CN118084901A - 妥卡替尼的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了妥卡替尼的合成方法，包括以下步骤以2‑氨基‑5‑硝基苯腈为原料，经过氯代、取代、氢化还原、硫代、取代、环化以及转晶反应，得到目标产物妥卡替尼。与现有路线相比，本发明提供了一种新型的工艺合成路线，反应条件温和，操作简单，环境友好，产率高，适合于工业化生产的方法。该种方法避免了传统方法中多步高温反应，难于操作，产率低的问题。
Description
技术领域
本发明涉及原料药合成和和中间体合成技术领域，具体涉及妥卡替尼的合成方法。
背景技术
到2023年，乳腺癌确诊病例超过220万例，死亡病例达680000例，比例高达30.9，乳腺癌是最常见的癌症之一。妥卡替尼(Tucatinib)是一种小分子口服酪氨酸激酶(TKI)抑制剂，对人表皮生长因子受体(HER2)具有高度特异性的靶向选择性。2020年4月美国FDA批准了妥卡替尼与化学疗法(曲妥珠单抗和卡培他滨)联用，用于治疗无法通过手术切除或转移的经治晚期HER2阳性乳腺癌成人患者。妥卡替尼具有良好的血脑屏障透过性，对HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗具有重要的意义，同时选择性的抑制HER2，副作用相对更小，耐受性好。
妥卡替尼的合成方法有诸多文献报道，如图1所示，专利WO2013056108报道了以2-氨基-5-硝基苯腈为起始原料，和DMF-DMA反应生成化合物2，再用钯炭氢化生成化合物3，与2-甲基-2-氨基-1-丙醇和TCDDI反应生成化合物4，再与化合物5反应得到化合物6，经过环化生成化合物7，最后用乙醇转晶得到妥卡替尼半乙醇化合物。
该种方法涉及多步高温反应，难于操作。产率低，总收率只有13.4％。纯化过程基本靠柱层析完成，只能适合实验室规模生产，不适合工业化大生产。
如图2所示，专利CN202211224971报道了以2-氨基-5-硝基苯腈为起始原料，和DMF-DMA反应生成化合物2，和化合物3进行环合取代反应得到化合物4，该化合物进行钯炭氢化生成化合物5，和化合物4,4-二甲基-2-甲硫基二氢噁唑啉进行偶联反应生成化合物6，最后进行转晶生成妥卡替尼半乙醇化合物。
该路线化合物2和化合物3反应，属于环化反应，需要高温条件，操作有安全隐患，且产率低；化合物5到化合物6反应中，用到易挥发的硫试剂，环境污染大，偶联反应产率低。
发明内容
有鉴于此，本发明目的是提供妥卡替尼的合成方法的合成方法，解决上述现有技术问题中的一个或者多个。
为实现上述目的，本发明提供的妥卡替尼的合成方法，包括以下步骤：以2-氨基-5-硝基苯腈为原料，经过氯代、取代、氢化还原、硫代、取代、环化以及转晶反应，得到目标产物妥卡替尼。
在一些实施方式中，包括以下步骤：
(1)惰性气体氛围下，将2-氨基-5-硝基苯腈、N，N-二异丙基乙胺以及有机溶剂加入反应体系，降温至0-10℃，滴加三氯氧磷，控制温度不超过20℃，滴毕，升温至90-95℃搅拌1-2h，至原料反应完全；
将反应体系温度降至40-50℃，减压蒸馏部分有机溶剂，以除去反应体系中的水分，补充有机溶剂，搅拌后得到化合物b，所述化合物b具有以下结构式：
(2)惰性气体氛围下，将异丙醇、碳酸钾、化合物c以及化合物b加入反应体系，升温至70-75℃搅拌2h，至原料反应完全；
将反应体系温度降至50℃，滴加水20-40min，滴毕，边搅拌边降温，清洗后抽滤，抽滤得到的滤饼在50-60℃真空干燥16h，得到化合物d，所述化合物c的具有以下结构式：
所述化合物d具有以下结构式：
(3)惰性气体氛围下，将化合物d、催化剂、二甲基乙酰胺以及四氢呋喃加入反应体系，反应体系置换成氢气氛围，加压至1.0-1.25MPa，加热至50-60℃，反应6-8h，至原料反应完全；
以二甲基乙酰胺清洗、过滤，收集滤液后浓缩，氮气下滴加水至滤液中，抽滤、清洗之后50-60℃真空干燥16h，得到化合物e，所述化合物e具有以下结构式：
(4)惰性气体氛围下，将1,1'-硫碳酰二咪唑、四氢呋喃加入反应体系，降温至-10℃-0℃并搅拌，分批在0.5-1h加入四氢呋喃清洗冲洗的化合物e，升温至0-10℃并搅拌，至原料反应完全；
将硅胶、活性炭加入上述反应体系，并在0-10℃搅拌，过滤，以四氢呋喃清洗滤饼，收集滤液并浓缩，以乙酸乙酯夹带，加入乙酸乙酯加热至45-55℃并搅拌1h，后0-10℃搅拌1h，过滤，收集固体，以乙酸乙酯清洗固体，收集固体以四氢呋喃夹带2次，得到化合物f，所述化合物f具有以下结构式；
(5)惰性气体氛围下，将化合物f、2-甲基-2-氨基-1-丙醇以及四氢呋喃加入反应体系，加热至25-35℃并搅拌4h，至原料反应完全，降温至0-10℃，搅拌0.5-1h，过滤，以四氢呋喃清洗，收集固体，40-50℃真空干燥得到化合物g，所述化合物g具有以下结构式：
(6)惰性气体氛围下，将化合物g、四氢呋喃加入反应体系，搅拌后降温至0-10℃，滴加碱溶液以及4-甲苯磺酰氯的四氢呋喃溶液，至原料反应完全；
加入氯化铵的水溶液猝灭反应，分液，水相和乙酸乙酯萃取，合并有机相，以碳酸氢钠的水溶液清洗，以水溶液清洗有机相，浓缩有机相，得到粗品，通过有机物选蒸、过滤得到化合物h，所述化合物h具有以下结构式：
(7)惰性气体氛围下，将化合物h、乙醇以及妥卡替尼晶种加入反应体系，升温至70-80℃，搅拌3-4h，自然降温至室温并搅拌1-2h，过滤、清洗，50℃真空干燥得到目标化合物h。
在一些实施方式中，所述惰性气体为氮气、氦气、氩气中的一种。
在一些实施方式中，所述步骤1中的有机溶剂为甲苯。
在一些实施方式中，所述步骤3中的催化剂为Pd/C。
在一些实施方式中，所述碱溶液选自碳酸钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、甲醇钠、氢氧化钾等无机碱或DBU、DMAP、LDA等有机碱中的任意一种。
在一些实施方式中，通过TLC监测原料反应完全。
与现有技术对比，本发明的有益效果在于：
提供了一种新型的工艺合成路线，反应条件温和，操作简单，环境友好，产率高，适合于工业化生产的方法。该种方法避免了传统方法中多步高温反应，难于操作，产率低的问题。
附图说明
图1为本发明背景技术中妥卡替尼的合成路线；
图2为本发明背景技术中妥卡替尼的合成路线；
图3为本发明实施例1中妥卡替尼的合成路线；
图4为本发明实施例1中妥卡替尼的HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细描述说明。
实施例1：
化合物b的制备：
氮气下在2000mL三口瓶中加入化合物a(50.00g,1eq.)、DIPEA(84.51,2.5eq.)、甲苯(250mL,5Vol.)，磁搅均匀。降温至0-10℃，滴加三氯氧磷(80.21g,2eq.)，控制温度不超过20℃。滴完，升温至90-95℃，并在上述温度下磁搅2h。TLC监测，原料反应完全。降温至40-50℃，减压蒸馏，后以甲苯(2×100mL,2×2Vol.)夹带两次，加入甲苯(250mL,5Vol.)，搅拌均匀。
化合物d的制备:
氮气下加入异丙醇(450mL,9Vol.)，机搅均匀，后加入碳酸钾(108.46g,3eq.)和化合物c(56.56g,0.90eq.),以异丙醇(50mL,1Vol.)淋洗第一步产品，加热至70-75摄氏度，并在此温度下机搅2h，TLC监测原料反应完全。降温至50℃左右，滴加水(500mL，10Vol)，滴加时间约20-40min，滴完，保持上述温度机搅0.5h，降至室温(15-25℃)，机搅0.5h，降至0-10℃，机搅0.5h，滤布抽滤，并以水(2×250mL,2×5Vol.)清洗，以乙醇(2×150mL,2×3Vol.)淋洗收集滤饼，加入乙醇(500mL,10Vol.)，加热至70-80℃，搅拌1-2h，降至室温(15-25℃)，并搅拌1h，过滤，以乙醇(2×50mL,2×1Vol.)清洗，过滤，收集固体，50-60℃真空干燥16小时，得到黄色固体76.21g，收率：78.39％。
化合物e的制备:
在1000mL氢化釜中加入化合物d(65g)、10％ Pd/C(3.25g,5.0％w/w)和DMAC(325mL,10Vol.)，THF(325mL,10Vol.),先置换成氮气气氛，后置换成氢气气氛，并加压至1.0-1.25MPa,加热至50-60℃，反应8h，HPLC中控，原料反应完全，过滤，以DMAC(130mL,2Vol.)清洗，收集滤液，浓缩出液体体积约一半，氮气下滴加水(1170mL,18Vol.)至滤液中,析出固体后，暂停滴加5min，后快速滴加剩余水，滴完，在15-25℃搅拌1h，抽滤，以水(2×195mL,2×3Vol.)清洗，后以乙腈(2×195mL,2×3Vol.)淋洗，真空干燥(50-60℃)16小时，得到橙黄色固体48.46g，收率：80.4％。
化合物f的制备:
氮气下在1000mL三口瓶中加入TCDI(33.02g,1.5eq.)、THF(405mL,9Vol.),搅拌下降温至-10到0℃。在上述温度下，分六批加入化合物e(45g,1eq.),以THF(45mL,1Vol.)冲洗固体，加料时间约0.5-1h，加完在上述温度下搅拌1.5h，缓慢升温至0～10℃并磁搅2-3h，TLC监测(DCM/MeOH＝10/1)化合物e基本反应完全。加入硅胶(3g，0.2w/w)和活性炭(1.5g，0.1w/w)，并在上述温度磁搅1h，过滤，以THF(90mL,2Vol.)清洗滤饼，收集滤液，浓缩滤液，后以EA(2×225mL,2×5Vol.)夹带，加入EA(540mL,12Vol.)加热至45-55℃搅拌1h，后降至室温搅拌1h，后0-10℃搅拌1h，过滤，收集固体，以EA(2×90mL,2×2Vol.)清洗固体，收集固体以THF(2×225mL,2×5Vol.)夹带2次，得到粗品，不纯化直接进行下一步反应。
化合物g的制备:
氮气下，向上述样品中加入2-甲基-2-氨基-1-丙醇(11.01g,1.5eq.)和THF(450mL,10Vol.)，后在25-35℃搅拌4h,TLC监测(DCM/MeOH＝10/1)化合物f基本反应完全。降至0-10摄氏度，搅拌0.5h,过滤，以THF(2×90mL,2×2Vol.)清洗，收集固体，40-50℃干真空燥得淡黄色固体约51.0g，收率84.4％。
化合物h的制备:
氮气下在2L三口瓶中加入化合物g(45g,1eq.)、THF(225mL,5Vol.),搅拌均匀，降至0-10℃，滴加NaOH(0.66g,2.7eq.)的水(200mL)溶液，并先后以水(25mL)及THF(15mL)清洗漏斗，加完在0-10℃下搅拌约10-20min，反应液基本溶清，控制温度在0-10℃滴加TsCl(21.67g,1.3eq.)的THF(160mL,5Vol.)溶液，后以THF(50mL)清洗漏斗，滴完，在0-10℃磁搅0.5h。TLC监测(DCM/MeOH＝10/1)化合物g反应完全。加入氯化铵(7.02g,1.5eq.)的水(150mL,3.33Vol.)溶液淬灭反应，分液，水相以EA(360ml+270mL+270mL，8+6+6Vol.)萃取，合并有机相，以碳酸氢钠(11.02g,1.5eq.)的水(270mL,6Vol)溶液清洗，以水(3×270mL,3×6Vol)溶液清洗有机相，浓缩有机相，得粗品，粗品以丙酮(180mL*2,4Vol.*2)旋蒸夹带，后加入丙酮(540mL,12Vol.)稀释，升温至55-65℃，后保持55-65℃磁搅3-5h，自然降至室温(15-25℃)，磁搅约1h，过滤，以丙酮(90ml*2，2Vol.*2)清洗，得一精物，氮气下将上述一精物与DMAC(135mL,3Vol.)及活性炭(0.68g，1.5％w/w)稀释，加热至65-75℃搅拌0.5h，过滤，以DMAC(23mL,0.5Vol.)清洗滤饼，收集滤液，将上述滤液滴加入到水(473mL,10.5Vol.)，后保持20-30℃磁搅1h，过滤，以水(90mL*2,2Vol.*2)清洗固体，收集滤饼，60℃真空干燥得类白色固体约30.1g，收率71.63％。
化合物i的制备:
氮气下在1000mL三口瓶中加入化合物h(30g,1eq.)、EtOH(300mL,10Vol.)，加入0.1％的妥卡替尼晶种搅拌均匀，升温至70-80℃，后在此温度磁搅3-4h，自然降至室温(15-25℃)，磁搅1-2h，过滤，以乙醇(2×30mL，2×1Vol.)清洗固体，收集滤饼，50℃左右真空干燥得类白色固体约28.3g，如图4所示，得到目标产物妥卡替尼，收率：90.2％。
本发明实施例提供了一种新型的工艺合成路线，反应条件温和，操作简单，环境友好，产率高，适合于工业化生产的方法。该种方法避免了传统方法中多步高温反应，难于操作，产率低的问题。
最后应说明的是：本行业的技术人员应该了解本发明不受上述实施案例的限制，上述实施例和说明书描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都要落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (7)
1.妥卡替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以2-氨基-5-硝基苯腈为原料，经过氯代、取代、氢化还原、硫代、取代、环化以及转晶反应，得到目标产物妥卡替尼。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)惰性气体氛围下，将2-氨基-5-硝基苯腈、N，N-二异丙基乙胺以及有机溶剂加入反应体系，降温至0-10℃，滴加三氯氧磷，控制温度不超过20℃，滴毕，升温至90-95℃搅拌1-2h，至原料反应完全；
将反应体系温度降至40-50℃，减压蒸馏部分有机溶剂，以除去反应体系中的水分，补充有机溶剂，搅拌后得到化合物b，所述化合物b具有以下结构式：
(2)惰性气体氛围下，将异丙醇、碳酸钾、化合物c以及化合物b加入反应体系，升温至70-75℃搅拌2h，至原料反应完全；
将反应体系温度降至50℃，滴加水20-40min，滴毕，边搅拌边降温，清洗后抽滤，抽滤得到的滤饼在50-60℃真空干燥16h，得到化合物d，所述化合物c的具有以下结构式：
所述化合物d具有以下结构式：
(3)惰性气体氛围下，将化合物d、催化剂、二甲基乙酰胺以及四氢呋喃加入反应体系，反应体系置换成氢气氛围，加压至1.0-1.25MPa，加热至50-60℃，反应6-8h，至原料反应完全；
以二甲基乙酰胺清洗、过滤，收集滤液后浓缩，氮气下滴加水至滤液中，抽滤、清洗之后50-60℃真空干燥16h，得到化合物e，所述化合物e具有以下结构式：
(4)惰性气体氛围下，将1,1'-硫碳酰二咪唑、四氢呋喃加入反应体系，降温至-10℃-0℃并搅拌，分批在0.5-1h加入四氢呋喃清洗冲洗的化合物e，升温至0-10℃并搅拌，至原料反应完全；
将硅胶、活性炭加入上述反应体系，并在0-10℃搅拌，过滤，以四氢呋喃清洗滤饼，收集滤液并浓缩，以乙酸乙酯夹带，加入乙酸乙酯加热至45-55℃并搅拌1h，后0-10℃搅拌1h，过滤，收集固体，以乙酸乙酯清洗固体，收集固体以四氢呋喃夹带2次，得到化合物f，所述化合物f具有以下结构式；
(5)惰性气体氛围下，将化合物f、2-甲基-2-氨基-1-丙醇以及四氢呋喃加入反应体系，加热至25-35℃并搅拌4h，至原料反应完全，降温至0-10℃，搅拌0.5-1h，过滤，以四氢呋喃清洗，收集固体，40-50℃真空干燥得到化合物g，所述化合物g具有以下结构式：
(6)惰性气体氛围下，将化合物g、四氢呋喃加入反应体系，搅拌后降温至0-10℃，滴加碱溶液以及4-甲苯磺酰氯的四氢呋喃溶液，至原料反应完全；
加入氯化铵的水溶液猝灭反应，分液，水相和乙酸乙酯萃取，合并有机相，以碳酸氢钠的水溶液清洗，以水溶液清洗有机相，浓缩有机相，得到粗品，通过有机物选蒸、过滤得到化合物h，所述化合物h具有以下结构式：
(7)惰性气体氛围下，将化合物h、乙醇以及妥卡替尼晶种加入反应体系，升温至70-80℃，搅拌3-4h，自然降温至室温并搅拌1-2h，过滤、清洗，50℃真空干燥得到目标化合物h。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气、氦气、氩气中的一种。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1中的有机溶剂为甲苯。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3中的催化剂为Pd/C。
6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述碱溶液选自碳酸钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、甲醇钠、氢氧化钾等无机碱或DBU、DMAP、LDA等有机碱中的任意一种。
7.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，通过TLC监测原料反应完全。
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