JP2005529060A - Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの固体形態 - Google Patents

Abstract

ｐ３８キナーゼ阻害剤Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの結晶形が提供される。これらの結晶形は（ａ）上記化合物の他の固体状態形に比較して改善された物理的安定性を有する第一の無水物結晶形；（ｂ）上記化合物の他の固体状態形に比較して独特の特性を有する第二の無水物結晶形；（ｃ）上記化合物の他の固体状態形に比較して独特の特性を有する第三の無水物結晶形；及び（ｄ）例えば、上記化合物の他の結晶形の調製における中間体固体状態形として有用である、上記化合物の溶媒和化した結晶形、水和した結晶形、及び結晶塩形を含む。少なくとも１のこれらの結晶形を含む組み合わせ及び医薬組成物、これらの結晶形の調製用及びこれらの結晶形を含む組成物の製造方法、及び患者に治療的に有効な量の少なくとも１のこれらの結晶形を投与することを含むｐ３８キナーゼ仲介状態の予防及び／又は治療方法も提供される。

Description

関連特許出願への相互参照
本特許は（２００１年９月２５日出願の）米国仮出願シリアル番号６０／３２４，９８７の優先権を主張する。この仮出願の全文を本願に援用する。

発明の分野
本発明はｐ３８キナーゼ阻害剤として活性な医薬剤の分野におけるものであり、及びより特にｐ３８キナーゼ阻害剤Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールに関連する。特に、本発明は（ａ）Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの新規固体状態形（ｓｏｌｉｄ−ｓｔａｔｅ ｆｏｒｍｓ）、（ｂ）これらの固体状態形の調製方法、（ｃ）結晶固体状態形の調製において有用な中間体固体状態形、（ｄ）１以上のこれらの固体状態形を含む医薬組成物、（ｅ）（関節炎の如き炎症に関連する状態を含む）ｐ３８キナーゼ仲介状態の治療及び／又は予防のための方法、（ｆ）腫瘍壊死因子（「ＴＮＦ」）及びインターロイキン−１（「ＩＬ−１」）の如き炎症性サイトカインの合成の制御方法、及び（ｇ）医薬の製造における１以上のこれら固体状態形の使用に関する。

発明の背景
（本明細書中で「化合物１」と呼ばれる）以下の構造（Ｉ）を有する化合物Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールは国際特許公開番号ＷＯ ００／３１０６３中で以前に報告された。ＷＯ ００／３１０６３はｐ３８キナーゼ仲介状態の治療及び／又は予防に有用である、置換されたピラゾール化合物のクラス及び関連する医薬組成物を包括的に開示する。ＷＯ ００／３１０６３の実施例Ｄ−１及びＤ−２は特に化合物１及び化合物１の合成方法を開示する。ＷＯ ００／３１０６３はそれらを全体として本明細書中に援用する。

化合物１は以前は安定な結晶形で存在することが知られていなかった。物理的に安定な及び十分に生物学的に許容可能な化合物１の結晶形及び上記結晶形の製造及び／又は精製のための信頼できる及び再現可能なプロセスが必要であった。（ａ）貯蔵及び使用の通常の温度で高度の物理的安定性を有する、及び化合物１の他の固体状態形に比較して他の独特の特性を有する化合物１の新規結晶形、（ｂ）化合物１の他の固体状態形に比較して他の独特の特性を有する化合物１のいくつかの他の新規結晶形、及び（ｃ）これらの結晶形からの不純物の除去方法を含む、化合物１のこれら新規結晶形の調製のための方法及び中間体固体状態形がここで提供される。

発明の要約
本発明は、第一の局面において、化合物１の結晶形を提供する。
他の局面において、本発明は、化合物１の他の固体状態形に比較して改善された物理的安定性を有する化合物１の第一の無水物結晶形（「Ｉ形同質異像」）を提供する。
他の局面において、本発明は、化合物１の他の固体状態形に比較して独特の特性を有する化合物１の第二の無水物結晶形（「ＩＩ形同質異像」）を提供する。

他の局面において、本発明は、化合物１の他の固体状態形に比較して独特の特性を有する化合物１の第三の無水物結晶形（「ＩＩＩ形同質異像」）を提供する。
他の局面において、本発明は、例えば、化合物１の他の結晶形の調製における中間体として有用な化合物１の溶媒和化した結晶形を提供する。
他の局面において、本発明は、例えば、化合物１の他の結晶形の調製における中間体として有用な化合物１の水和した結晶形を提供する。
他の局面において、本発明は、例えば、化合物１の他の結晶形の調製における中間体として有用な化合物１の結晶塩を提供する。

他の局面において、本発明は、少なくとも１の化合物１の結晶形を含み、場合により１以上の化合物１の他の固体状態形を伴い、及びさらに場合により１以上の医薬として許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
他の局面において、本発明は約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの少なくとも１の化合物１の結晶形を含む医薬組成物を提供する。
他の局面において、本発明は化合物１の結晶形の調製用及び化合物１の結晶形を含む組成物の製造方法を提供する。
他の局面において、本発明は、患者に治療的に有効な量の少なくとも１の化合物１の結晶形を投与することを含む、ｐ３８キナーゼ仲介状態の予防及び／又は治療方法を提供する。
本発明の追加の局面は本明細書をとおして一部は明らかであり、及び一部は指し示されるであろう。

発明の詳細な説明
全ての医薬化合物及び組成物と同様に、Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（「化合物１」）の化学的及び物理的特性はその商業的開発において重要である。これらの特性は、非限定的に：（１）モル容積、密度及び吸湿性の如きパッキング特性、（２）融解温度、蒸気圧及び溶解性の如き熱力学的特性、（３）解離速度及び（環境状態、特に湿気への、及び貯蔵状態下での安定性を含む）安定性の如き動力学的特性、（４）表面領域、湿潤性、界面の緊張及び形状の如き表面特性、（５）硬さ、引っ張り強度、圧縮可能性、取り扱い、流れ及び調合の如き機械的特性、（６）ろ過特性、（７）化学的純度、及び（８）物理的及び化学的安定性を含む。これらの特性は、例えば、化合物１を含む医薬組成物のプロセッシング及び貯蔵に影響しうる。化合物１の他の固体状態形に比較して、１以上のこれらの特性における改善を提供する化合物１の固体状態形が所望される。

それゆえ、本発明にしたがって、化合物１のいくつかの新規固体状態形が発見された。化合物１のこれらの固体状態形は化合物１の他の固体状態形に比較して１以上の上記に示される有利な化学的、及び／又は物理的特性を有する及び／又は化合物１の１以上の他の固体状態形の調製における中間体として有用である。発見された化合物１の特定の固体状態形は以下のもの：

（１）化合物１の他の固体状態形に比較して改善された物理的特性を有する、化合物１の第一の無水物結晶形（「Ｉ形同質異像」）；
（２）化合物１の他の固体状態形に比較して独特の特性を有する、化合物１の第二の無水物結晶形（「ＩＩ形同質異像」）；
（３）化合物１の他の固体状態形に比較して独特の特性を有する、化合物１の第三の無水物結晶形（「ＩＩＩ形同質異像」）；
（４）例えば、化合物１の他の結晶形の調製における中間体として有用である、化合物１の酢酸溶媒和化した結晶形（「酢酸溶媒和物」）；

（５）例えば、化合物１の他の結晶形の調製における中間体として有用である、化合物１のＮ−メチルピローリドン（「ＮＭＰ」）溶媒和化した結晶形（「ＮＭＰ溶媒和物」）；
（６）例えば、化合物１の他の結晶形の調製における中間体として有用である、化合物１の一水和した結晶形（「一水和物結晶形」）；
（７）例えば、化合物１の他の結晶形の調製における中間体として有用である、化合物１の二水和した結晶形（「二水和物結晶形」）；及び
（８）例えば、化合物１の他の結晶形の調製における中間体として有用である、化合物１の結晶塩形
を含む。化合物１の結晶塩形の非限定的な例はナトリウム、塩酸、メシレート及びトシレート形を含む。

１の態様において、本発明は化合物１のＩ形同質異像を含む。上記Ｉ形同質異像は環境温度で化合物１の他の固体状態形より大きな物理的安定性を有する。上記Ｉ形同質異像の如き、特定のプロセッシング又は貯蔵条件を必要としない、及びたびたびの創作的置換の必要性を回避する化合物１の固体状態形が所望される。例えば、（減少した粒子サイズ及び増大した表面領域を有する材料を得るための化合物１の製粉の間の如き）製造プロセスの間に物理的に安定である化合物１の固体状態形の選択は、特定のプロセッシング条件及び一般にそのような特定のプロセッシング条件に関連した増大したコストの必要性を回避しうる。同様に、（特に化合物１の寿命の間に起こりうる、異なる可能性のある貯蔵条件を考慮して）貯蔵条件の広い範囲にわたり物理的に安定である化合物１の固体状態形の選択は、生成物の損失又は生成物効率の劣化を引き起こしうる化合物１における同質異像的な又は他の分解的な変化を回避することを助けうる。それゆえ、より大きな物理的安定性を有するＩ形同質異像の如き化合物１の固体状態形の選択は、より安定でない化合物１の固体状態形に優る意味のある利点を提供する。

他の態様において、本発明は化合物１のＩＩ形同質異像を含む。上記ＩＩ形同質異像は、例えば、Ｉ形同質異像より、水性媒体中で速い溶解速度を示す（Ｉ形同質異像の溶解速度より約２〜３倍速い）。胃腸腔における化合物１の溶解が標的細胞又は組織への化合物１のデリバリーのための速度制御段階である場合、速い溶解は一般的に改善されたバイオアベイラビリティーをもたらす。それゆえ、上記ＩＩ形同質異像は化合物１の他の固体状態形に比較して改善されたバイオアベイラビリティー特性を提供しうる。さらに、そのようにより速い溶解速度を有する化合物１の固体状態形の選択は、医薬組成物、特により遅い溶解速度を有する他の固体状態形に比較して化合物１の即座の放出を示すよう意図されるもののための及びその調合における、賦形剤の選択におけるより大きな柔軟性を提供する。

他の態様において、本発明は化合物１のＩＩＩ形同質異像を含む。上記ＩＩＩ形同質異像は化合物１のいくつかの又は全ての他の固体状態形に比較してより大きな物理的安定性を有すること及び／又はより速い溶解速度を示すことが仮説として立てられる。
他の態様において、本発明は化合物１の溶媒和化した結晶形、特に酢酸溶媒和物又はＮＭＰ溶媒和物を含む。本発明の内容において特に興味深いものはＩ形同質異像又はＩＩ形同質異像に変換されうる化合物１の溶媒和化した結晶形である。上記酢酸溶媒和物はＩＩ形同質異像の調製における中間体として有用である、すなわち、上記酢酸溶媒和物はＩＩ形同質異像に変換されうる。上記ＮＭＰ溶媒和物はＩ形同質異像又はＩＩ形同質異像のいずれかの調製における中間体として有用である、すなわち、上記ＮＭＰ溶媒和物は選択された条件に因り、Ｉ形同質異像又はＩＩ形同質異像のいずれかに変換されうる。

化合物１の医薬として許容される溶媒和化した結晶形も医薬組成物において直接的に使用されうる。この使用のために、化合物１の溶媒和化した結晶形は好ましくは医薬として許容される溶媒ではない溶媒を実質的に除く。医薬組成物において使用される溶媒和化した結晶形は一般的に及び好ましくは医薬として許容されるより高い沸点及び／又は水素結合の溶媒を含む。溶媒和化した結晶形は集合的に、化合物１の他の固体状態形に比較して異なる溶解速度の範囲、及び胃腸腔における化合物１の溶解が標的細胞又は組織への化合物１のデリバリーのための速度制御段階である場合は異なるバイオアベイラビリティーの範囲を提供しうると考えられている。

他の態様において、本発明は化合物１の水和した結晶形、特に一水和物結晶形又は二水和物結晶形を含む。上記一水和物結晶形はＩ形同質異像の調製における中間体として有用である、すなわち、上記一水和物結晶形はＩ形同質異像に変換される。上記二水和物結晶形はＩ形同質異像又はＩＩＩ形同質異像のいずれかの調製における中間体として有用である、すなわち、上記二水和物結晶形は選択される条件に因り、Ｉ形同質異像又はＩＩＩ形同質異像に変換される。化合物１の医薬として許容される水和した結晶形も医薬組成物において直接的に使用されうる。上記水和した結晶形は集合的に、化合物１の他の固体状態形と比較して異なる溶解速度の範囲及び、胃腸腔における化合物１の溶解が標的細胞又は組織への化合物１のデリバリーのための速度制御段階である場合は異なるバイオアベイラビリティーの範囲を提供しうると考えられている。

他の態様において、本発明は化合物１の結晶塩形、特にナトリウム、塩酸、メシレート及びトシレート塩形を含む。
他の態様において、本発明はＩ形同質異像、ＩＩ形同質異像、ＩＩ形同質異像、化合物１の溶媒和化した結晶形、化合物１の水和した結晶形、化合物１の結晶塩形、及び化合物１の無水物形から成る群から選ばれる化合物１の固体状態形の組み合わせを含む。上記組み合わせは、例えば、制御された放出組成物を含む、さまざまな溶解特性を有する医薬組成物の調製において有用である。１の態様において、固体状態形の組み合わせは、ＩＩ形同質異像、ＩＩＩ形同質異像、化合物１の溶媒和化した結晶形、化合物１の水和した結晶形、化合物１の結晶塩形、及び化合物１の無水物形から成る群から選ばれる１以上の固体状態形と釣り合って、少なくとも検出可能な量のＩ形同質異像を含んで提供される。他の態様において、固体状態形の組み合わせは、Ｉ形同質異像、ＩＩＩ形同質異像、化合物１の溶媒和化した結晶形、化合物１の水和した結晶形、化合物１の結晶塩形、及び化合物１の無水物形から成る群から選ばれる１以上の固体状態形と釣り合って、少なくとも検出可能な量のＩＩ形同質異像を含んで提供される。他の態様において、固体状態形の組み合わせは、Ｉ形同質異像、ＩＩ形同質異像、化合物１の溶媒和化した結晶形、化合物１の水和した結晶形、化合物１の結晶塩形、及び化合物１の無水物形から成る群から選ばれる１以上の固体状態形と釣り合って、少なくとも検出可能な量のＩＩＩ形同質異像を含んで提供される。

化合物１の固体状態形の意図された使用に因り、プロセッシングの考慮は特定の固体状態形又は上記固体状態形の特定の組み合わせが選択されうる。化合物１の固体状態形（又は最小の相純度を有する化合物１の固体状態形）の調製の容易さは一般的に固体状態形により異なる。さらに、組成物におけるＩ形同質異像又はＩＩ形同質異像の代わりの化合物１の溶媒和化した結晶形の使用はプロセッシング段階、つまり、そうでなければ溶媒和化した結晶形の脱溶媒和化により進行しうるそれらのプロセスための、脱溶媒和化を削除しうる。あるいは、上記脱溶媒和化段階は、例えば、上記Ｉ形同質異像が、中間体である溶媒和化した結晶形の介在する調製及び脱溶媒和化なしに適切な溶媒から直接的に結晶化される場合、削除されうる。上記プロセスは以下により詳細に示される。

適応症
本明細書中に示される化合物１の固体状態形は、非限定的に、哺乳類による過剰の又は制御されていないＴＮＦ又はｐ３８キナーゼ生成の如き、サイトカイン生成により悪化される又は引き起こされる、ヒト又は他の哺乳類における状態の治療のために有用である。化合物１のこれらの固体状態形は、ＴＮＦ及びＩＬ−１タンパク質の如きサイトカインに直接的に又は間接的に拮抗する、及び／又は慢性関節リウマチ患者において関節破壊の自然の過程を妨げる能力を有するｐ３８キナーゼアンタゴニストである。したがって、本発明は、患者に有効にサイトカインを妨害する量の化合物１の固体状態形を投与することを含む、サイトカイン仲介状態の治療方法を提供する。

化合物１の固体状態形は、非限定的に：
（１）炎症；
（２）慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、変形性関節症、全身性紅斑性エリテマトーデス及び若年性関節炎を含む関節炎、変形性関節症、及び他の関節炎状態；
（３）神経炎症；
（４）アレルギー、Ｔｈ２仲介疾患；
（５）非限定的に、神経細胞障害の痛みを含む痛み（すなわち、鎮痛薬としての使用）；

（６）熱（すなわち、解熱薬としての使用）；
（７）成人の呼吸困難症候群、肺のサルコイドーシス、喘息、珪肺症、慢性肺性炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び喘息を含む、肺の障害又は肺の炎症；
（８）血管器官損傷、再狭窄の如き高血圧及び／又は心不全に関連する合併症に加えて、アテローム性動脈硬化症、（心筋梗塞後適応を含む）心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全、及び心臓再灌流傷害を含む心血管疾患；
（９）心筋症；
（１０）虚血性及び出血性卒中を含む卒中；

（１１）脳虚血及び心臓／冠状動脈バイパスから生ずる虚血を含む虚血；
（１２）再灌流傷害；
（１３）腎臓再灌流傷害；
（１４）脳浮腫；
（１５）神経外傷及び閉鎖性頭部損傷を含む脳の外傷；
（１６）神経変性障害；

（１７）アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、及び末梢神経傷害の如き、（非限定的に、炎症又はアポトーシスの成分を有する中枢神経系障害を含む）中枢神経系障害；
（１８）肝臓疾患及び腎炎；
（１９）炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎の如き、胃腸の状態；
（２０）胃の潰瘍の如き、潰瘍性疾患；
（２１）歯周病；
（２２）網膜炎、（糖尿病性網膜症を含む）網膜症、ブドウ膜炎、眼の光恐怖症、非緑内障性の眼の神経萎縮症、及び（ＡＲＭＤ−萎縮形を含む）加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）の如き、眼の疾患；

（２３）角膜移植拒絶、眼の新生血管形成、損傷又は感染後の新生血管形成を含む網膜の新生血管形成、及び水晶体後線維増殖症の如き、眼科学的状態；
（２４）第一開放角緑内障（ＰＯＡＧ）、若年開始性第一開放角緑内障、閉塞隅角緑内障、偽剥脱性緑内障、前方虚血性視神経障害（ＡＩＯＮ）、眼の高血圧、リーガー症候群、正常眼圧緑内障、血管新生緑内障、眼の炎症及びステロイド緑内障を含む緑内障；
（２５）外傷後緑内障、外傷性眼神経障害、及び中枢網膜動脈閉塞（ＣＲＡＯ）の如き、眼の組織に対する急性傷害及び眼の外傷；
（２６）糖尿病；
（２７）糖尿病性神経障害；

（２８）乾癬、湿疹、やけど、皮膚炎、ケロイド形成、瘢痕組織形成、及び脈管形成障害の如き、皮膚に関連した状態；
（２９）敗血症、敗血症性卒中、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、ＨＩＶ感染、日和見の感染、感染又は悪性腫瘍の二次的な悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的な悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連合併症）、肺炎、及びヘルペスウイルスを含む、ウイルス及び菌感染；
（３０）感染のための筋痛；
（３１）インフルエンザ；
（３２）内毒素の卒中、敗血症；
（３３）毒性卒中症候群；

（３４）移植対宿主反応及び同種移植拒絶を含む自己免疫疾患；
（３５）骨粗しょう症の如き、骨吸収疾患の治療；
（３６）多発性硬化症；
（３７）子宮内膜症の如き、女性の生殖系の障害；
（３８）乳児の血管腫を含む血管腫、鼻咽頭の血管線維腫及び骨の虚血壊死の如き、病理学的であるが、非悪性の状態；

（３９）結腸直腸の癌、脳の癌、骨の癌、基底細胞癌腫の如き上皮細胞由来新形成（上皮癌腫）、腺癌、唇の癌、口腔の癌、食道の癌、小腸癌及び胃癌の如き胃腸癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、頸部の癌、肺癌、乳癌及び鱗状細胞及び基底細胞の癌の如き皮膚癌、前立腺癌、腎臓細胞癌腫、及び体全体をとおして上皮細胞に影響する他の既知の癌の如き、癌を含む良性の及び悪性の腫瘍／新形成；
（４０）白血病；
（４１）リンパ腫；
（４２）全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；
（４３）新形成を含む新脈管形成；及び
（４４）転移
の治療又は予防に有用である。

本明細書中に開示される化合物１の結晶形はシクロオキシゲナーゼ−２の生成若しくは発現又はシクロオキシゲナーゼ−２活性を妨げるためにも有用である。

定義
上記用語「非晶質」とは、本明細書中の化合物１に適用されるとき、上記化合物１分子が無秩序の配列で存在し、そして区別可能な結晶格子又は単位セルを形成しない、固体状態をいう。Ｘ−線粉末回折にかけられたとき、非晶質の化合物１はいかなる特徴的な結晶ピークをも産生しない。
上記用語「結晶形」とは、本明細書中の化合物１に適用されるとき、化合物１分子が配列されて（ｉ）区別可能な単位セルを含む、及び（ｉｉ）Ｘ−線放射にかけられたとき回折ピークを産生する、区別可能な結晶格子を形成する、固体状態形をいう。

上記用語「結晶化」とは、本明細書中で使用されるとき、化合物１の出発物質の調製に関して適用可能な環境に因る、結晶化及び／又は再結晶化をいいうる。

上記用語「直接的な結晶化」とは、本明細書中で使用されるとき、化合物１の中間体の溶媒和化した結晶固体状態形の形成及び脱溶媒和化を伴わない、好適な溶媒からの直接的な化合物１の結晶化をいう。

上記用語「化合物１の薬物物質」は、本明細書中で使用されるとき、上記用語が使用される文脈により限定される化合物１それ自体を意味し、及び調合されていない化合物１を又は医薬組成物の成分として存在する化合物１をいいうる。
上記用語「粒子サイズ」とは、本明細書中で使用されるとき、レーザー光分散、沈降場流動分別化、光子相関スペクトロスコピー又はディスク遠心分離の如き、本分野において周知の慣用の粒子サイズ計測技術により計測される粒子サイズをいう。粒子サイズを計測するために使用されうる技術の１の非限定的な例はＳｙｍｐａｔｅｃ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｚｅｒを使用する液体分散技術である。「Ｄ₉₀ 粒子サイズ」は粒子の９０重量％が上記慣用の粒子サイズ計測技術により計測されるＤ₉₀粒子サイズより小さい、粒子サイズである。

上記用語「ＤＳＣ」はディファレンシャルスキャニングカロリメトリー（示差熱量計測）を意味する。
上記用語「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーを意味する。
上記用語「ＩＲ」は赤外線を意味する。
上記用語「ｍｓｅｃ」はミリ秒を意味する。

本明細書中の上記用語「純度」は、別段の定めなき限り、慣用のＨＰＬＣ分析にしたがう化合物１の化学的純度を意味する。
本明細書中の上記用語「相純度」は、本明細書中に示されるＸ−線粉末回折分析法により決定される、化合物１の特定の結晶又は非晶質形に関する化合物１の固体状態純度を意味する。上記用語「相純粋な」とは化合物１の他の固体状態形に関する純度をいい、及び他の化合物に関する高度の化学的純度を必ずしも示唆しない。
上記用語「ＰＸＲＤ」はＸ−線粉末回折を意味する。
上記用語「ＴＧＡ」は熱重量分析を意味する。

結晶形の特徴付け
１．分子コンフォメーション
単結晶Ｘ−線分析は、上記分子コンフォメーションは化合物１のさまざまな固体状態形について異なることを示す。例えば、分子コンフォメーションにおける相違は典型的に核のピラゾール環に結合した１以上のパラ−クロロ−フェニル基、ピリミヂニル基、及び２−ヒドロキシアセチル−ピペリヂニル基の方向に関して化合物１のさまざまな結晶形において観察されうる。

２．Ｘ−線回折
化合物１のＩ形同質異像及び二水和物結晶形の単結晶Ｘ−線分析を、Ｉ形同質異像について約１６７°Ｋ及び二水和物結晶形について約１７３°Ｋの温度でモリブデンＫ_α放射（０．７１０７３Åの波長）を用いて、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｐ４−ＵＮＩＸディフラクトメーターを用いて行った。化合物１のＮＭＰ溶媒和物結晶形の単結晶Ｘ−線分析を約１２０°Ｋの温度で銅Ｋ_α放射（１．５４１７８Åの波長）を用いて、Ｂｒｕｋｅｒ Ｓｍａｒｔ ６ＫＣＣＤ Ｘ−線ディテクターディフラクトメーターを用いて行った。

上記Ｉ形同質異像結晶はメタノールからの化合物１の結晶化により調製された。上記二水和物結晶形結晶はテトラヒドロフラン及び水からの化合物１の結晶化により調製された。上記ＮＭＰ溶媒和物結晶形結晶はＮ−メチルピローリドン及びエタノールからの化合物１の結晶化により調製された。
上記分析は、上記Ｉ形同質異像及び上記二水和物結晶形は三斜晶系の結晶系及びＰ−１（番号２）空間基に属するが、一方、上記ＮＭＰ溶媒和物は一斜晶系の結晶系及びＰ２₁／ｃ（番号１４）空間基に属することを示した。

さらに、化合物１の結晶形の粉末Ｘ−線回折分析をＳｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００粉末ディフラクトメーターを用いて行った。結晶形のサンプルをサンプルホルダー中に置き、そして生のデータを銅Ｋ_α放射（１．５４０５Åの波長）、ステップスキャン０．０２０ディグリー、及びステップタイム２秒を用いて２〜５０の２θ（２シータ）値について計測した。以下の表１〜７は、粉末Ｘ−線回折分析を用いて得られた２θ値及び強度の点で、化合物１の７の結晶形についての典型的なデータを開示する：

（１）表１はＩ形同質異像のサンプルについて得られたデータを示す；
（２）表２はＩＩ形同質異像のサンプルについて得られたデータを示す；
（３）表３はＩＩＩ形同質異像のサンプルについて得られたデータを示す；
（４）表４は酢酸溶媒和物のサンプルについて得られたデータを示す；
（５）表５はＮＭＰ溶媒和物のサンプルについて得られたデータを示す；

（６）表６は一水和物結晶形のサンプルについて得られたデータを示す；
（７）表７は二水和物結晶形のサンプルについて得られたデータを示す；及び
（８）表８は化合物１の結晶ナトリウム塩のサンプルについて得られたデータを示す；
（９）表９は化合物１の結晶塩酸塩のサンプルについて得られたデータを示す；
（１０）表１０は化合物１の結晶メシレート塩のサンプルについて得られたデータを示す；
（１１）表１１は化合物１の結晶トシレート塩のサンプルについて得られたデータを示す。

図１〜１１はそのようにＩ形同質異像（図１）、ＩＩ形同質異像（図２）、ＩＩＩ形同質異像（図３）、酢酸溶媒和物（図４）、ＮＭＰ溶媒和物（図５）、一水和物結晶形（図６）、二水和物結晶形（図７）、化合物１の結晶ナトリウム塩（図８）、化合物１の結晶塩酸塩（図９）、化合物１の結晶メシレート塩（図１０）、及び化合物１の結晶トシレート塩（図１１）のサンプルについての例示的なグラフのＸ−線粉末回折プロファイルを示す。

上記Ｉ形同質異像は典型的に６．２±０．２、１２．３±０．２、１４．９±０．２、１７．１±０．２、及び１９．５±０．２ディグリー２θから成る群から選ばれる少なくとも１のピークを含むＸ−線粉末回折パターンを有する。本発明の１の態様において、化合物１の固体状態形は６．２±０．２ディグリー２θのピークを含むＸ−線粉末回折パターンを有するＩ形同質異像である。

上記ＩＩ形同質異像は典型的に４．７±０．２、９．６±０．２、１４．５±０．２、１６．２±０．２、及び２０．１±０．２ディグリー２θから成る群から選ばれる少なくとも１のピークを含むＸ−線粉末回折パターンを有する。本発明の１の態様において、化合物１の固体状態形は４．７±０．２ディグリー２θのピークを含むＸ−線粉末回折パターンを有するＩＩ形同質異像である。

上記ＩＩＩ形同質異像は典型的に１０．５±０．２、１１．７±０．２、１２．４±０．２、及び１９．１±０．２ディグリー２θから成る群から選ばれる少なくとも１のピークを含むＸ−線粉末回折パターンを有する。本発明の１の態様において、化合物１の固体状態形は１０．５±０．２ディグリー２θのピークを含むＸ−線粉末回折パターンを有するＩＩＩ形同質異像である。

上記酢酸溶媒和物は典型的に４．２±０．２、８．３±０．２、及び１８．３±０．２ディグリー２θから成る群から選ばれる少なくとも１のピークを含むＸ−線粉末回折パターンを有する。本発明の１の態様において、化合物１の固体状態形は４．２±０．２ディグリー２θのピークを含むＸ−線粉末回折パターンを有する酢酸溶媒和物である。

上記ＮＭＰ溶媒和物は典型的に８．０±０．２、１０．３±０．２、１５．３±０．２、１５．８±０．２、及び２０．４±０．２ディグリー２θから成る群から選ばれる少なくとも１のピークを含むＸ−線粉末回折パターンを有する。本発明の１の態様において、化合物１の固体状態形は８．０±０．２ディグリー２θ及び１５．３±０．２ディグリー２θのピークを含むＸ−線粉末回折パターンを有するＮＭＰ溶媒和物である。

上記一水和物結晶形は典型的に８．４±０．２、１１．２±０．２、１２．９±０．２、１８．８±０．２、及び１９．２±０．２ディグリー２θから成る群から選ばれる少なくとも１のピークを含むＸ−線粉末回折パターンを有する。本発明の１の態様において、化合物１の固体状態形は８．４±０．２ディグリー２θのピークを含むＸ−線粉末回折パターンを有する一水和物結晶形である。

上記二水和物結晶形は典型的に７．２±０．２、１０．４±０．２、及び１４．５±０．２ディグリー２θから成る群から選ばれる少なくとも１のピークを含むＸ−線粉末回折パターンを有する。本発明の１の態様において、化合物１の固体状態形は７．２±０．２ディグリー２θのピークを含むＸ−線粉末回折パターンを有する二水和物結晶形である。

上記ナトリウム塩は典型的に５．７±０．２、６．２±０．２、１１．４±０．２、１２．４±０．２、２０．１±０．２、２１．８±０．２、及び２２．９±０．２ディグリー２θから成る群から選ばれる少なくとも１のピークを含むＸ−線粉末回折パターンを有する。本発明の１の態様において、化合物１の固体状態形は５．７±０．２及び６．２±０．２ディグリー２θのピークを含むＸ−線粉末回折パターンを有するナトリウム塩である。

上記塩酸塩は典型的に７．５±０．２、１０．０±０．２、１２．６±０．２、１４．５±０．２、１５．１±０．２、及び１９．９±０．２ディグリー２θから成る群から選ばれる少なくとも１のピークを含むＸ−線粉末回折パターンを有する。本発明の１の態様において、化合物１の固体状態形は７．５±０．２ディグリー２θ及び１５．１±０．２ディグリー２θのピークを含むＸ−線粉末回折パターンを有する塩酸塩である。

上記メシレート塩は典型的に８．８±０．２、１０．７±０．２、１７．６±０．２、１８．９±０．２、２１．０±０．２、及び２２．２±０．２ディグリー２θから成る群から選ばれる少なくとも１のピークを含むＸ−線粉末回折パターンを有する。本発明の１の態様において、化合物１の固体状態形は８．８±０．２ディグリー２θのピークを含むＸ−線粉末回折パターンを有するメシレート塩である。

上記トシレート塩は典型的に４．９±０．２、８．２±０．２、９．７±０．２、１４．６±０．２、１６．４±０．２、及び１８．７±０．２ディグリー２θから成る群から選ばれる少なくとも１のピークを含むＸ−線粉末回折パターンを有する。本発明の１の態様において、化合物１の固体状態形は４．９±０．２ディグリー２θ及び８．２±０．２ディグリー２θのピークを含むＸ−線粉末回折パターンを有するトシレート塩である。

ピーク位置におけるマイナーシフトが、製造経路に関連する結晶回折面のスペーシングにおける不完全の結果として上記Ｉ形同質異像、上記ＩＩ形同質異像、上記ＩＩＩ形同質異像、上記溶媒和化した結晶形、上記水和した結晶形、及び化合物１の塩形の回折パターンにおいて存在しうる。さらに、上記溶媒和化した結晶形及び水和した結晶形は、結晶格子における溶媒チャネル内の溶媒分子の増大した移動性のために上記回折ピークの位置においていくらかのシフトを示すことが予想される。

３．ディファレンシャルスキャニングカロリメトリー（ＤＳＣ）
無水物形、水和した形、溶媒和化した形及び化合物１の塩のＤＳＣデータはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ２９２０ディファレンシャルスキャニングカロリメトリーを用いて決定された。それぞれのサンプル（約１ｍｇ〜約２ｍｇの量）を密閉されていないアルミニウム鍋に置き、そして１０℃／分で熱した。遷移温度範囲は推定された開始からピークの最大値までと定義された。

ＤＳＣサーモグラムにおけるより低い温度での１以上の吸熱事件は、水又は溶媒が上記溶媒和物結晶格子から失われたとき起こったエンタルピー変化に関連した。最も高い温度の吸熱（単数）又は吸熱（複数）は上記Ｉ形同質異像の融解に関連した。

以下の表１２は化合物１のさまざまな結晶形について得られた典型的なＤＳＣ計測を要約する。

図１２〜２２は以下の化合物１の結晶形についての典型的なＤＳＣサーモグラムを示す：
（１）Ｉ形の同質異像（図１２）；
（２）ＩＩ形同質異像（図１３）；
（３）ＩＩＩ形同質異像（図１４）；
（４）酢酸溶媒和物（図１５）；
（５）ＮＭＰ溶媒和物（図１６）；
（６）一水和物結晶形（図１７）；
（７）二水和物結晶形（図１８）；
（８）化合物１の結晶ナトリウム塩（図１９）；
（９）化合物１の結晶塩酸塩（図２０）；
（１０）化合物１の結晶メシレート塩（図２１）；
（１１）化合物１の結晶トシレート塩（図２２）。

上記Ｉ形同質異像は約２３９℃〜約２４１℃の範囲において融点を示す。上記ＩＩ形同質異像は約２１０℃〜約２１２℃の範囲において吸熱遷移を、続いて約２１３℃〜約２１４℃の範囲において発熱遷移を示す。上記吸熱遷移は上記ＩＩ形同質異像の融解に対応し、及び上記発熱遷移は化合物１のＩ形同質異像への再結晶化に対応する。上記ＤＳＣは約２４０〜２４２℃でのＩ形同質異像の融解／分解吸熱特性を実質的に示す。上記ＩＩＩ形同質異像は約２３５℃〜約２３７℃の範囲における吸熱遷移及び約１５８℃〜約１６３℃の範囲における発熱遷移を示す。

４．熱重量分析
化合物１のＩ形、ＩＩ形、ＩＩＩ形、ナトリウム塩、塩酸塩、メシレート塩及びトシレート塩の熱重量分析をＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＡ ２９５０熱重量分析器を用いて行った。サンプルを窒素パージ下で密閉されていないアルミニウム鍋中に置いた。化合物１のＩ形、ＩＩ形、二水和物、ナトリウム塩、塩酸塩、メシレート塩及びトシレート塩についてのデータを室温〜３００℃で１０℃／分で集めた。

化合物１のＩＩＩ形、一水和物、酢酸溶媒和物及びＮＭＰ溶媒和物の熱重量分析をＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧ Ａｎａｌｙｚｅｒ ２０５０を用いて行った。サンプルを窒素パージ下で密閉されていないセラミック鍋中に置いた。化合物１の一水和物、酢酸溶媒和物及びＮＭＰ溶媒和物のデータは室温から２５０℃で１０℃／分で集められた。ＩＩＩ形についてのデータは室温から２２５℃で１０℃／分で集められた。
以下の表１３は化合物１のさまざまな結晶形について得られた典型的な熱重量計測を要約する。約１％未満の重量損失は一般的に表面溶媒の損失に対応する。

図２３〜３３は化合物１の以下の結晶形についての典型的な熱重量分析プロファイルを示す：
（１）図２３は上記Ｉ形同質異像のサンプルについて得られた熱重量分析プロファイルを示す；
（２）図２４は上記ＩＩ形同質異像のサンプルについて得られた熱重量分析プロファイルを示す；
（３）図２５は上記ＩＩＩ形同質異像のサンプルについて得られた熱重量分析プロファイルを示す；
（４）図２６は上記酢酸溶媒和物のサンプルについて得られた熱重量分析プロファイルを示す；
（５）図２７は上記ＮＭＰ溶媒和物のサンプルについて得られた熱重量分析プロファイルを示す；
（６）図２８は上記一水和物結晶形のサンプルについて得られた熱重量分析プロファイルを示す；
（７）図２９は上記二水和物結晶形のサンプルについて得られた熱重量分析プロファイルを示す；及び
（８）図３０は化合物１の結晶ナトリウム塩のサンプルについて得られた熱重量分析プロファイルを示す；
（９）図３１は化合物１の結晶塩酸塩のサンプルについて得られた熱重量分析プロファイルを示す；
（１０）図３２は化合物１の結晶メシレート塩のサンプルについて得られた熱重量分析プロファイルを示す；
（１１）図３３は化合物１の結晶トシレート塩のサンプルについて得られた熱重量分析プロファイルを示す。

５．赤外線スペクトロスコピー
全てのサンプルはＢｉｏ−Ｒａｄ ＦＴＳ−４５スペクトロフォトメーターを用いて６００〜４０００ｃｍ^-1に及ぶ範囲においてスキャンされた。化合物１のＩ形、ＩＩ形、酢酸溶媒和物、ナトリウム塩、一塩酸塩、及びトシレート塩のスペクトルはＩＢＭ ｍｉｃｒｏ−ＭＩＲ（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ）ａｃｃｅｓｓｏｒｙを用いて集められた。化合物１のＩＩＩ形、一水和物、ＮＭＰ溶媒和物及びメシレート塩のスペクトルはＳｅｎｓｉｒ ｍｉｃｒｏｄｉａｍｏｎｄ ＡＴＲ（ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ｔｏｔａｌ ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ）ａｃｃｅｓｓｏｒｙを用いて集められた。クロロフォルム中の化合物１の温かい飽 和溶液は塩化ナトリウム塩プレートで０．２ｍｍの通路長の溶液セルを用いて分析された。

以下の表１４Ａ、１４Ｂ及び１４Ｃは化合物１のさまざまな結晶形及び塩について得られた典型的な赤外線吸収バンドを要約する。クロロフォルム中の化合物１についての典型的な赤外線バンドも比較のために表１４Ａ中に開示される。

化合物１のさまざまな結晶形のＩＲバンドにおける相違が観察された。例えば、相違は上記Ｉ形同質異像（約１６３２ｃｍ^-1）、上記ＩＩ形同質異像（約１６３５ｃｍ^-1）、上記ＩＩＩ形同質異像（約１６４０ｃｍ^-1）、上記酢酸溶媒和物（酸について約１７１９ｃｍ^-1及びアミドについて１６３７ｃｍ^-1）、上記ＮＭＰ溶媒和物（約１６５８及び１６４２ｃｍ^-1）、上記一水和物結晶形（約１６２６ｃｍ^-1）、上記結晶ナトリウム塩（約１６３１ｃｍ^-1）、上記塩酸塩（約１６４５及び１６２６ｃｍ^-1）、上記メシレート塩（約１６４５及び１６３０ｃｍ^-1）、上記トシレート塩（約１６２９ｃｍ^-1）及び化合物１のクロロフォルム溶液（約１６４０ｃｍ^-1）のエステルカルボニルストレッチにおいて観察されうる。

図３３〜４４は化合物１の以下の結晶形についての典型的な赤外線吸収バンドプロファイルを示す：
（１）図３４は上記Ｉ形同質異像のサンプルについて得られた赤外線吸収バンドプロファイルを示す；
（２）図３５は上記ＩＩ形同質異像のサンプルについて得られた赤外線バンドプロファイルを示す；
（３）図３６は上記ＩＩＩ形同質異像のサンプルについて得られた赤外線バンドプロファイルを示す；
（４）図３７は上記酢酸溶媒和物のサンプルについて得られた赤外線バンドプロファイルを示す；
（５）図３８は上記ＮＭＰ溶媒和物のサンプルについて得られた赤外線バンドプロファイルを示す；
（６）図３９は上記一水和物結晶形のサンプルについて得られた赤外線バンドプロファイルを示す；
（７）図４０は化合物１の結晶ナトリウム塩のサンプルについて得られた赤外線バンドプロファイルを示す；
（８）図４１は化合物１の結晶塩酸塩のサンプルについて得られた赤外線バンドプロファイルを示す；
（９）図４２は化合物１の結晶メシレート塩のサンプルについて得られた赤外線バンドプロファイルを示す；
（１０）図４３は化合物１の結晶トシレート塩のサンプルについて得られた赤外線バンドプロファイルを示す；及び
（１１）図４４はクロロフォルム溶液中の化合物１のサンプルについて得られた赤外線バンドプロファイルを示す。

６．単位セルパラメーター
以下の表１５は上記Ｉ形同質異像、上記二水和物結晶形及び上記ＮＭＰ溶媒和物について決定された単位セルパラメーターを要約する。

化合物１の調製
本発明に係る新規結晶形を調製するために使用される上記化合物１の出発物質（すなわち、Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール）は上記に引用する国際特許公報番号ＷＯ ００／３１０６７、特にこの公報中に示される実施例Ｄ−１及びＤ−２において示される方法により合成されうる。

化合物１の固体状態形の調製
溶媒和化した結晶形の調製
化合物１の溶媒和化した結晶形は好適な溶媒からの化合物１の結晶化により調製されうる。上記用語溶媒が本明細書中で使用される場合、それは単一の溶媒又は溶媒の混合物を含みうる。好適な溶媒は一般的に、化合物１が高温（一般的に有機酸について少なくとも約９０℃及び非プロトン溶媒について１１５℃の温度）で実質的に溶解可能であるが、冷却に際して上記溶媒和物を優先的に結晶化させる、有機極性非プロトン溶媒及び／又は有機酸を含む。高温での上記溶媒における化合物１の溶解性は一般的に上記溶媒における化合物１の少なくとも約１０重量パーセント溶液、特に少なくとも約１５重量パーセント溶液、及びより特に少なくとも約２０重量パーセント溶液を提供するのに十分である。室温での上記溶媒における化合物１の溶解性は典型的に約５重量パーセント未満であり、及び通常約０．１〜約５重量パーセント、特に約１〜約３重量パーセントの範囲内である。溶媒和物が結晶化されうる好適な溶媒は酢酸及びＮ−メチルピローリドンを含み、及びヂメチルスルフォキシド及びヂメチルフォルムアミドを含むことが仮説として立てられる。

上記溶媒に添加される化合物１の出発物質の量は一般的に選択される溶媒における化合物１の溶解性に因るであろう。典型的に、上記溶媒に添加される化合物１の量は室温の溶媒中に実質的に溶解しない、及び室温の溶媒とスラリーを形成するであろうが、高温の溶媒中で実質的に溶解するであろう量である。使用される化合物１の出発物質の量は溶媒により変化するであろうが、通常生ずる混合物の約２５重量パーセント、特に約１０〜約２５重量パーセント、及びより特に約１５〜約２５重量パーセントまでであろう。

化合物１を上記溶媒に一度添加したら、上記混合物を、化合物１が実質的に上記溶媒中に溶解するまで熱する。化合物１が実質的に上記溶媒中に溶解した後、生ずる溶液を冷却する。例示的であるが、非限定的な冷却速度は１℃／分未満である。しかしながら、化合物１の分解を引き起こす様式での混合物の加熱は避けられるべきであるが、加熱及び冷却の長さ、速度及び量は上記結晶化に悪影響を及ぼすことなく、広く変化しうるということに留意すべきである。

化合物１の溶媒和化した結晶が回収される終点は変化しうる、及び一般的に上記溶媒の溶解曲線に因るであろう。例えば、本明細書中に示されるほとんどの溶媒について、便利な例示的な終点は約５℃以下である。上記溶媒和化した結晶は、非限定的に、ろ過又は遠心分離の如き慣用の方法により回収されうる。

抗溶媒を用いることは典型的に化合物１の溶媒和物の結晶化を高めうる。好適な抗溶媒は、非限定的に、酢酸エチル、水、メタノール及びエタノールを含む。抗溶媒の量、添加速度、溶媒の抗溶媒に対する割合、及び温度は生ずる結晶形に影響しうる。例えば、抗溶媒がＮＭＰ中の化合物１の溶液にすばやく添加され、抗溶媒の約２０重量パーセント溶液を生ずる場合、得られる結晶形は典型的にＮＭＰ溶媒和物である。しかしながら、抗溶媒がＮＭＰ中の化合物１の溶液にすばやく添加され、抗溶媒の５０重量パーセント溶液を生ずる場合、得られる結晶形は典型的にＩＩ形同質異像である。Ｉ形同質異像は（上記ＮＭＰ溶媒和物又は上記ＩＩ形同質異像の如き）化合物１の固体形を含む溶媒中の抗溶媒を還流することにより作出されうる。例示的な還流温度はメタノールが溶媒であるとき約６５℃及びエタノールが溶媒であるとき約８０℃を含むが、上記還流温度は溶媒に因る。

抗溶媒の添加は収率を増大させるために有用でありうるが、それは絶対的に必要なものではない。上記に示されるように、溶媒和物は抗溶媒添加の使用なしに純粋な溶媒又はスラリー変換からも直接的に作られうる。

１．酢酸溶媒和物の調製
化合物１の酢酸溶媒和物は、例えば、はじめに酢酸中に化合物１を可溶化することにより調製されうる。上記可溶化は一般的に約４０℃超、好ましくは少なくとも約４５℃超、及びより好ましくは少なくとも約５５℃超の温度で起こる。約１０重量パーセント〜約２５重量パーセントが典型的に便利な範囲であるが、この混合物中の化合物１の重量画分は広く変化しうる。上記酢酸溶媒和物の核形成は約４０℃の温度で起こると考えられている。したがって、上記酢酸溶液を約４０℃に冷却し、及び場合によりしばらくの間その温度で保つ。便利な、しかし非限定的な、冷却速度及び保持時間はそれぞれ約１℃／分及び約１時間である。開始の、場合による保持時間の後、生ずるスラリーをさらにより低い温度まで冷却し、及び場合により追加の保持時間にかける。この温度及び場合による追加の保持時間は好ましくは酢酸溶媒和物の結晶化を最大限にするよう調整される。例えば、１の便利な方法は上記スラリーを約０℃の温度まで冷却すること及び溶液中に残る化合物１が約１重量パーセント未満になるまで上記スラリーをその温度で保つことである。典型的に、この保持時間は約１２時間である。（約６０重量パーセントまでの量の酢酸エチルを伴うような）抗溶媒添加は結晶化収率を改善しうる。

上記酢酸溶媒和物を調製する代替の経路は、第二の形の上記酢酸溶媒和物への変換に好適な条件下で酢酸中に、（その調製は以下に示される）上記ＩＩ形同質異像の如き化合物１の第二の固体状態形をスラリー化することである。例示の目的のために、しかし限定ではなく、上記変換は酢酸中に上記第二の形のスラリーを調製すること及び少なくとも約２時間又は上記第二の形が実質的に上記酢酸溶媒和物に変換されるまでそのスラリーを約２５℃以下に保持することにより行われうる。

２．ＮＭＰ溶媒和物の調製
化合物１のＮＭＰ溶媒和物は、ＮＭＰが酢酸の代わりに溶媒として使用されることを除いては、酢酸溶媒和物について上記に示されるのと本質的に同じ様式で調製されうる。上記ＮＭＰ溶媒和物は、例えば、はじめに化合物１をＮＭＰ溶液中に可溶化し、及びこの溶液をＮＭＰ溶媒和物が結晶化するまで、種晶あり又はなしで、冷却することにより、調製されうる。この結晶化収率は抗溶媒添加技術を用いることにより改善されうる。例えば、上記ＮＭＰ溶媒和物は化合物１を含むＮＭＰ及び（約５０重量パーセント未満の）水の如き抗溶媒の混合物から有利に結晶化されうる。

さらに、上記ＮＭＰ溶媒和物はその結晶形をより低い温度（一般的に約２５℃以下）のＮＭＰ中に溶解する又はスラリー化することにより化合物１の第二の固体状態形から調製されうることが仮説として立てられる。

Ｉ形同質異像の調製
１．中間体塩をとおしたＩ形同質異像の調製
上記Ｉ形同質異像は化合物１の中間体塩形をとおして進行することにより溶液から結晶化されうる。化合物１は、上記溶媒の塩基性化に際して化合物１が対応する塩基添加塩に変換される限りは、選択された溶媒中に溶解可能である必要はない（すなわち、化合物１は実質的に上記溶媒中で固体のスラリーとして存在しうる）。好適な溶媒／スラリー媒体は典型的にＮＭＰと同じくらい極性又はＮＭＰより極性である溶媒を含む。これらは（メタノールの如き）アルコール又は（メタノール及びキシレンの如き）アルコール及び非極性溶媒の混合物を含む。好適な塩基はその後化合物１及び溶媒の混合物に添加され、化合物１の塩基添加塩を形成する。化合物１に比較した塩基の量は典型的に少なくとも約１モル当量、特に少なくとも約１．２モル当量又はそれ以上である。

使用されうる例示的な塩基添加塩は（非限定的に）化合物１のナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩を含む。上記塩基添加塩の形成は便利な様式で行われうる。典型的に、水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）、水酸化アルカリ土壌金属（例えば、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、及び水酸化バリウム）又は水酸化希土壌金属の如き塩基が化合物１及び溶媒の混合物に添加される。

広い範囲の温度が使用されうるが、上記塩基添加反応は好ましくは（約０℃の如き）約５℃以下の低い温度で行われる。上記混合物のｐＨはその後（塩酸又は硫酸の如き）鉱物酸又は（酢酸の如き）有機酸で減少され、それにより化合物１の塩を化合物１の非塩形に戻す。この段階は好ましくは（約０℃の如き）低い温度で行われる。１の態様において、（はじめに添加される塩基に比較して）実質的に当モル数の酸が添加され、上記溶媒系を中和する。生ずる混合物をその後化合物１の上記Ｉ形同質異像への変換を促進するのに好適な（使用される溶媒に因り変化するであろう）温度まで熱する。典型的に、上記混合物の温度は少なくとも約４０℃、好ましくは少なくとも約５０℃、及びより好ましくは少なくとも約６５℃まで上げられるべきである。Ｉ形結晶の成長速度はこの中間体塩の使用及び適切なｐＨ操作をとおして実質的に増大されうることが発見されている。冷却速度及び加熱速度は厳密には重要でない。

２．第二の固体状態形を還流することによるＩ形同質異像の調製
上記Ｉ形同質異像は好適な溶媒中の化合物１の第二の固体状態形（特にＩＩ形同質異像）のスラリーを還流することによっても調製されうる。例示的な溶媒は、非限定的に、（メタノール又はエタノールの如き）アルコールを含む。典型的な還流時間は約２時間未満である。還流を停止したら、上記溶液を（一般的に約５℃〜約２５℃の範囲まで）冷却し、Ｉ形同質異像を産出する。ＩＩ形同質異像の形成を避けるために、少なくとも２時間の冷却期間が一般的に使用される。上記冷却速度は厳密には重要でなく、そして広く変化しうる。１の非限定的な例示的な冷却速度は約０．３℃／分である。

３．スラリー変化によるＩ形同質異像の調製
より熱力学的に安定なＩ形同質異像は、第二の形を好ましくは高温の好適な溶媒中にスラリー化することにより、（好ましくは非晶質形、ＮＭＰ溶媒和物、ＩＩ形同質異像、及びそれらの組み合わせから成る群から選ばれる）化合物１の第二の固体状態形から調製されうる。典型的に、上記溶媒は、非限定的に、エーテル、エーテル及び他の溶媒の組み合わせ、（メタノール又はエタノールの如き）アルコール、並びにアルコール及び他の溶媒の組み合わせの如き、化合物１が室温で約５重量パーセント、特に約１〜約３重量パーセントまでの溶解性を有するものである。ＮＭＰ溶媒和物については、使用される溶媒系がＮＭＰを含む場合、少なくとも１の追加の溶媒が実質的な量で存在するであろう。上記スラリー変換ははじめにＩ形同質異像よりＩＩ形同質異像の形成をもたらしうる。変換のための追加の時間及び／又は加熱は一般的に存在するＩＩ形同質異像をＩ形同質異像に変換する。したがって、上記スラリー変換プロセスは典型的にＩ形同質異像の形成を好む約５０℃より高い温度で行われる。

４．水和した結晶形からのＩ形同質異像の調製
上記Ｉ形同質異像は、例えば、メタノールの如き好適な溶媒中のその結晶形のスラリーを還流することにより、一水和物結晶形又は二水和物結晶形からも調製されうることが仮説として立てられる。
５．ＮＭＰ溶媒和物の脱溶媒和化によるＩ形同質異像の調製
上記Ｉ形同質異像は脱溶媒和化により上記ＮＭＰ溶媒和物から直接的に調製されうることがさらに仮説として立てられる。脱溶媒和化は上記溶媒和物の加熱、上記溶媒和物の周辺環境圧の減少又はそれらの組み合わせの如き好適な脱溶媒和化方法により達成されうる。脱溶媒和化の間の最高温度は一般的に約１５０℃を超えない。１大気圧での変換はＤＳＣにより約１４０℃で起こることが観察されている。脱溶媒和化が行われる圧は厳密には重要でなく、そして典型的に１大気未満である。

ＩＩ形同質異像の調製
１．スラリー変換によるＩＩ形同質異像の調製
上記ＩＩ形同質異像は、非限定的に、酢酸エチル又は酢酸エチル及び他の溶媒の組み合わせの如き、化合物１が室温では低い溶解性を有する溶媒中で、好ましくは高温で、上記溶媒和物をスラリー化することにより酢酸溶媒和物から調製されうる。このプロセスは典型的に約５０℃を超える温度で行われる。同様に、上記ＩＩ形同質異像は好適な溶媒中の上記ＮＭＰ溶媒和物のスラリーへの抗溶媒の添加によりＮＭＰ溶媒和物から調製されうる。非限定的に、酢酸エチル、酢酸エチル及び他の溶媒の組み合わせ、（メタノール又はエタノールの如き）アルコール、並びにアルコール及び他の溶媒の組み合わせを含む、広い範囲の溶媒がスラリー変換に使用されうる。上記スラリー変換が行われる温度は好ましくは上記抗溶媒の沸騰温度より少なくとも約１０℃低い。上記スラリー変換は約５０℃を超える温度で行われうるが、上記ＩＩ形同質異像は熱力学的に安定な結晶形ではないので、より低い温度又は高温での限定された時間が好まれうる。実際に、上記スラリー変換が高温で行われる時間が、はじめの結晶化時間を越える場合、Ｉ形同質異像が生じうる。

２．酢酸溶媒和物の脱溶媒和化によるＩＩ形同質異像の調製
さらに、上記ＩＩ形同質異像は脱溶媒和化により酢酸溶媒和物から直接的に調製されうることが仮説として立てられる。脱溶媒和化は上記溶媒の加熱、上記溶媒の周辺環境圧の減少又はそれらの組み合わせの如き好適な脱溶媒和化方法により達成されうる。脱溶媒和化の間の最高温度は一般的に化合物１の所望されない固体状態変換及び／又は分解を避けるために約１００℃を超えない。上記脱溶媒和化が行われる圧は厳密には重要でなく、そして典型的に１大気未満である。

ＩＩＩ形同質異像の調製
１．水和した結晶形からのＩＩＩ形同質異像の調製
上記ＩＩＩ形同質異像は、吸引下で、好ましくは摂氏５０度以下の温度で固体を乾燥させることにより（好ましくは一水和物又は二水和物から成る群から選ばれる）化合物１の第二の固体状態形から調製されうる。

一水和物及び二水和物結晶形の調製
１．抗溶媒添加を用いた一水和物及び二水和物結晶形の調製
化合物１の一水和物及び二水和物結晶形は、例えば、抗溶媒添加技術を用いて、調製されうる。１の例示的なアプローチにおいて、化合物１の量（例えば、溶媒中の化合物１の１５重量パーセント溶液を形成するのに十分な量）がはじめに酢酸中に溶解される。この溶解は典型的に環境温度より高い温度で起こるであろう。例えば、少なくとも約７０℃の温度は全ての化合物１が上記酢酸中に溶解されていることを実質的に確実にするはずである。その後水を上記酢酸溶液に添加し、及び上記溶液を冷却する。冷却速度は典型的に得られる結晶形が一水和物であるか又は二水和物結晶形であるかを制御する。速い冷却速度は二水和物結晶形の形成を好み、一方、遅い冷却速度は一水和物結晶形の形成を好む。

一水和物結晶形の調製のための例示的な、非限定的な、例において、酢酸中の化合物１のスラリー（酢酸中で化合物１の１５重量パーセント溶液を形成するのに十分な量）を９０℃まで熱し、化合物１を溶解する。十分な量の水をその後添加し、酢酸／水の４０／６０ ｖ／ｖ溶液を提供する。この溶液をその後約６時間にわたり約９０℃から約０℃まで冷却し（すなわち、１５℃／時間）、一水和物結晶形を作る。

二水和物結晶形の調製のための例示的な、非限定的な、例において、酢酸中の化合物１のスラリー（酢酸中で化合物１の１５重量パーセント溶液を作出するのに十分な量）を９０℃まで熱し、化合物１を溶解する。十分な量の水をその後添加し、酢酸／水の４０／６０ ｖ／ｖ溶液を提供する。この溶液をその後約３時間にわたり約９０℃から約０℃まで冷却し（すなわち、約３０℃／時間）、二水和物結晶形を作出する。
あるいは、上記酢酸／水系はＮＭＰ／水抗溶媒系の如き他の溶媒／抗溶媒系で置き換えられうる。

２．ＩＩ形同質異像からの二水和物結晶形の調製
化合物１の二水和物結晶形は、例えば、テトラヒドロフラン／水混合物中のＩＩ形同質異像のスラリー変換によっても調製されうる。ＩＩ形同質異像の十分な量を８０：２０テトラヒドロフラン／水混合物（体積基礎）に添加し、２５℃の飽和溶液を形成する。上記溶液はその後二水和物結晶を沈殿させることにより内発的に非飽和する。一度沈殿したら、上記二水和物結晶は最終的により熱力学的に安定なＩ形同質異像に変換する。しかしながら、この変換は示される条件下で約４日間起こらない。

非晶質形の調製
１．凍結乾燥による非晶質形の調製
化合物１の非晶質形は化合物１の飽和溶液を含む、溶液を凍結乾燥することにより調製されうることが仮説として立てられる。

２．速い冷却による非晶質形の調製
化合物１の非晶質形は化合物１の飽和溶液を含む溶液の速い冷却によって調製されうることも仮説として立てられる。上記速い冷却は当業者に周知の、いくつかの方法によって行われうる。非限定的な例は液体窒素を含むデュアーフラスコ中に化合物１の溶液を含む容器を浸すことであろう。

３．機械的方法による非晶質形の調製
化合物１の非晶質形は、標準の乳鉢及び乳棒の如き装置内で固体状態材料をひくことにより、化合物１の他の固体状態形から調製されうることも仮説として立てられる。
化合物１のさまざまな結晶形の調製について上記に議論されるプロセスは最終的な結晶形産物の精製をさらに高める配列又は周期で併用されうる。例えば、Ｉ形同質異像からＮＭＰ溶媒和物への変換、続いてそのＮＭＰ溶媒和物をＩ形同質異像へ戻す変換はもとのＩ形同質異像出発物質に比較して、得られたＩ形同質異像の純度を実質的に増大しうる。

プロダクト−バイ−プロセス結晶形
本発明の態様は本明細書中に開示されるプロセスにしたがって調製される化合物１の特定の結晶形及びそれらの混合物をも含む。１の態様において、例えば、本発明は単独の又は本明細書中に示されるように調製される（ＩＩ形同質異像、ＩＩＩ形同質異像、化合物１の溶媒和化した結晶形、化合物１の水和した結晶形、化合物１の結晶塩、及び非晶質化合物１を含む）１以上の追加の固体状態形を伴う、化合物１のＩ形同質異像を含む。他の態様において、本発明は単独の又は本明細書中に示されるように調製される（Ｉ形同質異像、ＩＩＩ形同質異像、化合物１の溶媒和化した結晶形、化合物１の水和した結晶形、化合物１の結晶塩、及び非晶質化合物１を含む）１以上の追加の固体状態形を伴う、化合物１のＩＩ形同質異像を含む。他の態様において、本発明は単独の又は本明細書中に示されるように調製される（Ｉ形同質異像、ＩＩ形同質異像、化合物１の溶媒和化した結晶形、化合物１の水和した結晶形、化合物１の結晶塩、及び非晶質化合物１を含む）１以上の追加の固体状態形を伴う、化合物１のＩＩＩ形同質異像を含む。本発明の他の態様は、例えば、Ｉ形同質異像及び／又はＩＩ形及び／又はＩＩＩ形同質異像の調製における中間体として有用な、及び本明細書中に示されるように調製される、化合物１の溶媒和化した又は水和した結晶形又は結晶塩形にも向けられる。

化合物１の粒子サイズ
化合物１の上記固体状態形及びそれらの混合物は広い範囲の化合物１の粒子サイズを包含しうる。しかしながら、薬物生成物プロセッシング及びバイオアベイラビリティーの考慮に基づいて、一般的に約４００ミクロン未満のＤ₉₀粒子サイズを有する化合物１の固体状態形を使用することが所望される。このＤ₉₀粒子サイズは医薬組成物の調製において出発物質として使用される調合されていない化合物１のＤ₉₀粒子サイズ又は医薬組成物中に調合される化合物１のＤ₉₀粒子サイズとして計測されうる。１の態様において、上記Ｄ₉₀粒子サイズは約４００ミクロン未満である。他の態様において、Ｄ₉₀粒子サイズは約３００ミクロン未満である。さらに他の態様において、Ｄ₉₀粒子サイズは約２００ミクロン未満である。さらに他の態様において、Ｄ₉₀粒子サイズは約１５０ミクロン未満である。さらに他の態様において、Ｄ₉₀粒子サイズは約１００ミクロン未満である。さらに他の態様において、Ｄ₉₀粒子サイズは約５０ミクロン未満である。さらに他の態様において、Ｄ₉₀粒子サイズは約１ミクロン〜約４００ミクロンである。他の態様において、Ｄ₉₀粒子サイズは約１ミクロン〜約３００ミクロンである。さらに他の態様において、Ｄ₉₀粒子サイズは約１ミクロン〜約２００ミクロンである。さらに他の態様において、Ｄ₉₀粒子サイズは約１ミクロン〜約１５０ミクロンである。さらに他の態様において、Ｄ₉₀粒子サイズは約１ミクロン〜約１００ミクロンである。さらに他の態様において、Ｄ₉₀粒子サイズは約１ミクロン〜約５０ミクロンである。

本分野において知られる製粉する、ひく、微小化する又は他の粒子サイズを減少させる方法は化合物１の結晶形を上記に示される所望の大きさ範囲にするために使用されうる。例えば、エアージェット又は製粉はこの目的のために有効でありうる。

コストにはあまり考慮せず、より高いバイオアベイラビリティーが所望される場合、化合物１の固体状態形の粒子サイズを約１ミクロン未満のＤ₉₀粒子サイズへ減少させることは、上記に定義されるＤ₉₀粒子サイズ範囲と比較してでさえ、調合されていない化合物１の及び化合物１のその固体状態形を含む医薬組成物のバイオアベイラビリティーをさらに高めうることが仮説として立てられる。１の態様において、それゆえ、Ｄ₉₀粒子サイズは約１ミクロン未満である。他の態様において、Ｄ₉₀粒子サイズは約８００ｎｍ未満である。さらに他の態様において、Ｄ₉₀粒子サイズは約６００ｎｍ未満である。さらに他の態様において、Ｄ₉₀粒子サイズは約５００ｎｍ未満である。さらに他の態様において、Ｄ₉₀粒子サイズは約１００ｎｍ〜約１ミクロンである。さらに他の態様において、Ｄ₉₀粒子サイズは約５００ｎｍ〜約１ミクロンである。さらに他の態様において、Ｄ₉₀粒子サイズは約６００ｎｍ〜約１ミクロンである。さらに他の態様において、Ｄ₉₀粒子サイズは約８００ｎｍ〜約１ミクロンである。

約１ミクロン未満のＤ₉₀粒子サイズを有する化合物１の固体状態形は本分野において知られる適用可能な粒子サイズ減少技術にしたがって調製されうる。上記技術は、非限定的に、そのそれぞれを本明細書中に援用する、以下の特許及び公報において示されるものを含む。

Ｖｉｏｌａｎｔ ＆ Ｆｉｓｃｈｅｒの米国特許第４，８２６，６８９号。
Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅ ｅｔ ａｌの米国特許第５，１４５，６８４号。
Ｎａ ＆ Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎの米国特許第５，２９８，２６２号。
Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅ ｅｔ ａｌの米国特許第５，３０２，４０１号。
Ｎａ ＆ Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎの米国特許第５，３３６，５０７号。

Ｉｌｌｉｇ ＆ Ｓａｒｐｏｔｄａｒの米国特許第５，３４０，５６４号。
Ｎａ ＆ Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎの米国特許第５，３４６，７０２号。
Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ ｅｔ ａｌの米国特許第５，３５２，４５９号。
Ｌｏｖｒｅｃｉｃｈの米国特許第５，３５４，５６０号。
Ｃｏｕｒｔｅｉｌｌｅ ｅｔ ａｌの米国特許第５，３８４，１２４号。
Ｊｕｎｅの米国特許第５，４２９，８２４号。
Ｒｕｄｄｙ ｅｔ ａｌの米国特許第５，５０３，７２３号。

Ｂｏｓｃｈ ｅｔ ａｌの米国特許第５，５１０，１１８号。
Ｂｒｕｎｏ ｅｔ ａｌの米国特許第５，５１８，１８７号。
Ｅｉｃｋｈｏｆｆ ｅｔ ａｌの米国特許第５，５１８，７３８号。
Ｄｅ Ｃａｓｔｒｏの米国特許第５，５３４，２７０号。
Ｃａｎａｌ ｅｔ ａｌの米国特許第５，５３６，５０８号。
Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅ ｅｔ ａｌの米国特許第５，５５２，１６０号。
Ｅｉｃｋｈｏｆｆ ｅｔ ａｌの米国特許第５，５６０，９３１号。
Ｂａｇｃｈｉ ｅｔ ａｌの米国特許第５，５６０，９３２号。

Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌの米国特許第５，５６５，１８８号。
Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌの米国特許第５，５６９，４４８号。
Ｅｉｃｋｈｏｆｆ ｅｔ ａｌの米国特許第５，５７１，５３６号。
Ｄｅｓｉｅｎｏ ＆ Ｓｔｅｔｓｋｏの米国特許第５，５７３，７８３号。
Ｒｕｄｄｙ ｅｔ ａｌの米国特許第５，５８０，５７９号。
Ｒｕｄｄｙ ｅｔ ａｌの米国特許第５，５８５，１０８号。
Ｗｏｎｇの米国特許第５，５８７，１４３号。
Ｆｒａｎｓｏｎ ｅｔ ａｌの米国特許第５，５９１，４５６号。
Ｗｏｎｇの米国特許第５，６２２，９３８号。
Ｂａｇｃｈｉ ｅｔ ａｌの米国特許第５，６６２，８８３号。
Ｂａｇｃｈｉ ｅｔ ａｌの米国特許第５，６６５，３３１号。

Ｒｕｄｄｙ ｅｔ ａｌの米国特許第５，７１８，９１９号。
Ｗｉｅｄｍａｎｎ ｅｔ ａｌの米国特許第５，７４７，００１号。
国際特許公開番号ＷＯ ９３／２５１９０。
国際特許公開番号ＷＯ ９６／２４３３６。
国際特許公開番号ＷＯ ９８／３５６６６。

例示的なプロセスにおいて、粗い固体状態化合物１は、それがその中で本質的に不溶性である液体媒体に添加され、プレミックス懸濁物を形成する。液体媒体中の化合物１の濃度は約０．１重量％〜約６０重量％まで変化しうる、及び好ましくは約５重量％〜約３０重量％である。上記プレミックス懸濁物の見かけの粘性は好ましくは約１０００ｃＰ未満である。

上記プレミックスは、化合物１のＤ₉₀粒子サイズを所望の範囲まで減少させるために、例えば、ボールミルを用いて、直接的に機械的な方法にかけられうる。あるいは、上記プレミックスは、肉眼で視認できる大きな塊がない均一な分散が観察されるまで、例えば、ローラーミル又はＣｏｗｌｅｓ型ミキサーを用いてはじめにかきまわされ、そしてその後、例えば、再循環媒体ミルを用いて磨耗にかけられうる。
上記粒子は表面改変剤、例えば、重合体又は湿質剤の存在下で製粉されうる。あるいは、上記粒子は磨耗の後表面改変剤と接触されうる。上記表面改変剤は上記粒子の塊を減少させ、及び他の利点を有しうる。

化合物１を顕著に分解させない温度で、上記粒子の大きさを減少させるべきである。約３０〜４０℃未満のプロセッシング温度は通常好ましい。所望の場合、上記プロセッシング装置は慣用の冷却装置で冷却されうる。上記方法は環境温度で及び安全な及び製粉プロセスに有効なプロセッシング圧で便利に行われる。例えば、環境プロセッシング圧はボールミル、磨耗ミル及び振動ミルの典型である。上記温度の制御は被覆又は氷水中への製粉チャンバーの浸漬により達成されうる。約０．０７〜約３．５ｋｇ／ｃｍ²のプロセッシング圧が企図され、約０．７〜１．４ｋｇ／ｃｍ²の圧が典型的である。

製粉が完了した後、上記とぎ媒体は、ろ過、網目スクリーンをとおしたふるい等の如き慣用の分離技術を用いて、乾燥又は液体分散形で、製粉された生成物から分離される。

固体状態形の組み合わせ
本発明は化合物１の第一の固体状態形及び化合物１の第二の固体状態形を含む組み合わせにも方向付けられ、ここで、上記第一の固体状態形はＩ形同質異像、ＩＩ形同質異像、ＩＩＩ形同質異像、化合物１の溶媒和化した結晶形、化合物１の水和した結晶形、及び化合物１の結晶塩から選ばれ、及び化合物１の第二の固体状態形はＩ形同質異像、ＩＩ形同質異像、ＩＩＩ形同質異像、化合物１の溶媒和化した結晶形、化合物１の水和した結晶形、化合物１の結晶塩、及び非晶質化合物１から異なって選ばれる。

好適な重量比率の上記第一対上記第二の固体状態形が使用されうる。上記第一対上記第二の固体状態形の好適な重量比率は一般的に、例えば、約１：９９〜約９９：１、約５：９５〜約９５：５、約１：９〜約９：１、約１：５〜約５：１、約１：３〜約３：１又は約１：２〜約２：１に及ぶであろう。本発明のさまざまな態様において、例えば、上記第一対上記第二の固体状態形の重量比率は約９９：１、約９８：２、約９７：３、約９６：４、約９５：５、約９４：６、約９３：７、約９２：８、約９１：９、約９０：１０、約８５：１５、約８０：２０、約７５：２５、約７０：３０、約６５：３５、約６０：４０、約５５：４５又は約１：１である。

１の態様において、上記第一の固体状態形はＩ形同質異像であり、及び上記第二の固体状態形はＩＩ形同質異像、ＩＩＩ形同質異像、化合物１の溶媒和化した結晶形、化合物１の水和した結晶形、及び化合物１の結晶塩から成る群から選ばれる。
他の態様において、上記第一の固体状態形はＩＩ形同質異像であり、及び上記第二の固体状態形はＩ形同質異像、ＩＩＩ形同質異像、化合物１の溶媒和化した結晶形、化合物１の水和した結晶形、及び化合物１の結晶塩から成る群から選ばれる。

他の態様において、上記第一の固体状態形はＩＩＩ形同質異像であり、及び上記第二の固体状態形はＩ形同質異像、ＩＩ形同質異像、化合物１の溶媒和化した結晶形、化合物１の水和した結晶形、及び化合物１の結晶塩から成る群から選ばれる。
他の態様において、上記第一の固体状態形はＩ形同質異像であり、及び上記第二の固体状態形はＩＩ形同質異像又はＩＩＩ形同質異像である。
他の態様において、第三の固体形も存在する。

医薬組成物
本発明はさらに少なくとも１の化合物１の結晶形を含む医薬組成物に方向付けられる。１の態様において、上記医薬組成物は（ｉ）場合により、ＩＩ形同質異像、ＩＩＩ形同質異像、化合物１の溶媒和化した結晶形、化合物１の水和した結晶形、化合物１の結晶塩、及び非晶質化合物１から成る群から選ばれる化合物１の１以上の追加の固体状態形を伴う、Ｉ形同質異像、及び（ｉｉ）１以上の医薬として許容される担体及び／又は希釈剤及び／又は補助剤（本明細書中で集合的に「賦形剤」といわれる）及び、場合により、（ｉｉｉ）１以上の化合物１以外の活性成分を含む。

他の態様において、本質的に上記組成物中に含まれる化合物１の全量は実質的に相純粋なＩ形同質異像として存在する；しかしながら、固体状態形の組み合わせが存在する場合、固体状態形の好ましい重量比率は以下に示されるとおりである。
他の態様において、上記医薬組成物は（ｉ）場合により、Ｉ形同質異像、ＩＩＩ形同質異像、化合物１の溶媒和化した結晶形、化合物１の水和した結晶形、化合物１の結晶塩、及び非晶質化合物１から成る群から選ばれる化合物１の１以上の追加の固体状態形を伴う、ＩＩ形同質異像、及び（ｉｉ）１以上の医薬として許容される賦形剤、及び、場合により、（ｉｉｉ）１以上の化合物１以外の活性成分を含む。

他の態様において、本質的に上記組成物中に含まれる化合物１の全量は実質的に相純粋なＩＩ形同質異像として存在する；しかしながら、固体状態形の組み合わせが存在する場合、固体状態形の好ましい重量比率は以下に示されるとおりである。
他の態様において、上記第一の医薬組成物は化合物１のＩ形同質異像及びＩＩ形同質異像を含む。

他の態様において、上記医薬組成物は（ｉ）場合により、Ｉ形同質異像、ＩＩ形同質異像、化合物１の溶媒和化した結晶形、化合物１の水和した結晶形、化合物１の結晶塩、及び非晶質化合物１から成る群から選ばれる化合物１の１以上の追加の固体状態形を伴う、ＩＩＩ形同質異像、及び（ｉｉ）１以上の医薬として許容される賦形剤、及び、場合により、（ｉｉｉ）１以上の化合物１以外の活性成分を含む。

他の態様において、本質的に上記組成物中に含まれる化合物１の全量は実質的に相純粋なＩＩＩ形同質異像として存在する；しかしながら、固体状態形の組み合わせが存在する場合、固体状態形の好ましい重量比率は以下に示されるとおりである。
他の態様において、本質的に上記組成物中に含まれる化合物１の全量は実質的に化合物１の相純粋な溶媒和化した結晶形、化合物１の相純粋な水和した形又は化合物１の相純粋な結晶塩として存在する。

本発明のさらに他の態様において、上記組成物は化合物１の２の固体状態形を含み、その少なくとも１は化合物１の結晶形である。上記組成物中の第一の固体状態形対第二の固体状態形の重量比率は一般的に、例えば、約１：９９〜約９９：１、約５：９５〜約９５：５、約１：９〜約９：１、約１：５〜約５：１、約１：３〜約３：１又は約１：２〜約２：１に及ぶであろう。本発明のさまざまな態様において、例えば、上記組成物中の第一対第二の固体状態形の重量比率は約９９：１、約９８：２、約９７：３、約９６：４、約９５：５、約９４：６、約９３：７、約９２：８、約９１：９、約９０：１０、約８５：１５、約８０：２０、約７５：２５、約７０：３０、約６５：３５、約６０：４０、約５５：４５又は約１：１である。

本発明の組成物は、非限定的に、経口の、頬の、舌下の、非経口の、例えば、静脈内、腹腔内、皮下の又は筋内、局所の及び直腸の（例えば、坐剤による）経路を含む、好適な投与経路に適合されうる。これらの組成物は、所望の投与経路に適切な１以上の医薬として許容される賦形剤と共に、所望の量の化合物１を含む。

本発明に係る組成物は一般的に約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの１以上の化合物１の結晶形を含む投与形態で存在しうる。他の態様において、上記投与形態は約０．２ｍｇ〜約６００ｍｇ、約０．３ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．４ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．６ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．７ｍｇ〜約２５ｍｇ、約０．８ｍｇ〜約１５ｍｇ、約０．９ｍｇ〜約１０ｍｇ又は約１ｍｇ〜約５ｍｇの１以上の化合物１の結晶形を含む。さらに他の態様において、上記投与形態は約１００ｍｇ未満の、約７５ｍｇ未満の、約５０ｍｇ未満の、約２５ｍｇ未満の又は約１０ｍｇ未満の１以上の化合物１の結晶形を含む。

上記医薬組成物の例示的な、非限定的な、投与単位形は典型的に、例えば、０．１、０．２、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、２５、３０、３７．５、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０又は４００ｍｇの１以上の化合物１の結晶形を含みうる。

治療及び／又は予防方法
本発明はｐ３８キナーゼ仲介状態の治療及び／又は予防方法、上記状態又は障害を有する又はそれにかかりやすい患者を治療的に有効な量の化合物１の固体状態形又は化合物１の固体状態形を含む医薬組成物で治療することを含む方法をも包含する。

１の態様において、化合物１の少なくとも検出可能な画分はＩ形同質異像の形態で、１以上のＩＩ形同質異像、ＩＩＩ形同質異像、化合物１の溶媒和化した結晶形、化合物１の水和した結晶形、化合物１の結晶塩、及び非晶質化合物１を含む平衡で存在する。

他の態様において、化合物１の少なくとも検出可能な画分はＩＩ形同質異像の形態で、１以上のＩ形同質異像、ＩＩＩ形同質異像、化合物１の溶媒和化した結晶形、化合物１の水和した結晶形、化合物１の結晶塩、及び非晶質化合物１を含む平衡で存在する。

他の態様において、化合物１の少なくとも検出可能な画分はＩＩＩ形同質異像の形態で、１以上のＩ形同質異像、ＩＩ形同質異像、化合物１の溶媒和化した結晶形、化合物１の水和した結晶形、化合物１の結晶塩、及び非晶質化合物１を含む平衡で存在する。

上記方法は、非限定的に、以前に上記に開示されるそれらの状態の治療を含む、ｐ３８キナーゼ阻害剤の投与が示唆される患者における状態の治療及び／又は予防に有用である。
ヒトの治療に有用であることに加えて、化合物１の固体状態形及びその医薬組成物は愛玩の、外来の及び家畜動物、例えば、ウマ、イヌ、及びネコの獣医学的治療にも有用である。

化合物１の固体状態形及びその組成物は（ｉ）部分的に又は完全に他の抗炎症薬の代わりの治療において、及び／又は（ｉｉ）他の薬物との組み合わせ治療においても使用されうる。上記抗炎症性の及び他の薬物は、非限定的に、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＤＭＡＲＤ’ｓ、免疫抑制剤、ＮＳＡＩＤｓ、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ₄アンタゴニスト及びＬＴＡ₄加水分解酵素阻害剤を含みうる。上記句「組み合わせ治療」は、これらの活性剤の固定された割合を有する単一のカプセル若しくは注入で又はそれぞれの剤について一つずつ、複数の、別々の投与形態若しくは注入での如き、実質的に同時の様式の上記薬物の共投与に加えて、上記薬物の組み合わせの有用な効果を提供するであろう計画での連続した様式でのそれぞれの薬物投与を含む。

実施例
以下の実施例は本明細書中に示される化合物１のさまざまな結晶形の調製方法の詳細な記述を含む。これらの詳細な記述は本発明の範囲内に含まれ、及び本発明をその範囲を制限することなく、例示する。全てのパーセントは、別段の定めなき限り、重量による。別段の定めなき限り、以下の実施例のそれぞれにおいて使用される化合物１の出発物質は上記に引用される国際特許公報番号 ＷＯ ００／３１０６３の実施例Ｄ−１又はＤ−２にしたがって調製される。

実施例１
直接的な結晶化による酢酸溶媒和物の調製
１４９．４ｇの化合物１（すなわち、５５℃で約８００ｍＬの酢酸中に完全に溶解するはずである化合物１の量）を窒素ブランケット、コンデンサー、サーモメータープローブ、及びオーバーヘッドスターラーで装備した３−リットル５−首の被覆された反応器にチャージする。８００ｍＬの酢酸の上記反応器へのチャージはその後酢酸中の化合物１のスラリーを形成する。上記反応器の内容物を全ての化合物１が溶解するまで５５℃まで熱する。上記溶液は全ての化合物１が溶解されたら透明であるはずである。１２００ｍＬの酢酸エチルをその後上記溶液に添加する。上記反応器の内容物を再び５５℃まで熱する。上記溶液が５５℃の温度まで達した後、加熱を停止し、及び上記溶液をその後以下の冷却ランププロトコールにしたがって冷却する：（ａ）上記溶液を約１５分間にわたり約４０℃まで冷却する；（ｂ）上記溶液を約１時間約４０℃の温度に保つ（核形成は典型的に冷却ランププロトコールのこの段階の間に起こるであろう）；（ｃ）上記溶液を約１５分間にわたり約３０℃まで冷却する；（ｄ）上記溶液を約２．５時間約３０℃の温度に保つ；及び（ｅ）上記溶液を約２時間にわたり約０℃まで冷却する。上記反応器の温度をその後約０℃で維持し、及び上記溶液を溶液中の化合物１の濃度が上記溶液の総重量の１．０重量パーセント未満になるまで攪拌する。延長された攪拌時間は一般的に上記酢酸溶媒和物に悪い影響を及ぼさないであろう。生ずるスラリーをその後ろ過し、酢酸溶媒和物である固体生成物を得る。

実施例２
スラリー変換による酢酸溶媒和物の調製
１．５ｇの化合物１のＩＩ形同質異像をフラスコ内に置く。５．４ｍＬの酢酸（すなわち、ＩＩ形同質異像とスラリーをちょうど形成する酢酸の量）を添加する。上記結晶を室温で２１時間スラリー化する。上記スラリーをろ過し、及び酢酸溶媒和物である固体生成物を単離する。

実施例３
選択肢Ａ：（抗溶媒なしの）直接的な結晶化によるＮＭＰ溶媒和物の調製
４０ｇの化合物１（すなわち、Ｎ−メチルピローリドン中の化合物１の１５重量パーセントスラリーを形成するのに十分な化合物１の量）を２２６．７ｇのＮ−メチルピローリドンに添加する。上記スラリーをその後約５８℃まで熱する。化合物１の崩壊は典型的に４０℃で示される。生ずる溶液をその後約５時間にわたり約−１０℃まで冷却する、結晶化の開始は約４０℃〜約２８℃である。上記スラリーをその後ＮＭＰ溶媒和物である固体生成物を除去するためにろ過する。この固体生成物をＮ−メチルピローリドンで２回洗浄する。

選択肢Ｂ：反応混合物からのＮＭＰ溶媒和物
１００ｍＬの反応器を１０ｇの５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（化合物２；ＷＯ ００／３１０６３の実施例Ｄ−１中に示されるように調製される）、２０ｇのＮ−メチルピローリヂノン（「ＮＭＰ」）、９．８ｇのグリコール酸ブチル、及び０．４５ｇの１，８−ヂアザバイシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（「ＤＢＵ」）でチャージする。生ずる混合物を１１０℃まで熱し、及び３時間保つ。上記混合物を０℃まで冷却する。結晶化は典型的に５０℃〜０℃で起こる。化合物１のＮＭＰ溶媒和化した結晶形を単離する。

選択肢Ｃ：種晶を伴う反応混合物からのＮＭＰ溶媒和物
１００ｍＬの反応器を１０ｇの５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（化合物２；ＷＯ ００／３１０６３の実施例Ｄ−１中に示されるように調製される）、２０ｇのＮ−メチルピローリヂノン（「ＮＭＰ」）、９．８ｇのグリコール酸ブチル、及び０．４５ｇの１，８−ヂアザバイシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（「ＤＢＵ」）でチャージする。生ずる混合物を１１０℃まで熱し、及び３時間保つ。上記混合物を７５℃まで冷却し、及び約１重量％のＮＭＰ溶媒和物結晶の種晶を入れる。結晶化は典型的に約７５℃で種晶を入れた後起こる。上記混合物をその後０．５℃／分で０℃まで冷却し、及びろ過する。上記生成物は化合物１のＮＭＰ溶媒和化した結晶形である。

実施例４
選択肢Ａ：（抗溶媒を伴う）直接的な結晶化によるＮＭＰ溶媒和物の調製
４ｇの化合物１（すなわち、Ｎ−メチルピローリドン中で化合物１の２５重量パーセント溶液を形成するのに十分な化合物１の量）を９０℃の温度で１２ｇのＮ−メチルピローリドン中に溶解する。この溶液を約５℃まで冷却し、及び２ｇの水を添加する。生ずるスラリーを約３日間約５℃の温度で攪拌する。上記スラリーをその後ＮＭＰ溶媒和物である固体生成物を除去するためにろ過する。

選択肢Ｂ：（抗溶媒を伴う）上記ＮＭＰ溶媒和物の調製
４９Ｌの反応器を１．９ｋｇの５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（化合物２；ＷＯ ００／３１０６３の実施例Ｄ−１中に示されるように調製される）、３．８ｋｇのＮ−メチルピローリヂノン（「ＮＭＰ」）、１．８５ｋｇのグリコール酸ブチル、及び８５．１ｇの１，８−ヂアザバイシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（「ＤＢＵ」）でチャージする。生ずる混合物を１１０℃まで熱し、及び３時間保つ。上記混合物を４０℃まで冷却し（あるいは、上記混合物は２５℃まで冷却されうる）、及び無水物エタノール３Ａ（化合物２の０．４×重量）を２３分間にわたりチャージする。化合物１のＮＭＰ溶媒和物結晶形が作出される。生ずるスラリーを１５分間にわたり４０℃で保つ。上記スラリーを還流まで熱し、及び４時間保つ。上記混合物を０．２５℃／分の冷却速度を用いて５℃まで冷却し、及び約６．５時間保つ。上記スラリーをろ過し、及び単離された固体をメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄する。上記固体をバキュームを用いて約１．５時間ひいて乾燥させる。上記粗い生成物は化合物１のＮＭＰ溶媒和化した結晶形である。

実施例５
中間体塩を経由したＩ形同質異像の調製
５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（化合物２；ＷＯ ００／３１０６３の実施例Ｄ−１中に示されるように調製される）及び２．５モーラー当量のグリコール酸ブチルをフラスコにチャージする。生ずる混合物を約１３２℃まで熱し、及びその温度で４時間維持し、化合物１を得る。化合物１を含むこの反応混合物を約０℃まで冷却する。１．８モーラー当量の水酸化ナトリウム（５０％）、メタノール及びブタノールを、上記反応混合物の温度を約５℃未満に維持しながら、反応混合物に添加する。生ずる溶液を約０℃の温度で約１５分間攪拌する。塩酸（約３７％）をその後約１５分間にわたり添加する。生ずるスラリーを約３時間約０℃の温度で保つ。上記スラリーを約６５℃まで熱し、及び約５時間その温度で保つ。それをその後約４時間にわたり約０℃まで冷却し、及びその温度で約３時間維持する。上記スラリーをろ過し、及びろ過ケークを単離する。上記ろ過ケークをはじめにメタノールで、その後酢酸エチルで、及び最後に水で洗浄する。上記洗浄したろ過ケークを被覆された容器内に置き、水を上記容器に添加し、及び生ずるスラリーを約３０分間攪拌する。上記スラリーを固体生成物を除去するためにろ過する。上記生成物をはじめに水で及びその後酢酸エチルで洗浄する。上記生成物をその後自家バキューム下で７０℃のオーブン内で乾燥させ、Ｉ形同質異像を得る。

実施例６
選択肢Ａ：ＮＭＰ中の還流によるＩ形同質異像の調製

２５ｍＬの丸底フラスコを２ｇの５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（化合物２；ＷＯ ００／３１０６３の実施例Ｄ−１中に示されるように調製される）、２．５ｇのＮ−メチルピローリドン、１．９５ｇのグルコール酸ブチル、及び０．１ｇの１，８−ヂアザバイシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（「ＤＢＵ」）でチャージする。生ずる混合物を１１５℃まで熱し、及びその温度で３．６時間保つ。上記混合物を５０℃まで冷却し、及び１７．５ｇのメタノールを添加する。生ずるスラリーを５０℃で３０分間保つ。上記スラリーをその後６５℃まで２時間熱し、それにより上記固体物をＩ形同質異像に変換させる。上記スラリーを４時間にわたり室温まで冷却し、及びその温度で一晩保つ。上記スラリーをその後約６時間５℃まで冷却する。上記スラリーをろ過し、及び単離された固体をメタノールで洗う。上記固体を自家のバキュームで一晩乾燥させ、及びその後自家のバキュームの約５０℃の吸引オーブン内に置く。上記生成物はＩ形同質異像である。

選択肢Ｂ：ＮＭＰ及びエタノール中の還流によるＩ形の調製
４９Ｌの反応器を１．９ｋｇの５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（化合物２；ＷＯ ００／３１０６３の実施例Ｄ−１中に示されるように調製される）、３．８ｋｇのＮ−メチルピローリヂノン（「ＮＭＰ」）、１．８５ｋｇのグリコール酸ブチル、及び８５．１ｇの１，８−ヂアザバイシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（「ＤＢＵ」）でチャージする。生ずる混合物を１１０℃まで熱し、及び３時間保つ。上記混合物を２５℃まで冷却し、及び無水物エタノール３Ａ（化合物２の６．５×重量）を５５分間にわたりチャージする。化合物１のＮＭＰ溶媒和化した結晶形がはじめに形成される。生ずるスラリーを２５℃で１時間超保つ。上記スラリーを還流まで熱し、及び４時間保つ。上記ＮＭＰ溶媒和化した結晶形は還流で約３０分以内に実質的に化合物１のＩ形結晶形に変換される。上記混合物を０．２５℃／分の冷却速度を用いて５℃まで冷却し、及び約６．７５時間保つ。上記スラリーをろ過し、及び単離された固体を無水物エタノール３Ａで洗浄する。上記固体をバキュームを用いて約１．５時間ひいて乾燥させる。上記粗い生成物は化合物１のＩ形結晶形である。

選択肢Ｃ：
上記選択肢Ｂ中に示されるように調製される化合物１のＮＭＰ溶媒和化した結晶形を単離し、及び４９Ｌの反応器にチャージする。無水物エタノール３Ａ（反応器中に置かれたＮＭＰ溶媒和物の９×重量）を添加する。生ずるスラリーを還流まで熱し、及び４時間保つ。上記還流は上記結晶と結合されるＮＭＰの値を下げる。上記混合物を３時間にわたり５℃まで冷却し、及び一晩保つ。上記スラリーをろ過し、及び単離された固体を無水物エタノール３Ａで洗浄する。上記固体をバキュームを用いてひいて乾燥させる。上記生成物は化合物１のＩ形結晶形である。

実施例７
キシレン中の還流によるＩ形同質異像の調製

フラスコを５．０ｇの５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（化合物２；ＷＯ ００／３１０６３の実施例Ｄ−１中に示されるように調製される）、５．０ｇのグリコール酸ブチル（Ｆｌｕｋａ、９５％）、０．２ｇの１，８−ヂアザバイシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）、及び１５ｍＬのキシレン（ＥＭ、９８．５％）でチャージする。生ずる混合物（約１３８℃の開始温度）を還流まで熱する。約５分間の還流の後、黄色溶液が形成される。追加の５分間の還流の後、薄黄色固体が上記溶液から沈殿しはじめる。還流を続け、及び内部温度を約１３６℃までゆっくり下げる。約２時間の還流の後、加熱を停止し、及び上記混合物を約１２０℃まで冷却する。１０ｍＬの１−ブタノールを添加し、及び上記混合物を５分間還流で熱する（内部温度約１２２℃）。上記混合物をその後２５℃まで冷却する。薄黄色固体をろ過し、トルエン（２×１５ｍＬ）で及びヘキサン（４０ｍＬ）で洗浄し、化合物１のＩ形同質異像である薄黄色固体生成物を得る。

実施例８
選択肢Ａ：ＮＭＰ溶媒和物からのＩ形同質異像の調製
４ｇの化合物１（すなわち、Ｎ−メチルピローリドン中で化合物１の２５重量パーセント溶液を形成するのに十分な化合物１の量）を９０℃の温度で１２ｇのＮ−メチルピローリドン中に溶解する。生ずる溶液を約５℃まで冷却し、及び２ｇの水を添加する。１２ｇのメタノールを添加し、及び上記溶液を約６４℃まで熱する。以前に存在していた結晶はこの温度で上記溶液中に溶解すること及びすばやく再結晶化してＩ形同質異像を産出することが観察される。

選択肢Ｂ：ＮＭＰ溶媒和物からのＩ形の調製
１．２２ｋｇの化合物１のＮＭＰ溶媒和化した結晶形を９．０ｋｇの無水物エタノール３Ａに添加する。生ずるスラリーを１時間保つ。この期間の終わりに、化合物１のＮＭＰ溶媒和化した結晶形は実質的に化合物１のＩＩ形結晶形に変換される。上記スラリーを還流まで熱し、及び５時間保つ。化合物１のＩＩ形結晶形は約１時間以内に実質的に化合物１のＩ形結晶形に変換される。上記混合物を２．５時間にわたり５℃まで冷却し、及び一晩保つ。上記スラリーをろ過し、及び単離された固体を無水物エタノール３Ａで洗浄する。上記固体をバキュームを用いてひいて乾燥させ、及びその後５０℃の吸引オーブン内に置く。上記生成物は化合物１のＩ形結晶形である。

選択肢Ｃ：（ＤＢＵでの）ＮＭＰ溶媒和物からのＩ形の調製
４ｇの化合物１のＮＭＰ溶媒和化した結晶形を０．０７当量のＤＢＵと事前に混合した、３６ｇの無水物エタノール３Ａに添加する。生ずるスラリーを１時間保つ。この期間の終わりに、化合物１のＮＭＰ溶媒和化した結晶形は実質的に化合物１のＩＩ形結晶形に変換される。上記スラリーを還流まで熱し、及び４時間保つ。この期間の終わりに、化合物１のＩＩ形結晶形は実質的に化合物１のＩ形結晶形に変換される。上記スラリーを３時間にわたり０℃まで冷却し、及び一晩保つ。上記スラリーをろ過し、及び単離された固体を無水物エタノール３Ａで洗浄する。上記固体をバキュームを用いてひいて乾燥させ、及びその後５０℃の吸引オーブン内に置く。上記生成物は化合物１のＩ形結晶形である。

実施例９
酢酸溶媒和物からのＩＩ形同質異像の調製
化合物１の酢酸溶媒和物を含むフラスコに酢酸エチルを添加することによりスラリーを調製する。存在する酢酸溶媒和物の１グラムについて１０ｍＬの酢酸エチルを添加する。生ずるスラリーを約４５℃で熱し、及びガスクロマトグラフィーにより決定される上記固体中の酢酸内容量が約０．１重量パーセント未満に落ちるまで攪拌する。上記スラリーをろ過し、ＩＩ形同質異像である生成物を単離する。

実施例１０
ＮＭＰ溶媒和物からのＩＩ形同質異像の調製
３４．８ｇの化合物１のＮＭＰ溶媒和物（すなわち、Ｎ−メチルピローリドン中の化合物１の１２．５重量パーセントスラリーを形成するのに十分な化合物１の量）を２４３．５ｇの酢酸エチル中にスラリー化する。上記スラリーを約６０℃まで熱し、及びその温度で約６時間保つ。この保持期間の間、上記溶液の粘性は典型的に減少し、それにより同質異像形における変化を示す。上記スラリーをその後約１時間にわたり約２０℃まで冷却する。上記スラリーをろ過し、ＩＩ形同質異像である白色固体生成物を除去する。

実施例１１
二水和物結晶形からのＩＩＩ形同質異像の調製
４ｇの化合物１を２３ｍｌｓ酢酸を有する１００ｍｌ容器中に置く。上記混合物を１００ｄｅｇ Ｃまで熱し、及び１時間攪拌する。上記混合物をその後４５ｄｅｇ Ｃまで冷却し、及び３４．５ｍｌｓの水をプログラム化された添加で２時間にわたり添加する。上記混合物をその後５ｄｅｇ Ｃまで冷却し、及び一晩攪拌する。生ずるスラリーをその後二水和物結晶形である生成物を得るためにろ過する。上記生成物をその後約５０ｄｅｇ Ｃの吸引オーブン内に置き、上記二水和物を化合物１のＩＩＩ形同質異像に変換させる。

実施例１２
Ｉ形同質異像からの一水和物結晶形の調製
４ｇの化合物１のＩ形同質異像を１８．４ｍＬの酢酸中に溶解する。上記混合物を約９０℃まで熱する。生ずる溶液を約４５℃まで冷却し、及び２７．４ｍＬの水を添加する。上記溶液をその後約６時間にわたり約５℃まで冷却する。結晶化は典型的に約２８℃で起こることが見られる。上記結晶をろ過により単離し、化合物１の一水和物結晶形である固体生成物を得る。

実施例１３
Ｉ形同質異像からの二水和物結晶形の調製
４ｇの化合物１のＩ形同質異像を９０℃の２３ｍＬの酢酸中に溶解する。３４．５ｍＬの水を約２時間にわたり上記溶液に体積で添加する。上記２時間の添加期間の終わりに、上記溶液を約３時間にわたり約５℃まで冷却し、及びその後その温度で維持する。結晶は典型的に５℃で約３時間４０分後に上記溶液中にできる。これらの結晶を５℃で約５時間後にろ過により単離し、化合物１の二水和物結晶形である生成物を得る。

実施例１４
ＩＩ形同質異像からの二水和物結晶形の調製
化合物１のＩＩ形同質異像を８０／２０テトラヒドロフラン／水溶液（ｖ／ｖ）を含むバイアルにゆっくり添加し、及び溶解させる。溶質へのＩＩ形同質異像の添加を過剰の固体が顕著になったとき停止する。上記バイアルを約２５℃で平衡化させる。約５日後、上記バイアル中の溶液をろ過し、及び化合物１の二水和物結晶形である固体生成物を単離する。

実施例１５
化合物１の結晶ナトリウム塩形の調製
化合物１の結晶ナトリウム塩形は、例えば、ナトリウムメトキシドを用いて、調製されうる。１の例示的な例において、窒素バブラーに接続された配管アダプター、及び磁気攪拌棒で装備された２５ｍＬの、１首の丸底フラスコを化合物１（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２ｍＬのメタノールでチャージする。ナトリウムメトキシドをメタノール中の１．０Ｍ溶液として添加する（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）。生ずる懸濁物を室温で一晩攪拌し、結晶固体の懸濁物を形成させる。上記結晶をろ過により回収し、数滴のメタノールで洗浄し、及び油−ポンプバキューム下で４０℃で一晩乾燥させ、０．２５２ｇの化合物１をほとんど無色の結晶固体として得る。

上記化合物は以下の特性を有する：

マイクロ分析：Ｃ₂₀Ｈ₁₉ＣＩＮ₅ＮａＯ₂について計算される：Ｃ，５７．２２；Ｈ４．５６；Ｎ，１６．６８。
実測：Ｃ，５７．２６；Ｈ，４．７５；Ｎ，１６．５０。

実施例１６
Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールのＨＣｌ塩の調製

窒素バブラーに接続された配管アダプター及び磁気攪拌棒で装備された１０ｍＬの、１首の、丸底フラスコをＮ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（０．３９８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び３．０ｍＬのエタノールでチャージした。塩化水素をその後エタノール中の１．０Ｍ溶液として添加した（１．２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）。生ずる懸濁物を室温で１時間攪拌し、及びその後還流まで熱した。上記熱い溶液を少量の不溶性物質を除去するためにろ過した。上記ろ過物をその後室温で２時間攪拌した。形成された懸濁物をその後氷水浴中で冷却し、及びさらなる２時間攪拌した。上記結晶の懸濁物をろ過し、及び回収された固体を油−ポンプバキューム下で４０℃で２時間乾燥させ、０．３８１ｇのＨＣｌ塩を黄色結晶固体として得た。上記塩は以下の特性を有した：

マイクロ分析：（Ｃ₂₀Ｈ₂₀ＣＩＮ₅Ｏ₂）・ＨＣｌ・０．２（ＥｔＯＨ）について計算される：Ｃ，５５．２４；Ｈ，５．０４；Ｎ，１５．７９。実測：Ｃ，５４．９７；Ｈ，５．０４；Ｎ，１５．７２。

実施例１７
結晶メシレート塩形の調製
化合物１の結晶メシレート（メタンスルフォン酸）塩形は、例えば、プロパノール中のメタンスルフォン酸の溶液を用いて、調製されうる。１の例示的な例において、５０ｍＬの圧平衡化添加漏斗、窒素バブラーに接続された配管アダプター及び磁気攪拌棒で装備された５００ｍＬの、３首の、丸底フラスコを化合物１（１０．３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及び１７０ｍＬの２−プロパノールでチャージする。メタンスルフォン酸を３分間にわたり滴下漏斗をとおして２−プロパノール中の１．０Ｍ溶液として一滴ずつ添加する（２８．６ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）。上記混合物を室温で２４時間攪拌する。結晶固体の懸濁物が形成される。上記結晶をろ過により回収し、１０ｍＬの冷２−プロパノールで２回洗浄し、及び一晩風乾させ、１２．５ｇの化合物１を薄黄色結晶固体として得る。
上記化合物は以下の特性を有する：

マイクロ分析：（Ｃ₂₀Ｈ₂₀ＣＩＮ₅Ｏ₂）・１．０５（ＣＨ₄Ｏ₃Ｓ）・０．１１（Ｃ₃Ｈ₈Ｏ）について計算される：Ｃ，５０．８０：Ｈ，４．９９；Ｎ，１３．８７。実測：Ｃ，５０．７０；Ｈ，５．２２；Ｎ，１３．８５。

実施例１８
結晶トシレート塩形の調製
化合物１の結晶トシレート（ｐ−トルエンスルフォン酸）塩形は、例えば、エタノール中のｐ−トルエンスルフォン酸の溶液を用いて、調製されうる。１の例示的な例において、磁気攪拌棒で装備された５０ｍＬのＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコを化合物１（１．４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）及び１４ｍＬのエタノールでチャージする。ｐ−トルエンスルフォン酸をエタノール中の１．０Ｍ溶液として添加し（４．３６ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）、及び上記懸濁物を約４５分間７５℃で熱する。生ずる透明な黄色溶液をその後１２ｍＬの容積になるまで窒素の流れで蒸発させ、１５ｍＬのアセトニトリルを添加し、及び上記混合物を室温で一晩攪拌する。結晶懸濁物が形成される。上記結晶をろ過により回収し、１ｍＬのアセトニトリルで２回洗浄し、及び４０℃の油−ポンプバキューム下で一晩乾燥させ、１．８ｇの化合物１をほとんど無色の結晶固体として得る。
上記化合物は以下の特性を有する：

マイクロ分析：（Ｃ₂₀Ｈ₂₀ＣＩＮ₅Ｏ₂）・１．０（Ｃ₇Ｈ₈Ｏ₃Ｓ）について計算される：Ｃ，５６．８９；Ｈ，４．９５；Ｎ，１２．２９。実測：Ｃ，５６．７０；Ｈ，４．９０；Ｎ，１２．２６。

実施例１９
Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの調製

この反応は再処理曲線攪拌器、窒素パージ系、及びコンデンサー系で装備した被覆された、４９Ｌの反応器内で行われた。上記反応器をテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）中のヂ−ｔ−ブチルヂカルボン酸（１）（７５％、４．６７４Ｋｇ、１６．０６ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５．５０Ｋｇ、７６．３ｍｏｌｅｓ）でチャージした。上記混合物を０℃まで冷却した後、上記内容物を０〜１５℃の温度で維持しながら、イソニペコテート（２）（２．５００Ｋｇ、１５．９０ｍｏｌ）を上記反応器にチャージした。全てのイソニペコテートエチルを添加した後、上記内容物を２５℃まで温め、及びその後その温度で２時間攪拌した。上記混合物をその後０℃まで冷却した。上記ＴＨＦをその後、上記一群の温度が８０℃に達するまで、吸引蒸留により除去した。その後、上記内容物を２５℃まで冷却した。これは３．９９Ｋｇの琥珀色の油の形態の生成物を産出した。Ｂｏｃ保護したイソニペコテートエチル（３）の濃度は９６．３（重量）％であった。

この反応は再処理曲線攪拌器、窒素パージ系、上記内容物の下部の部分の除去のための底の弁、並びにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ及びコンデンサー系で装備された、同じ被覆された、４９Ｌの反応器内で行われた。上記反応器をはじめに窒素でパージした。その後、ＴＨＦ中の２０％カリウムｔ−ブトキシド（２１．０６Ｋｇ、３７．５４ｍｏｌ）をカニューレ系を用いてＮ₂下で上記反応器にチャージした。この溶液をその後０℃まで冷却し、及び上記反応器を次に、上記反応器の内容物の温度を０〜５℃に維持しながら、４−メチルピリミヂン（４）（１．５３Ｋｇ、１６．２７ｍｏｌ）でチャージした。その後即座に、パートＡ中に示されるように調製されるＢｏｃ−保護されたイソニペコテートエチル（３）（３．９９Ｋｇ、１５．５１ｍｏｌ）を、上記反応器の内容物を０〜５℃の温度に維持し続けながら、３０分間にわたり適切にチャージした。その後、上記反応器の内容物を５℃に維持しながら、３時間攪拌した。上記反応器の内容物の温度をその後１０℃に増大させ、及びその後その温度で１時間維持した。続いて、３３％水性酢酸溶液（６．７１Ｋｇ、３６．８８ｍｏｌ）を、上記反応混合物を３０℃未満に維持しながら、上記反応混合物にチャージした。生ずる混合物を３０分間攪拌した後、３０分間置いた。水層をその後分離した。その後、塩化アンモニウム溶液（２．９６Ｋｇ，３．８７ｍｏｌ）を上記反応器にチャージした。生ずる混合物を３０分間攪拌した。上記混合物を３０分間置いた後、水層を分離した。ＴＨＦを、蒸留装置を用いて上記温度が６０〜６５℃に達するまで吸引下（２００ｔｏｒｒ）でバッチ温度をゆっくり上げることにより残る有機層から除去した。最終濃縮物は琥珀色の油の形態であった。この油及びトルエン（１２．２２Ｋｇ、１３２．６ｍｏｌ）を上記反応器中で混合し、及び生ずる混合物を室温で１５分間攪拌した。その後、水（４．０１ｋｇ、２２２．５ｍｏｌ）を上記反応器に添加し、及び攪拌を追加の３０分間室温で続けた。上記反応器の内容物を６０分間置いた。水層をその後分離した。上層（すなわち、有機層）をその後パートＣにおけるヒドラゾンを調製するために使用した。

トルエンスルフォニルヒドラジド（６）（２．６Ｋｇ、１３．９６ｍｏｌ）を同じ反応器内でパートＢからの反応混合物と混合した。生ずる混合物を攪拌しながら７０℃まで熱し、及びこの温度で２時間維持した。上記反応混合物をその後Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分トラップを用いて１時間減圧下（２００ｔｏｒｒ）で７０℃で還流した。その後、上記混合物を０℃まで１．５時間にわたり冷却し、及びその後０℃で少なくとも１２時間維持した。生ずる固体を（４ミクロンのフィルター布を用いて）フィルターを用いて回収した。湿ったケークをその後トルエン（３．７９Ｋｇ、４１．１３ｍｏｌ、０〜５℃）、続いて酢酸エチル（３．９５Ｋｇ、４４．８３ｍｏｌ、０〜５℃）で洗浄した。上記ケークを上記フィルター上で２時間乾燥させた後、及びその後少なくとも４時間４０℃の吸引オーブンに移した。これは５．１５Ｋｇ（７０％）の薄黄色固体を産出した。ヒドラゾン（７）の濃度は９９．２（重量）％であった。

この反応を、再処理曲線攪拌器、計測ポンプ、窒素パージ系、及びコンデンサー系で装備した、同じ被覆された、４９Ｌの反応器内で行った。上記反応器をはじめに室温で窒素でパージした。上記清潔な、乾燥した反応器をその後パートＣ中に示されるように調製されるヒドラゾン（７）（２．７７Ｋｇ、５．８５ｍｏｌ）、ヂメチルアミノピリヂン（「ＤＭＡＰ」）（０．０７１５Ｋｇ、０．５８５ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１２．４７Ｋｇ、１７３．０４ｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．８２９Ｋｇ、８．１９ｍｏｌ）でチャージした。次に、塩化４−クロロベンゾイル（８）（「ＣＢＣ」（１．２８Ｋｇ、７．３１ｍｏｌｅｓ）を、内部温度を４０℃未満に保つような速度でポンプを用いて、上記反応器に２０分間にわたり添加した。上記内容物は濃い黄色に変わり、及び沈殿物を形成した。上記塩化４−クロロベンゾイルの添加後、上記反応混合物を６５℃まで３０分間にわたり熱し、及びその後その温度で５時間維持した。続いて、上記混合物の温度を室温まで下げ、及び水（２．７７ｋｇ、１５３．７ｍｏｌ）を添加した。生ずる混合物を０．５時間攪拌した。続いて、有機及び水相を分離させ、及び上記水相を上記反応器の底から除去した。残る有機層に２２％水性塩化アンモニウム溶液（４．６２Ｌ）を添加した。生ずる混合物を０．５時間攪拌した。攪拌を停止し、及び有機及び水相を分離させた。上記水相を反応器の底から除去した。ＩＰＡ−水混合物（１：１（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；２２．１６Ｌ）をその後残る有機物に２時間にわたり添加した。続いて、生ずる混合物を５時間攪拌した。上記固体をろ過し（４ミクロンのフィルター布）、ＩＰＡ−水（１：１（ｖｏｌ：ｖｏｌ）；７．３９Ｌ）で洗浄し、及び上記フィルター上で２時間乾燥させた。上記湿ったケークを６時間８０℃（自家バキューム）の吸引オーブン内に移した。これは２．８５Ｋｇ（８４．６％）の固体を産出した。保護されたピラゾール中間体（９）の濃度は９９．０（重量）％であった。

以下の議論はこの反応の２の変形を示す：
Ａ．第一の変法
第一の変法において、上記反応を、再処理曲線攪拌器、窒素パージ、及び計測ポンプで装備された、同じ被覆された、４９Ｌの反応器内で行った。上記反応器をパートＤ中に示されるように調製される保護されたピラゾール中間体（９）（５．０Ｋｇ、８．４２ｍｏｌ）及びトルエン（１０．０ｋｇ、１０８．５ｍｏｌ）でチャージした。攪拌開始後、３７％ＨＣｌ（６．６４Ｋｇ、６７．４ｍｏｌ）をポンプを介して１５分間にわたり添加した。即座の気体展開及び２２．２℃〜２８．４℃の温度増大が観察された。２の相が１０分以内に現れた。上記温度を２０℃で１．０時間維持した。その後、水（２０Ｋｇ、１１１０ｍｏｌ）を添加し、及び生ずる混合物を２０分間攪拌した。上記有機及び水相をその後分離し、及び上記水相を上記反応器内に戻した。上記反応器をその後追加的に３０分間にわたりポンプを介して６Ｎ ＮａＯＨ（１０．０Ｋｇ、６０．２ｍｏｌ）でチャージした。これは上記ｐＨを１２まで増大させ、及び白色／オフホワイトのスラリーを形成させた。上記混合物を７５℃まで３０分間にわたり熱し、及びその後その温度でさらなる２時間保った。続いて、上記混合物を２５℃まで冷却した。上記固体を４ミクロンのフィルター布でろ過し、脱イオン水（３×１５Ｋｇ）で洗浄し、及び４５分間、すなわち、一定の重量（ＬＯＤ＜５０％）が観察されるまで、風乾させた。生ずるケークをアセトニトリル（１５Ｋｇ）と共に上記反応器内に導入した。この混合物を還流まで熱し、及びその後還流で１時間維持した。続いて、上記混合物を５℃まで冷却し、及びその後その温度で３０分間維持した。上記固体を４ミクロンのフィルター布でろ過し、アセトニトリル（１５Ｋｇ）で洗浄し、及び１２時間（ＬＯＤ＜１％）８５℃の吸引オーブン内で乾燥させた。これは２．６４Ｋｇ（９２％）のわずかにオフホワイトの固体を産出した。５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの濃度は９７（重量）％超であった。＞１（重量）％の単一の不純物は存在しなかった。発火の際の残留物（「ＲＯＩ」）は＜１％であり、及びＫａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ法（「ＫＦ」）にしたがう電量分析水決定も１＜％であった。

Ｂ．第二の変法
第二の変法において、上記反応を再処理曲線攪拌器、窒素パージ、及び計測ポンプで装備した、同じ被覆された、４９Ｌの反応器内で同様に行った。上記反応器をパートＤ中に示されるように調製される保護されたピラゾール中間体（９）（５．０Ｋｇ、８．４２ｍｏｌ）及びトルエン（１０．０ｋｇ、１０８．５ｍｏｌ）でチャージした。攪拌開始後、１６分間にわたる３７％ＨＣｌ（６．６４Ｋｇ、６７．４ｍｏｌ）。２０〜２８℃の温度増大が上記添加の間に観察された。上記混合物の温度をその後７０℃まで３０分間にわたり（１．５℃／分）増大させ、及び７０℃で２時間保った。上記混合物をその後２３℃まで１時間にわたり冷却した。水（２０Ｌ）を添加後、上記混合物を３０分間攪拌した。攪拌をその後停止し、及び上記相を５７分間分離させた。底の相（すなわち、生成物を含む、水相）を上記反応器から除去した。上相（すなわち、有機相）を除去した後、上記反応器をトルエン、続いて水ですすぎ、残留物を除いた。生成物を含む上記水相をその後上記反応器に戻した。上記反応器をその後追加的に６Ｎ ＮａＯＨ（１０．０ｋｇ、５４．７４ｍｏｌ、６．５ｅｑｕｉｖ．）で２７分間にわたりチャージした。観察された最終的なｐＨは１２．２５であった。上記反応混合物をその後７５℃まで３０分間にわたり熱し、及びその温度で２時間保った。上記スラリーをその後すばやく２５℃まで冷却した。（固体の形態の）生成物を圧力フィルターを用いてろ過により回収し、及び上記フィルター上で水（２×１５Ｌ）で洗浄した。上記すすぎの最終的なｐＨは７．５であった。上記ケークを６０分間引いて乾燥させた。これは１９．４％のＬＯＤを有する、湿ったケークを提供した。上記湿ったケークをアセトニトリル（１５．０ｋｇ、１９．１Ｌ）と共に、上記反応器に戻した。生ずる混合物を還流（８２℃）まで熱し、及びその温度で２時間２９分保った。上記スラリーをその後５℃まで冷却し、及びその後その温度で３０分間保った。生ずる生成物をろ過し、及びその後フィルターを、母液がフィルターから落ちなくなるまで引いて乾燥させた。上記ケークをアセトニトリル（１８Ｌ）ですすぎ、及びその後２時間引いて乾燥させた。上記湿ったケーク（ＬＯＤ１２．２％）を８５℃の吸引ドライヤーに１６時間２０分移した（６〜１２時間の期間が十分であっただろうと考えられるが）。これは９２．２％の単離された収率で２．６４Ｋｇを提供した。

以下の議論はこの反応の３の変法を示す：

Ａ．第一の変法
この反応は攪拌器、窒素パージ、熱電対、及びコンデンサーで装備された、被覆された、０．１Ｌの反応器内で行われた。上記反応器をパートＥ中に示されるように調製される５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（１０）（１０ｇ、０．０２９ｍｏｌ）；１−メチル−２−ピローリヂノン（２０ｇ、０．２０ｍｏｌ）；グリコール酸ブチル（１１）（９．７ｇ、０．０７３ｍｏｌ）、及び１，８−ヂアザバイシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（「ＤＢＵ」）（０．４５ｇ、０．００２９ｍｏｌ）でチャージした。攪拌を開始した後、上記混合物を約１１０℃まで熱し、及びその後その温度で３時間維持した。そのとき、出発物質から生成物への変換が終わった（すなわち、＜３領域％の残留出発物質）ことをＨＰＬＣにより決定した。上記反応器の内容物をその後２５℃まで１時間にわたり冷却した。エタノール３Ａ（１．７４ｇ、０．０３８ｍｏｌ）をその後上記反応器にチャージした。生ずる混合物をさらなる１時間２５℃で維持し、及びその後さらに０℃まで３０分間にわたり冷却した。この温度をさらなる２時間維持した。上記固体を４ミクロンのフィルター布を用いたろ過を介して回収し、ＮＭＰ（２×１８ｇ）で洗浄し、及び上記フィルター上で風乾させ、所望の生成物のＮＭＰ溶媒和物を生じさせ、それをディファレンシャルスキャニングカロリメトリー（「ＤＳＣ」）を介して分析した。上記固体を１００ｍＬのエタノールと共に上記反応器に導入した。生ずる混合物をその後還流まで熱し、及び還流で４時間維持した。その後、上記混合物を１５℃まで３時間にわたり冷却した。上記生成物をその後４ミクロンのフィルター布を用いたろ過により単離し、エタノール３Ａ（２×３３ｇ）で（置換洗浄を用いて）洗浄し、及び上記フィルター上で風乾させた。これは９．０ｇの白色／オフホワイト／黄色結晶（７８％収率）（ＨＰＬＣ重量％＞９８％）を産出した。

Ｂ．第二の変法
第二の変法において、上記反応は再処理曲線攪拌器、窒素パージ、及び計測ポンプで装備した、被覆された、４９Ｌの反応器内で行われた。この反応器をパートＥ中に示されるように調製される５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（１０）（１．９Ｋｇ、５．６ｍｏｌ）及び１−メチル−２−ピローリヂノン（３．８Ｋｇ、３８．３ｍｏｌ）でチャージした。７５ｒｐｍで攪拌を開始し、及び上記混合物を６分間攪拌した後、上記反応器を上記内容物を攪拌し続けながら、さらにグリコール酸ブチル（１１）（１．８５Ｋｇ、１４ｍｏｌ、添加漏斗を介して添加される）及びＤＢＵ（８５．１２ｇ、０．５４ｍｏｌ）でチャージした。上記混合物をその後１１０℃まで２３分間にわたり熱し、及びその後その温度で３時間保った。１１０℃の温度に達した１５分後に取られたサンプルは５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（１０）の８７．２％変換を示し、１１０℃の温度に達した６０分後に取られたサンプルは５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（１０）の９８．７％変換を示し、及び１１０℃の温度に達した１２０分後に取られたサンプルは５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（１０）の９９．７％変換を示した。上記加熱後、上記反応混合物を約２５℃まで１時間５分にわたり冷却した（最終的な隔壁の温度は２８．５℃であり、その一方で、底の内容物は２２．２℃であった）。サンプルを取り、及びその後上記反応器をエタノール３Ａ（１２．３５Ｋｇ、２６８ｍｏｌ）で５５分間にわたりチャージした。上記エタノールをチャージした後、サンプルを取った。上記混合物をその後６５分間攪拌した。上記攪拌のはじめの３０分後に取られたサンプルは２．８％のＮ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール生成物（１２）が溶液中に残っていることを示し、及び上記攪拌の６０分後に取られたサンプルは３．４％のＮ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール生成物（１２）が溶液中にあることを示した。上記混合物を次に還流まで１時間２分にわたり熱し、及びその後還流で４時間維持した。上清及び固体サンプルを３０分毎に回収した。４時間の還流の後、上記混合物を５℃まで０．２５℃／分の速度で冷却し、及びその後その温度で一晩維持した。生ずる生成物をろ過し、１７．４６Ｋｇのろ過物を得た。上記ケークをエタノール３Ａ（２×３．１４Ｋｇ（６８．３ｍｏｌ））で洗浄した。上記洗浄したケークをその後ＬＯＤ＝０．６７％まで引いて乾燥させた。生ずる、湿ったケークの量は２．００Ｋｇ（８９．７％非分析調節したモーラー収率）であった。上記湿ったケーク中のＮＭＰ濃度はガスクロマトグラフィー（「ＧＣ」）を用いて５１８ｐｐｍであることが決定された。固相マイクロ−抽出（「ＳＰＭＥ」）でのＧＣ法を用いた上記湿ったケーク中のＮＭＰ濃度は５８０ｐｐｍであった。

上記湿ったケークの一部（１．０Ｋｇ、２．５１ｍｏｌｅ）をその後同じ反応器内で吸引によりエタノール３Ａ（９．０Ｋｇ、１１．３８Ｌ、１９６ｍｏｌ）と混合した。攪拌は８０ＲＰＭに設定した。上記混合物を還流（すなわち、７８〜８０℃）まで３３分間にわたり熱し、及びその後還流で３時間１０分保った。サンプルをはじめの１時間１０分後、はじめの２時間１０分後、及び３時間１０分の終わりに取った。上記混合物をその後５℃まで３時間１０分にわたり冷却し、及び５℃で一晩（すなわち、約１６時間５０分）保った。サンプルを上記冷却期間中に取った。上記固体を圧力フィルターを用いてろ過し、及びサンプルを上記母液から取った。回収された母液の量は８．６８Ｋｇであった。上記ケークをエタノール３Ａ（２×３．１４Ｋｇ（６８．３ｍｏｌ）、サンプルはそれぞれの洗浄後取った）で洗浄した。上記ケークをその後ＬＯＤ＝０．３１％まで１〜２時間引いて乾燥させた。これは０．８９２Ｋｇの湿ったケーク（８９．６％非分析調節されたモーラー収率）を産出した。上記ケーク中の総不純物は０．４６（重量）％であり、ＮＭＰが０．０１（重量）％の濃度で及び５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（１０）が０．０１（重量）％の濃度で存在することが決定された。

Ｃ．第三の変法
第三の変法において、上記反応は攪拌器、窒素パージ、熱電対、及びコンデンサーで装備された、被覆された、０．１Ｌの反応器内で行われた。この反応器をパートＥ中に示されるように調製される５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（１０）（１．９Ｋｇ、５．６ｍｏｌ、ＬＯＣ＝０．４０％）及び１−メチル−２−ピローリヂノン（３．８Ｋｇ、３８．３ｍｏｌ）でチャージした。７５ＲＰＭでの攪拌開始後、上記反応器を、上記内容物を攪拌し続けながら、さらに添加漏斗を介してグリコール酸ブチル（１１）（１．８５Ｋｇ、１４ｍｏｌ）及びＤＢＵ（８５．０８ｇ、０．５６ｍｏｌ）でチャージした。上記混合物をその後１１０℃まで５０分間にわたり熱し、及びその後その温度で３時間２５分保った。１１０℃の温度に達した１５分後に取られたサンプルは５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（１０）の８９．８％変換を示し、１１０℃の温度に達した６０分後に取られたサンプルは５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（１０）の９９．１％変換を示し、及び１１０℃の温度に達した１８０分後に取られたサンプルは５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（１０）の９９．６％変換を示した。上記混合物を４０℃まで２時間２０分にわたり冷却し、及びサンプルを取った。上記反応器をその後エタノール３Ａ（０．７６Ｋｇ、１６．５ｍｏｌ）で２３分間にわたりチャージした。上記エタノールを添加後、上記固体のサンプルを取った。上記混合物を還流まで１時間２０分にわたり熱し、及びその後還流で４時間保った。上清及び固体サンプルを６０分毎に回収した。上記還流後、上記混合物を５℃まで０．２５℃／分の速度で冷却し、及びその後その温度で一晩保った。上記固体及び上清のサンプルを回収した。上記混合物をその後ろ過し、３．５４Ｋｇのろ過物を産出した（上記ろ過物のサンプルを回収した）。上記ケークをメチルｔ−ブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」、２×３．１４Ｋｇ（３５．６ｍｏｌ）、ＭＴＢＥのサンプルはそれぞれの洗浄後回収された）で洗浄した。上記洗浄したケークをその後１時間１５分（ＬＯＤ＝０．４７％）引いて乾燥させた。これは２．５６Ｋｇの湿ったケークを産出した。非分析調節した収率は９２．１％であった。上記湿ったケーク中のＮＭＰ濃度はガスクロマトグラフィーを用いて５１８ｐｐｍであることが決定された。ＳＰＭＥを伴うＧＣ法を用いた上記湿ったケーク中のＮＭＰ濃度は５８０ｐｐｍであった。上記湿ったケークはその後２の選択可能なの手順を用いて処理された：

ｉ．第一の選択可能な湿ったケークの処理
上記のように調製された、湿ったケークの一部（１．２Ｋｇ、ＬＯＤ−０．４７％）を吸引を介してエタノール３Ａ（９．０Ｋｇ、１１．３８Ｌ）と共に、同じ反応器にチャージした。これは濃いスラリーを産出した。上記攪拌器のスピードを９５ＲＰＭに設定した。上記スラリーを還流（すなわち、７８〜８０℃）まで１６分間にわたり熱し、及びその後還流で５時間保った。サンプルを、上記混合物がはじめに還流に達したとき、１０２分後、１６２分後、１８６分後、及び２５１分後に回収した。上記混合物をその後５℃まで２時間４６分にわたり冷却し、及びその後その温度で一晩（すなわち、１１時間５９分）保った。上記生成物を圧力フィルターでろ過し、８．５０Ｋｇの母液を産出した（上記母液のサンプルを回収した）。上記ケークをエタノール（２×１．６０Ｋｇ、サンプルはそれぞれの洗浄後に取った）で洗浄した。上記ケークを数時間引いて乾燥させた。これは１．０７Ｋｇの湿ったケーク（ＬＯＤ＝１８．０％）を産出した。サンプルを回収後、上記湿ったケークをその後５０℃の吸引ドライヤー内でおよそ週末の期間にわたり乾燥させた。これは９３．０％の非分析調節されたモーラー収率で０．８９４Ｋｇの湿ったケーク（ＬＯＤ＝０．５１％）を産出した。上記ケーク中の総不純物は０．４５（重量）％であり、ＮＭＰが０．０１（重量）％の濃度で及び５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（１０）が０．０１（重量）％の濃度で存在することが決定された。

ｉｉ．第二の選択可能な湿ったケークの処理
上記ケークの第二の一部（４ｇ）を冷蔵室及びオーバーヘッドスターラーで装備した、窒素パージした、１００ｍｌの、被覆された容器にチャージした。エタノール３Ａ（３４．２ｇエタノール及び１．８ｇメタノール）及びＤＢＵ（０．１５ｇ）を事前に混合し、及びその後上記内容物を２５０ＲＰＭで攪拌しながら、上記反応器にチャージした。攪拌を室温で１時間続けた。上記内容物をその後還流まで１時間熱し、及びその後０℃まで３時間冷却した。次の日、上記固体をろ過し、及びエタノール３Ａで洗浄した。生ずるケークを自家バキュームで一晩引いて乾燥させた。上記固体をその後約５０℃の吸引オーブン内にさらなる何時間か置いた。

本明細書中の実施例は、前記実施例において使用されるものについて、一般的に又は特定して示された本発明に係る反応物及び／又は操作条件を置換することにより行われうる。

上記の観点において、本発明に係るいくつかの目的が達成されることが分かるであろう。さまざまな変化が、本発明の範囲から外れることなく、本発明に係る方法、組み合わせ及び組成物においてなされることができるので、上記の記述中に含まれる全てのことは例示として解釈され、及び限定の意味ではないと解釈されることが意図される。本明細書中に挙げられる全ての文献はそれらを全体として本明細書中に明示的に援用する。

本発明の又はその好ましい態様の要素を導入するとき、上記冠詞“ａ”、“ａｎ”、“ｔｈｅ”及び“ｓａｉｄ”は１以上の要素があることを意味すると意図される。上記用語“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）”、“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）”及び“ｈａｖｉｎｇ（有する）”は包括的であり、及び列挙された要素以外の追加の要素がありうることを意味することが意図される。

図１は化合物１のＩ形同質異像についての例示的なＸ−線粉末回折パターンを示す。 図２は化合物１のＩＩ形同質異像についての例示的なＸ−線粉末回折パターンを示す。 図３は化合物１のＩＩＩ形同質異像についての例示的なＸ−線粉末回折パターンを示す。 図４は化合物１の酢酸溶媒和物についての例示的なＸ−線粉末回折パターンを示す。 図５は化合物１のＮＭＰ溶媒和物についての例示的なＸ−線粉末回折パターンを示す。 図６は化合物１の一水和物結晶形についての例示的なＸ−線粉末回折パターンを示す。 図７は化合物１の二水和物結晶形についての例示的なＸ−線粉末回折パターンを示す。 図８は化合物１の結晶ナトリウム塩についての例示的なＸ−線粉末回折パターンを示す。 図９は化合物１の結晶塩酸塩についての例示的なＸ−線粉末回折パターンを示す。 図１０は化合物１の結晶メタンスルフォン酸（メシレート）塩についての例示的なＸ−線粉末回折パターンを示す。

図１１は化合物１の結晶ｐ−トルエンスルフォン酸（トシレート）塩についての例示的なＸ−線粉末回折パターンを示す。 図１２は化合物１のＩ形同質異像の例示的なディファレンシャルスキャニングカロリメトリーサーモグラム（示差熱量計測図）を示す。 図１３は化合物１のＩＩ形同質異像の例示的なディファレンシャルスキャニングカロリメトリーサーモグラムを示す。 図１４は化合物１のＩＩＩ形同質異像の例示的なディファレンシャルスキャニングカロリメトリーサーモグラムを示す。 図１５は化合物１の酢酸溶媒和化した結晶形の例示的なディファレンシャルスキャニングカロリメトリーサーモグラムを示す。 図１６は化合物１のＮＭＰ溶媒和化した結晶形の例示的なディファレンシャルスキャニングカロリメトリーサーモグラムを示す。 図１７は化合物１の一水和物結晶形の例示的なディファレンシャルスキャニングカロリメトリーサーモグラムを示す。 図１８は化合物１の二水和物結晶形の例示的なディファレンシャルスキャニングカロリメトリーサーモグラムを示す。 図１９は化合物１の結晶ナトリウム塩の例示的なディファレンシャルスキャニングカロリメトリーサーモグラムを示す。 図２０は化合物１の結晶塩酸塩の例示的なディファレンシャルスキャニングカロリメトリーサーモグラムを示す。

図２１は化合物１の結晶メタンスルフォン酸（メシレート）塩の例示的なディファレンシャルスキャニングカロリメトリーサーモグラムを示す。 図２２は化合物１の結晶ｐ−トルエンスルフォン酸（トシレート）塩の例示的なディファレンシャルスキャニングカロリメトリーサーモグラムを示す。 図２３は化合物１のＩ形同質異像の例示的な熱重量分析プロファイルを示す。 図２４は化合物１のＩＩ形同質異像の例示的な熱重量分析プロファイルを示す。 図２５は化合物１のＩＩＩ形同質異像の例示的な熱重量分析プロファイルを示す。 図２６は化合物１の酢酸溶媒和物の例示的な熱重量分析プロファイルを示す。 図２７は化合物１のＮＭＰ溶媒和物の例示的な熱重量分析プロファイルを示す。 図２８は化合物１の一水和物結晶形の例示的な熱重量分析プロファイルを示す。 図２９は化合物１の二水和物結晶形の例示的な熱重量分析プロファイルを示す。 図３０は化合物１の結晶ナトリウム塩の例示的な熱重量分析プロファイルを示す。

図３１は化合物１の結晶塩酸塩の例示的な熱重量分析プロファイルを示す。 図３２は化合物１の結晶メタンスルフォン酸（メシレート）塩の例示的な熱重量分析プロファイルを示す。 図３３は化合物１の結晶ｐ−トルエンスルフォン酸（トシレート）塩の例示的な熱重量分析プロファイルを示す。 図３４は化合物１のＩ形同質異像の例示的な赤外線（ＩＲ）スペクトル（減衰した総反射率、ＡＴＲ）を示す。 図３５は化合物１のＩＩ形同質異像の例示的な赤外線（ＩＲ）スペクトル（減衰した総反射率、ＡＴＲ）を示す。 図３６は化合物１のＩＩＩ形同質異像の例示的な赤外線（ＩＲ）スペクトル（減衰した総反射率、ＡＴＲ）を示す。 図３７は化合物１の酢酸溶媒和物の例示的な赤外線（ＩＲ）スペクトル（減衰した総反射率、ＡＴＲ）を示す。 図３８は化合物１のＮＭＰ溶媒和物の例示的な赤外線（ＩＲ）スペクトル（減衰した総反射率、ＡＴＲ）を示す。 図３９は化合物１の一水和物結晶形の例示的な赤外線（ＩＲ）スペクトル（減衰した総反射率、ＡＴＲ）を示す。 図４０は化合物１の結晶ナトリウム塩の例示的な赤外線（ＩＲ）スペクトル（減衰した総反射率、ＡＴＲ）を示す。

図４１は化合物１の結晶塩酸塩の例示的な赤外線（ＩＲ）スペクトル（減衰した総反射率、ＡＴＲ）を示す。 図４２は化合物１の結晶メタンスルフォン酸（メシレート）塩の例示的な赤外線（ＩＲ）スペクトル（減衰した総反射率、ＡＴＲ）を示す。 図４３は化合物１の結晶ｐ−トルエンスルフォン酸（トシレート）塩の例示的な赤外線（ＩＲ）スペクトル（減衰した総反射率、ＡＴＲ）を示す。 図４４はクロロフォルム中の化合物１の例示的な赤外線（ＩＲ）スペクトル（溶液）を示す。

Claims (44)

1. ６．２±０．２、１２．３±０．２、１４．９±０．２、１７．１±０．２、及び１９．５±０．２ディグリー２θから成る群から選ばれるピークを含むＸ−線粉末回折パターンを有する、Ｉ形結晶Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール。
2. 約２３９℃〜約２４１℃の範囲で融点を有する、請求項１に記載の結晶Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール。
3. 約１６３２ｃｍ^-1での吸収バンドを含む赤外線吸収バンドプロファイルを有する、請求項１に記載の結晶Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール。
4. 約２３９℃〜約２４１℃の範囲で融点、約１６３２ｃｍ^-1での吸収バンドを含む赤外線吸収バンドプロファイル、及び６．２±０．２ディグリー２θでのピークを含むＸ−線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール。
5. 実質的に図１中に示されるＸ−線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール。
6. 検出可能な量のＮ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールがＩ形結晶Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールとして存在する、Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール及び１以上の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
7. 前記Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの少なくとも約５０％が、Ｉ形結晶Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールとして存在する、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 前記Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの少なくとも約９０％が、Ｉ形結晶Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールとして存在する、請求項６に記載の医薬組成物。
9. 上記組成物中に存在するＮ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールが実質的に相純粋なＩ形結晶Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールである、請求項６に記載の医薬組成物。
10. 上記組成物はさらにＩＩ形結晶Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールを含む、請求項６に記載の医薬組成物。
11. 上記組成物中に存在するＮ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの量が約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇである、請求項６に記載の医薬組成物。
12. 上記組成物中に存在するＮ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの量が約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである、請求項６に記載の医薬組成物。
13. ｐ３８キナーゼ仲介状態の治療又は予防方法であって、上記状態又は障害を有する又はそれにかかりやすい患者に治療として又は予防として有効な量の請求項６に記載の組成物を投与することを含む方法。
14. ｐ３８キナーゼ仲介状態は慢性関節リウマチである、請求項１３に記載の方法。
15. ４．７±０．２、９．６±０．２、１４．５±０．２、１６．２±０．２、及び２０．１±０．２ディグリー２θから成る群から選ばれるピークを含むＸ−線粉末回折パターンを有する、ＩＩ形結晶Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール。
16. 約２１０℃〜約２１２℃の範囲で融点を有する、請求項１５に記載の結晶Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール。
17. 約１６３５ｃｍ^-1での吸収バンドを含む赤外線吸収バンドプロファイルを有する、請求項１５に記載の結晶Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール。
18. 約２１０℃〜約２１２℃の範囲で融点、約１６３５ｃｍ^-1での吸収バンドを含む赤外線吸収バンドプロファイル、及び４．７±０．２ディグリー２θでのピークを含むＸ−線粉末回折パターンを有する、請求項１５に記載の結晶Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール。
19. 実質的に図２中に示されるＸ−線粉末回折パターンを有する、請求項１５に記載の結晶Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール。
20. 検出可能な量のＮ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールがＩＩ形結晶Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールとして存在する、Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール及び１以上の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
21. Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの少なくとも約５０％が、ＩＩ形結晶Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールとして存在する、請求項２０に記載の医薬組成物。
22. Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの少なくとも約９０％が、ＩＩ形結晶Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールとして存在する、請求項２０に記載の医薬組成物。
23. 上記組成物中に存在するＮ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールが実質的に相純粋なＩＩ形結晶Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールである、請求項２０に記載の医薬組成物。
24. 上記組成物中に存在するＮ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの量は約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇである、請求項２０に記載の医薬組成物。
25. 上記組成物中に存在するＮ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの量は約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである、請求項２０に記載の医薬組成物。
26. ｐ３８キナーゼ仲介状態の治療又は予防方法であって、上記状態又は障害を有する又はそれにかかりやすい患者に治療として又は予防として有効な量の請求項２０に記載の組成物を投与することを含む方法。
27. ｐ３８キナーゼ仲介状態は慢性関節リウマチである、請求項２６に記載の方法。
28. １０．５±０．２、１１．７±０．２、１２．４±０．２、及び１９．１±０．２ディグリー２θから成る群から選ばれるピークを含むＸ−線粉末回折パターンを有する、ＩＩＩ形結晶Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール。
29. 実質的に図３中に示されるＸ−線粉末回折パターンを有する、請求項２８に記載の結晶Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール。
30. 検出可能な量のＮ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールがＩＩＩ形結晶Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールとして存在する、Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール及び１以上の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
31. 上記組成物中に存在するＮ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの量は約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇである、請求項３０に記載の医薬組成物。
32. 上記組成物中に存在するＮ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの量は約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである、請求項３０に記載の医薬組成物。
33. ｐ３８キナーゼ仲介状態の治療又は予防方法であって、上記状態又は障害を有する又はそれにかかりやすい患者に治療として又は予防として有効な量の請求項３０に記載の組成物を投与することを含む方法。
34. ｐ３８キナーゼ仲介状態は慢性関節リウマチである、請求項３３に記載の方法。
35. Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの溶媒和化した結晶形。
36. Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールのＮ−メチルピローリドン溶媒和化した結晶形である、請求項３５に記載の溶媒和化した結晶形。
37. Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの酢酸溶媒和化した結晶形である、請求項３５に記載の溶媒和化した結晶形。
38. Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの水和した結晶形。
39. Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの一水和物結晶形である、請求項３８に記載の水和した結晶形。
40. Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの二水和物結晶形である、請求項３８に記載の水和した結晶形。
41. 以下の：
    （ａ）Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの結晶ナトリウム塩、
    （ｂ）Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの結晶メシレート塩、及び
    （ｃ）Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの結晶トシレート塩：
    から成る群から選ばれる、Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの結晶塩。
42. Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの結晶ナトリウム塩である、請求項４１に記載の結晶塩。
43. Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの結晶メシレート塩である、請求項４１に記載の結晶塩。
44. Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの結晶トシレート塩である、請求項４１に記載の結晶塩。

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