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TW202448849A - 依維那胺(evenamide)之晶形 - Google Patents

依維那胺(evenamide)之晶形 Download PDF

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TW202448849A
TW202448849A TW113115320A TW113115320A TW202448849A TW 202448849 A TW202448849 A TW 202448849A TW 113115320 A TW113115320 A TW 113115320A TW 113115320 A TW113115320 A TW 113115320A TW 202448849 A TW202448849 A TW 202448849A
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TW
Taiwan
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salt
crystalline form
evernaline
hydrochloride
crystalline
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TW113115320A
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English (en)
Inventor
克里斯多夫 伊姆伯登
安德里亞 卡斯特林
Original Assignee
義大利商紐隆製藥公司
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Abstract

本發明係關於依維那胺(evenamide)鹽之新穎晶形，特定言之形式I及II；其用途；其製備方法；及含有該等新穎晶形之醫藥組成物。

Description

依維那胺(evenamide)之晶形
本發明係關於依維那胺(evenamide)鹽(較佳鹽酸鹽)之晶形，特定言之形式I及形式II；其用途；其製備方法；及含有該等新穎晶形之醫藥組成物。
依維那胺，2-[2-(3-丁氧基苯基)-乙胺基]-N,N-二甲基乙醯胺，係一種特異性靶向電位閘控型鈉通道(VGSC)之口服有效的新化學實體，其具有以下化學式(I)：
依維那胺可調節持續的重複性激發，而不會引起損害正常的興奮性。其使由鈉通道活性異常引起之麩胺酸釋放正常化，且係作為用於治療精神分裂症附加療法的臨床研究。
依維那胺在一組動物模式中顯示出預測精神分裂症及其他精神疾病之功效的潛在益處。在精神分裂症患者之2期研究中，依維那胺已提供功效、耐受性及安全性之初步證明。
WO 2008/151702在實施例中揭示2-[2-(3-丁氧基苯基)-乙胺基]-N,N-二甲基乙醯胺及其鹽酸鹽之合成，如以下流程A中所概述： 流程A
WO 2020/212227揭示一種用於製備依維那胺、其鹽酸鹽及其氘化衍生物之方法。
WO 2020/212352揭示用於製備依維那胺、其鹽酸鹽及其氘化衍生物之另一方法。
IN201911052571揭示一種製備依維那胺之非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽的方法。
依維那胺之晶形從未被揭示及表徵。
因此，需要提供依維那胺之晶形，其為穩定的、不吸濕、特定言之可溶於水及生物流體、在醫藥技術中具有最佳調配特徵，且亦有利地可用作用於製備依維那胺之晶形，特定言之呈鹽形式的中間物。
本發明係關於依維那胺鹽(較佳鹽酸鹽)之晶形，且特定言之在下文中定義為晶形I及II且亦揭示晶形III之依維那胺鹽酸鹽之晶形、其製備方法及含有該等晶形中之至少一者的醫藥組成物。
本發明係關於式(I)之2-[2-(3-丁氧基苯基)-乙胺基]-N,N-二甲基乙醯胺(其亦稱為依維那胺)之鹽(較佳鹽酸鹽)的固體晶形，其選自： -呈本文中定義為形式I之晶形之依維那胺，其具有例如圖1中所顯示之XRPD光譜，其中特徵峰之2θ為約12.1、13.4、16.2、16.7、18.2、18.7、19.4、21.7、22.4、22.8、23.3、23.7、24.2、24.4、25.4、26.0、26.6 ± 0.2°； -呈本文中定義為形式II之晶形之依維那胺，其具有例如圖5中所顯示之XRPD光譜(在110℃下)，其中特徵峰之2θ為約12.7、17.7、20.0、20.4、20.7 ± 0.2°。
本發明亦揭示呈本文中定義為形式III之晶形之依維那胺鹽酸鹽，其藉由如圖7中所顯示之XRPD光譜來表徵，其中特徵峰之2θ為約15.6、18.3、21.6、23.4、25.2、26.2 ± 0.2°。呈晶形III之依維那胺經測定為單HCl鹽之1,4-二㗁烷溶劑合物。
依維那胺之較佳鹽，更佳鹽酸鹽係呈晶形I。
本發明之另一目標為式(I)之2-[2-(3-丁氧基苯基)-乙胺基]-N,N-二甲基乙醯胺之鹽的晶形，其中依維那胺之鹽係選自以下鹽： -在約119℃下展現主要吸熱峰，較佳為硫酸鹽； -在約132.6℃下展現主要吸熱峰，較佳為順丁烯二酸鹽； -在約105.6℃下展現主要吸熱峰，較佳為磷酸鹽； -在約118.3℃下展現主要吸熱峰，較佳為丙酮酸鹽； -在約114.6℃下展現主要吸熱峰，較佳為反丁烯二酸鹽； -在約154.8℃下展現主要吸熱峰，較佳為黏酸鹽； -在約140.7℃下展現主要吸熱峰，較佳為檸檬酸鹽； -在約101.2℃下展現主要吸熱峰，較佳為L-蘋果酸鹽； -在約85.8℃下展現主要吸熱峰，較佳為丁二酸鹽； -在約91.4℃下展現主要吸熱峰，較佳為戊二酸鹽； -在約147.9℃下展現主要吸熱峰，較佳為萘二磺酸鹽； -在約197.8℃下展現主要吸熱峰，較佳為乙二磺酸鹽； -在約120.0℃下展現主要吸熱峰，較佳為乙磺酸鹽； -在約161.8℃下展現主要吸熱峰，較佳為甲苯磺酸鹽； -在約139.5℃下展現主要吸熱峰，較佳為甲磺酸鹽； -在約184.5℃下展現主要吸熱峰，較佳為萘磺酸鹽； -在約107.0℃下展現主要吸熱峰，較佳為苯磺酸鹽； -在約198.3℃下展現主要吸熱峰，較佳為草酸鹽； -在約96.6℃下展現主要吸熱峰，較佳為丙二酸鹽； -在約150.1℃下展現主要吸熱峰，較佳為醣精酸鹽； -在約129.0℃下展現主要吸熱峰，較佳為樟腦磺酸鹽；及 -在約105.0℃下展現主要吸熱峰，較佳為杏仁酸鹽； 更佳地，該鹽係選自包含以下之群：順丁烯二酸鹽、黏酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、草酸鹽、醣精酸鹽及樟腦磺酸鹽；甚至更佳地選自黏酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽及醣精酸鹽。
在其他較佳具體例中，該鹽係選自表1中所列舉之群： 表1
編號 鹽形式 形式一致性 在XRPD下之結晶度 DSC中之吸熱(峰，℃)
1 鹽酸鹽 高
2 B型硫酸鹽 水合物(單鹽) 高 64.9、119.1熔融
3 C型硫酸鹽 水合物(半鹽) 高 66.8、86.0、132.8熔融
4 A型順丁烯二酸鹽 無水物(單鹽) 高 112.3、132.6熔融
5 B型順丁烯二酸鹽 無水物(單鹽) 高 藉由將A型順丁烯二酸鹽 加熱至120℃而獲得
6 A型磷酸鹽 水合物(單鹽) 高 105.6熔融
7 A型丙酮酸鹽 無水物(單鹽) 高 78.7、118.3熔融
8 B型丙酮酸鹽 無水物(單鹽) 高 藉由將A型丙酮酸鹽加熱至 80℃而獲得
9 A型反丁烯二酸鹽 無水物(單鹽) 高 114.6熔融
10 B型反丁烯二酸鹽 水合物(半鹽) 高 104.4、107.9、114.4 熔融
11 C型反丁烯二酸鹽 無水物(半鹽) 高 110.1、114.7熔融
12 A型黏酸鹽 無水物(單鹽) 高 154.8熔融
13 A型檸檬酸鹽 無水物(單鹽) 高 140.7熔融
14 A型L-蘋果酸鹽 無水物(單鹽) 高 101.2熔融
15 A型丁二酸鹽 無水物(單鹽) 高 85.8熔融
16 B型丁二酸鹽 無水物(單鹽) 高 85.6熔融
17 A型戊二酸鹽 無水物(單鹽) 高 91.4熔融
18 A型萘二磺酸鹽 水合物(單鹽) 高 51.1、76.4、116.7熔融
19 B型萘二磺酸鹽 水合物(半鹽) 高 31.8、72.3、147.9熔融
20 A型乙二磺酸鹽 無水物(半鹽) 高 115.0、148.0、197.8熔融
21 B型乙二磺酸鹽 無水物(半鹽) 高 148.3、200.3熔融
22 C型乙二磺酸鹽 無水物(半鹽) 高 藉由將B型乙二磺酸鹽加 熱至150℃而獲得
23 A型乙磺酸鹽 無水物(單鹽) 高 120.0熔融
24 A型甲苯磺酸鹽 水合物(單鹽) 高 77.7、161.8熔融
25 B型甲苯磺酸鹽 水合物(單鹽) 高 66.3、161.8熔融
26 A型甲磺酸鹽 無水物(單鹽) 高 139.5熔融
27 A型萘磺酸鹽 無水物(單鹽) 高 184.5熔融
28 A型苯磺酸鹽 水合物(單鹽) 高 68.3、107.0熔融
29 A型草酸鹽 無水物(單鹽) 高 123.3、198.3熔融伴有分解
30 B型草酸鹽 無水物(單鹽) 高 藉由將A型草酸鹽加熱至 125℃而獲得
31 A型丙二酸鹽 無水物(單鹽) 高 96.6熔融
32 A型醣精酸鹽 無水物(單鹽) 高 150.1熔融
33 A型樟腦磺酸鹽 無水物(單鹽) 高 129.0熔融
34 A型杏仁酸鹽 無水物(單鹽) 高 105.0熔融
更佳地，該鹽係選自表2中所列舉之群： 表2
編號 鹽形式 形式一致性 在XRPD下之結晶度 DSC中之吸熱(峰，℃)
1 鹽酸鹽 高
4 A型順丁烯二酸鹽 無水物(單鹽) 高 112.3、132.6熔融
12 A型黏酸鹽 無水物(單鹽) 高 154.8熔融
13 A型檸檬酸鹽 無水物(單鹽) 高 140.7熔融
20 A型乙二磺酸鹽 無水物(半鹽) 高 115.0、148.0、197.8熔融
21 B型乙二磺酸鹽 無水物(半鹽) 高 148.3、200.3熔融
26 A型甲磺酸鹽 無水物(單鹽) 高 139.5熔融
27 A型萘磺酸鹽 無水物(單鹽) 高 184.5熔融
29 A型草酸鹽 無水物(單鹽) 高 123.3、198.3熔融
32 A型醣精酸鹽 無水物(單鹽) 高 150.1熔融
33 A型樟腦磺酸鹽 無水物(單鹽) 高 129.0熔融
甚至更佳地，該鹽係選自表3中所列舉之群： 表3
編號 鹽形式 形式一致性 在XRPD下之結晶度 DSC中之吸熱(峰，℃)
1 鹽酸鹽 高
12 A型黏酸鹽 無水物(單鹽) 高 154.8熔融
13 A型檸檬酸鹽 無水物(單鹽) 高 140.7熔融
20 A型乙二磺酸鹽 無水物(半鹽) 高 115.0、148.0、197.8熔融
21 B型乙二磺酸鹽 無水物(半鹽) 高 148.3、200.3熔融
26 A型甲磺酸鹽 無水物(單鹽) 高 139.5熔融
27 A型萘磺酸鹽 無水物(單鹽) 高 184.5熔融
32 A型醣精酸鹽 無水物(單鹽) 高 150.1熔融
根據本發明之較佳鹽為熔點等於或高於120℃且既不為溶劑合物亦不為水合物之彼等鹽。
根據本發明之更佳鹽為熔點等於或高於130℃之彼等鹽。
最佳鹽為在室溫(亦即約20至約25℃)下穩定之彼等多晶形物。
比較鹽係報導於表4中。 表4
編號 鹽形式 形式一致性 在XRPD下之結晶度 DSC中之吸熱 (峰，℃)
35 A型硫酸鹽 亞穩定 (Meta-Stable) 高 在30℃下真空乾燥隔夜之後，轉換成A+B型或B型硫酸鹽
36 A型龍膽酸鹽 無水物(單鹽) 低 83.1熔融
術語根據本發明之「依維那胺之晶形」意謂依維那胺之固體晶形，如其鹽，包括多晶形物、互變異構物、溶劑合物。
如本文中所使用之術語「溶劑合物」係指將溶劑併入晶體結構中之晶體形式。當溶劑為水時，溶劑合物稱為「水合物」。溶劑合物中之溶劑可以化學計量抑或非化學計量之量存在。
如上文所定義之呈晶形I及II之依維那胺鹽酸鹽進一步藉由如圖2中所顯示之DSC曲線來表徵。
如上文所定義之呈晶形I及II之依維那胺鹽酸鹽進一步藉由如圖3中所顯示之DSC及TGA曲線來表徵。
如上文所定義之呈晶形I及II之依維那胺鹽酸鹽進一步藉由如圖4中所顯示之HSM影像來表徵。
本發明之另一目標為一種用於製備根據本發明之呈晶形I之依維那胺鹽酸鹽的方法，其包含： ●  向依維那胺游離鹼及作為成鹽試劑的呈氣體形式之鹽酸或鹽酸水溶液，較佳呈氣體形式之鹽酸中添加溶劑； ●  在等於或低於94℃之溫度下結晶； ●  回收呈晶形I之依維那胺鹽酸鹽， 其中該溶劑係選自包含以下或由以下組成之群：丙酮、水、甲醇、異丙醇、甲基乙基酮/水、乙酸乙酯、甲基異丁基酮、甲基異丁基甲醇、二甲基甲醯胺、庚烷或該等溶劑之混合物，較佳地該溶劑為丙酮(流程1)。 流程1 自依維那胺游離鹼製備呈晶形I之依維那胺鹽酸鹽 形式I
根據本發明，用作起始物質之依維那胺可呈任何形式，結晶或非結晶；無水、水合或溶劑化；藉由至少99.0%，較佳99.5%、99.6%、99.7%、99.8%，更佳99.9%之高純度來表徵。
起始溶液中之成鹽試劑與依維那胺之間的莫耳比可在10:1至0.5:1之間的範圍內，較佳地成鹽試劑及依維那胺以化學計算量莫耳比使用。
依維那胺之溶液通常在範圍介於-20℃與90℃之間，較佳20℃與30℃之間的溫度下，更佳在25℃(室溫)下形成。
根據本發明之成鹽試劑可選自呈氣體形式之鹽酸及鹽酸水溶液；較佳呈氣體形式之鹽酸。
根據本發明，溶劑係選自包含以下或由以下組成之群：丙酮、水、甲醇、異丙醇、甲基乙基酮/水、乙酸乙酯、甲基異丁基酮、甲基異丁基甲醇、二甲基甲醯胺、庚烷或該等溶劑之混合物；較佳地，溶劑為丙酮。
在一較佳具體例中，溶劑為丙酮，且成鹽試劑為呈氣體形式之鹽酸。
結晶可藉由本技藝中已知之方法進行，諸如藉由溶劑蒸發或藉由懸浮液平衡(漿化方法)，藉由對溶液進行冷卻，藉由沉澱，藉由蒸氣擴散，藉由自熔融物結晶，藉由加熱誘導轉換，藉由昇華，藉由溶劑合物去溶劑化，藉由鹽析，藉由pH變化，較佳藉由溶劑蒸發或藉由懸浮液平衡(漿化方法)。
在藉由根據本發明之溶劑蒸發進行結晶時，溶劑可選自包含以下或由以下組成之群：甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲醇、乙醇、水、丙酮，較佳地，溶劑為丙酮。
在藉由根據本發明之懸浮液平衡(漿化方法)進行結晶時，溶劑可選自包含以下或由以下組成之群：甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮、異丙醇，較佳地，溶劑為丙酮。
由此獲得之呈晶形I之依維那胺，較佳鹽酸鹽，可有利地用於製備呈晶形II之依維那胺，較佳鹽酸鹽。
本發明之其他目標為一種用於製備根據本發明之呈晶形II之依維那胺鹽酸鹽的方法，其包含： ●  向依維那胺游離鹼中添加溶劑，較佳甲基異丁基酮； ●  將溶液/分散液加熱至介於99℃與147℃之間的溫度； ●  藉由添加成鹽試劑而結晶； ●  獲得呈晶形II之依維那胺鹽酸鹽且選擇地回收，流程2。 流程2 用於自依維那胺游離鹼製備呈晶形II之依維那胺鹽酸鹽之方法 形式II
本發明之其他目標為一種用於製備根據本發明之呈晶形II之依維那胺鹽酸鹽的方法，其包含： ●  向依維那胺游離鹼及成鹽試劑中添加溶劑以形成呈晶形I之依維那胺鹽酸鹽； ●  將溶液/分散液加熱至介於99℃與147℃之間的溫度； ●  獲得呈晶形II之依維那胺鹽酸鹽且選擇地回收，流程3。 流程3 自依維那胺游離鹼經由呈晶形I之依維那胺鹽酸鹽製備呈晶形II之依維那胺鹽酸鹽 形式I 形式II
由此獲得之呈晶形II之依維那胺，較佳鹽酸鹽，可有利地用於製備呈晶形I之依維那胺，較佳鹽酸鹽。
本發明之其他目標為一種用於製備根據本發明之呈晶形I之依維那胺鹽酸鹽的方法，其包含： ●  向依維那胺游離鹼中添加溶劑； ●  將溶液/分散液加熱至介於99℃與147℃之間的溫度； ●  藉由添加作為成鹽試劑的呈氣體形式之鹽酸而結晶； ●  獲得呈晶形II之依維那胺鹽酸鹽， ●  冷卻至介於0℃與94℃之間的溫度，較佳地在介於20℃與30℃之間、更佳25℃ (室溫)的溫度； ●  獲得呈晶形I之依維那胺鹽酸鹽且回收，流程4。 流程4 自依維那胺游離鹼經由呈晶形II之依維那胺鹽酸鹽製備呈晶形I之依維那胺鹽酸鹽 形式II 形式I
本發明之其他目標為一種用於製備根據本發明之呈晶形I之依維那胺鹽酸鹽的方法，其包含： ●  向依維那胺游離鹼及作為成鹽試劑的呈氣體形式之鹽酸中添加溶劑； ●  將溶液/分散液加熱至介於99℃與147℃之間的溫度； ●  獲得呈晶形II之依維那胺鹽酸鹽； ●  冷卻至介於0℃與94℃之間的溫度，較佳地在介於20℃與30℃之間、更佳25℃ (室溫)的溫度； ●  獲得呈晶形I之依維那胺鹽酸鹽且回收，流程5。 流程5 藉由冷卻由加熱自依維那胺游離鹼而獲得之呈晶形I之依維那胺鹽酸鹽所獲得之呈晶形II之依維那胺鹽酸鹽來製備呈晶形I之依維那胺鹽酸鹽 形式II 形式I
本發明之其他目標為：一種用於製備根據本發明之呈晶形II之依維那胺鹽酸鹽的方法，其包含在介於99℃與147℃之間的溫度下對呈晶形I之依維那胺鹽酸鹽進行加熱；及一種用於製備根據本發明之呈晶形I之依維那胺鹽酸鹽的方法，其包含在等於或低於94℃之溫度下對呈晶形II之依維那胺鹽酸鹽進行冷卻，流程6。 流程6 藉由加熱呈晶形I之依維那胺鹽酸鹽來製備呈晶形II之依維那胺鹽酸鹽的方法及藉由冷卻呈晶形II之依維那胺鹽酸鹽來製備呈晶形I之依維那胺鹽酸鹽的方法 形式I 形式II
呈晶形I之依維那胺可藉由利用現有技術中已知之方法對所得分散液進行濃縮，例如藉由過濾及/或離心來回收。
呈晶形II之依維那胺可藉由利用現有技術中已知之方法對所得分散液進行濃縮，例如藉由過濾及/或在高於94℃、較佳在99℃與147℃之間的溫度下離心來回收。
本發明中所揭示之所有具體例可彼此組合。
出人意料地，本申請案之發明人已發現根據本發明獲得之呈晶形I及II之依維那胺即使在存在濕氣之情況下亦保持其晶形，例如藉由圖5之XRPD光譜可瞭解。本發明之呈晶形之依維那胺的此特徵使其比任何其他已知形式之依維那胺更穩定，且使得能夠儲存(甚至持續較長時段)作為活性醫藥成分併入其中之醫藥調配物。
如本文中所定義之呈晶形I之依維那胺較佳為依維那胺之無水晶形。
根據本發明之呈晶形之依維那胺係藉由高結晶度水平來表徵。術語「高結晶度水平」係指藉由諸如X射線粉末繞射或微量熱法之標準分析方法所測定，其中結晶度百分比等於或高於90%，較佳高於95% w/w的晶體形式。
根據本發明之呈晶形之依維那胺的藉由HPLC分析評估為面積% (A%)之化學純度等於或大於98%，且較佳等於或大於99.5%。
本發明之其他目標為一種醫藥組成物，其包含呈如上文所定義之晶形(較佳形式I或II)之依維那胺(較佳其鹽酸鹽)及醫藥學上可接受之賦形劑及/或載劑。
該醫藥組成物可藉由已知方法以醫藥形式製備。該組成物中存在之活性成分的劑量可為通常用於依維那胺之臨床實踐中的劑量。
本發明之其他目標為呈如上文所定義之晶形(較佳形式I及/或形式II)之依維那胺(較佳其鹽酸鹽)，其用作藥劑，較佳用於預防及/或治療神經、認知、精神、發炎性、泌尿生殖及胃腸道疾病，其異常之作用機制暗示鈉通道活性係說明發揮病理性作用，更佳地用於預防及/或治療認知及/或精神病症，諸如精神分裂症。
本發明之其他目標為呈如上文所定義之晶形(較佳形式I及/或形式II)之依維那胺(較佳其鹽酸鹽)，其與一或多種典型或非典型抗精神病藥劑以固定或寬鬆組合形式一起用於預防及/或治療精神分裂症，其中抗精神病藥劑較佳選自包含以下或由以下組成之群：利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、氯氮平(clozapine)、喹硫平(quetiapine)、帕潘立酮(paliperidone)、三氟拉𠯤(trifluoperazine)、氟派醇(haloperidol)、胺磺必利(amisulpride)、布南色林(blonanserin)；更佳地，典型抗精神病藥劑為氟派醇，且非典型抗精神病藥劑係選自利培酮及氯氮平。
本發明之其他目標為呈如上文所定義之晶形(較佳形式I及/或形式II)之依維那胺(較佳其鹽酸鹽)之用途，其用以製備用於預防及/或治療認知及/或精神病症，諸如精神分裂症之藥劑。
本發明之其他目標為呈如上文所定義之晶形(較佳形式I及/或形式II)之依維那胺(較佳其鹽酸鹽)之用途，其用以製備用於預防及/或治療精神分裂症之藥劑，該藥劑係以固定或寬鬆組合形式再加上如上文所定義之典型或非典型抗精神病藥劑。
本發明之其他目標為呈如上文所定義之晶形(較佳形式I及/或形式II)之依維那胺(較佳其鹽酸鹽)之用途，其用以製備用於預防及/或治療精神分裂症之藥劑，該藥劑係以固定或寬鬆組合形式再加上一或多種典型或非典型抗精神病藥劑，其中典型抗精神病藥劑為氟派醇，且非典型抗精神病藥劑係選自利培酮及氯氮平。
本發明之其他目標為一種用於治療精神分裂症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之呈如上文所定義之晶形(較佳形式I及/或形式II)之依維那胺(較佳其鹽酸鹽)。
本發明之其他目標為一種用於治療精神分裂症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之呈如上文所定義之晶形(較佳形式I及/或形式II)之依維那胺(較佳其鹽酸鹽)，該依維那胺係以固定或寬鬆組合形式再加上如上文所定義之典型或非典型抗精神病藥劑。
本發明之其他目標為一種用於治療精神分裂症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之呈如上文所定義之晶形(較佳形式I及/或形式II)之依維那胺(較佳其鹽酸鹽)，該依維那胺係以固定或寬鬆組合形式再加上如上文所定義之典型或非典型抗精神病藥劑，其中典型抗精神病藥劑為氟派醇，且非典型抗精神病藥劑係選自利培酮及氯氮平。
以下實施例進一步說明本發明。 實施例1-製備呈晶形I之依維那胺鹽酸鹽
在標準夾套反應器(1L)中，在機械攪拌及氮氣氛圍下向丙酮(320 ml)中添加84.3 g呈淡黃色黏稠油狀之HPLC純度為90% (面積%，A%)之粗依維那胺游離鹼，使溫度保持在25℃至30℃。接著在混合物表面下方以化學計量鹽形成所要之量添加HCl氣體。在酸添加期間，溫度升高5℃且觀測到白色至黃色沉澱物之形成。接著使懸浮液冷卻至0℃且在此溫度下再保持一小時。過濾出懸浮液且用丙酮(2 × 40 ml)洗滌。接著將白色濾餅在真空下在30℃下乾燥，以得到呈白色針狀固體狀之依維那胺HCl鹽形式I (層析純度99%，A%)。 實施例2-製備呈晶形I之依維那胺鹽酸鹽
在玻璃反應器中，製備依維那胺游離鹼之丙酮(5.7 L)溶液(1.5 kg，純度88% (A%)，約4.74 mol)且加熱至50℃，且使HCl氣體(0.22 kg，6.03 mol)在約一小時內鼓泡。
使混合物在20℃下再保持兩小時且在四小時內冷卻至0℃。最後，使混合物在0℃下保持三小時且在玻璃過濾器上過濾。
接著用丙酮洗滌白色濾餅兩次(2 × 1.5 L)，且在40℃下在真空下乾燥，以得到依維那胺HCl鹽形式I(1.16 kg，純度99.5(A%)，分析99.5%，3.50 mol，74%莫耳產率)。 實施例3-藉由依維那胺HCl鹽形式I之溶劑蒸發方法進行再結晶 1.再結晶溶劑：甲基乙基酮
在室溫下將依維那胺HCl鹽(650 mg)溶解於H 2O(0.25 g)於甲基乙基酮(35 ml)中之水溶液中。藉由在真空下儲存該溶液而使水及甲基乙基酮蒸發，得到由依維那胺HCl鹽形式I組成之殘餘物。 2.再結晶溶劑：甲基異丁基酮
將依維那胺HCl鹽(650 mg)溶解於甲基異丁基酮(15 ml)中，在室溫下藉由H 2O (0.125 g)潤濕。使水及甲基異丁基酮在真空下蒸發，得到由依維那胺HCl鹽形式I組成之殘餘物。 3.再結晶溶劑：甲醇
在室溫下將依維那胺HCl鹽(650 mg)溶解於甲醇(5 ml)中。在真空下進行蒸發且得到由依維那胺HCl鹽形式I組成之殘餘物。 4.再結晶溶劑：丙酮
在室溫下將依維那胺HCl鹽(650 mg)溶解於丙酮(5 ml)中。在真空下進行蒸發且得到由依維那胺HCl鹽形式I組成之殘餘物。 實施例4-藉由依維那胺HCl鹽之漿化方法進行再結晶 1.再結晶溶劑：甲基乙基酮
在83℃下在圓形玻璃燒瓶(50 ml)中將依維那胺HCl鹽(1.5 g)與甲基乙基酮(20 ml)之非均質混合物攪拌12 h。
接著將溫熱懸浮液在玻璃過濾器上過濾。在室溫下將固體置放於真空下以移除溶劑，得到1.3 g純依維那胺HCl鹽形式I。產率84% (回收固體/固體初始量)。 2.再結晶溶劑：丙酮
在52℃下在圓形玻璃燒瓶(50 ml)中將依維那胺HCl鹽(1.5 g)與丙酮(20 ml)之非均質混合物攪拌12 h。
接著將溫熱懸浮液在玻璃過濾器上過濾。在室溫下將固體置放於真空下以移除溶劑，得到0.15 g純依維那胺HCl鹽形式I。 3.再結晶溶劑：甲基異丁基酮
在111℃ (沸點116℃)下在圓形玻璃燒瓶(50 ml)中將依維那胺HCl鹽(1.5 g)與甲基異丁基酮(20 ml)之非均質混合物攪拌12 h。
接著將溫熱懸浮液在玻璃過濾器上過濾。在室溫下將固體置放於真空下以移除溶劑，得到0.69 g純依維那胺HCl鹽形式I。 4.再結晶溶劑：異丙醇
在77℃下在圓形玻璃燒瓶(50 ml)中將依維那胺HCl鹽(1.5 g)與異丙醇(20 ml)之非均質混合物攪拌12 h。
接著將溫熱懸浮液在玻璃過濾器上過濾。在室溫下將固體置放於真空下以移除溶劑，得到0.66 g純依維那胺HCl鹽形式I。 實施例5-依維那胺HCl之樣品的XRPD量測
先在瑪瑙研缽中輕輕研磨之後，在以下條件下於TTK Anton Paar高溫裝置中使用CuKα輻射之Bruker BD5005繞射儀、Ni過濾器及位置靈敏偵測器進行根據實施例1至4獲得之依維那胺HCl之樣品的XRPD量測：40 kV，30 mA，步進寬度0.015° (2θ)，步進時間0.30 s/步，角範圍4.5 ＜ 2θ ＜ 35。
在25°、80°及110℃下收集圖案，其中在各量測之前，加熱速率為3℃/min且延遲時間為20 min。
最後，將樣品冷卻至室溫且在25°下收集最終圖案。接著將樣品加熱至110℃。
所有圖案在110℃下均顯示為形式II，但與在低於80℃之溫度下收集之形式I的圖案有很大不同。
對於在25℃至80℃之溫度範圍內收集之圖案的角位置及反射強度兩者而言，該比較指示樣品之結晶相的高度類似性。隨著溫度升高，觀測到峰之輕微角度減小，如對於熱膨脹所預期。 實施例6-製備呈晶形III之依維那胺HCl鹽
在 RT 下漿化在HPLC小瓶中，將作為起始物質之約20 mg依維那胺HCl鹽懸浮於0.2至0.5 mL之二 烷及二 烷水混合物中。接著在RT下以磁性方式攪拌懸浮液約5天。自1,4-二 烷(H 2O)溶劑系統中之漿液觀測到形式III。形式III樣品係經由在RT下在N 2下乾燥而獲得，且在乾燥之前/之後未觀測到形式改變，此藉由XRPD證明(圖7)。
TGA結果顯示，自RT至100℃，重量損失3.7%，且自100℃至160℃，重量損失7.7%。
DSC結果顯示在56.6℃、88.0℃、98.6℃及149.4℃(峰)下之四個吸熱峰。
1H NMR光譜顯示1,4-二 烷/依維那胺HCl之莫耳比為0.5 (12.3 wt%)。
進一步對形式III進行加熱以研究熱事件，且XRPD結果顯示在加熱至70℃之後形成形式I。PLM影像顯示形式III由板狀晶體及附聚物(agglomerate)組成。
在XRPD分析之前分離剩餘固體。結果係報導於表5中。 表5-在RT下漿化實驗之彙總
溶劑(v/v) 結果
1,4-二㗁烷 形式I+III
1,4-二㗁烷/H 2O (98:2, a w~0.2) 形式III
1,4-二㗁烷/H 2O (95:5, a w~0.4) 形式III
1,4-二㗁烷/H 2O (91:9, a w~0.6) 形式III
1,4-二㗁烷/H 2O (84:16, a w~0.8) 形式III
基於表徵結果，將形式III判定為單HCl鹽之1,4-二㗁烷溶劑合物。 實施例7-製備依維那胺黏酸鹽(依維那胺之(2 S,3 R,4 S,5 R)-2,3,4,5-四羥基己二酸鹽)
藉由反應性結晶來製備依維那胺黏酸鹽。以1:1之莫耳比向依維那胺游離鹼於甲基-乙基酮中之50 mg/ml溶液中添加黏酸((2 S, 3R,4S,5 R)-2,3,4,5-四羥基己二酸鹽)。
在室溫下將混合物攪拌3天且藉由離心分離固體。接著在氮氣下將固體乾燥。偏光顯微術顯示固體為雙折射晶體。
TGA/DSC指示達至150℃之可忽略重量損失，及在154.8℃(熔融)下之一個吸熱峰。在DMSO- d6中獲得 1H NMR結果且證實酸/鹼之化學計量為1.0，無殘餘溶劑。在HPLC下之純度為99.6面積%。基於表徵資料，將黏酸鹽評定為單鹽之無水物。結晶度係藉由XRPD來證實及表徵。 實施例8-製備依維那胺檸檬酸鹽，依維那胺之2-羥基丙烷-1,2,3-三甲酸鹽
藉由反應性結晶來製備依維那胺檸檬酸鹽。以1:1之莫耳比向依維那胺游離鹼於2甲基四氫呋喃中之50 mg/ml溶液中添加檸檬酸(2-羥基丙烷-1,2,3-三甲酸)。在室溫下將混合物攪拌5天且藉由離心分離固體。接著在氮氣下將固體乾燥。PLM顯示固體為雙折射晶體。
TGA/DSC指示達至120℃之0.22%重量損失，及在140.7℃(熔融)下之一個吸熱峰。在DMSO- d6中獲得 1H NMR結果且證實酸/鹼之化學計量為1.1，無殘餘溶劑。HPLC顯示純度為100.0面積%。基於表徵資料，將檸檬酸鹽評定為單鹽之無水物。結晶度係藉由XRPD來證實。 實施例9-製備依維那胺半-乙二磺酸鹽(1,2乙烷二磺酸鹽)
藉由反應性結晶來製備A型乙二磺酸鹽。以0.5:1之莫耳酸鹼比向依維那胺游離鹼於異丙醇/正庚烷(1:5，v/v)中之50 mg/ml溶液中添加1,2乙烷二磺酸。在RT下將混合物攪拌3天，隨後在5℃下攪拌隔夜。藉由離心分離固體產物且在氮氣下乾燥。固體之PLM影像顯示雙折射晶體。
TGA/DSC指示達至120℃之0.15%重量損失。DSC指示在115.0℃、148.0℃及197.8℃下之三個吸熱峰。酸/鹼之化學計量為0.5，藉由DMSO- d6中之1H NMR所測定。在HPLC下之純度為99.3面積%。
對A型乙二磺酸鹽進行加熱實驗。在加熱至120℃之後，A型乙二磺酸鹽變為B型乙二磺酸鹽。基於表徵資料，A型乙二磺酸鹽可能為半鹽之無水物，且B型乙二磺酸鹽為不同晶形。
直接藉由2-Me-THF之反應性結晶來製備B型乙二磺酸鹽。以0.5之莫耳比(酸/鹼)向依維那胺游離鹼於2-甲基四氫呋喃中之50 mg/ml溶液中添加1,2乙烷二磺酸。在RT下將混合物攪拌3天，隨後在5℃下攪拌隔夜。藉由離心分離固體產物且在氮氣下乾燥。PLM影像顯示雙折射晶體。
TGA/DSC顯示在120℃下之0.21%重量損失，及在148.3℃及200.3℃(峰溫度)下之兩個吸熱峰。在DMSO- d6中獲得 1H NMR結果且顯示酸/鹼之化學計量為0.5。在HPLC下之純度為98.7面積%。
所得B型乙二磺酸鹽藉由VT-XRPD來表徵。在加熱至150℃之後，B型乙二磺酸鹽變為新的晶形，稱為C型乙二磺酸鹽，且在恢復至RT後轉換回B型乙二磺酸鹽。基於VT-XRPD及表徵資料，B/C型乙二磺酸鹽可能為半鹽之雙變性相關無水物(enantiotropically related anhydrate)。XRPD指示A型及B型之不同結晶結構。 實施例10-製備依維那胺甲磺酸鹽
藉由反應性結晶來製備甲磺酸鹽。依維那胺游離鹼於乙酸乙酯中之50 mg/ml溶液與甲烷磺酸以1:1之莫耳比反應。在RT下將混合物攪拌3天，隨後在5℃下攪拌隔夜。藉由離心分離固體且在氮氣下乾燥。PLM影像顯示板狀雙折射晶體。
TGA/DSC指示達至150℃之可忽略重量損失，及在139.5℃(峰溫度)下之一個吸熱峰。在DMSO- d6中獲得 1H NMR結果且指示酸/鹼之化學計量為0.9，無殘餘溶劑。
HPLC顯示純度為100.0面積%。基於表徵資料，將A型甲磺酸鹽判定為單鹽之無水物。 實施例11-製備依維那胺萘磺酸鹽
藉由在RT下進行反應性結晶來製備萘磺酸鹽。在RT下使依維那胺游離鹼於2-甲基四氫呋喃中之50 mg/ml溶液與甲烷磺酸反應3天，隨後冷卻至5℃隔夜。藉由離心分離固體且在氮氣下乾燥。PLM影像顯示雙折射晶體。
TGA/DSC指示達至130℃之0.05%重量損失，及在184.5℃(峰溫度)下之一個吸熱峰。在DMSO- d6中獲得 1H NMR結果且指示酸/鹼之化學計量為0.9，無殘餘溶劑。
HPLC顯示純度為98.8面積%。水含量藉由KF測定為0.02%。基於表徵資料，A型萘磺酸鹽為單鹽之無水物。 實施例12-製備依維那胺醣精酸鹽(1 H-1λ 6,2-苯并噻唑-1,1,3(2 H)-三酮鹽)
藉由反應性結晶來製備醣精酸鹽。在RT下以1:1之莫耳比將依維那胺游離鹼於異丙醇/正庚烷(1:5，v/v)中之50 mg/ml溶液與1 H-1λ 6,2-苯并噻唑-1,1,3(2 H)-三酮攪拌3天。藉由離心分離所得固體且在氮氣下乾燥。PLM影像顯示雙折射晶體。
TGA/DSC指示達至150℃之可忽略重量損失，及在150.1℃(峰溫度)下之一個吸熱峰。在DMSO- d6中獲得 1H NMR結果且指示酸/鹼之化學計量為0.9，無殘餘溶劑。
在HPLC下之純度為100.0面積%。基於表徵資料，將醣精酸鹽判定為單鹽之無水物。 結論陳述
已發現，依維那胺鹽酸鹽存在於至少三種雙變性多晶形中，亦即在室溫下穩定之形式I、在高於轉變溫度(94℃至99℃)穩定之形式II及在室溫下穩定之形式III，1,4-二㗁烷溶劑合物。
觀測到形式I(DSC及XRPD)在加熱至高於99℃時可逆地轉換成形式II。
值得注意的是，已在無溶劑存在之情況下記錄固體產物之DSC及XRPD圖。
圖1：呈晶形I之依維那胺鹽酸鹽的XRPD光譜。 圖2：呈晶形I及II之依維那胺鹽酸鹽的DSC曲線。 圖3：呈晶形I及形式II之依維那胺鹽酸鹽的DSC及TGA曲線。 圖4：呈晶形I及II之依維那胺鹽酸鹽之HSM影像，A：在T= 25℃下獲得；B：在T= 80℃下獲得；C：在T= 110℃下獲得；D：在T= 140℃下獲得。 圖5：呈晶形I之依維那胺鹽酸鹽在80℃下及呈晶形II之依維那胺鹽酸鹽在110℃下之XRPD圖案的比較。 圖6：在加熱/冷卻處理之前及之後，呈晶形I之依維那胺鹽酸鹽在室溫下之XRPD圖案的比較。 圖7：呈晶形III之依維那胺鹽酸鹽的XRPD光譜。
依維那胺鹽酸鹽之晶形係藉由X射線粉末繞射(XRPD)來表徵。
使用在30 kV及15 mA下產生之波長λ=1.54 Å之Cu-Kα輻射用Rigaku Miniflex繞射儀來收集圖1及圖7之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。將在研缽中輕輕研磨的粉末樣品封裝於鋁樣品固持器中，且使用步進掃描(step scan)模式在範圍為5至35°之2θ角度內以1.0° 2θ min -1之掃描速度來記錄XRPD圖案。
先在瑪瑙研缽中輕輕研磨之後，在以下條件下於TTK Anton Paar高溫裝置中波長λ=1.54Å之Cu-Kα輻射下使用Bruker BD5005繞射儀、Ni過濾器及位置靈敏偵測器(PSD)在80℃及110℃下對樣品進行量測來獲得圖5及圖6之XRPD圖案：40 kV，30 mA，步進寬度0.015° (2θ)，步進時間0.30 s/步，角範圍4.5 ＜ 2θ ＜ 35。
在70 mL min -1之氮氣沖吹下使用DSC2010 TA儀器量熱計用差示掃描量熱計來獲得DSC圖案。在25℃至300℃下以10 K·min -1之掃描速率在非氣密密封鋁罐中對2至3 mg樣品進行試驗。
在90 mL/min之氮氣沖吹下以10 K·min -1之加熱速率在TG2050 TA儀器熱重分析儀上記錄TGA曲線。
HSM影像係藉由用熱載物台顯微鏡設備檢驗粉末樣品來獲得，該熱載物台顯微鏡設備由Mettler FP82HT單元、Mettler FP 82HT控制單元及光學顯微鏡(Reichert Microstar I)組成。
一些晶體懸浮於矽油中且置放於載玻片上，用蓋玻片覆蓋且以5 K·min -1之掃描速率自25℃加熱至160℃。在預定溫度下拍攝顯微照片。

Claims (22)

  1. 一種以形式I表示之依維那胺(evenamide)鹽之晶形，其XRPD光譜具有使用Cu Kα輻射(λ=1.54Å)量測之特徵峰，該等特徵峰之2θ為約12.1、13.4、16.2、16.7、18.2、18.7、19.4、21.7、22.4、22.8、23.3、23.7、24.2、24.4、25.4、26.0、26.6 ± 0.2°。
  2. 一種以形式II表示之依維那胺鹽之晶形，其XRPD光譜具有使用Cu Kα輻射(λ=1.54Å)量測之特徵峰，該等特徵峰之2θ為約12.7、17.7、20.0、20.4、20.7 ± 0.2°。
  3. 如請求項1或2之依維那胺鹽之晶形，其中，該鹽為鹽酸鹽。
  4. 一種依維那胺鹽之晶形，該鹽係選自展現以下主要吸熱峰之鹽： 在約119℃下，較佳為硫酸鹽； 在約132.6℃下，較佳為順丁烯二酸鹽； 在約105.6℃下，較佳為磷酸鹽； 在約118.3℃下，較佳為丙酮酸鹽； 在約114.6℃下，較佳為反丁烯二酸鹽； 在約154.8℃下，較佳為黏酸鹽； 在約140.7℃下，較佳為檸檬酸鹽； 在約101.2℃下，較佳為L-蘋果酸鹽； 在約85.8℃下，較佳為丁二酸鹽； 在約91.4℃下，較佳為戊二酸鹽； 在約147.9℃下，較佳為萘二磺酸鹽； 在約197.8℃，較佳為乙二磺酸鹽； 在約120.0℃下，較佳為乙磺酸鹽； 在約161.8℃下，較佳為甲苯磺酸鹽； 在約139.5℃下，較佳為甲磺酸鹽； 在約184.5℃下，較佳為萘磺酸鹽； 在約107.0℃下，較佳為苯磺酸鹽； 在約198.3℃下，較佳為草酸鹽； 在約96.6℃下，較佳為丙二酸鹽； 在約150.1℃下，較佳為醣精酸鹽； 在約129.0℃下，較佳為樟腦磺酸鹽；及 在約105.0℃下，較佳為杏仁酸鹽。
  5. 如請求項4之依維那胺鹽之晶形，其中，該鹽係選自順丁烯二酸鹽、黏酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、草酸鹽、醣精酸鹽及樟腦磺酸鹽。
  6. 如請求項5之依維那胺鹽之晶形，其中，該鹽係選自黏酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽及醣精酸鹽。
  7. 一種用於製備請求項1中所定義之呈晶形I之依維那胺的方法，其包含： 向依維那胺游離鹼及作為成鹽試劑的呈氣體形式之鹽酸或鹽酸水溶液，較佳呈氣體形式之鹽酸中添加溶劑； 在等於或低於94℃之溫度下結晶； 回收呈晶形I之依維那胺鹽酸鹽； 其中，該溶劑係選自丙酮、水、甲醇、異丙醇、甲基乙基酮/水、乙酸乙酯、甲基異丁基酮、甲基異丁基甲醇、二甲基甲醯胺、庚烷或該等溶劑之混合物，較佳地該溶劑為丙酮。
  8. 一種用於製備請求項2之呈晶形II之依維那胺鹽酸鹽的方法，其包含： 向依維那胺游離鹼中添加溶劑； 將溶液/分散液加熱至介於99℃與147℃之間的溫度； 藉由添加成鹽試劑而結晶； 獲得呈晶形II之依維那胺鹽酸鹽且選擇地回收。
  9. 一種用於製備請求項2或3之呈晶形II之依維那胺鹽酸鹽的方法，其包含： 向依維那胺游離鹼及成鹽試劑中添加溶劑以形成呈晶形I之依維那胺鹽酸鹽； 將溶液/分散液加熱至介於99℃與147℃之間的溫度； 獲得呈晶形II之依維那胺鹽酸鹽且選擇地回收。
  10. 一種用於製備請求項1之呈晶形I之依維那胺鹽酸鹽的方法，其包含： 向依維那胺游離鹼中添加溶劑； 將溶液/分散液加熱至介於99℃與147℃之間的溫度； 藉由添加作為成鹽試劑的呈氣體形式之鹽酸而結晶； 獲得呈晶形II之依維那胺鹽酸鹽， 冷卻至介於0℃與94℃之間的溫度，較佳地在介於20℃與30℃之間、更佳25℃ (室溫)的溫度； 獲得呈晶形I之依維那胺鹽酸鹽且回收。
  11. 一種用於製備請求項1之呈晶形I之依維那胺鹽酸鹽的方法，其包含： 向依維那胺游離鹼及作為成鹽試劑的呈氣體形式之鹽酸中添加溶劑； 將溶液/分散液加熱至介於99℃與147℃之間的溫度； 獲得呈晶形II之依維那胺鹽酸鹽， 冷卻至介於0℃與94℃之間的溫度，較佳地在介於20℃與30℃之間、更佳25℃ (室溫)的溫度； 獲得呈晶形I之依維那胺鹽酸鹽且回收。
  12. 如請求項4至7中任一項之方法，其中，該溶劑係選自丙酮、水、甲醇、異丙醇、甲基乙基酮/水、乙酸乙酯、甲基異丁基酮、二甲基甲醯胺、庚烷或該等溶劑之混合物，較佳地該溶劑為丙酮。
  13. 如請求項4至8中任一項之方法，其中，該成鹽試劑係選自呈氣體形式之鹽酸及鹽酸水溶液；較佳呈氣體形式之鹽酸。
  14. 一種請求項1或3中定義之依維那胺之晶形I的用途，其用於藉由在介於99℃與147℃之間的溫度下加熱依維那胺之晶形I以獲得呈晶形II之依維那胺來製備請求項2或3中定義之呈晶形II之依維那胺。
  15. 一種請求項2或3中定義之依維那胺之晶形II的用途，其用於藉由在等於或低於94℃之溫度下冷卻依維那胺之晶形II以獲得呈晶形I之依維那胺來製備請求項1或3中定義之呈晶形I之依維那胺。
  16. 一種醫藥組成物，其包含請求項1至6中任一項之呈晶形之依維那胺鹽作為活性醫藥成分，及醫藥學上可接受之賦形劑及/或載劑。
  17. 如請求項1至6中任一項之呈晶形之依維那胺鹽，其用作藥劑。
  18. 如請求項1至6中任一項之呈晶形之依維那胺鹽，其用於預防及/或治療神經、認知、精神、發炎性、泌尿生殖及胃腸道疾病，其中，鈉通道活性異常係發揮病理性作用。
  19. 如請求項1至6中任一項之呈晶形之依維那胺鹽，其係如請求項18所使用，其中，該疾病為精神病症，諸如精神分裂症。
  20. 如請求項1至6中任一項之呈晶形之依維那胺鹽，其係如請求項19所使用再加上一或多種抗精神病藥劑。
  21. 如請求項1至6中任一項之呈晶形之依維那胺鹽，其係如請求項20所使用，其中，該抗精神病藥劑係選自包含以下或由以下組成之群：利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、氯氮平(clozapine)、喹硫平(quetiapine)、帕潘立酮(paliperidone)、三氟拉𠯤(trifluoperazine)、氟派醇(haloperidol)、胺磺必利(amisulpride)及布南色林(blonanserin)。
  22. 如請求項1至6中任一項之呈晶形之依維那胺鹽，其係如請求項20所使用再加上一或多種典型或非典型抗精神病藥劑，其中，該典型抗精神病藥劑為氟派醇，且該非典型抗精神病藥劑係選自利培酮及氯氮平。
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