JP5086583B2 - セラミド微粒子分散液の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、トイレタリーを含む衛生用途、医薬品用途、食品用途等において有用なセラミド微粒子分散液の製造方法に関する。

セラミドを含有する乳化組成物が医薬品、化粧品等に好適に利用されている。セラミドは、その性質から保存中に結晶が析出するなどの問題があり、その安定化が課題となっている。そこで、セラミドを乳化物或いは可溶化物として化粧料等に安定に配合する試みがなされている（特許文献１及び２参照）。

一方、特許文献３には、スフィンゴ糖脂質を微粒子として化粧料に配合する例が報告されている。しかしながら、この文献に示されている製造方法では、高圧ジェット流を用いるために装置コストが大きくなる懸念があり、また、「予め調整した粗分散液を微粒化処理する」とあるが、微粒化処理中に粗分散液の安定性を十分にするための工夫が必要であり、従って、スケールアップに課題を残すものと思われる。

また、特許文献４には、加熱液化したスフィンゴ脂質構造物質を含有する油性成分を、マイクロチャネルを介して高分子化合物を含有する連続相に分散させて粒径分布の単分散なエマルジョンを得、これを冷却して微粒子化する技術が報告されている。この製造方法によって得られる微粒子の平均粒径は１０〜１００μｍであり、皮膚に塗り広げる際の感触を向上させるために特定の油剤を必要とする。
特開２００５−５３８６５号公報 特開２００２−３３８４５９号公報 特許第３７７８３２５号公報 特開２００５−２１３３３４号公報

本出願の目的は、従来にない新規なセラミド微粒子分散液の製造方法を提供することである。

上記目的を達成する本発明のセラミド微粒子の製造方法は、
融解したセラミド及び非イオン性界面活性剤を含む油性成分の第１液と、水性成分の第２液とを、それぞれ流動させて、それらが混在状態になるように接触させる液接触ステップと、
上記液接触ステップで混在状態になった上記第１液及び上記第２液を混合用細孔に流通させることにより該第１液が該第２液に分散して乳化した乳化液を作製する液混合ステップと、
上記液混合ステップで作製した乳化液を冷却してセラミドを固化させる冷却ステップと、
を備える。

本発明のセラミド微粒子分散液の製造方法は、従来にない新規なものであり、これによれば、従来の方法で得られる同じ組成のものよりも粒子が微細であるセラミド微粒子分散液を容易に製造することができる。また、従来の方法では均一な混合が困難であった組成であっても、粒子が微細であるセラミド微粒子分散液を容易に製造することができる。そして、製造されるセラミド微粒子分散液は、粒子が非常に微細であるため、肌等へ適用する際の付着性や感触の点が優れることが期待される。

以下、本発明の実施形態に係るセラミド微粒子分散液の製造方法について説明する。

（液混合システムＡ）
まず、有機化合物微粒子の製造に用いる液混合システムＡについて説明する。

図１は、その液混合システムＡを示す。

この液混合システムＡは、２種の液の混合に用いられるものであり、一対の液流入部１０１及び単一の液流出部１０２を有するマイクロミキサー１００と液供給系等の付帯部とで構成されている。

マイクロミキサー１００の一方の液流入部１０１には、第１液を貯蔵する第１貯槽３１ａから延びた第１供給管３２ａが接続されている。第１供給管３２ａには、第１液を流通させる第１ポンプ３３ａ、第１液の流量を検知する第１流量計３４ａ及び第１液の夾雑物を除去する第１フィルタ３５ａが上流側から順に介設されており、第１流量計３４ａと第１フィルタ３５ａとの間の部分に第１液の圧力を検知する第１圧力計３６ａが取り付けられている。第１ポンプ３３ａ、第１流量計３４ａ及び第１圧力計３６ａのそれぞれは、流量コントローラ３７に電気的に接続されている。

マイクロミキサー１００の他方の液流入部１０１には、第２液を貯蔵する第２貯槽３１ｂから延びた第２供給管３２ｂが接続されている。第２供給管３２ｂには、第２液を流通させる第２ポンプ３３ｂ、第２液の流量を検知する第２流量計３４ｂ及び第２液の夾雑物を除去する第２フィルタ３５ｂが上流側から順に介設されており、第２流量計３４ｂと第２フィルタ３５ｂとの間の部分に第２液の圧力を検知する第２圧力計３６ｂが取り付けられている。第２ポンプ３３ｂ、第２流量計３４ｂ及び第２圧力計３６ｂのそれぞれは、流量コントローラ３７に電気的に接続されている。

流量コントローラ３７は、第１液の設定流量及び設定圧力の入力が可能に構成されていると共に演算素子が組み込まれており、第１液の設定流量情報、第１流量計３４ａで検知された流量情報及び第１圧力計３６ａで検知された圧力情報に基づいて第１ポンプ３３ａを運転制御する。同様に、流量コントローラ３７は、第２液の設定流量及び設定圧力の入力も可能に構成されており、第２液の設定流量情報、第２流量計３４ｂで検知された流量情報及び第２圧力計３６ｂで検知された圧力情報に基づいて第２ポンプ３３ｂを運転制御する。

マイクロミキサー１００の液流出部１０２からは混合液回収管３８が延びて回収槽３９に接続されている。

マイクロミキサー１００は、図２に示すように、液接触部２１とそれに連続して設けられた混合用細孔２２とを有する。液接触部２１は、液流入部１０１から供給された第１液及び第２液を、それぞれ流動させた状態で且つそれらが混在状態になるように接触させる。混合用細孔２２は、混在状態になった第１液及び第２液を流通させて層流混合させる。混合用細孔２２は、第１液及び第２液を層流混合させるものであるので非常に小さく、層流混合性を考慮すると、孔径Ｄが０．１〜１．０ｍｍ、或いは、孔面積Ｓが０．０１〜１．０ｍｍ^２であるのが好ましい。ここで、孔径Ｄが０．１ｍｍ以上、或いは、孔面積Ｓが０．０１ｍｍ^２以上であると、圧力損失を小さくできる。かかる観点から、孔径Ｄについては、０．２ｍｍ以上、孔面積Ｓについては０．０４ｍｍ^２以上であるのがより好ましい。一方、孔径Ｄが１．０ｍｍ以下、或いは、孔面積Ｓが１．０ｍｍ^２以下で、層流混合性が優れている。かかる観点から、孔径Ｄについては、０．５ｍｍ以下、孔面積Ｓについては０．２５ｍｍ^２以下であるのがより好ましい。なお、孔径Ｄは、混合用細孔２２の横断面外郭を内包する最小円の直径である。

上記のように小さい混合用細孔２２では、その孔長さＬの孔径Ｄに対する比が４０以下であることが好ましい。孔長さＬの孔径Ｄに対する比が４０以下であれば、混合用細孔２２内での乱流の発達が抑えられ、そのため均一な混合を行うことができる。Ｌ／Ｄが小さい方が圧力損失が小さく、送液系の負担も小さくなることを考慮すると、Ｌ／Ｄ≦４０であることが好ましく、Ｌ／Ｄ≦２０であることがより好ましく、Ｌ／Ｄ≦１０であることがさらに好ましい。一方、耐圧強度の観点から、孔長さＬは孔径Ｄの１／２以上、つまり、Ｌ／Ｄ≧０．５であることがより好ましく、Ｌ／Ｄ≧１とするのがさらに好ましい。

混合用細孔２２は、その横断面外郭形状が特に限定されるものでなく、例えば、円形、半円形、楕円形、半楕円形、正方形、長方形、台形、平行四辺形、星形、不定形等である。また、混合用細孔２２は、長さ方向に沿って均一に形成されていても、長さ方向に沿って不均一に形成されていてもいずれでもよい。

マイクロミキサー１００は、第１液及び第２液の合流形態として、対向型、直角型、Ｙ字型、並行型、二重管型等、特に限定されるものではなく、また、管によって構成されたものであっても、溝が形成された基板の積層構造により内部に液流路が構成されたものであってもよい。

以下に、３種類のマイクロミキサー１００の具体的構成について説明する。

＜第１の構成＞
図３は、第１の構成のマイクロミキサー１００を示す。

このマイクロミキサー１００は、両端部がそれぞれ液流入部１０１とされた直線管部分１１０と、その直線管部分１１０の中央部分から分岐して直交方向に延び管端が液流出部１０２とされた分岐管部分１２０とからなるＴ字管により構成されている。Ｔ字管によるこのようなマイクロミキサー１００は、装置構成が簡易であり、分解洗浄によるメンテナンスも容易である。

直線管部分１１０は、中央部分の流路が狭くなっており、その中央部分のうち、一方の液流入部１０１側が第１液流路１１ａに、また、他方の液流入部１０１側が第２液流路１１ｂにそれぞれ構成されている。分岐管部分１２０には、管軸に沿って延びて直線管部分１１０内に連通した混合用細孔２２が形成されている。そして、直線管部分１１０の中央部、つまり、分岐管部分１２０への分岐部の管内が混合用細孔２２に連続する液接触部２１に構成されている。第１液流路１１ａ及び第２液流路１１ｂのそれぞれは、流路断面積、つまり、孔面積が混合用細孔２２と同一乃至同程度であり、また、圧損を小さく抑えることができるように流路長さ、つまり、孔長さも混合用細孔２２と同一乃至同程度であることが好ましい。

このマイクロミキサー１００は、第１液及び第２液の液接触部２１に向かうそれぞれの流動方向と混合用細孔２２の延びる方向とが相互に異なる構成となっている。このように、第１液及び第２液の液接触部２１に向かうそれぞれの流動方向と混合用細孔２２の延びる方向とが相互に異なると、図４に示すように、第１液及び第２液の液接触部２１に向かうそれぞれの流動方向のいずれか一方が混合用細孔２２の延びる方向と同じである構成に比べて、高い混合性能を得ることができ、その結果、粒径分布の狭い有機化合物微粒子を製造することができる。

なお、図３に示したものは、直線管部分１１０の中央部分の流路が狭くなった構成であるが、特にこれに限定されるものではなく、図５に示すように、そのような部分がなく、一方の液流入部１０１から他方の液流入部１０１まで一様な流路を有する構成であってもよい。

また、図３に示したものは、分岐管部分１２０に混合用細孔２２が形成された構成であるが、特にこれに限定されるものではなく、分岐管部分に連続して混合用細孔が形成された部材を別途接続した構成であってもよい。

＜第２の構成＞
図６は、第２の構成のマイクロミキサー１００を示す。なお、第１の構成と同一名称の部分は第１の構成と同一符号で示す。

このマイクロミキサー１００は、基板積層型のものであって、各々、基板面内を延びる第１液流路１１ａ及び第２液流路１１ｂ、並びに、基板面に対して角度を有する方向に延びる混合用細孔２２がそれぞれ内部に形成されている。第１液流路１１ａ及び第２液流路１１ｂは、一端同士が結合して開くように延びて略Ｖ字状の軌跡を形成しており、前者の他端が一方の液流入部１０１に、また、後者の他端が他方の液流入部１０１にそれぞれ構成されている。混合用細孔２２は、一端が第１液流路１１ａ及び第２液流路１１ｂの結合部に繋がっており、他端が液流出部１０２に構成されている。そして、この第１液流路１１ａ及び第２液流路１１ｂ、並びに、混合用細孔２２の結合部が液接触部２１に構成されている。

このマイクロミキサー１００もまた、第１の構成のものと同様に、第１液及び第２液の液接触部２１に向かうそれぞれの流動方向と混合用細孔２２の延びる方向とが相互に異なる構成となっている。

なお、図６に示したものは、第１液流路１１ａ及び第２液流路１１ｂがそれぞれ単一のものであるが、特にこれに限定されるものではなく、図７に示すように、第１液流路１１ａ及び第２液流路１１ｂがそれぞれ複数ある構成であってもよい。

また、このように液流路が３以上ある構成の場合、第１液及び第２液とは異なる第３液をいずれかの液流路に流通させることも可能である。

＜第３の構成＞
図８（ａ）〜（ｃ）は、第３の構成のマイクロミキサー１００を示す。なお、第１の構成と同一名称の部分は第１の構成と同一符号で示す。

このマイクロミキサー１００は、配管経路に設けられた液流通管１０とその液流出側に連続して設けられた液混合部２０とを備えている。

液流通管１０は、大径管１２とそれに導入されて挿通された１本の小径管１３とにより二重管構造に構成されている。これにより、液流通管１０は、大径管１２の内側で且つ小径管１３の外側の部分の第１液流路１１ａと小径管１３の内側の第２液流路１１ｂとの２つの液流路が管内部に相互に並行に延びて長さ方向に沿って構成されている。そして、液流通管１０の外部に露出した大径管１２の管端が一方の液流入部１０１に構成され、小径管の管端が他方の液流入部１０１に構成されている。二重管構造の液流通管１０を有するこのようなマイクロミキサー１００は、装置構成が簡易であり、分解洗浄によるメンテナンスも容易である。

液混合部２０は、液流通管１０の液流出端に連続して内部領域を形成している。この内部領域は、液流通管１０から流出した第１液及び第２液が接触する液接触部２１に構成されている。液混合部２０には、液接触部２１に連続して設けられた混合用細孔２２が穿孔されている。混合用細孔２２は、第１液流路１１ａ及び第２液流路１１ｂの延びる方向と同一方向に延びるように形成されている。そして、混合用細孔２２に連続して設けられた回収管接続部が液流出部１０２に構成されている。

このマイクロミキサー１００は、第１の構成のものや第２の構成のものとは異なり、第１液及び第２液の液接触部２１に向かうそれぞれの流動方向、並びに、混合用細孔２２の延びる方向がいずれも同じ構成となっている。

ところで、流体流通管１０から流出して液接触部２１で接触した第１液及び第２液は、最終的には混合用細孔２２により層流混合される。このとき、より高速な混合性能を得るためには、液接触部２１でのそれらの混在状態が、各液の微小なセグメントで構成されていればよい。従って、第２液流路１１ｂの数がより多いことが好ましく、図８（ａ）及び（ｂ）に示すように、小径管１３が１本である場合よりも、図９（ａ）及び（ｂ）に示すように小径管１３が複数本である場合の方が、より高速な混合特性を得ることができる。

また、このように液流路が３以上ある構成の場合、第１液及び第２液とは異なる第３液をいずれかの液流路に流通させることも可能である。

（セラミド微粒子分散液の製造方法）
次に、この液混合システムＡを用いたセラミド微粒子分散液の製造方法について説明する。このセラミド微粒子分散液の製造方法は、融解したセラミド及び非イオン性界面活性剤を含む油性成分の第１液と水性成分の第２液とをそれぞれ流動させて、それらが混在状態になるように接触させ、それらを混合用細孔２２に流通させることにより第１液が第２液に分散して乳化した乳化液を作製し、それを冷却してセラミドを固化させるものである。

＜第１液及び第２液＞
第１液は、融解したセラミド及び非イオン性界面活性剤を含む油性成分である。

ここで、セラミドは、融点３５℃以上の固体のセラミド又はセラミド類似物質である。具体的には、セラミドとしては、例えば、糖セラミド、タイプＩ〜タイプVIの天然セラミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ヘキサデシロキシプロピル）−Ｎ−２−ヒドロキシエチルヘキサデカナミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ヘキサデシロキシプロピル）−Ｎ−２−ヒドロキシエチルデカナミド、Ｎ−（テトラデシロキシヒドロキシプロピル−Ｎ−ヒドロキシエチルデカナミドなどのセラミドの脂肪族アミド誘導体等が挙げられる。これらのなかでは、コスト及びセラミド微粒子分散液の保存安定性の観点から、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ヘキサデシロキシプロピル）−Ｎ−２−ヒドロキシエチルヘキサデカナミドを用いることが好ましい。

非イオン性界面活性剤は、公知のものを使用できる。具体的には、非イオン性界面活性剤としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、プロピレン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシプロピレンアルキルエーテル、アルキルグリセリルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。これらのなかでは、セラミドの融点以上でのセラミドとの相溶性及びセラミド微粒子の粒径を小さくする観点から、ＨＬＢが２〜１５である非イオン性界面活性剤を用いることが好ましく、３〜１４であるものを用いることがより好ましく、４〜１２であるものを用いることがさらに好ましい。

なお、ＨＬＢは、「乳化・可溶化の技術」工学図書（株）（昭59−５−20）p.８−12に記載の計算式に基づいて求められる。より具体的には、多価アルコール脂肪酸エステルの場合、
式：〔ＨＬＢ〕＝２０（１−Ｓ／Ａ）
（式中、Ｓはエステルのケン化価、Ａは脂肪酸の酸価を示す）に基づいて求められる。
多価アルコール脂肪酸エステルのオキシエチレン付加物の場合、
式：〔ＨＬＢ〕＝（Ｅ＋Ｐ）／５
〔式中、Ｅはオキシエチレン含量（質量％）、Ｐは多価アルコール含量（質量％）を示す〕に基づいて求められる。
高級アルコールのオキシエチレン付加物の場合、
式：〔ＨＬＢ〕＝Ｅ／５
（式中、Ｅは前記と同じ）に基づいて求められる。
前記以外の非イオン性界面活性剤の場合、
式：〔ＨＬＢ〕＝７＋１．１７１ｌｏｇ（Ｍｗ／Ｍｏ）
（式中、Ｍｗは界面活性剤の親水性基の分子量、Ｍｏは界面活性剤の疎水性基の分子量、ｌｏｇは底が１０の対数を示す）に基づいて求められる。

非イオン性界面活性剤として、界面活性剤Ａと界面活性剤Ｂの２種類を併用する場合、それぞれのＨＬＢをＨＬＢ_Ａ 及びＨＬＢ_Ｂ とすると、両者を混合した非イオン性界面活性剤のＨＬＢは、それぞれの質量分率をＷ_Ａ、Ｗ_Ｂとすると、
式：〔ＨＬＢ〕＝〔(Ｗ_Ａ×ＨＬＢ_Ａ)＋(Ｗ_Ｂ×ＨＬＢ_Ｂ)〕÷(Ｗ_Ａ＋Ｗ_Ｂ)
に基づいて求められる。また、非イオン性界面活性剤として３種類以上の界面活性剤を併用する場合、前記と同様にしてそれらを混合した非イオン性界面活性剤のＨＬＢを求めることができる。

セラミド及び非イオン性界面活性剤のそれぞれについては、１種のみを用いても、また、２種以上を混合して用いてもいずれでもよい。

また、セラミド及び非イオン性界面活性剤については、後で述べる冷却時にセラミド微粒子を安定に析出させる観点から、第１液における合計の含有量を７０質量％以上とすることが好ましく、７５質量％以上とすることがより好ましく、８０質量％以上とすることが更に好ましい。

さらに、セラミド及び非イオン性界面活性剤については、得られるセラミド微粒子の粒径を小さくする観点及びセラミド微粒子の保存安定性の観点から、セラミドと非イオン性界面活性剤との質量比を、セラミド／非イオン性界面活性剤＝３０／７０〜９０／１０とすることが好ましく、４０／６０〜８０／２０とすることがより好ましく、４５／５５〜７５／２５とすることがさらに好ましい。

第１液には、均一に混合された融解液の状態が維持されれば、セラミド及び非イオン性界面活性剤以外に、融点３５℃以上の固体油、液体油、水等を含めてもよい。但し、後で述べる冷却時にセラミド微粒子を安定に析出させる観点から、第１液には液体油を含めないことが好ましい。ここで、液体油とは、融点３５℃未満の油性成分のことであり、上記非イオン性界面活性剤には該当しない。

一方、第２液は、水性成分であり、主として水、つまり、５０質量％以上が水である。

第２液には、その他にエタノールなどの水混和性の有機溶媒やグリセリンなどの多価アルコール類を含めてもよい。また、第２液には、製造後のセラミド微粒子の分散安定化のため、予め、界面活性剤及び／又は高分子分散剤を含有させておいてもよい。界面活性剤は、公知のものが適用可能であり、陰イオン系のものが好ましく、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル酢酸ナトリウム等が挙げられる。高分子分散剤も、公知のものが適用可能であり、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、アルキル変性多糖類、カルボマー類等が挙げられる。

＜セラミド微粒子分散液の製造＞
液混合システムＡを稼働させると、第１ポンプ３３ａは、第１液を、第１貯槽３１ａから第１供給管３２ａを介し、第１流量計３４ａ及び第１フィルタ３５ａを順に経由させてマイクロミキサー１００の一方の液流入部１０１に継続的に供給する。第１流量計３４ａは、検知した第１液の流量情報を流量コントローラ３７に送る。また、第１圧力計３６ａは、検知した第１圧力計３６ａの圧力情報を流量コントローラ３７に送る。

第２ポンプ３３ｂは、第２液を、第２貯槽３１ｂから第２供給管３２ｂを介し、第２流量計３４ｂ及び第２フィルタ３５ｂを順に経由させてマイクロミキサー１００の一方の液流入部１０１に継続的に供給する。第２流量計３４ｂは、検知した第２液の流量情報を流量コントローラ３７に送る。また、第２圧力計３６ｂは、検知した第２圧力計３６ｂの圧力情報を流量コントローラ３７に送る。

続いて、流量コントローラ３７は、第１液の設定流量情報及び設定圧力情報、並びに、第１流量計３４ａで検知された流量情報及び第１圧力計３６ａで検知された圧力情報に基づいて、第１液の設定流量及び設定圧力がそれぞれ維持されるように第１ポンプ３３ａを運転制御する。それと共に、流量コントローラ３７は、第２液の設定流量情報及び設定圧力情報、並びに、第２流量計３４ｂで検知された流量情報及び第２圧力計３６ｂで検知された圧力情報に基づいて、第２液の設定流量及び設定圧力がそれぞれ維持されるように第２ポンプ３３ｂを運転制御する。

マイクロミキサー１００では、第１液及び第２液が混在状態、つまり、各液の小さいセグメントが混在した状態になるように接触され（液接触ステップ）、それが混合用細孔２２に流通され、混合用細孔２２において、それが混合用細孔２２への縮流及び混合用細孔２２内での剪断により引き延ばされて微細なセグメントとなる。このようにマイクロミキサー１００を用いることにより、この一連の過程が非常に短時間（０．１秒以内）で進行し、しかも、セグメントサイズのばらつきがほとんど生じず、そのため、第１液と第２液とが微細且つ均一に入り組んだ混在状態が瞬時に得られる。第１液及び第２液がこのような混在状態を経るため、直後に生成する乳化物（Ｏ／Ｗエマルション）は粒子が非常に微細で且つ均一になるものと考えられる（液混合ステップ）。一般的に、乳化物の状態（相）に関しては、水−界面活性剤−油の３成分の組成比と温度とによって決定されるが、乳化物の乳化粒径分布に関しては、各成分の混合手順や槽内の温度分布、濃度分布などによって大きく変化する。そのため、従来の液液混合方法では粒径分布が大きくなりやすく、粒子が微細で且つ均一な乳化物を製造することが困難な場合が多かった。すなわち、従来の液液混合方法では、剪断による液滴の微細化と、２つの液相間の拡散による各成分の物質移動とが、並行して進行するのに対し、上記のようなマイクロミキサー１００による液液混合方法では、瞬時に液液界面が著しく増大するために、引き続いて２つの液相間の拡散が瞬時に進行して完結することが可能となり、その結果、乳化物の乳化粒径分布に両者間に大きな差異が生じるものと考えられる。

ここで、混合前の第１液の温度については、少なくともセラミドの融点以上であって、第１液が流動化する温度以上に加温して調温する。具体的には、第１液の温度を４０〜９５℃に調温するのが好ましく、５０〜８０℃に調温するのがより好ましい。

混合前の第２液の温度については、第１液と同様に加温して調温することが好ましいが、第１液の温度と同一であっても、また、異なっていてもいずれでもよい。

第１液及び第２液のそれぞれの圧力設定については、送液の圧力が０．０１〜３ＭＰａとなるようにすればよい。

第１液及び第２液のそれぞれの流量設定については、マイクロミキサー１００で十分な混合を行えるという観点及び冷却後も微粒子の粒径が安定であるという観点から、第１液と第２液との質量比を、第１液／第２液＝１／９９〜５０／５０とするのが好ましく、３／９７〜３０／７０とするのがより好ましい。なお、第１液及び第２液を混合して得られる乳化液におけるセラミドの濃度は、濃い方が生産性が高く、一方、薄い方が得られる微粒子が安定である。かかる観点から、第１液及び第２液の混合流体におけるセラミドの濃度が０．５〜２０質量％となるようにするのが好ましく、１〜１０質量％となるようにするのがより好ましい。

また、第１液及び第２液の流量設定については、微粒子の生成に好適であるという観点及び過大な圧損が生じるのを防止することができるという観点から、第１液及び第２液を合わせた混合用細孔２２への流量を１〜５０Ｌ／ｈとすることが好ましく、２〜３０Ｌ／ｈとすることがより好ましい。

そして、マイクロミキサー１００の液流出部１０２からは第１液及び第２液を混合して得られたセラミドの乳化液が流出し、それが回収管３８を介して回収槽３９に回収されると共に、このとき、乳化液が冷却されてセラミドが固化してセラミド微粒子の分散液となる（冷却ステップ）。

ここで、乳化液の冷却については、回収管３８における熱交換により行っても、また、回収槽３９内で行っても、さらに、それらの両方で行ってもよい。

冷却温度は、セラミドの融点未満の温度であるが、典型的には、５〜４０℃である。

冷却手段の具体的構成としては、例えば、回収管３８に介設された熱交換機や回収槽３９の外周に設けられた冷却水が循環するジャケット等が挙げられる。

以上のようなセラミド微粒子分散液の製造方法は、従来にない新規なものであり、これによれば、従来では得られなかったような平均粒径が２μｍ以下（条件によっては、０．５μｍ以下、或いは、０．１μｍ以下）のセラミド微粒子を容易に製造することができる。

以上のようなセラミド微粒子分散液の製造方法は、従来にない新規なものであり、これによれば、従来の方法で得られる同じ組成のものよりも粒子が微細である、具体的には、平均粒径（動的光散乱法を測定原理とする粒度分布測定装置により測定可能な微粒子の平均粒径）が２μｍ以下（条件によっては、０．５μｍ以下、或いは、０．１μｍ以下）であるセラミド微粒子分散液を容易に製造することができる。また、従来の方法では均一な混合が困難であった組成であっても、粒子が微細であるセラミド微粒子分散液を容易に製造することができる。そして、製造されるセラミド微粒子分散液は、粒子が非常に微細であるため、肌等へ適用する際の付着性や感触の点が優れることが期待される。

（試験１）
＜試験方法＞
以下の実施例１及び２のようにしてセラミド微粒子分散液を製造し、それぞれについて分散粒子の平均粒径を求めた。また、比較例１として、マイクロミキサーを用いずに混合実験を行い、得られた分散粒子の体積基準メジアン径又は平均粒径を求めた。なお、実施例１及び２のそれぞれの条件及び結果を表１に示す。比較例１の結果を表２に示す。

−実施例１−
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ヘキサデシロキシプロピル）−Ｎ−２−ヒドロキシエチルヘキサデカナミド（花王（株）社製 商品名：スフィンゴリピッドＥ、以下「合成セラミド」という。）５９．７質量％とポリオキシエチレン（５）ラウリルエーテル（花王（株）社製 商品名：エマルゲン１０６）４０．３質量％とを混合及び加温して得られた融解液を第１液とし、ポリオキシエチレン（４．５）ラウリルエーテル酢酸ナトリウム（花王（株）社製 商品名：カオーアキポＲＬＭ−４５ＮＶ）４．７質量％を含む水溶液を第２液とした。第１液及び第２液をそれぞれ７５℃に調温した。

図３に示す第１の構成のマイクロミキサー１００を用い、混合用細孔２２を流通する第１液及び第２液の液流量を、体積比（第１液／第２液＝）１０／９０及び総流量４．８Ｌ／ｈにそれぞれ設定し、得られた乳化物を冷却したところ半透明状のセラミド微粒子分散液が得られた。平均粒径を求めたところ６１ｎｍであった。

マイクロミキサー１００の混合用細孔２２は、円筒孔であって、孔径が０．３ｍｍで、孔長さが０．９ｍｍであった。平均粒径は、動的光散乱法による粒径分布測定装置（大塚電子（株）社製 ＥＬＳ−Ｚ２）を用いて求めた。なお、測定は、セラミド濃度が１％になるように分散液を水で希釈して行った。

−実施例２−
合成セラミド４６．８質量％とポリオキシエチレン（６）ソルビタンモノオレエート（花王（株）社製 商品名：レオドールＴＷ−Ｏ１０６Ｖ）５３．２％とを混合及び加温して得られた融解液を第１液とし、第２液は実施例１と同じものとした。第１液及び第２液をそれぞれ８０℃に調温した。

実施例１と同じ混合条件で、第１液と第２液との混合を行い、得られた乳化物を冷却したところ薄く乳白濁したセラミド微粒子分散液が得られた。実施例１と同様に平均粒径を求めたところ１４９ｎｍであった。

−比較例１−
次に示す４つの混合方法により第１液と第２液との混合を行った。
Ａ：第１液４０ｍＬと第２液３６０ｍＬとをビーカー内で一括混合後、ホモミキサー（特殊機化（株）社製 商品名：ＴＫホモミクサーＭＡＲＫII２．５）を４０００ｒ／ｍｉｎの回転数で１分間稼働させて混合液から乳化液を調製したのち冷却した。
Ｂ：第１液と第２液とを体積比１０／９０でビーカー内で一括混合後、実施例１で用いたマイクロミキサー１００（一方の液流入部１０１を閉じて使用）にその混合液を４．８Ｌ／ｈの流量で通過させて乳化液を調製したのち冷却した。
Ｃ：管内径１．３ｍｍのＴ字管（断面形状は円）を用い、向かい合う２ヶ所の管から流入させる第１液及び第２液の液流量を体積比（第１液／第２液＝）１０／９０及び総流量６．０Ｌ／ｈにそれぞれ設定し、得られた乳化物を冷却した。
Ｄ：ビーカー内で１０ｍＬの第１液を攪拌しながら、第２液９０ｍＬを少量ずつ滴下し、得られた乳化物を冷却した。

上記Ａ、Ｂ及びＤのそれぞれの方法により、実施例１の第１液及び第２液（いずれも液温７５℃に調温）を用いてセラミド微粒子分散液を得た。Ａ及びＢの方法で得られた分散液については、粒子が大きいために動的光散乱法による平均粒径の測定が不可能であったため、レーザ回折／散乱式粒度分布測定装置（株式会社 堀場製作所社製 ＬＡ−９１０）を用いて体積基準メジアン粒径を求めた。Ｄの方法で得られた分散液については、実施例１と同様にして平均粒径を求めた。混合方法Ａで得られた分散液の粒子の体積基準メジアン粒径は２６８０００ｎｍで、混合方法Ｂで得られた分散液の粒子の体積基準メジアン粒径は２１３０００ｎｍであった。混合方法Ｄで得られた分散液の粒子の平均粒径は１９６ｎｍであった。

上記Ａ、Ｂ及びＣのそれぞれの方法により、実施例２の第１液及び第２液（いずれも液温８０℃に調温）を用いてセラミド微粒子分散液を得た。いずれの方法で得られた分散液についても、粒子が大きいために動的光散乱法による平均粒径の測定が不可能であったため、レーザ回折／散乱式粒度分布測定装置（株式会社 堀場製作所社製 ＬＡ−９１０）を用いて体積基準メジアン粒径を求めた。混合方法Ａで得られた分散液の粒子の体積基準メジアン粒径は１４３００ｎｍで、混合方法Ｂで得られた分散液の粒子の体積基準メジアン粒径は２２００ｎｍで、混合方法Ｃで得られた分散液の粒子の体積基準メジアン粒径は３１００ｎｍであった。

＜試験結果＞
表１及び２によれば、マイクロミキサー１００を用いて第１液と第２液とを混合した実施例１及び２の場合は、比較例１の場合に比べ、得られたセラミド微粒子分散液の粒子の平均粒径が小さいことがわかる。

（試験２）
＜試験方法＞
以下の実施例３及び４のようにしてセラミド微粒子分散液を製造し、それぞれについて分散粒子の平均粒径を求めた。また、比較例２として、マイクロミキサーを用いずに混合実験を行った。なお、実施例３及び４のそれぞれの条件及び結果を表３に示す。

−実施例３−
合成セラミド６６．７質量％とイソデシルグリセリルエーテル（花王（株）社製 商品名：ペネトールＧＥ−ＩＤ−Ｈ、水を１０質量％含有）３３．３％とを混合及び加温して得られた融解液を第１液とし、ポリオキシエチレン（４．５）ラウリルエーテル酢酸ナトリウム（花王（株）社製 商品名：カオーアキポＲＬＭ−４５ＮＶ）１０．８％を含む水溶液を第２液とした。第１液及び第２液をそれぞれ６５℃に調温した。

図３に示す第１の構成のマイクロミキサー１００を用い、混合用細孔２２を流通する第１液及び第２液の液流量を、体積比（第１液／第２液＝）１０／９０及び総流量４．８Ｌ／ｈにそれぞれ設定し、得られた乳化物を冷却したところ白濁したセラミド微粒子分散液が得られた。平均粒径を求めたところ４８３ｎｍであった。

マイクロミキサー１００の混合用細孔２２は、円筒孔であって、孔径が０．３ｍｍで、孔長さが０．９ｍｍであった。平均粒径は、動的光散乱法による粒径分布測定装置（大塚電子（株）社製 ＥＬＳ−Ｚ２）を用いて求めた。なお、測定は、セラミド濃度が１％になるように分散液をポリオキシエチレン（４．５）ラウリルエーテル酢酸ナトリウムの１０％水溶液で希釈した。

−実施例４−
合成セラミド５０．０質量％とイソデシルグリセリルエーテル（花王（株）社製 商品名：ペネトールＧＥ−ＩＤ−Ｈ、水を１０質量％含有）５０．０％とを混合及び加温して得られた融解液を第１液とし、水を第２液とした。第１液及び第２液をそれぞれ６５℃に調温した。

実施例３と同じ混合条件で、第１液と第２液との混合を行い、得られた乳化物を冷却したところ白濁したセラミド微粒子分散液が得られた。実施例３と同様に平均粒径を求めたところ１２４０ｎｍであった。

−比較例−
上記Ａ、Ｂ及びＤの方法により、実施例３の第１液及び第２液（いずれも液温６５℃に調温）を用いて混合を行ったところ、いずれの方法の場合でも第１液と第２液とをビーカー内に投入した時点で全体がゲル化し、それ以上の混合が困難になったので実験を中止した。

また、上記Ａ、Ｂ、Ｄの方法により、実施例４の第１液及び第２液（いずれも液温６５℃に調温）を用いて混合を行ったところ、いずれの方法の場合でも乳化が不十分であり、冷却前の段階でクリーミングを生じてしまい、均一なセラミド微粒子分散液を得ることができなかった。

＜試験結果＞
表３によれば、比較例２におけるＡ、Ｂ及びＤといった第１液と第２液との混合方法では均一な混合が困難な組成であっても、実施例３及び４のように、マイクロミキサーを用いて第１液と第２液とを混合すれば、均一なセラミド微粒子分散液が容易に得られることがわかる。

本発明は、セラミド微粒子分散液の製造方法について有用である。

流体混合システムの構成を示す図である。 液接触部及び混合用細孔を示す説明図である。 第１の構成のマイクロミキサーを示す断面図である。 第１の構成のマイクロミキサーの変形例を示す断面図である。 第１の構成のマイクロミキサーの他の変形例を示す断面図である。 第２の構成のマイクロミキサーを示す図である。 第２の構成のマイクロミキサーの変形例を示す図である。 第３の構成のマイクロミキサーを示す（ａ）縦断面図、（ｂ）図８（ａ）におけるVIIIB-VIIIB横断面図及び（ｃ）図８（ａ）におけるVIIIC-VIIIC横断面図である。 第３の構成のマイクロミキサーの変形例を示す（ａ）縦断面図及び（ｂ）図９（ａ）におけるIXB-IXB横断面図である。

符号の説明

２２ 混合用細孔

Claims (5)

1. 融解したセラミド及び非イオン性界面活性剤を、それらの質量比（セラミド／非イオン性界面活性剤）が３０／７０〜９０／１０となるように含む油性成分の第１液と、水性成分の第２液とを、それぞれ流動させて、該第１液及び該第２液が混在状態になるように接触させる液接触ステップと、
   上記液接触ステップで混在状態になった上記第１液及び上記第２液を、孔径が０．１〜１．０ｍｍの混合用細孔に、該第１液及び該第２液を合わせた流量が１〜５０Ｌ／ｈとなるように流通させることにより該第１液が該第２液に分散して乳化した乳化液を作製する液混合ステップと、
   上記液混合ステップで作製した乳化液を冷却してセラミドを固化させる冷却ステップと、
   を備えた平均粒径が２μｍ以下のセラミド微粒子を含むセラミド微粒子分散液の製造方法。
2. 上記第１液におけるセラミド及び非イオン性界面活性剤の合計の含有量が７０質量％以上である請求項１に記載のセラミド微粒子分散液の製造方法。
3. 上記第１液が液体油を含まない請求項１又は２に記載のセラミド微粒子分散液の製造方法。
4. 上記液接触ステップにおいて、上記第１液及び上記第２液を、それらの質量比（第１液／第２液）が１／９９〜５０／５０となるように接触させる請求項１乃至３のいずれかに記載されたセラミド微粒子分散液の製造方法。
5. 上記第２液が界面活性剤を含む請求項１乃至４のいずれかに記載されたセラミド微粒子分散液の製造方法。

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