CN100519563C

CN100519563C - 有机化合物的制造方法

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Publication number: CN100519563C
Application number: CNB2003801017298A
Authority: CN
Inventors: 高濑满; 寒河江隆浩; 矢崎宏之; 森重雄; 浅沼大右
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 2002-10-02
Filing date: 2003-10-02
Publication date: 2009-07-29
Anticipated expiration: 2023-10-02
Also published as: KR100725440B1; EP1548017A4; JPWO2004031196A1; AU2003268738A1; CA2500330C; WO2004031196A1; US20060058521A1; EP1548017A1; JP4326471B2; CN1705673A; AU2003268738A8; CA2500330A1; US7358356B2; KR20050046804A

Abstract

本发明涉及有机化合物的制造方法，该有机化合物的制造方法具有通过从含有有机化合物和水的极性有机溶剂溶液中将水蒸馏掉，使水的浓度达到规定值以下的脱水工序，其特征在于：具有边在溶液中添加极性有机溶剂，边将水与极性有机溶剂一起蒸馏掉的工序，或多次进行在溶液中添加极性有机溶剂，将水与极性有机溶剂一起蒸馏掉的操作的脱水工序。此外，本发明还提供有机化合物的制造，其能够从极性有机溶剂溶液中以高分离收率、高效地将目的物分离，所述极性有机溶剂溶液含有有机化合物和水、根据需要的与水等接触生成促进有机化合物分解的物质的化合物。

Description

有机化合物的制造方法

技术领域

本发明涉及含有不稳定的有机化合物和水的极性有机溶剂溶液的脱水方法。

背景技术

分子内具有β-内酰胺环的化合物(以下称为“β-内酰胺化合物”)，作为具有优异的抗菌活性的抗菌剂有用。目前为止，作为抗菌剂开发了各种β-内酰胺化合物，各种β-内酰胺化合物已以工业规模进行制造。

该β-内酰胺化合物的特征在于分子内具有β-内酰胺环，该β-内酰胺环有时因其取代基的种类、缩合环的种类、溶液的环境条件，例如热、水的存在、酸或碱等液体性质而分解。因此，在制造β-内酰胺化合物时，为了防止制造工序中化合物的分解、副反应的进行，选择极为温和的制造条件。

例如，作为抗菌剂有用的β-内酰胺化合物(4)可以采用下述所示的反应制造。

但是，当采用上述反应以工业规模制造β-内酰胺化合物时，在从得到的反应液中将作为目的产物的β-内酰胺化合物(4)分离的工序中，分离收率有时显著降低，成为问题。

发明内容

本发明鉴于该实际情况而提出，其课题在于提供能够以高分离收率、高效地将目的物分离的β-内酰胺化合物等有机化合物的制造方法。

本发明者们对于从上述反应制备的反应液中将作为目的产物的β-内酰胺化合物(4)分离的工序进行了详细的研究。其结果认为：β-内酰胺化合物(4)的分离收率降低的原因在于，在从含有β-内酰胺化合物(4)的反应混合物中将水与THF一起蒸馏掉的脱水工序中，液面水平因蒸馏而降低，在反应槽壁面上残留的高浓度的浓缩液因在槽壁面的加热而分解。

因此发现，在从含有β-内酰胺化合物(4)的反应液中将水与THF一起蒸馏掉的脱水工序中，如果边添加THF边将THF和水蒸馏掉以使反应液的液面水平保持一定，可以防止β-内酰胺化合物(4)分解，防止分离收率降低。此外还发现，在进行由THF向作为晶析溶剂的乙醇的溶剂置换时，通过添加乙醇使反应液的液面水平保持一定而将THF蒸馏掉，可以以高分离收率将目的物分离。此外，通过使该方法一般化，从而完成了本发明。

这样，本发明提供有机化合物的制造方法，该有机化合物的制造方法具有通过从含有有机化合物和水的极性有机溶剂溶液中将水蒸馏掉，使水的浓度达到规定值以下的脱水工序，其特征在于：该脱水工序为边在所述极性有机溶剂溶液中添加极性有机溶剂，边将水与极性有机溶剂一起蒸馏掉的工序，或多次进行在所述极性有机溶剂溶液中添加极性有机溶剂，将水与极性有机溶剂一起蒸馏掉的操作的工序。

优选地，本发明的制造方法在进行了上述脱水工序后具有晶析工序，该晶析工序通过边在得到的溶液中添加对于有机化合物的不良溶剂，边从所述溶液中将极性有机溶剂蒸馏掉，从而使有机化合物晶析。在这种情况下，优选使用醇类溶剂作为上述不良溶剂。

在本发明的制造方法中，上述有机化合物优选为β-内酰胺化合物，更优选为式(1)所示的β-内酰胺化合物。

(式中，A表示具有β-内酰胺环结构的缩合杂环基，B表示可以具有取代基的碳数1～20的烷基、可以具有取代基的碳数2～20的链烯基、可以具有取代基的碳数2～20的炔基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂环基。)

此外，在本发明的制造方法中，上述极性有机溶剂溶液优选为在极性有机溶剂中使式(2)所示的化合物与式(3)所示的4-卤代甲基二氧杂环戊烯酮化合物反应所得的反应液或对该反应液进行后处理得到的溶液。

(式中，A表示具有β-内酰胺环结构的缩合杂环基，M表示氢原子或金属原子。)

(式中，R¹和R²各自独立地表示氢原子、可以具有取代基的碳数1～6的烷基或可以具有取代基的苯基。此外，R¹和R²可以结合，形成可以具有取代基的碳数3～8的环。此外，X表示卤素原子。)

具体实施方式

以下对本发明的制造方法进行详细说明。

1)极性有机溶剂溶液

本发明的制造方法具有从含有有机化合物和水的极性有机溶剂溶液中将水与极性有机溶剂一起蒸馏掉的脱水工序。

(A)有机化合物

作为本发明方法的对象的有机化合物并无特别限制，其为在含有水的有机溶剂中对于长时间的热虐待其一部分分解的有机化合物，特别是在有机溶剂中所含水的液体性质，具体说为酸性或碱性等的条件下，分解进一步得以促进的有机化合物。优选将本发明的方法用于该有机化合物。

在本发明中，所谓分解，是指变为具有与原来的化合物不同结构的化合物，包括取代基解离的情况、转换为其他骨架的情况、骨架完全破坏的情况等。此外，分解的比例并无特别限制，包括原来的化合物的一部分或全部分解的情况等。特别当工业上使用本发明的方法时，收率微小的降低会对最终制品的纯度、制品的收率有影响。因此，当0.1～几％的有机化合物分解时，优选使用本发明的方法。

作为有机化合物，可以列举例如分子内具有β-内酰胺环的β-内酰胺化合物；具有用四氢呋喃氧基、四氢吡喃氧基、叔丁氧基、1-乙氧基乙氧基、乙酰氧基、三甲基甲硅烷氧基、三苯基甲氧基、2，2，2-三氯乙氧基等水解性保护基保护的羟基的化合物；缩醛化合物；半缩醛化合物；分子内具有C＝N键的化合物；具有烯醇性羟基被酰基保护的基团的化合物等。

其中，优选使用本发明的方法作为β-内酰胺化合物的制造工序的一部分。

β-内酰胺化合物作为β-内酰胺类抗菌剂的活性成分为人们所知。β-内酰胺化合物如果是分子内具有β-内酰胺环的化合物，可以是单环化合物、缩合环化合物等，并无特别限制。此外，在β-内酰胺环上结合的取代基的种类、数目也无限制。其中，优选分子内具有含有β-内酰胺环的缩合杂环基的化合物，特别优选上述式(1)所示的化合物。

在上述式(1)中，A表示具有β-内酰胺环的缩合杂环基。作为具有β-内酰胺环结构的缩合杂环基，可以列举例如以下基团。

在上述式中，r¹和r⁴表示可以被G¹取代的碳数1～6的烷基或可以被G¹取代的苯甲酰氨基。

r²、r³、r⁵、r⁶、r⁷和r⁸各自独立地表示氢原子、可以被G¹取代的碳数1～6的烷基、可以被G¹取代的碳数2～6的链烯基、可以被G¹取代的碳数2～6的炔基、可以被G¹取代的芳香族烃基；或可以被G¹取代的杂环基。

作为在上述r¹～r⁸的可以被G¹取代的碳数1～6的烷基中碳数1～6的烷基，可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。

作为可以被G¹取代的碳数2～6的链烯基中碳数2～6的链烯基，可以列举例如乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。

作为可以被G¹取代的碳数2～6的炔基中碳数2～6的炔基，可以列举例如乙炔基、正丙炔基、异丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。

作为可以被G¹取代的芳香族烃基中芳香族烃基，可以列举例如苯基、1-萘基、2-萘基等。

此外，作为可以被G¹取代的杂环基中的杂环基，可以列举环内含有1～4个从氧原子、氮原子或硫原子中选取的至少1种杂原子的5元或6元的饱和或不饱和的杂环基团、或缩合杂环的基团。

作为其具体例，可以列举下述所示的(i)5元饱和杂环基、(ii)5元不饱和杂环基、(iii)6元饱和杂环基、(iv)6元不饱和杂环基、(v)缩合杂环基等。

(i)5元饱和杂环基

(ii)5元不饱和杂环基

(iii)6元饱和杂环基

(iv)6元不饱和杂环基

(v)缩合杂环基

喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基等喹啉基；异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基、异喹啉-8-基等异喹啉基等。

作为上述G¹，可以列举例如羟基；硝基；氰基；氟原子、氯原子、溴原子等卤素原子；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等碳数1～6的烷氧基；三甲基甲硅烷氧基、三乙基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基等三烷基甲硅烷氧基；甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基等碳数1～6的烷硫基；甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基等碳数1～6的烷基亚磺酰基；甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基等碳数1～6的烷基磺酰基；甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基等碳数1～6的烷基取代的氨基；二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基等碳数1～6的2个烷基取代的氨基；乙酰基、丙酰基、丙基羰基等碳数1～6的烷基羰基；甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等碳数1～6的烷氧羰基等。取代基G¹可以结合到任何位置，而且可以结合相同或不同的多个。

上述式(1)中，B表示可以具有取代基的碳数1～20的烷基、可以具有取代基的碳数2～20的链烯基、可以具有取代基的碳数2～20的炔基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂环基。

作为上述可以具有取代基的碳数1～20的烷基的具体例，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等碳数1～20的烷基；甲氧甲基、乙氧甲基、2-甲氧乙基、3-甲氧丙基、4-甲氧丁基等被具有氧原子的取代基取代的碳数1～20的烷基；甲硫甲基、乙硫甲基、2-甲硫乙基、3-甲硫丙基、4-甲硫丁基等被具有硫原子的取代基取代的碳数1～20的烷基；二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-二甲氨基乙基等被具有氮原子的取代基取代的碳数1～20的烷基；氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、七氟丙基、全氟丁基、全氟戊基等被卤素原子取代的碳数1～20的烷基等。

作为可以具有取代基的碳数2～20的链烯基的取代基和可以具有取代基的碳数2～20的炔基的取代基，可以列举例如具有氧原子的取代基、具有氮原子的取代基、具有硫原子的取代基、卤素原子等。此外，作为碳数2～20的链烯基或炔基，可以列举与G¹中列举的同样的基团。

作为上述可以具有取代基的芳基，可以列举例如苯基、4-甲基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3-甲氧基苯基、2，4-二甲基苯基、1-萘基、2-萘基、4-氯-1-萘基、6-甲基-2-萘基等。

作为上述可以具有取代基的杂环基，如果是环内含有1～4个氮原子、氧原子或硫原子的杂环基团，可以是单环杂环基团，也可以是缩合杂环基团。其中，优选含有1～4个氮原子、氧原子或硫原子的5元杂环、6元杂环或缩合杂环基团。具体地说，可以列举与作为r²、r³、r⁵、r⁶、r⁷和r⁸的杂环基团列举的杂环基团相同的基团。

作为上述B的杂环基团的取代基，可以列举例如硝基；氰基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等碳数1～6的烷氧基；甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、叔丁硫基等碳数1～6的烷硫基；甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基等碳数1～6的烷基亚磺酰基；甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等碳数1～6的烷基磺酰基；甲氨基、乙氨基、正丙氨基等碳数1～6的1个烷基取代的氨基；二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、乙基甲基氨基、甲基丙基氨基等碳数1～6的2个烷基取代的氨基；乙酰基、丙酰基等碳数1～6的烷基羰基；甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基等碳数1～6的烷氧羰基；可以具有取代基的苯基亚磺酰基；可以具有取代基的苯基磺酰基；或可以具有取代基的苯硫基等。这些取代基可以在杂环的任意位置上相同或不同的2种以上取代。

作为上述苯基亚磺酰基、苯基磺酰基和苯硫基的取代基，可以列举例如氟原子、氯原子、溴原子等卤素原子；甲基、乙基等碳数1～6的烷基；三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基等碳数1～6的卤代烷基；三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等碳数1～6的卤代烷氧基等。

(B)极性有机溶剂

本发明中使用的极性有机溶剂如果为具有偶极矩的分子构成的有机溶剂，则并无特别限制。可以列举例如醚类溶剂、酮类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、脲类溶剂、酯类溶剂、含硫类溶剂、卤代芳烃类溶剂等。

作为其具体例，可以列举乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷等醚类溶剂；丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、环己酮等酮类溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤代烃类溶剂；乙腈、苯甲腈等腈类溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺(hexamethyl phosphoramide)等酰胺类溶剂；1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等脲类溶剂；醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸正丙酯等酯类溶剂；二甲基亚砜、环丁砜等含硫类溶剂；氯苯、氯甲苯、二氯甲苯、氯二甲苯等卤代芳烃类溶剂等。上述极性有机溶剂溶液可以含有这些极性有机溶剂的2种以上。

其中，优选将有机化合物和水一起溶解，能够容易与水一起蒸发馏掉的极性有机溶剂。作为该极性有机溶剂，可以列举例如醚类溶剂或酮类溶剂。当使用这些溶剂时，优选能够适用本发明的方法，其中更优选使用醚类溶剂，特别优选使用四氢呋喃。

(C)水

本发明中使用的极性有机溶剂溶液中所含的水的量(浓度)并无特别限制，当含有50重量％以上等大量的水分时，也适用。当含有大量的水时，优选使用分液等其他操作使水分量减少后，使用本发明的方法。

(D)卤素化合物

本发明的方法优选使用于如下的情况：在上述极性有机溶剂溶液中存在有机化合物、水和与水或醇类溶剂接触生成促进有机化合物分解的物质的化合物。作为促进有机化合物分解的物质，代表性的是卤素化合物。

作为上述卤素化合物，可以列举氯、溴、碘等卤素单体；金属氯化物、金属溴化物、金属碘化物等金属卤化物；有机氯化物、有机溴化物、有机碘化物等有机卤化物等。在这些卤素化合物中，当体系内含有碘或碱金属碘化物时，本发明的方法特别有效。作为碱金属碘化物的例子，可以列举碘化锂、碘化钠、碘化钾、碘化镁、碘化钙、碘化铁、碘化锌、碘化铜等。

上述极性有机溶剂溶液如果为含有有机化合物和水的极性有机溶剂溶液，则并无特别制约，但优选为在极性有机溶剂中，使上述式(2)所示的化合物和上述式(3)所示的4-卤代甲基二氧杂环戊烯酮化合物反应而得到的反应液、或对该反应液进行后处理(用水等洗涤该反应液，将有机层分取等)而得到的溶液。在本发明中，从当以更高收率将作为目的产物的有机化合物分离时可以优选使用的观点出发，优选为后者的溶液。

上述式(2)中，A表示与上述相同的意思。

M表示氢原子；锂、钠、钾等碱金属；镁、钙等碱土类金属；或铜(I)、铜(II)、钴(II)、钴(III)、铁(II)、铁(III)、锌(II)、锰(II)等过渡金属等。此外，当M为氢以外的原子时，式(2)所示的化合物可以为无水物，也可以为水合物。

上述式(3)中，R₁和R₂各自独立地表示氢原子、可以具有取代基的碳数1～6的烷基或可以具有取代基的苯基。

作为碳数1～6的烷基，可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。

作为上述碳数1～6的烷基和苯基的取代基，可以列举硝基；氰基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等碳数1～6的烷氧基；甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、叔丁硫基等碳数1～6的烷硫基；甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基等碳数1～6的烷基亚磺酰基；甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等碳数1～6的烷基磺酰基；甲氨基、乙氨基、正丙氨基等碳数1～6的1个烷基取代的氨基；二甲氨基、二乙氨基等碳数1～6的2个烷基取代的氨基；乙酰基、丙酰基等碳数1～6的烷基羰基；甲氧羰基、乙氧羰基等碳数1～6的烷氧羰基；可以被G²取代的苯基亚磺酰基、可以被G²取代的苯基磺酰基、可以被G²取代的苯基硫基等。

作为上述G²，可以列举例如氟原子、氯原子、溴原子等卤素原子；甲基、乙基等碳数1～6的烷基；三氟甲基等碳数1～6的卤代烷基；三氟甲氧基等碳数1～6的卤代烷氧基等。

此外，R₁和R₂可以相互结合，形成可以具有取代基的碳数3～8的环。作为碳数3～8的环，可以列举环戊烯环、环己烯环、环庚烯环、环辛烯环等。作为上述环的取代基，可以列举甲基、乙基等碳数1～6的烷基；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等碳数1～6的烷氧基；氟原子、氯原子等卤素原子；甲硫基、乙硫基等碳数1～6的烷硫基；二甲氨基、乙酰氨基等取代氨基；硝基；氰基等。此外，这些取代基可以在任意位置，可以相同或不同，可以多个取代。

其中，作为R₁和R₂，优选氢原子或碳数1～6的烷基，特别优选氢原子或甲基。

作为上述式(3)所示的4-卤代甲基二氧杂环戊烯酮化合物的优选具体例，可以列举以下化合物。

上述式(3)所示的4-卤代甲基二氧杂环戊烯酮化合物，例如，可以采用USP.4,448,732号公报中记载的方法等制造、获得。

在上述式(2)所示的化合物和上述式(3)所示的4-卤代甲基二氧杂环戊烯酮化合物的反应中，为了使反应能顺利地进行，可以添加相间移动催化剂。该相间移动催化剂的例子包括季铵盐(例如四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四丙基氯化铵、四丁基氯化铵(TBAC)等四烷基氯化铵；四甲基溴化铵、四乙基溴化铵、四丙基溴化铵、四丁基溴化铵等四烷基溴化铵；苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三正丁基氯化铵(BTBAC)、苄基三正丁基溴化铵等苄基三烷基卤化铵等)等。

在上述反应中，在上述式(2)中，当M为氢原子时(即，当式(2)的化合物为羧酸时)，优选在反应体系中添加碱。所使用的碱的例子包括氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；氢氧化镁、氢氧化钙等碱土类金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐，碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；碳酸镁、碳酸钙等碱土类金属碳酸盐；氢化钠、氢化钙等金属氢化物；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁等金属醇盐；三乙胺、吡啶等有机碱。

2)脱水工序

本发明的特征在于：在通过从上述极性有机溶剂溶液中将水和极性有机溶剂一起蒸馏掉，得到水的浓度为规定值以下的有机化合物的溶液时，(a)边在上述溶液中连续添加极性有机溶剂，边将水与极性有机溶剂一起蒸馏掉的操作，或(b)反复多次进行在上述溶液中添加规定量的极性有机溶剂，从上述溶液中将水和极性有机溶剂一起蒸馏掉的操作。发现通过采用上述(a)或(b)的操作方法，槽内的液面水平的变动得到抑制，防止高浓度的浓缩液附着在槽壁面上。其结果可以防止高浓度的浓缩液在槽壁面被加热而分解。

脱水工序中添加的极性溶剂可以与上述溶液中含有的极性溶剂相同，也可以不同。作为其具体例，可以列举作为上述溶液中所含极性溶剂列举的相同的溶剂。

在本发明中，可以采用上述(a)和(b)的任何一种操作方法，但在脱水工序中如果溶液的液界面部分的位置(水平面)发生变化，在界面下降的局部，液残渣会被不必要地加热，从而容易生成促进有机化合物分解的化合物，其结果容易促进有机化合物的分解。因此，槽的加热部分优选与现状的液界面的位置大致相同，或位于其下方，为了使伴随溶液的蒸馏掉而产生的液界面部分的变化尽可能减少，极性有机溶剂的添加量优选为与蒸馏掉的极性有机溶剂和水的量(体积)大致相同的体积。

脱水工序可以在装有上述溶液的槽中进行。当上述溶液为反应液时，可以在反应结束后，在所使用的反应槽中连续进行脱水工序。此外，也可以将反应液转移到另外的槽中进行脱水工序。

为了从上述溶液中将极性有机溶剂和水一起蒸馏掉，可以将槽加热到规定温度。槽的加热温度还依赖于极性有机溶剂的种类。槽的加热温度越高，脱水工序的操作效率越高，但加热温度如果过高，有可能促进有机化合物的分解。因此，为了在抑制有机化合物的分解的同时，高效率地将极性有机溶剂和水蒸馏掉，优选在减压下进行加热，极力在低温度下将极性有机溶剂和水蒸馏掉。

脱水工序中溶液的加热温度、槽内的减压度可以根据所使用的极性有机溶剂的沸点、有机化合物的热稳定性等确定，但通常为0℃～80℃，优选10℃～70℃，更优选为20℃～50℃。加热时槽内部的压力为1～100kPa，优选为10～50kPa。

此外，脱水工序优选在槽上安装公知的蒸馏装置进行。作为蒸馏装置，如果为能够捕集蒸馏出的极性有机溶剂和水的装置，则并无特别制约，例如，可以使用具有配管、冷却管和捕集器的蒸馏装置。

可以对脱水工序后的溶液中的水进行去除，以达到能够以高分离收率制备作为目的产物的有机化合物的程度，脱水工序后的溶液的水含量相对于脱水工序后的溶液全体，通常为4重量％以下，优选为3.5重量％以下。脱水工序后的溶液的水含量可以采用公知的水分测定装置(例如卡尔-费歇尔水分计等)进行测定。

3)晶析工序

然后，从水的含量达到规定值以下的溶液中将有机化合物分离。

作为将有机化合物分离的方法，可以列举例如(i)从脱水工序中得到的溶液中将极性有机溶剂蒸馏掉，在残留物中添加晶析溶剂进行晶析的方法，(ii)通过边在上述脱水工序中得到的溶液中添加晶析溶剂，边从上述溶液中将极性有机溶剂蒸馏掉，从而使有机化合物晶析的方法，(iii)在该残留物中添加重结晶溶剂进行重结晶的方法，(iv)采用柱色谱法将该残留物精制的方法等。此外，所谓晶析溶剂，表示对于有机化合物的溶解度低，优选对于杂质的溶解度大的有机溶剂，具体地说，可以列举重结晶中使用的溶剂(重结晶溶剂)、对于晶析的有机化合物的溶解度相当低的溶剂(一般称为不良溶剂)等。此外，不良溶剂、重结晶溶剂的区别并不严格，因情况不同而区别使用。

在这些方法中，优选采用(i)或(ii)的方法，特别优选(ii)的方法。此外，采用(i)或(ii)的方法，与其他方法相比，可以削减晶析溶剂的使用量。

在上述(ii)方法中，作为添加晶析溶剂的方法，可以列举分多次添加规定量的晶析溶剂的方法、连续添加一定量的晶析溶剂的方法。在本发明中，可以采用任何一种方法，但在晶析工序中如果溶液量减少，在液界面部分容易产生溶液局部的浓缩，因此应该使溶液的液界面部分的位置保持一定，晶析溶剂的添加量优选与蒸馏掉的极性有机溶剂量(体积)为大致相同的体积。

作为所使用的晶析溶剂，如果为有机化合物的溶解度低，有机化合物不产生分解而稳定存在的溶剂，则并无特别制约，优选使用醇类溶剂。

作为醇类溶剂，可以列举例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇等碳数1～6的醇。其中，优选使用碳数1～3的醇，特别优选使用乙醇。

晶析工序也可以在进行了上述脱水工序的槽中连续进行，但也可以将脱水工序中得到的溶液转移到另外的槽中，在另外的槽中进行。

晶析工序可以通过加热槽而使极性有机溶剂蒸发去除而进行。槽的加热温度因极性有机溶剂的种类而异，虽然加热温度越高，溶剂置换工序的操作效率越高，但如果加热到过高的温度，有机化合物的分解反应容易进行。因此，为了极力在低温度下高效地将极性有机溶剂蒸馏掉，优选在减压下进行加热。

晶析工序中溶液的温度通常为0℃～80℃，优选为10℃～70℃，更优选为20℃～50℃。加热时的槽内部的压力为1～100kPa，优选为5～50kPa。

晶析工序后的溶液中的极性有机溶剂的浓度通常为5重量％以下，优选为3重量％以下，更优选为1重量％以下。

极性有机溶剂的除去结束后，通过将得到的溶液冷却到10℃以下、优选0～10℃，可以使作为目的产物的有机化合物晶析。晶析所需的冷却时间通常为几十分钟～几小时。

析出的有机化合物可以通过采用过滤法进行滤取的方法、采用离心分离机将晶析溶剂除去的方法等进行分离。此外，根据需要可以对得到的有机化合物进行重结晶或用晶析溶剂进行洗涤。

如上所述，可以高效率地将作为目的产物的有机化合物分离。制备的有机化合物的结构可以通过IR光谱、质谱、¹H-NMR谱的测定，气相色谱、高速液相色谱等进行确认。

实施例

以下通过实施例对本发明进行更为详细的说明。本发明并不限于下述的实施例。

在以下的实施例和比较例中，作为初始原料使用的(5R，6S)-6-(1-(R)-羟乙基)-7-氧代-3-(2-(R)-四氢呋喃基)-4-硫代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的钠盐2.5水合物按照特开昭63-162694号公报记载的方法制造。

实施例1

将(5R，6S)-6-(1-(R)-羟乙基)-7-氧代-3-(2-(R)-四氢呋喃基)-4-硫代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的钠盐2.5水合物111.0g(纯度：98.4％)、碘化钾5.15g、碳酸氢钠2.60g和BTBAC3.87g混合到THF 465ml中，向其添加4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯酮50.48g(纯度：97.2％)，在30℃下搅拌2小时，然后在55℃下搅拌4小时。反应结束后，用水155ml将反应液洗涤1次，用已用碳酸氢钾调整为pH＝8的20％食盐水155ml洗涤2次后，分离取出有机层。如上所述，得到含有式(5)所示的β-内酰胺化合物(以下称为“化合物(5)”)、碘化合物、水和THF的β-内酰胺化合物的溶液(以下称为“溶液A”)534.7g。用高速液相色谱进行定量分析，其结果：含有目的产物化合物(5)22.44重量％(收率：97.4％)。此外，溶液A中的水含量为约4重量％。

将上述制备的溶液A减压至17.3～19.3kPa，使温度为20～32℃(浴温：40℃)，使THF蒸馏出。每蒸馏出THF约90ml就将新THF90ml补充到溶液A中。将该操作重复3次。这样便得到化合物(5)的THF溶液。得到的溶液为化合物(5)的0.9L/mol溶液，对溶液A中所含的水含量进行测定，其为0.47重量％。

然后，将溶液A升温到75℃使THF蒸馏出，成为化合物(5)的浓缩THF溶液(约0.25L/mol THF溶液)后，加入乙醇95ml。对得到的溶液进行搅拌使之成为均匀的溶液，减压到16～20kPa，在23～40℃(浴温：23～40℃)下使THF和乙醇蒸馏出。此时，以一定速度滴加乙醇以使溶液的体积不发生变化，得到溶液B。滴加的乙醇量合计为105ml。此外，溶液B为化合物(5)的1.2L/mol溶液。

然后，用30分钟将溶液B冷却到15℃，使化合物(5)晶析。滤取析出的结晶，用冷乙醇12ml洗涤2次。将得到的结晶干燥，得到化合物(5)的粗结晶35.65g。该物质的纯度为98.9％，收率为88.7％。

使化合物(5)的粗结晶悬浮于乙醇180ml中，在60℃下加热10分钟，使结晶完全溶解。将该溶液加压过滤，在30℃附近将得到的滤液保持30分钟后，在10.6～13.3kPa的减压下，在30～35℃下将乙醇80ml蒸馏掉。然后，在15℃下将得到的溶液冷却30分钟，使化合物(5)晶析。滤取析出的结晶，用冷乙醇13ml洗涤2次，得到化合物(5)的结晶。该物质的纯度为99.5％，收率为85.1％。

(实施例2)

在实施例1中，除了将在减压下从溶液A中将THF蒸馏掉的操作替换为通过送到溶液A附近的喷嘴边滴加THF边进行减压蒸馏操作外，与实施例1同样地进行处理等。得到与实施例1大致同等的结果。

(比较例1)

在实施例2中，在从溶液A中将THF蒸馏掉的工序中，不是连续添加THF而是一次性添加后，进行THF的蒸馏。将THF蒸馏掉后的溶液中的水分含量为2重量％。然后，进行与实施例1同样的操作，将化合物(5)分离。得到与实施例1中制备的化合物(5)同等纯度的物质，收率降为80％。

(比较例2)

在比较例1中，在将THF蒸馏掉的工序后，除了不是连续添加乙醇而是一次性添加后，进行乙醇-THF的蒸馏外，进行与比较例1同样的操作，将化合物(5)分离。得到与实施例1中制备的化合物(5)同等纯度的物质，收率降低为70％。在这种情况下，可知母液中含有收率降低部分的化合物(5)。考察母液的溶剂组成，认为与大量残存THF，由于化合物(5)溶解于THF中而使收率降低有关。将一次性添加的乙醇量增加到3倍，进行同样的操作，结果纯度、收率都得到了与比较例1同等的结果，但使用的溶剂量增加。

根据本发明，可以用更短时间从极性有机溶剂溶液中将水除去，因此可以防止在大量含水的极性有机溶剂中有机化合物长时间被加热而产生分解，可以以高分离收率、高效地将有机化合物分离。此外，通过边添加晶析溶剂边将极性有机溶剂蒸馏掉，可以使合计的晶析溶剂的使用量减少，从制造成本方面出发也是有利的。

Claims

1.β-内酰胺化合物的制造方法，该β-内酰胺化合物的制造方法具有通过从含有β-内酰胺化合物和水的极性有机溶剂溶液中将水蒸馏掉，使水的浓度达到规定值以下的脱水工序，其特征在于：该脱水工序为边在所述极性有机溶剂溶液中添加极性有机溶剂，边将水与极性有机溶剂一起蒸馏掉的工序，或多次进行在所述极性有机溶剂溶液中添加极性有机溶剂，将水与极性有机溶剂一起蒸馏掉的操作的工序，所述极性有机溶剂溶液为在极性有机溶剂中使式(2)所示的化合物与式(3)所示的4-卤代甲基二氧杂环戊烯酮化合物反应所得的反应液或对该反应液进行后处理得到的溶液，

式中，A表示具有β-内酰胺环结构的缩合杂环基，M表示氢原子或金属原子，

式中，R¹和R²各自独立地表示氢原子、可以具有取代基的碳数1～6的烷基或可以具有取代基的苯基，此外，R¹和R²可以结合，形成可以具有取代基的碳数3～8的环，此外，X表示卤素原子。

2.权利要求1所述的β-内酰胺化合物的制造方法，其特征在于：所述极性有机溶剂溶液含有与水或醇类溶剂接触而生成酸性物质的卤素化合物。

3.权利要求2所述的β-内酰胺化合物的制造方法，其特征在于：所述卤素化合物为碘化合物。

4.权利要求3所述的β-内酰胺化合物的制造方法，其特征在于：所述碘化合物为碘或金属碘化物。

5.权利要求1-4中任一项所述的β-内酰胺化合物的制造方法，其特征在于：所述极性有机溶剂溶液为醚类溶剂的溶液。

6.β-内酰胺化合物的制造方法，其特征在于：在进行了权利要求1-5中任一项所述的脱水工序后具有晶析工序，该晶析工序通过边在得到的溶液中添加对于β-内酰胺化合物的不良溶剂，边从所述溶液中将极性有机溶剂蒸馏掉，从而对β-内酰胺化合物进行晶析。

7.权利要求6所述的β-内酰胺化合物的制造方法，其特征在于：使用醇类溶剂作为所述不良溶剂。