CN101235044B - 法罗培南酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种法罗培南酯的制备方法，其特征在于将法罗培南与4-卤代甲基-5-甲基-1，3-二噁环戊烯-2-酮在碱性条件下在溶剂A中使用相转移催化剂和含碘离子的反应促进剂合成法罗培南酯；或者将法罗培南的无机盐与4-卤代甲基-5-甲基-1，3-二噁环戊烯-2-酮在溶剂B中使用相转移催化剂和含碘离子的反应促进剂合成法罗培南酯。本方法操作简单，反应温和，节约成本；所合成的法罗培南酯具有高收率、高纯度的特点。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种法罗培南酯的制备方法。
背景技术
法罗培南酯(faropenem medoxomil)，化学名为(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-4-硫代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯。它是第一个口服给药的青霉烯类抗菌药，为新型碳青霉稀类抗生素法罗培南的口服前药，口服吸收后在体内转化为具有抗菌活性的法罗培南。本品由日本三得利(Suntory)公司开发，现授权给德国Bayer公司，研究代号为Bay56-6854。目前本品已在德国和美国进行III期临床研究，预计不久将推向市场。
目前，有关法罗培南酯制备方法有两种，其中一种方法涉及的参考文献有：美国专利US 5885981，世界专利WO 9203442；朱雪焱，刘相奎，袁哲东，等.法罗培南钠的合成[J].中国医药工业杂志，2007，38(3)：174-176等，在这些文献中提供的法罗培南酯具体实施方案如下：
以法罗培南烯丙酯为原料，将碳酸氢钠36.1g和5，5-二甲基-1，3-环己二酮36.1g投入250ml水中搅拌10min，依次加入法罗培南烯丙酯140g的丙酮1.2L溶液、三苯膦5.2g和乙酸钯2.5g，室温搅拌2hr。抽滤，滤液冷却至0℃，加入少量晶种，有淡黄色固体析出，抽滤，滤饼139.5g用丙酮-水(10∶3，1.3L)重结晶，得类白色3纯品128.5g，收率85％。取上步制备的法罗培南钠119g，700mlDMF投入到干燥的反应瓶中，搅拌下滴加4-碘甲基-5-甲基-1，3-二噁环戊烯-2-酮48.3g，滴加完毕，在室温下搅拌反应5hr。反应结束后，向反应液中加入500ml水，并用乙酸乙酯2400ml分三次萃取，分离得有机层。接着用1500ml水洗涤有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，残留物通过柱层析法纯化得法罗培南酯61.2g，收率45.6％。总收率以法罗培南烯丙酯计约39％。
反应式1：
另一种方法涉及的参考文献有：欧洲专利EP 0612749，日本专利JP 1994192270及其他文献有：J shenyang pharm univ 2001，18：20-22；Bioorg Med Chem 1997，5：1389-99；J Antibiot 1988，41：1685-93等，在这些文献中提供的法罗培南酯具体实施方案如下：
以N，N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，4-氯甲基-5-甲基-1，3-二噁环戊烯-2-酮(DMDO-Cl)为原料，在碳酸氢钠碱性条件下，碘化钾作催化剂，和甲酸钾反应生成中间体3，中间体3在甲醇中加热回流分解为4-羟基甲基-5-甲基-1，3-二噁环戊烯-2-酮(中间体4)，中间体4在二氯甲烷中与草酰氯作用生成中间体5，中间体5再与法罗培南中间体(3S，4R)-3-[(1R)-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-[(2R)-四氢呋喃甲酰硫基]氮杂环丁-2-酮在三乙胺催化下缩合制备中间体6，中间体6在二甲苯溶液中经三丁氧基磷催化成环制备中间体7，中间体7最后在THF中经氟化四丁基铵和醋酸催化下脱保护生成法罗培南酯。以4-氯甲基-5-甲基-1，3-二噁环戊烯-2-酮大致计，总收率大约在30～35％范围之间。
反应式2：
使用以上文献提供的制备方法制备本品，我们发现这些方法的收率和质量均不理想。成品质量方面，HPLC(面积归一化法)含量在95％左右，进一步提高其质量极其困难。反应收率方面普遍在15％左右，与文献报道的收率相差甚远。另外经多步反应制得产品，且产品需用柱层析法纯化后得到，文献中提到的氟化四丁基铵价格昂贵，工业生产成本高。利用以上方法，通过降低或升高反应温度，改变后处理条件，延长反应时间等方法，虽然在反应收率和成品质量上有所提高，但仍不能制备出符合药用质量的法罗培南酯，并且收率和质量仍远远不能达到文献所提供的数据。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简便，反应周期短，节省成本的法罗培南酯的制备方法，并且所合成的法罗培南酯具有高收率、高质量、低成本且符合药用质量的特点，本发明是一种具有优良工业化条件的制备方法。
本发明的目的可以通过以下措施来达到：
一种制备法罗培南酯的方法，其特征在于将法罗培南与4-卤代甲基-5-甲基-1，3-二噁环戊烯-2-酮在碱性条件下在溶剂A中使用相转移催化剂和含碘离子的反应促进剂合成法罗培南酯；或者将法罗培南的无机盐与4-卤代甲基-5-甲基-1，3-二噁环戊烯-2-酮在溶剂B中使用相转移催化剂和含碘离子的反应促进剂合成法罗培南酯。
上述法罗培南的无机盐是碱金属的法罗培南盐；其中，优选为法罗培南锂、法罗培南钠、法罗培南钾，最优选法罗培南钠。
上述的4-卤代甲基-5-甲基-1，3-二噁环戊烯-2-酮中的4-卤代甲基-5-甲基-1，3-二噁环戊烯-2-酮为4-氟代甲基-5-甲基-1，3-二噁环戊烯-2-酮、4-氯代甲基-5-甲基-1，3-二噁环戊烯-2-酮、4-溴代甲基-5-甲基-1，3-二噁环戊烯-2-酮或4-碘代甲基-5-甲基-1，3-二噁环戊烯-2-酮；其中，优选为4-氯代甲基-5-甲基-1，3-二噁环戊烯-2-酮。
所述的反应用法罗培南为原料时，反应体系为碱性，PH优选范围为7.5～8.5；法罗培南在碱性条件下生成盐。控制碱性条件的试剂为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、氢氧化锂，氢氧化钾、氢氧化钠、叔胺、环状有机碱、叔胺有机弱酸盐或环状有机碱的有机弱酸盐；所述的叔胺为三乙胺、三甲胺、三丁胺、N，N-二甲基乙胺、N，N-二甲基异丙胺、N，N-二乙基异丙胺；所述的环状有机碱是吡啶、N-取代的哌啶、N-取代的吗啉，优选N-甲基或N-乙基哌啶、N-甲基或N-乙基吗啉，所述的叔胺有机弱酸盐可以是三乙胺醋酸盐；所述的环状有机碱的有机弱酸盐可以是N-甲基吗啉醋酸盐、N-甲基哌啶醋酸盐等。其中，优选的碱性控制试剂为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸锂、碳酸氢锂、N-甲基或N-乙基吗啉，N-甲基或N-乙基哌啶；特别优选的碱性试剂为碳酸钾，碳酸锂，碳酸氢钾及N-甲基吗啉；最合适的为N-甲基吗啉。
上述溶剂A为非质子型极性溶剂，所述的非质子型极性溶剂可以为N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N，N-二甲基乙酰胺，1，3-二甲基丙撑脲，丙酮，四氢呋喃，二氧六环，乙酸乙酯，乙腈等溶剂的一种或几种混合的溶剂；其中，优选1，3-二甲基丙撑脲，二甲亚砜，丙酮，二氧六环、四氢呋喃中的一种或几种混合的溶剂；特别优选的溶剂为1，3-二甲基丙撑脲，四氢呋喃中的一种或两种混合的溶剂；最佳溶剂为1，3-二甲基丙撑脲。
上述反应加入相转移催化剂，所述的相转移催化剂是聚乙二醇、冠醚或季铵盐；具体可为聚乙二醇400，聚乙二醇600，C1～C4的直链季铵盐，N，N-二取代(取代基为C1～C4的烷烃)的哌啶，吗啉，四氢吡咯所形成的季铵盐、苯并18-冠-6、二苯并18-冠-6、18-冠-6等。优选聚乙二醇600、18-冠-6、N，N-二甲基哌啶、N，N-二甲基吗啉；最佳为18-冠-6或N，N-二甲基吗啉。
上述反应温度在-20℃～100℃之间，优选-10℃～40℃，最佳为0℃～20℃；上述的反应的反应时间为5min～24hr，优选为4～8hr。
上述溶剂B为丙酮，四氢呋喃，二氧六环，苯，甲苯、乙酸乙酯，乙腈，甲醇，乙醇，异丙醇中一种或几种的混合溶剂。；其中，其中优选丙酮，甲醇，四氢呋喃和二氧六环中一种或几种的混合溶剂。最佳为丙酮和四氢呋喃中一种或两种混合溶剂。
上述含碘离子的反应促进剂为碱金属的碘化盐或包含碘离子的季铵盐；所述的碱金属的碘化盐为碘化锂，碘化钠，碘化钾；所述的包含碘离子的季铵盐为开链季铵盐的碘化物，五元或六元环状季铵盐的碘化物；所述的开链季铵盐的碘化物可以是碘化的C1～C4的季铵盐，如碘化四甲铵，碘化四乙铵，碘化三甲基乙铵，碘化三甲基异丙铵，碘化三乙基异丙铵等；所述的五元或六元环状季铵盐的碘化物可以是N，N-二取代(取代基为C1～C4的烷烃)的哌啶，吗啉，四氢吡咯和碘离子形成的季铵盐，如：
R1，R2＝C1～C4的烷烃。
本发明优选碘化钠，碘化钾，碘化三甲基异丙铵，碘化N，N-二甲基哌啶，最优选为碘化N，N-二甲基哌啶。
本发明具体可以按如下方法制备：
-种合成法罗培南酯的方法，该法包括将化合物(1)与化合物(2)在催化剂(3)和反应促进剂(4)存在下，合成法罗培南酯。
化合物(1)为：
化合物(2)为：
化合物(3)为：
化合物(4)为：MI M＝Li，Na，K
R1，R2＝C1～C4的烷烃
该反应在上述溶剂中进行，反应温度在-20℃～100℃以及搅拌反应5min～24hr，过滤，滤液加适量的水析晶，或者滤液中加适量水后用有机溶剂提取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥脱水，减压浓缩，再用适当的溶剂重结晶。
反应结束后，具体步骤可直接加入等体积的水，0℃～20℃下搅拌析晶而得法罗培南酯粗品，也可以在加入等体积水后用对法罗培南酯有良好溶解性的有机溶剂提取。例如：(甲)乙酸乙酯，(甲)乙酸丙酯，(甲)乙酸异丙酯，(甲)乙酸丁酯，(甲)乙酸特戊酯等有机酸酯类溶剂，也可以用氯仿，二氯甲烷，乙醚等溶剂的一种或几种的混合溶剂提取。优选二氯甲烷和乙酸乙酯。最佳提取溶剂为乙酸乙酯。
上述反应所得粗品，可以在甲苯，甲醇，乙醇，丙酮，乙酸乙酯，乙腈，二氧六环，四氢呋喃，二氯甲烷，正己烷，环己烷，石油醚等溶剂的一种或几种中重结晶，也可以在含水的以上一种或几种溶剂中重结晶。优选甲醇，乙醇，丙酮及它们的含水溶液及乙酸乙酯和正己烷的混合溶液。
本发明制备法罗培南酯的方法可以是将化合物(1)，(2)，(3)和(4)悬浮在反应溶剂中，0℃～20℃搅拌反应数小时，然后加入适量水后再在0℃～20℃下搅拌析晶，也可在加入适量水后，用乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，然后蒸除乙酸乙酯得法罗培南酯粗品。再进行重结晶而制备符合药用标准的法罗培南酯。
本发明的有益效果：使用本发明方法制备法罗培南酯，操作简单，节约成本，反应温和，收率及成品纯度高，本发明方法较文献提供得制备方法具有以下特点：1)使用中性或弱碱性环境低温反应，避免了高温带来得副反应，有利于成品质量得提高。2)使用相转移催化剂和含碘离子的反应促进剂，有利于反应完全。在降低副反应的同时也大大提高了反应收率，有利于成本的降低。3)在反应结束后，加入等体积的水有利于未反应的原料及无机盐与产物分离，简化了后处理步骤，提高了纯度和收率。
具体实施方式
通过以下实施例形式的具体实施方案，对本发明的上述内容进一步进行详细说明，对于本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例。
实施例1
10000mL三口瓶中加入570g法罗培南，2500mL1，3-二甲基丙撑脲，室温搅拌溶解后，加入260g K2CO3，50g 18-冠-6，70g KI，搅拌1hr后，冷却至0～5℃，滴加320g 4-甲基-5-氯甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO-Cl)，控制反应温度在0～5℃之间。滴毕，同温度下搅拌6hr。加入2500mL冰水和3000mL乙酸乙酯搅拌20分钟，静置，分取有机层，2500mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，滤液40℃下减压浓缩至干。残留物用乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1的混合溶液重结晶，得法罗培南酯687g，收率86.5％，mp：122～125℃，[M+1]+：398.41。
实施例2
1000mL三口瓶中加入50gN-甲基吗啉，500mL二氯甲烷，100mL碘甲烷，升温回流3hr后，减压浓缩至干得黄色碘化N，N-二甲基吗啉固体，将该固体加入10000mL三口瓶中，加入4000mL丙酮，搅拌下再分别加入法罗培南570g，50g18-冠-6，室温搅拌30分钟，用N-甲基吗啉调pH＝7.5～8.5。冰浴冷却至0～5℃，滴加320g DMDO-Cl，控制反应温度在0～5℃之间。滴毕，同温度下搅拌6hr。加入3000mL水，0～5℃搅拌析晶4hr。过滤，收集固体。40℃下真空干燥得黄色法罗培南酯粗品，用75％的甲醇水溶液重结晶，得670g成品，收率84.4％，mp：123～125.5℃，[M+1]+：398.41。
实施例3
1000mL三口瓶中加入57g法罗培南，250mL二甲亚砜，室温搅拌溶解后，加入32gNaHCO3，5g 18-冠-6，7g碘化钠，搅拌3hr后，冷却下，滴加32g(4-甲基-5-氯甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO-Cl)，控制反应温度在20～25℃之间。滴毕，同温度下搅拌6hr。加入250mL冰水和300mL乙酸乙酯搅拌20分钟，静置，分取有机层，250mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，滤液40℃下减压浓缩至干。残留物用乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1的混合溶液重结晶，得法罗培南酯66g，收率83.1％，mp：122～125℃，[M+1]+：398.41。
实施例4
100mL三口瓶中加入5g N-甲基吗啉，50mL二氯甲烷，10mL碘甲烷，升温回流3hr后，减压浓缩至干得黄色碘化N，N-二甲基吗啉固体，将该固体加入1000mL三口瓶中，加入400mL二氧六环，搅拌下再分别加入法罗培南57g，5g N，N-二甲基哌啶，室温搅拌30分钟，用三乙胺调pH＝7.5～8.5。水冷却至15～20℃，滴加32g DMDO-Cl，控制反应温度在15～20℃之间。滴毕，同温度下搅拌6hr。加入300mL水，0～5℃搅拌析晶4hr。过滤，收集固体。40℃下真空干燥得黄色法罗培南酯粗品，用75％的甲醇水溶液重结晶，得65.5g成品，收率82.5％，mp：123～125.5℃，[M+1]+：398.41。
实施例5
100mL三口瓶中加入5g N-甲基吗啉，50mL二氯甲烷，10mL碘甲烷，升温回流3hr后，减压浓缩至干得黄色碘化N，N-二甲基吗啉固体，将该固体加入1000mL三口瓶中，加入400mL二氧六环，搅拌下再分别加入法罗培南57g，5g二苯并18-冠-6，室温搅拌30分钟，用10％NaOH调pH＝7.5～8.5。水冷却至15～20℃，滴加32g DMDO-Cl，控制反应温度在15～20℃之间。滴毕，同温度下搅拌6hr。加入300mL水，0～5℃搅拌析晶4hr。过滤，收集固体。40℃下真空干燥得黄色法罗培南酯粗品，用75％的甲醇水溶液重结晶，得65g成品，收率81.9％，mp：123～125.5℃，[M+1]+：398.41。
实施例6
1000mL三口瓶中加入57g法罗培南，250mLN，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌溶解后，加入25g N-甲基哌啶，15g醋酸，5g四丁基溴化铵，50g碘化三甲基乙铵，搅拌1hr后，冷却至0～5℃，滴加32g 4-甲基-5-氯甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO-Cl)，控制反应温度在0～5℃之间。滴毕，同温度下搅拌6hr。加入250mL冰水和300mL乙酸乙酯搅拌20分钟，静置，分取有机层，250mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，滤液40℃下减压浓缩至干。残留物用乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1的混合溶液重结晶，得法罗培南酯67.5g，收率85.0％，mp：122～125℃，[M+1]+：398.41。
实施例7
1000mL三口瓶中加入57g法罗培南，100mL四氢呋喃和150mL1，3-二甲基丙撑脲，室温搅拌溶解后，加入14g三乙胺，15g醋酸，5g聚乙二醇400，7gKI，搅拌1hr后，冷却至0～5℃，滴加32g 4-甲基-5-氯甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO-Cl)和甲醇的40ml混合溶液，控制反应温度在0～5℃之间。滴毕，同温度下搅拌6hr。加入250mL冰水和300mL乙酸乙酯搅拌20分钟，静置，分取有机层，250mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，滤液40℃下减压浓缩至干。残留物用乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1的混合溶液重结晶，得法罗培南酯67.8g，收率85.4％，mp：122～125℃，[M+1]+：398.41。
实施例8
10000mL三口瓶中加入614g法罗培南钠，1500mL四氢呋喃(THF)和1000mL丙酮，室温搅拌溶解，加入50g聚乙二醇600，80g碘化四甲铵，搅拌均匀后，冰浴冷却至0～5℃，滴加320g DMDO-Cl，控制反应温度在0～5℃之间。滴毕，同温度下搅拌8hr。加入2500mL冰水和2500mL乙酸乙酯搅拌30分钟，静置，分取有机层，有机层用2500mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，滤液40℃下减压浓缩至干。残留物用乙醇重结晶，得法罗培南酯577g，收率83.3％，mp：120～123℃，[M+1]+：398.41。
实施例9
1000mL三口瓶中加入48g N-甲基哌啶，500mL二氯甲烷，100mL碘甲烷，升温回流3hr后，减压浓缩至干。得黄棕色碘化N，N-二甲基哌啶固体，将该固体加入10000mL三口瓶中，加入4000mL丙酮，搅拌下再分别加入法罗培南钠614g，50g N，N-二甲基哌啶，室温下搅拌30分钟，冰浴冷却至0～5℃，滴加285g DMDO-F，控制反应温度在0～5℃之间。滴毕，0～5℃搅拌8hr。加入3000mL水，5℃下搅拌析晶6hr。过滤，收集析出固体。40℃下真空干燥，所得法罗培南酯粗品用丙酮∶环己烷＝2∶1的混合溶剂重结晶，得596g成品，收率86.1％，mp：120～124℃，[M+1]+：398.41。
实施例10
1000mL三口瓶中加入64.2g法罗培南钾，250ml甲苯，室温搅拌溶解，加入5g十六烷基三甲基溴化铵，8g碘化三甲基异丙铵，搅拌均匀后，水冷却至15～20℃，滴加52gDMDO-I和甲醇的40ml混合溶液，控制反应温度在15～20℃之间。滴毕，同温度下搅拌8hr。加入250mL冰水和250mL乙酸乙酯搅拌30分钟，静置，分取有机层，有机层用250mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，滤液40℃下减压浓缩至干。残留物用乙醇重结晶，得法罗培南酯56.5g，收率81.6％，mp：120～123℃，[M+1]+：398.41。
实施例11
100mL三口瓶中加入4.8g N-甲基哌啶，50mL二氯甲烷，10mL碘甲烷，升温回流3hr后，减压浓缩至干，得黄棕色碘化N，N-二甲基哌啶固体，将该固体加入1000mL三口瓶中，加入400mL二氧六环，搅拌下再分别加入法罗培南锂58.6g，5g苯并18-冠-6，室温下搅拌30分钟，水冷却至15～20℃，滴加42g DMDO-Br，控制反应温度在15～20℃之间。滴毕，0～5℃搅拌8hr。加入300mL水，5℃下搅拌析晶6hr。过滤，收集析出固体。40℃下真空干燥，所得法罗培南酯粗品用丙酮∶环己烷＝2∶1的混合溶剂重结晶，得59g成品，收率85.4％，mp：120～124℃，[M+1]+：398.41。
实施例12
100mL三口瓶中加入4.2g N-甲基吡咯，50mL二氯甲烷，8.6mL碘甲烷，升温回流3hr后，减压浓缩至干，得黄棕色碘化N，N-二甲基吡咯固体，将该固体加入1000mL三口瓶中，加入400mL二氧六环，搅拌下再分别加入法罗培南锂58.6g，5gN，N-二甲基吗啉，室温下搅拌30分钟，水冷却至15～20℃，滴加42g DMDO-Br，控制反应温度在15～20℃之间。滴毕，0～5℃搅拌8hr。加入300mL水，5℃下搅拌析晶6hr。过滤，收集析出固体。40℃下真空干燥，所得法罗培南酯粗品用丙酮∶环己烷＝2∶1的混合溶剂重结晶，得58.6g成品，收率84.6％，mp：120～124℃，[M+1]+：398.41。
Claims (14)
1.一种制备法罗培南酯的方法，其特征在于将法罗培南与4-卤代甲基-5-甲基-1，3-二噁环戊烯-2-酮在碱性条件下在溶剂A中使用相转移催化剂和含碘离子的反应促进剂合成法罗培南酯；或者将法罗培南的无机盐与4-卤代甲基-5-甲基-1，3-二噁环戊烯-2-酮在溶剂B中使用相转移催化剂和含碘离子的反应促进剂合成法罗培南酯；其中，所述的溶剂A为非质子型极性溶剂，所述的溶剂B为丙酮、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种混合溶剂，所述的法罗培南的无机盐为碱金属的法罗培南盐，所述的碱性条件pH范围为7.5～8.5；所述的相转移催化剂是聚乙二醇，冠醚或季铵盐，所述的含碘离子的反应促进剂为碱金属的碘化盐或包含碘离子的季铵盐。
2.根据权利要求1所述的制备法罗培南酯的方法，其特征在于所述的4-卤代甲基-5-甲基-1，3-二噁环戊烯-2-酮为4-氟代甲基-5-甲基-1，3-二噁环戊烯-2-酮、4-氯代甲基-5-甲基-1，3-二噁环戊烯-2-酮、4-溴代甲基-5-甲基-1，3-二噁环戊烯-2-酮或4-碘代甲基-5-甲基-1，3-二噁环戊烯-2-酮。
3.根据权利要求2所述的制备法罗培南酯的方法，其特征在于所述的4-卤代甲基-5-甲基-1，3-二噁环戊烯-2-酮中为4-氯代甲基-5-甲基-1，3-二噁环戊烯-2-酮。
4.根据权利要求1所述的制备法罗培南酯的方法，其特征在于所述的非质子型极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基丙撑脲、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、乙腈中的一种或几种混合溶剂。
5.根据权利要求4所述的制备法罗培南酯的方法，其特征在于所述的非质子型极性溶剂为1，3-二甲基丙撑脲、二甲亚砜、丙酮、二氧六环、四氢呋喃中的一种或几种混合溶剂。
6.根据权利要求1所述的制备法罗培南酯的方法，其特征在于控制碱性条件的试剂为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、叔胺、环状有机碱、叔胺有机弱酸盐或环状有机碱的有机弱酸盐。
7.根据权利要求6所述的制备法罗培南酯的方法，其特征在于所述的碱金属碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂；碱金属碳酸氢盐为碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢锂；叔胺为三乙胺、三甲胺、N，N-二甲基乙胺、N，N-二甲基异丙胺、N，N-二乙基异丙胺；所述的环状有机碱是吡啶、N-取代的哌啶、N-取代的吗啉；所述的叔胺有机弱酸盐为三乙胺醋酸盐；所述的环状有机碱的有机弱酸盐为N-甲基吗啉醋酸盐、N-甲基哌啶醋酸盐。
8.根据权利要求6所述的制备法罗培南酯的方法，其特征在于所述的环状有机碱是N-甲基或N-乙基吗啉、N-甲基或N-乙基哌啶。
9.根据权利要求1所述的制备法罗培南酯的方法，其特征在于所述的相转移催化剂是聚乙二醇600、18-冠-6。
10.根据权利要求1所述的制备法罗培南酯的方法，其特征在于所述的法罗培南的无机盐为法罗培南锂、法罗培南钠、法罗培南钾。
11.根据权利要求1所述的制备法罗培南酯的方法，其特征在于所述的碱金属的碘化盐为碘化锂、碘化钠或碘化钾；所述的包含碘离子的季铵盐为开链季铵盐的碘化物、五元或六元环状季铵盐的碘化物。
12.根据权利要求11所述的制备法罗培南酯的方法，其特征在于所述的开链季铵盐的碘化物为碘化四甲铵、碘化四乙铵、碘化三甲基乙铵、碘化三甲基异丙铵、碘化三乙基异丙铵；所述的五元或六元环状季铵盐的碘化物为
13.根据权利要求1所述的制备法罗培南酯的方法，其特征在于反应时间为5min～24hr，反应温度为-20℃～100℃。
14.根据权利要求13所述的制备法罗培南酯的方法，其特征在于反应时间为4～8hr，反应温度为0～20℃。
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