[go: up one dir, main page]

FI105186B - Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten penemyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten penemyhdisteiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI105186B
FI105186B FI930682A FI930682A FI105186B FI 105186 B FI105186 B FI 105186B FI 930682 A FI930682 A FI 930682A FI 930682 A FI930682 A FI 930682A FI 105186 B FI105186 B FI 105186B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
compound
penem
tetrahydrofuryl
preparation
Prior art date
Application number
FI930682A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI930682A (fi
FI930682A0 (fi
Inventor
Hiromitsu Iwata
Takashi Nakatsuka
Rie Tanaka
Masaji Ishiguro
Original Assignee
Suntory Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suntory Ltd filed Critical Suntory Ltd
Publication of FI930682A publication Critical patent/FI930682A/fi
Publication of FI930682A0 publication Critical patent/FI930682A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI105186B publication Critical patent/FI105186B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/861—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hydrocarbon radical or a substituted hydrocarbon radical, directly attached in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/893—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hetero ring or a condensed hetero ring system, directly attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

105186
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten penemyhdlsteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmaceutiskt aktiva p enemf ö ren ingar Tämä keksintö koskee analogiamenetelmiä penemyhdisteiden valmistamiseksi, joita odotetaan voitavan hyödyntää kliinisesti lupaa-vina antibiootteina.
Tekniikan taso Tämän keksinnön tekijät ovat äskettäin havainneet, että joukolla penemyhdisteitä, joita esittää seuraava kaava (V): H0 —\ A^yC/ „ ^\ O COOR3 jossa R3 on vetyatomi tai allyyliryhmä, -A- esittää happi- tai metyleeniryhmää, ja -B- esittää metyleeni-, etyleeni- tai karbonyyliryhmää, ja niiden suoloilla on erinomainen antibakteerinen vaikutus sekä • * ·.*: gram-positiivisiin että gram-negatiivisiin, aerobisiin tai anae- v\; robisiin bakteereihin (japanilainen patenttijulkaisu nro 207387/ : 1988) .
• · ·
Ml • · · Näiden yhdisteiden korkea turvallisuus on vahvistettu turvalli-suuskokeella, jossa käytettiin laboratorioeläimiä. Nyt odotetaan · · niiden kehittämistä lääkkeeksi.
IM • ♦ ’ Sillä välin on tutkittaessa korrelaatiota näiden yhdisteiden • · *···' rakenteen ja antibakteeristen vaikutusten välillä [J. Antibio- ·:·; ties, 41, 1685 (1986)] on todettu, että penem-2-substituenttien joukossa (R)-2-tetrahydrofuryyliryhmällä on suurimmat antibak- * · · teeriset vaikutukset samalla kun (S)-2-tetrahydrofuryyliryhmäl- • · · lä, diastereomeerillä sen 2-puolisessa ketjuryhmässä, ja (R)-’ ’ tai (S)-3-tetrahydrofuryyliryhmällä, paikkaisomeerillä, on hei- 2 105186 kommat vaikutukset erityisesti gram-negatiivisia bakteereita vastaan.
Näistä syistä johtuen ovat yhdisteet, joita esittää seuraava kaava (VI):
HO
-C H
Λ-N-L (VI) CT xoor4 jossa R4 on vetyatomi tai ryhmä, joka pystyy muodostamaan farmaseuttisesti sopivan ryhmän, herättäneet kiinnostusta antibiootteina. Nämä yhdisteet ovat kiinnostavia myös siinä mielessä, että ne eivät vaadi mitään kemiallisia muunnoksia oraalisesti imeytyäkseen ja ne itse voidaan kehittää sekä injektioiksi että oraalisiksi lääkkeiksi.
Edellä kuvattujen yhdisteinen biologisen saatavuuden sinänsä laboratorioeläimessä (rotissa) ei ole millään tavoin havaittu olevan huonompi kuin kliinisesti käytettävien kaupallisten lääkkeidenkään.
9 9
Kuitenkin mitä tulee turvallisuuteen ja taloudellisuuteen, on niiden biologisen saatavuuden edelleen lisääminen oraalisesti annettaessa ilmeisesti edullisempaa. Mitä tulee edellä oleviin • · · ·’·*: yhdisteisiin, voidaan niitä vielä parantaa tässä suhteessa.
• · • · · • · t • · ·
Mitä tulee parannuksiin imeytymisessä oraalisesti annettaessa, on penisilliini- ja kefalosporiiniantibiooteilla suoritettu ak- · tiivisia tutkimuksia, niin että monia näistä antibiooteista käy- • · *·;·* tetään parantavina lääkkeinä. Tämän tyyppisistä penem- ja kar-bapenemantibiooteista on ikävä kyllä vain muutamia tutkimusra-portteja [J. Antibiotics, 36, 938 (1983); japanilainen patentti- • · · \ julkaisu nro 67287/1990]. Sen vuoksi on esiintynyt kiinnostusta » määrittää, ovatko penisilliini- ja kefalosporiiniantibiootteihin 3 105186 käytetyt lähestymistavat yhtä lailla soveltuvia penemyhdistei-siin.
Keksinnön kuvaus Tämän keksinnön tekijät ovat suorittaneet laajoja tutkimuksia yhdisteille (VI) ajatellen, voisiko niiden biologista saatavuutta parantaa. Tuloksena tästä on havaittu, että niiden karboksyy-liryhmän suojaaminen erityisellä esterinmuodostusryhmällä voi merkittävästi parantaa niiden biologista saatavuutta, mikä johti tämän keksinnön toteutumiseen.
Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.
Tämä keksintö tarjoaa käyttöön analogiamenetelmän seuraavan kaavan (I) mukaisen farmaseuttisesti aktiivisen penemyhdisteen valmistamiseksi :
HO
(I) N—\
0^ COOR
jossa • · R on yleiskaavan (II) , (III) tai (IV) mukainen ryhmä: • f :-i-! -CHOCO(CH2)nCOOR2
O I (ID
Ri • · • « · *.· * jossa
Rl on vetyatomi; R2 on C2-Cs-alkenyyliryhmä; ja ;***; n on kokonaisluku 1-6, * · ·
-CHOCO-Y
I (III)
RX
• « « « jossa • ·
Ritilä on sama merkitys kuin edellä on määritelty; 4 105186 Y on 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen alifaattinen ryhmä, jossa on yksi happiatomi renkaassa, tai -CH2-Z (IV) jossa Z on 5-substituoitu 2-okso-l,3-dioksolen-4-yyliryhmä, jossa 5-substituentti on Cx-Cg-alkyyliryhmä.
a) Keksinnön parhaana suoritustapana pidetään valmistusmenetelmää, jossa annetaan seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen
HO
J-N-L (VI·) o x:oor4 jossa R4 on vetyatomi, aikaiimetalliatomi tai aminojään-nös, reagoida seuraavan kaavan mukaisen halogenoidun alkyyliyhdisteen kanssa: . R-X (VII) • · '·*·’ jossa R:llä on sama merkitys kuin edellä on määritelty, • « · ’·'··’ ja X on halogeeniatomi.
• · · * · · • V Kun R4 yhdisteessä (VI') on aikai imetalliatomi tai aminojäännös : tässä keksinnössä, voidaan kohdeyhdiste saada sekoittamalla yh distettä (VI') ja halogenoitua alkyyliyhdistettä (VII) orgaani- .·**. sessa liuottimessa.
• · • · · • · · • · • ·
Kun R4 yhdisteessä (VI') toisaalta on vetyatomi, sen annetaan ' ' ensin reagoida aikaiimetallihydroksidin, alkalimetallisuolan tai amiiniyhdisteen kanssa orgaanisessa liuottimessa suolan muodos- .j. tamiseksi. Halogenoidun alkyyliyhdisteen (VII) annetaan sitten • · · « reagoida reaktioseoksen kanssa, jolloin kohdeyhdiste saadaan syntetisoitua.
5 105186
Kaavan (VII) mukainen alkyyliyhdiste auttaa tehokkaasti esteröi-mäan yhdisteen (VI') karboksyyliryhmän ryhmän R kanssa niin, että kaavan (I) mukainen kohdeyhdiste valmistuu. Esimerkkejä yhdisteestä (VII) ovat ne, jotka sisältävät ryhmänä R tetrahyd-rofuryylikarbonyylioksimetyyliryhmän, tetrahydropyranyylikar-bonyylioksimetyyliryhmän, 1,3-dioksolanyylikarbonyylioksimetyy-liryhmän, 2-okso-l,3-dioksolanyylikarbonyylioksimetyyliryhmän, 1,4-dioksanyylikarbonyylioksimetyyliryhmän tai vastaavan, tai sen optisesti aktiivisen isomeerin, kuten (R)-2-tetrahydrofuryy-likarbonyylioksimetyyliryhmän, (S)-2-tetrahydrofuryylikarbonyy-lioksimetyyliryhmän tai (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)-metyyliryhmän, ja halogeenina X kloori-, bromi- tai jodiatomin.
Mitään erityistä rajoitusta ei anneta alkalimetallille, kunhan se muodostaa suolan yhdisteen (VI') kanssa. Esimerkkejä alkali-metallista ovat litium, natrium ja kalium. Esimerkkejä niiden hydroksideista ja suoloista ovat natriumhydroksidi, kaliumhydr-oksidi, natriumbikarbonaatti, natriumkarboksylaatti, kaliumbi-karbonaatti ja kaliumkarbonaatti. Esimerkkejä amiiniyhdisteistä ovat ammoniakki, trietyyliamiini ja di-isopropyylietyyliamiini.
Mitään erityisiä rajoituksia ei aseteta reaktioliuottimelle.
Esimerkkejä reaktioliuottimesta ovat aromaattiset hiilivedyt, : kuten tolueeni ja ksyleeni, alifaattiset hiilivedyt, kuten pen- taani ja heksaani, halogenoidut alkyylit, kuten metyleenikloridi ; ja kloroformi, halogenoidut aryylit, kuten klooribentseenit, . ·’; ketoni, kuten asetoni ja metyylietyyliketoni, nitriilit, kuten 1(1 asetonitriili ja propionitriili, amidit, kuten dimetyyliformami- • · j.t!t di, sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi, eetterit, kuten die-• · · * · tyylieetteri ja tetrahydrofuraani, ja alkoholit, kuten isopro- panoli ja t-butanoli. Niitä voidaan käyttää joko yksinään tai • · · *·*·’ yhdessä.
• · · • · · • t · • | Reaktio voidaan suorittaa huoneenlämmössä tai haluttaessa kuu- • · · · mentaen lämpötilassa alle 80°C. Reaktioaika on yleensä 1-48 tun- • · · : tia, vaikka se vaihtelee riippuen käytetystä halogenoidusta ai- • · · "j ! kyyliyhdisteestä.
« · 6 105186 b) Vaihtoehtoisena menetelmänä tämän keksinnön yhdisteen valmistamiseksi yhdiste voidaan myös syntetisoida menetelmällä, jonka on esittänyt B. Balzer et ai. [J. Antibiotics, 33, 1183 (1980)]. Tällöin muutetaan seuraavan kaavan mukainen yhdiste
HO
J-N-1 (VI) t:oor4 jossa R4 on vetyatomi tai ryhmä, joka voi muodostaa farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja, kloorimetyyli- tai jodimetyyliesterikseen ja sen jälkeen annetaan sen reagoida seuraavan kaavan mukaisen karboksylaattisuolan kanssa: R5-COOM (VIII) jossa R5:llä on sama merkitys kuin Y:llä, joka on määritelty edellä, ja M on aikaiimetalliatomi tai aminojäännös.
Tämä reaktio suoritetaan lämpötilassa alueella -40° - huoneen-.·. : lämpötila, ja se tapahtuu normaalisti 1-48 tunnissa.
• « · • ♦ · ’ ! Penemyhdistettä (I), joka on saatu edellä kuvatulla tavalla, • « « voidaan käyttää sellaisenaan, mutta yleensä se puhdistetaan tar- ’”·* vittaessa jollakin menetelmällä, kuten pylväskromatografiällä : .* tai uudelleenkiteyttämällä, käytettäväksi lääkkeenä.
• · · • · · • · «
Oraalisesti, parenteraalisesti tai ulkoisesti annettavaksi tämän keksinnön yhdisteet voidaan formuloida antibiootteina alalla • · · sinänsä tunnetulla tavalla.
• · · ] / Vaikka jokaisen tämän keksinnön penemjohdannaisen annostus • · *···' vaihtelee monista tekijöistä riippuen, on tyypillinen päivittäi-. ·· nen annostus välillä 50 mg - 3 g standardiaikuisille, ja annos
MM
·;··· 100 mg - 2 g osiin jaettuna on edullinen. Yleensä edellä oleva annostus annetaan annostusyksikkömuodossa, joka sisältää sopivan 7 105186 määrän vaikuttavaa ainetta ja sopivan, fysiologisesti hyväksyttävän kantajan tai täyteaineen.
Oraalisesti annettavaksi'voidaan käyttää tabletteja tai kapseleita. Ne voivat sisältää - yhdessä vaikuttavan aineen kanssa -täyteainetta, esim. laktoosia, glukoosia, sakkaroosia, mannito-lia, sorbitolia tai selluloosaa, ja liukastusainetta, esim. talkkia, steariinihappoa tai stearaattisuolaa. Tabletit voivat lisäksi sisältää sideainetta, esimerkiksi hydroksipropyylisellu-loosaa tai tärkkelystä.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää paitsi ihmisille, myöskin eläimille.
Kussakin seuraavassa valmistusesimerkissä vaikuttava aine voi olla esimerkiksi yhdiste 5 tai ekvivalenttinen määrä mitä tahansa keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua muuta yhdistettä .
Valmistusesimerkki 1 Kapselit
Aineosa nro Aineosa mg/kapseli 1 keksinnön yhdiste 150 :Y: 2 laktoosi 20 . 3 magnesiumstearaatti 4 « · · .···. (yhteensä) 174 mg • I « « 1 • · · * · *. (Valmistustavat) • · « '·’·1 Aineosat 1 ja 2 yhdistettiin sopivassa sekoittajassa, ja tähän lisättiin yhdiste 3, jonka jälkeen jatkettiin sekoittamista. Saatu seos täytettiin kapselintäyttöko- • · · V · neella.
• · • ♦ · • ♦ · • · · · ·»· • · · * « · « · • · · • · · · · · 8 105186
Valmistusesimerkki 2 Tabletit
Aineosa nro Aineosa mg/tabletti 1 keksinnön yhdiste 150 2 kiteinen selluloosa 50 3 kalsiumkarboksimetyyliselluloosa 10 4 magnesiumstearaatti 4 (yhteensä) 214 mg (Valmistustavat)
Aineosat 1-3 yhdistettiin sopivassa sekoittimessa, ja tähän lisättiin aineosa 4, jonka jälkeen sekoitettiin vielä useita minuutteja. Saatu seos puristettiin ennalta määrättyyn kokoon ja painoon tablettikoneella.
Tätä keksintöä kuvataan tästä eteenpäin tarkemmin seuraavien esimerkkien avulla. On kuitenkin selvää, että nämä esimerkit eivät lainkaan rajoita tätä keksintöä.
Esimerkki 1
Kloorimetyyli-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydroksietyyli]-2-[(R) - 2-tetrahydrofuryyli]penem-3-karboksylaatti (Yhdiste 6): '· " Seoksen, jossa oli natrium-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydroksietyyli]-2-\v [(R)-2-tetrahydrofuryyli]penem-3-karboksylaatti 2,5-hydraattia (yhdiste 1, 24,7 g), tetrabutyyliammoniumsulfaattia (2,38 g) ja kaliumbikarbonaattia (21,0 g), lisättiin vettä (70 ml) ja mety-leenikloridia (70 ml). Saatuun seokseen lisättiin pisaroittain • · s*·*: noin 10 minuutin aikana jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen kloori- metyyliklorosulfaatin (11,5 g) liuos metyleenikloridissa (280 ··,·. ml). Kun reaktioseosta oli sekoitettu vielä 2,5 tuntia huoneen-• · lämmössä, orgaaninen kerros otettiin talteen ja pestiin vedellä.
• · · \ Orgaaninen kerros kuivattiin ja konsentroitiin sen jälkeen. Näin • · ·,’« saatu jäännös puhdistettiin kuljettamalla se silikageelipylvään • 11 :f<>'. läpx. Saatiin otsikon yhdistettä 9,92 g.
« · ·
Esimerkki 2
Jodimetyyli-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydroksietyyli]-2-[(R)-2-tetrahydrorufyyli]penem-3-karboksylaatti (yhdiste 7): 9 105186
Seosta, jossa oli kloorimetyyli-(5R,6S)-6-[(H)-1-hydroksietyy-li]-2-[(R)-2-tetrahydrofuryyli]penem-3-karboksylaattia (yhdiste 6, 334 mg), natriumjodidia (225 mg) ja asetonia (2 ml), sekoitettiin yön yli huoneenlämmössä, ja sen jälkeen reaktioseos konsentroitiin. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia. Saatu liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin sen jälkeen, jolloin saatiin 359 mg otsikon yhdistettä.
Esimerkki 3 [5-(Allyylioksi)glutaryyli]oksometyyli-(5R,6S)-6-[(R)— 1-hydroksietyyli]-2-[(R)-2-tetrahydrofuryyli]penem-3-karboksylaatti (yhdiste 2):
Seosta, jossa oli jodimetyyli-(5R,6S)-6-[(R)-1-hydroksietyyli]-2-[(R)-2-tetrahydrofuryyli]penem-3-karboksylaattia (yhdiste 6, 3.4 g), natriummonoallyyliglutaraattia (3,83 g) ja N,N-dimetyy-liformamidia (20 ml), annettiin seistä yön yli -20°C:ssa. Reaktioseos laimennettiin sitten etyylieetterillä ja pestiin vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin ja sen jälkeen konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin viemällä se silikageelipylvään läpi, jolloin saatiin 0,553 g otsikon yhdistettä.
Esimerkki 4 (R) -2-tetrahydrofuryylikarbonyylioksimetyyli-(5R,6S)-6-[ (R) -l-hydroksietyyli]-2-[ (R)-2-tetrahydrofuryyli]-pe- v,: nem-3-karboksylaatti (Yhdiste 3):
V · I
« · I
• tl
Seosta, jossa oli jodimetyyli-(5R,6S)-6-[(R)-1-hydroksietyyli]- * · · 2-[ (R)-2-tetrahydrofuryyli]penem-3-karboksylaattia (yhdiste 6, « · 3.4 g), (R)-tetrahydro-2-furaanihapon natriumsuolaa (1,38 g) ja N,N-dimetyyliformamidia (20 ml), sekoitettiin 2 tuntia huoneen-lämmössä. Reaktioseos laimennettiin etyylieetterillä ja pestiin sitten vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin ja konsentroitiin.
t « » * Jäännös puhdistettiin kuljettamalla se silikageelipylvään läpi, jolloin saatiin 0,72 g otsikon yhdistettä.
• i · * · « i « I f
Esimerkki 5 t « · (S) -2-Tetrahydrofuryylikarbonyylioksimetyyli- (5R, 6S) -6-[(R)-1-hydroksietyyli]-2-[(R)-2-tetrahydrofuryyli]-pe-nem-3-karboksylaatti (Yhdiste 4): 10 105186
Seosta, jossa oli jodimetyyli-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydroksietyyli]-2-[ (R)-2-tetrahydrofuryyli]penem-3-karboksylaattia (yhdiste 6, 3.4 g), (S)-tetrahydrofuraanihapon natriumsuolaa (1,38 g) ja N,N-dimetyyliformamidia (20 ml), sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioseos laimennettiin etyylieetterillä, jonka jälkeen se pestiin vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin ja sen jälkeen konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin kuljettamalla se läpi silikageelipylvään, jolloin saatiin 0,92 g otsikon yhdistettä.
Esimerkki 6 (5-Metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-(5R,6S)- 6-[(R)-l-hydroksietyyli]-2-[(R)-2-tetrahydrofuryyli]-penem-3-karboksylaatti (Yhdiste 5):
Seosta, jossa oli (5R,6S)-6-[(R)-l-hydroksietyyli]-2-[(R)-2-tet-rahydrofuryyli]penem-3-karboksylaatti 2,5-hydraattia (yhdiste 6, 3.4 g), 4-jodimetyyli-5-metyyli-2-okso-l,3-dioksoleenia (1,38 g) ja N,N-dimetyyliformamidia (20 ml), sekoitettiin huoneenlämmössä 5 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin ja sen jälkeen konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin kuljettamalla se silikageelipylvään läpi, jolloin saatiin 1,75 g otsikon yhdistettä.
• I
< « • I / 4 · V,' Esimerkeissä 2-7 syntetisoitujen yhdisteiden fysikaaliset omi-: naisuudet on koottu taulukkoon 1.
I 4 I IM
« I r · ··· «« · « f ( • · 0 0 000 • · « c t « 4 00 · • « * « * 0 0 »·* « · · 0 0 0 9 0 0 9 • » « 4 « « t I w 9 * % 9 f * · 9*0 f 1 I I 4 I I ♦ » · « « · 11 105186
Kl I ΚΙ I κι
CD cO I κ. X <Λ X
ο ιλ m sr ro ^ cm
. - . . · 1 H
N N <7 1-t -<T ^ I X - i II - l oco-x rv ·-> - "O CO - T3 °1 ^ ΐ C Y x> 'e' 3: Y -o e 31 4 U · r-t CM ”D · ·—t CsJ Ό - «—4 Ό X tn - x -~- . . . X «-I » X 1—1 o
—> Ό '— to r-4 '— UI ~—« ^-f ' LO
E Ό rv E ^ «O · E — CO
' . - (M - « C\J tn · ri pg ιΛ X x . X k- X r1. » ^4 e to · sr - cd · <r · —. .— | . CO I --v —' CO I 1"1 CO CM CO X lO n CO LO K|
CO K 1—« CO »—4 1 r-C X ·—4 · ·—I X
. . . .— . - ro . ^ . ro «-« co ^ rv E cm E ^ n E "7 ^ i ro i · k ι · f1·» m
t1> cvi · 1 » X O X - Γϋ X -MX
*— rv 1-v to ro to 1-« 1^v 1“3 ld «ή . o tn y · E E I '— —' E — E - · Ω 1-4 - 1 O CO ·—4 CO 1 +-» »-c CM > 4-» sr «-> x x cm en tn x - to x - —« w - sr cm - 1 sr x to - 1 m- x
^ >—- w t/> lO -—. CsJ -—' «—I - ·—» CM -- M
S£ n co m i κι i g? 's-' x m i tö ·—' X
X X lO O - O x to O CM CM XcOO^hO) x to -— co o ro -co —· co co · co . cm ST N · 4T · O · « «1r · tn ld i i x tn to cm i tn 0¾ tn cm ι m m K ^ O ro M CM · If r-i r-j •Ό CO CO Ό - CO tn Ό__· oo 13 CM ro KI "O E CO E - "O E CO E x - 1-3 X · · ^ 1
X ... CO XX . X K| XX- XX
co 1—. 1n co -1 «—4 x ro «—« <—· «-4 cm v-» E n E 1-« — 1 n '—1 ro — ^ n — —· «f . x . 1 co —1 X ι/l sr sr χ tn co coXcäxo co co to tn r-t co co to tn co • co · cm 11 .....
^-4 <0 -— ~o «—· ro o 17 o «—« cm to 17· tn B1 (DO(o m to co m to co
Γν. 03 1—1 K CO N N CO N
w (η k k (Λ rs fo oi rv. co (M r4 CM ·—1 I CM »—4 «—t j, m σι co «o n σι o o σι o> rv to cm co k h to N h ,C tr cO k n sr co rv sr co rv o: 3 (T) (M H H CO (VJ H CO CM r-t ” ex „ e e „ C <U tv CU >, O CU >. C ·ΐ“) e T-)
C tf Π -2) 1H i—I -H rH
r\ ° -H rH <0 :o (0 :o — 3 CO :θ 4J jj
• . _i ε x> i-h »H
. : r1 r[ Φ CU
’ · 1 _ · 0) S1i bei
I O CO !12 M
^ W
• > 1 v I
• ι ι 73 __ 1--- I I P 1 j ι }
. 17 rTHtei II III 1./MN I
; · ; 2 'rtj^ 1 CO co 1 .—, ... CT ' i CO co I ,—1 Λίνο,—Γη1 > · ι ^ ^ I E ne sOj—1 ·Η ·η . ·η t—(
• · tjsO « a> 1H .‘Hi—I H ÖC H >,-H
g? j.v-ί e , ω >.m v >. xj >, u x>
J ,‘, 3CO I CX >> t-ι XJ tn I 4-J 3 CO
• · ^fsO CNI (hI4J3C0 3·Η JMh (0 * 1 OO . I 1-^ 3 ·Η V >n CO X H ·Η O ri ··· d^'T7'‘H M-IrH-HOrH O >, OT !h ^ S J J -hio ·η ι ι otvcninx xiiv^Taco • ^ Li >» je xj co o 4-> o >. λ;
-bil >λ>ι·!Η O μ O Χϋ J) t £ O
O Ή X ei £ X 0) X £ o £ E O'co £ ΛΙ £ Efl (ΟΛ CO ·Η >. ΪΗ Xl ... gJ ®·Η>,μΐι emrtJcj :·.1. if >>>» -h o to tmreicij ei^loii
i i m fvxl 03L,^( XJ^ICU^ a) OH 1J I
*· ·η rHCP£«:x)>-. o o h μ 1 μ ή 1 1 n ··« ·3 HE O ►.» E-i-HIICOIrH ^vcn 1 ! ! ! £ <l·-^(hx:^·: l i n i>,k i e
, >1 W-H TJ CO O !N >,K I E liHV^/^CU
• I CO J-I i >s M/ /^s <X) /—s e?——CJ
• » Λ H 11 e1—’« a CO O I w CU
• · J 1—. O I 0) CO ex; O I ν_ι· Q) w JD eOi_—· ex . I ___> I-H 4-1 ^ yp1-1 ex___
Ml * « Q) »1· jj * w o , -H u ” 1
·ί· Ό C
* 1» jz >1
«IMI
« t ___ι__l_I_ 2 105186
- M
x E co X* ^ . CO N I o ιΛ -— n to
v% m - «t 'T
. o NOO N O
X · --» I I N
rO <r n m ^ X m ς- X
i τχ i .—« <r i m o o m · m — - ·—i
(N OO CM CO m n co N
. . - · tn · n euro—^ - ro - co *~3 m —»tn —* - - - E E ·
E N N XKJ—» X N X
- X .— to x E mx —» x tn tn — to - w* σ> — — tn « CT) CD X N · M « w t . o to <-t — tn ro ·
O - ·* * · — - · X
—ι Ό CsJ M r«s —» CM N m CM
-"T* ... i x m κι i x — co cm x — ·— oo o * x mm - —i ·— i —«nm m ι/i to r- -— o
y tn ^ X · cm i · —« E
o r-. cm tn x *-» m co m — n - co o · r-. « —< η n cm t x *—' »-4 . Π--- .... · · Ή > __ m -o — Ό »n m — Ό —
9= . CT tn NT) X NT)—t N
x ^ . . . x · · o> x-mx z N —» X tn io x —» to x - m XE—* . — E un · —t *r to * »— » tO '— . Il tO —<· i « m x «r -—* * m X Ό H m co m T —i «m n m r-» ·-« - »-j r*. -h *"3 • »— X —- T) ....
Ό o ««r r». T3 m o T3 T) m ·<τ tj -tn m co x · - *o x · x x--x m «m — » m — *«r cm m —» — -» — i E *j ·—- E i — '—EE'— tn in - - to - r-. o to - · cm m m X X mx—»co m X X tn . . cm —< .,-1.. » —h esi — cm — w —» «—» tn r-t —» w tn
—H
* /—S
g O to • CM ό
— 4J 03 N
-e Ί 'l 3 o tn cm
v. CL, O CO CM
" m n n oi s-^ m —« —« 4-> 4-1
rH «H C ICO
<D 0) CU 4-1
^ X :<d C (0 -H
CN O 4-1 »H ·Η <D
w p e -h e en p * , : O (0 Φ cd P -H Ή ·«. *—* 3 0)4-» Φ0 cd λ;
* 1 E «H *ri r-1 E 4P
o · o) λ; <o 3 .-4 : : · λ: tn ns co ai | "s M I > i__lj^___ ·. 3 »vok i a i il «8 Ji! I WN | ^CN | .···. o i t-—' in κ i m . *h co i έ i i ·—-· r-N i
··· X> vO CN a> \0 Di E i—Ipc E
·· · I - 1 C I '—; 4) | w φ : * ; n pä(—|φ 1 e vo1—1 e • . «m ·Η O. C/2 I <U I I Φ
... ’—1 '—I f-f Ό OI CX -—n cm CX
· · I l >> -h * i r—| oo I f—i
β** 0·Η>^ϊΗ Di (—η·Η xD#—|‘H
tn t—i ij e>i ιλ ·η i—i •'•Hr—i λ; ΪΗ <U >> Wr-I>^ pi r-{ >> O ^ Ή O I ^ X Ή lO Ή I μ «1 3 -h ··. φ (Ν0)^ΐΜ£)ι-ΙΧΙ3χι|χ)3χι ;·; i-ι ιεοο4->>ϊΐυΉ<ο·,-ια)4-ΐ(ο ·. en *H •'"N Inl-ttO >»rl O (Ö i—I *rl o to ... -h ιΗ·γ4ο·ολ μΒμΗ ^(βμπ : ; · ό >>r-i sh »—i φ λ: -a >> >'το tn . * J3 >v^£x; >>ΕΟ>.ίΙ μΟΜΙ) . >. 4-1 >» I to Μ -ΗΧιΛ^ί! φ Οΐμ; . , φ I — x. ^e Hxitoo Exitoo ·.. S!T<i I μ ο ο >i o 3 ’.·· ΙΙ^ΦΛΟχ;4μ|ΗΤ3μ34-ΐί-ι • ηεκχιχιιΗΐΦίοοίΦα) ^ I C0 W h w ΛΙ Ό Η μ ^ • . ____r-l1-’CNI ^___ • « t Φ ::: μμ o • · · OT Im a> in r-
. -H C
..... X) ' * x: . Vk. , 13 105186
Esimerkki 7
Tiettyjen tämän keksinnön yhdisteiden (I) biologinen saatavuus tutkittiin nojaten niiden eritysnopeuteen virtsaan.
Kutakin koeyhdistettä (30 μπιοΐ/kg) annettiin oraalisesti SD-kan-nan rotille (kolme urosrottaa ryhmässä). Virtsaa kerättiin 6 tunnin ajan antamisesta, ja vastaavan virtsassa olevan yhdisteen eritysnopeus määritettiin biokokeella. Tulokset on annettu jäljessä.
Taulukko 2 ™rote R Esteessä (I) Esasta (1) Suhde 1 Na 4.38 1(kontrolli) 2 -CH2OCO(CH2)3COOCH2CHCH2 7.53 1.7 . . 3 -CH2OCoJ^71 10.90 2.5
H
I i • « t < I i 4 -CHnOCO-Jv. J 11.57 2.6
··· 6 1 U
··· n • · · • · • · • · · • 1 • · · 5 -CHo__,CH-» 22.27 5.1
·· · ^ f J
;v; V
• «
• « I
• · f • « • ♦ · " 1 l,M"· ” _ ...... 11 “ · • · • I « · » • tl • » ·
• M
· « 105186
Kuten tuloksista ilmenee, tämän keksinnön yhdisteillä (I) oli suurempi erittymisnopeus virtsaan, toisin sanoen, koerkeampi biologinen saatavuus verrattuna penemyhdisteisiin (VI).
Teollinen sovellettavuus
Kuten edellä on kuvattu, tämän keksinnön yhdisteillä on erinomainen biologinen saatavuus, niin että niitä voidaan edullisesti käyttää oraalisesti annettavina antibiootteina.
< I I « I
I I f • · « · • · · • · · • · • · · · • · · · • · · • · · a · · • • a • · a a a a • · « · • · · • a • a • · a • · 14« • · « • « · · 1 ·

Claims (6)

0 COOR jossa R on yleiskaavan (II), (lii) tai (IV) mukainen ryhmä: - CHOCO (CH2) nCOOR2 1 (II) Ri jossa Rx on vetyatomi; R2 on C2-Cg-alkenyyliryhmä; ja n on kokonaisluku 1-6, -CHOCO-Y I (III) Rl « ( • « 1 / jossa I I I 'Ri:llä on sama merkitys kuin edellä on määritelty; Y on 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen alifaattinen • · · ryhmä, jossa on yksi happiatomi renkaassa, tai v · · * · « • · • * :T: -ch2-z (iv) jossa • · *;··' Z on 5-substituoitu 2-okso-l, 3-dioksolen-4-yyliryhmä, • · '··’ jossa 5-substituentti on Ci-Cg-alkyyliryhmä, • · tunnettu siitä, että kaavan (I) mukaista yhdistettä valmiste-•# taan joko • t · * ► » · t • 1 · · ' * menetelmällä (a), jossa kaavan (VI') mukainen yhdiste 16 105186 HO Λγ!γ^.^ Λ-N-L (VI·) coor4 jossa R4 on vetyatomi, alkalimetalliatomi tai amino-j äännös, saatetaan reagoimaan kaavan (VII) mukaisen halogenoidun alkyy-liyhdisteen kanssa: R-X (VII) jossa R:llä on sama merkitys kuin edellä on määritelty, ja X on halogeeniatomi; tai menetelmällä (b), jossa muutetaan kaavan (VI) mukainen yhdiste HO • · • «
1-N-L (VI) Mi: 0^ coor4 • · · • · • · • · · j'\: jossa R4 on vetyatomi tai ryhmä, joka voi muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, .···. kloorimetyyli- tai jodimetyyliesterikseen ja sen jälkeen saate- • · .·**. taan reagoimaan kaavan (VIII) mukaisen karboksylaattisuolan • · *** kanssa: 1 < R5-C00M (VIII) 17 105186
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y on (R)-2-tetrahydrofuryyliryhmä, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y on (S)-2-tetrahydrofuryyliryhmä, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)-metyyliryhmä, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on allyyliryhmä, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu seuraavista yhdisteistä: [[5-(allyylioksi)glutaryyli]oksi]metyyli-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydr-oksietyyli]-2-f(R)-2-tetrahydrofuryyli]-penem-3-karboksylaatti, • « » « < • · · • « (R) -2-tetrahydrofuryylikarbonyylioksimetyyli- (5R,6S) -6- [ (R) -1- . hydroks ie tyyli] - 2- [ (R) - 2-tetrahydrofuryyli] -penem-3-karboksy- • · · ,···. laatti, ΙΦΙ • · I • · · • · (S) -2-tetrahydrofuryylikarbonyylioksimetyyli- (5R,6S) -6- [ (R) -1-hydroksietyyli]-2-[(R)-2-tetrahydrofuryyli]-penem-3-karboksy-laatti, ja ··· • · • · • · · • · · ·...· (5-metyyli-2-okso-l, 3-dioksolen-4-yyli)metyyli- (5R, 6S) -6 - [ (R) - «...: 1-hydroksietyyli] -2- [ (R) -2-tetrahydrofuryyli] -penem-3-karboksy- laatti, « · tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja läh- töyhdisteitä. 18 105186
FI930682A 1990-08-20 1993-02-16 Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten penemyhdisteiden valmistamiseksi FI105186B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21705290 1990-08-20
JP21705290 1990-08-20
JP9101098 1991-08-16
PCT/JP1991/001098 WO1992003442A1 (en) 1990-08-20 1991-08-16 Antibacterial penem esters derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI930682A FI930682A (fi) 1993-02-16
FI930682A0 FI930682A0 (fi) 1993-02-16
FI105186B true FI105186B (fi) 2000-06-30

Family

ID=16698076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI930682A FI105186B (fi) 1990-08-20 1993-02-16 Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten penemyhdisteiden valmistamiseksi

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5830889A (fi)
EP (2) EP0757050B1 (fi)
JP (2) JP3148234B2 (fi)
KR (1) KR0178956B1 (fi)
AT (2) ATE186053T1 (fi)
AU (1) AU652954B2 (fi)
BR (1) BR9106789A (fi)
CA (1) CA2089368C (fi)
CZ (1) CZ282086B6 (fi)
DE (2) DE69131753T2 (fi)
DK (1) DK0544907T3 (fi)
ES (2) ES2198455T3 (fi)
FI (1) FI105186B (fi)
GR (1) GR3032372T3 (fi)
HU (1) HU213403B (fi)
IE (1) IE20000929A1 (fi)
IL (1) IL99243A (fi)
MX (1) MX9203822A (fi)
NO (1) NO302236B1 (fi)
PL (1) PL169584B1 (fi)
RU (1) RU2051919C1 (fi)
SK (1) SK280188B6 (fi)
WO (1) WO1992003442A1 (fi)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE283707T1 (de) * 1998-01-13 2004-12-15 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Antibakterille zusammensetzung zur topischen anwendung, enthaltend faropenem
WO2000076556A2 (en) * 1999-06-11 2000-12-21 Neorx Corporation High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression
US7094885B2 (en) 1999-07-11 2006-08-22 Neorx Corporation Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies
JP2004536034A (ja) 2001-01-08 2004-12-02 ネオルクス コーポレイション 治療的および診断的化合物、組成物および方法
WO2003051403A1 (en) 2001-12-13 2003-06-26 Dow Global Technologies Inc. Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals
CN100519563C (zh) * 2002-10-02 2009-07-29 日本曹达株式会社 有机化合物的制造方法
CN1314691C (zh) * 2005-08-22 2007-05-09 鲁南制药集团股份有限公司 法罗培南钠的制备方法
EP1934230A1 (en) * 2005-10-05 2008-06-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. A process for the preparation of faropenem
US20080125408A1 (en) * 2006-11-14 2008-05-29 Pfizer Inc Penem prodrug
CN101235044B (zh) * 2008-03-03 2010-11-03 南京华威医药科技开发有限公司 法罗培南酯的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6019908B2 (ja) * 1980-04-30 1985-05-18 カネボウ株式会社 １，３−ジオキソレン−２−オン誘導体
CA1212105A (en) * 1980-04-30 1986-09-30 Shoji Ikeda Ampicillin esters and production thereof
US4479947A (en) * 1981-07-13 1984-10-30 Merck & Co., Inc. Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group
US4654331A (en) * 1981-07-13 1987-03-31 Merck & Co., Inc. Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group
JPS58159496A (ja) * 1983-03-02 1983-09-21 Kyoto Yakuhin Kogyo Kk セフエム系化合物
JPH075463B2 (ja) * 1985-03-09 1995-01-25 サントリー株式会社 抗菌剤
EP0275002A1 (en) * 1987-01-09 1988-07-20 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the production of 7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo [3.2.0] hept-2-ene derivatives
GB8713515D0 (en) * 1987-06-10 1987-07-15 Erba Farmitalia Methoxymethyl compounds
GB2206578B (en) * 1987-07-07 1991-07-03 Erba Carlo Spa Process for the preparation of penems
JPH026728A (ja) 1988-06-23 1990-01-10 Japan Radio Co Ltd 弾性表面波による液体粘性測定装置
GB2220203B (en) * 1988-07-04 1991-09-11 Erba Carlo Spa Process for penems
DE3839987A1 (de) * 1988-11-26 1990-05-31 Hoechst Ag Penemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0399228A1 (de) * 1989-04-29 1990-11-28 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Penemverbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
HU9300461D0 (en) 1993-05-28
ES2198455T3 (es) 2004-02-01
SK280188B6 (sk) 1999-09-10
DK0544907T3 (da) 2000-01-24
BR9106789A (pt) 1993-06-29
MX9203822A (es) 1992-09-01
CZ282086B6 (cs) 1997-05-14
CZ20993A3 (en) 1993-10-13
DE69131753T2 (de) 2000-05-04
JP3148234B2 (ja) 2001-03-19
AU8333391A (en) 1992-03-17
US5885981A (en) 1999-03-23
NO930588D0 (no) 1993-02-19
EP0544907A1 (en) 1993-06-09
PL169584B1 (pl) 1996-08-30
GR3032372T3 (en) 2000-04-27
FI930682A (fi) 1993-02-16
WO1992003442A1 (en) 1992-03-05
FI930682A0 (fi) 1993-02-16
EP0757050A1 (en) 1997-02-05
RU2051919C1 (ru) 1996-01-10
NO930588L (no) 1993-02-19
CA2089368C (en) 2002-08-06
US5830889A (en) 1998-11-03
CA2089368A1 (en) 1992-02-21
DE69131753D1 (de) 1999-12-02
JPH06500769A (ja) 1994-01-27
ATE242251T1 (de) 2003-06-15
KR930701452A (ko) 1993-06-11
AU652954B2 (en) 1994-09-15
JP3274854B2 (ja) 2002-04-15
ATE186053T1 (de) 1999-11-15
ES2137929T3 (es) 2000-01-01
IL99243A (en) 1995-07-31
IL99243A0 (en) 1992-07-15
SK10793A3 (en) 1993-09-09
HUT64349A (en) 1993-12-28
IE20000929A1 (en) 2001-05-30
NO302236B1 (no) 1998-02-09
EP0544907B1 (en) 1999-10-27
DE69133273D1 (de) 2003-07-10
JP2000302786A (ja) 2000-10-31
DE69133273T2 (de) 2004-05-13
KR0178956B1 (ko) 1999-03-20
HU213403B (en) 1997-06-30
EP0757050B1 (en) 2003-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900007182B1 (ko) 페니실린 유도체의 제조방법
FI105186B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten penemyhdisteiden valmistamiseksi
EP0272016B1 (en) 2beta-substituted-methylpenicillanic acid derivatives, and salts and esters thereof
CS228537B2 (en) Method for the production of methandiole bis-ester with derivates of foaming lanic acid
AU744636B2 (en) Tricyclic triazolobenzazepine derivatives, process for producing the same, and antiallergic
US4529592A (en) Penicillin derivatives
KR900007199B1 (ko) 페남 유도체의 제조방법
KR920005829B1 (ko) 2β-치환된 티오메틸페니실린 유도체 및 그의 염의 제조방법
HU207522B (en) Process for producing esters of antibacterial cepheme-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR900007183B1 (ko) 페니실린 유도체의 제조방법
EP0544906B1 (en) Antibacterial penem esters derivatives
US4435413A (en) (5R-6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-glycylaminoethylthio)-penem-3-carboxylic acid
OA12909A (en) Beta-lactamase inhibitor prodrug.
KR0177844B1 (ko) 항균성 페넴화합물
KR830001902B1 (ko) 폐니실란산유도체의 제조방법
EP0660837B1 (en) Penem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR0183541B1 (ko) 베타-메틸 카르바페넴 카르복시 에스테르 유도체 및 이의 제조방법
US4762827A (en) (5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(3R-pyrrolidin-2-one-3-yl)thiopenem-3-carboxylic acid

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: DAIICHI ASUBIO PHARMA CO., LTD.

Free format text: DAIICHI ASUBIO PHARMA CO., LTD.

Owner name: DAIICHI ASUBIO PHARMA CO., LTD.

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: ASUBIO PHARMA CO., LTD.

Free format text: ASUBIO PHARMA CO., LTD.