KR920005829B1

KR920005829B1 - 2β-치환된 티오메틸페니실린 유도체 및 그의 염의 제조방법

Info

Publication number: KR920005829B1
Application number: KR1019870001744A
Authority: KR
Inventors: 시게루 도리이; 히데오 다나까; 모또아끼 다나까; 쇼조 야마다; 아끼라 나까이; 하사시 오오바야시
Original assignee: 다이호야꾸힝고오교 가부시끼가이샤; 고바야시 유끼오
Priority date: 1986-02-27
Filing date: 1987-02-27
Publication date: 1992-07-20
Also published as: CA1281319C; ES2038656T3; KR870007937A; EP0236074B1; EP0236074A1; AU573115B2; DE3775794D1; AU6909487A; US4861768A

Abstract

내용 없음.

Description

2β-치환된 티오메틸페니실린 유도체 및 그의 염의 제조방법

본 발명은 페니실린 유도체, 보다 상세히는 2β-치환된 티오메틸페니실린 유도체에 관한 것으로서, 또한 이들 유도체의 제조방법 및 그의 용도, 특히 상기 유도체를 함유하는 약학 조성물과도 관련되어 있다. 시판중인 항생물질로서는 β-락탐 고리를 갖는 β-락탐계 항생물질, 즉 페니실린류 및 세팔로스포린류가 가장 널리 알려져 있으며, 동시에 가장 많이 이용되고 있다. 상기 β-락탐계 항생물질들은 유용한 화학요법 약제로서 광범위하게 사용되고 있기는 하나, 이들 항생물질들에 대한 일부 미생물들의 내성으로 인해 만족스로운 효과를 거두지는 못하고 있는 실정이다. 상기 내성은 일반적으로 미생물들에 의해 생성되는 β-락타마아제 (β-Lactamase)에 기인하는 것으로 알려지고 있다. β-락타마아제는 β-락탐계 항생물질의 β-락탐고리를 절단하여 항생물질로 하여금 항균활성을 잃게하는 효소이다. 이러한 이유로 인해, β-락탐계 항생물질의 만족스러운 약효를 얻기 위해서는 상술한 β-락타마아제의 활성을 억제하여야만 한다. β-락타마아제 활성의 제거 또는 억제는 β-락타마아제 억제제를 이용하여 성취할 수 있으며, 이때 상기 β-락타마아제 억제제를 β-락탐계 항생물질과 병용함으로써 항생물질의 항균활성을 강화시킬 수도 있다.

최근에 항생물질들의 개발과 병행하여 β-락타마아제 억제제의 개발이 중점적으로 수행되어 왔다. 그리하여 각종 화학구조들을 갖는 β-락타마아제 억제제들이 개발되어 왔다. 예로서 페니실린 헥을 함유하는 억제제로는 하기 구조식 (A)의 화합물(미합중국 특허 제4234579호) 및 하기 구조식 (B)의 화합물(유럽특허 제97446호)이 공지되어 있다. 그러나, 이들중 어느것도 완전히 만족스럽지 못하므로, 따라서 보다 강력한 β-락타마아제 억제제의 개발연구에 연구자들이 힘을 쏟고 있다.

(A) (B)

본 발명의 목적은 β-락타마아제 억제활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상술한 신규 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 탁월한 β-락타마아제 억제 효능을 나타내는 약학 조성물을 제공하는 것이다. 또한, β-락탐계 항생물질들과 병용할 경우 항생물질들의 항균활성을 보다 강화 시킬 수 있는 조성물을 제공하는 것도 본 발명의 부가적인 목적이다.

따라서, 본 발명에서는 하기 일반식(I)의 페니실린 유도체 및 이들의 염을 제공한다.

상기식중 : n은 정수 0,1 또는 2이고 ; Y는 시아노기, 저급아실기, 모노-또는 디-(저급알킬)티오카르바모일기,

,

또는

[식중, R₁은 수소원자, 저급알킬기, 페닐기, 일반식-(CH₂)_M-OR₂또는 -(CH₂)_MCOOR₂의 기(식중, m은 1~6의 정수이고, 및 R₂는 수소원자, 또는 통상적으로 페니실린 유도체에서 사용되는 페니실린 카르복실 에스테르-형성기이다.) 또는 저급 알킬기, 할로겐원자 및 저급 알콕시기로 구성되는 군으로부터 선택된 최소한 1개의 치환체로 치환된 페닐기이다.]이며, 및 R은 수소원자 또는 페니실린 카르복실 에스테르-형성기이다.

본 발명자들은 다수의 각종 화합물들을 합성하고 이들에 대하여 β-락타마아제 억제 활성을 조사하였다. 결과로서, 페니실린 헥의 2-위치에 티오메틸기를 갖는 신규 페니실린 유도체들이 β-락타마아제에 대해 우수한 억제 효능을 발휘한다는 것을 알아냄으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명 명세서 내에서, 특히 일반식(I)의 화합물 내에서 Y로 나타낸 저급 아실기는 탄소수 2~6의 아실기로서, 그의 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 헥사노일 등을 들 수 있다. 또한 Y로 나타내는 모노-또는 디(저급 알킬) 티오카르바모일기는 그의 질소원자상에 탄소수 1~6의 저급 알킬기 1또는 2개를 갖는 티오카르바모일기로서, 그의 예로는 메틸티오카르바모일, 에틸티오카르바모일, 프로필티오카트라모일, 부틸티오카르바모일, 펜틸티오카르바모일, 헥실티오카르바모일, 디메틸티오카르바모일, 메틸에틸티오카르바모일, 디에틸티오카르바모일 등을 들 수 있다. 상기 저급 알킬기는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기로서, 그의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있다. 페닐기상의 치환체로서의 할로겐원자로는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 들 수 있다. 페닐고리상의 치환체로서의 저급 알콕시기는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 축쇄 저급 알콕시기로서 그의 예로는 메톡시, 에톡시, iso-프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 등을 들 수 있다.

본 명세서 내에 기술하는 용어로서, R 및 R₂로 나타낸 "페니실린 카르복실 에스테르-형성기"는 공지의 페니실린 유도체 합성시 이용되는 임의의 에스테르 잔기 또는 생체내에서 빠르게 가수분해되어 에스테르를 형성할 수 있는 임의의 기를 의미한다. 상기 페니실린 카르복실 에스테르-형성기의 예로는 β-락탐계 항생물질에서 통상적으로 사용되는 기로서 일본국 특허공개공보 49-81380호 및 에이치.이.플린 (H.E.Flynn (편집) : 세팔로스포린즈 엔드 페니실린즈 (Cephalosporins and Penicillins), 케미스트리 엔드 바이올로지 (Chemistry and Biology, Academic Press, 1972) 및 기타 다른 문헌들에 발표된 것들을 들 수 있다.

따라서, 그의 대표예로는 직쇄 또는 측쇄 C_1~6알킬기로서의 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 펜틸, 헥실 등 ; C_2~7알콕시메틸기로서의 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로필옥시메틸, 이소프로필옥시메틸, 부톡시메틸, 헥실옥시메틸, 등 ; C_3~8알킬카르보닐옥시메틸기로서의 메틸카르보닐옥시메틸, 에틸카르보닐옥시메틸, 부틸카르보닐옥시메틸, 헥실카르보닐옥시메틸, 등 ; C_4~9알킬카르보닐옥시에틸기로서의 메틸카르보닐옥시에틸, 에틸카르보닐옥시에틸, 부틸카르보닐옥시에틸, 피발로일옥시에틸, 등 ; (C_5~7시클로알킬) 카르보닐옥시메틸기로서의 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 시클로헵틸카르보닐옥시메틸, 등 ; C_9~14벤질카르보닐옥시알킬기로서의 벤질카르보닐옥시메틸, 벤질카르보닐옥시에틸, 벤질카르보닐옥시프로필, 벤질카르보닐옥시부틸, 등 ; C_3~8알콕시카르보닐메틸기로서의 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 프로필옥시카르보닐메틸, 헥실옥시카르보닐메틸, 등 ; C_4~9알콕시카르보닐에틸기로서의 메톡시카르보닐에틸, 에톡시카르보닐에틸, 프로필옥시카르보닐에틸, 부톡시카르보닐에틸, 헥실옥시카르보닐에틸, 등 ; 1~3개의 할로겐원자로 치환되어 있는 할로겐화 C_1~6알킬기로서의 클로로메틸, 2,2-디브로모에틸, 트리클로로에틸, 등 ; C_1~6알콕시-또는 니트로-치환된 또는 비치환된 벤질기로서의 p-메톡시벤질, p-에톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 등 ; 벤즈히드릴 ; 트리틸 ; C_4~6고리화 에테르기로서의 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 등 ; 할로개노실릴기로서의 디메틸클로로실릴, 트리클로로실릴, 등 ; (5-C_1~6알킬-또는 페닐치환된 및 비치환된-2-옥소-1,3-디옥소덴-4-일) 메틸기로서의 (2-옥소-1,3-디옥소덴-4-일) 메틸(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소덴-4-일) 메틸, (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소덴-4-일) 메틸, 등 ; C_8~13벤조일옥시알킬기로서의 벤조일옥시메틸, 벤조일옥시에틸, 벤조일옥시프로필, 벤조일옥시부틸, 등 ; 1~6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬실릴기로서의 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 등 ; 및 탄소수 1~6의 디알콕시알킬기로서의 디메톡시메틸, 디에톡시메틸, 에톡시메톡시에틸 등을 들 수 있다.

R 또는 R₂로 나타낸 페니실린 카르복실 에스테르-형성기에는 페니실린 화합물들의 합성시 유용한 카르복시-보호기 및 약리학적 활성을 갖는 페니실린 에스테르류의 제조시 이용되는 기들도 포함된다. 상술한 기를 갖는 약리학적 활성 에스테르는 생체 내에서 쉽게 가수분해되고, 포유동물의 혈액 또는 조직내에서 빠르게 분해되어 상응하는, R이 수소원자인 일반식(I)의 산을 형성하므로 무해하다. 일반적으로, 페니실린 화합물들의 합성시, 계획된 반응과 무관한 카르복시기들을 보호 시키기 위한 목적으로 각종 카르복시-보호기들이 사용된다. 상기 카르복시-보호기를 선택함에 있어서 주의할 점은 보호기 자체가 반응에 충분히 안정하여야 하며, 뒤이은 그의 제거반응 수행시 β-락탐고리의 절단을 유발하지 않는 것이어야 한다는 점이다. 가장 많이 이용되는 카르복시-보호기들로는 p-니트로벤질, 벤즈히드릴, 트리클로로에틸, 트리클로로실릴, 테트라히드로피라닐 등을 들 수 있다. 약리학적 활성을 갖는 에스테르 잔기의 예로는 프탈리딜, 크로토노락톤-4-일, T-부티로락톤-4-일, (2-옥소-1,3-디옥소덴-4-일) 메틸 등을 들 수 있다.

본 발명에 따른 염은 나트륨, 칼륨, 리튬 등과 같은 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘, 등과 같은 알칼리 토금속과의 염, 및 각종 아민류와의 염을 비롯하여 약리학적으로 활성을 갖는 염들이 바람직하다. 상기 아민류로서는 예를들면 트리메틸아민과 같은 저급 알킬아민 ; 2-히드록시에틸아민, 비스(2-히드록시에틸) 아민, 트리스(2-히드록시에틸) 아민 등과 같은 히드록시-저급 알킬아민 ; 비시클로헥실아민 등과 같은 시클로알킬아민 ; N-메틸벤질아민, N-에틸벤질아민, N-벤질-β-펜에틸아민, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디벤질아민 등과 같은 벤질아민 ; 모르폴린, N-에틸피페리딘 등과 같은 헤테로고리 아민 ; 프로카인 ; 아르기닌, 리신 등과 같은 염기성 아미노산 등을 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 페니실린 유도체 및 약리학적 활성을 갖는 그의 염들은 모두 신규 화합물들로서 β-락타마아제 억제 활성을 갖으므로 β-락타마아제 억제제로서 유용하다.

본 발명의 페니실린 유도체는 공지의 β-락탐계 항생물질과 병용할 경우, β-락탐계 항생물질의 항균활성을 보다 강화시킬 수 있다.

본 발명 화합물들과 병용할 수 있는 항생물질의 예로는 그람-양성 또는 그람-음성균에 대해 항균활성을 나타내는 β-락탐계 항생물질들을 들 수 있으며, 그의 상세한 예로는 통상적으로 사용되는 페니실린류로서의 암피실린, 아옥시실린, 헤타실린, 시클라실린, 메실리남, 카르베니실린, 술베니실린, 타카르실린, 피페라실린, 아팔실린, 메티실린, 메즐로실린, 등 및 이들의 염 ; 페니실린의 에스테르인 바캄피실린, 카린다실린, 탈람피실린, 카르페실린 및 피브메실리남 ; 세팔로스포린류로서의 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파피린, 세파세트릴, 세파졸린, 세팔렉신, 세프라딘, 세포티암, 세파만돌, 세푸록심, 세폭시틴, 세프메타졸, 세프술로딘, 세포페라존, 세포탁심, 세프티족심, 세프메녹심, 라타목세프, 세파클로르, 세프록사딘, 세파트라진, 세파드록실, 세팔로글리신 등 및 이들의 염을 들 수 있다. 상술한 β-락탐계 항생물질은 본 발명 화합물 1중량부당 통상적으로 약 0.1~10중량부 바람직하기로는 약 0.2~5중량부의 양으로 사용한다.

본 발명의 페니실린 유도체 또는 약리학적 활성을 갖는 그의 염, 및 알맞은 β-락탐 항생물질은 각각 독립적으로 투여할 수 있다. 또는 상기 유도체 또는 그의 염을 β-락탐 항생물질과 혼합하여 경구 또는 비경구 투여 제제로 제조할 수도 있다. 통상적으로, 후자의 투여 방법이 바람직하다. 따라서, 본 발명 유도체 및 약리학적 활성을 갖는 그의 염은 인체 및 다른 동물, 특히 포유동물에 있어서의 세균감염 및 감염성 질환 치료 목적으로 사용할 수 있다.

본 발명 조성물은 통상적인 방법으로 정제, 환제, 캡슐, 입제, 분제, 시럽, 함당정제, 용액, 현탁액 등으로 제조하여 경구 투여용으로 이용할 수 있고, 및 수용액, 현탁액 또는 수용성 제제로 제조하여 정맥내, 피하 또는 근육내 주사로 투여할 수도 있다.

상술한 제제 조제용으로서 유용한 담체는 통상적으로 사용되고 있으며 약리학적으로 허용되는 비-독성담체로서, 그의 예로는 젤라틴, 락토오스, 전분, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 식물성오일, 동물성오일, 폴리알킬렌 글리콜 등을 들 수 있다. 이들 담체는 다른 첨가물, 예를들면, 희석제, 결합제, 완충제, 보존제, 유약, 붕 해제, 피복제 등과 함께 사용할 수도 있다.

본 발명에 따른 제제의 1일 투여량은 적절하게 선택 결정할 수 있으며, 특정하게 제한되어 있지않다. 그러나 1일 투여량이 본 발명 화합물과 β-락탐 항생물질의 총량을 기준으로 하여 체중 1kg당 경구 투여용으로서는 약 1~200mg 및 비경구 투여용으로서는 약 1~100mg인 것이 바람직하다.

일반식(I)을 갖는 본 발명의 페니실린 유도체를 제조할 수 있는 방법들을 이하에 반응 도식으로 나타낸다.

상기 식들내에서, X는 염소 또는 브롬원자이고 ; Y는 상기에서 정의한 바와 같으며 ; 및 R은 페니실린카르복실 에스테르-형성기이다.

상기 반응도식 내에 나타낸 단계들에 관하여 이하에 상세히 기술한다.

(단계 A)

일반식(II)의 페니실린 유도체를 일반식(III)의 메르캅토 유도체 또는 그의 염과 반응시켜 일반식(I-c)의 화합물을 제조한다. 공지의 일반식(II)를 갖는 페니실린 유도체(일본국 특허 공개공보 58-4788) 단위 몰당 약 1~10몰, 바람직하기로는 약 1~5몰의 메르캅토 유도체(III) 또는 그의 염을 사용한다.

상기 반응은 염기 존재하의 적당한 용매내에서 수행된다. 사용 가능한 메르캅토 유도체(II)의 바람직한 예로는 (a) 티오시안산, (b) 티오아세트산, 티오프로피온산, 티오부티르산, 티오펜탄산 및 티오헥산산과 같은 저급(C_2~6) 지방족 티오카르복실산, (c) N-메틸디티오카르바민산, N, N-디메틸디티오카르바민산, N-에틸디티오카르바민산, N, N-디에틸디티오카르바민산 및 N-프로필디티오카르바민산과 같은 모노- 또는 디-저급(C_1~6) 알킬 디티오카르바민산 및 (d) 비치환된 또는 치환된 메르캅토테트라졸, 메르캅토벤조티아졸 및 메르캅토티아디아졸로서 치환체는 저급(C_1~6) 알킬, 페닐, 저급(C_1~6) 알킬, 저급(C_1~6) 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 1개의 치환체를 갖는 치환된 페닐, 또는 일반식-(CH₂)_m-OR₂또는 -(CH₂)_mCOOR₂(식중, m 및 R₂는 상기에서 정의한 바와 같다.)의 기이며, 그의 예로는 5-메르캅토테트라졸, 5-메르캅토-1-메틸테트라졸, 5-메르캅토-1-페닐테트라졸, 5-메르캅토-1-(p-클로로페닐) 테트라졸, 2-메르캅토벤조티아졸, 2-메르캅토-5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸, 5-메르캅토-1-(p-메톡시페닐) 테트라졸, 5-메르캅토-1-(2'-(α-테트라히드로피라녹시)에틸) 테트라졸, 5-메르캅토테트라졸-1-아세트산, 5-메르캅토-1-(2'-히드록시에틸) 테트라졸, 2-메르캅토-5-페닐-1, 3, 4-티아디아졸 등을 들 수 있다.

또한, 메르캅토 유도체(III)의 염으로서는 칼륨염 및 나트륨염과 같은 알칼리 금속염들을 들 수 있다. 상술한 자체의 염을 비롯한 메르캅토 유도체(III)들은 공지되어 있으며, 공지의 방법으로 쉽게 제조할 수도 있다. 염기로서는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨과 같은 무기 염기, 및 피리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 아민류를 사용할 수 있다. 용매로는 반응을 방해하지 않는 임의의 용매가 사용 가능하다. 따라서, 예를들면 디메틸포름아미드, 아세톤, 테트라히드로푸탄, 디옥산, 메탄올 및 에탄올과 같은 각종 유기 용매들을 단독으로 또는 2이상의 것들의 혼합물 상태로 사용할 수 있다. 또한 상술한 유기 용매들과 물로 이루어진 혼합 용매를 사용할 수도 있다. 일반적으로, 반응은 약 0~60℃ 온도에서 진행된다. 반응이 완결된 후, 목적 생성물을 임의의 특정한 공정으로 분리함이 없이 곧바로 다음 반응 단계를 수행한다. 그러나 원한다거나 필요하다면, 분리 및 정제 목적으로 공지되어 있는 일반적인 각종 방법들을 단독으로 또는 병행 이용하여 상기 생성물을 분리 및 정제할 수도 있다.

(단계 B)

상술한 단계 A에서 수득된 일반식(I-c)의 화합물을 산화시켜 일반식(I-b)의 슬폭시드 중간체를 거쳐 일반식(I-a)의 디옥시드를 제조한다. 상기 산화반응은 통상적인 산화제, 예를들면 과망간산, 과요오드산, 퍼아세트산, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼벤조산, m-클로로퍼벤조산 또는 과산화수소를 이용하여 수행된다. 일반적으로, 산화제의 사용량은 일반식(I-c)의 화합물 단위몰당 약 1~4몰이 적당하고, 보다 과량 사용할 수도 있다. 일반식(I-b)의 슬폭시드는 반응 조건들 및 산화제의 몰수를 적절하게 선택함으로써 수득할 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 알맞은 용매내에서 수행된다. 사용 가능한 용매로는 반응을 방해하지 않는 것들로서 클로로포름, 피리딘, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세톤, 염화메틸렌,사염화탄소, 아세트산, 포름산, 디메틸포름아미드 및 물을 예로 들 수 있다. 반응온도는 제한되어 있지는 않으나, 일반적으로 실온 부근 또는 냉각하, 예를들면 약 0℃~35℃의 온도에서 반응이 진행된다.

상술한 단계 A 및 B에서 수득되는 일반식(I-c), (I-b) 및 (I-a)의 화합물들이 페니실린 카르복실에스테르-형성기 R의 유형에 따라 생체내에서 가수분해 가능한 페니실린 유도체(I)의 에스테르일 수도 있으나, 그러할 경우 일반적으로 뒤이어 상기 화합물 들에 대하여 이하의 단계 C에 나타내는 바와같이 탈에스테르화 반응을 수행하여 일반식(I')의 디옥시드 유도체로 제조하는 것이 바람직하고, 필요하다면 이어서 종래의 방법을 이용하여 약리학적 활성을 갖는 염 또는 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르로 전환시킨다. 또는 상기 일반식(I-a), (I-b) 및 (I-c)의 화합물들에 대하여 직접 에스테르 교환반응을 수행하여 생체 내에서 가수분해 될 수 있는 에스테르로 제조하거나 또는 통상적인 방법을 이용하여 약리학적 활성을 갖는 염으로 전환시킬 수도 있다.

(단계 C)

일반식(I-a)의 화합물을 상술한 단계 B의 반응 혼합물로부터 분리한 후 또는 분리하지 않은채로, 상기 화합물에 대하여 탈에스테르화 반응을 수행하여 일반식(I')의 페니실린 유도체를 제조한다.

상기 탈에스테르화 반응은 보호시킨 카르복시기를 유리 카르복시기로 전환시키기 위한 목적으로 공지되어 있는 임의의 방법, 예를들면 환원반응, 가수분해 등의 방법으로 수행할 수 있다. 특히, 페니실린 카르복실 에스테르-형성기 R이 트리클로로에틸, 벤질, p-니트로벤질, 디페닐메틸 등일 경우 환원반응을 이용하는 것이 유리하다. 또는 상기 기 R이 4-메톡시벤질, t-부틸, 트리틸, 디페닐메틸, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐 등일 경우에는 산을 사용하는 방법을 이용하는 것이 유리하다.

상술한 환원 반응 방법은 각종 환원반응 방법들 중에서 아연, 아말감화아연 등과 같은 금속 및/또는 염화크로뮴, 아세트산크로뮴 등과 같은 크로뮴염, 및 포름산, 아세트산 등과 같은 산을 이용하는 방법을 말한다. 촉매 환원 반응은 단계(C)에서 이용 가능한 환원 반응의 범주에 속하는 또다른 대표적인 방법이다. 촉매 환원 반응에서 사용하는 촉매로는 백금, 산화백금, 팔라듐, 산화팔라듐, 팔라듐/황산바륨, 팔라듐/탄산칼슘, 팔라듐/탄소, 산화니켈 또는 라니니켈을 예로 들 수 있다. 용매는 실질적으로 반응을 방해하지 않는 임의의 용매가 사용가능하나, 메탄올, 에탄올, 등과 같은 알코올류, 테트라히드로푸탄, 디옥산, 등과 같은 에테르류, 에틸 아세테이트와 같은 에스테트류, 아세트산 등과 같은 지방산류, 및 상술한 유기용매들과 물과의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.

산을 이용하는 방법에 있어서, 사용하는 산의 예로는 포름산, 아세트산 등과 같은 저급 지방산 ; 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 등과 같은 트리할로아세트산 ; 염산, 플루오르화수소산 등과 같은 할로겐화 수소산 ; p-톨루엔술폰산, 트리플루오루메탄술폰산 등과 같은 유기 술폰산류 ; 및 상술한 산들의 각종 혼합물을 들 수 있다. 산을 이용하는 상기 반응에 있어서 산이 액체 상태일 경우에는 용매를 필요로 하지 않으나, 반응에 해로운 영향을 미치지 않는 용매, 예를들면 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 아세톤 등과 같은 용매 존재하에 반응을 수행할 수도 있다.

본 발명에 따른 일반식(I')의 페니실린 유도체는 유리 카르복실산 상태로서, 본 발명의 기술이 속하는 분야에 공지되어 있는 염-형성 반응 및/또는 에스테르화 반응을 이용하여 약리학적 활성을 갖는 염 및/또는 에스테르로 전환시킬 수도 있다.

페니실린 카르복실 에스테르-형성기가 3-프타리딜, 4-크로로노락토닐, T-부티로락톤-4-일 등일 경우, 일반식(I')의 페니실린 유도체는 3-할로프탈리드, 4-할로크로토노락톤, 4-할로-T-부티로락톤 등을 사용하여 에스테르화 시킬 수 있다. 상술한 할로-화합물 들의 할로겐은 일반적으로 염소, 브롬 및 요오드이다. 상기 반응은 일반식(I')의 페니실린 유도체의 염을 N, N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 극성유기 용매내에 용해시키고, 이어서 생성된 용액에 대략 동물량의 할로-화합물을 가함으로써 수행된다. 반응 온도는 일반적으로 약 0~100℃ 범위이내, 바람직하기로는 약 15~35℃ 범위이내이다. 상기 에스테르화 반응을 탈에스테르화 반응후 직접 수행할 수 있는 반면, 유리 카르복실산을 일단 그의 염으로 전환시킨 후 에스테르화 반응을 수행하는 것이 훨씬 더 유리하다. 페니실린 유도체의 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 등과 같은 알칼리 금속과의 염 및 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N-에틸피페리딘, N, N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린 등과 같은 3급 아민과의 염을 들 수 있다. 반응이 완결된 후, 목적 화합물은 공지의 기술로 쉽게 분리할 수 있다.

상술한 각각의 반응 단계들에서 수득되는 각종 화합물, 페니실린 유도체 및 약리학적 활성을 갖는 염들은 각각의 단계가 완결된 후 분리하고, 필요하다면 이어서 재결정, 얇은막 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 기술로 정제할 수 있다.

이하에는 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 실시예들을 기술한다.

[실시예 1]

p-니트로벤질 2α-메틸-2β-티오시아네이토 메틸페남-3α-카르복실레이트(화합물 1)의 제조

아세톤 3ml와 물 1ml의 혼합물에 0.4밀리몰의 p-니트로벤질 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 148mg 및 0.6밀리몰의 티오시안산칼륨 58mg을 용해시키고, 용액을 25℃에서 12시간동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 15ml로 희석하고, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 각각 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 에틸 아세테이트층을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과 오일 149mg이 수득되었다. 수율 95%

IR흡수스펙트럼(CHCl₃) : υmax(cm^-1)=2150, 1780,1755.

NMR스펙트럼(CDCl₃) : δ(ppm)=1.56(3H, s), 3.21(1H, dd), 3.38(2H, s), 3.67(1H, dd), 4.80(1H, s), 5.27(2H,s), 5.25∼5.45(1H, m), 7.48(2H, d), 8.15(2H, d).

[실시예 2]

p-메톡시벤질 2α-메틸-2β-티오시아네이토메틸페남-3α-카르복실레이트(화합물 2)의 제조

아세톤 3ml와 물 1ml의 혼합물에 0.4밀리몰의 p-메톡시벤질 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 148mg 및 0.6밀리몰의 티오시안산칼슘 58mg을 용해시키고, 용액을 25℃에서 22시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 20ml로 희석하고, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 각각 2회 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 에틸 아세테이트층을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 벤젠-에틸아세테이트=19:1)로 정제한 결과 오일 150mg이 수득되었다. 수율 94%

IR흡수 스펙트럼(CHCl₃) : νmax(cm^-1)=2150,1770,1740,1610,1510.

NMR스펙트럼(CDCl₃) : δ(ppm)=1.46(3H, s), 3.03(1H, dd), 3.31(2H, s), 3.57(1H, dd), 3.77(3H, s), 4.68(1H, s), 5.11(2H, s), 5.23~5.40(1H, m), 6.85(2H, d), 7.77(2H, d).

[실시예 3]

벤즈히드릴 2α-메틸-2β-티오시아네이토메틸페남-3α-카르복실레이트(화합물 3)의 제조

아세톤 16.1ml와 물 5.4ml의 혼합물에 2.1밀리몰의 벤즈히드릴 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 862mg 및 3.1밀리몰의 티오시안산칼륨 313mg을 용해시키고, 상기 혼합물을 25℃에서 21시간동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 60ml로 희석하고, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 각각 2회 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 에틸 아세테이트층을 감압하에 농축시키고, 이어서 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 벤젠-에틸 아세테이트=39 : 1)로 정제한 결과 오일 834mg이 수득되었다. 수율 92%

IR흡수 스펙트럼(CHCl₃) : υmax(cm^-1)=2150, 1775, 1740.

NMR스펙트럼(CDCl₃) : δ(ppm)=1.33(3H, s), 3.00(1H, dd), 3.28(2H, s), 3.52(1H, dd), 4.79(1H, s), 5.20~5.40(1H, m), 6.90(1H, s), 7.10~7.50(10H , m).

[실시예 4]

p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(1-메틸-5-테트라졸릴티오)메틸페남-3α-카르복실레이트(화합물 4)의 제조

아세톤 3ml와 물 1ml의 혼합물에 0.4밀리몰의 p-니트로벤질 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 148mg, 0.45밀리몰의 5-메르캅토-1-메틸테트라졸 52mg, 및 0.4밀리몰의 탄산수소칼륨 40mg을 용해시키고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 20ml로 희석하고, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다.

에틸 아세테이트층을 감압하에 농축시키고, 이어서 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 벤젠-에틸아세테이트=9 : 1)로 정제한 결과, 오일 119mg이 수득되었다. 수율 66%

IR흡수 스펙트럼(CHCl₃) : υmax(cm^-1)=1775, 1755, 1610, 1525, 1350.

NMR스펙트럼(CDCl₃) : δ(ppm)=1.52(3H, s), 3.11(1H, dd), 3.61(1H, dd), 3.60~4.20(2H, m), 3.91(3H, s), 4.81(1H, s), 5.20~5.45(1H, m), 5.27(2H, s), 7.48(2H, d), 8.15(2H, d).

[실시예 5]

p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(1-페닐-5-테트라졸릴티오)메틸페남-3α-카르복실레이트(화합물 5)의 제조

아세톤 6ml와 물 2ml의 혼합물에 0.4밀리몰의 p-니트로벤질 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 148mg, 0.44밀리몰의 5-메르캅토-1-메틸테트라졸 79mg 및 0.4밀리몰의 탄산수소칼륨 40mg을 용해시키고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 20ml로 희석하고, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 각각 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다.

에틸 아세테이트층을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 벤젠-에틸아세테이트=19 : 1)로 정제한 결과 오일 127mg이 수득되었다. 수율 65%

IR흡수 스펙트럼(CHCl₃) : υmax(cm^-1)=1775, 1750, 1610, 1520, 1350.

NMR스펙트럼(CDCl₃) : δ(ppm)=1.52(3H, s), 3.08(1H, dd), 3.54(1H, dd), 3.60~4.20(2H, m), 4.84(1H, s), 5.15~5.40(1H, m), 5.23(2H, s), 7.15~7.65(7H, m), 8.12(2H, d).

[실시예 6]

p-니트로벤질 2β-(1-p-클로로페닐-5-테트라졸릴티오)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트(화합물 6)의 제조

아세톤 75ml와 물 25ml의 혼합물에 p-니트로벤질 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 3.70g, 5-p-클로로메틸-5-메르캅토테트라졸 2.12g 및 탄산수소나트륨 840mg을 용해시키고, 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한다. 이어서 아세톤을 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 50ml로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 감압하에 약간 농축시키고, 이어서 여과하여 결정체들(3.26g)이 수득되었다. 수율 60%

융점 :168~169℃

IR흡수 스펙트럼(KBr) : υmax(cm^-1)=1778, 1758.

NMR스펙트럼(CDCl₃) : δ(ppm)=1.53(3H, s), 3.19, 3.60(각각 1H, ABX), 3.91, 4.08(각각 1H, AB), 4.86(1H, s), 5.30(2H, s), 5.30~5.39(1H, m), 7.56(4H, s), 7.60(2H, d), 8.26(2H, d).

[실시예 7]

p-니트로벤질 2β-(1-p-메톡시페닐-5-테트라졸릴티오)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트(화합물 7)의 제조

아세톤 75ml와 물 25ml의 혼합물에 p-니트로벤질 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 3.70g, 5-메르캅토-1-p-메톡시페닐테트라졸 2.08g 및 탄산수소나트륨 840mg을 용해시키고, 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한다. 이어서 아세톤을 증류제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 50ml로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 감압하에 농축시키고, 이어서 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과 오일 1.52g이 수득되었다. 수율 28%

NMR스펙트럼(CDCl₃) : δ(ppm)=1.53(3H, s), 3.19, 5.59(각각 1H, ABX), 3.89(3H, s), 3.89, 4.05(각각 1H, AB), 4.85(1H, s), 5.30(2H, s), 5.30~5.36(1H, m), 7.07(2H, d), 7.45(2H, d), 7.58(2H, d), 8.26(2H, d).

[실시예 8]

p-니트로벤질 2α-메틸-2β-[1-(2'-(α-테트라히드로피라녹시)에틸)-5-테트라졸릴티오]메틸페남-3α-카르복실레이트(화합물 8)의 제조

아세톤 75ml와 물 25ml의 혼합물에 p-니트로벤질 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 3.70g, 5-메르캅토-1-(2'-(α-테트라히드로피라녹시)에틸)테트라졸 2.30g 및 탄산수소나트륨 840mg을 용해시키고, 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한다. 이어서 아세톤을 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌 50ml로 추출한다. 염화 메틸렌층을 감압하에 농축시키고, 이어서 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 오일 1.15g이 수득되었다. 수율 20%

IR흡수 스펙트럼(CHCl₃) : υmax(cm^-1)=1785, 1760.

NMR스펙트럼(CDCl₃) : δ(ppm)=1.55(3H, s), 1.26~1.80(6H, m), 3.05~4.55(11H, m), 4.83(1H, s), 5.30(2H, s), 5.30~5.37(1H, m), 7.59(2H, d), 8.26(2H, d).

[실시예 9]

p-니트로벤질 2β-(1-디페닐메톡시카르보닐메틸-5-테트라졸릴티오)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트(화합물 9)의 제조

아세톤 54ml와 물 18ml의 혼합물에 p-니트로벤질 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 7.42g, 5-메르캅토테트라졸-1-아세트산 3.20g 및 탄산수소나트륨 4.0g을 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반한다. 이어서 아세톤을 증류제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 200ml로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 염화메틸렌 50ml에 용해시킨다.

빙-냉하에 디페닐디아조메탄 2.83g을 가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 염화메틸렌을 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과 오일 1.85g이 수득되었다. 수율 14%

NMR스펙트럼(CDCl₃) : δ(ppm)=1.47(3H, s), 3.13, 3.57(각각 1H, ABX), 3.78, 3.90(각각 1H, AB), 4.77(1H,s), 5.17(2H, s), 5.27(2H, s), 5.27~5.35(1H,m), 6.94(1H, s), 7.31(10H, s), 7.55(2H, d), 8.25(2H, d).

[실시예 10]

p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(2-벤조티아졸릴티오)메틸페남-3α-카르복실레이트 (화합물 10)의 제조

아세톤 3ml와 물 1ml의 혼합물에 0.2밀리몰의 p-니트로벤질 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 74mg, 0.21밀리몰의 2-메르캅토벤조티아졸 35mg 및 0.2밀리몰의 탄산수소칼륨 20mg을 용해시키고, 혼합물을 25℃에서 30시간동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 10ml로 희석하고, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 각각 2회 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 에틸 아세테이트 층을 감압하에 농축시키고, 이어서 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 벤젠-에틸 아세테이트=19 : 1)로 정제한 결과 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(2-벤조티아졸릴티오)메틸페남-3α-카르복실레이트 36mg이 수득되었다. 수율 35%

IR흡수 스펙트럼(CHCl₃) : υmax(cm^-1)=1775, 1610, 1525.

NMR스펙트럼(CDCl₃) : δ(ppm)=1.53(3H,s), 3.12(1H, dd), 3.58(1H, dd), 3.70~4.25(2H, m), 4.91(1H, s), 5.20~5.40(1H, m), 5.22(2H, s), 7.10~7.90(5H, m), 8.11(2H, d).

[실시예 11]

p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(5-메틸-2-(1,3,4-티아디아졸릴)티오)메틸페남-3α-카르복실레이트(화합물 11)의 제조

아세톤 6ml와 물 2ml의 혼합물에 0.4밀리몰의 p-니트로벤질 2β-클로로메틸- 2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 148mg, 0.42밀리몰의 2-메르캅토-5-메틸-1,3,4-티아디아졸 56mg 및 0.4밀리몰의 탄산수소칼륨 40mg을 용해시키고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 20ml로 희석하고, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 각각 2회 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 에틸 아세테이트층을 감압하에 농축시키고, 이어서 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 벤젠-에틸아세테이트=19 : 1)로 정제한 결과 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(5-메틸-2-(1,3,4-티아디아졸릴)티오)메틸페남-3α-카르복실레이트 68mg이 수득되었다. 수율 37%

IR흡수 스펙트럼(CHCl₃) : υmax(cm^-1)=1775,1610,1525.

NMR스펙트럼(CDCl₃) : δ(ppm)=1.51(3H, s), 2.69(3H, s), 3.10(1H, dd), 3.59(1H, dd), 3.60~4.20(2H, m), 4.83(1H, s), 5.20~5.40(1H, m), 5.24(2H,s), 7.49(2H, d), 8.15(2H, d).

[실시예 12]

p-니트로벤질 2α-메틸-2β-디메틸티오카르바모일 티오메틸페남-3α-카르복실레이트(화합물 12)의 제조

아세톤 6ml와 물 2ml의 혼합물에 0.4밀리몰의 p-니트로벤질 2β-클로로메틸- 2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 148mg 및 0.44밀리몰의 소륨 N,N-디메틸디티오카르바메이트 61mg을 용해시키고, 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 15ml로 희석하고, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 각각 2회 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 에틸 아세테이트 층을 감압하에 농축시키고, 이어서 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과 오일 24mg이 수득되었다.

IR흡수 스펙트럼(CHCl₃) : υmax(cm^-1)=1775,1745(sh).

NMR스펙트럼(CDCl₃) : δ(ppm)=1.51(3H,s), 3.15(1H,dd), 3.15(1H, dd), 3.30~3.75(9H,m), 4.79(1H, s), 5.15~5.30(1H,m), 5.23(2H,s), 7.55(2H, dd), 8.20(2H,d).

[실시예 13]

p-니트로벤질 2α-메틸-2β-아세틸티오메틸페남-3α-카르복실레이트(화합물 13)의 제조

아세톤 3ml와 물 1ml의 혼합물에 0.4밀리몰의 p-니트로벤질 2β-클로로메틸- 2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 148mg, 0.45밀리몰의 티오아세트산 34mg 및 0.4밀리몰의 탄산수소칼륨 40mg을 용해시키고, 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 20ml로 희석하고, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 각각 2회 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 에틸 아세테이트층을 감압하에 농축시키고, 이어서 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과 오일 27mg이 수득되었다.

IR흡수 스펙트럼 (CHCl₃) : υmax(cm^-1)=1780,1700.

NMR스펙트럼 (CDCl₃) : δ(ppm)=1.42(3H,s), 2.38(3H,s), 3.14(1H, dd), 3.10~3.65(2H,m), 3.59(1H, dd), 4.67(1H, s), 5.20~5.45(1H, m), 5.27(2H, s), 7.53(2H, d), 8.21(2H, d).

[실시예 14]

p-니트로벤질 2α-메틸-2β-티오시아네이토메틸페남-3α-카르복실레이트(화합물 14)의 제조

디클로로메탄 20ml에 2.0밀리몰의 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-티오시아네이토메틸페남-3α-카르복실레이트 431mg을 용해시키고, 이어서 빙냉하에 교반하면서, 2.0밀리몰의 m-클로로퍼벤조산 431mg을 디클로로메탄 10ml내에 용해시킨 용액(80%)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 아황산수소나트륨수용액, 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 각각 2회 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 디클로로메탄 용액을 감압하에 농축시키고, 이어서 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 아세톤-클로로포름 =19 : 1)로 정제한 결과 오일 772mg이 수득되었다. 수율 94%

IR흡수 스펙트럼(CHCl₃) : υmax(cm^-1)=2150, 1790, 1755.

NMR스펙트럼(CDCl₃) : δ(ppm)=1.41 (3H, s), 3.30~3.65(2H, m), 3.70(2H, s), 4.67(1H, s), 5.04(1H, t), 5.34(2H, s), 7.57(2H, d), 8.25(2H, d).

[실시예 15]

p-메톡시벤질 2α-메틸-2β-티오시아네이토메틸페남-3α-카르복실레이트1-옥시드(화합물 15)의 제조

디클로로메탄 10ml에 1.56밀리몰의 p-메톡시벤질 2α-메틸-2β-티오시아네이토메틸페남-3α-카르복실레이트 592mg을 용해시키고, 이어서 빙냉 및 교반하에, 1.64밀리몰의 m-클로로퍼벤조산 354mg을 디클로로메탄 10ml에 용해시킨 용액(80%)을 적가한다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 아황산수소나트륨수용액, 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 각각 2회 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 디클로로메탄 용액을 감압하에 농축시키고, 이어서 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 아세톤-클로로포름=19 : 1)로 정제한 결과 오일 479mg이 수득되었다. 수율 78%

IR흡수 스펙트럼(CHCl₃) : υmax(cm^-1)=2150,1790, 1755.

NMR스펙트럼 (CDCl₃) : δ(ppm)=1.25(3H, s), 3.21(2H, d), 3.60(2H, s), 3.78(3H, s), 4.54(1H, s), 4.94(1H, t), 5.0~5.4(2H, m), 6.91(2H, d), 7.83(2H, d).

[실시예 16]

벤즈히드릴 2α-메틸-2β-티오시아네이토메틸페남-3α-카르복실레이트 1-옥시드(화합물 16)의 제조

디클로로메탄 10ml에 1.75밀리몰의 벤즈히드릴 2α-메틸-2β-티오시아네이토메틸페남-3α-카르복실레이트 742mg을 용해시키고, 이어서 빙냉하에 교반하며 10ml의 디클로로메탄에 용해시킨 m-클로로퍼벤조산(1.84밀리몰, 397mg) 용액(80%)을 적가한다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 아황산수소나트륨수용액, 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 각각 2회 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 디클로로메탄 용액을 감압하에 농축시키고, 이어서 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 아세톤-클로로포름=49 : 1)로 정제한 결과 오일 669mg이 수득되었다. 수율 87%

IR흡수 스펙트럼(CHCl₃) : υmax(cm^-1)=2160, 1795, 1755.

NMR스펙트럼 (CDCl₃) : δ(ppm)=1.11(3H, s), 3.29(2H, d), 3.61(2H, s), 4.63(1H, s), 4.87(1H, t), 6.94(1H, s), 7.1~7.5(10H, m).

[실시예 17]

p-니트로벤질 2β-(1-p-클로로페닐-5-테트라졸릴티오)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트-1-옥시드(화합물 17)의 제조

p-니트로벤질 2β-(1-p-클로로페닐-5-테트라졸릴티오)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 273mg을 염화메틸렌 3ml에 용해시킨 용액에 포름산 46mg 및 과산화수소 30% 수용액 0.1ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 5시간도안 교반한다. 이어서, 물 5ml를 부가하고, 염화메틸렌층을 분리하여 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 오일 269mg이 수득되었다. 수율 96%

IR흡수 스펙트럼(CHCl₃) : υmax(cm_-1)=1792, 1760.

NMR스펙트럼 (CDCl₃) : δ(ppm)=1.31(3H, s), 3.39~3.43(2H, m), 4.04, 4.49(각각 1H, AB), 4.73(1H, s), 4.94~5.02(1H, m), 5.34, 5.44(각각 1H, AB), 7.56(4H, s), 7.76(2H, d), 8.31(2H, d).

[실시예 18]

p-니트로벤질 2α-메틸-2β-티오시아네이토메틸페남-3α-카르복실레이트 1, 1-디옥시드(화합물 18)의 제조

빙초산 5.5ml에 물 0.9ml의 혼합물에 0.37밀리몰의 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-티오시아네이토메틸페남-3α-카르복실레이트 145mg을 용해시키고, 실온에서 교반하여 0.44밀리몰의 과망간산 칼륨 70mg을 30분에 걸쳐 서서히 가한다. 상기혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한다. 이어서 혼합물의 색이 소실될 때까지 34.5% 과산화수소를 부가한 후, 물을 가한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 다음, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 클로로포름층을 감압하에 농축시킴으로써 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-티오시아네이토메틸페남-3β-카르복실레이트-1, 1-디옥시드 154mg이 수득되었다. 수율 98%, 융점 149~150℃

IR흡수 스펙트럼(CHCl₃) : υmax(cm^-1)=2150, 1790, 1755, 1725.

NMR스펙트럼(CDCl₃) : δ(ppm)=1.58 (s, 3H), 3.30~3.70(m, 2H), 3.63(s, 2H), 4.60~4.80(m, 1H), 4.72(s, 1H), 5.33(s, 2H), 7.53(d, 2H), 8.18(d, 2H).

[실시예 19]

p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(1-메틸-5-테트라졸릴티오) 메틸페남-3α-카르복실레이트 1, 1-디옥시드(화합물 19)의 제조

빙초산 3.2ml에 물 0.5ml의 혼합물에 0.31밀리몰의 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(1-메틸-5-테트라졸릴티오)메틸페남-3α-카르복실레이트 138mg을 용해시키고, 실온에서 교반하에 0.37밀리몰의 과망간산칼륨 58mg을 30분에 걸쳐 서서히 가하고, 상기 혼합물을 다시 실온에서 4시간동안 교반한다. 이어서, 혼합물의 색이 소실될 때까지 과산화수소 수용액을 가한후, 물 5ml를 부가하고, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 클로로포름층을 감압하에 농축시킴으로써 오일 138mg이 수득되었다. 수율 93%

IR흡수 스펙트럼(CHCl₃) : υmax(cm^-1)=1805, 1760, 1605.

NMR스펙트럼(CDCl₃) : δ(ppm)=1.48 (3H, s), 3.30~3.70(2H, m), 3.80~4.55(2H, m), 4.55~4.90(1H, m), 3.94(3H, s), 4.75(1H, s), 5.33(2H, s), 7.63(2H, d), 8.20(2H, d)

[실시예 20]

p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(1-페닐-5-테트라졸릴티오) 메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (화합물 20)의 제조

빙초산 13.4ml와 물 2.1ml의 혼합물에 1.34밀리몰의 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(1-페닐-5-테트라졸릴티오)메틸페남-3α-카르복실레이트 657mg을 용해시키고, 이이서 실온에서 교반하에 1.61밀리몰의 과망간산칼륨 58mg을 30분에 걸쳐 서서히 가한 다음, 혼합물을 다시 실온에서 4시간동안 교반한다. 이어서, 혼합물의 색이 소실될 때까지 과산화수소 수용액을 가한후, 상기 용액을 물로 희석시키고, 클로로포름으로 추출한다.

클로로포름층을 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 차례대로 세정하고, 무수 황산나그네슘으로 건조시킨다. 클로로포름층을 감압하에 농축시킴으로써 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(1-페닐-5-테트라졸릴티오) 메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드 644mg이 수득되었다. 수율 92%, 융점 151~153℃

IR흡수 스펙트럼 (KBr) : υmax(cm^-1)=1805, 1765, 1610, 1600, 1530.

NMR스펙트럼 (CDCl₃) : δ(ppm)=1.52(3H, s), 3.35~3.60(2H, m), 3.80~4.55(2H, m), 4.50~4.70(1H, m), 4.74(1H, s), 5.31(2H, s), 7.48(5H, s), 7.61(2H, d), 8.18(2H, d).

[실시예 21]

p-니트로벤질 2β-(1-p-클로로페닐-5-테트라졸릴티오) 메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (화합물 21)의 제조

빙초산 28ml와 물 5ml의 혼합물에 p-니트로벤질 2β-(1-p-클로로페닐-5-테트라졸릴티오) 메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트를 용해시키고, 빙냉 및 교반하에 과망간산칼륨 520mg을 서서히 가한다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 1.5시간 동안 및 이어서 실온에서 2.5시간동안 교반한다. 이어서 혼합물의 색이 소실될때까지 과산화수소 30% 수용액을 가하고, 여과하여 생성된 침전물을 수거한다. 메탄올-물로 재결정한 결과 결정체 0.58g이 수득되었다. 수율 36%

융점 : 146~147℃

IR흡수 스펙트럼 (KBr) : υmax(cm^-1)=1818, 1800, 1752.

NMR스펙트럼 (CDCl₃) : δ(ppm)=1.53(3H, s), 3.51~3.56(2H, m), 4.08, 4.37(각각 1H, AB), 4.62~4.67(1H, m), 4.77(1H, s), 5.38(2H, s), 7.55(4H, s), 7.73(2H, d), 8.30(2H, d).

[실시예 22]

p-니트로벤질 2β-(1-p-메톡시페닐-5-테트라졸릴티오) 메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (화합물 22)의 제조

빙초산 28ml와 물 5ml의 혼합물에 p-니트로벤질 2β-(1-p-메톡시페닐-5-테트라졸릴티오) 메틸-2α- 메틸페남-3α-카르복실레이트 1.50g을 용해시키고, 이어서 빙냉 및 교반하에 과망간산칼륨 520mg을 서서히 가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 2.5시간 동안 및 이어서 실온에서 2.0시간동안 교반한다. 이어서, 혼합물의 색이 소실될때까지 과산화수소 30% 수용액을 부가하고, 여과하여 결정체들을 수거한다. 메탄올-물로 재결정한 결과, 결정체 1.23g이 수득되었다. 수율 77%.

융점 : 142~144℃.

IR흡수 스펙트럼 (KBr) : δmax (cm^-1)=1798, 1750.

NMR스펙트럼 (CDCl₃) : δ(ppm)=1.53(3H, s), 3.51~3.55(2H, m), 3.89(3H, s), 4.05, 4.36(각각 1H, AB), 4.62~4.69(1H, m), 4.77(1H, s), 5.37(2H, s), 7.05(2H, d), 7.45(2H, d), 7.73(2H, d), 8.30(2H, d).

[실시예 23]

p-니트로벤질 2α-메틸-2β-[1-(2'-(α-테트라히드로피라녹시)에틸)-5-테트라졸릴티오] 메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물 23)의 제조

아세톤 30ml와 물 3ml의 혼합물에 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-[1-(2'-(

-테트라히드로피라녹시)에틸)-5-테트라졸릴티오]메틸페남-3α-카르복실레이트 1.15g을 용해시키고, 이이서 빙초산 370mg을 가한다. 빙냉 및 교반하에 과망간산칼륨 810mg을 서서히 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 4시간 동안 및 이어서 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 침전된 이산화망간을 여거하고, 여액을 염화메틸렌 30ml로 추출한다. 염화메틸렌층을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과 오일 720mg이 수득되었다. 수율 60%

NMR스펙트럼 (CDCl₃) : δ(ppm)=1.47(3H, s), 1.26~1.80(6H, m), 3.40~3.60(2H, m), 3.72~4.69(10H, m), 4.74(1H, s), 5.36(2H, s), 7.71(2H, d), 8.27(2H, d).

[실시예 24]

p-니트로벤질 2β-[1-(2'-히드록시에틸)-5-테트라졸릴티오]메틸-2α- 메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물 40)의 제조

메탄올 15ml와 염화메틸렌 5ml의 혼합물에서 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-[1-2'-(α-테트라히드로피라녹시)에틸)-5-테트라졸릴티오] 메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드 720mg 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 229mg을 가한 후, 혼합물 실온에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과 오일 291mg이 수득되었다. 수율 47%

NMR스펙트럼(CDCl₃) : δ(ppm)=1.44(3H, s), 2.38(1H, t, D₂O첨가하면 사라짐), 3.52~3.56(2H, m), 4.09~4.18(4H, m), 4.36~4.45(2H, m), 4.61~4.68(1H, m), 4.87(1H, s), 5.32(2H, s), 7.67(2H, d), 8.28(2H, d).

[실시예 25]

p-니트로벤질 2β-(1-디페닐 메톡시카르보닐메틸-5-테트라졸릴티오)메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드(화합물 25)의 제조

빙초산 18ml와 물 3ml의 혼합물에 p-니트로벤질 2β-(1-디페닐메톡시카르보닐메틸 -5-테트라졸릴티오)-메틸-2α- 메틸페남-3α-카르복실레이트 1.85g을 용해시킨다. 이어서 빙냉 및 교반하에, 과망간산칼륨 530mg을 서서히 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2.5시간 동안 및 이어서 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물의 색이 소실될때까지 과산화수소 30% 수용액을 가한 후, 에틸 아세테이트 30ml로 추출한다. 이어서, 에틸 아세테이트를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과 오일 740mg이 수득되었다. 수율 38%

IR흡수 스펙트럼 (CHCl₃) : υ_max(cm^-1)=1818, 1762.

NMR스펙트럼 (CDCl₃) : δ(ppm)=1.41(3H, s), 3.50~3.54(2H, m), 3.93, 4.17(각각 1H, AB), 4.56~4.66(1H, m), 4.67(1H, s), 5.18(2H, s), 5.31(2H, s), 6.94(1H, s), 7.32(10H, s), 7.64(2H, d), 8.26(2H, d).

[실시예 26]

소듐 2α-메틸-2β-티오시아네이토메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (화합물 26)의 제조

에틸아세테이트 5.5ml와 물 3.5ml의 혼합물 내에서 60mg의 탄산수소나트륨 존재하에 300mg의 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-티오시아네이토메틸페남 3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드의 저-압 촉매 수소화반응을 실온에서 60mg의 10% 팔라듐/탄소를 이용하여 수행한다. 수소흡수가 완결된 후, 반응 혼합물을 여과하여, 수층을 분리하여 MCT겔(CHP-20P, 미쓰비시 가가꾸 고오교 가부시끼가이샤제) 컬럼 크로마토그래피한다. 용출액을 동결 건조시킨 담황색 분말 13mg이 수득되었다. 융점 : 140~150℃(분해)

IR흡수 스펙트럼 (KBr) : υ_max(cm^-1)=2152, 1780, 1622.

NMR스펙트럼 (D₂O) : δ(ppm)=1.69(3H, s), 3.34~3.80(2H, m), 3.92(2H, s), 4.42(1H, s), 5.05~5.11(1H, m).

[실시예 27]

소듐 2α-메틸-2β-(1-메틸-5-테트라졸릴)티오메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (화합물 27)의 제조

에틸아세테이트 9ml와 물 6ml의 혼합물 내에서 103mg의 탄산수소나트륨 존재하에, 590mg의 p-니트로벤질 2α-메틸-2β-(1-메틸-5-테트라졸릴) 티오메틸페남-3α-카르복실레이트, 1,1-디옥시드의 지-압 촉매수소화반응을 실온에서 10% 팔라듐/탄소 118mg을 이용하여 수행한다. 수소의 흡수가 완결된 후, 반응 혼합물을 여과하고, 이어서 수층을 분리하여 MCI겔(CHP-20P, 미쓰비시 가가꾸 고오교 가부시끼가이샤제)컬럼 크로마토그래피한다. 용출액을 동결건조시킨 결과 담황색 분말 183mg이 수득되었다. 융점 : 157~158℃(분해)

IR흡수 스펙트럼(KBr) : υ_max(cm^-1)=1785, 1628.

NMR스펙트럼 (D₂O) : δ(ppm)=1.62(3H, s), 3.39(1H, dd), 3.67(1H, dd), 4.06(3H, s), 4.10~4.11(2H, m), 4.47(1H, s), 4.99~5.05(1H, m).

[실시예 28]

소듐 2α-메틸-2β-(1-페닐-5-테트라졸릴)티오메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (화합물 28)의 제조

메틸아세테이트 3.5ml와 물 2.5ml의 혼합물내에서 38mg의 탄산수소나트륨 존재하에 245mg의 p니트로벤질 2α-메틸-2β-(1-페닐-5-테트라졸릴)티오 메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드의 저-압 촉매수소화반응을 실온에서 10%팔라듐/탄소 50mg을 이용하여 수행한다. 수소 흡수가 완결된 후, 반응 혼합물을 여과하여 수층을 분리한 후, MCI겔 (CHP-20P, 미쓰비시 가가꾸 고오교 가부시끼가이샤제) 컬럼 크로마토그래피한다. 이어서 용출액을 동결 건조시킨 결과 담황색 분말 117mg이 수득되었다. 융점 : 208~210℃(분해)

IR흡수 스펙트럼 (KBr) : υ_max(cm^-1)=1782, 1620.

NMR스펙트럼(D₂O) : δ(ppm)=1.55(3H, s), 3.25~3.80(2H, m), 4.12~4.14(2H, m), 4.45(1H, s), 4.96~5.11(1H, m), 7.67(5H, s).

[실시예 29]

소듐 2β-(1-p-클로로페닐-5-테트라졸릴티오)메틸-2α- 메틸페날-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (화합물 29)의 제조

에틸 아세테이트 20ml와 물 20ml의 혼합물 내에서 42mg의 탄산수소나트륨 존재하에 289mg의 p-니트로벤질 2β-(1-p-클로로페닐-5-테트라졸릴티오)메틸-2α- 메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드의 저-압 촉매수소화 반응을 실온에서 5% 팔라듐/탄소 289mg을 이용하여 수행한다. 수소흡수가 완결된 후, 반응 혼합물을 여거하고, 수층을 분리하여 MCI겔 (CHP-20P, 미쓰비시 가가꾸 고오교 가부시끼가이샤제) 컬럼 크로마토그래피한다. 이어서 용출액을 동결 건조시킨 결과 담황색 분말 183mg이 수득되었다. 수율 78%. 융점 : 172~173℃(분해).

IR흡수 스펙트럼 (KBr) : υ_max(cm^-1)=1790, 1620.

NMR스펙트럼 (D₂O) : δ(ppm)=1.55(3H, s), 3.37, 3.65(각각 1H, ABX), 4.07, 4.20(각각 1H, AB), 4.44(1H, s), 4.97~5.02(1H, m), 4,97~5.02(1H, m), 7.66(4H, s).

[실시예 30]

소듐 2β-(1-p-메톡시페닐-5-테트라졸릴티오)메틸-2α 메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (화합물 30)의 제조

에틸 아세테이트 30ml와 물 30ml의 혼합물 내에서 42mg의 탄산수소나트륨 존재하에 287mg의 p-니트로벤질 2β-(1-p-메톡시페닐-5-테트라졸릴티오)메틸-2α 메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드의 저-압 촉매 수소화 반응을 실온에서 5% 팔라듐/탄소 228mg을 이용하여 수행한다. 수소 흡수가 완결된 후, 반응 혼합물을 여거하고 수층을 분리하여 MCI겔 (CHP-20P, 미쓰비시 가가꾸 고오교 가부시끼가이샤제) 컬럼 크로마토그래피한다. 이어서 용출액을 동결 건조시킨 결과 담황색 분말 214mg이 수득되었다. 수율 92%. 융점 165~167℃(분해).

IR흡수 스펙트럼 (KBr) : υ_max(cm^-1)=1802, 1638.

NMR스펙트럼(D₂O) : δ(ppm)=1.54(3H, s), 3.36, 3.65(각각 1H, ABX), 3.93(3H, s), 4.04, 4.16(각각 1H, AB), 4.44(1H, s), 4.84~5.00(1H, m), 7.20(2H, d), 7.57(2H, d).

[실시예 31]

소듐 2β-[1-(2'-히드록시에틸)-5-테트라졸릴티오]메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (화합물 31)의 제조

에틸 아세테이트 20ml와 물 20ml의 혼합물 내에서 48mg의 탄산수소나트륨 존재하에 290mg의 p-니트로벤질 2β-[1-2'-히드록시에틸)메틸-2α 메틸페남-3α-카르복실레이트 1,1-디옥시드의 저-압 촉매수소화반응을 실온에서 5% 팔라듐/탄소 290mg을 이용하여 수행하다. 수소 흡수가 완결된 후, 반응 혼합물을 여거하고 수층을 분리하여 MCT겔 (CHP-20P, 미쓰비시 가가꾸 고오교 가부시끼가이샤제) 컬럼 크로마토그래피한다. 이어서 용출액을 동결 건조시킨 결과 담황색분말 157mg이 수득되었다. 수율 82%

IR흡수 스펙트럼 (KBr) : υ_max(cm^-1)=1780, 1624.

NMR스펙트럼 (D₂O) : δ(ppm)=1.61(3H, s), 3.39, 3.67(각각 1H, ABX), 4.01(2H, t), 4.09, 4.18(각각 1H, AB), 4.46(1H,s), 4.58(2H, t), 4.99~5.05(1H, m).

상술한 실시예들 중 일부예에서 수득된 화합물들에 대하여 β-락타마아제 억제활성 및 항균활성을 조사하였다.

(1) β-락타마아제 억제활성 측정시험

바실루스 에스피(Bacillus SP)로부터의 페니실리나아제 (Penicillinase) (β-락타마아제)에 대한 각각의 화합물의 억제활성을 페니실린 G를 기질로하여 마이크로요오도 메트리[Microiodo metry, 단파꾸시쓰 가꾸상고소(Tanpakushitsu Kakusan Koso) (프로테인즈, 뉴클레익 에시즈 앤드 엔자임즈) (Proteins, Nucleic Acids and Enzymes), 23권 5호, 391~400페이지(1978)]로 측정한 결과를 이하의 표 1에 나타낸다.

[표 1]

(2)항균 활성 측정시험

1) 본 발명 화합물 10㎍/ml 존재하에 각종 세균들에 대한 피페라실린(piperacillin)의 최소 억제농도 (MIC : minimal inhibitory concentrations)를 일본 화학요법 학회[케모쎄라피(Chemotherapy) 29, 1호, 76~79페이지, 1981]의 MIC분석법으로 측정하였다. 또한, 본 발명에 따른 각종 화합물들 및 피페라실린을 각각 단독으로 사용하였을때의 MIC값도 측정하였다. 각각의 시험용 균주는 뮐러 힌톤 배지(디프코)에서 성장시키고, 10⁶CFU/ml의 농도로 희석시킨 후 접종용으로 사용하였다. 피페라실린 및 본 발명에 따른 화합물을 일련의 농도로 함유하는 분석배지(뮐러 힌톤 배지)에 시험균주를 접종하고 37℃에서 20시간 동안 배양하였다. 5개 이하의 콜로니가 관찰되는 경우를 최소억제 농도로 측정하였다. 결과를 하기 표 2에 나타낸다. 하기 표 2에 기재하지는 않았으나, 본 발명에 따른 화합물들을 단독 사용하였을 때의 MIC값은 모두 25㎍/ml 이상이었다. 상술한 분석시험에서 사용한 모든 시험균주들은 β-락타마아제 생산균들이다.

[표 2]

이하에는 본 발명에 따른 항균조성물 제제의 제제예를 기재한다.

상술한 성분들을 각기 나타낸 비율로 조제하여 캡슐로 제조한다.

상술한 성분들을 각기 기재한 비율로 조제하여 입제로 제조한다.

상술한 성분들을 각기 기재한 비율로 조제하여 정제로 제조한다.

총계 150mg

(단위 정제당 함량)

Claims

하기 일반식(I)의 페니실린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법에 있어서, 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 메르캅토 유도체 또는 그의 염과 반응시켜 하기 일반식(I-c)의 화합물을 수득하고, 이어서 상기 일반식(I-c)의 화합물에 대하여 산화, 탈에스테르화, 에스테르화, 에스테르 교환 및 염-형성 반응중의 하나 이상을 수행할 수 있음을 특징으로 하는, 하기 일반식(I)의 페니실린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.

(I)

(II)

H-S-Y (III)

(I-c)

(상기식들중, n은 정수 0,1 또는 2이고 ; Y는 시아노기, 저급 아실기, 모노- 또는 디-저급 알킬티오카르바모일기,

[식중, R₁은 수소원자, 저급 알킬기, 페닐기, 일반식 -(CH₂)_m-OR₂또는 -(CH₂)_MCOOR₂의 기(식중, m은 1~6의 정수이고 및 R₂는 수소원자 또는 페니실린 유도체에서 통상적으로 사용되는 페니실린 카르복실에스테르-형성기이다.), 또는 저급알킬기, 할로겐원자 및 저급 알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 1개의 치환제로 치환된 페닐기이다]이며 ; R은 수소원자 또는 페니실린 카르복실 에스테르-형성기이고 ; 및 X는 염소 또는 브롬원자이다.]
제1항에 있어서, n이 1또는 2인 페니실린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
제1항에 있어서, 일반식(I)내에서 y가 시아노기, 저급아실기, 모노- 또는 디-저급 알킬티오카르바모일기,
,
또는
(식중, R₁은 수소원자, 저급 알킬기 또는 페닐기이다.)인 방법.
제1항에 있어서, 일반식(I)내에서 Y가

[식중 R₁은 할로겐원자 및 저급 알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 1개의 치환체로 치환된 페닐기, 일반식 -(CH₂)_m-OR₂또는 -(CH₂)_m-COOR₂의 기(식중, m은 1~6의 정수이고, 및 R₂는 수소원자 또는 페니실린 유도체에서 통상적으로 사용되는 페니실린 카르복실에스테르-형성기이다.)이다.]인 방법.
제1항에 있어서, 일반식(I) 내에서 Y가 시아노기 또는

[식중, R₁은 저급알킬기, 할로겐원자 및 알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 1개의 치환체로 치환된 페닐기 또는 일반식 -(CH₂)_m-OR₂의 기(식중, m은 1~6의 정수이고 및 R₂는 수소원자 또는 페니실린 유도체에서 통상적으로 사용되는 페니실린 카르복실 에스테르-형성기이다,)이다.]인 방법.
제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 2α-메틸-2β-티오시아네이토메틸 페남-3α-카르복실산 1,1-디옥시드인 방법.
제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 2α-메틸-2β-(1-메틸-5-테트라졸릴티오)메틸페남-3α-카르복실산 1,1-디옥시드인 방법.
제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 2α-메틸-2β-(1-p-메톡시페닐-5-테트라졸릴티오)메틸페남-3α-카르복실산 1,1-디옥시드인 방법.
제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 2α-메틸-2β-(1-페닐-5-테트라졸릴티오)메틸페남-3α-카르복실산, 1,1-디옥시드인 방법.
제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 2α-메틸-2β-(1-p-클로로페닐-5-테트라졸릴티오)메틸페남-3α-카르복실산 1,1-디옥시드인 방법.
제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 2β-[1-(2'-히드록시에틸)-5-테트라졸릴티오]메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실산인 방법.