JP4704672B2

JP4704672B2 - 単分散固体微粒子の製造法

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Publication number: JP4704672B2
Application number: JP2003353330A
Authority: JP
Inventors: 稔也島田; 光敏中嶋
Original assignee: Kao Corp; National Agriculture and Food Research Organization
Current assignee: Kao Corp; National Agriculture and Food Research Organization
Priority date: 2003-10-14
Filing date: 2003-10-14
Publication date: 2011-06-15
Anticipated expiration: 2023-10-14
Also published as: JP2005118619A

Description

本発明は、単分散固体微粒子及びその製造法に関する。更に詳しくは、例えば、医薬品、化粧品、食品等に好適に使用しうる単分散固体微粒子及びその製造法に関する。

高融点固体微粒子の製造法としては、（イ）加熱溶解させた油性成分を加温した連続相中に添加してホモジナイザーやコロイドミル等で機械的剪断力を加えて微粒化した後、冷却固化させる方法や、（ロ）加熱溶解させた油性成分を固化温度以下に冷却した連続相中に振動ノズル等を用いて滴下する方法等が知られている。

しかし、前記（イ）の方法では、粒子に与えられる剪断力が均一にならないため得られる粒子の粒径分布が広くなり、このため感触が悪いという欠点がある。また、前記（ロ）の方法には、ある程度の単分散性を有する粒子が得られるものの、その平均粒径が数百μm 以上の粒径が大きいものしか得られないので、その用途が限定されるという欠点がある（例えば、特許文献１参照）。

また、単分散の高融点固体脂質微粒子を得る方法として、加熱により液状にした高融点油脂からなる分散相を連続相に分散せしめてエマルジョンを形成させ、このエマルジョンから連続相を除去する単分散個体油脂マイクロスフィアの製造方法が知られている（例えば、特許文献２参照）。

しかし、この方法によれば、高融点固体油脂のみからなる微粒子又は微量の界面活性剤を含む高融点固体油脂からなる微粒子しか得られないため、得られる粒子の物性が、用いられる油脂の種類によって制限されるため、その物性の制御が困難であるので、例えば、この粒子を化粧品等に使用する際の自由度が制約されるという欠点がある。
特開２００２−５８９９０号公報特開２０００−２７３１８８号公報

本発明は、５〜１００μｍの平均粒径を有し、粒度分布が単分散であり、粒子が有する物性の制御が容易である固体微粒子の製造法、並びに該製造法によって得られる固体微粒子を提供することを課題とする。

本発明は、
１．（１）融点が３０℃以上のアルコール類と、融点が３０℃未満のエステル類及び／又は炭化水素類を、加熱液化し、混合して液状組成物を得る工程〔以下、工程（１）という〕、
（２）前記（１）で得られた液状組成物を加圧し、該液状組成物をマイクロチャネルを介して連続相中に分散させてエマルジョンを得る工程〔以下、工程（２）という〕、及び
（３）前記（２）で得られたエマルジョンをアルコール類の融点以下、かつエステル類及び／又は炭素化水素類の融点以上の温度に冷却することで固体微粒子の懸濁液を得る工程〔以下、工程（３）という〕、
からなる、液相部が包含された単分散固体微粒子の製造法、並びに
２．前記製造法で得られた単分散固体微粒子
に関する。

本発明によれば、５〜１００μｍの平均粒径を有し、粒度分布が単分散であり、内部に液相部を含有することにより、粒子が有する物性の制御が容易である固体微粒子を得ることができる。

以下に、本発明の単分散固体微粒子の製造法を図１に示すフローチャートに基づいて説明する。

工程（１）は、融点が３０℃以上のアルコール類と、融点が３０℃未満のエステル類及び／又は炭化水素類を加熱混合することにより、液状組成物を得る工程である。

融点が３０℃以上のアルコール類としては、例えば、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等が挙げられ、これらは、それぞれ単独で又は２種以上を混合して用いることができる。これらの中では、指で伸ばした際の感触を向上させる観点及び粒子の強度安定性を向上させる観点から、ステアリルアルコール及びベヘニルアルコールが好ましい。

工程（１）で得られた液状組成物（以下、単に液状組成物という）における融点が３０℃以上のアルコール類の含有量は、指で伸ばした際の感触を向上させる観点及び粒子の強度安定性を向上させる観点から、好ましくは２５〜８５重量％である。

融点が３０℃未満のエステル類及び炭化水素類としては、例えば、スクワラン、流動パラフィン、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸イソトリデシル、パルミチン酸オクチル、ミリスチン酸イソステアリル、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、アジピン酸ジヘプチルウンデシル、トリオクタノイン、トリ（カプリル／カプリン酸）グリセリル、テトラオクタン酸ペンタエリスリチル、テトライソステアリン酸ポリグリセリル、乳酸オクチルドデシル、リンゴ酸ジイソステアリル、モノイソステアリン酸ポリグリセリル、ジイソステアリン酸ポリグリセリル、トリイソステアリン酸ポリグリセリル等が挙げられ、これらは、それぞれ単独で又は２種以上を混合して用いることができる。

液状組成物における融点が３０℃未満のエステル類及び／又は炭化水素類の含有量は、指で伸ばした際の感触を向上させる観点及び粒子の強度安定性を向上させる観点から、好ましくは１５〜７５重量％である。

液状組成物の加熱温度は、融点が３０℃以上のアルコール類と融点が３０℃未満のエステル類及び／又は炭化水素類が均一に融解する温度であればよい。液状組成物に流動性を付与し、マイクロチャネルを通過させやすくする観点から、その液状組成物の粘度に応じて加熱温度を調整してもよい。加熱温度の上限は、工程（２）で使用する連続相の安定性の観点から、連続相を構成する液体の沸点以下であることが好ましく、例えば、連続相に水を用いる場合には、１００℃以下の温度であることが好ましい。

液状組成物は、融点が３０℃以上のアルコール類と融点が３０℃未満のエステル類及び／又は炭化水素類を含有するものであるが、これら以外の成分（以下、他の成分という）を含んでいてもよい。

他の成分としては、例えば、界面活性剤等が挙げられる。界面活性剤は、固体微粒子の単分散性を良好にするので、好適に使用しうるものである。
界面活性剤の種類及びその量は、特に限定されず、分散相の種類、固体微粒子の用途等に応じて適宜選択することができる。

界面活性剤の例としては、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性界面活性剤等が挙げられ、これらは、それぞれ単独で又は２種以上を混合して用いることができる。これらの中では、安定した乳化操作を行う観点から、陰イオン界面活性剤及び非イオン界面活性剤が好ましい。液状組成物における界面活性剤の含有量は、０．０１〜５重量％であることが好ましい。

工程（２）は、前記工程（１）で得られた液状組成物を加圧し、該液状組成物をマイクロチャネルを介して連続相中に分散させてエマルジョンを得る工程である。

連続相としては、水が好ましい。連続相における固体微粒子の単分散性を良好にするために、連続相に界面活性剤を添加することが好ましい。

界面活性剤としては、例えば、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性界面活性剤等が挙げられ、これらは、それぞれ単独で又は２種以上を混合して用いることができる。これらの中では、安定した乳化操作を行い観点から、陰イオン界面活性剤及び非イオン界面活性剤が好ましい。

連続相における界面活性剤の含有量は、好ましくは０．０１〜５重量％である。

液状組成物を連続相に分散させる際の連続相の加熱温度は、融点が３０℃以上のアルコール類と融点が３０℃未満のエステル類及び／又は炭化水素類とが均一に融解する温度であればよい。連続相の加熱温度は、液状組成物に流動性を付与し、マイクロチャネルを通過させやすくする観点から、その液状組成物の粘度に応じて調整してもよい。加熱温度の上限は、工程（２）で用いる連続相の安定性の観点から、連続相を構成する液体の沸点以下であることが好ましく、例えば、連続相に水を用いる場合には、１００℃以下の温度であることが好ましい。

液状組成物を連続相中に分散させるために液状組成物を加圧する際の圧力は、特に限定されず、液状組成物及び連続相の種類に応じて適宜設定すればよい。通常、液状組成物を加圧する際の圧力が低い場合には、液状組成物が連続相に進入しがたくなり、他方、液状組成物を加圧する際の圧力が高すぎる場合には、連続相中に液状組成物が押し出された直後に液状組成物がつながり、液滴が形成されなくなる傾向がある。したがって、かかる事情を考慮すれば、液状組成物を加圧する際の圧力は、０．５〜２０ｋＰａであることが好ましく、１．０〜１０ｋＰａであることがより好ましい。

マイクロチャネルとは、液状組成物を連続相中に分散せしめて分散相を形成させることができる一定の形状からなる間隙を意味する。

マイクロチャネルは、単分散性向上及び生産性向上の観点から、同一の大きさ及び同一の形状を有する多数の間隙（流路）が集積されて構成されていることが好ましい。

マイクロチャネルの断面形状には特に限定されない。その断面形状としては、矩形及び台形が好ましい。

マイクロチャネル（流路）の断面の相当直径が小さいときには、流路を液状組成物が通過する際の圧力損失が増大し、逆に、断面の相当直径が大きいときには、液滴を正常に形成させることができる圧力の範囲が著しく狭くなることから、以下に示す断面の相当直径が２．５〜５０μｍであることが好ましく、２．５〜３５μｍであることがより好ましい。

ここで、マイクロチャネル（流路）断面の相当直径（μｍ）（Ｄ）は、式（Ｉ）：
Ｄ＝４Ａ／Ｌ（Ｉ）
〔式中、Ａはマイクロチャネル（流路）の断面積（μｍ²）、Ｌはマイクロチャネル（流路）断面の濡れ辺長さ（周長さ）（μｍ）を示す〕
で求められる直径を意味する。

液状組成物を連続相中に分散させてエマルジョンを生成させる際に用いられる装置としては、特に限定されず、例えば、特開２０００−２７３１８８号公報に記載の装置等を用いることができる。

液状組成物をマイクロチャネルを介して連続相中に分散させることにより、平均粒径分布の単分散性が高い粒子からなるエマルジョンを得ることができる。得られたエマルジョンは、次に、工程（３）に供される。

工程（３）は、前記工程（２）で得られたエマルジョンを冷却し、固体微粒子の懸濁液を得る工程である。

エマルジョンの冷却温度は、アルコール類を固化させ、かつ融点３０℃未満のエステル類及び／又は炭化水素類を相分離させた状態で微粒子中に保持させる観点から、エステル類及び／又は炭化水素類の融点以上でかつアルコール類の融点以下の温度である。

かくして、５〜１００μｍの平均粒径を有し、良好な単分散性を有し、固体微粒子内に液相部を包含する単分散固体粒子を得ることができる。

粒子の単分散性はＣＶ値で表すことができる。ＣＶ値は、式(II):
〔ＣＶ値〕
＝〔平均粒径の標準偏差（μｍ）〕／〔平均粒径（μｍ）〕×１００ (II)
によって求められる。

固体微粒子の平均粒径および標準偏差は、顕微ビデオシステムによって撮影された粒子３００個の画像を画像解析ソフト「ＷｉｎＲＯＯＦ」〔三谷商事（株）〕によって解析し、測定することができる。

本発明によれば、ＣＶ値が１５以下の固体微粒子を容易に得ることができ、温度及び／又は圧力を変化させることにより、ＣＶ値が１０以下の固体微粒子を得ることもできる。

単分散固体微粒子の感触は、分散相中のアルコール類とエステル類及び炭化水素類の比率を変えることによって制御することができる。

以下に、本発明の製造法において、エマルジョンを製造する際に用いられる装置の一実施態様を図２〜５に基づいて説明する。

図２は、エマルジョン生成装置の概略断面図、図３は、図２に示されたエマルジョン生成装置の主要部分における概略拡大図、図４（ａ）は、エマルジョン生成装置における基板の平面図、図４（ｂ）は、エマルジョン生成装置における基板の底面図、図５は、マイクロチャネル部分の概略拡大図である。

エマルジョン生成装置は、本体１を恒温槽２につなげて本体１の温度を所定の温度に制御可能としている。そして、本体１の一方の開口にガラス板等から構成されるプレート３を嵌め込み、他方の開口に蓋体４を嵌め込み、蓋体４の中央に液状組成物（Ｏ）の供給口５を形成し、蓋体４の中央から外れた箇所（図では上方）に連続相（Ｗ）の供給口６を形成し、更に蓋体４の中央から外れた箇所（図では下方）にエマルジョン（Ｅ）の取出口７を形成している。

液状組成物（Ｏ）の供給口５には配管を介して液状組成物リザーバ８を接続し、配管の周囲にはヒーター９を設け、また連続相（Ｗ）の供給口６には配管を介して連続相リザーバ１０を接続し、更にエマルジョン（Ｅ）の取出口７には、回収用配管１１を接続している。ここで、液状組成物リザーバ８及び連続相リザーバ１０は上下位置の調整が可能であり、水位差による加圧を行うことができるようにするために、液状組成物（Ｏ）に作用する圧力及び連続相（Ｗ）に作用する圧力がそれぞれ調整しうる構成になっている。

また、プレート３と蓋体４との間の空間には基板１２が配置されている。基板１２の中央には、開口１３が形成され、基板１２のプレート３に対向する正面側には、開口１３を矩形状に囲むように突条１４が形成され、この突条１４の上面を平坦なテラス１５にし、このテラス１５上に凸部１６を一定間隔で形成し、これら凸部１６，１６間をマイクロチャネル１７としている。マイクロチャネル１７の大きさは、例えば、幅１６μｍ、高さ７μｍ、テラス長さ３０μｍである。また、マイクロチャネル１７を含む突条１４の形成方法としては、ウエットエッチングあるいはドライエッチングが適当である。

更に、基板１２と蓋体４の間にはＯリング等の隔壁部材１８を介在させ、この隔壁部材１８の弾性力で前記凸部１６をプレート３内側に当接している。そして、隔壁部材１８にて囲まれる内側領域には、前記液状組成物（Ｏ）の供給口５が開口し、外側領域には連続相（Ｗ）の供給口６及びエマルジョン（Ｅ）の取出口７が開口している。

なお、プレート３の外側にはビデオシステムにつながるカメラ１９が配置されている。

単分散エマルジョンを生成させる装置としては、前記の構成に限定されるものではない。例えば、図２〜５に示された例では、プレート３、蓋体４及び基板１２が縦方向に配置されているが、これらを水平方向に配置してもよい。また、他の装置としては、ケース内に基板を配置し、この基板とプレートとの間に連続相の流路を形成し、この流路に対し交差する方向に開口するマイクロチャネルを前記基板に形成し、流動状態にある連続相に対して交差する方向から液状組成物を供給するクロスフロータイプとしてもよい。この他に基板に貫通孔を開け、この貫通孔をマイクロチャネルとして使用することができるようにした基板をケース内に配置し、基板を介して液状組成物を連続相中に供給し、分散させる貫通タイプとしてもよい。

実施例１
図２〜５に示す装置を用いた。マイクロチャネル１７の大きさは、幅１６μｍ、高さ７μｍ、テラス長さ３０μｍであった。式（Ｉ）に基づいて求められる相当直径は、７．９μｍであった。

ベヘニルアルコール（融点約７０℃）２８重量部とスクワラン２２重量部及びジカプリン酸ネオペンチルグリコール５０重量部をそれぞれ秤量し、８０℃に加温して溶解し、混合した。

連続相として、イオン交換水１００重量部に３０％Ｎ−ココイルメチルタウリンナトリウム水溶液（商品名：ニッコールＣＭＴ−３０、日光ケミカルズ（株）製）１．７０重量部を加え、溶解したものを用いた。

液状組成物を調製した後、リザーバに入れ、リザーバ内の液状組成物及び連続相の温度をそれぞれ７８℃に調整し、液状組成物を加圧してマイクロチャネルを介して連続相中に押し出すことにより、エマルジョンを形成させた。このとき、液状組成物の供給圧力を１．５〜５．９ｋＰａに調節した。

生成したエマルジョンを回収し、２５℃に冷却して凝固させ、単分散固体粒子の懸濁液を得た。得られた単分散固体微粒子の平均粒径及び標準偏差は、顕微ビデオシステムによって撮影された粒子３００個の画像を画像解析ソフト「ＷｉｎＲＯＯＦ」〔三谷商事（株）製〕によって解析することにより求めたところ、その平均粒径は２９．４μｍであり、標準偏差は２．０１μｍであった。式(II)に基づいて求められたＣＶ値は６．８であることから、得られた単分散固体微粒子は、良好な単分散性を有することが示された。

更に、得られた固体微粒子を指で押しつぶしたところ、滑らかに崩壊し、良好な感触を示した。また、得られた固体微粒子粒子をスパーテルにて押しつぶしたところ、固体状のベヘニルアルコールと、スクワラン及びジカプリン酸ネオペンチルグリコールを含有する液状物質に分離し、得られた固体微粒子が液相部を包含していることが確認された。

実施例２
実施例１で用いたものと同じ装置を用いた。ベヘニルアルコール８３重量部とスクワラン７重量部及びジカプリン酸ネオペンチルグリコール１０重量部を秤量し、８０℃に加温して溶解し、混合した。

液状組成物を調製した後、リザーバに入れ、リザーバ内の液状組成物及び連続相の温度をそれぞれ７８℃に調整し、分散相用組成物を加圧してマイクロチャネルを介して連続相中に押し出すことにより、エマルジョンを形成させた。このとき、液状組成物の供給圧力を１．５〜５．９ｋＰａに調節した。

生成したエマルジョンを回収し、２５℃に冷却して凝固させ、単分散固体微粒子の懸濁液を得た。得られた単分散固体微粒子を実施例１と同一の方法で測定したところ、その平均粒径は２８．１μｍであり、標準偏差は１．９５μｍであった。式(II)に基づいて求められたＣＶ値が６．９であることから、得られた単分散固体微粒子は、良好な単分散性を有することが示された。

得られた懸濁液から粒子を分離し、粒子をスパーテルにて押しつぶしたところ、固体状のベヘニルアルコールと、液状のエステル／炭化水素混合物に分離した。

以上の結果から、実施例１〜２で得られた単分散固体微粒子は、単分散性が高く、固体中に液体が包含された形状を有していることがわかる。

本発明により得られる単分散固体微粒子は、例えば、医薬品、化粧品、食品等に利用される。

図１は、本発明の製造法における各工程のフローチャートである。図２は、エマルジョン生成装置の概略断面図である。図３は、図２に示されたエマルジョン生成装置の主要部分の概略拡大図である。図４（ａ）は、エマルジョン生成装置における基板の平面図、図４（ｂ）は、エマルジョン生成装置における基板の底面図である。図５は、マイクロチャネル部分の概略拡大図である。

符号の説明

１本体
２恒温槽
３プレート
４蓋体
５供給口
６供給口
７回収用配管
８分散相用組成物リザーバ
９ヒーター
１０連続相リザーバ
１１回収用配管
１２基板
１３開口
１４突条
１５テラス
１６凸部
１７マイクロチャネル
１８隔壁部材
１９カメラ

Claims

（１）融点が３０℃以上のアルコール類と、融点が３０℃未満のエステル類及び／又は炭化水素類を、加熱液化し、混合して液状組成物を得る工程、
（２）前記（１）で得られた液状組成物を０．５〜２０ｋＰａに加圧し、該液状組成物をマイクロチャネルを介して連続相中に分散させてエマルジョンを得る工程、及び
（３）前記（２）で得られたエマルジョンをアルコール類の融点以下、かつエステル類及び／又は炭化水素類の融点以上の温度に冷却し、固体微粒子の懸濁液を得る工程
からなる、液相部が包含された、平均粒径が５〜１００μｍの単分散固体微粒子の製造法。
固体微粒子中の低融点油分の含有量が１５〜７５重量％である請求項１記載の単分散固体微粒子の製造法。
画像解析によって測定する固体微粒子の平均粒径および標準偏差を用いて下記式(II)によって求められる単分散固体微粒子のＣＶ値が１５以下である請求項１又は２記載の単分散固体微粒子の製造法。
〔ＣＶ値〕＝〔平均粒径の標準偏差（μｍ）〕／〔平均粒径（μｍ）〕×１００ (II)