JP3148234B2 - 抗菌性ペネムエステル誘導体 - Google Patents
抗菌性ペネムエステル誘導体Info
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- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、ペネム化合物に関し、更に詳細には、臨床
での利用が期待される、抗菌物質として有望なペネム化
合物に関する。
での利用が期待される、抗菌物質として有望なペネム化
合物に関する。
背景技術 本発明者らは、先に次の一般式（Ｖ） （式中、R3は、水素原子またはアリル基、−Ａ−は酸素
またはメチレン基を示し、−Ｂ−はメチレン、エチレン
基又はカルボニル基を示す） で表される一群のペネム化合物及びそれらの塩が、グラ
ム陽性およびグラム陰性の好気性菌や嫌気性菌に対する
優れた抗菌作用を有することを見出した（特開昭61−20
7387号）。
またはメチレン基を示し、−Ｂ−はメチレン、エチレン
基又はカルボニル基を示す） で表される一群のペネム化合物及びそれらの塩が、グラ
ム陽性およびグラム陰性の好気性菌や嫌気性菌に対する
優れた抗菌作用を有することを見出した（特開昭61−20
7387号）。
そしてこれらの化合物は、実験動物を用いた安全性試
験において、その高い安全性が確認されており、現在、
医薬品としての開発が期待されている。
験において、その高い安全性が確認されており、現在、
医薬品としての開発が期待されている。
一方、本化合物の構造活性相関研究「ジャーナル オ
ブ アンチバイオティクス（J.Antibiotics）,41,1685
（1988）］より、ペネム環の２位置換基に関しては、
（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル基が最も高活性で、２
位側鎖基のジアステレオマーである（Ｓ）−２−テトラ
ヒドロフリル基や、位置異性体である（Ｒ）もしくは
（Ｓ）−３−テトラヒドロフリル基は、これに比べ、特
にグラム陰性菌に対する抗菌力が減弱することが見出さ
れている。このような理由から次の式（VI） （式中、R4は水素原子または薬学的に許容される塩形成
基を示す） で表される化合物が抗菌剤として注目されているが、こ
のものはまた、特に経口吸収させるための化学修飾が必
要なく、それ自体で注射薬、経口薬両剤の開発が可能で
ある点でも興味ある化合物である。
ブ アンチバイオティクス（J.Antibiotics）,41,1685
（1988）］より、ペネム環の２位置換基に関しては、
（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル基が最も高活性で、２
位側鎖基のジアステレオマーである（Ｓ）−２−テトラ
ヒドロフリル基や、位置異性体である（Ｒ）もしくは
（Ｓ）−３−テトラヒドロフリル基は、これに比べ、特
にグラム陰性菌に対する抗菌力が減弱することが見出さ
れている。このような理由から次の式（VI） （式中、R4は水素原子または薬学的に許容される塩形成
基を示す） で表される化合物が抗菌剤として注目されているが、こ
のものはまた、特に経口吸収させるための化学修飾が必
要なく、それ自体で注射薬、経口薬両剤の開発が可能で
ある点でも興味ある化合物である。
上記化合物自体の実験動物（ラット）における生体利
用性は、臨床使用されている市販薬剤と比べて決して劣
るものではない。
用性は、臨床使用されている市販薬剤と比べて決して劣
るものではない。
しかし、安全性及び経済性の見地からは、経口投与し
た場合の生体利用性を更に高めることがより有利である
ことは明白であり、上記化合物においてはその点に改良
の余地を残していた。
た場合の生体利用性を更に高めることがより有利である
ことは明白であり、上記化合物においてはその点に改良
の余地を残していた。
経口投与による吸収の改善に関しては、既にペニシリ
ン系、セファロスポリン系抗菌剤でその研究が積極的に
行なわれており、治療薬として利用されているものも多
い。しかしながら、ペネム、カルバペネム系抗菌剤に関
してはこの類の研究報告例は少なく［ジャーナル オブ
アンチバイオティクス（J.Antibiotics）,36,938（19
83）、特開平２−267287号］、ペニシリン系、セファロ
スポリン系抗菌剤で利用されている手法が、この系の化
合物にとっても有効であるかどうかも興味がもたれた。
ン系、セファロスポリン系抗菌剤でその研究が積極的に
行なわれており、治療薬として利用されているものも多
い。しかしながら、ペネム、カルバペネム系抗菌剤に関
してはこの類の研究報告例は少なく［ジャーナル オブ
アンチバイオティクス（J.Antibiotics）,36,938（19
83）、特開平２−267287号］、ペニシリン系、セファロ
スポリン系抗菌剤で利用されている手法が、この系の化
合物にとっても有効であるかどうかも興味がもたれた。
発明の開示 本発明者らは、上記化合物（VI）について、その生体
利用性を改善すべく鋭意研究を行った。そしてその結
果、当該化合物のカルボキシル基を特定のエステル形成
基で保護すれば、生体利用性が著しく向上することを見
出し、本発明を完成するに至った。
利用性を改善すべく鋭意研究を行った。そしてその結
果、当該化合物のカルボキシル基を特定のエステル形成
基で保護すれば、生体利用性が著しく向上することを見
出し、本発明を完成するに至った。
本発明は次の一般式（Ｉ） ［式中、Ｒは、次の基（II）、（III）または（IV）を
示す： （ここで、R1は水素原子またはC1〜C6の直鎖もしくは分
岐鎖のアルキル基を、R2は、C1〜C6のアルキル基もしく
はアルケニル基、C6〜C10のアリール基、C7〜C11のアラ
ルキル基を示し、このR2は、更にC1〜C6のアルキル基、
C6〜C10のアリール基、C7〜C11のアラルキル基、水酸
基、C1〜C6のアルコキシ基およびハロゲン原子より選ば
れる１または２以上の基によって置換されていてもよ
く、ｎは１〜６の数を意味する）、 （ここで、R1は上記と同一の意味を有し、Ｙは酸素原子
を１個もしくは２個環内に有する５員環または６員環の
ヘテロ脂肪族基を示す）または −CH2−Ｚ （IV） （ここで、Ｚは５−置換−２−オキソ−1,3−ジオキソ
レン−４−イル基を示し、５位置換基はC1〜C6のアルキ
ル基、C6〜C10のアリール基、C7〜C11のアラルキル基を
示し、この５位置換基は、更にC1〜C6のアルキル基、C6
〜C10のアリール基、C7〜C11のアラルキル基、水酸基、
C1〜C6のアルコキシ基およびハロゲン原子より選ばれる
１または２以上の基によって置換されていてもよい）］ で表わされるペネム化合物を提供するものである。
示す： （ここで、R1は水素原子またはC1〜C6の直鎖もしくは分
岐鎖のアルキル基を、R2は、C1〜C6のアルキル基もしく
はアルケニル基、C6〜C10のアリール基、C7〜C11のアラ
ルキル基を示し、このR2は、更にC1〜C6のアルキル基、
C6〜C10のアリール基、C7〜C11のアラルキル基、水酸
基、C1〜C6のアルコキシ基およびハロゲン原子より選ば
れる１または２以上の基によって置換されていてもよ
く、ｎは１〜６の数を意味する）、 （ここで、R1は上記と同一の意味を有し、Ｙは酸素原子
を１個もしくは２個環内に有する５員環または６員環の
ヘテロ脂肪族基を示す）または −CH2−Ｚ （IV） （ここで、Ｚは５−置換−２−オキソ−1,3−ジオキソ
レン−４−イル基を示し、５位置換基はC1〜C6のアルキ
ル基、C6〜C10のアリール基、C7〜C11のアラルキル基を
示し、この５位置換基は、更にC1〜C6のアルキル基、C6
〜C10のアリール基、C7〜C11のアラルキル基、水酸基、
C1〜C6のアルコキシ基およびハロゲン原子より選ばれる
１または２以上の基によって置換されていてもよい）］ で表わされるペネム化合物を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態 本発明のペネム化合物（Ｉ）は、例えば次の式に従
い、ペネム化合物（VI′）に、ハロゲン化アルキル化合
物（VII）を反応させることにより合成することができ
る。
い、ペネム化合物（VI′）に、ハロゲン化アルキル化合
物（VII）を反応させることにより合成することができ
る。
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R4は水素原子、アル
カリ金属又はアミノ残基を示し、Ｒは前記した意味を有
する） 本発明において、化合物（VI′）の基R4がアルカリ金
属もしくはアミノ残基の場合、目的化合物は化合物（V
I′）とハロゲン化アルキル化合物（VII）を有機溶剤
中、攪拌することにより得られる。
カリ金属又はアミノ残基を示し、Ｒは前記した意味を有
する） 本発明において、化合物（VI′）の基R4がアルカリ金
属もしくはアミノ残基の場合、目的化合物は化合物（V
I′）とハロゲン化アルキル化合物（VII）を有機溶剤
中、攪拌することにより得られる。
一方、化合物（VI′）の基R4が水素原子の場合は、こ
れを有機溶剤中、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属
塩もしくはアミン化合物と反応させて塩を形成させる。
次いでこの混合物にハロゲン化アルキル化合物（VII）
を反応させることによって目的化合物が合成出来る。
れを有機溶剤中、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属
塩もしくはアミン化合物と反応させて塩を形成させる。
次いでこの混合物にハロゲン化アルキル化合物（VII）
を反応させることによって目的化合物が合成出来る。
一般式（VII）で表されるハロゲン化アルキル化合物
は、化合物（VI′）のカルボキシル基を効率よく基Ｒに
よりエステル化し、一般式（Ｉ）で表される目的化合物
を生成する物質であって、例えば、基Ｒがテトラヒドロ
フリルカルボニルオキシメチル基、テトラヒドロピラニ
ルカルボニルオキシメチル基、1,3−ジオキソラニルカ
ルボニルオキシメチル基、２−オキソ−1,3−ジオキソ
ラニルカルボニルオキシメチル基、1,4−ジオキサニル
カルボニルオキシメチル基等およびこれらの光学活性体
である（Ｒ）−２−テトラヒドロフリルカルボニルオキ
シメチル基、（Ｓ）−２−テトラヒドロフリルカルボニ
ルオキシメチル基等、（５−メチル−２−オキソ−1,3
−ジオキソレン−４−イル）メチル基等であり、そのＸ
で表されるハロゲンが、塩素、臭素、沃素である式（VI
I）の化合物が例示される。
は、化合物（VI′）のカルボキシル基を効率よく基Ｒに
よりエステル化し、一般式（Ｉ）で表される目的化合物
を生成する物質であって、例えば、基Ｒがテトラヒドロ
フリルカルボニルオキシメチル基、テトラヒドロピラニ
ルカルボニルオキシメチル基、1,3−ジオキソラニルカ
ルボニルオキシメチル基、２−オキソ−1,3−ジオキソ
ラニルカルボニルオキシメチル基、1,4−ジオキサニル
カルボニルオキシメチル基等およびこれらの光学活性体
である（Ｒ）−２−テトラヒドロフリルカルボニルオキ
シメチル基、（Ｓ）−２−テトラヒドロフリルカルボニ
ルオキシメチル基等、（５−メチル−２−オキソ−1,3
−ジオキソレン−４−イル）メチル基等であり、そのＸ
で表されるハロゲンが、塩素、臭素、沃素である式（VI
I）の化合物が例示される。
アルカリ金属としては、化合物（VI′）と塩を形成す
るものであれば特に限定されず、リチウム、ナトリウ
ム、カリウム等が挙げられ、その水酸化物や塩の例とし
ては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カ
リウム等が挙げられる。またアミン化合物としては、ア
ンモニア、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン等が挙げられる。
るものであれば特に限定されず、リチウム、ナトリウ
ム、カリウム等が挙げられ、その水酸化物や塩の例とし
ては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カ
リウム等が挙げられる。またアミン化合物としては、ア
ンモニア、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン等が挙げられる。
反応溶剤には特に限定はなく、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭
化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化
アルキル類、クロルベンゼン等のハロゲン化アリール
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセ
トニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチ
ルホルムアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等
のスルホキシド類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル類、イソプロパノール、ｔ−ブタノー
ル等のアルコール類が挙げられる。これらは単独で使用
するか、もしくは２種以上混合して用いる。
の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭
化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化
アルキル類、クロルベンゼン等のハロゲン化アリール
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセ
トニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチ
ルホルムアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等
のスルホキシド類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル類、イソプロパノール、ｔ−ブタノー
ル等のアルコール類が挙げられる。これらは単独で使用
するか、もしくは２種以上混合して用いる。
反応温度は室温でもよく、また、場合により80℃以下
で加熱してもよい。
で加熱してもよい。
また、反応時間は、利用するハロゲン化アルキル化合
物の種類によっても異なるが、通常１時間〜48時間で終
了する。
物の種類によっても異なるが、通常１時間〜48時間で終
了する。
また本発明化合物の別の製造方法としては、B.バルツ
アー（B.Balzer）らの方法［ジャーナル オブ アンチ
バイオティクス（J.Antibiotics）,33,1183（1980）］
に準じて一般式（VI）で表される化合物をクロロまたは
ヨードメチルエステル体とし、これに一般式（VIII） R5−COOM （VIII） （式中、R5は基Ｙと同じ意味を有し、Ｍはアルカリ金属
またはアミノ残基を示す） で表されるカルボン酸の塩を反応させることによっても
合成できる。
アー（B.Balzer）らの方法［ジャーナル オブ アンチ
バイオティクス（J.Antibiotics）,33,1183（1980）］
に準じて一般式（VI）で表される化合物をクロロまたは
ヨードメチルエステル体とし、これに一般式（VIII） R5−COOM （VIII） （式中、R5は基Ｙと同じ意味を有し、Ｍはアルカリ金属
またはアミノ残基を示す） で表されるカルボン酸の塩を反応させることによっても
合成できる。
本反応は−40℃〜室温で行なわれ、通常１時間〜48時
間で終了する。
間で終了する。
叙上のごとくして得られるペネム化合物（Ｉ）は、そ
のままで利用しても良いが、一般には必要に応じ、カラ
ムクロマトグラフィー、再結晶等の手段により精製し、
医薬として利用される。
のままで利用しても良いが、一般には必要に応じ、カラ
ムクロマトグラフィー、再結晶等の手段により精製し、
医薬として利用される。
本発明の化合物は、常法に従って、経口、非経口およ
び外用投与用の抗生物質として処方することが可能であ
る。
び外用投与用の抗生物質として処方することが可能であ
る。
本発明におけるペネム誘導体の投与量は、多くの因子
により異なるが、典型的な一日の投与量は成人で50mg〜
3gの量であり、好ましくは分割投与で100mg〜2gであ
る。
により異なるが、典型的な一日の投与量は成人で50mg〜
3gの量であり、好ましくは分割投与で100mg〜2gであ
る。
一般的には、上述の薬剤の投与は、適当な量の有効成
分と適当な生理学的に許容しうる担体または希釈剤とを
含む投与単位で行われる。
分と適当な生理学的に許容しうる担体または希釈剤とを
含む投与単位で行われる。
経口投与のためには、錠剤またはカプセル剤とするこ
とができる。これらの錠剤やカプセル剤は、有効成分と
ともに希釈剤として例えば乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マン
ニトール、ソルビトールもしくはセルロースを、滑剤と
して例えばタルク、ステアリン酸もしくはステアリン酸
塩を含むことができる。錠剤とする場合には、さらに結
合剤として例えばヒドロキシプロピルセルロースもしく
はデンプン等を含むことができる。
とができる。これらの錠剤やカプセル剤は、有効成分と
ともに希釈剤として例えば乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マン
ニトール、ソルビトールもしくはセルロースを、滑剤と
して例えばタルク、ステアリン酸もしくはステアリン酸
塩を含むことができる。錠剤とする場合には、さらに結
合剤として例えばヒドロキシプロピルセルロースもしく
はデンプン等を含むことができる。
本発明化合物は、人間だけでなく、動物にも使用でき
る。
る。
以下実施例により、本発明を更に具体的に説明する。
尚、本発明はこれら実施例により何等限定されるもので
はない。
尚、本発明はこれら実施例により何等限定されるもので
はない。
実施例１ クロロメチル（5R,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペ
ネム−３−カルボキシレート（化合物６）： ナトリウム（5R,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペ
ネム−３−カルボキシレート2.5水和物（化合物1,24.7
g）、テトラブチルアンモニウムサルフェート（2.38g）
および炭酸水素カリウム（21.0g）の混合物に水（70m
l）および塩化メチレン（70ml）を加え、この混合物に
氷冷撹拌下約10分を要し、塩化メチレン（280ml）で希
釈したクロロメチルクロロサルフェート（11.5g）を滴
下した。反応混合物は室温で2.5時間撹拌した後、有機
層を分離しこれを水洗した。有機層は乾燥後濃縮し、得
られた残留物をシリカゲルカラムにて精製し、標記目的
物を9.92g得た。
シエチル］−２［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペ
ネム−３−カルボキシレート（化合物６）： ナトリウム（5R,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペ
ネム−３−カルボキシレート2.5水和物（化合物1,24.7
g）、テトラブチルアンモニウムサルフェート（2.38g）
および炭酸水素カリウム（21.0g）の混合物に水（70m
l）および塩化メチレン（70ml）を加え、この混合物に
氷冷撹拌下約10分を要し、塩化メチレン（280ml）で希
釈したクロロメチルクロロサルフェート（11.5g）を滴
下した。反応混合物は室温で2.5時間撹拌した後、有機
層を分離しこれを水洗した。有機層は乾燥後濃縮し、得
られた残留物をシリカゲルカラムにて精製し、標記目的
物を9.92g得た。
実施例２ ヨードメチル（5R,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペ
ネム−３−カルボキシレート（化合物７）： クロロメチル（5R,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］
ペネム−３−カルボキシレート（化合物6,334mg）、沃
化ナトリウム（225mg）およびアセトン（2ml）の混合物
を、室温にて終夜攪拌し、反応混合物を濃縮した。残留
物に酢酸エチルを加え、これを水洗し、乾燥後濃縮し、
標記目的物を359mg得た。
シエチル］−２［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペ
ネム−３−カルボキシレート（化合物７）： クロロメチル（5R,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］
ペネム−３−カルボキシレート（化合物6,334mg）、沃
化ナトリウム（225mg）およびアセトン（2ml）の混合物
を、室温にて終夜攪拌し、反応混合物を濃縮した。残留
物に酢酸エチルを加え、これを水洗し、乾燥後濃縮し、
標記目的物を359mg得た。
実施例３ ［５−（アリルオキシ）グルタリル］オキシメチル（5
R,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２
［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペネム−３−カル
ボキシレート（化合物２）： ヨードメチル（5R,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］
ペネム−３−カルボキシレート（化合物7,3.4g）、モノ
アリルグルタレートナトリウム塩（3.83g）およびN,N−
ジメチルホルムアミド（20ml）の混合物を、−20℃にて
終夜放置し、反応混合物をエーテルにて希釈し、これを
水洗し、有機層は乾燥後濃縮した。残留物はシリカゲル
カラムにて精製し、標記目的物を0.553g得た。
R,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２
［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペネム−３−カル
ボキシレート（化合物２）： ヨードメチル（5R,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］
ペネム−３−カルボキシレート（化合物7,3.4g）、モノ
アリルグルタレートナトリウム塩（3.83g）およびN,N−
ジメチルホルムアミド（20ml）の混合物を、−20℃にて
終夜放置し、反応混合物をエーテルにて希釈し、これを
水洗し、有機層は乾燥後濃縮した。残留物はシリカゲル
カラムにて精製し、標記目的物を0.553g得た。
実施例４ （Ｒ）−２−テトラヒドロフリルカルボニルオキシメチ
ル（5R,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−２［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペネム−３−
カルボキシレート（化合物３）： ヨードメチル（5R,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］
ペネム−３−カルボキシレート（化合物7,3.4g），
（Ｒ）−テトラヒドロ−２−フロイックアシドナトリウ
ム塩（1.38g）およびN,N−ジメチルホルムアミド（20m
l）の混合物を、室温にて２時間攪拌した。反応混合物
をエーテルにて希釈し、これを水洗し、有機層は乾燥後
濃縮した。残留物はシリカゲルカラムにて精製し、標記
目的物を0.72g得た。
ル（5R,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−２［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペネム−３−
カルボキシレート（化合物３）： ヨードメチル（5R,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］
ペネム−３−カルボキシレート（化合物7,3.4g），
（Ｒ）−テトラヒドロ−２−フロイックアシドナトリウ
ム塩（1.38g）およびN,N−ジメチルホルムアミド（20m
l）の混合物を、室温にて２時間攪拌した。反応混合物
をエーテルにて希釈し、これを水洗し、有機層は乾燥後
濃縮した。残留物はシリカゲルカラムにて精製し、標記
目的物を0.72g得た。
実施例５ （Ｓ）−２−テトラヒドロフリルカルボニルオキシメチ
ル（5R,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−２［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペネム−３−
カルボキシレート（化合物４）： ヨードメチル（5R,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］
ペネム−３−カルボキシレート（化合物7,3.4g）、
（Ｓ）−テトラヒドロ−２−フロイックアシド ナトリ
ウム塩（1.38g）およびN,N−ジメチルホルムアミド（20
ml）の混合物を、室温にて２時間攪拌した。反応混合物
をエーテルにて希釈し、これを水洗し、有機層は乾燥後
濃縮した。残留物はシリカゲルカラムにて精製し、標記
目的物を0.92g得た。
ル（5R,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−２［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペネム−３−
カルボキシレート（化合物４）： ヨードメチル（5R,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］
ペネム−３−カルボキシレート（化合物7,3.4g）、
（Ｓ）−テトラヒドロ−２−フロイックアシド ナトリ
ウム塩（1.38g）およびN,N−ジメチルホルムアミド（20
ml）の混合物を、室温にて２時間攪拌した。反応混合物
をエーテルにて希釈し、これを水洗し、有機層は乾燥後
濃縮した。残留物はシリカゲルカラムにて精製し、標記
目的物を0.92g得た。
実施例６ （５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−
イル）メチル（5R,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペ
ネム−３−カルボキシレート（化合物５）： ナトリウム（5R,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペ
ネム−３−カルボキシレート2.5水和物（化合物1,3.4
g）、４−ヨードメチル−５−メチル−２−オキソ−1,3
−ジオキソレン（1.38g）およびN,N−ジメチルホルムア
ミド（20ml）の混合物を、室温にて５時間攪拌した。反
応混合物に水に加え、この混合物を酢酸エチルにて抽出
した。酢酸エチル層は水洗し、乾燥後濃縮した。残留物
はシリカゲルカラムにて精製し、標記目的物を1.75g得
た。
イル）メチル（5R,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペ
ネム−３−カルボキシレート（化合物５）： ナトリウム（5R,6S）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペ
ネム−３−カルボキシレート2.5水和物（化合物1,3.4
g）、４−ヨードメチル−５−メチル−２−オキソ−1,3
−ジオキソレン（1.38g）およびN,N−ジメチルホルムア
ミド（20ml）の混合物を、室温にて５時間攪拌した。反
応混合物に水に加え、この混合物を酢酸エチルにて抽出
した。酢酸エチル層は水洗し、乾燥後濃縮した。残留物
はシリカゲルカラムにて精製し、標記目的物を1.75g得
た。
次の第１表に実施例１〜６で合成した化合物について
の物性を示す。
の物性を示す。
実施例７ 本発明化合物（Ｉ）について、尿中回収率により、そ
の生体利用性を試験した。
の生体利用性を試験した。
SD系ラット（雄１群３匹）に各試験薬剤を経口投与し
（30μmole/kg）、投与後０〜６時間の尿を採集し、こ
の尿中に存在する母化合物回収率をバイオアッセイによ
り求めた。その結果は以下に示す通りであった。
（30μmole/kg）、投与後０〜６時間の尿を採集し、こ
の尿中に存在する母化合物回収率をバイオアッセイによ
り求めた。その結果は以下に示す通りであった。
この結果から明らかなように、本発明化合物（Ｉ）
は、ペネム化合物（VI）に比較し、高い尿中回収率、す
なわち高い生体利用性を示した。
は、ペネム化合物（VI）に比較し、高い尿中回収率、す
なわち高い生体利用性を示した。
製剤例 以下のそれぞれの製剤例において、有効成分として例
えば化合物５または等量の本発明の他の化合物を用いる
ことができる。
えば化合物５または等量の本発明の他の化合物を用いる
ことができる。
製剤例１ （製 法） 成分１および２を適当なミキサーで混合し、そこへ成
分３を加え、さらに混合する。得られた混合物をカプセ
ル充填機にてカプセルに充填した。
分３を加え、さらに混合する。得られた混合物をカプセ
ル充填機にてカプセルに充填した。
製剤例２ （製 法） 成分１〜３を適当なミキサーで混合し、そこへ成分４
を加え、さらに数分間混合する。得られた混合物を打錠
機にて所定の大きさおよび重量の錠剤に圧縮した。
を加え、さらに数分間混合する。得られた混合物を打錠
機にて所定の大きさおよび重量の錠剤に圧縮した。
産業上の利用可能性 以上のように、本発明化合物は優れた生体利用性を示
すので、経口用抗生物質として有利に使用できるもので
ある。
すので、経口用抗生物質として有利に使用できるもので
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−316784（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−21692（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ. （1990），38（６），ｐａｇｅｓ1587− 1590 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 499/00 A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ） ［式中、Ｒは、次の基（IV）を示す： −CH2−Ｚ （IV） （ここで、Ｚは５−置換−２−オキソ−1,3−ジオキソ
レン−４−イル基を示し、５位置換基はC1〜C6のアルキ
ル基を示す）］で示される化合物の有効量と薬学的に許
容しうる担体とを含有する抗菌組成物。 - 【請求項２】式（Ｉ）中の基Ｒが、（５−メチル−２−
オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチル基であ
る請求項第１項記載の組成物。 - 【請求項３】経口投与用である請求項第１項記載の組成
物。
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| CN100519563C (zh) * | 2002-10-02 | 2009-07-29 | 日本曹达株式会社 | 有机化合物的制造方法 |
| CN1314691C (zh) * | 2005-08-22 | 2007-05-09 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 法罗培南钠的制备方法 |
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| US20080125408A1 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-29 | Pfizer Inc | Penem prodrug |
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| US4654331A (en) * | 1981-07-13 | 1987-03-31 | Merck & Co., Inc. | Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group |
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