一般手順ＶＩ：
適切なフェノール誘導体の１当量、適切なアルコール誘導体の２当量、及び３当量のＰＰｈ_３を、乾燥トルエン（７mL/mmol）にＮ_２雰囲気下で溶解し、次に３当量のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートを室温で加え、次にさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を５０℃で撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃ（そして必要であればＭｅＯＨ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要であれば、生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーによりさらに精製した。

一般手順ＶＩＩ：
適切なエステル誘導体の１当量を、ＴＨＦ（１５mL/mmol）に溶解し、次に１０当量のＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ及び水（１５mL/mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した（あるいは必要であれば６０℃で）。１M ＨＣｌ溶液を用いてＰＨを６に調整し、次に混合物をブラインで希釈し、ＤＣＭ又はＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

一般手順ＶＩＩＩ：
適切なインドール誘導体の１当量及び適切なアルコール誘導体の２当量を、乾燥トルエン（８mL/mmol）にＮ_２雰囲気下で溶解し、混合物を０℃に冷却し、次に２当量の２−（トリブチル−ホスファニリデン）アセトニトリルを加えた。次に、混合物を１００℃に加熱し、さらなる変換が観察されなくなるまで撹拌した。揮発物を真空下で除去し、次に水（４mL/mmol）、２M ＮａＯＨ溶液（１mL/mmol）を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を撹拌した。次に、１M ＨＣｌ溶液を用いて混合物をｐＨ＝６に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、他に指定しない限り、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）水溶液４０mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。

一般手順ＩＸａ：
工程Ａ
１当量の調製９ｂを、乾燥トルエン（８mL/mmol）に溶解し、次に１．１８当量のＰＰｈ_３、適切なアルコール誘導体の１．１当量及び１．１８当量のジエチルアゾジカルボキシラート（トルエン中４０％溶液）を室温で加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、濾液を１０％ＫＨＳＯ_４溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で順次洗浄し、そして水で再び洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物をジエチル−エーテル（５mL/mmol）で撹拌し、不溶性物質を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。

工程Ｂ
工程Ａの生成物を、１０当量のＨＣｌ溶液（ＭｅＯＨ中４．９M）で処理し、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を冷ＥｔＯＡｃと氷冷水に分配し、相を分離し、そして有機相を氷冷５％ＫＨＳＯ_４溶液で抽出した。合わせた水相を固体のＮａ_２ＣＯ_３で塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記生成物のメチルエステルを得た。

工程Ｃ
工程Ｂで得られたメチルエステルの１当量を、ＭｅＯＨ（９mL/mmol）に溶解し、次に１．０５当量のＮａＯＨ及び水（１mL/mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、混合物を１M ＨＣｌ溶液を用いて中和し、次にそれをＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｏ−アルキル化アミノ酸誘導体を得て、これをさらに精製することなく用いた。

一般手順ＩＸｂ：
工程Ａ
１当量の調製９ｂを、乾燥ＤＭＦ（１０mL/mmol）に溶解し、４当量のＫ_２ＣＯ_３及び適切なアルキル化剤の２当量を室温で加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を５０℃で撹拌した。混合物を水で希釈し、次にＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、他に指定しない限り、溶離剤としてＤＣＭ及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ及び工程Ｃは、一般手順ＩＸａに記載されているものと同じである。

調製１ａ：５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：６−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
機械的撹拌器、温度計及び還流冷却器を備えた２Ｌの丸底フラスコに、酢酸４３３mL、硫酸１３mL及び水８７mLの溶液を入れた。３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン６９．３ｇ（０．４６mol）、過ヨウ素酸５１．９ｇ（０．２３mol）及びヨウ素１０４ｇ（０．４１mol）を、撹拌した溶液に加え、これを６０℃に１時間加熱した。得られた懸濁液を室温まで冷やし、濾別し、酢酸と水の混合物（５：１）で、そして次にジエチルエーテル洗浄した。得られたベージュ色の結晶質固体を空気乾燥した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.57 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H)

工程Ｂ：４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
機械的撹拌器、温度計、還流冷却器及びＣａＣｌ_２−チューブを備えた１Ｌの丸底フラスコに、オキシ塩化リン１１３mL及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン３５mL（０．２９mol）を入れた。６−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン７５．５４ｇ（０．２７mol）を、数回に分けて５分間混合物に加えた。反応混合物を１０５℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を１０℃に冷却し、濾過し、そしてヘキサンで洗浄した。粗生成物を氷水に加え、１０分間撹拌し、濾別し、冷水、ジエチルエーテルで洗浄し、そして空気乾燥した。ベージュ色の結晶質固体を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H)

工程Ｃ：調製１ａ
機械的撹拌器、温度計、還流冷却器及び気泡管（bubbler）を備えた２Ｌの丸底フラスコに、アセトニトリル６００mLに入れた。４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン８４．９ｇ（０．２９mol）、ＮＢＳ５０．９ｇ（０．２９mol）及びテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体８．５mLを加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらにＮＢＳ２２．９ｇ（０．１２mol）を、混合物に３回に分けて加えた。懸濁液を０℃に冷却し、沈殿物をさらに１時間撹拌した後、濾別し、アセトニトリルで洗浄し、そして空気乾燥した。生成物を、ベージュ色の結晶質固体として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.88 (s, 1H)

調製１ｂ：４−クロロ−５，６−ジヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：５，６−ジヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン６１．３ｇ（３９６mmol）の十分に撹拌したスラリーに、過ヨウ素酸９２．４ｇ（４０５mmol）、酢酸１Ｌ、水２００mL、濃硫酸６mL、及びヨウ素２０３ｇ（７９９mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃に加熱し、３時間撹拌した。懸濁液を室温まで冷やし、次にジエチルエーテル９４０mLを加え、そして混合物をさらに１０℃で３０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルとエタノール（１００mL）の２：１混合物で、最後にジエチルエーテル（３×２５０mL）で洗浄し、次にそれを空気乾燥して、生成物を黄褐色の粉末として与えた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.60 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H)

工程Ｂ：調製１ｂ
オキシ塩化リン２．５Ｌ中の５，６−ジヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン１８０ｇ（４４５mmol）の十分に撹拌したスラリーに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン６４mLを加えた。反応混合物を１０５℃に加熱し、１．５時間撹拌した。得られた懸濁液を室温まで冷やし、ヘキサン１．５Ｌを加え、それをさらに２０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、ヘキサン（３×５００mL）及び水（３×１００mL）で洗浄し、次に空気乾燥して、生成物を灰色の結晶質固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.88 (s, 1H)

調製１ｃ：４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
調製１ｂ５２．８ｇ（１２５mmol）を、乾燥ＴＨＦ４００mLに溶解し、０℃に冷却した。^ｔＢｕＭｇＣｌ１００mL（２００mmol、ジエチルエーテル中２M）を１５分間かけて加えた。次に、水５０mLを加え、溶液をデカントし、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、アセトニトリルと水の混合物（３：１）で超音波処理し、次に濾過により集めた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)

調製２ａ：４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：６−エチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−５−エチル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル７０１ｇ（３．５２mol）とホルムアミド２２００mLの混合物を、２００℃に加熱し、低沸点の溶媒を留去した。２時間後、さらにホルムアミド２５０mLを加え、混合物を同じ温度でさらなる時間撹拌し、次に室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水７．５Ｌに注ぎ、沈殿物を濾別し、トルエン１．５Ｌ及び水３Ｌで洗浄し、次に空気乾燥して、生成物を褐色の結晶質固体として与えた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.40 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 2.85 (qd, 2H), 1.27 (t, 3H)

工程Ｂ：６−エチル−５−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−エチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン３０１ｇ（１．６７mol）、ヨウ素８４７ｇ（３．３４mol）、硫酸銀１０４０ｇ（３．３４mol）及びエタノール１．７Ｌの混合物を、室温で３日間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、エタノール（３×４００mL）で洗浄した。生成物を、以下の手順を用いてフィルターケーキから溶離した：フィルターケーキをＤＭＦ８００mLを用いて５０℃で１時間撹拌し、次に懸濁液を濾過した。このシーケンスを６回繰り返した。合わせた有機層を蒸発乾固させて、生成物を黄褐色の結晶質固体として与えた。

工程Ｃ：調製２ａ
撹拌したオキシ塩化リン８８０mLとＮ，Ｎ−ジメチルアニリン１０２mLの混合物を、９５℃に加熱し、６−エチル−５−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン２２０ｇ（０．７１９mol）を、同じ温度で素早く加え、次に１５分間撹拌した。反応混合物を８０℃に冷却し、水（１Ｌ）、砕氷（２kg）及びＤＣＭ（７００mL）の撹拌した混合物に注いだ。得られた混合物を、温度を２０℃未満に保持しながらさらに３０分間撹拌した。相を分離し、無機層をＤＣＭ（１００mL）で抽出し、そして有機相を水（１００mL）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物を黄褐色の結晶質固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.79 (s, 1H), 3.02 (q, 2H), 1.39 (t, 3H)

調製２ｂ：５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
調製１ａ７５．０８ｇ（２００mmol）、２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン５３．６３ｇ（２４０mmol）、炭酸セシウム１３０ｇ（４００mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２２．２４５ｇ（１０mmol）及び^ｔＢｕＸ−Ｐｈｏｓ８．５０ｇ（２０mmol）を、２Ｌのフラスコに入れた。ＴＨＦ６００mL及び水２００mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、７０℃で一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させて、次に生成物を濾過により集めた。粗生成物をアセトニトリル２５０mLで超音波処理し、再び濾過した。次に、調製２ｂを、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２：１）から結晶化した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.02 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H)

調製２ｃ：４−クロロ−５−ヨード−６−（プロパ−１−イニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
調製１ｂ４２．２４ｇ（１００mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ３．５０９ｇ（５mmol）及びＣｕＩ１．９０４ｇ（１０mmol）を、ＤＩＰＡ４００mLに溶解し、次にプロピンを反応混合物でバブリングし、これを、さらなる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.92 (s, 1H), 2.25 (s, 3H)

調製２ｄ：４−クロロ−５−ヨード−６−イソプロピル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：６−イソプロピル−５−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−イソプロピル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン２．８５８ｇ（１４．７mmol）、ヨウ素７．４６８ｇ（２９．４mmol）、硫酸銀９．１７５ｇ（２９．４mmol）、及びエタノール５５mLの混合物を、室温で３日間撹拌した。混合物をＥｔ_２Ｏで希釈し、得られた沈殿物を濾別し、そしてさらに精製することなく用いた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.49 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 3.35 (m, 1H, overlapped by H₂O signal), 1.28 (d, 6H)
ＭＳ（Ｍ−Ｈ）：３１９．０

工程Ｂ：調製２ｄ
オキシ塩化リン１５mL（１６１mmol）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン１．９mL（１４．７mmol）の混合物を、９５℃に加熱し、６−イソプロピル−５−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン２５．９ｇ（１４．７mmol）（０．７１９mol）を素早く加え、そして次にこの温度でさらに１５分間撹拌した。反応混合物を８０℃に冷却し、氷水（３００ｇ）とＥｔＯＡｃ（２００mL）の撹拌した混合物に注いだ。得られた混合物を、温度を２０℃未満に保持しながらさらに３０分間撹拌した。相を分離し、無機層をＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出し、そして有機相を水及びＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、そして溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡＣを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.78 (s, 1H), 3.63 (septet, 1H), 1.41 (d, 6H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３３９．０

調製３ａ：（２Ｒ）−２−［（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フェニル−プロパン酸
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製２ａ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、調製３ａを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)δ: 8.44 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.30-7.20 (m, 5H), 5.07 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.82 (q, 2H), 1.22 (t, 3H)
ＨＲＭＳＣ_１７Ｈ_１６ＩＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４５３．０００８；実測値：４５４．００６４（Ｍ＋Ｈ）

調製４ａ：４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般手順ＩＩａ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製１ｃ及び適切なボロン酸誘導体として調製Ｂ４を用い、そして溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製して、４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを与えた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ: 8.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.54 (br s, 4H), 2.32 (br s, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)

工程Ｂ：調製４ａ
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン１０．９３５ｇ（２５mmol）を、乾燥ＴＨＦ２５０mLに溶解し、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ溶液２５mL（５０mmol、ＴＨＦ、ヘプタン、エチルベンゼン中２M）を、アルゴン雰囲気下で滴下し、混合物を１５分間撹拌した。次に、ヨウ素１２．６９ｇ（５０mmol）を−７８℃で加え、混合物を室温まで放温し、次に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ溶液、次にＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製４ａを得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.93 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.34 (br s, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)

調製４ｂ：４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般手順ＩＩａ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ａ及び適切なボロン酸誘導体として２−（２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、調製４ｂを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５０３．０

調製４ｃ：４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般手順ＩＩＩａ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ａ及び適切なボロン酸誘導体として２−（５−フルオロ−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、調製４ｃを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)δ: 8.93 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.92 (dd, 1H), 5.68 (t, 1H), 4.23 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.58 (br s, 4H), 2.38 (br s, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)
ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ_２ＦＳＣｌ_２の計算値：５２０．０９０３；実測値：５２１．０９７２（Ｍ＋Ｈ）

調製４ｄ：２−クロロ−４−（４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノール
工程Ａ：［２−クロロ−４−（４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
一般手順ＩＩａ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製１ｃ及び適切なボロン酸誘導体として調製Ｂ３を用いて、［２−クロロ−４−（４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シランを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.95 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.40-1.29 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H)

工程Ｂ：［２−クロロ−４−（４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
［２−クロロ−４−（４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン３３．７ｇ（７２mmol）を、乾燥ＴＨＦ３００mLに溶解し、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ溶液４３．２mL（８６．４mmol、ＴＨＦ、ヘプタン、エチルベンゼン中２M）を、アルゴン下で滴下し、混合物を１５分間撹拌した。次に、ヨウ素２３．８ｇ（９３．７mmol）を−７８℃で加え、混合物を室温まで放温し、次に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮＨ_４Ｃｌ溶液で、次にＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.91 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.39-1.30 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H)

工程Ｃ：調製４ｄ
［２−クロロ−４−（４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン１０．０ｇ（１６．８５mmol）を、乾燥ＴＨＦ１００mLに溶解し、ＴＢＡＦ溶液１８．５mL（１８．５mmol、ＴＨＦ中１M）を加え、そして混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１M ＨＣｌ溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製４ｄを得た。ＨＲＭＳＣ_１３Ｈ_７Ｃｌ_２ＩＮ_２ＯＳの計算値：４３５．８７０１、実測値：４３６．８７８０（Ｍ＋Ｈ）

調製４ｅ：２−［２−クロロ−４−（４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製４ｄ及び適切なアルコールとしてＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンを用いて、調製４ｅを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０８．０

調製４ｆ：２−クロロ−４−［４−クロロ−６−（３−チエニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−フェノール
一般手順ＩＩＩａ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｄ及び適切なボロン酸誘導体としてチオフェン−３−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、調製４ｆを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３９３．０

調製４ｇ：４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３−チエニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般手順ＶＩ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｆ及び適切なアルコールとして２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて、調製４ｇを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.94 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 4.21 (t, 1H), 2.77 (t, 1H), 2.56 (br, 4H), 2.33 (br, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)
ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２４Ｃｌ_２Ｎ_４ＯＳ_２の計算値：５１８．０７６９；実測値：５１９．０８５２（Ｍ＋Ｈ）

調製４ｈ：４−［２−［２−クロロ−４−［４−クロロ−６−（３−チエニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−フェノキシ］エチル］モルホリン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製４ｆ及び適切なアルコールとして２−モルホリノエタノールを用いて、調製４ｈを得た。

調製４ｉ：４−クロロ−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：エチル２−アミノ−４−（１−ナフチル）チオフェン−３−カルボキシラート
１−（１−ナフチル）エタノン５０．００ｇ（２９３．８mmol）、シアノ酢酸エチル４３．６６ｇ（３８６．０mmol）、硫黄１８．８４ｇ（５８７．５mmol）、ＡｃＯＨ８．４mL及びモルホリン３８．３９ｇを、ＥｔＯＨ３００mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで６０℃で撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物を溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル２−アミノ−４−（１−ナフチル）チオフェン−３−カルボキシラートを得た。ＨＲＭＳＣ_１７Ｈ_１５ＮＯ_２Ｓの計算値：２９７．０８２３；実測値：２９８．０８９１（Ｍ＋Ｈ）

工程Ｂ：５−（１−ナフチル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
エチル２−アミノ−４−（１−ナフチル）チオフェン−３−カルボキシラート９．４０ｇ（３１．６mmol）を、ホルムアミド４５mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで２００℃で撹拌した。混合物を室温まで冷やし、水に注いだ。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、次に乾燥させて、５−（１−ナフチル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを得た。ＨＲＭＳＣ_１６Ｈ_１０Ｎ_２ＯＳの計算値：２７８．０５１４；実測値：２７９．０５８２（Ｍ＋Ｈ）

工程Ｃ：調製４ｉ
５−（１−ナフチル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン８．５０ｇ（３０．５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン４．０７ｇ（３３．６mmol）及びオキシ塩化リン２２．８mL（２４４mmol）を、１００℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷やし、撹拌した氷水に注いだ。沈殿した固体を濾過し、アセトニトリルから再結晶化して、調製４ｉを得た。ＨＲＭＳＣ_１６Ｈ_９Ｎ_２ＳＣｌの計算値：２９６．０１７５；実測値：２９７．０２５５（Ｍ＋Ｈ）

調製４ｊ：４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般手順ＩＩｂ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製２ａ及び適切なボロン酸誘導体として（３−クロロ−２−メチル−フェニル）ボロン酸を用いて、調製４ｊを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.89 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.23 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.17 (t, 3H)
ＨＲＭＳＣ_１５Ｈ_１２Ｃｌ_２Ｎ_２Ｓの計算値：３２２．００９８；実測値：３２３．０１６４（Ｍ＋Ｈ）

調製４ｋ：４−クロロ−６−エチル−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般手順ＩＩｂ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製２ａ及び適切なボロン酸誘導体として１−ナフタレンボロン酸ネオペンチルグリコールエステルを用いて、調製４ｋを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.91 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.03 (dm, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.55 (tm, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.44 (tm, 1H), 7.33 (dm, 1H), 2.61 (q, 2H), 1.13 (t, 3H)
ＨＲＭＳＣ_１８Ｈ_１３ＣｌＮ_２Ｓの計算値：３２４．０４８８；実測値：３２５．０５６２（Ｍ＋Ｈ）

調製４ｌ：４−クロロ−６−メチル−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般手順ＩＶａ及び適切な求電子試薬としてメチル−ヨージドを用いて、調製４ｌを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.90 (s, 1H), 8.04 (dd, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.54 (td, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.43 (td, 1H), 7.32 (d, 1H), 2.28 (s, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３１１．０

調製４ｍ：［４−クロロ−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール
工程Ａ：４−クロロ−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
一般手順Ｉｖａ及び適切な求電子試薬としてＤＭＦを用いて、４−クロロ−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒドを得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 9.65 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.68-7.52 (m, 3H), 7.47 (t, 1H), 7.33 (d, 1H)

工程Ｂ：調製４ｍ
４−クロロ−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒドを、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ１：１（４mL/mmol）に溶解し、３当量のＮａＢＨ_４０℃で加えた。混合物を１０分間撹拌し、次に１M クエン酸でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、ＮａＨＣＯ_３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製４ｍを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.92 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.99 (t, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３２７．０

調製４ｎ１及び調製４ｎ２：１−［４−クロロ−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］エタノール
一般手順Ｉｖａ及び適切な求電子試薬としてアセトアルデヒドを用いて、粗生成物をジアステレオ異性体の混合物として得て、それを溶離剤としてＤＣＭ−アセトン及びヘプタン−ＭＴＢＥを用いる連続フラッシュクロマトグラフィーにより分離した。ジアステレオマー対の溶離の順序は、両方の溶離系で同じであった。調製４ｎ１を、先に溶離しているジアステレオマー（ラセミ体）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.85 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 3H), 4.84 (m, 1H), 2.06 (d, 1H)1.53 (d, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４１．０

調製４ｎ２を、後に溶離しているジアステレオマー（ラセミ体）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 8.85 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H)7.43-7.37 (m, 1H), 7.27 (overlap, 1H), 4.98 (m, 1H), 2.14 (d, 1H)1.35 (d, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４１．０

調製４ｏ：１−［４−クロロ−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］エタノン
デス・マーチン試薬１５７mg（０．３７mmol）を、ＤＣＭ２mLに溶解し、次に調製４ｎ１と調製４ｎ２の混合物（１２０mg、０．３５mmol ＤＣＭ１０mLに溶解）を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで混合物を撹拌した。次に、混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＯＨとＮａＨＣＯ_３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製４ｏを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.09 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 1.71 (s, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３３９．０

調製４ｐ：２−［４−クロロ−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロパン−２−オール
一般手順Ｉｖａ及び適切な求電子試薬としてアセトンを用いて、調製４ｐを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 8.80 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.59-7.46 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 2.53 (br s, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５５．０

調製４ｑ：４−クロロ−６−イソプロピル−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：６−イソプロピル−５−（１−ナフチル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
調製４ｐ２５０mg（０．７０５mmol）及びＥｔ_３ＳｉＨ１．７５mL（１０．９mmol）を、フラスコに入れ、ＴＦＡ１０mLを用いて−１０℃で処理した。次に、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を５０℃で撹拌した。次に、混合物をＤＣＭで希釈し、固体のＫ_２ＣＯ_３及びＮａＨＣＯ_３溶液で中和した。相の分離後、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−イソプロピル−５−（１−ナフチル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを粗中間体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３２１．０

工程Ｂ：調製４ｑ
オキシ塩化リン２mL及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン０．１６１mL（１．２７mmol）を、フラスコにアルゴン下で入れ、そして６−イソプロピル−５−（１−ナフチル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン１．２２ｇを、５分の間に数回に分けて混合物に加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を１００℃で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、撹拌した氷水に注いだ。得られた水性媒体を、固体のＮａＨＣＯ_３の注意深い添加により中和した。ガスの発生が停止した後、生成物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製４ｑを得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.80 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 3.02 (septet, 1H), 1.31 (d, 3H), 1.20 (d, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３３９．０

調製４ｒ：４−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド０．２５０ｇ（調製４ｍの合成における工程Ａ中間体、０．７７mmol）を、ＤＣＭ７mLに溶解し、次にＤＡＳＴ２７０μl（１．１６mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次に、混合物をＤＣＭで希釈し、そして水で、次にＮａＨＣＯ_３溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製４ｒを得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.97 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.47 (t, 1H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４７．０

調製４ｓ：４−クロロ−６−ヨード−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般手順Ｉｖａ及び適切な求電子試薬としてヨウ素を用いて、調製４ｓを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ: 8.94 (s, 1H), 8.10 (dm, 1H), 8.05 (dm, 1H), 7.66 (dm, 1H), 7.56 (tm, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.44 (tm, 1H), 7.31 (dm, 1H)
ＨＲＭＳＣ_１６Ｈ_８Ｎ_２ＳＣｌＩの計算値：４２１．９１４１；実測値：４２２．９２１１（Ｍ＋Ｈ）

調製４ｔ：４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般手順ＩＩｂ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製１ｃ及び適切なボロン酸誘導体として（３−クロロ−２−メチル−フェニル）ボロン酸を用いて、４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.89 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.14 (dd, 1H), 2.14 (s, 3H)

工程Ｂ：調製４ｔ
一般手順Ｉｖａ、調製４ｉの代わりに４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び適切な求電子試薬としてヨウ素を用いて、調製４ｔを得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.82 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 2.09 (s, 3H)

調製４ｕ：４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−イソプロピル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般手順ＩＩｂ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製２ｄ及び適切なボロン酸誘導体として（３−クロロ−２−メチル−フェニル）ボロン酸を用いて、調製４ｕを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.90 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 2.94 (septet, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.22 (d, 3H)
ＨＲＭＳＣ_１６Ｈ_１４Ｎ_２ＳＣｌ_２の計算値：３３６．０２５５；実測値：３３７．０３３５（Ｍ＋Ｈ）

調製４ｖ：４−クロロ−６−エチル−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
ジメトキシエタン７．３mL及び水７．３mL中の調製２ａ０．６６４ｇ（２．０mmol）、１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸０．４００ｇ（１．２当量、２．４mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２４４．９mg（１０mol％、０．２mmol）、ＰＣｙ_３×ＨＢＦ_４１５２mg（２０mol％、０．４mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３１．９６ｇ（３．０当量６．０mmol）の混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまでマイクロ波反応器中、１００℃で加熱した。粗反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭＴＢＥ２×１０mL及び水２×１０mLで洗浄した。濾液の２つの層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、溶離剤として水（０．１％ＴＦＡを含有）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、調製４ｖを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.22 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.49 (dm, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.95 (dm, 1H), 5.96 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 1.14 (t, 3H)
ＨＲＭＳＣ_１６Ｈ_１２ＣｌＮ_３Ｓの計算値：３１３．０４４０；実測値３１４．０５０８（Ｍ＋Ｈ）

調製４ｗ：４−クロロ−５−（１−ナフチル）−６−ビニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般手順ＩＩｃ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｓ及び適切なボロン酸誘導体としてビニルボロン酸ピナコールエステルを用いて、調製４ｗを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.95 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.45 (d, 1H)
ＨＲＭＳＣ_１８Ｈ_１１ＣｌＮ_２Ｓの計算値：３２２．０３３１；実測値３２３．０４１５（Ｍ＋Ｈ）

調製４ｘ：４−クロロ−５−（１−ナフチル）−６−［（Ｅ／Ｚ）−プロパ−１−エニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：５，５−ジメチル−２−［（Ｚ／Ｅ）−プロパ−１−エニル］−１，３，２−ジオキサボリナン
２−Ｍｅ−ＴＨＦ６mL中の（Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イルボロン酸０．１７２ｇ（２．０mmol、９：１Ｚ／Ｅ異性体混合物）及びネオペンチルグリコール０．２０８ｇ（２．０mmol）の溶液に、２０mgのAmberlyst 15H⁺イオン交換樹脂を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌した。変換をＣＤＣｌ_３溶液で^１Ｈ−ＮＭＲ測定により追跡した。混合物をセライトパッドで濾過し、２−Ｍｅ−ＴＨＦ２×３mLで洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮した。得られた粗物質は、ＮＭＲ測定によりＺ／Ｅ異性体の８７：１３混合物として次の工程に十分に純粋であった。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.57-6.43 (m, 1H), 5.39-5.27 (dd, 1H), 3.67 (s, 4H), 1.95-1.83 (dd, 3H), 0.97 (s, 6H)

工程Ｂ：調製４ｘ
一般手順ＩＩｃ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｓ及び適切なボロン酸誘導体として５，５−ジメチル−２−［（Ｚ／Ｅ）−プロパ−１−エニル］−１，３，２−ジオキサボリナン（Ｚ／Ｅ−混合物、工程Ａ）を用いて、調製４ｘをＺ／Ｅ異性体の６３：３７混合物として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.95-8.90 (s, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 6.45-5.90 (m, 1H), 6.10-6.04 (m, 1H), 2.06-1.72 (dd, 3H)
ＨＲＭＳＣ_１９Ｈ_１３ＣｌＮ_２Ｓの計算値：３３６．０４８８；実測値３３７．０５４１（Ｍ＋Ｈ）

調製４ｙ：４−クロロ−６−イソプロペニル−５−（１−ナフチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般手順ＩＩｃ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｓ及び適切なボロン酸誘導体として２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、調製４ｙを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.83 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.55-7.37 (m, 5H), 5.23 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 1.65 (dd, 3H)
ＨＲＭＳＣ_１９Ｈ_１３ＣｌＮ_２Ｓの計算値：３３６．０４８８；実測値３３７．０５５１（Ｍ＋Ｈ）

調製４ｚ：４−クロロ−５−（１−ナフチル）−６−［（Ｅ）−プロパ−１−エニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：５，５−ジメチル−２−［（Ｅ）−プロパ−１−エニル］−１，３，２−ジオキサボリナン
２−Ｍｅ−ＴＨＦ６mL中の（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イルボロン酸０．１７２ｇ（２．０mmol）及びネオペンチルグリコール０．２０８ｇ（２．０mmol）の溶液に、２０mgのAmberlyst 15H⁺イオン交換樹脂を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌した。変換をＣＤＣｌ_３溶液で^１Ｈ−ＮＭＲ測定により追跡した。混合物をセライトパッドで濾過し、２−Ｍｅ−ＴＨＦ２×３mLで洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮した。得られた粗物質は、次の工程のために十分に純粋であった。それはＥ−立体異性体のみを含有していた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.57 (m, 1H), 5.39 (dd, 1H), 3.63 (s, 4H), 1.83 (dd, 3H), 0.97 (s, 6H)

工程Ｂ：調製４ｚ
一般手順ＩＩｃＩＩＩｂ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｓ及び適切なボロン酸誘導体として５，５−ジメチル−２−［（Ｅ）−プロパ−１−エニル］−１，３，２−ジオキサボリナン（工程Ａ）を用いて、調製４ｚを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.90 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.10-6.03 (m, 1H), 1.72 (dd, 3H)
ＨＲＭＳＣ_１９Ｈ_１３ＣｌＮ_２Ｓの計算値：３３６．０４８８；実測値３３７．０５５０（Ｍ＋Ｈ）

調製５ａ：（２Ｒ）−２−［［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｔ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、調製５ａを合成した。粗生成物を、溶離剤として０．１％ＴＦＡ溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製し、そして調製５ａをジアステレオ異性体の１：１混合物として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 13.15 (br s, 1H), 8.42-8.41 (s, 1H), 7.62-7.54 (d, 1H), 7.39-7.17 (t, 1H), 7.21-7.01 (m, d, 1H), 7.21 (m, 4H), 6.82-6.79 (d, 1H), 5.15-5.11 (d, 1H), 4.82-4.76 (q, 1H), 3.23-3.14 (dd, 1H), 2.73-2.67 (dd, 1H), 2.02-1.80 (s, 3H)
ＨＲＭＳＣ_２２Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_２ＳＣｌＩの計算値：５４８．９７７５；実測値５４９．９８４２及び５４９．９８６４（Ｍ＋Ｈ）

調製５ｂ：（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［（２−メチルピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ａ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ１を用い、続いてＨＩＬＩＣ精製により、調製５ｂを、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝８０２．０

調製５ｃ：（２Ｒ）−２−［［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［（２−エチルピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ａ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ７を用い、続いてＨＩＬＩＣ精製により、調製５ｃを、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝８１６．０

調製６ａ：（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製２ｂ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を用いて、調製６ａを得、濾過により単離した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.90 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.18 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.31 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８８．０

調製６ｂ：（２Ｒ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−［（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］プロパン酸
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製２ｃ、及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を用いて、調製６ｂを得た。生成物を、クロマトグラフィーの代わりに濾過により単離した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４８０．０

調製６ｃ：メチル（２Ｒ）−２−［（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フェニル−プロパノアート
調製２ａ３．２４６ｇ（１０mmol）、［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−メトキシ−２−オキソ−エチル］塩化アンモニウム３．７０ｇ（１７mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３１３．０３ｇ（４０mmol）を、ＤＭＳＯ１５mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまでＮ_２雰囲気下、室温で撹拌した。次に、混合物を、２M ＨＣｌ溶液でｐＨ＝１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ２×３００mLで抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製６ｃを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.39 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 3H), 5.11 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.33 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.82 (q, 2H), 1.23 (t, 3H)
ＨＲＭＳＣ_１８Ｈ_１８ＩＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６７．０１６４；実測値４６８．０２４２（Ｍ＋Ｈ）

調製７ａ：エチル（２Ｒ）−２−［［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート
工程Ａ：（２Ｒ）−２−［［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
一般手順ＩＩｄ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製６ａ及び適切なボロン酸誘導体として調製Ｂ４を用いて、（２Ｒ）−２−［［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を得た。ＨＲＭＳＣ_３５Ｈ_３５ＣｌＦＮ_５Ｏ_４Ｓの計算値：６７５．２０８２；実測値６７６．２０９７（Ｍ＋Ｈ）

工程Ｂ：調製７ａ
（２Ｒ）−２−［［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸２．３ｇ（３．４mmol）を、ＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ２０mLに溶解し、４０℃で一晩撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ_３溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製７ａを得た。ＨＲＭＳＣ_３７Ｈ_３９ＣｌＦＮ_５Ｏ_４Ｓの計算値：７０３．２３９５；実測値７０４．２４１７（Ｍ＋Ｈ）

調製７ａｄ２：エチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート
工程Ａ：（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
一般手順ＩＩｄ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製６ａ及び適切なボロン酸誘導体として調製Ｂ４を用いて、（２Ｒ）−２−［［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸をジアステレオマーの混合物として得た。混合物を、ＨＩＬＩＣ溶離剤を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。先に溶離しているジアステレオマーを、調製７ａ１として集めた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６７６．２

後に溶離しているジアステレオマーを、調製７ａ２として集めた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６７６．２

工程Ｂ：調製７ａｄ２
調製７ａ２４４．５１ｇ（６．６７mmol）を、ＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ８５mLに溶解し、４０℃で一晩撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ_３溶液で注意深く希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製７ａｄ２を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.00 (td, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.60 (td, 1H), 6.39 (dd, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.26 (t, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.03 (dd, 1H), 2.78 (t, 2H), 2.54 (br, 4H), 2.36 (dd, 1H), 2.30 (br, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.10 (t, 3H)
ＨＲＭＳＣ_３７Ｈ_３９ＣｌＦＮ_５Ｏ_４Ｓの計算値：７０３．２３９５；実測値７０４．２４５０（Ｍ＋Ｈ）

調製７ｂ：エチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート
工程Ａ：（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
一般手順ＩＩｂ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製６ｂ及び適切なボロン酸誘導体として調製Ｂ４を用いて、触媒としてＡｔａｐｈｏｓと溶媒としてＴＨＦ：水の３：１混合物ジアステレオ異性体を得た。それらを、ＨＩＬＩＣ溶離剤を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後に溶離しているジアステレオマーを、（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸として集めた。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：６２０．２

工程Ｂ：調製７ｂ
（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸２．３ｇ（３．７１mmol）を、ＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ２０mLに溶解し、４０℃で一晩撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ_３溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製７ｂを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.47 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (td, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.60 (td, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.55 (br, 4H), 2.40 (dd, 1H), 2.30 (br, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)
ＨＲＭＳＣ_３４Ｈ_３８ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓの計算値：６４７．２３３３；実測値６４８．２３８５（Ｍ＋Ｈ）

調製７ｃ：エチル（２Ｒ）−２−［［５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート
工程Ａ：（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
一般手順ＩＩｄ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製６ｂ及び適切なボロン酸誘導体として調製Ｂ５を用いて、混合物のジアステレオ異性体を得た。それを、ＨＩＬＩＣ溶離剤を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後に溶離しているアステレオマーを、（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸として集めた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５６５．２

工程Ｂ：調製７ｃ
（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸２．３ｇ（４．０７mmol）を、ＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ２０mLに溶解し、４０℃で一晩撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ_３溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製７ｃを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (td, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.60 (td, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.74 (t, 2H), 2.39 (dd, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)
ＨＲＭＳＣ_３１Ｈ_３３ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓの計算値：５９２．１９１１；実測値５９３．１９５４（Ｍ＋Ｈ）

調製７ｄ：エチル（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート
調製６ａ２．５ｇ（５．１mmol）を、ＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ２０mLに溶解し、４０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製７ｄを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.67 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.14 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.72 (td, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.26 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H), 1.17 (t, 3H)

調製７ｅ：メチル（２Ｒ）−２−［［６−エチル−５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパノアート
調製６ｃ９３４mg（２mmol）、調製Ｂ６９０３mg（２．４mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４２３１mg（０．２mmol）、Ａｇ_２ＣＯ_３６６２mg（２．４mmol）及びメタノール８１μＬ（２mmol）を、２−Ｍｅ−ＴＨＦ２０mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、ＭＷ反応器中、１１０℃で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ１００mLで希釈し、次にＴＢＡＦ２．５mL（ＴＨＦ中１M溶液）を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次に、混合物をＮＨ_４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製７ｅをジアステレオ異性体の混合物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.43-8.43 (s, 1H), 7.26-6.80 (m, 7H), 6.76-6.64 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.66-3.65 (s, 3H), 3.16-3.13 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.07-1.80 (s, 3H), 1.18-1.17 (t, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４８．２

調製７ｆ：メチル（２Ｒ）−２−［［５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパノアート
調製７ｅ４０２mg（０．８９８mmol）及びＮＣＳ３００mg（２．２４５mmol）を、ＴＨＦ５mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで６０℃で撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物を溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.46-10.44 (s, 1H), 8.40-8.38 (s, 1H), 7.29-7.24 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 6.80-6.78 (d, 2H), 5.09-5.01 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.59-3.58 (s, 3H), 3.15-3.13 (dd, 1H), 2.78-2.61 (dd, 1H), 2.53 (q, 2H), 2.02-1.84 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)
ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２３Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値：５１５．０８３７；実測値５１６．０９０８（Ｍ＋Ｈ）

調製７ｇ：メチル（２Ｒ）−２−［［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパノアート
一般手順ＩＩｃ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製６ｃ及び適切なボロン酸誘導体として調製Ｂ２を用いて、調製７ｇをジアステレオ異性体の混合物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８２．１

調製７ｇｄ１：メチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパノアート
調製７ｇのジアステレオ異性体を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃｓを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後に溶離しているジアステレオマーを調製７ｇｄ１として集めた。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.53 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.80 (m, 2H), 5.11 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.51-2.46 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.10 (t, 3H)
ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４８１．１２２７；実測値４８２．１３１３（Ｍ＋Ｈ）

調製７ｈ：（２Ｒ）−２−［［６−エチル−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパン酸
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｖ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を用いて、調製７ｈをジアステレオ異性体の混合物として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.71-12.59 (br s, 1H), 11.48-11.37 (s, 1H), 8.35-8.30 (s, 1H), 7.64-7.53 (d, 1H), 7.45-7.39 (dd, 1H), 7.30-7.08 (t, 1H), 7.17-6.33 (m, 6H), 6.07-6.01 (s, 1H), 5.27 (d, 1H), 4.59/4.50 (m, 1H), 2.98-2.83 (dd, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.35-2.15 (dd, 1H), 1.11-1.09 (t, 3H)
ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４４２．１４６３；実測値４４３．１５２９及び４４３．１５３８（Ｍ＋Ｈ）

調製７ｉ：メチル（２Ｒ）−２−［［５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパノアート
工程Ａ：メチル（２Ｒ）−２−［［６−エチル−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパノアート
調製７ｈ８．８７ｇ（２０mmol）を、ＭｅＯＨ６０mLに溶解し、濃Ｈ_２ＳＯ_４５．８８mL（６０mmol）を加えた。混合物をＮ_２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を濾過して、メチル（２Ｒ）−２−［［６−エチル−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパノアートをジアステレオ異性体の混合物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.52-11.43 (s, 1H), 8.39-8.34 (s, 1H), 7.65-7.57 (d, 1H), 7.47-7.42 (t, 1H), 7.30-7.11 (dd, 1H), 7.18-6.79 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.05 (dt, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 3.55-3.41 (s, 3H), 2.91-2.77 (dd, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.37-2.23 (dd, 1H), 1.11-1.10 (t, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５７．２及び４５７．２

工程Ｂ：調製７ｉ
メチル（２Ｒ）−２−［［６−エチル−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパノアート８．４７７ｇ（１８．５mmol）、ＮＣＳ２．４７ｇ（１８．５mmol）及び無水ＴＨＦ３０mLを、さらなる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製７ｉをジアステレオ異性体の混合物として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.73-11.65 (d, 1H), 8.35-8.31 (s, 1H), 7.63-7.56 (d, 1H), 7.62-7.54 (d, 1H), 7.44-7.15 (dd, 1H), 7.20-7.03 (m, 3H), 7.04-6.84 (d, 1H), 6.70-6.44 (dm, 2H), 5.09-4.98 (d, 1H), 4.80-4.72 (m, 1H), 3.51-3.38 (s, 3H), 2.93-2.81 (dd, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.46-2.29 (dd, 1H), 1.10-1.09 (t, 3H)
ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４９０．１２３０；実測値４９１．１２８２及び４９１．１３１６（Ｍ＋Ｈ）

調製７ｊ：４−クロロ−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＣＣｌ_４２０mL中の調製４ｖ１．０９９ｇ（３．５mmol）とＮＣＳ０．５７２ｇ（４．２mmol）の混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を砕氷に注ぎ、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン調製７ｊを得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.79 (s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 2.73 (m, 2H), 1.24 (t, 3H)

調製８ａ：（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン
１，１−ジメトキシプロパン−２−オン５０２．１ｇ（４．２５mol）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン５０６．４ｇ（４．２５mol）を、２Ｌのフラスコ内で混合し、１０５℃で３時間撹拌した。形成されたＭｅＯＨを、蒸留により連続的に除去した。ＭｅＯＨ形成が停止した時（６５℃ヘッド温度で）、反応混合物を真空蒸留（３０mbarにゆっくり圧力を低下させる）して副生成物及び未反応出発物質を除去した。粗生成物を０．１mbarで蒸留させた。画分を、ヘッド温度（浴温度１６０〜１６５℃）を１０７〜１１８℃の間で集めて、黄色の油状物を与えた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.59 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)

調製８ｂ：４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン
工程Ａ：４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン
ナトリウムメトキシド１９８ｇ（３．６７mmol）を、ＭｅＯＨ３Ｌに溶解し、０℃に冷却た。チオカルバミド３２２ｇ（４．２３mol）を数回に分けて加え、混合物を１時間撹拌した。次に、調製８ａ４８８ｇ（２．８２mol）を、０℃で滴下し、次にさらなる変換が観察されなくなるまで、それを７０℃に加熱した。それを室温まで冷やし、温度を２８℃未満に保持しながらヨウ化メチル２３７mL（３．８１mol）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。それを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ_２Ｏ５００mLに溶解し、溶離剤としてＥｔ_２Ｏを用いるシリカのパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、淡褐色の油状物を与えた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.69 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.33 (s, 6H), 2.52 (s, 3H)

工程Ｂ：調製８ｂ
メタノール１．５Ｌ及び水１．５Ｌ中の４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン１８０ｇ（９４０mmol）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）７５２ｇ（ペルオキシ一硫酸カリウム、１２２０mmol）を数回に分けて−５℃で加え、次に０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、３０℃浴を用いて、減圧下で半分の量に濃縮し、次に混合物を濾過し、そして沈殿物をＤＣＭで洗浄した。濾液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡褐色の油状物を与えた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.98 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.47 (s, 6H), 3.39 (s, 3H)

調製９ａ：メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート塩酸塩
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸２４．６ｇ（１３６mmol）を、メタノール中の３M ＨＣｌ９００mLの溶液で、室温で４０時間撹拌した。反応混合物を、浴温度を４０℃未満に保持しながら減圧下で濃縮した。残留物を、ジエチルエーテルでトリチュレートして、生成物をクリーム色の光る粉末cream colored shining powderとして与えた。ＨＲＭＳＣ_１１Ｈ_１５ＮＯ_３（遊離塩基）の計算値：２０９．１０５２；実測値２１０．１１２８（Ｍ＋Ｈ）

調製９ｂ：メチル（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート
調製９ａ１６．７ｇ（７３．０mmol）を、ＤＣＭ１８０mLに懸濁した。ＴＥＡ３０．５mL（２１９mmol）を加え、水−氷浴を使用して溶液を冷却した。ＤＣＭ７５mL中の重炭酸ジ−tert−ブチル１５．６ｇ（７３．０mmol）の溶液をゆっくりと加えた（２．５時間）。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水１００mLを加え、有機相を分離し、水、１M ＨＣｌ溶液で、そして最後に再び水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物を油状物として得た。

調製Ａ１：（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−［（２−メチルピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として（２−メチルピラゾール−３−イル）メタノールを用いて、調製Ａ１を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７６．２

調製Ａ２：（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ１を用いて、調製Ａ２を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３１８．１

調製Ａ３：（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−［（２−ブチルピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ２を用いて、調製Ａ３を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３１８．２

調製Ａ４：（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ３を用いて、調製Ａ４を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３８０．２

調製Ａ５：（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として２−ピリジルメタノールを用いて、調製Ａ５を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７３．１

調製Ａ６：（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸｂ及び適切なアルキル化試薬として２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートを用いて、調製Ａ６を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２６４．１

調製Ａ７：（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−［（２−エチルピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として（２−エチルピラゾール−３−イル）メタノールを用いて、調製Ａ７を得た。ＨＲＭＳＣ_１５Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３の計算値：２８９．１４２６、実測値：２９０．１５１２（Ｍ＋Ｈ）

調製Ａ８：（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ８を用いて、調製Ａ８を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７２．１

調製Ａ９：（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エトキシ］フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸｂ及び適切なアルキル化試薬として２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いて、調製Ａ９を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２６７．１

調製Ａ１０：（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−（２−シクロペンチルエトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として２−シクロペンチルエタノールを用いて、調製Ａ１０を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７８．２

調製Ａ１１：（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−フェネチルオキシフェニル）プロパン酸塩酸塩
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として２−フェニルエタノールを用いて、調製Ａ１１を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２８６．１

調製Ａ１２：（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として３−フェニルプロパン−１−オールを用いて、調製Ａ１２を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３００．２

調製Ａ１３：（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−［（３−クロロフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として（３−クロロフェニル）メタノールを用いて、調製Ａ１３を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３０６．１

調製Ａ１４：（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて、調製Ａ１４を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３０８．２

調製Ａ１５：（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として２−（ジメチルアミノ）エタノールを用いて、調製Ａ１５を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２５３．２

調製Ａ１６：（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＸａ及び適切なアルコール誘導体として３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールを用いて、調製Ａ１６を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２６７．２

調製Ｂ１：３−メチル−４−（３，３，４，４−テトラメチルボロラン−１−イル）−１Ｈ−インドール
４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール１．８７ｇ（８．９mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン５．０２８ｇ（１９．６mmol）、及び酢酸カリウム２．６５ｇ（２６．７mmol）を、乾燥ＤＭＦ３５mLにアルゴン下で溶解し、次に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）６５２mg（０．８９mmol）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱し、さらなる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、そして溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製Ｂ１を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.92 (br s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 2.47 (d, 3H), 1.40 (s, 12H)
ＨＲＭＳＣ_１５Ｈ_２０ＮＯ_２Ｂの計算値：２５７．１５８７；実測値２５８．１６６５（Ｍ＋Ｈ）

調製Ｂ２：２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
工程Ａ：（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリメチル−シラン
４−ブロモ−２−クロロ−フェノール２０．８ｇ（１００mmol）を、乾燥ＴＨＦ１５０mLに溶解し、次にＨＭＤＳ２４．２ｇ（１５０mmol）を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、８５℃で１．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、さらに精製することなく用いた。¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H)

工程Ｂ：４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノール
^ｎＢｕＬｉ溶液４８mL（１２０mmol、ヘキサン中２．５Ｍ）を、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、乾燥ＴＨＦ２５０mL中の乾燥ＤＩＰＡ１２．１ｇ（１２０mmol）の溶液に滴下した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次に（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリメチル−シラン２８．０ｇ（１００mmol）を滴下した。２．５時間後、ＭｅＩ２１．３ｇ（１５０mmol）を滴下し、次に冷却浴を除去し、そして混合物を一晩撹拌した。反応物を、ＮＨ_４ＯＨ溶液１００mL及びＮＨ_４Ｃｌ溶液２００mLでクエンチし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。得られた暗色の塊を、純粋なヘキサンで数回還流し（１５０〜１５０mL アリコート）、後の黒色のタールを残してデカントした。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物１９．０ｇを与え、これをさらに精製することなく用いた。¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 7.32 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)

工程Ｃ：（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリメチル−シラン
ＨＭＤＳ２０．８ｇ（１２９mmol）を、乾燥ＴＨＦ１５０mL中の４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノール１９．０ｇ（８６．０mmol）の溶液に加えた。混合物を、アルゴンバルーン下、８５℃で１．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し。得られた生成物を、さらに精製することなく用いた。¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 7.30 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.28 (s, 9H)

工程Ｄ：調製Ｂ２
乾燥ＴＨＦ２５０mL中の（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリメチル−シラン２５．２ｇ（８６．０mmol）の溶液を、アルゴン下、−７８℃まで冷却し、次に^ｎＢｕＬｉ溶液３８mL（９４．６mmol、ヘキサン中２．５M）を滴下した。５分後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１９．２ｇ（１０３mmol）を滴下した。冷却浴を取り外し、混合物を室温までゆっくりと放温した。次に、混合物をＮＨ_４Ｃｌ溶液２００mLに加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、溶離剤としてヘキサン及びＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルのパッドで通した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物から再結晶化して、調製Ｂ２を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.40 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)

調製Ｂ３：［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
工程Ａ：（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
４−ブロモ−２−クロロ−フェノール２００ｇ（０．９７mol）及びＴＩＰＳＣｌ１２６mL（１．１８mol）を、ＤＣＭ１．６Ｌに溶解した。イミダゾール１６７ｇ（２．４５mol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次に、揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ１．５Ｌに溶解した。混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。トリイソプロピルシリルヒドロキシド不純物を、蒸留により除去した（０．０１mmHgで１２０℃）。残留物を、ヘキサンを用いたシリカのショートパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。生成物（無色の油状物）を、さらに精製することなく次の工程で用いた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.49 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 1.31 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H)
MS (EI, 70 eV) m/z (％相対強度、［イオン]): 63 (30), 79 (24), 93 (41), 170 (17), 235 (19), 251 (16), 265 (24), 293 (23), 319 (77), 321 (100), 323 (28), 362 (1, [M⁺]).

工程Ｂ：（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
乾燥ＤＩＰＡ７６．０mL（０．５４mol）を、乾燥ＴＨＦ１．２Ｌにアルゴン雰囲気下で溶解し、^ｎＢｕＬｉ溶液５１．２mL（０．５１２mol、ヘキサン中１０M）を−７８℃で滴下した。混合物を同じ温度で４５分間撹拌した。次に、（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン１７８ｇ（０．４８８mol）を−７８℃で滴下し、さらなる変換が観察されなくなるまで、白色の懸濁液を撹拌した。次に、ＭｅＩ３６．５mL（０．５８６mmol）をこの温度で加え、反応混合物をさらに冷却することなく一晩撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発した。残留物をＥｔＯＡｃ１．５Ｌに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサンを用いるシリカのショートパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を微黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.30 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.32 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H)

工程Ｃ：調製Ｂ３
（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン１７８ｇ（０．４７２mol）を、乾燥ＴＨＦ１．４Ｌにアルゴン雰囲気下で溶解し、^ｎＢｕＬｉ溶液５２mL（０．５２mol、ヘキサン中１０M）を−７８℃で滴下した。混合物をこの温度で５分間撹拌した。次に、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１１６mL（０．５６９mol）を加え、混合物を室温まで放温した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ１．５Ｌに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン不純物を、蒸留により除去した（０．０１mmHgで８０℃）。粗生成物をＭｅＯＨでトリチュレートして、調製Ｂ３を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.53 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.34 (s, 12H), 1.32 (m, 3H), 1.12 (d, 18H)

調製Ｂ４：１−［２−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
調製Ｂ２１０．０ｇ（３７．２mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール８．７ｇ（６０．３mmol）及びＰＰｈ_３１５．８ｇ（６０．３mmol）を、乾燥トルエン１００mLに溶解し、次にジエチルアゾジカルボキシラート２７mL（６０．３mmol、トルエン中４０％溶液）を滴下した。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまでアルゴン下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、Ｅｔ_２Ｏ１００mLを加えた。沈殿した白色の結晶を濾別し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして溶離剤としてＣＨＣｌ_３及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた淡褐色の油状物をヘキサンから結晶化して、調製Ｂ４をオフホワイトの固体として与えた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.56 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.29 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)

調製Ｂ５：１−［２−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
調製Ｂ２１０．０ｇ（３７．２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン５．３６６ｇ（６０．３mmol）及びＰＰｈ_３１５．８ｇ（６０．３mmol）を、乾燥トルエン１００mLに溶解し、次にジエチルアゾジカルボキシラート２７mL（６０．３mmol、トルエン中４０％溶液）を滴下した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をアルゴン下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、Ｅｔ_２Ｏ１００mLを加えた。沈殿した白色の結晶を濾別し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして溶離剤としてＣＨＣｌ_３及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた淡褐色の油状物をヘキサンから結晶化して、調製Ｂ５を与えた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.56 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.13 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.29 (s, 12H)

調製Ｂ６：［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
工程Ａ：４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−３−メチル−フェノール
（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）ボロン酸４．６７５ｇ（３０．７６mmol）、ネオペンチルグリコール３．２０４（３２．９mmol）、さらなる変換が観察されなくなるまで、Amberlyst 15H⁺及び２−Ｍｅ−ＴＨＦ１５０mLをＮ_２雰囲気下、室温で撹拌した。次に、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−３−メチル−フェノールを得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 7.64 (m, 1H), 6.60 (m, 2H), 5.23 (br s, 1H), 3.75 (s, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.01 (s, 6H)

工程Ｂ：調製Ｂ６
４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−３−メチル−フェノール３０．７６mmol、ＴＩＰＳＣｌ８．５６mL（４０mmol）及びイミダゾール４．１９ｇ（６１．５２mmol）を、ＤＣＭ１００mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまでＮ_２雰囲気下、室温で撹拌した。イミダゾリウム塩酸塩を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、そして溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製Ｂ６を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.62 (d, 1H), 6.68-6.66 (m, 2H), 3.76 (s, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.32-1.21 (m, 3H), 1.11 (d, 18H), 1.03 (s, 6H)

調製Ｂ７：２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
２，６−ジブロモ−トルエン２．３６２ｇ（９．４５mmol）を、乾燥ＴＨＦ１０mLにＮ_２雰囲気下下で溶解し、混合物を−７８℃に冷却した。次に、ｎＢｕＬｉ５．２mL（ペンタン中２．０M、１０．４mmol）を滴下し、混合物を１５分間撹拌した。次に、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２．３１mL（１１．３mmol）を滴下し、混合物を室温まで放温した。それを、さらなる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次に、混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製Ｂ７を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.67 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)

調製Ｃ１：（２−エトキシピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：４−（ジメトキシメチル）−２−エトキシ−ピリミジン
調製８ｂ１５００mg（６．４６mmol）をエタノール６０mLに溶解し、次にナトリウムエトキシド５２７mg（７．７５mmol）を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−エトキシ−ピリミジンを与えた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１９９．２

工程Ｂ：調製Ｃ１
一般手順Ｖａ及び適切なアセタールとして４−（ジメトキシメチル）−２−エトキシ−ピリミジンを用いて、調製Ｃ１を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１５５．２

調製Ｃ２：（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
一般手順Ｖｂ及び適切なアルキルピラゾールとして１−ブチルピラゾールを用いて、調製Ｃ２を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.30 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.06 (t, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.88 (t, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１５５．２

調製Ｃ３：［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン
一般手順Ｖｃ及び適切なアミジン塩として２−メトキシベンズアミジン酢酸塩を用いて、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジンを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H)

工程Ｂ：調製Ｃ３
４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン２６１mg（１．０mmol）を、ジオキサン中のＨＣｌ（４M溶液）２mLに溶解し、次に水２mLを加え、そしてこの混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次にＮａＯＨ３２０mg（８．０mmol）を数回に分けて加えた。１０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液を用いてＰＨを８に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム７６mg（２．０mmol）を加え、そして混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水５mLで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製Ｃ３を与えた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H)

調製Ｃ４：（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：１−tert−ブチル−５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール
一般手順Ｖｄ及び適切なヒドラジン塩酸塩としてtert−ブチルヒドラジン塩酸塩を用いて、１−tert−ブチル−５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.34 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.57 (s, 9H)
注意：１−tert−ブチル−３−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールも得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.75 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.50 (s, 9H)

工程Ｂ：調製Ｃ４
一般手順Ｖｅ及び適切なアセタールとして１−tert−ブチル−５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、調製Ｃ４を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.27 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 1.56 (s, 9H)

調製Ｃ５：［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシエチル）ピリミジン
一般手順Ｖｃ及び適切なアミジン塩酸塩として３−メトキシプロパンアミジン塩酸塩を用いて、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシエチル）ピリミジンを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.78 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.80 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.11 (t, 2H)
注意：２−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミンも得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２２６．２

工程Ｂ：調製Ｃ５
一般手順Ｖａ及び適切なアセタールとして４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシエチル）ピリミジンを用いて、調製Ｃ５を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.70 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.60 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.06 (t, 2H)

調製Ｃ６：［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：５−（ジメトキシメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オール
ナトリウムメトキシドの非存在下での一般手順Ｖｄを用い、そしてメタノールの代わりにエタノール及び適切なヒドラジンとして２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン（水中７０w/w％）を用いて、５−（ジメトキシメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オールを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 6.83 (t, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.40 (d, 6H), 2.88 (m, 1H), 2.50 (m, 1H)

工程Ｂ：調製Ｃ６
一般手順Ｖｅ及び適切なアセタールとして５−（ジメトキシメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オールを用いて、調製Ｃ６を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.48 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.46 (t, 1H), 5.08 (q, 2H), 4.56 (d, 2H)

調製Ｃ７：（２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：４−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］モルホリン
調製８ｂ２５．０ｇ（１０７．６mmol）を、モルホリン１６１mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮し、そして粗生成物を溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］モルホリンを得た。

工程Ｂ：調製Ｃ７
一般手順Ｖａ及び適切なアセタールとして４−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］モルホリンを用いて、調製Ｃ７を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.35 (d, 1H), 6.75 (dm, 1H), 5.431 (t, 1H), 4.36 (dm, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.63 (m, 4H)

調製Ｃ８：［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：４−（ジメトキシメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン
調製８ｂ５．００ｇ（２１．５mmol）を、乾燥アセトニトリル５４mLに溶解し、次にＫ_２ＣＯ_３５．９５ｇ（４３．１mmol）及び２，２，２−トリフルオロエタノール３．２４ｇ（３２．３mmol）を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を６０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、次に濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジンを与えた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.74 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.05 (q, 2H), 3.34 (s, 6H)

工程Ｂ：調製Ｃ８
一般手順Ｖａ及び適切なアセタールとして４−（ジメトキシメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジンを用いて、調製Ｃ８を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.65 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.69 (t, 1H), 5.02 (q, 2H), 4.51 (d, 2H)

調製Ｃ９：［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−ベンズアミジン
ヒドロキシルアミン塩酸塩１１．４８ｇ（１６５mmol）、ＮａＨＣＯ_３１３．８７ｇ（１６５mmol）及びＭｅＯＨ１２０mLの混合物を、室温で３０分間撹拌した。次に、２−フルオロベンゾニトリル１０ｇ（８２．６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を７５℃で撹拌した。溶媒を減圧下で部分的に蒸発させ、残留物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、次に水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−ベンズアミジンを与えた。

工程Ｂ：２−フルオロベンズアミジン
２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−ベンズアミジン１２．６７ｇ（８１．５５mmol）を、ＡｃＯＨ３００mLに０℃で溶解し、Ａｃ_２Ｏ９．２４mL（９７．８６mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次に、１０％Ｐｄ／Ｃ６３０mgを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＨ_２雰囲気（４bars）下で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２−フルオロベンズアミジンアセタートを得た。ＭＳ（Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ）：１３９．４

工程Ｃ：４−（ジメトキシメチル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン
一般手順Ｖｃ及び適切なアミジンとして２−フルオロベンズアミジンを用いて、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリミジンを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２４９．２

工程Ｄ：調製Ｃ９
一般手順Ｖａ及び適切なアセタールとして４−（ジメトキシメチル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリミジンを用いて、調製Ｃ９を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２０５．２

調製Ｃ１０：［２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：Ｎ’−ヒドロキシ−２−メトキシエトキシ−ベンズアミジン
２当量のヒドロキシルアミン塩酸塩を、ＭｅＯＨ（１mL/mmol）に溶解し、次に２当量のＮａＨＣＯ_３を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次に１当量の２−メトキシエトキシ−ベンゾニトリルを加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を還流下で撹拌した。ＭｅＯＨを部分的に蒸発させ、残留物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。得られたＮ’−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミジンを、さらに精製することなく用いた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.48 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.94 (td, 1H), 5.65 (br s, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.31 (s, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２１１．２

工程Ｂ：２−メトキシエトキシ−ベンズアミジン
Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミジン８．２２ｇ（３９．１mmol）を、ＡｃＯＨ８０mLに０℃で溶解し、次にＡｃ_２Ｏ４．４３mL（４６．９２mmol）を滴下した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。１０％Ｐｄ／Ｃ５７５mgを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＨ_２雰囲気（４bars）下で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミジンアセタートを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１９５．２

工程Ｃ：４−（ジメトキシメチル）−２−［２−メトキシエトキシ−フェニル］ピリミジン
一般手順Ｖｃ及び適切なアミジン塩として２−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミジンアセタートを用いて、４−（ジメトキシメチル）−２−［２−メトキシエトキシ−フェニル］ピリミジンを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.92 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.36 (s, 6H), 3.20 (s, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３０５．０

工程Ｄ：調製Ｃ１０
一般手順Ｖａ及び適切なアセタールとして４−（ジメトキシメチル）−２−［２−メトキシエトキシ−フェニル］ピリミジンを用いて、調製Ｃ１０を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.84 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (td, 1H), 5.64 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.21 (s, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２６１．０

実施例１：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ａ及び適切なアルコールとしてメタノールを用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例１を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３６Ｈ_３７ＣｌＦＮ_５Ｏ_４Ｓの計算値：６８９．２２４０、実測値：３４５．６１８２（Ｍ＋２Ｈ）

実施例２を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３６Ｈ_３７ＣｌＦＮ_５Ｏ_４Ｓの計算値：６８９．２２４０、実測値：３４５．６１８５（Ｍ＋２Ｈ）

実施例３：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ａｄ２及び適切なアルコールとして（２−メチルピラゾール−３−イル）メタノールを用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例３を得た。ＨＲＭＳＣ_４０Ｈ_４１ＣｌＦＮ_７Ｏ_４Ｓの計算値：７６９．２６１３、実測値：３８５．６３７８（Ｍ＋２Ｈ）

実施例４：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例５：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ａ及び適切なアルコールとして調製Ｃ１を用いて、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離して、実施例４を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_４２Ｈ_４３ＣｌＦＮ_７Ｏ_５Ｓの計算値：８１１．２７１９、実測値：４０６．６４１７（Ｍ＋２Ｈ）

実施例５を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_４２Ｈ_４３ＣｌＦＮ_７Ｏ_５Ｓの計算値：８１１．２７１９、実測値：４０６．６４３６（Ｍ＋２Ｈ）

実施例６：２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ａｄ２及び適切なアルコールとして調製Ｃ２を用いて、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例６を得た。ＨＲＭＳＣ_４３Ｈ_４７ＣｌＦＮ_７Ｏ_４Ｓの計算値：８１１．３０８２、実測値：４０６．６６１６（Ｍ＋２Ｈ）

実施例７：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ａｄ２及び適切なアルコールとして調製Ｃ３を用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例７を得た。ＨＲＭＳＣ_４７Ｈ_４５ＣｌＦＮ_７Ｏ_５Ｓの計算値：８７３．２８７５、実測値：４３７．６４９８（Ｍ＋２Ｈ）

実施例８：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例９：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｂ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸を用いて、実施例８を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３４Ｈ_３６ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓの計算値：６６１．２１２６、実測値：６６２．２２０３（Ｍ＋Ｈ）

実施例９を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３４Ｈ_３６ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓの計算値：６６１．２１２６、実測値：６６２．２２０３（Ｍ＋Ｈ）

実施例１０：２−クロロ−Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー１
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｂ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロパン酸を用いて、実施例１０を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３３Ｈ_３３Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_４Ｓの計算値：６６５．１６３０、実測値：６６６．１６７０（Ｍ＋Ｈ）

実施例１１：２−カルバモイル−Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
工程Ａ：５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−４−フルオロ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
トルエン６mL中の調製４ｂ１５０mg（０．３mmol）とフッ化銀３８０mg（３．０mmol）の混合物を、還流温度で３時間加熱した。次にそれを室温まで冷やし、無機成分を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。

工程Ｂ：実施例１１
ＤＭＳＯ６mL中の５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−４−フルオロ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン３１６mg（０．６５mmol）、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−カルバモイルフェニル）プロパン酸２７１mg（１．３０mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３４２４mg（１．３０mmol）の混合物を、４０℃で３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、１M ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを５に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。先に溶離しているジアステレオマーを実施例１１として集めた。ＨＲＭＳＣ_３４Ｈ_３５ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓの計算値：６７４．２０７８、実測値：６７５．２１４６（Ｍ＋Ｈ）

実施例１２：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１３：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｂ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ５を用いて、実施例１２を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３９Ｈ_３９ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓの計算値：７３８．２３９１、実測値：３７０．１２６９（Ｍ＋２Ｈ）

実施例１３を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３９Ｈ_３９ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓの計算値：７３８．２３９１、実測値：３７０．１２６３（Ｍ＋２Ｈ）

実施例１４：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−Ｄ−フェニルアラニン
工程Ａ：（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ａ及び（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、ＨＩＬＩＣクロマトグラフィーにより分離した。（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７０８．０

工程Ｂ：実施例１４
一般手順ＩＩＩｂ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸及び適切なボロン酸エステル（boronic ester）誘導体として２−（５−フルオロ−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、実施例１４を得た。ＨＲＭＳＣ_３３Ｈ_３３ＣｌＦＮ_５Ｏ_５Ｓの計算値：６６５．１８７５、実測値：３３３．６０１２（Ｍ＋２Ｈ）

実施例１５：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１６：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｃ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸を用いて、実施例１５を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３４Ｈ_３５ＣｌＦＮ_５Ｏ_５Ｓの計算値：６７９．２０３１、実測値：６８０．２１００（Ｍ＋Ｈ）

実施例１６を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３４Ｈ_３５ＣｌＦＮ_５Ｏ_５Ｓの計算値：６７９．２０３１、実測値：６８０．２０９２（Ｍ＋Ｈ）

実施例１７：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
工程Ａ：エチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート
（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸８７６mg（１．２４mmol）を、エタノール５mLに溶解し、次に濃硫酸０．０５mLを加え、そして混合物を７０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、１M ＮａＨＣＯ_３溶液を用いてｐＨを５に設定し、そしてＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアートを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７３６．１

工程Ｂ：エチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパノアート
エチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート６４８mg（０．８８mmol）を、ＤＭＦ１０mLに溶解し、次にＫ_２ＣＯ_３４１５mg（３．００mmol）及び２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート３４８mg（１．５０mmol）を室温で加えた。混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、溶離剤としてＤＣＭ及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパノアートを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：８１８．１

工程Ｃ：実施例１７
エチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパノアートを、一般手順ＶＩＩに従って加水分解して、（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸を与えた。この化合物を、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として用い、そして適切なボロン酸誘導体として２−（５−フルオロ−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、一般手順ＩＩＩｂに従って実施例１７に変換した。ＨＲＭＳＣ_３５Ｈ_３４ＣｌＦ_４Ｎ_５Ｏ_５Ｓの計算値：７４７．１９０５、実測値：３７４．６００６（Ｍ＋２Ｈ）

実施例１８：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１９：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｃ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ５を用いて、実施例１８を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３９Ｈ_３８ＣｌＦＮ_６Ｏ_５Ｓの計算値：７５６．２２９６、実測値：３７９．１２３０（Ｍ＋２Ｈ）

実施例１９を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３９Ｈ_３８ＣｌＦＮ_６Ｏ_５Ｓの計算値：７５６．２２９６、実測値：３７９．１２３０（Ｍ＋２Ｈ）

実施例２０：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩＩｂ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製５ｂ及び適切なボロン酸誘導体として２−（５−フルオロ−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、実施例２０を得た。ＨＲＭＳＣ_３８Ｈ_３９ＣｌＦＮ_７Ｏ_５Ｓの計算値：７５９．２４０６、実測値：３８０．６２７１（Ｍ＋２Ｈ）

実施例２１：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩＩｂ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製５ｃ及び適切なボロン酸誘導体として２−（５−フルオロ−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、実施例２１を得た。ＨＲＭＳＣ_３９Ｈ_４１ＣｌＦＮ_７Ｏ_５Ｓの計算値：７７３．２５６２、実測値：３８７．６３５８（Ｍ＋２Ｈ）

実施例２２：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｃ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ２を用いて、実施例２２を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_４０Ｈ_４１ＣｌＦＮ_７Ｏ_６Ｓの計算値：８０１．２５１２、実測値：４０１．６３２６（Ｍ＋２Ｈ）

実施例２３：２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２４：２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｃ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ３を用いて、実施例２３を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_４１Ｈ_４５ＣｌＦＮ_７Ｏ_５Ｓの計算値：８０１．２８７５、実測値：４０１．６５０２（Ｍ＋２Ｈ）

実施例２４を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_４１Ｈ_４５ＣｌＦＮ_７Ｏ_５Ｓの計算値：８０１．２８７５、実測値：４０１．６５０５（Ｍ＋２Ｈ）

実施例２５：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２６：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｃ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ８を用いて、実施例２５を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_４０Ｈ_３８ＣｌＦ_４Ｎ_７Ｏ_６Ｓの計算値：８５５．２２２８、実測値：４２８．６１８１（Ｍ＋２Ｈ）

実施例２６を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_４０Ｈ_３８ＣｌＦ_４Ｎ_７Ｏ_６Ｓの計算値：８５５．２２２８、実測値：４２８．６１９３（Ｍ＋２Ｈ）

実施例２７：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
工程Ａ：エチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート
実施例１４０．９７ｇ（１．４６mmol）を、ＨＣｌ溶液１５mL（ＥｔＯＨ中１．２５M）に溶解し、４０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷やし、ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、そして混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアートを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.48 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.01 (td, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.56 (t, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.07 (dd, 1H), 2.81 (t, 2H), 2.56 (br, 4H), 2.36 (dd, 1H), 2.32 (br, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６９４．２

工程Ｂ：実施例２７
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体としてエチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ３を用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例２７を得た。ＨＲＭＳＣ_４５Ｈ_４３ＣｌＦＮ_７Ｏ_６Ｓの計算値：８６３．２６６８、実測値：４３２．６４１４（Ｍ＋２Ｈ）

実施例２８：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−Ｄ−フェニルアラニン
工程Ａ：２−［２−クロロ−４−［４−クロロ−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン
一般手順ＩＩＩｂ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｅ及び適切なボロン酸誘導体として２−（５−フルオロ−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、２−［２−クロロ−４−［４−クロロ−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミンを得た。

工程Ｂ：実施例２８
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として２−［２−クロロ−４−［４−クロロ−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン及び適切なアミノ酸誘導体として２−ヒドロキシ−Ｄ−フェニルアラニンを用いて、実施例２８を後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３０Ｈ_２８ＣｌＦＮ_４Ｏ_５Ｓの計算値：６１０．１４５３、実測値：６１１．１５０３（Ｍ＋Ｈ）

実施例２９：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
及び
実施例３０：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｇ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ピリジル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２９を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３２Ｈ_３３ＣｌＮ_６Ｏ_３Ｓ_２の計算値：６４８．１７４４、実測値：６４９．１８１１（Ｍ＋Ｈ）

実施例３０を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３２Ｈ_３３ＣｌＮ_６Ｏ_３Ｓ_２の計算値：６４８．１７４４、実測値：６４９．１８１６（Ｍ＋Ｈ）

実施例３１：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
及び
実施例３２：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｇ及び適切なアミノ酸誘導として（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−プロパン酸体を用いて、実施例３１を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３３Ｈ_４０ＣｌＮ_５Ｏ_３Ｓ_２の計算値：６５３．２２６１、実測値：３２７．６１９４（Ｍ＋２Ｈ）

実施例３２を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３３Ｈ_４０ＣｌＮ_５Ｏ_３Ｓ_２の計算値：６５３．２２６１、実測値：３２７．６１９５（Ｍ＋２Ｈ）

実施例３３：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例３４：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｇ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸を用いて、実施例３３を後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３３Ｈ_３３ＣｌＦＮ_５Ｏ_３Ｓ_２の計算値：６６５．１６９７、実測値：６６６．１７７６（Ｍ＋Ｈ）

実施例３４を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３３Ｈ_３３ＣｌＦＮ_５Ｏ_３Ｓ_２の計算値：６６５．１６９７、実測値：６６６．１７７６（Ｍ＋Ｈ）

実施例３５：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
及び
実施例３６：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｈ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ピリジル）プロパン酸を用いて、実施例３５を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３１Ｈ_３０ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓ_２の計算値：６３５．１４２８、実測値：６３６．１４９９（Ｍ＋Ｈ）

実施例３６を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３１Ｈ_３０ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓ_２の計算値：６３５．１４２８、実測値：６３６．１５０８（Ｍ＋Ｈ）

実施例３７：２−（アミノメチル）−Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例３８：２−（アミノメチル）−Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｈ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−（アミノメチル）フェニル］プロパン酸を用いて、実施例３７を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３３Ｈ_３４ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓ_２の計算値：６６３．１７４１、実測値：６６４．１８０８（Ｍ＋Ｈ）

実施例３８を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３３Ｈ_３４ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓ_２の計算値：６６３．１７４１、実測値：６６４．１８２５（Ｍ＋Ｈ）

実施例３９：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｂ及び適切なアルコール誘導体としてメタノールを用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例３９を得た。ＨＲＭＳＣ_３３Ｈ_３６ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓの計算値：６３３．２１７６、実測値：３１７．６１６３（Ｍ＋２Ｈ）

実施例４０：２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｂ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ４を用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例４０を得た。ＨＲＭＳＣ_４０Ｈ_４６ＣｌＮ_７Ｏ_４Ｓの計算値：７５５．３０２１実測値：３７８．６５７３（Ｍ＋２Ｈ）

実施例４１：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｂ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ５を用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例４１を得た。ＨＲＭＳＣ_４０Ｈ_４４ＣｌＮ_７Ｏ_５Ｓの計算値：７６９．２８１３、実測値：３８５．６４７６（Ｍ＋２Ｈ）。

実施例４２：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｂ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ６を用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例４２を得た。ＨＲＭＳＣ_３８Ｈ_３９ＣｌＦ_３Ｎ_７Ｏ_４Ｓの計算値：７８１．２４２５、実測値：３９１．６３００（Ｍ＋２Ｈ）

実施例４３：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｂ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ７を用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例４３を得た。ＨＲＭＳＣ_４１Ｈ_４５ＣｌＮ_８Ｏ_５Ｓの計算値：７９６．２９２２、実測値：３９９．１５４６（Ｍ＋２Ｈ）

実施例４４：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｂ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ８を用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例４４を得た。ＨＲＭＳＣ_３９Ｈ_３９ＣｌＦ_３Ｎ_７Ｏ_５Ｓの計算値：８０９．２３７４、実測値：４０５．６２６２（Ｍ＋２Ｈ）

実施例４５：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｂ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ３を用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例４５を得た。ＨＲＭＳＣ_４４Ｈ_４４ＣｌＮ_７Ｏ_５Ｓの計算値：８１７．２８１３、実測値：４０９．６４９４（Ｍ＋２Ｈ）

実施例４６：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｃ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ６を用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例４６を得た。ＨＲＭＳＣ_３５Ｈ_３４ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ_４Ｓの計算値：７２６．２００３、実測値：７２７．２０９２（Ｍ＋Ｈ）

実施例４７：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｃ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ７を用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例４７を得た。ＨＲＭＳＣ_３８Ｈ_４０ＣｌＮ_７Ｏ_５Ｓの計算値：７４１．２５００、実測値：３７１．６３３１（Ｍ＋２Ｈ）

実施例４８：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｃ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ８を用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例４８を得た。ＨＲＭＳＣ_３６Ｈ_３４ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ_５Ｓの計算値：７５４．１９５２、実測値：７５５．１９７１（Ｍ＋Ｈ）

実施例４９：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｃ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ３を用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例４９を得た。ＨＲＭＳＣ_４１Ｈ_３９ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓの計算値：７６２．２３９１、実測値：３７１．６３２３（Ｍ＋２Ｈ）

実施例５０：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
工程Ａ：エチル（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｄ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ９を用いて、エチル（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアートを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.84 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.95 (td, 1H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.39-7.24 (m, 8H), 7.13 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.29-5.15 (m, 3H), 4.16 (q, 2H), 3.63 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 1.19 (t, 3H)

工程Ｂ：エチル（２Ｒ）−２−［［５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート
１当量のエチル（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート及び１．２当量の調製Ｂ５を、ジオキサン（５mL/mmol）に溶解し、次に５mol％ＡｔａＰｈｏｓ、３当量のＣｓ_２ＣＯ_３及び水（５mL/mmol）を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｒ）−２−［［５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアートをジアステレオ異性体の混合物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：８３４．６

工程Ｃ：実施例５０
一般手順ＶＩＩ及び適切なエステル誘導体としてエチル（２Ｒ）−２−［［５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアートを用いて、実施例５０を後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_４３Ｈ_３７ＣｌＦ_２Ｎ_６Ｏ_４Ｓの計算値：８０６．２２５４、実測値：８０７．２３４３（Ｍ＋Ｈ）

実施例５１：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
工程Ａ：エチル（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｄ及び適切なアルコール誘導体として調製Ｃ１０を用いて、エチル（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアートを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.80 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.46-7.23 (m, 7H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.94 (t, 1H), 5.28-5.23 (m, 1H), 5.19 (dd, 2H), 4.18-4.11 (m, 4H), 3.61-3.57 (m, 3H), 3.27 (dd, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.19 (t, 3H)

工程Ｂ：エチル（２Ｒ）−２−［［５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート
１当量のエチル（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート及び１．２当量の調製Ｂ５を、ジオキサン（５mL/mmol）に溶解し、次に５mol％ＡｔａＰｈｏｓ、３当量のＣｓ_２ＣＯ_３及び水（５mL/mmol）を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｒ）−２−［［５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアートをジアステレオ異性体の混合物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：８９０．６

工程Ｃ：実施例５１
一般手順ＶＩＩ及び適切なエステル誘導体としてエチル（２Ｒ）−２−［［５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−［２−［［２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアートを用いて、実施例５１を後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_４６Ｈ_４４ＣｌＦＮ_６Ｏ_６Ｓの計算値：８６２．２７１６、実測値：４３２．１４４２（Ｍ＋２Ｈ）

実施例５２：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例５３：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩＩ及び適切なエステル誘導体として調製７ｆを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例５２を先に溶離しているジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値：５０１．０６８１、実測値：５０２．０７５５（Ｍ＋Ｈ）

実施例５３を、後に溶離しているジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値：５０１．０６８１、実測値：５０２．０７７２（Ｍ＋Ｈ）

実施例５４：Ｎ−（（５Ｓ_ａ）−５−｛３，５−ジクロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例５５：Ｎ−（（５Ｒ_ａ）−５−｛３，５−ジクロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｆ及び適切なアルコール誘導体として２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例５４を後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３１Ｈ_３５Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_３Ｓの計算値：６２７．１８３８、実測値：６２８．１９３５（Ｍ＋Ｈ）

実施例５５を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３１Ｈ_３５Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_３Ｓの計算値：６２７．１８３８、実測値：６２８．１９３２（Ｍ＋Ｈ）

実施例５６：Ｎ−｛（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｇｄ１及び適切なアルコール誘導体として１０当量のエチレングリコールを用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例５６を得た。ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２６ＣｌＮ_３Ｏ_４Ｓの計算値：５１１．１３３３、実測値：５１２．１３９０（Ｍ＋Ｈ）

実施例５７：Ｎ−｛（５Ｓ_ａ）−５−［４−（カルボキシメトキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル］−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｇｄ１及び適切なアルコール誘導体として２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例５７を得た。ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ_５Ｓの計算値：５２５．１１２５、実測値：５２６．１２１７（Ｍ＋Ｈ）

実施例５８：Ｎ−（（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン
及び
実施例５９：Ｎ−（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｇ及び適切なアルコール誘導体として２−（ジメチルアミノ）エタノールを用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例５８を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_３１ＣｌＮ_４Ｏ_３Ｓの計算値：５３８．１８０５、実測値：５３９．１８６９（Ｍ＋Ｈ）

実施例５９を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_３１ＣｌＮ_４Ｏ_３Ｓの計算値：５３８．１８０５、実測値：５３９．１８６６（Ｍ＋Ｈ）

実施例６０：Ｎ−（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｇｄ１及び適切なアルコール誘導体として３−（ジメチルアミノ）プロパノールを用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例６０を得た。ＨＲＭＳＣ_２９Ｈ_３３ＣｌＮ_４Ｏ_３Ｓの計算値：５５２．１９６２、実測値：５５３．２０３６（Ｍ＋Ｈ）

実施例６１：Ｎ−（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｇｄ１及び適切なアルコール誘導体として２−モルホリノエタノールを用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例６１を得た。ＨＲＭＳＣ_３０Ｈ_３３ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓの計算値：５８０．１９１１、実測値：５８１．１９８１（Ｍ＋Ｈ）

実施例６２：Ｎ−（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例６３Ｎ−（（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｇ及び適切なアルコール誘導体として２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例６２を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３１Ｈ_３６ＣｌＮ_５Ｏ_３Ｓの計算値：５９３．２２２７、実測値：５９４．２３１３（Ｍ＋Ｈ）

実施例６３を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３１Ｈ_３６ＣｌＮ_５Ｏ_３Ｓの計算値：５９３．２２２７、実測値：５９４．２３０４（Ｍ＋Ｈ）

実施例６４：Ｎ−（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩ、適切なフェノール誘導体として調製７ｇｄ１及び適切なアルコール誘導体として３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オールを用い、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、実施例６４を得た。ＨＲＭＳＣ_３２Ｈ_３８ＣｌＮ_５Ｏ_３Ｓの計算値：６０７．２３８４、実測値：６０８．２４４４（Ｍ＋Ｈ）

実施例６５：Ｎ−（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［５−（メトキシカルボニル）−４−メチルフラン−２−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例６６：Ｎ−（（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［５−（メトキシカルボニル）−４−メチルフラン−２−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
工程Ａ：［４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−トリメチル−スタンナン
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン１．９７ｇ（４．５０mmol、調製４ａの工程Ａから）を、乾燥ＴＨＦ４０mLにＮ_２雰囲気下で溶解し、混合物を−７８℃に冷却した。次に、ＬＤＡ４．５mL（９mmol、ヘプタン、ＴＨＦ及びエチルベンゼン中２M溶液）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、Ｍｅ_３ＳｎＣｌ溶液１３．５mL（１３．５mmol、ヘキサン中１M）を加え、混合物を室温まで放温した。次に、混合物を濃ＮＨ_４Ｃｌ溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。次に、それをＥｔＯＡｃ６０mLに溶解し、飽和ＮａＦ溶液４０mLを加え、そして室温で一晩撹拌した。次に、それを濾過し、濾液の相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−トリメチル−スタンナンを得た。ＨＲＭＳＣ_２３Ｈ_３０Ｎ_４ＯＳＣｌ_２Ｓｎの計算値：６００．０５３９、実測値：６０１．０５８４（Ｍ＋Ｈ）

工程Ｂ：メチル５−［４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−フラン−２−カルボキシラート
［４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−トリメチル−スタンナン９００mg（１．５０mmol）、メチル５−ブロモ−３−メチル−フラン−２−カルボキシラート６５７mg（３mmol）、ＣｕＩ２９mg（０．１５mmol）、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）_２Ｃｌ_２２９mg（０．０７５mmol）、Ｐｈ_３Ａｓ４６mg（０．１５mmol）及びＮＭＰ２mLを、さらなる変換が観察されなくなるまで１００℃で撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＦ溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル５−［４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−フラン−２−カルボキシラートを得た。ＨＲＭＳＣ_２７Ｈ_２８Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_４Ｓの計算値：５７４．１２０８、実測値：５７５．１２６３（Ｍ＋Ｈ）

工程Ｃ：実施例６５
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体としてメチル５−［４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−フラン−２−カルボキシラート及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸を用いて、実施例６５を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３７Ｈ_４０ＣｌＮ_５Ｏ_７Ｓの計算値：７３３．２３３６９、実測値：３６７．６２６３（Ｍ＋２Ｈ）

実施例６６を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３７Ｈ_４０ＣｌＮ_５Ｏ_７Ｓの計算値：７３３．２３３６９、実測値：３６７．６２２３（Ｍ＋２Ｈ）

実施例６７：Ｎ−［６−エチル−５−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩｄ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを用いて、実施例６７をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４３３．１４６０、実測値：４３４．１５４５及び４３４．１５３５（Ｍ＋Ｈ）

実施例６８：Ｎ−［６−エチル−５−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩａ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導として（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）ボロン酸体を用いて、実施例６８をジアステレオマーの混合物として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４３５．１４１７、実測値：４３６．１４８９及び４３６．１４８４（Ｍ＋Ｈ）

実施例６９：Ｎ−［６−エチル−（５Ｓ_ａ）−５−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例７０：Ｎ−［６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
実施例６８のジアステレオ異性体を、溶離剤としてＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例６９を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４３５．１４１７、実測値：４３６．１４８１（Ｍ＋Ｈ）

実施例７０を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４３５．１４１７、実測値：４３６．１４９８（Ｍ＋Ｈ）

実施例７１：Ｎ−［６−エチル−５−（１Ｈ−インドール−７−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー１
及び
実施例７２：Ｎ−［６−エチル−５−（１Ｈ−インドール−７−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー２
一般手順ＩＩａ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例７１を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４４２．１４６３、実測値：４４３．１５４０（Ｍ＋Ｈ）

実施例７２を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４４２．１４６３、実測値：４４３．１５３７（Ｍ＋Ｈ）

実施例７３：Ｎ−［６−エチル−（５Ｓ_ａ）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例７４：Ｎ−［６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
調製７ｈのジアステレオ異性体を、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例７３を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４４２．１４６３、実測値：実測値：４４３．１５２９（Ｍ＋Ｈ）

実施例７４を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４４２．１４６３、実測値：４４３．１５３８（Ｍ＋Ｈ）

実施例７５：Ｎ−［６−エチル−（５Ｓ_ａ）−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例７６：Ｎ−［６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩｂ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として２−（３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、２−Ｍｅ−ＴＨＦの代わりにＤＭＥ：水５：１を用いて、溶離剤としてＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーによりジアステレオ異性体を分離して、実施例７５を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４４７．１６１７、実測値：４４８．１７０１（Ｍ＋Ｈ）

実施例７６を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４４７．１６１７、実測値：４４８．１６７２（Ｍ＋Ｈ）

実施例７７：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（２−クロロ−３−メチルピリジン−４−イル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例７８Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（２−クロロ−３−メチルピリジン−４−イル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩｂ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用い、２−Ｍｅ−ＴＨＦの代わりにＤＭＥ：水５：１を用いて、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーによりジアステレオ異性体を分離して、実施例７７を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２３Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４５２．１０７４、実測値：４５３．１１５８（Ｍ＋Ｈ）

実施例７８を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２３Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４５２．１０７４、実測値：４５３．１１６５（Ｍ＋Ｈ）

実施例７９：Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩｂ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−ナフチル）−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７９をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳＣ_２７Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４５３．１５１１、実測値：４５４．１５８０及び４５４．１５８０（Ｍ＋Ｈ）

実施例８０：Ｎ−［６−エチル−５−（キノリン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩａ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノロンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例８０を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４５４．１４６３、実測値：４５５．１５５４及び４５５．１５１８（Ｍ＋Ｈ）

実施例８１：Ｎ−［６−エチル−（５Ｓ_ａ）−５−（イソキノリン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例８２：Ｎ−［６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−（イソキノリン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
工程Ａ：４−クロロ−６−エチル−５−（４−イソキノリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般手順ＩＩｃ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンとして調製２ａ及び適切なボロン酸誘導体として４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリンを用いて、４−クロロ−６−エチル−５−（４−イソキノリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.46 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 2.65 (q, 2H), 1.14 (t, 3H)
ＨＲＭＳＣ_１７Ｈ_１２ＣｌＮ_３Ｓの計算値：３２５．０４４０；実測値：３２６．０５０２（Ｍ＋Ｈ）

工程Ｂ：Ｎ−［６−エチル−５−（イソキノリン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として工程Ａの生成物及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、Ｎ−［６−エチル−５−（イソキノリン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニンをジアステレオ異性体の混合物として得た。それらを、溶離剤として水及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例８１を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４５４．１４６３、実測値：４５５．１５２６（Ｍ＋Ｈ）

実施例８２を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４５４．１４６３、実測値：４５５．１５３８（Ｍ＋Ｈ）

実施例８３：Ｎ−［６−エチル−（５Ｓ_ａ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例８４：Ｎ−［６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩｂ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドールを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例８３を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４５６．１６２０、実測値：４５７．１６７１（Ｍ＋Ｈ）

実施例８４を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４５６．１６２０、実測値：４５７．１７０１（Ｍ＋Ｈ）

実施例８５：Ｎ−［６−エチル−（５Ｓ_ａ）−５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例８６：Ｎ−［６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩｃ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４５６．１６２０、実測値：４５７．１６９１（Ｍ＋Ｈ）

実施例８６を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４５６．１６２０、実測値：４５７．１６８８（Ｍ＋Ｈ）

実施例８７：Ｎ−［６−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩａ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾールを用いて、実施例８７をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２Ｓの計算値：４５７．１５７２、実測値：４５８．１６４６及び４５８．１６４８（Ｍ＋Ｈ）

実施例８８：Ｎ−［６−エチル−（５Ｓ_ａ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例８９：Ｎ−［６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩａ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として（１−メチルインダゾール−７−イル）ボロン酸を用いて、実施例８８を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_２Ｓの計算値：４５７．１５７２、実測値：４５８．１６４１（Ｍ＋Ｈ）

実施例８９を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_２Ｓの計算値：４５７．１５７２、実測値：４５８．１６３４（Ｍ＋Ｈ）

実施例９０：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例９１：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
調製７ｅ５００mg（１．１２mmol）及びＮＣＳ１５７mg（１．１７３mmol）を、ＴＨＦ３０mL溶解し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル２−［［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−フェニル−プロパノアートをジアステレオ異性体の混合物として得た（他の位置異性体と共に）。粗混合物を一般手順ＶＩＩに従って加水分解した。ジアステレオ異性体を、溶離剤としてＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製し、分離した。実施例９０を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４６７．１０７０、実測値：４６８．１１５３（Ｍ＋Ｈ）

実施例９１を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４６７．１０７０、実測値：４６８．１１４３（Ｍ＋Ｈ）

実施例９２：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例９３：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩａ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸を用い、^ｎＢｕＰＡｄ_２の代わりにＸａｎｔｐｈｏｓを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離して、実施例９２を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２３Ｈ_１９Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４７１．０５７５、実測値：４７２．０６６７（Ｍ＋Ｈ）

実施例９３を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２３Ｈ_１９Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４７１．０５７５、実測値：４７２．０６５４（Ｍ＋Ｈ）

実施例９４：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３，４−ジクロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例９５：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３，４−ジクロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩｂ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として（３，４−ジクロロ−２−メチル−フェニル）ボロン酸を用い、Ｑ−Ｐｈｏｓの代わりにリガンドとしてＸａｎｔｐｈｏｓ及び２−Ｍｅ−ＴＨＦの代わりにＤＭＥ：水４：１を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離して、実施例９４を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４８５．０７３１、実測値：４８６．０８１６（Ｍ＋Ｈ）

実施例９５を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４８５．０７３１、実測値：４８６．０７９７（Ｍ＋Ｈ）

実施例９６：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例９７：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩａ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として調製Ｂ７を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例９６を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２２ＢｒＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４９５．０６１６、実測値：４９６．０６７３（Ｍ＋Ｈ）

実施例９７を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２２ＢｒＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４９５．０６１６、実測値：４９６．０６８７（Ｍ＋Ｈ）

実施例９８：Ｎ−［６−エチル−５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩａ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として１Ｈ−インダゾール−４−イルボロン酸を用いて、次に溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、実施例９８をジアステレオ異性体の混合物として与えた。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２Ｓの計算値：４４３．１４１６、実測値：４４４．１４８５及び４４４．１４８１（Ｍ＋Ｈ）

実施例９９：Ｎ−［６−エチル−５−（キノリン−８−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩｄ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として８−キノリルボロン酸を用いて、実施例９９をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４５４．１４６３、実測値：４５５．１５５８（Ｍ＋Ｈ）

実施例１００：Ｎ−［６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１０１：Ｎ−［６−エチル−（５Ｓ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーを使用し、実施例７９のジアステレオ異性体を分離して、実施例１００を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２７Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４５３．１５１１、実測値：４５４．１５９６（Ｍ＋Ｈ）

実施例１０１を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２７Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４５３．１５１１、実測値：４５４．１５７７（Ｍ＋Ｈ）

実施例１０２：Ｎ−［６−エテニル−（５Ｓ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１０３：Ｎ−［６−エテニル−（５Ｒ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｗ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、実施例１０２を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２７Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４５１．１３５４、実測値：４５２．１４１１（Ｍ＋Ｈ）

実施例１０３を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２７Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４５１．１３５４、実測値：４５２．１４１２（Ｍ＋Ｈ）

実施例１０４：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）−６−（（１Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１０５：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）−６−（（１Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｘ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１０４を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６５．１５１１、実測値：４６６．１５７７（Ｍ＋Ｈ）

実施例１０４はまた、実施例１０８の５５％を含有する。

実施例１０５を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６５．１５１１、実測値：４６６．１５７８（Ｍ＋Ｈ）

実施例１０５はまた、実施例１０９の５５％を含有する。

実施例１０６：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１０７：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｙ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１０６を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６５．１５１１、実測値：４６６．１５８１（Ｍ＋Ｈ）

実施例１０７を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６５．１５１１、実測値：４６６．１５９７（Ｍ＋Ｈ）

実施例１０８：Ｎ−｛（５Ｓ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）−６−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１０９：Ｎ−｛（５Ｒ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）−６−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｚ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１０８を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６５．１５１１、実測値：４６６．１５９３（Ｍ＋Ｈ）

実施例１０９を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６５．１５１１、実測値：４６６．１５８１（Ｍ＋Ｈ）

実施例１１０：Ｎ−［５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アラニン
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体としてメチル２−アミノ−３−ピラゾール−１−イル−プロパノアート塩酸塩を用いて、次に一般手順ＶＩＩに従って形成された中間体を加水分解して、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例１１０をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳＣ_２１Ｈ_２０ＣｌＮ_５Ｏ_２Ｓの計算値：４４１．１０２６、実測値：４４２．１１２０及び４４２．１１２３（Ｍ＋Ｈ）

実施例１１１：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−シクロペンチル−Ｄ−アラニン
及び
実施例１１２：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−シクロペンチル−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１１１を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２３Ｈ_２６ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４４３．１４３４、実測値：４４４．１５１９（Ｍ＋Ｈ）

実施例１１２を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２３Ｈ_２６ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４４３．１４３４、実測値：４４４．１５１８（Ｍ＋Ｈ）

実施例１１３：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１１４：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩａ、適切な５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製３ａ及び適切なボロン酸誘導体として（３−クロロ−２−メチル−フェニル）ボロン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１１３を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４５１．１１２１、実測値：４５２．１１９２（Ｍ＋Ｈ）

実施例１１４を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４５１．１１２１、実測値：４５２．１１７４（Ｍ＋Ｈ）

実施例１１５：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
及び
実施例１１６：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体としてＬ−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１１５を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４５１．１１２１、実測値：４５２．１２０７（Ｍ＋Ｈ）

実施例１１６を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４５１．１１２１、実測値：４５２．１１８３（Ｍ＋Ｈ）

実施例１１７：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
及び
実施例１１８：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１１７を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２８ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４５７．１５９１、実測値：４５８．１６７２（Ｍ＋Ｈ）

実施例１１８を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２８ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４５７．１５９１、実測値：４５８．１６６３（Ｍ＋Ｈ）

実施例１１９：Ｎ−［５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アルファ−メチル−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−３−フェニル−プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例１１９をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６５．１２７８、実測値：４６６．１３７２及び４６６．１３５６（Ｍ＋Ｈ）

実施例１２０：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１２１：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ、及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１２０を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４６７．１０７０、実測値：４６８．１１３５（Ｍ＋Ｈ）

実施例１２１を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４６７．１０７０、実測値：４６８．１１６２（Ｍ＋Ｈ）

実施例１２２：（βＳ）−Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベータ−ヒドロキシ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１２３：（βＳ）−Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベータ−ヒドロキシ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルセリンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１２２を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４６７．１０７０、実測値：４６８．１１５１（Ｍ＋Ｈ）

実施例１２３を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４６７．１０７０、実測値：４６８．１１３３（Ｍ＋Ｈ）

実施例１２４：（βＲ）−Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベータ−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン
及び
実施例１２５：（βＲ）−Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベータ−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１２４を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４６７．１０７０、実測値：４６８．１１４４（Ｍ＋Ｈ）

実施例１２５を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４６７．１０７０、実測値：４６８．１１５３（Ｍ＋Ｈ）

実施例１２６：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１２７Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−シアノフェニル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１２６を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４７６．１０７４、実測値：４７７．１１２９（Ｍ＋Ｈ）

実施例１２７を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４７６．１０７４、実測値：４７７．１１３４（Ｍ＋Ｈ）

実施例１２８：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１２９：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｃ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１２８を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４８１．１２２７、実測値：４８２．１３２０（Ｍ＋Ｈ）

実施例１２９を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４８１．１２２７、実測値：４８２．１３１９（Ｍ＋Ｈ）

実施例１３０：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，６−ジフルオロ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１３１：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，６−ジフルオロ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１３０を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２０ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４８７．０９３３、実測値：４８８．１００９（Ｍ＋Ｈ）

実施例１３１を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２０ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４８７．０９３３、実測値：４８８．１０２０（Ｍ＋Ｈ）

実施例１３２：（２Ｒ）−２−｛［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−（１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン酸
及び
実施例１３３：（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−（１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン酸
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン酸塩酸塩を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１３２を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４９０．１２３０、実測値：４９１．１２８９（Ｍ＋Ｈ）

実施例１３３を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４９０．１２３０、実測値：４９１．１３０９（Ｍ＋Ｈ）

実施例１３４：２−カルバモイル−Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−カルバモイルフェニル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリル用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１３４を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_３Ｓの計算値：４９４．１１７９、実測値：４９５．１２５５（Ｍ＋Ｈ）

実施例１３５：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ニトロ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１３６：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ニトロ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ニトロフェニル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１３５を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓの計算値：４９６．０９７２、実測値：４９７．１０２６（Ｍ＋Ｈ）

実施例１３６を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓの計算値：４９６．０９７２、実測値：４９７．１０４５（Ｍ＋Ｈ）

実施例１３７：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１３８：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１３７を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２１ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：５１９．０９９５、実測値：５２０．１０６８（Ｍ＋Ｈ）

実施例１３８を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２１ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：５１９．０９９５、実測値：５２０．１０４７（Ｍ＋Ｈ）

実施例１３９：２−ブロモ−Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１４０：２−ブロモ−Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−ブロモフェニル］プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１３９を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２１ＣｌＢｒＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：５２９．０２２６、実測値：５３０．０３１２（Ｍ＋Ｈ）

実施例１４０を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２１ＣｌＢｒＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：５２９．０２２６、実測値：５３０．０２９４（Ｍ＋Ｈ）

実施例１４１：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１４２：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ９を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１４１を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_２９ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓの計算値：５５２．１５９８、実測値：５５３．１６９４（Ｍ＋Ｈ）

実施例１４２を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_２９ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓの計算値：５５２．１５９８、実測値：５５３．１６７３（Ｍ＋Ｈ）

実施例１４３：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（２−シクロペンチルエトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１４４：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（２−シクロペンチルエトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ１０を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１４３を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３１Ｈ_３４ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：５６３．２００９、実測値：５６４．２１０６（Ｍ＋Ｈ）

実施例１４４を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３１Ｈ_３４ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：５６３．２００９、実測値：５６４．２１０１（Ｍ＋Ｈ）

実施例１４５：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（２−フェニルエトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１４６：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（２−フェニルエトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ１１を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１４５を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３２Ｈ_３０ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：５７１．１６９６、実測値：５７２．１７６９（Ｍ＋Ｈ）

実施例１４６を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３２Ｈ_３０ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：５７１．１６９６、実測値：５７２．１７６３（Ｍ＋Ｈ）

実施例１４７：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（３−フェニルプロポキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１４８：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（３−フェニルプロポキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ１２を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１４７を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３３Ｈ_３２ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：５８５．１８５３、実測値：５８６．１９１７（Ｍ＋Ｈ）

実施例１４８を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３３Ｈ_３２ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：５８５．１８５３、実測値：５８６．１９０６（Ｍ＋Ｈ）

実施例１４９：２−［（３−クロロベンジル）オキシ］−Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１５０：２−［（３−クロロベンジル）オキシ］−Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ１３を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１４９を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３１Ｈ_２７Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値：５９１．１１５０、実測値：５９２．１２１１（Ｍ＋Ｈ）

実施例１５０を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３１Ｈ_２７Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値：５９１．１１５０、実測値：５９２．１２３４（Ｍ＋Ｈ）

実施例１５１：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
及び
実施例１５２：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ピリジル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１５１を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２３Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４５２．１０７４、実測値：４５３．１１４６（Ｍ＋Ｈ）

実施例１５２を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２３Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４５２．１０７４、実測値：４５３．１１３５（Ｍ＋Ｈ）

実施例１５３：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１５４：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、調製４ｊとして適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ１４を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１５３を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３１Ｈ_３６ＣｌＮ_５Ｏ_３Ｓの計算値：５９３．２２２７、実測値：５９４．２２９７（Ｍ＋Ｈ）

実施例１５４を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３１Ｈ_３６ＣｌＮ_５Ｏ_３Ｓの計算値：５９３．２２２７、実測値：５９４．２２８９（Ｍ＋Ｈ）

実施例１５５：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１５６：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ１５を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１５５を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_３１ＣｌＮ_４Ｏ_３Ｓの計算値：５３８．１８０５、実測値：５３９．１８９０（Ｍ＋Ｈ）

実施例１５６を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_３１ＣｌＮ_４Ｏ_３Ｓの計算値：５３８．１８０５、実測値：５３９．１８８７（Ｍ＋Ｈ）

実施例１５７：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１５８：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として調製Ａ１６を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１５７を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２９Ｈ_３３ＣｌＮ_４Ｏ_３Ｓの計算値：５５２．１９６２、実測値：５５３．２０４３（Ｍ＋Ｈ）

実施例１５８を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２９Ｈ_３３ＣｌＮ_４Ｏ_３Ｓの計算値：５５２．１９６２、実測値：５５３．２０５３（Ｍ＋Ｈ）．

実施例１５９：３−シクロプロピル−Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１５９を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４１７．１５１１、実測値：４１８．１５７０（Ｍ＋Ｈ）

実施例１６０：（２Ｒ）−｛［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝（フェニル）エタン酸、ジアステレオマー１
及び
実施例１６１：（２Ｒ）−｛［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝（フェニル）エタン酸、ジアステレオマー２
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル−酢酸を用い、ＤＭＳＯの代わりに溶媒としてＤＭＡを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１６０を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４３９．１３５４、実測値：４４０．１４２８（Ｍ＋Ｈ）

実施例１６１を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４３９．１３５４、実測値：４４０．１４１２（Ｍ＋Ｈ）

実施例１６２：Ｎ−［６−エチル−（５Ｓ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−３−イル−Ｄ−アラニン
及び
実施例１６３：Ｎ−［６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−３−イル−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−ピリジル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１６２を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４５４．１４６３、実測値：４５５．１５２０（Ｍ＋Ｈ）

実施例１６３を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４５４．１４６３、実測値：４５５．１５３６（Ｍ＋Ｈ）

実施例１６４：３−シクロヘキシル−Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として０．０２％ＨＣＯＯＨ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製た。実施例１６４を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳＣ_２７Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４５９．１９８０、実測値：４６０．２０４２（Ｍ＋Ｈ）

実施例１６５：３−シクロヘキシル−Ｎ−［６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−アラニン
及び
実施例１６６：３−シクロヘキシル−Ｎ−［６−エチル−（５Ｓ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−アラニン
実施例１６４のジアステレオ異性体を、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１６５を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２７Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４５９．１９８０、実測値：４６０．２０４３（Ｍ＋Ｈ）

実施例１６６を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２７Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４５９．１９８０、実測値：４６０．２０５８（Ｍ＋Ｈ）

実施例１６７：Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー１
及び
実施例１６８：Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー２
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−２’−メチルフェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１６７を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６７．１６６７、実測値：４６８．１７４７（Ｍ＋Ｈ）

実施例１６８を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６７．１６６７、実測値：４６８．１７４８（Ｍ＋Ｈ）

実施例１６９：（２Ｒ）−２−｛［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−フェニルブタン酸
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニル−ブタン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として０．０２％ＨＣＯＯＨ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例１６９を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６７．１６６７、実測値：４６８．１７３１（Ｍ＋Ｈ）

実施例１７０：（２Ｒ）−２−｛［６−エチル−（５Ｓ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−フェニルブタン酸
及び
実施例１７１：（２Ｒ）−２−｛［６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−フェニルブタン酸
実施例１６９のジアステレオ異性体を、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、でＡｃＯＨ調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１７０を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６７．１６６７、実測値：４６８．１７３３（Ｍ＋Ｈ）

実施例１７１を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６７．１６６７、実測値：４６８．１７２６（Ｍ＋Ｈ）

実施例１７２：Ｎ−［６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−チロシン
及び
実施例１７３：Ｎ−［６−エチル−（５Ｓ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−チロシン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を用い、ＤＭＳＯの代わりに溶媒としてＤＭＡを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１７２を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２７Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４６９．１４６０、実測値：４７０．１５３９（Ｍ＋Ｈ）

実施例１７３を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２７Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４６９．１４６０、実測値：４７０．１５３４（Ｍ＋Ｈ）

実施例１７４：Ｎ−［６−エチル−（５Ｓ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１７５：Ｎ−［６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１７４を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２７Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４６９．１４６０、実測値：４７０．１５４６（Ｍ＋Ｈ）

実施例１７５を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２７Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４６９．１４６０、実測値：４７０．１５２０（Ｍ＋Ｈ）

実施例１７６：Ｎ−［６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１７７：Ｎ−［６−エチル−（５Ｓ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸を用い、ＤＭＳＯの代わりに溶媒としてＤＭＡを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１７６を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２７Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４７１．１４１７、実測値：４７２．１４９３（Ｍ＋Ｈ）

実施例１７７を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２７Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４７１．１４１７、実測値：４７２．１４９４（Ｍ＋Ｈ）

実施例１７８：Ｎ−［６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１７９：Ｎ−［６−エチル−（５Ｓ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１７８を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２７Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４７１．１４１７、実測値：４７２．１４８６（Ｍ＋Ｈ）

実施例１７９を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２７Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４７１．１４１７、実測値：４７２．１４８２（Ｍ＋Ｈ）

実施例１８０：Ｎ−［６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１８１：Ｎ−［６−エチル−（５Ｓ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸を用い、ＤＭＳＯの代わりに溶媒としてＤＭＡを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１８０を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２７Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４７１．１４１７、実測値：４７２．１５０１（Ｍ＋Ｈ）

実施例１８１を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２７Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４７１．１４１７、実測値：４７２．１４９２（Ｍ＋Ｈ）

実施例１８２：Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例１８２をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４８３．１６１７、実測値：４８４．１６８２及び４８４．１６９５（Ｍ＋Ｈ）

実施例１８３：２−クロロ−Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例１８３をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳＣ_２７Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４８７．１１２１、実測値：４８８．１１９８及び４８８．１１９９（Ｍ＋Ｈ）

実施例１８４：Ｎ−［６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−トリプトファン
及び
実施例１８５：Ｎ−［６−エチル−（５Ｓ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−トリプトファン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸を用い、ＤＭＳＯの代わりに溶媒としてＤＭＡを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１８４を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２９Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４９２．１６２０、実測値４９３．１６９３（Ｍ＋Ｈ）

実施例１８５を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２９Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４９２．１６２０、実測値４９３．１６９０（Ｍ＋Ｈ）

実施例１８６：Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ナフタレン−１−イル−Ｄ−アラニン、ジアステレオマー１
及び
実施例１８７：Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ナフタレン−１−イル−Ｄ−アラニン、ジアステレオマー２
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１−ナフチル）プロパン酸を用い、ＤＭＳＯの代わりに溶媒としてＤＭＡを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１８６を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３１Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：５０３．１６６７、実測値：５０４．１７５４（Ｍ＋Ｈ）

実施例１８７を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３１Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：５０３．１６６７、実測値：５０４．１７５８（Ｍ＋Ｈ）

実施例１８８：（２Ｒ）−ビフェニル−２−イル｛［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタン酸、ジアステレオマー２
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（Ｒ）−アミノ−ビフェニル−２−イル−酢酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１８８を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３２Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：５１５．１６６７、実測値：５１６．１７４７（Ｍ＋Ｈ）

実施例１８９：（２Ｒ）−ビフェニル−３−イル｛［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタン酸、ジアステレオマー１
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（Ｒ）−アミノ−ビフェニル−３−イル−酢酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１８９を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３２Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：５１５．１６６７、実測値：５１６．１７４３（Ｍ＋Ｈ）

実施例１９０：Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−ヒスチジン
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例１９０を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２Ｓの計算値：４４３．１４１６、実測値：２つのジアステレオ異性体のための４４４．１４６２及び４４４．１４７１（Ｍ＋Ｈ）

実施例１９１：Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ピリジル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例１９１を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４５４．１４６３、実測値：２つのジアステレオ異性体のための４５５．１５３７及び４５５．１５５８（Ｍ＋Ｈ）

実施例１９２：Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−３−イル−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として３−（３−ピリジル）−Ｄ−アラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例１９２を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４５４．１４４５、実測値：２つのジアステレオ異性体のための４５５．１５４５及び４５５．１５５３（Ｍ＋Ｈ）

実施例１９３：Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−４−イル−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ピリジル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例１９３を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４５４．１４４０、実測値：２つのジアステレオ異性体のための４５５．１５４０及び４５５．１５４５（Ｍ＋Ｈ）

実施例１９４：Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−メチル−Ｄ−ヒスチジン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例１９４を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２Ｓの計算値：４５７．１５７２、実測値：２つのジアステレオ異性体のための４５８．１６４１及び４５８．１６５４（Ｍ＋Ｈ）

実施例１９５：１−ベンジル−Ｎ−［６−エチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−ヒスチジン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｋ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１−ベンジルイミダゾール−４−イル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例１９５をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳＣ_３１Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２Ｓの計算値：５３３．１８８５、実測値：２つのジアステレオ異性体のための５３４．１９３４及び５３４．１９３４（Ｍ＋Ｈ）

実施例１９６：Ｎ−［６−メチル−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｌ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例１９６を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４３９．１３５４、実測値：４４０．１４２１及び４４０．１４２９（Ｍ＋Ｈ）

実施例１９７：Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）−（５Ｒ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例１９８：Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）−（５Ｓ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｍ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１９７を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４５５．１３０４、実測値：４５６．１３５６（Ｍ＋Ｈ）

実施例１９８を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４５５．１３０４、実測値：４５６．１３９０（Ｍ＋Ｈ）

実施例１９９：Ｎ−［６−アセチル−（５Ｓ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２００：Ｎ−［６−アセチル−（５Ｒ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｏ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例１９９を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２７Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４６７．１３０４、実測値：４６８．１３７９（Ｍ＋Ｈ）

実施例２００を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２７Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４６７．１３０４、実測値：４６８．１３７７（Ｍ＋Ｈ）

実施例２０１：Ｎ−［５−（ナフタレン−１−イル）−６−（プロパン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー１
及び
実施例２０２：Ｎ−［５−（ナフタレン−１−イル）−６−（プロパン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー２
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｑ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２０１を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６７．１６６７、実測値：４６８．１７３１（Ｍ＋Ｈ）

実施例２０２を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６７．１６６７、実測値：４６８．１７２０（Ｍ＋Ｈ）

実施例２０３：Ｎ−［６−（１−ヒドロキシエチル）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー１
及び
実施例２０４：Ｎ−［６−（１−ヒドロキシエチル）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー２

一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｎ１及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２０３を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２７Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４６９．１４６０、実測値：４７０．１５１１（Ｍ＋Ｈ）

実施例２０４を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２７Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４６９．１４６０、実測値：４７０．１５３６（Ｍ＋Ｈ）

実施例２０５：Ｎ−［６−（１−ヒドロキシエチル）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー３
及び
実施例２０６：Ｎ−［６−（１−ヒドロキシエチル）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー４
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｎ２及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２０５を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２７Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４６９．１４６０、実測値：４７０．１５３９（Ｍ＋Ｈ）

実施例２０６を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２７Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４６９．１４６０、実測値：４７０．１５３４（Ｍ＋Ｈ）

実施例２０７：Ｎ−［６−（ジフルオロメチル）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー１
及び
実施例２０８：Ｎ−［６−（ジフルオロメチル）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、ジアステレオマー２
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｒ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２０７を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４７５．１１６６、実測値：４７６．１２４２（Ｍ＋Ｈ）

実施例２０８を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４７５．１１６６、実測値：４７６．１２４４（Ｍ＋Ｈ）

実施例２０９：Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−（５Ｒ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２１０：Ｎ−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−（５Ｓ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｐ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２０９を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４８３．１６１７、実測値：４８４．１６８９（Ｍ＋Ｈ）

実施例２１０を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４８３．１６１７、実測値：４８４．１７０４（Ｍ＋Ｈ）

実施例２１１：Ｎ−［６−ヨード−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｓ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用い、ＤＭＳＯの代わりに溶媒としてＤＭＡを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それを、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例２１１をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_１８ＩＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：５５１．０１６４、実測値：５５２．０２５８（Ｍ＋Ｈ）

実施例２１２：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エテニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２１３：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エテニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩｃ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンとして調製５ａ及び適切なボロン酸誘導体としてビニルボロン酸ピナコールエステルを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２１２を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２０ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４４９．０９６５、実測値：４５０．１０３８（Ｍ＋Ｈ）

実施例２１３を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２０ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４４９．０９６５、実測値：４５０．１０５０（Ｍ＋Ｈ）

実施例２１４：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２１５：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩｃ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンとして調製５ａ及び適切なボロン酸誘導体として２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２１４を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６３．１１２１、実測値：４６４．１１７８（Ｍ＋Ｈ）

実施例２１５を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６３．１１２１、実測値：４６４．１１７９（Ｍ＋Ｈ）

実施例２１６：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−シクロプロピル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２１７：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−シクロプロピル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＩＩａ、適切な６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンとして調製５ａ及び適切なボロン酸誘導体としてシクロプロピルボロン酸を用い、Ｋ_２ＣＯ_３の代わりにＢｕ_４ＮＯＨを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２１６を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６３．１１２１、実測値：４６４．１１７７（Ｍ＋Ｈ）

実施例２１７を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６３．１１２１、実測値：４６４．１１８２（Ｍ＋Ｈ）

実施例２１８：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（プロパン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
及び
実施例２１９：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（プロパン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｕ及び適切なアミノ酸誘導体としてＬ−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２１８を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６５．１２７８、実測値：４６６．１３７１（Ｍ＋Ｈ）

実施例２１９を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６５．１２７８、実測値：４６６．１３６１（Ｍ＋Ｈ）

実施例２２０：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（プロパン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２２１：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（プロパン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｕ及び適切なアミノ酸誘導体としてＤ−フェニルアラニンを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２２０を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６５．１２７８、実測値：４６６．１３４８（Ｍ＋Ｈ）

実施例２２１を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６５．１２７８、実測値：４６６．１３５０（Ｍ＋Ｈ）

実施例２２２：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（プロパン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２２３：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（プロパン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順Ｉｂ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｕ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２２２を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２６ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４９５．１３８３、実測値：４９６．１４６０（Ｍ＋Ｈ）

実施例２２３を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_２６ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：４９５．１３８３、実測値：４９６．１４５４（Ｍ＋Ｈ）

実施例２２４：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２２５：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
調製７ｈ５２２mg（１mmol）、ＮＣＳ１６４mg（１．２mmol）、ＣＣｌ_４１５mL及びＴＨＦ１０mLを、Ｎ_２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。形成されたジアステレオ異性体を、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２２４を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４７６．１０７４、実測値：４７７．１１３３（Ｍ＋Ｈ）

実施例２２５を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４７６．１０７４、実測値：４７７．１１３７（Ｍ＋Ｈ）

実施例２２６：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２２７：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
調製７ｈ５２２mg（１mmol）、ＮＢＳ２１６mg（１．２mmol）、ＣＣｌ_４１５mL及びＴＨＦ５mLを、Ｎ_２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。形成されたジアステレオ異性体を、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２２６を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２１ＢｒＮ_４Ｏ_２Ｓの計算値：５２０．０５６９、実測値：５２１．０６５３（Ｍ＋Ｈ）

実施例２２７を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２１ＢｒＮ_４Ｏ_２Ｓの計算値：５２０．０５６９、実測値：５２１．０６２９（Ｍ＋Ｈ）

実施例２２８：Ｎ−［６−エチル−（５Ｓ_ａ）−５−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２２９：Ｎ−［６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
調製７ｈ５２２mg（１mmol）、ＫＯＨ１９６mg（３．５mmol）、ＤＭＦ１５mL及びヨウ素２６７mg（１．０５mmol）を、Ｎ_２雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液を加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。形成されたジアステレオ異性体を、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２２８を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２１ＩＮ_４Ｏ_２Ｓの計算値：５６８．０４３、実測値：５６９．０４９８（Ｍ＋Ｈ）

実施例２２９を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２１ＩＮ_４Ｏ_２Ｓの計算値：５６８．０４３、実測値：５６９．０５０２（Ｍ＋Ｈ）

実施例２３０：Ｎ−（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２３１：Ｎ−（（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩＩＩ、適切なインドール誘導体として調製７ｉ及び適切なアルコールとして２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エタノールを用いて、実施例２３０を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２９Ｈ_３０ＣｌＮ_５Ｏ_２Ｓの計算値：５４７．１８０９、実測値：５４８．１９０２（Ｍ＋Ｈ）

実施例２３１を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２９Ｈ_３０ＣｌＮ_５Ｏ_２Ｓの計算値：５４７．１８０９、実測値：５４８．１８８９（Ｍ＋Ｈ）

実施例２３２：Ｎ−（（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２３３：Ｎ−（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩＩＩ、適切なインドール誘導体として調製７ｉ及び適切なアルコールとして２−ピロリジン−１−イルエタノールを用いて、実施例２３２を後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３１Ｈ_３２ＣｌＮ_５Ｏ_２Ｓの計算値：５７３．１９６５、実測値：５７４．２０５９（Ｍ＋Ｈ）

実施例２３３を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３１Ｈ_３２ＣｌＮ_５Ｏ_２Ｓの計算値：５７３．１９６５、実測値：５７４．２０６０（Ｍ＋Ｈ）

実施例２３４：Ｎ−（（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２３５：Ｎ−（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩＩＩ、適切なインドール誘導体として調製７ｉ及び適切なアルコールとして２−（１−ピペリジル）エタノールを用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２３４を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３２Ｈ_３４ＣｌＮ_５Ｏ_２Ｓの計算値：５８７．２１２２、実測値：５８８．２２０１（Ｍ＋Ｈ）

実施例２３５を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３２Ｈ_３４ＣｌＮ_５Ｏ_２Ｓの計算値：５８７．２１２２、実測値：５８８．２１９９（Ｍ＋Ｈ）

実施例２３６：Ｎ−（（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２３７：Ｎ−（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩＩＩ、適切なインドール誘導体として調製７ｉ及び適切なアルコールとして２−モルホリノエタノールを用いて、実施例２３６を後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３１Ｈ_３２ＣｌＮ_５Ｏ_３Ｓの計算値：５８９．１９１４、実測値：５９０．１９９８（Ｍ＋Ｈ）

実施例２３７を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３１Ｈ_３２ＣｌＮ_５Ｏ_３Ｓの計算値：５８９．１９１４、実測値：５９０．１９９４（Ｍ＋Ｈ）．

実施例２３８：Ｎ−（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２３９：Ｎ−（（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩＩＩ、適切なインドール誘導体として調製７ｉ及び適切なアルコールとして２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて、実施例２３８を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３２Ｈ_３５ＣｌＮ_６Ｏ_２Ｓの計算値：６０２．２２３１、実測値：６０３．２３１２（Ｍ＋Ｈ）

実施例２３９を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３２Ｈ_３５ＣｌＮ_６Ｏ_２Ｓの計算値：６０２．２２３１、実測値：６０３．２３１１（Ｍ＋Ｈ）

実施例２４０：Ｎ−（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
及び
実施例２４１：Ｎ−（（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン
一般手順ＶＩＩＩ、適切なインドール誘導体として調製７ｉ及び適切なアルコールとして３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オールを用いて、実施例２４０を先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３３Ｈ_３７ＣｌＮ_６Ｏ_２Ｓの計算値：６１６．２３８７、実測値：６１７．２４６６（Ｍ＋Ｈ）

実施例２４１を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_３３Ｈ_３７ＣｌＮ_６Ｏ_２Ｓの計算値：６１６．２３８７、実測値：６１７．２４７３（Ｍ＋Ｈ）

実施例２４２：３−シクロヘキシル−Ｎ−［６−エチル−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−アラニン、ジアステレオマー１
及び
実施例２４３：３−シクロヘキシル−Ｎ−［６−エチル−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−アラニン、ジアステレオマー２
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｖ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤として０．１％ＴＦＡ水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２４２を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４４８．１９３３、実測値：４４９．１９９４（Ｍ＋Ｈ）

実施例２４３を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４４８．１９３３、実測値：４４９．２００６（Ｍ＋Ｈ）

実施例２４４：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
及び
実施例２４５：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製７ｊ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ピリジル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２４４を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２０ＣｌＮ_５Ｏ_２Ｓの計算値：４７７．１０２６、実測値：４７８．１０８７（Ｍ＋Ｈ）

実施例２４５を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２０ＣｌＮ_５Ｏ_２Ｓの計算値：４７７．１０２６、実測値：４７８．１０８９（Ｍ＋Ｈ）

実施例２４６：Ｎ−（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
工程Ａ：メチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ピリジル）プロパノアート
実施例２４４０．１３ｇ（０．２７mmol）を、ＭｅＯＨ１３mLに溶解し、次に濃Ｈ_２ＳＯ_４０．３mLを加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、そして混合物を撹拌した。形成された沈殿物を濾過により集めて、メチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ピリジル）プロパノアートを得た。

工程Ｂ：実施例２４６
一般手順ＶＩＩＩ、適切なインドール誘導体としてメチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ピリジル）プロパノアート及び適切なアルコールとして２−モルホリノエタノールを用いて、実施例２４６を得た。ＨＲＭＳＣ_３０Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ_３Ｓの計算値：５９０．１８６７、実測値：５９１．１９３８（Ｍ＋Ｈ）

実施例２４７：Ｎ−（（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
工程Ａ：メチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ピリジル）プロパノアート
実施例２４５０．１５７ｇ（０．３３mmol）を、ＭｅＯＨ１５mLに溶解し、次に濃Ｈ_２ＳＯ_４０．３mLを加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、そして混合物を撹拌した。形成された沈殿物を濾過により集めて、メチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ピリジル）プロパノアートを得た。

工程Ｂ：実施例２４７
一般手順ＶＩＩＩ、適切なアミンとしてメチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ピリジル）プロパノアート及び適切なアルコールとして２−モルホリノエタノールを用いて、実施例２４７を得た。ＨＲＭＳＣ_３０Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ_３Ｓの計算値：５９０．１８６７、実測値：５９１．１９１８（Ｍ＋Ｈ）

実施例２４８：Ｎ−（（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
工程Ａ：メチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ピリジル）プロパノアート
実施例２４４０．１３ｇ（０．２７mmol）を、ＭｅＯＨ１３mLに溶解し、次に濃Ｈ_２ＳＯ_４０．３mLを加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、そして混合物を撹拌した。形成された沈殿物を濾過により集めて、メチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ピリジル）プロパノアートを得た。

工程Ｂ：実施例２４８
一般手順ＶＩＩＩ、適切なインドール誘導体としてメチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ピリジル）プロパノアート及び適切なアルコールとして２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて、実施例２４８を得た。ＨＲＭＳＣ_３１Ｈ_３４ＣｌＮ_７Ｏ_２Ｓの計算値：６０３．２１８３、実測値：３０２．６１７２（Ｍ＋２Ｈ）

実施例２４９：Ｎ−（（５Ｒ_ａ）−５−｛３−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
工程Ａ：メチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ピリジル）プロパノアート
実施例２４５０．１５７ｇ（０．３３mmol）を、ＭｅＯＨ１５mLに溶解し、次に濃Ｈ_２ＳＯ_４０．３mLを加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、そして混合物を撹拌した。形成された沈殿物を濾過により集めて、メチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ピリジル）プロパノアートを得た。

工程Ｂ：実施例２４９
一般手順ＶＩＩＩ、適切なインドール誘導体としてメチル（２Ｒ）−２−［［（５Ｒ_ａ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ピリジル）プロパノアート及び適切なアルコールとして２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを用いて、実施例２４９を得た。ＨＲＭＳＣ_３１Ｈ_３４ＣｌＮ_７Ｏ_２Ｓの計算値：６０３．２１８３、実測値：３０２．６１６４（Ｍ＋２Ｈ）

実施例２５０：Ｎ−［６−（ジフルオロメチル）−（５Ｓ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
及び
実施例２５１：Ｎ−［６−（ジフルオロメチル）−（５Ｒ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−ピリジン−２−イル−Ｄ−アラニン
一般手順Ｉａ、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体として調製４ｒ及び適切なアミノ酸誘導体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ピリジル）プロパン酸を用いて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。それらを、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。実施例２５０を、先に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４７６．１１１９、実測値：４７７．１１９５（Ｍ＋Ｈ）

実施例２５１を、後に溶離しているジアステレオ異性体として得た。ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４７６．１１１９、実測値：４７７．１１８２（Ｍ＋Ｈ）

実施例２５２：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
実施例１０８２６６mg（０．５７mmol）を、ＭｅＯＨ１０mL及びＡｃＯＨ２mLに溶解し、次に１０％Ｐｄ／Ｃ６１mgを加えた。混合物を、Ｈ_２雰囲気下、４０℃で２時間撹拌した。それをセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例２５２を得た。ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６７．１６６７、実測値：４６８．１７４６（Ｍ＋Ｈ）

実施例２５３：Ｎ−［（５Ｒ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン
実施例１０９２６６mg（０．５７mmol）を、ＭｅＯＨ１０mL及びＡｃＯＨ２mLに溶解し、次に１０％Ｐｄ／Ｃ６１mgを加えた。混合物をＨ_２雰囲気下、４０℃で２時間撹拌した。それをセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＮＨ_４ＯＡｃ水溶液４０mM（ｐＨ＝４、ＡｃＯＨで調整）及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例２５３を得た。ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６７．１６６７、実測値：４６８．１７３６（Ｍ＋Ｈ）

実施例２５４：メチルＮ−［６−エチル−（５Ｓ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニナート
実施例１０１１０２mg（０．２２５mmol）を、ＭｅＯＨ２mLに溶解し、混合物をＮ_２雰囲気下で０℃に冷却した。次に、ジアゾメチル１３５μL（トリメチル）シラン溶液（Ｅｔ_２Ｏ中２M）を加え、混合物を室温まで放温した。次に、混合物を真空下で濃縮し、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例２５４を得た。ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６７．１６６７、実測値：４６８．１７４６（Ｍ＋Ｈ）

実施例２５５：メチルＮ−［６−エチル−（５Ｒ_ａ）−５−（ナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニナート
実施例１００１０２mg（０．２２５mmol）を、ＭｅＯＨ２mLに溶解し、混合物をＮ_２雰囲気下で０℃に冷却した。次に、ジアゾメチル（トリメチル）シラン溶液１３５μＬ（Ｅｔ_２Ｏ中２M）を加え、混合物を室温まで放温した。混合物を真空下で濃縮し、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例２５５を得た。ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６７．１６６７、実測値：４６８．１７３７（Ｍ＋Ｈ）

実施例２５６：エチルＮ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニナート
実施例７を、ＨＣｌ溶液（２０mL/mmol、ＥｔＯＨ中１．２５M）に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、それをＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例２５６を与えた。ＨＲＭＳＣ_４９Ｈ_４９ＣｌＦＮ_７Ｏ_５Ｓの計算値：９０１．３１８８、実測値：９０２．３２２５（Ｍ＋Ｈ）

実施例２５７：エチル２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニナート
実施例４０を、ＨＣｌ溶液（２０mL/mmol、ＥｔＯＨ中１．２５M）に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、それをＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例２５７を与えた。ＨＲＭＳＣ_４２Ｈ_５０ＣｌＮ_７Ｏ_４Ｓの計算値：７８３．３３３４、実測値：３９２．６７４４（Ｍ＋２Ｈ）

実施例２５８：エチルＮ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニナート
実施例４５を、ＨＣｌ溶液（２０mL/mmol、ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ）に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、それをＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例２５８を与えた。ＨＲＭＳＣ_４６Ｈ_４８ＣｌＮ_７Ｏ_５Ｓの計算値：８４５．３１２６、実測値：４２３．６６５０（Ｍ＋Ｈ）

実施例２５９：エチルＮ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニナート
実施例４９を、ＨＣｌ溶液（２０mL/mmol、ＥｔＯＨ中１．２５M）に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、それをＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例２５９を与えた。ＨＲＭＳＣ_４３Ｈ_４３ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓの計算値：７９０．２７０４、実測値：３９６．１４２５（Ｍ＋２Ｈ）

実施例２６０：エチルＮ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−Ｄ−フェニルアラニナート
実施例５１を、ＨＣｌ溶液（２０mL/mmol、ＥｔＯＨ中１．２５M）に溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を６０℃で撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、それをＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例２６０を得た。ＨＲＭＳＣ_４８Ｈ_４８ＣｌＦＮ_６Ｏ_６Ｓの計算値：８９０．３０２９、実測値：８９１．３１０５（Ｍ＋Ｈ）

実施例２６１：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルＮ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−Ｄ−フェニルアラニナート
１当量の実施例５１及び１．１当量の４−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを、ＤＭＦ（１０mL/mmol）に溶解し、次に２当量のＮａＩ及び２当量のＣｓ_２ＣＯ_３を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を撹拌した。次に、混合物を直接注入しinjected、溶離剤としてＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液２５mM及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例２６１を得た。ＨＲＭＳＣ_５１Ｈ_４８ＣｌＦＮ_６Ｏ_９Ｓの計算値：９７４．２８７６、実測値：９７５．２９４９（Ｍ＋Ｈ）

実施例２６２：１−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチルＮ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニナート

実施例２６３：１−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］エチルＮ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニナート

実施例２６４：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン

実施例２６５：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（｛２−［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン

実施例２６６：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（｛２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリダジン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン

実施例２６７：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（｛２−［６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン

実施例２６８：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２’−（ヒドロキシメチル）−２，５’−ビピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン

実施例２６９：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（｛２−［４−（ホスホノオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン

実施例２７０：Ｎ−［５−｛３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
工程Ａ：４−ブロモ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチル−フェノール
４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノール３０．１６ｇ（１５０mmol）を、１，２−ジクロロエタン７５mLとアセトニトリル７５mLの混合物に溶解し、次にＮＣＳ４０．０６ｇ（３００mmol）を数回に分けて加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく次の工程で用いた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 10.10 (s, 1H), 2.46 (s, 6H)

工程Ｂ：１−ブロモ−３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼン
ＭｅＣＮ３００mL中の４−ブロモ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチル−フェノール２６．０ｇ（９６．３mmol）及びＫ_２ＣＯ_３２６．６ｇ（１９２．６mmol）の溶液に、ＭｅＩ６．６mL（１０５．９mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてさらに精製することなく次の工程で用いた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 3.78 (s, 3H), 2.49 (s, 6H)

工程Ｃ：２−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼン１０．０ｇ（３５．２mmol）を、乾燥ＴＨＦ３６０mLに窒素下で溶解し、乾燥氷−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ２３．２mL（ヘキサン中１．６M）（３７．０mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン８．６mL（４２．２４mmol）を加え、混合物を室温まで放温した。それをブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 3.81 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.34 (s, 12H)

工程Ｄ：エチル４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）チオフェン−３−カルボキシラート
エチル４−ブロモチオフェン−３−カルボキシラート３．９２ｇ（１６．６８mmol）及び２−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン９．９ｇ（３０．０mmol）を、ジオキサン１４０mLに溶解し、次に水４０mLで溶解したＣｓ_２ＣＯ_３１０．８７ｇ（３３．３６mmol）を加えた。次に、ＡｔａＰｈｏｓ５９０mg（０．８３mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。次に、それをＤＣＭ及びブラインで希釈した。相分離後、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）チオフェン−３−カルボキシラートを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.53 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.00 (t, 3H)
ＨＲＭＳ（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋＝３７６．０５３８

工程Ｅ：エチル４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジヨード−チオフェン−３−カルボキシラート
４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）チオフェン−３−カルボキシラート２．６５ｇ（７．３８mmol）を、アセトニトリル７５mLに溶解し、次にフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体２．２mL（１６．２３mmol）及びＮ−ヨードスクシンイミド３．６５ｇ（１６．２３mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジヨード−チオフェン−３−カルボキシラートを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 3.98 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 0.84 (t, 3H)

工程Ｆ：エチル４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−ヨード−チオフェン−３−カルボキシラート
４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジヨード−チオフェン−３−カルボキシラート５．２９ｇ（８．６６mmol）を、乾燥ＴＨＦ９０mLに溶解し、次にアルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド６．７mL、塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３M）（８．６６mmol）を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−ヨード−チオフェン−３−カルボキシラートを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.71 (s, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 0.99 (t, 3H)

工程Ｇ：エチル４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート
エチル４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−ヨード−チオフェン−３−カルボキシラート４．２０ｇ（８．６６mmol）及び４−フルオロフェニルボロン酸１．８２ｇ（１３．０mmol）を、ジオキサン８０mLに溶解し、次に水２０mLで溶解したＣｓ_２ＣＯ_３５．６４ｇ（１７．３２mmol）を加えた。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４５００mg（０．４３mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、８０℃で撹拌した。次に、それをＤＣＭ及びブラインで希釈した。相分離後、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.58 (s, 1H), 7.22-7.10 (m, 4H), 4.03 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.00 (t, 3H)
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５３．０４９８

工程Ｈ：エチル４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロ−チオフェン−３−カルボキシラート
エチル４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート１．９７ｇ（４．３４mmol）を、乾燥アセトニトリル４０mLに溶解し、次にニトロニウムテトラフルオロボラート５７６mg（４．３４mmol）を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次に、それをＤＣＭ及びブラインで希釈した。相分離後、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロ−チオフェン−３−カルボキシラートを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.37-7.33 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 0.88 (t, 3H)

工程Ｉ：エチル２−アミノ−４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート
エチル４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロ−チオフェン−３−カルボキシラート１．８５ｇ（３．７１mmol）を、酢酸９０mLと水１８mLの混合物に溶解し、次に亜鉛末２．４３ｇ（３７．１mmol）を数回に分けて加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル２−アミノ−４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.73 (s, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 0.72 (t, 3H)
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５６．０５９８

工程Ｊ：５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
エチル２−アミノ−４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート１．１ｇ（２．３５mmol）を、ホルムアミド２０mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを１５０℃で撹拌した。次に、それを水に注ぎ、沈殿した生成物を濾過により集めて、５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 12.53 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 1.96 (s, 6H)
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４９．０２８９

工程Ｋ：４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン７００mg（１．５６mmol）を、オキシ塩化リン６mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを９０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に粗生成物に氷水を加え、そしてそれを１０分間超音波処理した。沈殿した生成物を濾過により集めて、４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.02 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 1.99 (s, 6H)
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６６．９９５４

工程Ｌ：２，６−ジクロロ−４−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３，５−ジメチル−フェノール及び４−［４−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチル−フェノール
ＤＣＭ１５mL中の４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン７００mg（１．５０mmol）の撹拌した溶液に、三臭化ホウ素３．０mL（ＤＣＭ中１M）（３．０mmol）を０℃で加え、混合物を室温まで放温し、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで、それを撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，６−ジクロロ−４−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３，５−ジメチル−フェノール及び４−［４−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチル−フェノールを生成物の３７：６３混合物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 10.14 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 1.95 (s, 6H) 及び 10.14 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 1.93 (s, 6H)
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５２．９８００及び４９６．９２８７

工程Ｍ：４−クロロ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び４−ブロモ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
２，６−ジクロロ−４−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３，５−ジメチル−フェノールと４−［４−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチル−フェノール（０．６２mmol）の混合物３００mg、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２８６mg（１．９８mmol）及びトリフェニルホスフィン５２０mg（１．９８mmol）を、乾燥トルエン１０mLに溶解し、次にジtertブチルアゾジカルボキシラート４６０mg（１．９８mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を溶離剤としてＥｔＯＡｃ及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び４−ブロモ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを生成物の３５：６５混合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.02 (S, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.63-2.20 (m, 8H), 2.17 (br s, 3H), 1.98 (s, 6H)and 8.94 (S, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.63-2.20 (m, 8H), 2.15 (br s, 3H), 1.98 (s, 6H)
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５７９．０９６８及び６２３．０４５５

工程Ｎ：実施例２７０
４−クロロ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンと４−ブロモ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．４１mmol）の混合物２５０mg、（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸３２７mg（調製Ａ４、０．８６mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３２８０mg（０．８６mmol）を、tert−ブタノール５mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を７０℃で撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液２５mM及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製し、実施例２７０を得た。ＨＲＭＳＣ_４８Ｈ_４６Ｎ_７Ｏ_５ＦＳＣｌ_２の計算値：９２１．２６４２、実測値：４６１．６３９８（Ｍ＋２Ｈ）

実施例２７１：Ｎ−［５−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン

実施例２７２：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−β−（ヒドロキシメチル）−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニルアラニン

実施例２７３：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−β−ヒドロキシ−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニルアラニン

実施例２７４：Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−β−（２−ヒドロキシエチル）−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニルアラニン

薬理学的研究
実施例Ａ：蛍光分極技術によるＭｃｌ−１の阻害
各化合物の相対的な結合活性を、蛍光分極（ＦＰ）により決定した。この方法には、蛍光ラベルリガンド（フルオレセイン−βＡｌａ−Ａｈｘ−Ａ−REIGAQLRRMADDLNAQY−ＯＨ；ｍｗ２，７６５）を利用した。同リガンドは、Ｍｃｌ−１タンパク質（ＭＣｌ−１は、UniProtKB（登録商標）一次アクセッションナンバー：Q07820に対応する）に結合し、読取機を使用して、ミリ分極（mP）で測定される異方性の増大をもたらす。このリガンドと同じ部位に競合的に結合する化合物の添加により、mP単位での低下により示されるシステムにおける、より高い割合の結合していないリガンドがもたらされるであろう。

方法１：各化合物の１１点系列希釈を、ＤＭＳＯ中において調製し、２μlを、平底低結合性３８４ウェルプレートに移した（ＤＭＳＯ終濃度５％）。ついで、フルオレセインラベルリガンド（終濃度１nM）及びＭｃｌ−１タンパク質（終濃度５nM）を含有するバッファー（１０mM ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸［ＨＥＰＥＳ］、１５０mM ＮａＣｌ、０．０５％ Tween20、ｐＨ７．４）３８μlを加えた。

アッセイプレートを、室温で約２時間インキュベーションした。その後、ＦＰを、Biomek Synergy2リーダー（Ｅｘ．５２８nm、Ｅｍ．６４０nm、カットオフ５１０nm）において測定し、mP単位を算出した。試験化合物の用量増大における結合を、「５％ＤＭＳＯのみ」と「１００％阻害」対照との間で確立されたウィンドウと比較して、mPの％低下として表現した。１１点用量応答曲線を、４パラメータ論理モデル（シグモイド用量応答モデル）を使用するXL-Fitソフトウェアによりプロットし、mPの５０％低下を与えた阻害濃度（ＩＣ_５０）を決定した。方法１を使用して得られた結果を、以下の表１に表わす。方法１を使用して得られたＭｃｌ−１阻害のＩＣ_５０には、下線を引いていない。

方法２：各化合物の１１点系列希釈を、ＤＭＳＯ中において調製し、２μlを、平底低結合性３８４ウェルプレートに移した（ＤＭＳＯ終濃度５％）。ついで、フルオレセインラベルリガンド（終濃度１０nM）及びＭｃｌ−１タンパク質（終濃度１０nM）を含有するバッファー（２０mM Ｎａ_２ＨＰＯ_４、１mM ＥＤＴＡ、５０mM ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）３８μlを加えた。

アッセイプレートを、室温で約２時間インキュベーションした。その後、ＦＰを、Biomek Synergy2リーダー（Ｅｘ．５２８nm、Ｅｍ．６４０nm、カットオフ５１０nm）において測定し、mP単位を算出した。試験化合物の用量増大における結合を、「５％ＤＭＳＯのみ」と「１００％阻害」対照（５０μM 非ラベルリガンド）との間で確立されたウィンドウと比較して、mPの％低下として表現した。１１点用量応答曲線を、４パラメータ論理モデル（シグモイド用量応答モデル）を使用するXL-Fitソフトウェアによりプロットし、mPの５０％低下を与えた阻害濃度（ＩＣ_５０）を決定した。方法２を使用して得られた結果を、以下の表１に表わす。方法２を使用して得られたＭｃｌ−１阻害のＩＣ_５０には、下線を引いている。

結果から、本発明の化合物は、Ｍｃｌ−１タンパク質と先に記載された蛍光ペプチドとの間の相互作用を阻害することが示される。

実施例Ｂ： in vitro細胞傷害性
細胞傷害性研究を、Ｈ９２９多発性骨髄腫瘍系統において行った。

細胞を、マイクロプレートに広げ、試験化合物に４８時間曝す。ついで、細胞の生存率を、比色アッセイ法であるMicroculture Tetrazoliumアッセイ法（Cancer Res., 1987, 47, 939-942）により定量する。

結果を、ＩＣ_５０（細胞生存を５０％阻害する化合物濃度）で表現し、以下の表１に表わす。

結果から、本発明の化合物は、細胞傷害性であることが示される。

実施例Ｃ： in vivoでの開裂型ＰＡＲＰの定量
開裂型ＰＡＲＰレベルを測定することによる、アポトーシスを誘引する本発明の化合物の能力を、ＡＭＯ−１多発性骨髄腫細胞の異種移植モデルにおいて評価する。１．１０^７個ＡＭＯ−１細胞を、免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ株）の皮下に移植する。移植後１２〜１４日で、動物を、種々の化合物による静脈内又は経口経路により処置する。処置後、腫瘍塊を回収し、溶解させる。開裂型ＰＡＲＰを、腫瘍ライゼート中において定量する。

「Meso Scale Discovery（MSD）ＥＬＩＳＡプラットフォーム」試験を使用する定量を行う。同試験は、開裂型ＰＡＲＰを特異的にアッセイする。定量は、処置マウスにおける開裂型ＰＡＲＰの定量を、対照マウスにおける開裂型ＰＡＲＰの定量で割った比に対応する活性化係数の形式で表現される。

（以下の表２に表わされた）結果から、本発明の化合物は、in vivoにおいて、ＡＭＯ−１腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘引することができることが示される。

実施例Ｄ： in vivoにおける抗腫瘍活性
本発明の化合物の抗腫瘍活性を、ＡＭＯ−１多発性骨髄腫細胞の異種移植モデルにおいて評価する。

１×１０^７個ＡＭＯ−１細胞を、免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ株）の皮下に移植する。

移植後６〜８日で、腫瘍塊が約１５０mm³に達した時点で、マウスを、種々の化合物により、毎日スケジュール（５日間の処置）で処置する。腫瘍の大きさを、処置の開始から１週間に２回測定する。

本発明の化合物は、ＡＭＯ−１多発性骨髄腫モデルにおいて、−１．５〜−２４．５％の範囲のΔＴ／Ｃ（生成物の活性の定量パラメータ、同パラメータを、最初の処置日での腫瘍体積の中央値から最後の処置日での腫瘍体積の中央値を差し引き、最後の処置日での非処置対照群の腫瘍体積により除することにより測定する）で、抗腫瘍活性（腫瘍縮小）を有する。得られた結果から、本発明の化合物は、処置期間中に、顕著な腫瘍縮小を誘引することが示される。

実施例Ｅ：医薬組成物：錠剤
実施例１〜２７４から選択される化合物（用量５mg）の錠剤１０００個・・・５ｇ
小麦デンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０ｇ
トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０ｇ
ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２ｇ
シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２ｇ

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ａは、基

［式中、１は、−ＮＨ−基に結合しており、２は、芳香環に結合している］
を表わし、
Ｅは、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わし、
Ｘは、窒素原子又はＣ−Ｒ_４基を表わし、
Ｙは、窒素原子又はＣ−Ｒ_３基を表わし、
Ｒ_１は、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９’、−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＳＯ_２−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＳＯ_２−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）を表わし、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９’、−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＳＯ_２−ＮＲ_９Ｒ_９’、又は−ＳＯ_２−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）を表わすか、
又は、置換基のペア（Ｒ_１、Ｒ_２）は、それらを有する炭素原子と共に、５〜７個の環員で構成される芳香環若しくは非芳香環を形成しており、同環員は、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよく、得られた環は、ハロゲン、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＮＲ_１１Ｒ_１１’、−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_１、又はオキソから選択される１〜２個の基により置換されている場合があると理解され、
Ｒ_６は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−Ｃｙ_１、−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−アルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−アルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９’、−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＳＯ_２−ＮＲ_９Ｒ_９’、又は−ＳＯ_２−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）を表わし、
Ｒ_７は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル基、−ＣＨＲ_ａＲ_ｂ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基を表わし、
Ｒ_８は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基、−Ｃｙ_２、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１１、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１１Ｒ_１１’を表わし、
Ｒ_９及びＲ_９’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わすか、
又は、置換基のペア（Ｒ_９、Ｒ_９’）は、それらを有する窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成される芳香環若しくは非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよく、当該窒素は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わす基により置換されている場合があると理解され、
Ｒ_１０は、−Ｃｙ_３、−Ｃｙ_３−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＯＲ_９、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＯＲ_９、−ＳＯ_２−Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_９を表わし、
Ｒ_１１及びＲ_１１’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
Ｒ_１２は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
Ｒ_ａは、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
Ｒ_ｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ_ｃ基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_ｃＲ_ｃ’基、又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_ｃ）_２基を表わし、
Ｒ_ｃ及びＲ_ｃ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル基、シクロアルキル基、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わすか、
又は、置換基のペア（Ｒ_ｃ、Ｒ_ｃ’）は、それらを有する窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していることができ、当該窒素は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わす基により置換されている場合があると理解され、
Ｃｙ_１、Ｃｙ_２、Ｃｙ_３、及びＣｙ_４は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わし、
ｎは、０、１、又は２の整数であり、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０個の環員で構成される、単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有する、単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有し、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、同非芳香族炭素環基は、縮合、架橋、又はスピロ環系を含む場合があると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、オキソ（又は、適切な場合、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）_２、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、又は式：

［式中、各Ｒ’は独立して存在している］
で示されるアルドヘキソースから選択される、１〜４個の基により置換されていることができ、
Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、Ｍ^＋は、薬学的に許容し得る一価のカチオンを表わすと理解される］
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及びアトロプ異性体、ならびに、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
Ｒ_１及びＲ_２が、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基を表わすか、
又は、置換基のペア（Ｒ_１、Ｒ_２）が、それらを有する炭素原子と共に、５〜７個の環員で構成される芳香族環を形成しており、同環員が、１〜３個の窒素原子を含有していてもよく、得られた環が、ハロゲン、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、又は−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’から選択される１〜２個の基により置換されている場合があると理解され、
Ｒ_３が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、又は−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’を表わし、
Ｒ_４及びＲ_５が、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基を表わし、
Ｒ_６が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｒ_１０、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’を表わし、
Ｒ_７が、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル基、−ＣＨＲ_ａＲ_ｂ基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基を表わし、
Ｒ_８が、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基、−Ｃｙ_２、ハロゲン原子、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１１を表わし、
Ｒ_９及びＲ_９’が、互いに独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
あるいは、置換基のペア（Ｒ_９、Ｒ_９’）が、それらを有する窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員が、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよく、当該窒素が、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わす基により置換されている場合があると理解され、
Ｒ_１０が、−Ｃｙ_３又は−Ｃｙ_３−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_４を表わし、
Ｒ_１１が、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基が、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ（又は、適切な場合、Ｎ−オキシド）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）_２、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）ポリハロアルキル、ハロゲン、又は式：

［式中、各Ｒ’は独立して存在している］
で示されるアルドヘキソースから選択される、１〜４個の基により置換されていることができ、Ｒ’及びＲ’’が、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、Ｍ^＋が、薬学的に許容し得る一価のカチオンを表わす、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
ｎが、１の整数である、請求項１記載の化合物。
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５から選択される少なくとも１つの基が、水素原子を表わさない、請求項１記載の化合物。
Ｒ_１２が、水素原子を表わす、請求項１記載の化合物。
Ｒ_１が、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基又はハロゲン原子を表わす、請求項１記載の化合物。
Ｒ_２が、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、又はハロゲン原子を表わす、請求項１記載の化合物。
Ｘが、Ｃ−Ｒ_４基を表わす、請求項１記載の化合物。
Ｙが、Ｃ−Ｒ_３基を表わす、請求項１記載の化合物。
Ｒ_４及びＲ_５が、水素原子を表わす、請求項１記載の化合物。
置換基のペア（Ｒ_１、Ｒ_５）が同一であり、置換基のペア（Ｒ_２、Ｒ_４）が同一である、請求項１記載の化合物。
［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_９、及びＲ_９’が、請求項１で定義されたとおりである］
、請求項１記載の化合物。
［式中、Ｒ_９及びＲ_９’が、請求項１で定義されたとおりである］
、請求項１記載の化合物。
Ｅが、フェニル基、ピリジン−２−イル、シクロヘキシル基、ピラゾール−１−イル基、シクロペンチル基、インドール−４−イル基、シクロプロピル基、ピリジン−３−イル基、インドール−３−イル基、ナフト−１−イル基、イミダゾール−４−イル基、又はピリジン−４−イル基を表わす、請求項１記載の化合物。
式（Ｉ−ｂ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１２、Ｘ、Ｙ、Ａ、及びｎが、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
Ｒ_６が、水素原子；フッ素原子；塩素原子；臭素原子；メチル基；トリフルオロメチル基；ヒドロキシ基；メトキシ基；ハロゲン原子により置換されている直鎖（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’基、又は−ＮＲ’Ｒ’’基；シアノ；ニトロ基；アミノメチル基；ベンジル基；−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｒ_１０；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’を表わす、請求項１記載の化合物。
Ｒ_７が、水素原子、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、−ＣＨＲ_ａＲ_ｂ基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基を表わす、請求項１記載の化合物。
Ｒ_８が、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わす、請求項１記載の化合物。
Ｒ_９及びＲ_９’が、互いに独立して、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わすか、又は、置換基のペア（Ｒ_９、Ｒ_９’）が、それらを有する窒素原子と共に、５〜７個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員が、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよく、当該窒素が、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基により置換されている場合があると理解される、請求項１記載の化合物。
Ｒ_１０が、−Ｃｙ_３又は−Ｃｙ_３−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_４を表わす、請求項１記載の化合物。
Ｃｙ_３が、シクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わす、請求項２０記載の化合物。
Ｃｙ_４が、フェニル基又はモルホリニル基を表わす、請求項２０記載の化合物。
Ｒ_１０が、

を表し、
［式中、ｐが、０又は１の整数であり、Ｒ_１５が、水素原子、ヒドロキシ基、場合により置換されている直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｏ−（ＣＨＲ_１６−ＣＨＲ_１７−Ｏ）_ｑ−Ｒ’基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）_２基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１８Ｒ_１９基、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、ハロゲン原子、又は式：

［式中、各Ｒ’は独立して存在している］
で示されるアルドヘキソースを表わし、
Ｒ’が、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
Ｒ_１６が、水素原子又は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
Ｒ_１７が、水素原子又はヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
Ｒ_１８が、水素原子又は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
Ｒ_１９が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＮＲ_９Ｒ_９’基、又は−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨＲ_１６−ＣＨＲ_１７−Ｏ）_ｑ−Ｒ’基を表わし、
ｑが、１、２、又は３の整数であり、ｒが、０又は１の整数であり、
Ｍ^＋が、薬学的に許容し得る一価のカチオンであると、
理解される］、請求項２０記載の化合物。
アルドヘキソースが、Ｄ−マンノースである、請求項２３記載の化合物。
以下：
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン、
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン、
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン、
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン、
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン、
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン、
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン、
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン、
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン、
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］−Ｄ−フェニルアラニン、
− ２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン、
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン、
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン、
− ２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニン、
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン、
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン、
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン、
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン、
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン、
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン、
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン、
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン、
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン、
− Ｎ−［５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−Ｄ−フェニルアラニン；
− エチルＮ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニナト；
− エチルＮ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニナト；
− エチルＮ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニナト；
− Ｎ−［５−｛３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
である、請求項１記載の化合物。
式（ＩＩ−ａ）：

［式中、Ｚは、臭素又はヨウ素を表わし、Ａは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、ここで、１は、塩素原子に結合しており、２は、Ｚ基に結合している］
で示される化合物を出発物質として使用し、
同式（ＩＩ−ａ）で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ_６、Ｒ_１２、Ｅ、及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ａｌｋは、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わす］
で示される化合物とカップリングさせて、式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ_６、Ｒ_１２、Ａ、Ｅ、及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｚ及びＡｌｋは、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を生成し、
同式（ＩＶ）で示される化合物を、さらに、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｘ、及びＹは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｒ_Ｂ１及びＲ_Ｂ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、又は、Ｒ_Ｂ１及びＲ_Ｂ２は、それらを有する酸素と共に、場合によりメチル化されている環を形成している］
で示される化合物とカップリングさせて、式（ＶＩ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１２、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｅ、及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ａｌｋは、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を生成し、
同式（ＶＩ）で示される化合物のＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−エステル官能基を加水分解して、カルボン酸を生成し、同カルボン酸は、場合により、式Ｒ_７’−ＯＨで示されるアルコール又は式Ｒ_７’−Ｃｌ［式中、Ｒ_７’は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル基、−ＣＨＲ_ａＲ_ｂ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基を表わし、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される塩素化化合物と場合により反応させてもよく、式（Ｉ）で示される化合物を生成し、同式（Ｉ）で示される化合物は、従来の分離技術に従って精製してもよく、同式（Ｉ）で示される化合物は、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換され、同式（Ｉ）で示される化合物を、場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離し、
出発試薬又は合成中間体のいくつかの基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、上記された一連のプロセス中の適切であると考えられる任意の機会に、合成の必要に応じて、保護し、その後に脱保護し、官能基にすることができると理解されることを特徴とする、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
式（ＩＩ−ｂ）：

［式中、Ａは、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、ここで、１は、塩素原子に結合しており、２は、ヨウ素原子に結合している］
で示される化合物を出発物質として使用し、
同式（ＩＩ−ｂ）で示される化合物を、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｘ、及びＹは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｒ_Ｂ１及びＲ_Ｂ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、又は、Ｒ_Ｂ１及びＲ_Ｂ２は、それらを有する酸素と共に、場合によりメチル化されている環を形成している］
で示される化合物とカップリングさせ、式（ＶＩＩ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ａ、Ｘ、及びＹは、式（Ｉ）で定義されたとおりである］
で示される化合物を生成し、
同式（ＶＩＩ）で示される化合物を、さらに、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ_６、Ｒ_１２、Ｅ、及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ａｌｋは、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わす］
で示される化合物とカップリングさせ、式（ＶＩ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１２、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｅ、及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ａｌｋは、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を生成し、
同式（ＶＩ）で示される化合物のＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−エステル官能基を加水分解して、カルボン酸を生成し、同カルボン酸は、場合により、式Ｒ_７’−ＯＨで示されるアルコール又は式Ｒ_７’−Ｃｌ［式中、Ｒ_７’は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル基、−ＣＨＲ_ａＲ_ｂ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基を表わし、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される塩素化化合物と場合により反応させてもよく、式（Ｉ）で示される化合物を生成し、同式（Ｉ）で示される化合物は、従来の分離技術に従って精製してもよく、同式（Ｉ）で示される化合物は、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換され、同式（Ｉ）で示される化合物を、場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離し、
出発試薬又は合成中間体のいくつかの基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、上記された一連のプロセス中の適切であると考えられる任意の機会に、合成の必要に応じて、保護し、その後に脱保護し、官能基にすることができると理解されることを特徴とする、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又は、その化合物の薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩を、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせにおいて含む、
医薬組成物。
アポトーシス促進剤として使用するための、請求項２８記載の医薬組成物。
ガンならびに自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置に使用するための、請求項２９記載の医薬組成物。
膀胱、脳、乳房、及び子宮のガン、慢性リンパ球性白血病、結腸、食道、及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞性肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、ならびに小細胞性肺ガンの処置に使用するための、請求項３０記載の医薬組成物。
アポトーシス促進剤として使用するための医薬の製造における、請求項２８記載の医薬組成物の使用。
ガンならびに自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置に使用するための医薬の製造における、請求項２８記載の医薬組成物の使用。
膀胱、脳、乳房、及び子宮のガン、慢性リンパ球性白血病、結腸、食道、及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞性肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、ならびに小細胞性肺ガンの処置に使用するための医薬の製造における、請求項２８記載の医薬組成物の使用。
膀胱、脳、乳房、及び子宮のガン、慢性リンパ球性白血病、結腸、食道、及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞性肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、ならびに小細胞性肺ガンの処置に使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物、又は、薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
膀胱、脳、乳房、及び子宮のガン、慢性リンパ球性白血病、結腸、食道、及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞性肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、ならびに小細胞性肺ガンの処置に使用するための医薬の製造における、請求項１〜２５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物、又は、薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩の使用。
遺伝毒性物質、細胞分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、及び抗体から選択される抗ガン剤と組み合わせて用いられる、請求項１〜２５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
請求項３７記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせを含む、
医薬組成物。
ガンの処置に使用するための、請求項３７記載の化合物。
ガンの処置に使用するための医薬の製造における、請求項３７記載の化合物の使用。
放射線療法を必要とするガンの処置に使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。