MXPA04002762A

MXPA04002762A - Formas de estado solido de n-(2 -hidroxiacetil) -5-(4-piperidil) -4-(4-pirimidinil) -3-(4-clorofenil) pirazol.

Info

Publication number: MXPA04002762A
Application number: MXPA04002762A
Authority: MX
Inventors: J Miyake Patricia
Original assignee: Pharmacia Corp
Priority date: 2001-09-25
Filing date: 2002-09-25
Publication date: 2004-06-29
Also published as: US6872725B2; WO2003026662A1; BR0212822A; EP1429772A1; ZA200402323B; US20030153583A1; CA2461080A1; JP2005529060A

Abstract

Se proveen las formas cristalinas del inhibidor de 38 cinasa N-(2-hidroxiacetil) -5-(4-piperidil) -4-(4-pirimidinil) -3-(4-clorofeni) pirazol; estas formas cristalinas incluyen (a) una primera forma cristalina anhidra que posee estabilidad fisica mejorada en relacion con otras formas de estado solido del compuesto; (b) una segunda forma cristalina anhidra que posee propiedades unicas en relacion con otras formas de estado solido del compuesto; (c) una tercera forma cristalina anhidra que posee propiedades unicas en relacion con otras formas de estado solido del compuesto; y (d) formas cristalinas solvatadas, formas cristalinas hidratadas, y formas de sal cristalinas del compuesto que son utiles, por ejemplo, como formas de estado solido intermediarias en la preparacion de otras formas cristalinas del compuesto; tambien se proveen combinaciones y composiciones farmaceuticas que comprenden por lo menos una de estas formas, procedimientos para preparar estas formas cristalinas y para preparar composiciones que comprenden estas formas cristalinas, y metodos para la profilaxis y/o tratamiento de una condicion mediada por p38 cinasa que comprenden administrar a un sujeto una cantidad terapeuticamente efectiva de por lo menos una de estas formas cristalinas.

Description

FORMAS DE ESTADO SOLIDO DE N-(2-HIDROXIACETIÜ-5-(4-PIPERIDIÜ- 4-(4-PIRlMIDlNIÜ-3-(4-CLOROFENIÜPIRAZOL REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUD DE PATENTE RELACIONADA Esta patente reclama prioridad a la solicitud de patente de E.U.A. con No. de serie 60/324,987 (presentada el 25 de septiembre de 2001). El texto completo de esta solicitud provisional se incorpora por referencia en la presente solicitud.

CAMPO DE LA INVENCION Esta invención está en el campo de agentes farmacéuticos activos como inhibidores de p38 cinasa, y muy particularmente se refiere al inhibidor de p38 cinasa, N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-- clorofenil)pirazol. Específicamente, la invención se refiere a (a) formas de estado sólido novedosas de N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)- 3-(4-clorofenil)pirazol, (b) métodos para preparar estas formas de estado sólido, (c) formas de estado sólido intermediarias útiles en la preparación de formas de estado sólido cristalinas, (d) composiciones farmacéuticas que comprenden una o más de estas formas de estado sólido, (e) métodos para el tratamiento y/o profilaxis de una condición mediada por p38 cinasa (incluyendo condiciones asociadas con inflamación tal como artritis), (f) métodos para regular la síntesis de citocinas inflamatorias tales como factor de necrosis tumoral ("FNT") e interleucina-1 ("IL-1"), y (g) el uso de una o más de esas formas de estado sólido en la fabricación de medicamentos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El compuesto N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol que tiene la estructura (I) siguiente (referido aquí como "compuesto 1") se reportó previamente en la publicación de patente internacional No. WOOO/31063. El documento WOOO/31063 describe en forma genérica una clase de compuestos de pirazol sustituidos y composiciones farmacéuticas relacionadas que son útiles para el tratamiento para el tratamiento y/o profilaxis de una condición mediada por p38 cinasa. Los ejemplos de D-1 y D-2 de WOOO/31063 específicamente describen el compuesto 1 y los métodos para la síntesis del compuesto. 1. El documento WOOO/31063 se incorpora aquí por referencia como se expone en forma completa a lo largo de la invención.

El compuesto 1 previamente no se había sabido que existía en una forma cristalina estable. Existe la necesidad de formas cristalinas del compuesto 1 que sean físicamente estables y que estén suficientemente biodisponibles, y para procesos confiables y reproducibles para la fabricación y/o purificación de dichas formas cristalinas. Ahora se provee (a) una forma cristalina novedosa del compuesto 1 que tiene un alto grado de estabilidad física a temperaturas normales de almacenamiento y uso, y que tiene otras propiedades únicas en relación con otras formas de estado sólido del compuesto 1 , (b) algunas otras formas cristalinas novedosas del compuesto 1 que tienen otras propiedades únicas en relación con otras formas de estado sólido del compuesto 1 , y (c) métodos y formas de estado sólido intermediarias para la preparación de esas formas cristalinas novedosas del compuesto 1 , incluyendo métodos para la remoción de impurezas a partir de esas formas cristalinas.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un primer aspecto, la invención provee una forma cristalina del compuesto 1. En otro aspecto, la invención provee una primera forma cristalina anhidra del compuesto 1 (el "polimorfo de forma I") que posee estabilidad física mejorada en relación con otras formas de estado sólido del compuesto 1. En otro aspecto, la invención provee una segunda forma cristalina anhidra del compuesto 1 (el "polimorfo de la forma II") que posee propiedades únicas en relación con otras formas de estado sólido del compuesto 1. En otro aspecto, la invención provee una tercera forma cristalina anhidra del compuesto 1 (el "polimorfo de la forma III") propiedades únicas en relación con otras formas de estado sólido del compuesto 1. En otro aspecto, la invención provee formas cristalinas solvatadas del compuesto 1 que son útiles, por ejemplo, como intermediariarios en la preparación de otras formas cristalinas del compuesto 1. En otro aspecto, la invención provee formas cristalinas hidratadas del compuesto 1 que son útiles, por ejemplo, como intermediariarios en la preparación de otras formas cristalinas del compuesto 1. En otro aspecto, la invención provee sales cristalinas del compuesto 1 que son útiles, por ejemplo, como intermediariarios en la preparación de otras formas cristalinas del compuesto 1. En otro aspecto, la invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una forma cristalina del compuesto 1 , opcionalmente acompañadas por una o más de otras formas de estado sólido del compuesto 1 , y que comprende además opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la invención provee composiciones farmacéuticas que contienen de alrededor de 0.1 mg a aproximadamente 1000 mg de por lo menos una forma cristalina del compuesto 1. En otro aspecto, la invención provee procedimientos para preparar formas cristalinas del compuesto 1 y para preparar composiciones que comprenden formas cristalinas del compuesto 1. En otro aspecto, la invención provee un método para la profilaxis y/o tratamiento de condición mediada por p38 cinasa que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos una forma cristalina del compuesto 1. Aspectos adicionales de la invención serán evidentes y en parte se indicarán en toda esta solicitud.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo ilustrativo para el polimorfo de forma I del compuesto . La figura 2 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo ilustrativo para el polimorfo de forma II del compuesto 1. La figura 3 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo ilustrativo para el polimorfo de forma III del compuesto 1. La figura 4 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo ilustrativo para el solvato de ácido acético del compuesto 1. La figura 5 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo ilustrativo para el solvato NMP del compuesto 1. La figura 6 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo ilustrativo para la forma cristalina monohidratada del compuesto 1. La figura 7 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo ilustrativo para la forma cristalina dihidratada del compuesto 1. La figura 8 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo ilustrativo para la sal de sodio cristalina del compuesto 1. La figura 9 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo ilustrativo para la sal de clorhidrato cristalina del compuesto 1. La figura 10 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo ilustrativo para la sal de ácido metansulfónico cristalina (mesilato) del compuesto 1. La figura 11 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo ilustrativo para la sal de ácido p-toluensulfónico cristalina (tosilato) del compuesto 1. La figura 12 muestra un termograma de calorimetría por escudriñamiento diferencial del polimorfo de la forma I del compuesto 1. La figura 13 muestra un termograma de calorimetría por escudriñamiento diferencial del polimorfo de la forma II del compuesto 1. La figura 14 muestra un termograma de calorimetría por escudriñamiento diferencial del polimorfo de la forma III del compuesto 1. La figura 15 muestra un termograma de calorimetría por escudriñamiento diferencial de la forma cristalina solvatada de ácido acético del compuesto 1. La figura 16 muestra un termograma de calorimetría por escudriñamiento diferencial de la forma cristalina solvatada de NMP del compuesto 1. La figura 17 muestra un termograma de calorimetría por escudriñamiento diferencial de la forma cristalina monohidratada del compuesto 1. La figura 18 muestra un termograma de calorimetría por escudriñamiento diferencial de la forma cristalina dihidratada del compuesto 1. La figura 19 muestra un termograma de calorimetría por escudriñamiento diferencial de la sal de sodio cristalina del compuesto 1. La figura 20 muestra un termograma de calorimetría por escudriñamiento diferencial de la sal de clorhidrato cristalina del compuesto 1. La figura 21 muestra un termograma de calorimetría por escudriñamiento diferencial de la sal de ácido metansulfónico cristalina (mesilato) del compuesto 1. La figura 22 muestra un termograma de calorimetría por escudriñamiento diferencial de la sal de ácido t-toluensulfónico cristalina (tosilato) del compuesto 1. La figura 23 muestra un perfil de análisis termogravimétrico ilustrativo del polimorfo de la forma I del compuesto 1. La figura 24 muestra un perfil de análisis termogravimétrico ilustrativo del polimorfo de la forma II del compuesto 1.

La figura 25 muestra un perfil de análisis termogravimétrico ilustrativo del solvato de ácido acético del compuesto 1. La figura 26 muestra un perfil de análisis termogravimétrico ilustrativo del solvato de ácido acético del compuesto 1. La figura 27 muestra un perfil de análisis termogravimétrico ilustrativo del solvato de NMP del compuesto 1. La figura 28 muestra un perfil de análisis termogravimétrico ilustrativo de la forma cristalina monohidratada del compuesto 1. La figura 29 muestra un perfil de análisis termogravimétrico ilustrativo de la forma cristalina dihidratada del compuesto 1. La figura 30 muestra un perfil de análisis termogravimétrico ilustrativo de la sal de sodio cristalina del compuesto 1. La figura 31 muestra un perfil de análisis termogravimétrico ilustrativo de la sal de clorhidrato cristalina del compuesto 1. La figura 32 muestra un perfil de análisis termogravimétrico ilustrativo de la sal de ácido metansulfónico cristalina (mesilato) del compuesto 1. La figura 33 muestra un perfil de análisis termogravimétrico ilustrativo de la sal de ácido p-toluensulfónico cristalina (tosilato) del compuesto 1. La figura 34 muestra un espectro de infrarrojo (IR) ilustrativo (reflactancia total atenuada, ATR) de polimorfo de forma I del compuesto 1. La figura 35 muestra un espectro de infrarrojo (IR) ilustrativo (reflactancia total atenuada, ATR) de polimorfo de forma II del compuesto 1. La figura 36 muestra un espectro de infrarrojo (IR) ilustrativo (reflactancia total atenuada, ATR) de polimorfo de forma III del compuesto 1. La figura 37 muestra un espectro de infrarrojo (IR) ilustrativo (reflactancia total atenuada, ATR) del solvato de ácido acético del compuesto 1. La figura 38 muestra un espectro de infrarrojo (IR) ilustrativo (reflactancia total atenuada, ATR) del solvato de N P del compuesto 1. La figura 39 muestra un espectro de infrarrojo (IR) ilustrativo (reflactancia total atenuada, ATR) de la forma cristalina monohidratada del compuesto 1. La figura 40 muestra un espectro de infrarrojo (IR) ilustrativo (reflactancia total atenuada, ATR) de la sal de sodio cristalina del compuesto 1. La figura 41 muestra un espectro de infrarrojo (IR) ilustrativo (reflactancia total atenuada, ATR) de la sal de clorhidrato cristalina del compuesto 1. La figura 42 muestra un espectro de infrarrojo (IR) ilustrativo (refiactancia total atenuada, ATR) de ia sal de ácido metansulfónico (mesilato) cristalina del compuesto 1. La figura 43 muestra un espectro de infrarrojo (IR) ilustrativo (reflactancia total atenuada, ATR) de la sal de ácido p-toluensulfónico (tosilato) cristalina del compuesto 1.

La figura 44 muestra un espectro de infrarrojo ilustrativo (IR) (solución) del compuesto 1 en cloroformo.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Igual que con todos los compuestos y composiciones farmacéuticas, las propiedades químicas y físicas de N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol ("compuesto 1") son importantes en su desarrollo comercial. Estas prioridades incluyen pero no se limitan a: (1 ) propiedades de empaque tales como volumen molar, densidad y carácter higroscópico, (2) propiedades termodinámicas tales como temperatura de fusión, presión de vapor y solubilidad, (3) propiedades cinéticas tales como velocidad de disolución y estabilidad (incluyendo estabilidad a condiciones ambientales, especialmente a humedad, y bajo condiciones de almacenamiento), (4) propiedades de superficie tales como área de superficie, capacidad de humectación, tensión interfacial y forma, (5) propiedades mecánicas tales como dureza, resistencia a la tensión, compactabilidad, manejo, flujo y mezcla, (6) propiedades de filtración, (7) pureza química y (8) estabilidad física y química. Estas propiedades pueden afectar, por ejemplo, el procesamiento y almacenamiento de composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto 1. Las formas de estado sólido del compuesto 1 que proveen una mejora en una o más de estas propiedades en relación con otras formas de estado sólido del compuesto 1 son deseables.

De conformidad con la presente invención, por lo tanto, se han descubierto algunas formas de estado sólido novedosas del compuesto 1. Estas formas de estado sólido del compuesto 1 poseen una o más de las propiedades químicas y/o físicas ventajosas anteriormente descritas para otras formas de estado sólido del compuesto 1 y/o son útiles como intermediariarios en la preparación de una o más de otras formas de estado sólido del compuesto 1. Las formas de estado sólido específicas del compuesto 1 que se han descubierto incluyen las siguientes: (1) una primera forma cristalina anhidra del compuesto 1 que posee estabilidad física mejorada en relación con otras formas de estado sólido del compuesto 1 (el "polimorfo de forma I"); (2) una primera forma cristalina anhidra del compuesto 1 que posee estabilidad física mejorada en relación con otras formas de estado sólido del compuesto 1 (el "polimorfo de forma II"); (3) una primera forma cristalina anhidra del compuesto 1 que posee estabilidad física mejorada en relación con otras formas de estado sólido del compuesto 1 (el "polimorfo de forma III"); (4) una forma cristalina solvatada de ácido acético del compuesto 1 que es útil, por ejemplo, como un intermediariario en la preparación de otras formas cristalinas del compuesto 1 (el "solvato de ácido acético"); (5) una forma cristalina solvatada de N-metilpirrolidona ("NMP") del compuesto 1 que es útil, por ejemplo, como un intermediariario en la preparación de otras formas cristalinas del compuesto 1 (el "Solvato de NMP"); (6) una forma cristalina monohidratada del compuesto 1 que es útil, por ejemplo, como un intermediariario en la preparación de otras formas cristalinas del compuesto 1 (la "forma cristalina monohidratada"); (7) una forma cristalina dihidratada del compuesto 1 que es útil, por ejemplo, como intermediariario en la preparación de otras formas cristalinas del compuesto 1 (la "forma cristalina dihidratada"); y (8) formas de sal cristalina del compuesto 1 que son útiles, por ejemplo, como intermediariarios en la preparación de otras formas cristalinas del compuesto 1. Ejemplos no limitantes de formas de sal cristalinas del compuesto 1 incluyen formas de sodio, clorhidrato, mesilato y tosilato. En una modalidad, la invención comprende el polimorfo de forma I del compuesto 1. El polimorfo de forma I posee mayor estabilidad física a temperaturas ambiente que las otras formas de estado sólido del compuesto 1. Las formas de estado sólido del compuesto 1 que no requieren condiciones de procesamiento o almacenamiento especiales, y que evitan la necesidad de reemplazo de inventario frecuente, tales como el polimorfo de forma I, son deseables. Por ejemplo, la selección de una forma de estado sólido del compuesto 1 que es físicamente estable durante un procedimiento de fabricación (tal como durante la molienda del compuesto 1 para obtener un material con tamaño de partícula reducido y área de superficie incrementada) puede evitar la necesidad de condiciones de procesamiento especiales y los costos incrementados generalmente asociados con dichas condiciones de procesamiento especiales. De manera similar, la selección de una forma de estado sólido del compuesto 1 que es físicamente estable en una amplia gama de condiciones de almacenamiento (especialmente considerando las posibles condiciones de almacenamiento diferentes que pueden ocurrir durante el tiempo de vida de un producto del compuesto 1) pueden ayudar a evitar cambios polimórficos y otros cambios degradantes en el compuesto 1 que pueden conducir a pérdida del producto o deterioro de la eficacia del producto. Por lo tanto, la selección de una forma del estado sólido del compuesto 1 tal como el polimorfo de forma I que tiene mayor estabilidad física provee un beneficio significativo sobre formas de estado sólido del compuesto 1 menos estable. En otra modalidad, la invención comprende el polimorfo de forma II del compuesto 1. El polimorfo de forma II presenta una velocidad de disolución más rápida en un medio acuoso que, por ejemplo, el polimorfo de forma I (aproximadamente dos a tres veces más rápido que la velocidad de disolución del polimorfo de forma I). En donde la disolución del compuesto 1 en el tracto gastrointestinal es el paso de control de velocidad para suministrar el compuesto 1 a células o tejidos objetivos, la disolución más rápida generalmente da por resultado una biodisponibilidad mejorada. Por lo tanto, el polimorfo de forma II puede proveer un perfil de biodisponibilidad mejorado en relación con otra forma de estado sólido del compuesto 1. Además, la selección de una forma de estado sólido del compuesto 1 que tiene una velocidad de disolución más rápida también provee mayor flexibilidad en la selección de excipientes para, y en la formulación de, composiciones farmacéuticas, particularmente aquellas destinadas a presentar liberación inmediata del compuesto 1 , en relación con otras formas de estado sólido que tienen una forma de disolución más lenta. En otra modalidad, la invención comprende el polimorfo de forma III del compuesto 1. Se postula la hipótesis de que el polimorfo de forma III tiene mayor estabilidad física y/o presenta una velocidad de disolución más rápida con relación con algunas o todas las otras formas de estado sólido del compuesto 1. En otra modalidad, la invención comprende una forma cristalina solvatada del compuesto 1 , particularmente el solvato de ácido acético o el solvato de NMP. De particular interés en el contexto de la presente invención son las formas cristalinas solvatadas del compuesto 1 que pueden ser convertidas al polimorfo de forma I o al polimorfo de forma II. El solvato de ácido acético es útil como un intermediariario en la preparación del polimorfo de forma II, es decir, el solvato de ácido acético puede ser convertido al polimorfo de forma II. El solvato de NMP es útil como un intermediariario en la preparación ya sea del polimorfo de forma I o ei polimorfo de forma II, es decir, el solvato de NMP puede ser convertido ya sea al polimorfo de forma I o al polimorfo de forma II, dependiendo de las condiciones seleccionadas. Las formas cristalinas solvatadas farmacéuticamente aceptables del compuesto 1 también se pueden usar directamente en composiciones farmacéuticas. Para este uso, las formas cristalinas solvatadas del compuesto 1 preferiblemente son sustancialmente exclusivas de solventes que no son solventes farmacéuticamente aceptables. Las formas cristalinas solvatadas usadas en composiciones farmacéuticas generalmente y preferiblemente comprenden un solvente de punto de ebullición mayor y/o unión a hidrógeno farmacéuticamente aceptables. Se cree que las formas cristalinas solvatadas colectivamente pueden ofrecer una gama de diferentes velocidades de disolución y, en donde la disolución del compuesto 1 en el tracto gastrointestinal es el paso de control de velocidad para suministrar el compuesto 1 a las células o tejidos objetivo, una gama de diferentes biodisponibilidades en relación con otras formas de estado sólido del compuesto 1. En otra modalidad, la invención comprende una forma cristalina hidratada del compuesto 1, particularmente la forma cristalina monohidratada o la forma cristalina dihidratada. La forma cristalina monohidratada es útil como un intermediariario en la preparación del polimorfo de forma I, es decir, la forma cristalina monohidrada es convertida al polimorfo de forma I. La forma cristalina dihidratada es útil como un intermediariario en la preparación ya sea del polimorfo de forma I o el polimorfo de forma III, es decir, la forma cristalina dihidratada es convertida al polimorfo de forma I o al polimorfo de forma III, dependiendo de las condiciones seleccionadas. Las formas cristalinas hidratadas farmacéuticamente aceptables del compuesto I también se pueden usar directamente en composiciones farmacéuticas. Se cree que las formas cristalinas hidratadas colectivamente pueden ofrecer una gama de velocidades de disolución diferentes y, en donde la disolución del compuesto 1 en el tracto gastrointestinal es el paso de control de velocidad para suministrar el compuesto 1 a las células o tejidos objetivos, una gama de diferentes biodisponibilidades en relación con otras formas de estado sólido del compuesto 1. En otra modalidad, la invención comprende formas de sal cristalinas del compuesto 1 , particularmente las formas de sal de sodio, clorhidrato, mesilato y tosilato. En otra modalidad, la invención comprende combinaciones de las formas de estado sólido del compuesto 1 seleccionadas del grupo que consiste del polimorfo I, el polimorfo de forma II, el polimorfo de forma III, las formas cristalinas solvatadas del compuesto 1 , las formas cristalinas hidratadas del compuesto 1 , las formas de sal cristalina del compuesto 1 y la forma amorfa del compuesto 1. Dichas combinaciones son útiles, por ejemplo, en la preparación de composiciones farmacéuticas que tienen una variedad de perfiles de disolución, incluyendo composiciones de liberación controlada. En una modalidad, se provee una combinación de formas de estado sólido que comprende el polimorfo de forma 1 en por lo menos una cantidad detectable, siendo el resto una o más formas de estado sólido seleccionadas del grupo que consiste del polimorfo de forma II, polimorfo de forma III, las formas cristalinas solvatadas del compuesto 1 , las formas cristalinas hidratadas del compuesto 1 , las formas de sal cristalinas del compuesto 1 y la forma amorfa del compuesto 1. En otra modalidad, se provee una combinación de formas de estado sólido que comprenden el polimorfo de forma II en por lo menos una cantidad detectable, siendo el resto una o más formas de estado sólido seleccionadas del grupo que consiste del polimorfo de forma I, el polimorfo de forma II, las formas cristalinas solvatadas del compuesto 1 , las formas cristalinas hidratadas del compuesto 1 , las formas de sal cristalinas del compuesto 1 y la forma amorfa del compuesto 1. En otra modalidad, se provee una combinación de formas de estado sólido que comprende el polimorfo de forma III en por lo menos una cantidad detectable, siendo el resto una o más formas de estado sólido seleccionada del grupo que consiste del polimorfo de forma I, el polimorfo de forma II, las formas cristalinas solvatadas del compuesto I, las formas cristalinas hidratadas del compuesto 1, las formas de sal cristalina del compuesto 1 y la forma amorfa del compuesto 1. Dependiendo del uso destinado de la forma de estado sólido del compuesto 1, consideraciones de procesamiento pueden favorecer la selección de una forma de estado sólido específica o una combinación específica de dichas formas de estado sólido. La facilidad de preparación de formas de estado sólido del compuesto 1 (o formas de estado sólido del compuesto 1 que tienen una pureza de fase mínima) generalmente difiere de una forma de estado sólido a otra. Además, el uso de una forma cristalina solvatada de compuesto 1 en lugar del polimorfo de forma I o el polimorfo de forma II en una composición puede eliminar un paso del procedimiento, a saber desolvatación, para aquellos procedimientos que de otra manera procederían por desolvatación de una forma cristalina solvatada. Alternativamente, el paso de desolvatación se puede eliminar, por ejemplo, y el polimorfo de forma I es directamente cristalizado de un solvente apropiado sin interrumpir la preparación y desolvatación de una forma cristalina solvatada intermediariaria. Dichos procedimientos se describen con mayor detalle más adelante.

Indicaciones Las formas de estado sólido del compuesto 1 descritas en esta solicitud son útiles para el tratamiento de cualquier condición, pero no se limitan al mismo, en un humano, u otro mamífero, que es exacerbada o causada por la producción de citocina excesiva o no regulada por el mamífero, tal como la producción de FNT o p38 cinasa. Estas formas de estado sólido del compuesto 1 son antagonistas de p38 cinasa, antagonizan directa o indirectamente citocinas tales como FNT y proteínas de IL-1 , y/o tienen la capacidad para retardar el curso natural de destrucción de articulaciones en pacientes con artritis reumatoide. Por consiguiente, la presente invención provee un método de tratamiento de una condición mediada por citocina, que comprende la administración a un sujeto de una cantidad que interfiere con las citocinas efectivas de una forma de estado sólido del compuesto 1. Las formas de estado sólido del compuesto 1 son útiles para el tratamiento o profilaxis, pero no se limitan al mismo, de: (1) inflamación; (2) artritis incluyendo artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil, osteoartritis y otras condiciones artríticas; (3) neuroinflamación; (4) alergia, enfermedades mediadas por Th2; (5) dolor (es decir, el uso como un analgésico) incluyendo pero sin limitarse a dolor neuropático; (6) fiebre (es decir, uso como un antipirético); (7) trastornos pulmonares o inflamación pulmonar, incluyendo síndrome de sufrimiento respiratorio de adultos, sarcoidosis pulmonar, asma, silicosis, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y asma; (8) enfermedades cardiovasculares incluyendo aterosclerosis, infarto de miocardio (incluyendo indicaciones de postinfarto de miocardio), trombosis, insuficiencia cardiaca congestiva y lesión por reperfusión cardiaca, así como complicaciones asociadas con hipertensión y/o insuficiencia cardiaca tal como daño a órganos vasculares, restenosis; (9) cardiomiopatía; (10) accidente vascular cerebral incluyendo accidente vascular cerebral isquémico y hemorrágico; (11) isquemia incluyendo isquemia cerebral e isquemia que resulta de derivación cardíaca/coronaria); (12) lesión por reperfusión; (13) lesión por reperfusión renal; (14) edema cerebral; (15) neurotrauma y trauma cerebral incluyendo lesión cerrada en la cabeza; (16) trastorno neurodegenerativo; (17) trastorno del sistema nervioso central (incluyendo, pero sin limitarse a trastornos del sistema nervioso que tienen un componente inflamatorio o apoptótico), tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de médula espinal y neuropatía periférica. (18) enfermedad hepática y nefritis; (19) condiciones gastrointestinales tales como enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable y colitis ulcerativa; (20) enfermedades ulcerativas tales como úlcera gástrica; (21 ) enfermedad periodoníal; (22) enfermedades oftálmicas tales como retinitis, retinopatías (incluyendo retinopatía diabética), uveitis, fotofobia ocular, atrofia de nervio óptico no glaucomatosa y degeneración macular relacionada con la edad (ARMD) (incluyendo forma atrófica de ARMD); (23) condiciones oftalmológicas tales como rechazo de injerto córneo, neovascularización ocular, neovascularización retinal incluyendo neovascularización después de lesión o infección, y fibroplasia retrolental; (24) glaucoma incluyendo glaucoma de ángulo abierto primario (POAG), glaucoma de ángulo abierto primario de inicio en la juventud, glaucoma de cierre de ángulo, glaucoma pseudoexfoliativo, neuropatía óptica isquémica anterior (AION), hipertensión ocular, síndrome de Reiger, glaucoma de tensión normal, glaucoma neovascular, inflamación ocular y glaucoma inducido por corticosteroide; (25) lesión aguda al tejido ocular y traumas oculares tales como glaucoma posttraumático, neuropatía óptica traumática y oclusión de arteria retinal central (CRAO); (26) diabetes; (27) neuropatía diabética; (28) condiciones relacionadas con la piel tales como psoriasis, eczema, quemaduras, dermatitis, formación de queloide, formación de tejido cicatrizante y trastornos angiogénicos; (29) infecciones virales y bacterianas, incluyendo sepsia, choque séptico, sepsia por gram-negativos, malaria, meningitis, infección por VIH, infecciones por oportunistas, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con SIDA), neumonía y virus de herpes; (30) mialgias debida a infección; (31) influenza; (32) choque endotóxico, sepsia; (33) síndrome de choque tóxico; (34) enfermedad autoinmune incluyendo rechazo de injerto vs hospedero y rechazo de aloinjerto; (345) tratamiento de enfermedades de reabsorción de huesos, tales como osteoporosis; (36) esclerosis múltiple; (37) trastornos del sistema reproductor femenino tal como endometriosis; (38) condiciones patológicas pero no malignas tales como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis a vascular de hueso; (39) tumores/neoplasia benigna y maligna incluyendo cáncer, tal como cáncer colorrectal, cáncer cerebral, cáncer de hueso, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial) tales como carcinoma de células básales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer esofágico, cáncer de intestino delgado y cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel, tal como cánceres de células escamosas y células básales, cáncer de próstata, carcinoma de células renales y otros cánceres conocidos que afectan las células epiteliales en todo el cuerpo; (40) leucemia; (41) linfoma; (42) lupus eritematoso sistémico (SLE); (43) angiogénesis incluyendo neoplasia; y (44) metástasis. Las formas cristalinas del compuesto 1 descrito en esta solicitud también son útiles para prevenir la producción o expresión de ciclooxigenas-2, o actividad de ciclooxigenasa-2.

Definiciones El término "amorfo" como se aplica al compuesto 1 aquí se refiere a un estado sólido en donde las moléculas del compuesto 1 están presentes en una disposición desordenada y no forman una retícula cristalina distinguible o célula unitaria. Cuando se somete a difracción de rayos X en polvo, el compuesto 1 amorfo no produce ningún pico cristalino caracterísitco. El término "forma cristalina" como se aplica al compuesto 1 aquí se refiere a una forma de estado sólido en donde las moléculas del compuesto 1 están dispuestas para formar una retícula cristalina distinguible (i) que comprende células unitarias distinguibles, y (ii) produce picos de difracción cuando se somete a radiación por rayos X. El término "cristalización" como se usa aquí se puede referir a cristalización y/o recristal ización dependiendo de las circunstancias aplicables relacionadas con la preparación del material de partida del compuesto 1. El término "cristalización directa" como se usa aquí se refiere a cristalización del compuesto 1 directamente a partir de un solvente adecuado sin formación y desolvatacion de una forma de estado sólido cristalina solvatada intermediaria del compuesto 1. El término "sustancia de fármaco del compuesto 1" como se usa aquí significa el compuesto 1 per se como es calificado por el contexto en el cual se usa el término, y se puede referir al compuesto 1 no formulado o al compuesto 1 presente como un ingrediente de una composición farmacéutica. El término "tamaño de partícula" como se usa aquí se refiere al tamaño de partícula como se mide por técnicas de medición de tamaño de partícula convencionales bien conocidas en la técnica, tales como dispersión de luz de láser, fraccionamiento de flujo de campo de sedimentación, espectroscopia de correlación de fotones o centrifugación de disco. Un ejemplo no limitante de una técnica que se puede usar para medir el tamaño de partícula es una técnica de dispersión de líquido que emplea un analizador de tamaño de partícula Sympatec. El "tamaño de partícula Dgo" es un tamaño de partícula tal que 90% en peso de las partículas son más pequeñas que el tamaño de partícula de D90 como se mide por tales técnicas de medición de tamaño de partícula convencionales. El término "DSC" significa calorimetría por escudriñamiento diferencial. El término "HPLC" significa cromatografía de líquidos de alta presión. El término "IR" significa infrarrojo. El término "mseg" significa milisegundos. El término "pureza" aquí, a menos que se califique de otra manera, significa la pureza química del compuesto 1 de conformidad con la prueba de CLAR convencional. El término "pureza de fase" aquí significa la pureza de estado sólido del compuesto 1 con respecto a una forma cristalina o amorfa particular del compuesto 1 como se determina por métodos analíticos de difracción de rayos X en polvo aquí descritos. El término "de fase pura" se refiere a la pureza con respecto a otras formas de estado sólido del compuesto 1 y no necesariamente implica un alto grado de pureza química con respecto a otros compuestos. El término TXRD" significa difracción de rayos X en polvo. El término "TGA" significa análisis termogravimétrico.

Caracterización de forma cristalina 1. Conformación molecular Análisis de rayos X de cristal individual indica que la conformación molecular difiere para las diversas formas de estado sólido del compuesto 1. Por ejemplo, una diferencia en conformación molecular típicamente se puede observar en las diversas formas cristalinas del compuesto 1 con respecto a las orientaciones de uno o más del grupo de para-clorofenilo, el grupo pirimidinilo, el grupo 2-hidroxiacetiIpiperidinilo unido al anillo de pirazol del núcleo. 2. Difracción de rayos X El análisis de rayos X y cristal individual del polimorfo de forma I y la forma cristalina dihidratada del compuesto I se condujeron usando un difractómetro P4-UNIX de Siemens, usando radiación de molibdeno Ka (longitud de onda de 0.71073 Á) a temperaturas de aproximadamente 440°C para el polimorfo de forma I y aproximadamente 446°C para la forma cristalina dihidratada. El análisis de rayos X de cristal individual de las formas cristalinas de solvato de NMP del compuesto 1 se condujo usando un difractómetro con detector de rayos X 6KCCDX- de Bruker Smart, usando radiación de cobre Ka (longitud de onda de 1.54178 Á) a una temperatura de aproximadamente 393°C. El cristal de polimorfo de forma I se preparó por cristalización del compuesto 1 a partir de metanol. El cristal de forma cristalina dihidratada se preparó por cristalización del compuesto 1 a partir de tetrahidrofurano y agua. El cristal de forma cristalina del solvato NMP se preparó por cristalización del compuesto 1 a partir de N-metilpirrolidona y etanol. El análisis mostró que el polimorfo de forma I y la forma cristalina dihidratada pertenecen al sistema de cristal triclínico y al grupo de espacio P-1 (No. 2), mientras que el solvato de NMP pertenece al sistema de cristal monoclínico y al grupo de espacio P2i/c (No. 14). Además, el análisis de difracción de rayos X en polvo de las formas cristalinas del compuesto 1 se condujo usando un difractómetro de polvo D5000 de Siemens. Una muestra de la forma cristalina se colocó en un contenedor de muestra y los datos en bruto se midieron para valores 2T valores (dos teta) de 2 a 50 usando radiación de cobre Ka (longitud de onda de 1.5405 A), escaneo de paso de 0.020 grados, y tiempo de paso de dos segundos. Los cuadros 1-7 siguientes describen datos típicos para siete formas cristalinas del compuesto 1 en términos de los valores 2T e intensidades obtenidas usando análisis de difracción de rayos X en polvo. (1) El cuadro 1 presenta los datos obtenidos para la muestra del polimorfo de forma I; (2) el cuadro 2 presenta los datos obtenidos para la muestra del polimorfo de forma II; (3) el cuadro 3 presenta los datos obtenidos para la muestra del polimorfo de forma II; (4) el cuadro 4 presenta datos obtenidos para una muestra de solvato de ácido acético; (5) el cuadro 5 presenta datos obtenidos para una muestra del solvato de NMP; (6) el cuadro 6 presenta datos obtenidos para una muestra de la forma cristalina monohidratada; (7) el cuadro 7 presenta datos obtenidos para una muestra de la forma cristalina dihidratada; y (8) el cuadro 8 presenta datos obtenidos para una muestra de la sal de sodio cristalina del compuesto 1. (9) El cuadro 9 presenta datos obtenidos para una muestra de la sal de clorhidrato cristalina del compuesto 1. (10) El cuadro 10 presenta datos obtenidos para una muestra de la sal de mesilato cristalina del compuesto 1. (1 ) El cuadro 1 presenta datos obtenidos para una muestra de la sal de tosilato cristalina del compuesto 1. Las figuras 1-11 también exponen perfiles de difracción de rayos X en polvo en una gráfica ilustrativa para el polimorfo de forma I (figura 1), polimorfo de forma II (figura 2), polimorfo de forma III (figura 3), solvato de ácido acético (figura 4), solvato de NMP (figura 5), forma cristalina monohidratada (figura 6), forma cristalina dihidratada (figura 7), sal de sodio cristalina del compuesto 1 (figura 8), sal de clorhidrato cristalina del compuesto 1 (figura 9), sal de mesilato cristalina del compuesto 1 (figura 10), y sal de tosilato cristalina del compuesto 1 (figura 11).

CUADRO 1 Datos de difracción de rayos X (Forma I) Angulo Valor d Intensidad Intensidad (grados 2-teta) (A) (conteos) (%) 6.15 14.352 518 7.0 9.81 9.011 373 5.0 1.36 7.784 455 6.1 12.33 7.171 2069 27.8 13.93 6.351 545 7.3 14.38 6.153 282 3.8 14.93 5.929 1509 20.2 16.14 5.488 308 4.1 16.60 5.337 593 8.0 17.09 5.183 1365 18.3 17.36 5.104 345 4.6 17.76 4.990 180 2.4 18.57 4.775 958 12.9 19.02 4.662 675 9.1 19.24 4.609 1582 21.2 19.52 4.544 7452 100.0 20.14 4.406 611 8.2 20.94 4.239 1080 14.5 21.68 4.096 4839 64.9 22.55 3.940 1475 19.8 22.86 3.886 1954 26.2 23.44 3.792 200 2.7 23.77 3.741 583 7.8 24.88 3.576 1496 20.1 25.51 3.488 1328 17.8 25.88 3.440 716 9.6 26.18 3.401 755 10.1 26.65 3.342 1340 18.0 27.16 3.281 1251 16.8 27.63 3.226 402 5.4 27.99 3.185 315 4.2 28.57 3.122 351 4.7 29.31 3.044 1692 22.7 29.76 3.000 418 5.6 30.15 2.962 676 9.1 30.59 2.920 447 6.0 30.89 2.893 485 6.5 31.24 2.861 375 5.0 31.42 2.845 511 6.9 31.96 2.798 250 3.4 32.67 2.739 655 8.8 33.39 2.682 430 5.8 33.71 2.657 251 3.4 34.29 2.613 272 3.7 34.55 2.594 308 4.1 35.21 2.546 544 7.3 35.45 2.530 517 6.9 35.93 2.497 278 3.7 36.42 2.465 303 4.1 37.13 2.419 350 4.7 37.34 2.407 337 4.5 38.44 2.340 187 2.5 39.32 2.290 178 2.4 39.70 2.269 306 4.1 40.02 2.251 232 3.1 41.00 2.199 232 3.1 42.03 2.148 227 3.0 42.79 2.111 272 3.7 43.74 2.068 397 5.3 44.30 2.043 425 5.7 45.23 2.003 243 3.3 45.75 1.982 457 6.1 46.60 1.947 234 3.1 47.24 1.923 320 4.3 48.16 1.888 243 3.3 48.31 1.883 263 3.5 49.29 1.847 139 1 .9 49.78 1.830 181 2.4 CUADRO 2 Datos de difracción de rayos X (Forma II) Angulo Valor d Intensidad Intensidad (grados 2-teta) (Á) (conteos) (%) 4.74 18.631 1427 21.2 9.55 9.258 3843 57.1 12.20 7.249 599 8.9 13.05 6.778 667 9.9 14.48 6.113 2566 38.1 15.42 5.742 424 6.3 15.68 5.649 713 10.6 16.23 5.458 3913 58.1 16.94 5.230 2002 29.7 18.35 4.832 304 4.5 18.89 4.694 2558 38.0 19.27 4.602 2689 39.9 20.11 4.413 6308 93.7 20.98 4.231 212 3.1 21.51 4.128 1852 27.5 21.82 4.070 417 6.2 22.16 4.009 754 11.2 23.08 3.851 6732 100.0 23.70 3.752 685 10.2 24.16 3.680 361 5.4 24.63 3.611 395 5.9 25.12 3.542 614 9.1 25.46 3.495 528 7.8 26.16 3.404 773 11.5 26.70 3.336 1445 21.5 27.39 3.253 867 12.9 27.92 3.193 745 11.1 28.47 3.132 262 3.9 29.11 3.065 1048 15.6 29.46 3.029 271 4.0 30.15 2.961 305 4.5 30.92 2.889 1301 19.3 31.86 2.806 288 4.3 32.55 2.748 508 7.5 33.01 2.711 879 13.1 33.57 2.667 304 4.5 34.06 2.630 697 10.4 34.31 2.611 1020 15.2 35.04 2.559 359 5.3 35.89 2.500 426 6.3 36.16 2.482 507 7.5 36.54 2.457 210 3.1 37.40 2.403 196 2.9 38.29 2.348 513 7.6 38.50 2.336 368 5.5 39.25 2.293 430 6.4 39.82 2.262 162 2.4 40.52 2.225 173 2.6 41.07 2.196 294 4.4 41.31 2.184 274 4.1 41.69 2.165 271 4.0 42.65 2.118 310 4.6 43.27 2.089 223 3.3 43.82 2.064 215 3.2 44.62 2.029 156 2.3 45.27 2.001 276 4.1 45.92 1.975 160 2.4 46.43 1.954 215 3.2 47.28 1.921 198 2.9 47.76 1.903 267 4.0 48.92 1.860 472 7.0 49.60 1.836 166 2.5 CUADRO 3 Datos de difracción de rayos X (Forma NI) Angulo Valor d Intensidad Intensidad (grados 2-teta) (Á) (conteos) (%) 7.78 11.350 332 7.2 9.96 8.872 427 9.3 10.50 8.420 828 18.1 11.12 7.947 484 10.6 11.69 7.563 806 17.6 12.44 7.108 895 19.5 13.50 6.555 732 16.0 13.94 6.349 665 14.5 14.38 6.154 368 8.0 16.41 5.398 589 12.9 17.94 4.940 526 11.5 18.22 4.865 684 14.9 19.05 4.656 4580 100.0 19.61 4.523 786 17.2 20.55 4.319 2261 49.4 21.03 4.220 1707 37.3 21.73 4.086 2375 51.9 23.46 3.789 617 13.5 23.89 3.722 584 12.8 25.07 3.549 2483 54.2 26.19 3.400 598 13.1 26.95 3.305 686 15.0 27.28 3.266 605 13.2 28.69 3.109 382 8.3 29.26 3.050 334 7.3 29.36 3.040 353 7.7 29.89 2.987 606 13.2 30.67 2.913 474 10.3 31.99 2.795 344 7.5 32.89 2.721 273 6.0 35.21 2.547 317 6.9 37.77 2.380 309 6.7 39.66 2.271 350 7.6 39.86 2.260 370 8.1 43.57 2.075 391 8.5 46.42 1.955 214 4.7 47.94 1.896 281 6.1 49.36 1.845 198 4.3 CUADRO 4 Datos de difracción de rayos X fsolvato de ácido acético) CUADRO 5 Datos de difracción de rayos X (solvato de NMP) Angulo Valor d Intensidad Intensidad (grados 2-teta) (Á) (conteos) (%) 8.00 11.041 2234 22.9 9.18 9.630 212 4.3 10.32 8.566 948 19.2 12.11 7.301 762 15.4 12.38 7.143 704 14.2 15.34 5.771 1272 25.7 15.75 5.622 1914 38.7 16.46 5.382 826 16.7 18.23 4.863 934 18.9 18.92 4.686 2758 55.7 19.36 4.580 1770 35.8 20.38 4.354 4950 100.0 21.11 4.205 1511 30.5 22.00 4.036 2324 46.9 22.43 3.961 1725 34.8 23.08 3.850 1437 29.0 23.84 3.729 538 10.9 24.45 3.637 1331 26.9 24.78 3.591 1959 39.6 25.09 3.547 1120 22.6 25.64 3.472 2581 52.1 26.35 3.376 1170 23.6 26.81 3.323 908 18.3 27.68 3.220 1277 25.8 27.91 3.194 1964 39.7 28.85 3.092 471 9.5 29.22 3.054 421 8.5 29.80 2.996 457 9.2 30.44 2.934 509 10.3 30.68 2.912 668 13.5 31.20 2.865 544 11.0 31.75 2.816 382 7.7 32.63 2.742 676 13.7 32.94 2.717 485 9.8 33.94 2.639 299 6.0 34.20 2.620 261 5.3 34.95 2.565 311 6.3 35.78 2.507 270 5.5 36.38 2.468 292 5.9 36.66 2.450 326 6.6 37.08 2.422 328 6.6 37.85 2.375 544 11.0 39.32 2.289 491 9.9 39.50 2.279 417 8.4 40.25 2.239 459 9.3 40.69 2.215 357 7.2 41.49 2.174 264 5.3 42.90 2.106 355 7.2 43.23 2.091 499 10.1 44.38 2.040 345 7.0 45.51 1.992 266 5.4 46.71 1.943 358 7.2 47.55 1.911 436 8.8 47.93 1.897 469 9.5 CUADRO 6 Datos de difracción de rayos X (monohidrato) Angulo Valor d Intensidad Intensidad (grados 2-teta) (Á) (conteos) (%) 8.36 10.563 1901 20.1 9.48 9.320 282 3.0 11.17 7.912 1007 10.7 12.53 7.058 610 6.5 12.92 6.846 1686 17.9 13.75 6.436 366 3.9 14.58 6.071 619 6.6 15.65 5.659 228 2.4 15.96 5.550 359 3.8 16.80 5.273 411 4.4 17.05 5.195 896 9.5 18.27 4.853 681 7.2 18.82 4.712 4383 46.4 19.20 4.618 9439 100.0 20.05 4.425 3435 36.4 20.68 4.291 5858 62.1 21.36 4.156 525 5.6 21.89 4.057 773 8.2 22.16 4.008 1548 16.4 22.54 3.941 1928 20.4 22.84 3.890 1691 17.9 23.62 3.764 423 4.5 24.45 3.637 339 3.6 24.91 3.571 3802 40.3 25.67 3.467 1553 16.5 26.07 3.416 1384 14.7 26.34 3.381 1795 19.0 27.69 3.219 1060 11.2 28.10 3.172 634 6.7 28.34 3.146 1060 11.2 28.91 3.086 581 6.2 29.19 3.057 479 5.1 29.61 3.015 471 5.0 30.14 2.962 511 5.4 30.49 2.929 1229 13.0 30.94 2.888 368 3.9 31.22 2.862 500 5.3 31.95 2.799 431 4.6 32.60 2.745 274 2.9 33.00 2.712 566 6.0 33.45 2.676 340 3.6 33.93 2.640 834 8.8 35.12 2.553 421 4.5 35.35 2.537 365 3.9 36.11 2.485 224 2.4 37.10 2.421 258 2.7 37.61 2.390 270 2.9 38.30 2.348 292 3.1 39.15 2.299 596 6.3 39.46 2.282 514 5.4 40.27 2.238 449 4.8 40.81 2.209 603 6.4 41.64 2.167 366 3.9 42.89 2.107 370 3.9 43.54 2.077 292 3.1 44.11 2.051 370 3.9 44.81 2.021 244 2.6 45.59 1.988 379 4.0 46.65 1.945 415 4.4 47.46 1.914 350 3.7 47.85 1.899 302 3.2 48.48 1.876 316 3.3 48.97 1.858 316 3.3 CUADRO 7 Datos de difracción de rayos X (dihidrato) Angulo Valor d Intensidad Intensidad (grados 2-teta) (Á) (conteos) (%) 7.21 12.247 2724 51.7 10.42 8.483 1325 25.1 10.89 8.121 789 15.0 12.32 7.178 441 8.4 13.26 6.672 713 13.5 14.46 6.122 4623 87.7 15.28 5.793 371 7.0 15.56 5.691 959 18.2 17.95 4.938 818 15.5 18.21 4.869 931 17.7 18.77 4.723 1557 29.5 19.11 4.641 1751 33.2 19.38 4.576 658 12.5 20.14 4.405 5272 100.0 20.97 4.232 624 11.8 21.34 4.161 692 13.1 21.89 4.058 2085 39.5 22.41 3.965 478 9.1 22.89 3.882 38 6.4 23.54 3.777 3166 60.1 23.84 3.729 564 10.7 24.09 3.692 372 7.1 24.57 3.620 270 5.1 25.15 3.539 1031 19.6 25.57 3.480 2938 55.7 26.79 3.325 3663 69.5 27.02 3.297 1734 32.9 27.66 3.222 597 11.3 28.05 3.178 826 15.7 28.69 3.109 1252 23.7 29.70 3.005 677 12.8 30.00 2.976 596 11.3 30.20 2.957 472 9.0 30.82 2.899 502 9.5 31.04 2.879 474 9.0 31.59 2.830 271 5.1 32.30 2.769 528 10.0 32.55 2.748 783 14.9 32.89 2.721 416 7.9 33.34 2.685 488 9.3 33.84 2.647 216 4.1 34.59 2.591 367 7.0 35.28 2.542 220 4.2 35.56 2.522 323 6.1 35.89 2.500 304 5.8 36.16 2.482 401 7.6 5 36.74 2.444 650 12.3 37.15 2.418 341 6.5 37.99 2.367 423 8.0 38.44 2.340 348 6.6 39.22 2.295 428 8.1 39.53 2.278 939 17.8 40.43 2.229 367 7.0 41.07 2.196 302 5.7 41.14 2.192 250 4.7 41.26 2.186 289 5.5 42.26 2.137 603 11.4 42.66 2.118 344 6.5 43.10 2.097 335 6.4 43.44 2.081 518 9.8 44.15 2.050 506 9.6 45.15 2.006 1009 19.1 45.64 1.986 314 6.0 46.36 1.957 254 4.8 47.00 1.932 803 15.2 47.74 1.904 744 14.1 49.62 1.836 298 5.7 CUADRO 8 Datos de difracción de rayos X (sal de sodio) Angulo Valor d Intensidad Intensidad (grados 2-teta) (Á) (conteos) (%) 5.68 15.551 328 11.8 6.16 14.327 311 11.1 7.81 11.313 249 8.9 9.83 8.988 307 11.0 1.40 7.759 1433 51.4 12.36 7.156 1009 36.2 12.94 6.836 427 15.3 13.96 6.338 387 13.9 14.95 5.921 471 16.9 15.76 5.618 384 13.8 16.24 5.455 674 24.2 16.63 5.328 646 23.2 17.09 5.184 769 27.6 18.60 4.765 1207 43.3 18.89 4.694 1392 49.9 19.28 4.600 1304 46.7 19.55 4.537 2619 93.9 20.08 4.418 1181 42.3 20.98 4.230 822 29.5 21.74 4.085 2790 100.0 22.58 3.935 1067 38.2 22.90 3.881 2552 91.5 23.85 3.727 818 29.3 24.41 3.644 2611 93.6 24.90 3.572 1102 39.5 25.57 3.481 1081 38.7 25.93 3.433 943 33.8 26.18 3.401 808 29.0 26.68 3.339 784 28.1 27.21 3.275 843 30.2 27.46 3.246 725 26.0 29.33 3.043 749 26.8 29.83 2.993 533 19.1 30.18 2.959 579 20.8 30.93 2.889 436 15.6 31.47 2.840 411 14.7 31.85 2.807 314 11.3 32.71 2.735 479 17.2 3.40 2.680 462 16.6 4.31 2.611 350 12.5 4.52 2.596 393 14.1 5.36 2.537 419 15.0 6.47 2.461 297 10.6 7.28 2.410 317 11.4 9.79 2.263 442 15.8 2.18 2.141 392 14.1 3.76 2.067 377 13.5 4.34 2.041 371 13.3 5.78 1.980 329 11.8 7.36 1.918 303 10.9 CUADRO 9 Datos de difracción de rayos X (sal de clorhidrato) Angulo Valor d Intensidad Intensidad (grados 2-teta) (Á) (conteos) (%) 4.42 19.975 291 4.8 7.45 11.861 464 7.7 9.97 8.864 949 15.7 10.26 8.612 417 6.9 10.74 8.227 378 6.3 12.63 7.001 1185 19.6 14.30 6.188 414 6.9 14.59 6.067 1001 16.6 15.07 5.874 896 14.8 15.38 5.756 161 2.7 16.38 5.408 190 3.1 19.88 4.462 6039 100.0 20.59 4.310 3585 59.4 20.78 4.272 3256 53.9 21.10 4.207 651 10.8 21.72 4.088 451 7.5 22.40 3.965 2508 41.5 22.89 3.882 1046 17.3 23.30 3.814 4138 68.5 23.69 3.752 1152 19.1 24.28 3.663 427 7.1 24.54 3.625 939 15.5 24.95 3.566 798 13.2 25.39 3.505 251 4.2 26.04 3.419 355 5.9 26.53 3.357 408 6.8 26.80 3.324 201 3.3 27.20 3.276 245 4.1 27.42 3.250 409 6.8 28.19 3.162 1136 18.8 28.76 3.101 1524 25.2 29.40 3.036 558 9.2 30.03 2.973 479 7.9 30.31 2.947 433 8.8 30.78 2.902 362 6.0 31.08 2.876 228 3.8 31.55 2.833 253 4.2 31.80 2.812 245 4.1 32.32 2.768 409 6.8 32.69 2.737 466 7.7 33.13 2.702 455 7.5 33.68 2.659 284 4.7 33.98 2.636 406 6.7 34.15 2.623 594 9.8 34.87 2.571 307 5.1 35.26 2.543 419 6.9 35.87 2.501 405 6.7 36.60 2.453 305 5.1 37.19 2.416 227 3.8 37.64 2.388 238 3.9 37.87 2.374 202 3.3 37.47 2.338 524 8.7 39.76 2.265 304 5.0 40.44 2.229 265 4.4 40.85 2.207 331 5.5 41.22 2.188 353 5.8 41.73 2.163 390 6.5 42.38 2.131 324 5.4 43.13 2.095 238 3.9 43.88 2.062 287 4.8 44.65 2.028 269 4.5 45.78 1.980 173 2.9 47.22 1.923 265 4.4 47.58 1.910 437 7.2 CUADRO 10 Datos de difracción de rayos X (sal de mesilato) Angulo Valor d Intensidad Intensidad (grados 2-teta) (Á) (conteos) (%) 7.50 11.770 285 6.7 8.83 10.010 382 8.9 10.72 8.242 559 13.1 12.60 7.018 426 10.0 14.95 5.922 464 10.8 15.16 5.840 493 11.5 16.54 5.356 291 6.8 16.96 5.222 1105 25.8 17.61 5.033 2251 52.6 18.07 4.905 823 19.2 18.40 4.817 2144 50.1 18.86 4.700 2803 65.5 19.78 4.484 782 18.3 20.17 4.398 304 7.1 20.99 4.229 4280 100.0 22.19 4.003 2680 62.6 22.40 3.966 1708 39.9 22.68 3.917 605 14.1 23.02 3.860 810 18.9 23.35 3.807 946 22.1 23.80 3.735 2027 47.4 24.60 3.616 688 16.1 24.79 3.588 1105 25.8 25.22 3.528 392 9.2 25.53 3.487 268 6.3 25.89 3.439 194 4.5 26.47 3.365 702 16.4 26.74 3.331 471 11.0 27.10 3.287 583 13.6 27.74 3.213 538 12.6 28.13 3.169 768 17.9 29.32 3.044 294 6.9 29.60 3.016 482 11.3 30.18 2.959 934 21.8 30.71 2.909 541 12.6 30.98 2.884 520 12.1 31.43 2.844 258 6.0 31.94 2.800 194 4.5 32.48 2.754 322 7.5 32.62 2.743 360 8.4 32.93 2.718 371 8.7 33.36 2.683 770 18.0 33.80 2.650 230 5.4 34.36 2.608 200 4.7 34.98 2.563 242 5.7 35.16 2.550 269 6.3 35.77 2.508 410 9.6 36.59 2.454 474 11.1 37.14 2.419 428 10.0 37.54 2.394 338 7.9 38.27 2.350 325 7.6 38.70 2.325 235 5.5 39.10 2.302 193 4.5 39.56 2.276 202 4.7 40.10 2.247 297 6.9 40.77 2.211 243 5.7 41.22 2.188 249 5.8 41.53 2.173 253 5.9 42.09 2.145 287 6.7 43.48 2.080 252 5.9 44.42 2.038 289 6.8 45.04 2.011 245 5.7 45.58 1.988 410 9.6 46.65 1.945 226 5.3 47.01 1.931 234 5.5 47.90 1.898 221 5.2 48.66 1.870 177 4.1 49.66 1.834 185 4.3 CUADRO 11 Datos de difracción de rayos X (sal de tosilato) 30.72 2.908 751 9.6 31.08 2.875 393 5.0 31.80 2.812 363 4.6 32.14 2.783 773 9.9 33.00 2.712 587 7.5 33.40 2.680 239 3.0 33.92 2.640 511 6.5 34.48 2.599 949 12.1 35.03 2.560 234 3.0 35.47 2.529 388 4.9 35.78 2.507 212 2.7 36.57 2.455 450 5.7 37.12 2.420 262 3.3 37.37 2.404 379 4.8 38.22 2.353 408 5.2 38.64 2.328 317 4.0 39.41 2.284 227 2.9 39.91 2.257 187 2.4 40.30 2.236 254 3.2 40.59 2.221 319 4.1 41.20 2.189 212 2.7 41.84 2.157 198 2.5 42.28 2.136 261 3.3 43.33 2.087 345 4.4 44.69 2.026 355 4.5 45.11 2.008 265 3.4 45.90 1.976 293 3.7 46.91 1.935 226 2.9 47.81 1.901 195 2.5 48.39 1.880 235 3.0 48.81 1.864 243 3.1 49.65 1.835 189 2.4 El polimorfo de forma I típicamente tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende por lo menos un pico seleccionado del grupo que consiste de 6.2 ± 0.2, 12.3± 0.2, 14.9± 0.2, 17.1± 0.2, y 19.5+ 0.2 grados 2T. En una modalidad de la invención, la forma de estado sólido del compuesto 1 es el polimorfo de forma I que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico a 6.2+ 0.2 grados 2T. El polimorfo de forma II típicamente tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende por lo menos un pico seleccionado del grupo que consiste de 4.7+ 0.2, 9.6+ 0.2, 14.5 ±0.2, 16.2± 0.2 y 20.1 ± 0.2 grados 2T. En una modalidad de la invención, la forma de estado sólido del compuesto 1 es el polimorfo de forma II que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico a 4.7± 0.2 grados 2T. El polimorfo de forma III típicamente tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende por lo menos un pico seleccionado del grupo que consiste de 10.5 +0.2, 11.7 +0.2, 12.4 +0.2 y 19.1+ 0.2 grados 2T. En una modalidad de la invención, la forma de estado sólido del compuesto 1 e el polimorfo de forma III que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico a 10.5± 0.2 grados 2T. El solvato de ácido acético típicamente tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende por lo menos un pico seleccionado del grupo que consiste de 4.2 +0.2, 8.3 +0.2 y 189.3 +0.2 grados 2T conseguido. En una modalidad de la invención, la forma de estado sólido del compuesto 1 es el solvato de ácido acético que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico a 4.2 ±0.2 grados 2T. El solvato de NMP tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende por lo menos un pico seleccionado del grupo que consiste de 8.0 +0.2, 10.3 +0.2, 15.3 ±0.2, 15.8± 0.2 y 20.4 ±0.2 grados 2T. En una modalidad de la invención, la forma de estado sólido del compuesto 1 es el solvato de NMP que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 8.0± 0.2 grados 2T y 15.3 ±0.2 grados 2T. La forma cristalina monohidratada típicamente tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende por lo menos un pico seleccionado del grupo que consiste de 8.4± 0.2, 11.2 ±0.2, 12.9± 0.2, 18.8± 0.2 y 19.2± 0.2 grados 2T. En una modalidad de la invención, la forma de estado sólido del compuesto 1 es la forma cristalina monohidratada que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico a 8.4 ±0.2 grados 2T. La forma cristalina dihidratada típicamente tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende por lo menos un pico seleccionado del grupo que consiste de 7.2 ±0.2, 10.4 ±0.2 y 14.5 ±0.2 grados 2T. En una modalidad de ia invención, la forma de estado sólido del compuesto 1 es la forma cristalina dihidratada que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico a 7.2± 0.2 grados 2T. La sal de sodio típicamente tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende por lo menos un pico seleccionado del grupo que consiste de 5.7± 0.2, 6.2+ 0.2, 11.4+ 0.2, 12.4± 0.2, 20.1± 0.2, 21.8 ±0.2 y 22.9± 0.2 grados 2T. En una modalidad de la invención, la forma de estado sólido del compuesto 1 es la sal de sodio que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 5.7 ±0.2 y 6.2± 0.2 grados 2T. La sal de clorhidrato típicamente tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende por lo menos un pico seleccionado del grupo que consiste de 7.5± 0.2, 10.0± 0.2, 12.6+ 0.2, 14.5± 0.2, 15.1+ 0.2 y 19.99± 0.2 grados 2T. En una modalidad de la invención, la forma de estado sólido del compuesto 1 es la sal de clorhidrato que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 7.5+ 0.2 grados 20 y 15.1± 0.2 grados 2T. La sal de mesilato típicamente tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende por lo menos un pico seleccionado del grupo que consiste en 8.8± 0.2, 10.7+ 0.2, 17.6 +0.2, 18.9+ 0.2, 21.0+ 0.2 y 22.2+ 0.2 grados 2T. En una modalidad de la invención, la forma de estado sólido del compuesto 1 es la sal de mesilato que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene un pico a 8.8 + 0.2 grados 2T. La sal de tosilato típicamente tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende por lo menos un pico seleccionado del grupo que consiste de 4.9 ± 0.2, 8.2 ± 0.2, 9.7 ± 0.2, 14.6 ± 0.2, 16.4 ± 0.2 y 18.7 ± 0.2 grados 2T. En una modalidad de la invención, la forma de estado sólido del compuesto 1 es la sal de tosilato que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 4.9 ± 0.2 grados 2T y 8.2 + 0.2 grados 2T. Desplazamientos menores en la ubicación de los picos puede estar presente en los patrones de difracción del polimorfo de forma I, el polimorfo de forma II, el polimorfo de forma III, las formas cristalinas solvatadas, las formas cristalinas hidratadas, y las formas de sal del compuesto 1 como resultado de imperfecciones de la separación de los planos de difracción de cristal asociados con la vía de fabricación. Además, las formas cristalinas solvatadas y las formas cristalinas hidratadas se espera que muestren cierto desplazamiento en la ubicación de los picos de difracción debido a incremento en la movilidad de moléculas de solvente dentro de los canales de solvente en la retícula del cristal. 3. Calorimetría por escudriñamiento diferencial (DSC) Los datos de DSC de las formas anhidras, las formas hidratadas, las formas solvatadas y las sales del compuesto 1 se determinaron usando un calorímetro de escudriñamiento diferencial de TA Instruments 2920. Cada muestra (una cantidad de alrededor de 1 mg a aproximadamente 2 mg) se colocó en una charola de aluminio no sellada y se calentó a 10°C/minuto. Los intervalos de temperatura de transición se definieron a partir del inicio extrapolado al máximo del pico. Uno o más eventos endotérmicos a temperaturas más bajas en los termogramas de DSC se asociaron con cambios en entalpia que ocurrieron ya sea a medida que el agua o solvente se perdía de la retícula cristalina solvatada. La endoterma o endotermas de temperatura más alta estuvieron asociadas con la fusión del polimorfo de forma I. El cuadro 12 siguiente resume las mediciones de DSC típicas obtenidas para las diversas formas cristalinas del compuesto 1.

CUADRO 12 Análisis de DSC Forma cristalina Evento térmico Temperatura °C Pol ¡formo de Endoterma (fusión de polimorfo de 239-241 forma 1 forma 1) Poliformo de (a) Endoterma (fusión de polimorfo de 210-212 forma II forma II) (b) Exoterma (recristalización) 213-214 (c) Endoterma (fusión de polimorfo de 240-242 forma 1) Poliformo de Exoterma 158-163 forma III Endoterma 235-237 Solvato de ácido (a) Endoterma (desolvatación) 113-121 acético* (b) Endoterma 211-213 (c) Exoterma 216-219 (d) Endoterma 238-241 Solvato de NMP* (a) Endoterma (desolvatación) 128-145 (b) Endoterma 236-237 Forma cristalina (a) Endoterma (deshidratación) 65-96 monohidratada* (b) Endoterma 140-149 (c) Exoterma 152-157 (d) Endoterma 240-241 Forma cristalina (a) Endoterma (deshidratación) 55-82 dihidratada* (b) Exoterma 155-165 (c) Endoterma 238-240 Sal de sodio Endoterma (punto de fusión) 229-233 Sal de ácido Endotermas (correspondientes a 179-199/225 clorhídrico pérdida de peso) Sal de mesilato Endoterma (punto de fusión) 209-212 Sal de tosilato Endoterma (punto de fusión) 173-177 érdida de solvente y agua fueron conformadas por TG-IR. Las figuras 12-22 exponen termogramas de DSC típicos para las siguientes formas cristalinas del compuesto 1 : (1) el polimorfo de forma I (figura 12); (2) el polimorfo de forma II (figura 13); (3) el polimorfo de forma III (figura 14); (4) el solvato de ácido acético (figura 15); (5) el solvato de NMP (figura 16); (6) la forma cristalina monohidratada (figura 17); (7) la forma cristalina dihidratada (figura 18); (8) la sal de sodio cristalina del compuesto 1 (figura 19); (9) la sal de clorhidrato cristalina del compuesto 1 (figura 20); (10) la sal de mesilato cristalina del compuesto 1 (figura 21); (11) la sal de tosilato cristalina del compuesto 1 (figura 22); El polimorfo de forma I presenta un punto de fusión en un intervalo de alrededor de 239°C a aproximadamente 241 °C. El polimorfo de forma II muestra una transición endotérmica en un intervalo de alrededor de 210°C a aproximadamente 212°C seguida por una transición exotérmica en el intervalo de alrededor de 213°C a aproximadamente 214°C. La transición endotérmica corresponde a la fusión del polimorfo de forma II y la transición exotérmica corresponde a la recristalización del compuesto 1 al polimorfo de forma I. La DSC subsecuentemente muestra una característica de endoterma de fusión/descomposición del polimorfo de forma I a aproximadamente 240- 242°C. El polimorfo de forma III muestra una transición endotérmica en un intervalo de alrededor de 235° a aproximadamente 237°C y una transición exotérmica en un intervalo de alrededor de 158°C a aproximadamente 163°C. 4. Análisis termoqravimétrico El análisis termogravimétrico de la forma I, forma II, forma III, sal de sodio, sal de clorhidrato, sal de mesilato y sal de tosilato del compuesto 1 se realizó usando un analizador termogravimétrico de TA Instruments TGA 2950. Las muestras se colocaron en una charola de aluminio sin sellar bajo purga de nitrógeno. Los datos para la forma I, forma II, el dihidrato, la sal de sodio, la sal de clorhidrato, la sal de mesilato y la sal de tosilato del compuesto 1 se obtuvieron a partir de temperatura ambiente hasta 300°C a 10°C/minuto. El análisis termogravimétrico de la forma III, el monohidrato, el solvato de ácido acético y el solvato de NMP del compuesto 1 se realizaron usando un analizador 2050 de TA Instruments TG. Las muestras se colocaron en una charola de cerámica sin sellar bajo purga de nitrógeno. Los datos de monohidrato, solvato de ácido acético y solvato de NMP del compuesto I se obtuvieron desde temperatura ambiente hasta 250°C a 10°C/minuto. Los datos para la forma III se recogieron desde temperatura ambiente hasta 225°C a 10°C/minuto. El cuadro 13 siguiente resume las mediciones termogravimetricas típicas obtenidas para las diversas formas cristalinas del compuesto 1. La pérdida en peso de aproximadamente 1 % en peso o menos generalmente corresponde a pérdida de solvente de superficie.

CUADRO 13 Análisis termogravimétrico * La pérdida de solvente y agua fueron confirmadas porTG-IR Las figuras 23-33 exponen perfiles de análisis termogravimétrico típcio para las siguientes formas cristalinas del compuesto 1: (1) La figura 23 presenta un perfil de análisis termogravimétrico obtenido para una muestra del polimorfo de forma I; (2) La figura 24 presenta un perfil de análisis termogravimétrico obtenido para una muestra del polimorfo de forma II; (3) La figura 25 presenta un perfil de análisis termogravimétrico obtenido para una muestra del polimorfo de forma III; (4) La figura 26 presenta un perfil de análisis termogravimétrico obtenido para una muestra del soivato de ácido acético; (5) La figura 27 presenta un perfil de análisis termogravimétrico obtenido para una muestra del soivato de NMP; (6) La figura 28 presenta un perfil de análisis termogravimétrico obtenido para una muestra de la forma cristalina monohidratada; (7) La figura 29 presenta un perfil de análisis termogravimétrico obtenido para una muestra de forma cristalina dihidratada; y (8) La figura 30 presenta un perfil de análisis termogravimétrico obtenido para una muestra de la sal de sodio cristalina del compuesto 1. (9) La figura 31 presenta un perfil de análisis termogravimétrico obtenido para una muestra de la sal de clorhidrato cristalina del compuesto 1. (10) La figura 32 presenta un perfil de análisis termogravimétrico obtenido para una muestra de la sal de mesilato cristalina del compuesto 1. ( 1) La figura 33 presenta un perfil de análisis termogravimétrico obtenido para una muestra de la sal de tosilato cristalina del compuesto 1. 5. Espectroscopia de infrarrojo Todas las muestras se escudriñaron en el intervalo de 600 a 4000 cm4 usando un espectrofotometro Bio-Rad FTS-45. Los espectros de la forma I, forma II, soivato de ácido acético, sal de sodio, sal de monoclorhidrato y sal de tosilato del compuesto 1 se obtuvieron usando un accesorio micro- MIR (reflectancia interna múltiple) de IBM. Los espectros de forma III, monohidrato, solvato de NMP y sal de mesilato del compuesto 1 se obtuvieron usando un accesorio de ATR (reflectancia total atenuada) de microdiamante Sensir. Una solución saturada tibia del compuesto 1 en cloroformo se analizó usando una celda de solución de 0.2 mm de longitud de trayectoria con placas de sal de cloruro de sodio. Los cuadros 14A, 14B y 14C siguientes resumen las bandas de absorción de infrarrojo típicas obtenidas para las diversas formas cristalinas y sales del compuesto 1. Las bandas de infrarrojo típicas para el compuesto 1 en cloroformo también se describen en el cuadro 14A para fines de comparación.

CUADRO 14A Bandas de IR ícm'1) CUADRO 14B Bandas de IR (cm"1) CUADRO 14C Bandas de IR (cm"1) también Dirimidina Se observaron las diferencias en las bandas de IR de las diversas formas cristalinas del compuesto 1. Por ejemplo, las diferencias se pueden observar en la extensión de éster carbonilo del polimorfo de forma I (aproximadamente 1632 cm"1), el polimorfo de forma II (aproximadamente 1635 cm"1)-, el polimorfo de forma III (aproximadamente 1640 cm"1), el solvato de ácido acético (aproximadamente 1719 cm"1 para el ácido acético y 1637 cm"1 para la amida), el solvato de NMP (aproximadamente 1658 y 1642 cm"1), la forma cristalina monohidratada (aproximadamente 1626 cm"1), la sal de sodio cristalina (1631 cm"1), la sal de clorhidrato (aproximadamente 1645 y 1626 cm"1), la sal de mesilato (aproximadamente 1645 y 1630 cm"1), la sal de tosilato (aproximadamente 1629 cm"1) y una solución de cloroformo del compuesto 1 (aproximadamente 1640 cm"1). Las figuras 34-44 exponen perfiles de banda de absorción de infrarrojo para las siguientes formas cristalinas del compuesto 1 : (1) La figura 34 presenta un perfil de banda de absorción obtenido para una muestra del polimorfo de forma l; (2) la figura 35 presenta un perfil de banda de infrarrojo obtenido para una muestra del polimorfo de forma II ; (3) la figura 36 presenta un perfil de banda de infrarrojo obtenido para una muestra del polimorfo de forma III; (4) la figura 37 presenta un perfil de banda de infrarrojo obtenido para una muestra del solvato de ácido acético; (5) la figura 38 presenta un perfil de banda de infrarrojo obtenido para una muestra del solvato de N P; (6) la figura 39 presenta un perfil de banda de infrarrojo obtenido para una muestra de la forma cristalina monohidratada, (7) la figura 40 presenta un perfil de banda de infrarrojo obtenido para una muestra de la sal de sodio cristalina del compuesto 1 ; (8) la figura 41 presenta un perfil de banda de infrarrojo obtenido para una muestra de la sal de clorhidrato cristalina del compuesto 1; (9) la figura 42 presenta un perfil de banda de infrarrojo obtenido para una muestra de la sal de mesilato cristalina del compuesto 1 ; (10) la figura 43 presenta un perfil de banda de infrarrojo obtenido para una muestra de la sal de tosilato cristalina del compuesto 1 ; y (11) la figura 44 presenta un perfil de banda de infrarrojo obtenido para una muestra del compuesto 1 en solución de cloroformo. 6. Parámetros de celdas unitarias El cuadro 15 siguiente resume los parámetros de celda unitaria determinados para el polimorfo de forma I, la forma cristalina dihidratada y el solvato de NMP.

CUADRO 15 Parámetro de celdas unitarias Preparación del compuesto 1 El material de partida del compuesto 1 (es decir, N-(2-h¡droxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol) usado para preparar las formas cristalinas novedosas de la presente invención se pueden sintetizar por los métods expuestos en la publicación de patente internacional anteriormente citada No. WO00/3 067, particularmente los ejemplos D-1 y D-2 expuestos en esta publicación.

Preparación de formas de estado sólido del compuesto 1 Preparación de formas cristalinas solvatadas Las formas cristalinas solvatadas del compuesto 1 se pueden preparar por cristalización del compuesto 1 a partir de un solvente adecuado. En donde el solvente del término se usa en esta solicitud, puede comprender ya sea un solo solvente o una mezcla de solventes. Un solvente adecuado generalmente comprende un solvente aprótico polar orgánico y/o ácido orgánico en el cual el compuesto 1 es sustancialmente soluble a temperatura elevada (generalmente a temperatura de por lo menos aproximadamente 90°C para ácidos orgánicos y 115°C para solventes apróticos), pero que preferencialmente cristaliza el solvato al enfriarse. La solubilidad del compuesto 1 en el solvente a temperatura elevada generalmente es suficiente para proveer por lo menos aproximadamente una solución de 10 por ciento en peso, particularmente por lo menos aproximadamente una solución de 15 por ciento en peso, y muy particularmente por lo menos aproximadamente una solución de 20 por ciento en peso, del compuesto 1 en el solvente. La solubilidad del compuesto 1 en el solvente a temperatura ambiente típicamente es menor que aproximadamente 5 por ciento en peso, y comúnmente está en el intervalo de alrededor de 0.1 a aproximadamente 5 por ciento en peso, particularmente de alrededor de 1 a aproximadamente 3 por ciento en peso. Los solventes adecuados a partir de los cuales los solvatos se pueden cristalizar incluyen ácido a'cetico y N-metilpirrolidona, y se postula la hipótesis den para incluir sulfóxido de dimetilo y dimetilformamida. La cantidad de material de partida del compuesto 1 añadido al solvente generalmente dependerá de la solubilidad del compuesto 1 en el solvente seleccionado. Típicamente, la cantidad de compuesto 1 añadido al solvente es una cantidad que materialmente no se solubilizará en, y que formará una suspensión con, el solvente a temperatura ambiente, pero sustancialmente se solubilizará en el solvente a temperatura elevada. La cantidad del material de partida del compuesto 1 usado variará de un solvente a otro, pero comúnmente será de alrededor de 25 por ciento en peso, particularmente de alrededor de 10 a aproximadamente 25 por ciento en peso, y muy particularmente de alrededor de 15 a aproximadamente 25 por ciento en peso de la mezcla resultante. Una vez que el compuesto 1 se ha añadido al solvente, la mezcla se caliente hasta que el compuesto 1 se ha solubilizado sustancialmente en el solvente. Después de que el compuesto 1 se ha solubilizado sustancialmente en el solvente, la solución resultante se enfría. Una velocidad de enfriamiento ilustrativa pero no limitante es de 1 °C/minuto o menor. Sin embargo, cabe notar que la duración, velocidad y cantidad de calentamiento y enfriamiento puede variar ampliamente sin afectar adversamente la cristalización aunque el calentamiento de la mezcla de una manera que conduce a degradación del compuesto 1 se debe evitar. El punto final al cual los cristales solvatados del compuesto son recogidos puede variar y generalmente dependerá de la curva de solubilidad del solvente. Para la mayoría de los solventes que aquí se describe, por ejemplo, un punto final ilustrativo conveniente es igual a o menor que aproximadamente 5°C. Los cristales solvatados se pueden obtener por medios convencionales tales como, pero sin limitarse a filtración o centrifugación. El uso de un antisolvente típicamente puede incrementar la cristalización del solvato del compuesto 1. Los antisolventes adecuados incluyen pero no se limitan a acetato de etilo, agua, metanol y etanol. La cantidad de antisolvente, velocidad de adición, relación de solvente a antisolvente, y temperatura pueden afectar la forma cristalina que se obtiene. Por ejemplo, si el antisolvente se añade rápidamente a una solución del compuesto 1 en NMP dando por resultado aproximadamente una solución de 20 por ciento en peso de antisolvente, la forma cristalina típicamente obtenida es el solvato de NMP. Sin embargo, si el antisolvente se añade rápidamente a una solución del compuesto 1 en NMP dando por resultado aproximadamente una solución de 50 por ciento en peso de antisolvente, la forma cristalina obtenida típicamente es el polimorfo de forma II. El polimorfo de forma II se puede hacer crecer poniendo a reflujo el antisolvente en el solvente que contiene una forma sólida del compuesto 1 (tal como el solvato de NMP o el polimorfo de forma II). La temperatura del reflujo depende del solvente, aunque temperaturas de reflujo ilustrativas incluyen aproximadamente 75°C en donde el metanol es el solvente y aproximadamente 80°C cuando el etanol es el solvente.

Aunque la adición de antisolvente puede ser útil para incrementar el rendimiento, no es un requerimiento absoluto. Como se señaló antes, los solventes aún se pueden hacer crecer directamente a partir de solvente puro o conversión de suspensión sin el uso de adición de antisolvente. 1. Preparación de solvato de ácido acético El solvato de ácido acético del compuesto 1 se puede preparar, por ejemplo, solubilizando primero el compuesto 1 en ácido acético. La solubilización generalmente tiene lugar a una temperatura por arriba de 40°C, preferiblemente por lo menos por arriba de 45°C, muy preferiblemente por lo menos por arriba de aproximadamente 55°C. La fracción en peso del compuesto 1 en esta mezcla puede variar ampliamente, aunque aproximadamente eMO por ciento en peso a aproximadamente 25 por ciento en peso típicamente es un intervalo conveniente. La nucleación del solvato de ácido acético de se piensa que ocurre a una temperatura de aproximadamente 40°C. Por consiguiente, la solución de ácido acético se enfría a aproximadamente 40°C y opcionalmente se mantiene a esa temperatura durante un período. Una velocidad de enfriamiento conveniente pero no limitante y periodo de retención son de aproximadamente 1°C/minuto y aproximadamente 1 hora, respectivamente. Después del periodo de retención opcional inicial, la suspensión resultante se enfría adicionalmente a una temperatura más baja y opcionalmente se somete a un periodo de retención adicional. La temperatura y el periodo de retención adicional opcional preferiblemente se coordinan para aumentar al máximo la cristalización del solvato de ácido acético. Por ejemplo, un método conveniente es enfriar la suspensión a una temperatura de aproximadamente 0°C y mantener la suspensión a esa temperatura hasta que menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de compuesto 1 se deja en solución. Típicamente, este periodo de retención es de aproximadamente 12 horas. La adición de antisolvente (tal como con acetato de etilo en una cantidad de hasta aproximadamente 60 por ciento en peso) puede mejorar el rendimiento de cristalización. Una vía alternativa para preparar el solvato de ácido acético es poner en suspensión una segunda forma de estado sólido del compuesto 1 , tal como el polimorfo de forma II (cuy preparación se describe más adelante), en ácido acético bajo condiciones adecuadas para la conversión de la segunda forma del solvato de ácido acético. Para propósitos de ilustración, pero no de limitación, dicha conversión se puede llevar a cabo preparando una suspensión de la segunda forma del ácido acético y manteniendo esa suspensión a o por debajo de aproximadamente 25°C por lo menos durante aproximadamente 2 horas o hasta que la segunda forma haya sido convertida sustancialmente al solvato de ácido acético. 2. Preparación de solvato de NMP El solvato de NMP del compuesto 1 se puede preparar esencialmente de la misma manera como se describió antes para el solvato de ácido acético con la excepción de que el NMP se usa como el solvente en lugar de ácido acético. El solvato de NMP se puede preparar, por ejemplo, solubilizando ¡nicialmente el compuesto 1 en una solución de NMP y enfriando esta solución, con o sin siembra, hasta que el solvato de NMP se cristaliza. El rendimiento de esta cristalización se puede mejorar usando tecnología de adición de antisolvente. Por ejemplo, el solvato de NMP se puede cristalizar ventajosamente a partir de mezclas de NMP y un antisolvente tal como agua (menos que aproximadamente 50 por ciento en peso) que comprende el compuesto 1. Además, se postula la hipótesis de que el solvato de NMP se puede preparar a partir de una segunda forma de estado sólido del compuesto 1 disolviendo o poniendo en suspensión esa forma cristalina en NMP a una temperatura más baja (generalmente a o por debajo de 25°C).

Preparación del polimorfo de forma 1 1. Preparación de polimorfo de forma I a través de sal intermediaria El polimorfo de forma I se puede cristalizar a partir de solución procediendo a través de una forma de sal intermediaria del compuesto 1. El compuesto 1 no necesita ser soluble en el solvente seleccionado (es decir, el compuesto 1 puede estar sustancialmente presente como una suspensión de sólidos en el solvente) siempre que, bajo basificación del solvente, el compuesto 1 sea convertido a la sal básica de adición correspondiente. Los solventes/medios de suspensión adecuados típicamente incluyen cualquier solvente que es polar o más polar que NMP. Estos incluyen alcoholes (tales como metanol) o mezclas de un alcohol y un solvente no polar (tal como metanol y xileno). Una base adecuada se añade entonces a la mezcla del compuesto 1 y el solvente para formar una sal básica de adición del compuesto 1. La cantidad de base en relación con el compuesto 1 típicamente es por lo menos de aproximadamente un equivalente molar, particularmente por lo menos de aproximadamente 1.2 equivalente molar o mayor. Las sales básicas de adición ilustrativas que se pueden usar incluye (pero no se limitan a) las sales de sodio, potasio y magnesio del compuesto 1. La formación de la sal básica de adición se puede llevar a cabo de una manera conveniente. Típicamente, una base tal como hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio), un hidróxido de metal alcalinotérreo (por ejemplo, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio e hidróxido de bario), o un hidróxido de metal de tierra rara se añade a la mezcla del compuesto 1 y solvente. Aunque se puede emplear una amplia gama de temperaturas, la adición de reacción de base preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura baja por debajo de aproximadamente 5°C (tal como aproximadamente 0°C). El pH de la mezcla se reduce después con un ácido mineral (tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico) o un ácido orgánico (tal como ácido acético) convirtiendo así la sal de compuesto 1 nuevamente a la forma que no es de sal del compuesto 1. Este paso preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura baja (tal como aproximadamente 0°C). En una modalidad, un número sustancialmente equivalente de moles de ácido se añaden (en relación con la base originalmente añadida) para neutralizar el sistema de solvente. La mezcla resultante se caliente después a una temperatura (que variará dependiendo del solvente usado) adecuado para promover la conversión del compuesto 1 al polimorfo de forma I. Típicamente, la temperatura de la mezcla se debe elevar a por lo menos aproximadamente 40°C, preferiblemente por lo menos aproximadamente 50°C y muy preferiblemente por lo menos a aproximadamente 65°C. Se ha encontrado que la velocidad de crecimiento de cristal de forma I se puede incrementar materialmente a través de este uso de la sal intermediaria y manipulación apropiada de pH. La velocidad de enfriamiento y la velocidad de calentamiento no son estrechamente críticas. 2. Preparación de polimorfo de forma I poniendo bajo reflujo la segunda forma de sal sólida El polimorfo de la forma I también se puede preparar poniendo a reflujo una suspensión de una segunda forma de estado sólido del compuesto 1 (particularmente el polimorfo de forma II) en un solvente adecuado. Solventes ilustrativos incluyen pero no se limitan a alcoholes (tal como metanol o etanol). El tiempo de reflujo típico es de aproximadamente dos horas o menos. Una vez que se discontinúa el reflujo, la solución se enfría (generalmente a un intervalo entre alrededor de 5°C a aproximadamente 25°C) para producir el polimorfo de forma I. Un periodo de enfriamiento de por lo menos dos horas generalmente se usa para evitar la formación del polimorfo de forma II. La velocidad de enfriamiento no es estrechamente crítica y puede variar ampliamente. Un estado de enfriamiento ilustrativo no limitante es de aproximadamente 0.3°C/minuto. 3. Preparación de polimorfo de forma I por conversión de suspensión El polimorfo de forma I más termodinámicamente estable se puede. preparar a partir de una segunda forma de estado sólido del compuesto 1 (preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de la forma amorfa, el solvato de NMP, el polimorfo de forma II y combinaciones de los mismos) poniendo de suspensión la segunda forma en un solvente adecuado, preferiblemente a una temperatura elevada. Típicamente, el solvente es uno en el cual el compuesto 1 tiene una solubilidad de hasta aproximadamente 5 por ciento en peso, particularmente de alrededor de 1 a aproximadamente 3 por ciento en peso, a temperatura ambiente, tal como pero sin limitarse a éteres, combinaciones de éteres y otros solventes, alcoholes (tal como metanol o etanol) y combinaciones de alcoholes y otros solventes. Para el solvato de NMP, si el sistema de solvente usado incluye NMP, por lo menos un solvente adicional estará presente en una cantidad material. La conversión en suspensión puede dar por resultado inicialmente la formación del polimorfo de forma II más que el polimorfo de forma I. El permitir un tiempo adicional para la conversión y/o adición de calor generalmente convierte cualquier polimorfo de forma II presente al polimorfo de forma I. Por consiguiente, el procedimiento de conversión de suspensión típicamente se lleva a cabo a una temperatura que excede aproximadamente 50°C para favorecer la formación del polimorfo de forma I. 4. Preparación del polimorfo de forma I a partir de formas cristalinas hidratadas Se postula que el polimorfo de forma I también se puede preparar a partir de la forma cristalina monohidratada o la forma cristalina dihidratada poniendo a reflujo una suspensión de esa forma cristalina en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol. 5. Preparación de polimorfo de forma I por desolvatación del solvato de NMP Se postula que el polimorfo de forma I se puede preparar directamente a partir del solvato de NMP por desolvatación. La desolvatación se puede lograr por cualquier medio de desolvatación adecuado tal como calentamiento del solvato, reduciendo la presión ambiental que rodea al solvato o condiciones de las mismas. La temperatura máxima durante la desolvatación generalmente no excede aproximadamente 150°C. La conversión a una presión atmosférica se ha visto que ocurre a aproximadamente 140°C por DSC. La presión bajo la cual se lleva a cabo la desolvatación no es estrechamente crítica y típicamente es una atmósfera o menos.

Preparación de polimorfo de forma II 1. Preparación de polimorfo de forma II por conversión de suspensión El polimorfo de forma II se puede preparar a partir del solvato de ácido acético poniendo en suspensión el solvato, preferiblemente a una temperatura elevada, en un solvente en el cual el compuesto 1 tiene baja solubilidad a temperatura ambiente, tal como pero sin limitarse a acetato de etilo o combinaciones de acetato de etilo y otros solventes. Este procedimiento típicamente se lleva a cabo a una temperatura que excede aproximadamente 50°C. De manera similar, el polimorfo de forma II se puede preparar a partir del solvato de NMP mediante la adición de un antisolvente a una suspensión del solvato de NMP en un solvente adecuado. Una amplia gama de solventes se pueden usar para la conversión de suspensión, incluyendo pero sin limitarse a acetato de etilo, combinaciones de acetato de etilo y otros solventes, alcoholes (tales como metanol o etanol), y combinaciones de alcoholes y otros solventes. La temperatura a la cual la conversión de suspensión se conduce preferiblemente es por lo menos de aproximadamente 10°C por debajo de la temperatura de ebullición del antisolvente. Aunque la conversión de suspensión se puede llevar a cabo a una temperatura que exceda de aproximadamente 50°C, las temperaturas más bajas o el tiempo limitado a temperaturas elevadas puede ser preferible ya que el polimorfo de forma II no es la forma cristalina termodinámicamente estable. De hecho, si el tiempo durante el cual la conversión de suspensión se conduce a temperatura elevada excede el tiempo de cristalización inicial, se puede obtener el polimorfo de forma I. 2. Preparación del polimorfo de forma II por desolvatación de soivato de ácido acético Además, se postula la hipótesis de que el polimorfo de forma II también se puede preparar directamente a partir del soivato de ácido acético por desolvatación. La desolvatación se puede lograr por cualesquiera medios de desolvatación tales como calentando el soivato, reduciendo la presión ambiental que rodea al soivato o combinaciones de las mismas. La temperatura máxima durante la desolvatación generalmente no excede aproximadamente 100°C para evitar conversiones de estado sólido no deseadas y/o degradación del compuesto 1. La presión bajo la cual la desolvatación se lleva a cabo no es estrechamente crítica y típicamente es una atmósfera o menos.

Preparación de polimorfo de forma III 1. Preparación del polimorfo de forma III a partir de formas cristalinas hidratadas El polimorfo de forma III se puede preparar a partir de una segunda forma de estado sólido del compuesto 1 (preferiblemente seleccionada del grupo que consiste del monohidrato o dihidrato) secando los sólidos preferiblemente a una temperatura de o por debajo de 50 grados centígrados, bajo vacío.

Preparación de formas cristalinas monohidratada y dihidratada 1. Preparación de formas cristalinas monohidratada v dihidratada usando adición de antisolvente Las formas cristalinas monohidratada y dihidratada del compuesto 1 se pueden preparar, por ejemplo, usando tecnología de adición de antisolvente. En un enfoque ilustrativo, una cantidad de compuesto 1 (por ejemplo, una cantidad suficiente para formar una solución al 15 por ciento en peso del compuesto 1 del solvente) se solubiliza primero en ácido acético. La solubilización típicamente tiene lugar a una temperatura mayor que la temperatura ambiente. Una temperatura de por lo menos aproximadamente 70°C, por ejemplo, debe asegurar que sustancialmente todo el compuesto 1 haya sido solubilizado en el ácido acético. Después se añade agua en la solución de ácido acético y la solución se enfría. La velocidad de enfriamiento típicamente controla si la forma cristalina obtenida es la forma cristalina monohidratada o dihidratada. Una velocidad de enfriamiento más rápida favorece la formación de la forma cristalina dihidratada mientras que una velocidad de enfriamiento más lenta favorece la formación de la forma cristalina monohidratada. En un ejemplo ilustrativo pero no limitante para la preparación de la forma cristalina monohidratada, una suspensión del compuesto 1 en ácido acético (una cantidad suficiente para formar una solución al 15 por ciento en peso del compuesto 1 en ácido acético) se calienta a 90°C para solubilizar el compuesto 1. Una cantidad suficiente de agua se añade después para proveer 40/60 v/v de solución de ácido acético/agua. Esta solución después se enfría a aproximadamente 90°C a aproximadamente 0°C durante un período de alrededor de seis horas (es decir, de aproximadamente 15°C/hora) para dar la forma cristalina monohidratada. En un ejemplo ilustrativo pero no limitante para la preparación de la forma cristalina dihidratada, una suspensión del compuesto 1 en ácido acético (una cantidad suficiente para formar una solución al 15 por ciento en peso del compuesto 1 en ácido acético) se calienta a 90°C para solubilizar el compuesto 1. Una cantidad suficiente de agua se añade después para proveer 40/60 v/v de solución de ácido acético/agua. Esta solución después se enfría a aproximadamente 90°C a aproximadamente 0°C durante un período de alrededor de seis horas (es decir, de aproximadamente 30°C/hora) para dar la forma cristalina dihidratada. Alternativamente, el sistema de ácido acético/agua puede ser reemplazado por otro sistema de solvente/antisolvente tal como un sistema de NMP/antisolvente agua. 2. Preparación de forma cristalina dihidratada a partir del polimorfo de forma II La forma cristalina dihidratada del compuesto 1 también se puede preparar, por ejemplo, mediante conversión de suspensión del polimorfo de forma II en una mezcla de tetrahidrofurano/agua. Una cantidad suficiente del polimorfo de forma II se añade a una mezcla de 80:20 de tetrahidrofurano/agua (base de volumen) para formar una solución saturada a 25°C. La solución después se desnaturaliza espontáneamente precipitando cristales dihidratados. Una vez precipitados, los cristales dihidratados finalmente se convierten al polimorfo de forma I más termodinámicamente estable. Sin embargo, esta conversión no tiene lugar durante aproximadamente cuatro días bajo las condiciones descritas.

Preparación de forma amorfa 1. Preparación de forma amorfa por liofilización Se postula que la forma amorfa del compuesto 1 se puede preparar liofilizando una solución, incluyendo una solución saturada, de compuesto 1. 2. Preparación de forma amorfa mediante enfriamiento rápido También se postula que la forma amorfa del compuesto 1 se puede preparar mediante enfriamiento rápido de una solución, incluyendo una solución saturada de compuesto 1. Dicho enfriamiento rápido se puede llevar a cabo mediante un número de métodos, bien conocidos por un experto en la técnica. Un ejemplo no limitante sería sumergir un recipiente que contenga una solución del compuesto 1 en un matraz de Dewar que contenga nitrógeno líquido. 3. Preparación de forma amorfa por medios mecánicos También se postula la hipótesis de que la forma amorfa del compuesto 1 se puede preparar a partir de otra forma de estado sólido del compuesto 1 , moliendo el material de estado sólido en un aparato tal como un mortero y pistilo estándares. El procedimiento anteriormente descrito para preparar las diversas formas cristalinas del compuesto 1 se pueden combinar en secuencias o ciclos que incrementan además la purificación del producto de forma cristalina final. Por ejemplo, conversión del polimorfo de forma I al solvato de NMP seguido por conversión del solvato de NMP nuevamente al polimorfo de forma I puede incrementar materialmente la pureza del polimorfo de forma I obtenido en relación con el material de partida del polimorfo de forma I original.

Formas cristalinas de su procedimiento del producto Las modalidades de la presente invención también incluyen formas cristalinas específicas del compuesto 1 y combinaciones de las mismas preparadas de conformidad con los procedimientos descritos en esta solicitud. En una modalidad, por ejemplo, la invención comprende el polimorfo de forma I del compuesto 1 , solo o en combinación con una o más formas de estado sólido adicionales (incluyendo el polimorfo de forma II, el polimorfo de forma III, las formas cristalinas solvatadas del compuesto 1, las formas cristalinas hidratadas del compuesto 1 , las sales cristalinas del compuesto 1 y el compuesto 1 amorfo) preparadas como se expone en esta solicitud. En otra modalidad, la invención comprende el polimorfo de forma II del compuesto 1 , solo o en combinación con una o más formas de estado sólido adicionales (incluyendo el polimorfo de forma I, el polimorfo de forma II, las formas cristalinas solvatadas del compuesto 1 , las formas cristalinas hidratadas del compuesto 1 , las sales cristalinas del compuesto 1 y el compuesto 1 amorfo) preparadas como se expone en esta solicitud. En otra modalidad, la invención comprende el polimorfo de forma III del compuesto 1, solo o en combinación con una o más formas de estado sólido adicionales (incluyendo el polimorfo de forma I, el polimorfo de forma II, las formas cristalinas solvatadas del compuesto 1 , las formas cristalinas hidratadas del compuesto 1 , las sales cristalinas del compuesto 1 y el compuesto 1 amorfo) preparadas como se expone en esta solicitud. Otras modalidades de la invención están dirigidas, por ejemplo, a formas cristalinas solvatadas o hidratadas del compuesto 1 , o las formas de sal cristalinas, útiles como intermediarios en la preparación del polimorfo de forma I y/o polimorfo de forma II y/o forma III, y preparadas como se expone en esta solicitud.

Tamaño de partícula del compuesto 1 Las formas de estado sólido anteriores del compuesto 1 y combinaciones de las mismas pueden abarcar una amplia gama de tamaño de partícula del compuesto 1. Con base en el procesamiento de producto de fármaco y consideraciones de biodisponibilidad, sin embargo, es generalmente conveniente usar una forma de estado sólido del compuesto 1 que tenga un tamaño de partícula de D90 de menos de aproximadamente 400 mieras. Este tamaño de partículas D90 se puede medir ya sea como el tamaño de partícula Dgo del compuesto 1 no formulado usado como material de partida de la preparación de una composición farmacéutica del tamaño de partícula Dgo del compuesto 1 como se formula en una composición farmacéutica. En una modalidad, el tamaño de partícula D90 es menor que aproximadamente 400 mieras. En otra modalidad, el tamaño de partícula Dgo es menor que aproximadamente 300 mieras. En otra modalidad más, el tamaño de partícula D90 es menor que 200 mieras. En otra modalidad más, el tamaño de partícula Dgo es menor que aproximadamente 150 mieras. En otra modalidad más, el tamaño de partícula Dgo es menor que aproximadamente 100 mieras. En otra modalidad, el tamaño de partícula D90 es menor que aproximadamente 50 mieras. En otra modalidad más, el tamaño de partícula D90 es entre aproximadamente 1 miera y aproximadamente 400 mieras. En otra modalidad, el tamaño de partícula Dgo es entre aproximadamente 1 miera y aproximadamente 300 mieras. En otra modalidad más, el tamaño de partícula Dgo es entre aproximadamente 1 miera y aproximadamente 200 mieras. En otra modalidad más, el tamaño de partícula Dgo es entre aproximadamente 1 miera y aproximadamente 150 mieras. En otra modalidad más, el tamaño de partícula Dgo es entre aproximadamente 1 miera y aproximadamente 100 mieras. En otra modalidad, el tamaño de partícula Dg0 es entre aproximadamente 1 miera y aproximadamente 50 mieras. Cualquier molienda, trituración, micronización u otro método de reducción de tamaño de partícula conocido en la técnica se puede usar para llevar la forma cristalina del compuesto 1 a cualquier intervalo de tamaño deseado como se expuso anteriormente. Por ejemplo, la aplicación de chorro de aire o la molienda puede ser efectiva para este propósito. En donde se desea una mayor biodisponibilidad con menos costo, se postula la hipótesis de que la reducción de tamaño de partícula de una forma de estado sólido del compuesto 1 a un tamaño de partícula Dgo de menos de aproximadamente 1 miera puede incrementar más la biodisponibilidad del compuesto 1 no formulado y de composiciones farmacéuticas que comprenden la forma de estado sólido del compuesto 1 , incluso por comparación con intervalo de tamaño de partícula Dg0 anteriormente definidos. En una modalidad, por lo tanto, el tamaño de partícula Dgo es menor que aproximadamente 1 miera. En otra modalidad, el tamaño de partícula D90 es menor que aproximadamente 800 nm. En otra modalidad más, el tamaño de partícula Dgo es menor que aproximadamente 600 nm. En otra modalidad más, el tamaño de partícula D90 es menor que aproximadamente 500 nm. En otra modalidad más, el tamaño de partícula Dgo es entre aproximadamente 100 nm y aproximadamente 1 miera. En otra modalidad más, el tamaño de partícula D90 es entre aproximadamente 500 nm y aproximadamente 1 miera. En otra modalidad más, el tamaño de partícula D90 es entre aproximadamente 600 nm y aproximadamente [1] micron. En otra modalidad más, el tamaño de partícula Dgo es entre aproximadamente 800 nm y aproximadamente 1 miera. Las formas de estado sólido del compuesto 1 que tienen un tamaño de partícula Dgo menor que aproximadamente 1 miera se pueden preparar de acuerdo con técnica de reducción de tamaño de partículas aplicables conocidas en la técnica. Dichas técnicas incluyen, pero no se limitan a, aquellas descritas en las siguientes patentes y publicaciones, cada una de las cuales se incorpora aquí por referencia. Patente de E.U.A. No. 4,826,689 de Violante & Fischer.

Patente de E.U.A. No. 5,145,684 de Liversidge et al.

Patente de E.U.A. No. 5,298,262 de Na y Rajagopalan.

Patente de E.U.A. No. 5,302,401 de Liversidge et al.

Patente de E.U.A. No. 5,336,507 de Na y Rajagopalan.

Patente de E.U.A. No. 5,340,564 de Illig y Sarpotdar.

Patente de E.U.A. No. 5,346,702 de Na y Rajagopalan.

Patente de E.U.A. No. 5,352,459 de Hollister et al.

Patente de E.U.A. No. 5,354,560 de Lovrecich. Patente de E.U.A. No. 5,384,124 de Courteille et al.

Patente de E.U.A. No. 5,429,824 de June. Patente de E.U.A. No. 5,503,723 de Ruddy et al. Patente de E.U.A. No. 5,510,118 de Bosch et al. Patente de E.U.A. No. 5,518,187 de Bruno et al. Patente de E.U.A. No. 5,518,738 de Eickhoff et al.

Patente de E.U.A. No. 5,534,270 de De Castro. Patente de E.U.A. No. 5,536,508 de Canal et al. Patente de E.U.A. No. 5,552,160 de Liversidge et al.

Patente de E.U.A. No. 5,560,931 de Eickhoffet al. Patente de E.U.A. No. 5,560,932 de Bagchi et al. Patente de E.U.A. No. 5,565,188 de Wong et al. Patente de E.U.A. No. 5,569,448 de Wong et al. Patente de E.U.A. No. 5,571 ,536 de Eickhoff et al.

Patente de E.U.A. No. 5,573,783 de Desieno y Stetsko.

Patente de E.U.A. No. 5,580,579 de Ruddy et al. Patente de E.U.A. No. 5,585,108 de Ruddy et al. Patente de E.U.A. No. 5,587,143 de Wong. Patente de E.U.A. No. 5,591 ,456 de Franson et al. Patente de E.U.A. No. 5,622,938 de Wong. Patente de E.U.A. No. 5,662,883 de Bagchi et al. Patente de E.U.A. No. 5,665,331 de Bagchi et al. Patente de E.U.A. No. 5,718,919 de Ruddy et al. Patente de E.U.A. No. 5,747,001 de Wiedmann et al. Publicación de Patente Internacional No. WO 93/25190. Publicación de Patente Internacional No. WO 96/24336. Publicación de Patente Internacional No. WO 98/35666. En un procedimiento ilustrativo, el compuesto 1 de estado sólido más grueso se añade a un medio líquido en el cual es esencialmente insoluble para formar una suspensión premezclada. La concentración del compuesto 1 en el medio líquido puede variar de alrededor de 0.1 % a aproximadamente 60%, y preferiblemente es de alrededor de 5% a aproximadamente 30%, en peso. La viscosidad aparente de la suspensión de premezcla es preferiblemente menor que aproximadamente 1000 cP. La premezcla puede ser sometida directamente a medios mecánicos, por ejemplo usando un molino de bolas, para reducir el tamaño de partículo Dgo del compuesto 1 a un intervalo deseable. Alternativamente, la premezcla primero puede ser agitada, es decir, usando un rodillo de molinos o un mezclador de tipo Cowles, hasta que se observe una dispersión homogénea en la cual no haya aglomerados grandes visibles al ojo, y después someterse a fricción, por ejemplo usando un molino con medio recirculante. Las partículas pueden ser molidas en presencia de un agente modificador de superficie, por ejemplo un polímero o agente humectante. Alternativamente, las partículas se pueden poner en contacto con un agente modificador de superficie después de frotarse. El agente modificador de superficie puede reducir la aglomeración de las partículas y tener otros beneficios. Las partículas se deben reducir en tamaño a una temperatura que no degrada significativamente al compuesto 1. Las temperaturas de procedimiento menores que aproximadamente 30-40°C son ordinariamente preferidas. Si se desea, el equipo del procedimiento se puede enfriar con equipo de enfriamiento convencional. El método se lleva á cabo convenientemente a temperatura ambiente y a presiones de procedimiento que son seguras y efectivas para el procedimiento de molienda. Por ejemplo, las presiones de procedimiento ambientales son típicas de molinos de bolas, molinos de fricción y molinos vibradores. El control de la temperatura se puede lograr mediante la colocación de camisas a la cámara de molienda o inmersión de ésta en agua con hielo. Las presiones del procedimiento de alrededor de 0.07 a aproximadamente 3.5 kg/mc2 se contemplan, siendo típicas las presiones de aproximadamente 0.7 a 1.4 kg/cm2.

Después de que se completa la molienda, el medio de molienda se separa del producto molido, ya sea en una forma de dispersión seca o líquida, usando técnicas de separación convencionales, tal como filtración, tamizado a través de un tamiz de malla o similar.

Combinaciones de formas de estado sólido La presente invención también está dirigida a combinaciones que comprenden una primera forma de estado sólido del compuesto 1 y una segunda forma de estado sólido del compuesto 1 , en donde la primera forma de estado sólido se selecciona del polimorfo de forma I, el polimorfo de forma II, el polimorfo de forma III, las formas cristalinas solvatadas del compuesto 1 , las formas cristalinas hidratadas del compuesto 1 y las sales cristalinas del compuesto 1 , y la segunda forma de estado sólido del compuesto 1 se selecciona diferencialmente del polimorfo de forma I, el polimorfo de forma II, el polimorfo de forma III, las formas cristalinas solvatadas del compuesto 1 , las formas cristalinas hidratadas del compuesto 1 , las sales cristalinas del compuesto 1 y el compuesto 1 amorfo. Cualquier relación en peso adecuada de la primera a la segunda forma de estado sólido se pueden usar. Las relaciones en peso adecuadas de la primera a la segunda forma de estado sólido generalmente variarán, por ejemplo, de alrededor de 1 :99 a aproximadamente 99:1 , de alrededor de 5:95 a aproximadamente 95:5, de alrededor de 1 :9 a aproximadamente 9:1 , de alrededor de 1 :5 a aproximadamente 5:1 , de alrededor de 1:3 a aproximadamente 3:1 , o de alrededor de 1:2 a aproximadamente 2:1. En varias modalidades de la presente invención, por ejemplo, la relación en peso de la primera a las segundas formas de estados sólidos es de aproximadamente 99:1, aproximadamente 98:2, aproximadamente 97:3, aproximadamente 96:4, aproximadamente 95:5, aproximadamente 94:6, aproximadamente 93:7, aproximadamente 92:8, aproximadamente 91 :9, aproximadamente 90:10, aproximadamente 85:15, aproximadamente 80:20, aproximadamente 75:25, aproximadamente 70:30, aproximadamente 65:35, aproximadamente 60:40, aproximadamente 55:45, o aproximadamente 1:1. En una modalidad, la primera forma de estado sólido es el polimorfo de forma I y la segunda forma de estado sólido se selecciona del grupo que consiste del polimorfo de forma II, el polimorfo de forma III, las formas cristalinas solvatadas del compuesto 1 , las formas cristalinas hidratadas del compuesto 1, y las sales cristalinas del compuesto 1. En otra modalidad, la primera forma de estado sólido es el polimorfo de forma II y la segunda forma de estado sólido se selecciona del grupo que consiste del polimorfo de forma I, el polimorfo de forma III, las formas cristalinas solvatadas del compuesto 1 , las formas cristalinas hidratadas del compuesto 1, y las sales cristalinas del compuesto 1. En otra modalidad, la primera forma de estado sólido es el polimorfo de forma III y la segunda forma de estado sólido se selecciona del grupo que consiste del polimorfo de forma I, el polimorfo de forma II, las formas cristalinas solvatadas del compuesto 1 , las formas cristalinas hidratadas del compuesto 1, y las sales cristalinas del compuesto 1. En otra modalidad, la primera forma de estado sólido es el polimorfo de forma I y la segunda forma de estado sólido es el polimorfo de forma II o el polimorfo de forma III. En otra modalidad, también está presente una tercera forma de estado sólido.

Composiciones farmacéuticas La presente invención está dirigida además a composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una forma cristalina del compuesto 1. En una modalidad la composición farmacéutica comprende (i) el polimorfo de forma I, opcionalmente junto con una o más formas de estado sólido adicionales del compuesto 1 seleccionadas del grupo que consiste del polimorfo de forma II, del polimorfo de forma III, las formas cristalinas solvatadas del compuesto 1 , las formas cristalinas hidratadas del compuesto 1 , las sales cristalinas del compuesto 1 y el compuesto 1 amorfo y (ii) uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes (colectivamente referidos aquí como "excipientes") farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, (iii) uno o más ingredientes activos distintos al compuesto 1. En otra modalidad, esencialmente la cantidad completa del compuesto 1 contenido en la composición está presente como polimorfo de forma I de fase sustancialmente pura, si está presente una combinación de formas de estado sólido, las relaciones en peso preferidas de formas de estado sólido son como se expone más adelante. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas comprenden (i) el polimorfo de forma II, opcionalmente con una o más de estado sólido adicionales del compuesto 1 seleccionadas del grupo que consiste del polimorfo de forma I, el polimorfo de forma III, las formas cristalinas solvatadas del compuesto 1 , las formas cristalinas hidratadas del compuesto 1 , las sales cristalinas del compuesto 1 y el compuesto 1 amorfo, y (ii) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, (iii) uno o más ingredientes activos distintos al compuesto 1. En otra modalidad, esencialmente la cantidad total del compuesto 1 contenido en la composición está presente como polimorfo de forma II de fase sustancialmente pura; sin embargo, si está presente una combinación de formas de estado sólido, las relaciones en peso preferidas de las formas de estado sólido son como se expone más adelante. En otra modalidad, la primera composición farmacéutica comprended el polimorfo de forma I y el polimorfo de forma II del compuesto 1. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende (i) el polimorfo de forma III, opcionalmente junto con una o más formas de estado sólido adicionales del compuesto 1 seleccionadas del grupo que consiste del polimorfo de forma I, el polimorfo de forma lijas formas cristalinas solvatadas del compuesto 1 , las formas cristalinas hidratadas del compuesto 1 , las sales cristalinas del compuesto 1 y el compuesto 1 amorfo y (ii) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente (iii) uno o más ingredientes activos distintos al compuesto 1. En otra modalidad, esencialmente la cantidad total del compuesto 1 contenido en la composición está presente como polimorfo de forma III de fase sustancialmente pura; sin embargo, si está presente una combinación de formas de estado sólido, las relaciones en peso preferidas de las formas de estado sólido son como se expone más adelante. En otras modalidades, esencialmente la cantidad total del compuesto contenido en la composición está presente como una forma cristalina solvatada de fase sustancialmente pura del compuesto 1 , una forma hidratada de fase pura del compuesto 1 o una sal cristalina de fase pura del compuesto 1. En otra modalidad más de la invención, la composición comprende dos formas de estado sólido del compuesto 1 , por lo menos una de las cuales es una forma cristalina del compuesto 1. La relación en peso de la primera forma de estado sólido a la segunda forma de estado sólido en la composición generalmente variará, por ejemplo, de alrededor de 1 :99 a aproximadamente 99:1 , de alrededor de 5:95 a aproximadamente 95:5, de alrededor de 1:9 a aproximadamente 9:1, de alrededor de 1:5 a aproximadamente 5:1 , de alrededor de 1:3 a aproximadamente 3:1 , o de alrededor de 1 :2 a aproximadamente 2:1. En varias modalidades de la presente invención, por ejemplo, la relación en peso de la primera a la segunda forma de estado sólido en la composición es de aproximadamente 99:1, aproximadamente 98:2, aproximadamente 97:3, aproximadamente 96:4, aproximadamente 95:5, aproximadamente 94:6, aproximadamente 93:7, aproximadamente 92:8, aproximadamente 91:9, aproximadamente 90:10, aproximadamente 85:15, aproximadamente 80:20, aproximadamente 75:25, aproximadamente 70:30, aproximadamente 65:35, aproximadamente 60:40, aproximadamente 55:45 o aproximadamente 1:1. Las composiciones de la invención se pueden adaptar a cualquier vía adecuada de administración incluyendo sin limitación las vías oral, bucal, sublingual, parenteral, v.gr, intravascular, intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, tópica y rectal (v.gr., o supositorios). Estas composiciones comprenden el compuesto 1 en una cantidad deseada en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados para la vía de administración deseada. Las composiciones de la invención generalmente se pueden presentar en una forma de dosis que contienen de alrededor de 0.1 mg a aproximadamente 1000 mg de una o más formas cristalinas del compuesto 1. En otras modalidades, la forma de dosis contiene de alrededor de 0.2 mg a aproximadamente 600 mg, de alrededor de 0.3 mg a aproximadamente 250 mg, de alrededor de 0.4 mg a aproximadamente 150 mg, de alrededor de 0.5 mg a aproximadamente 100 mg, de alrededor de 0.6 mg a aproximadamente 50 mg, de alrededor de 0.7 mg a aproximadamente 25 mg, de alrededor de 0.8 mg a aproximadamente 15 mg, de alrededor de 0.9 mg a aproximadamente 10 mg, o de alrededor de 1 mg a aproximadamente 5 mg de una o más formas cristalinas del compuesto 1. En otras modalidades más, la forma de dosis contiene menos de aproximadamente 100 mg, menos de aproximadamente 75 mg, menos de aproximadamente 50 mg, menos de aproximadamente 25 mg, o menos de aproximadamente 10 mg de una o más formas cristalinas del compuesto . Las formas de dosis unitarias no limitantes ilustrativas de las composiciones farmacéuticas típicamente pueden contener, por ejemplo. 0.1 , 0.2, 0.5, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 25, 30, 37.5, 40, 50, 75, 100, 175, 200, 250, 300, 350 ó 400 mg de una o más formas cristalinas del compuesto 1.

Métodos de tratamiento v/o profilaxis La presente invención también abarca un método para el tratamiento y/o profilaxis de una condición mediada por p38 cinasa, el método comprende tratar a un sujeto que tiene o que es susceptible a dicha condición o trastorno con una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma de estado sólido del compuesto 1 o una composición farmacéutica que contiene una forma de estado sólido del compuesto 1. En una modalidad, por lo menos una fracción detectable del compuesto 1 está presente en la forma del polimorfo de forma I, el resto comprende uno o más del polimorfo de forma III, el polimorfo de forma III, las formas cristalinas solvatadas del compuesto 1 , las formas cristalinas hidratadas del compuesto 1, las sales cristalinas del compuesto 1 y el compuesto 1 amorfo.

En otra modalidad, por lo menos una fracción detectable del compuesto 1 está presente en la forma del polimorfo de forma II, el resto comprende uno o más del polimorfo de forma I, el polimorfo de forma III, las formas cristalinas solvatadas del compuesto 1 , las formas cristalinas hidratadas del compuesto 1 , las sales cristalinas del compuesto 1 y el compuesto 1 amorfo. En otra modalidad, por lo menos una fracción detectable del compuesto 1 está presente en la forma del polimorfo de forma III, el resto comprende uno o más del polimorfo de forma I, el polimorfo de forma II, las formas cristalinas solvatadas del compuesto 1 , las formas cristalinas hidratadas del compuesto 1 , las sales cristalinas del compuesto 1 y el compuesto 1 amorfo. Dicho método es útil para el tratamiento y/o profilaxis de una condición en un sujeto en donde está indicada la administración de un inhibidor de p38 cinasa, incluyendo, pero sin limitarse al tratamiento de esas condiciones previamente descritas. Además de ser útiles para el tratamiento en humanos, las formas de estado sólido del compuesto 1 y las composiciones farmacéuticas de las mismas también son útiles para tratamiento veterinario de mascotas, animales exóticos y animales de granja, por ejemplo, caballos, perros y gatos. Las formas de estado sólido del compuesto 1 y las composiciones de las mismas también se pueden usar (i) en terapias parcialmente o completamente en lugar de otros fármacos anti-inflamatorios, y/o (ii) en terapias de combinación con otros fármacos. Dichos antiinflamatorios y otros fármacos úeden incluir, pero no se limitan a esferoides, inhibidores de ciclooxigenasa-2, DMARD, agentes inmunosupresores, NSADID, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas del_TB4 e inhibidoresde LTA4 hidrolasa. La frase "terapia de combinación" abarca la administración de cada fármaco de una manera secuencial en un régimen que proveerá efectos benéficos de la combinación de fármacos, así como la co-administración de los fármacos de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una sola cápsula o inyección que tiene una relación fija de estos ingredientes activos o en formas de dosis o inyecciones múltiples, separadas, uno para cada agente.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de métodos de preparación de varias formas de compuesto 1 que aquí se describen. Estas descripciones detalladas caen dentro del alcance de la invención e ¡lustran la invención sin ninguna restricción a ese alcance. Todos los porcentajes son en peso a menos que se indique otra cosa. A menos que se establezca otra cosa, el compuesto de partida usado en cada uno de los siguientes ejemplos se prepara de acuerdo con el ejemplo D-1 o D-2 de la publicación de patente internacional anteriormente citada No. WO 00/31063.

EJEMPLO 1 Preparación de solvato de ácido acético por cristalización directa 149.4 g de compuesto 1 (es decir, una cantidad de compuesto 1 que se debería disolver completamente en aproximadamente 800 mi de ácido acético a 55°C) se carga a un reactor con camisa de cinco cuellos de 3 litros equipada con un manto de nitrógeno, condensador, sonda de termómetro, y agitador superior. La carga de 800 mi de ácido acético al reactor entonces forma una suspensión del compuesto 1 en ácido acético. Los contenidos del reactor se calientan a 55°C hasta que todo el compuesto 1 se disuelve. La solución debe ser clara una vez que todo el compuesto 1 se ha disuelto. 1200 mi de acetato de etilo se añaden después a la solución. Los contenidos del reactor se calientan nuevamente a 55°C. Después de que la solución ha alcanzado una temperatura de 55°C, el calentamiento se detiene y la solución después se enfría de acuerdo con el siguiente protocolo de rampa de enfriamiento: (a) se enfría la solución a 40°C durante un período de aproximadamente 15 minutes; (b) se mantiene la solución a una temperatura de aproximadamente 40°C durante aproximadamente una hora (la nucleación típicamente ocurrirá durante este paso del protocolo de rampa de enfriamiento); (c) se enfría la solución a aproximadamente 30°C durante un período de aproximadamente 15 minutos; (d) se mantiene la solución a una temperatura de aproximadamente 30°C durante aproximadamente 2.5 horas; y (e) se enfría la solución a aproximadamente 0°C durante un período de aproximadamente dos horas. La temperatura del reactor se mantiene a aproximadamente 0°C y la solución se agita hasta que la concentración del compuesto 1 en solución es menor que 1.0 por ciento en peso del peso total de la solución. Los tiempos de agitación prolongados generalmente no producirán efectos adversos sobre el solvato de ácido acético. La suspensión resultante después se filtra para dar un producto sólido que es el solvato de ácido acético.

EJEMPLO 2 Preparación de solvato de ácido acético por conversión de suspensión 1.5 g del polimorfo de forma II del compuesto 1 se colocan en un matraz. Se añaden 5.4 mi de ácido acético (es decir, una cantidad de ácido acético que apenas forma una suspensión con el polimorfo de forma II). Los cristales se ponen en suspensión a temperatura ambiente durante 21 horas. La suspensión se filtra y se aisla un producto sólido que es el solvato de ácido acético.

EJEMPLO 3 Alternativa A: Preparación de solvato de NMP por cristalización directa (sin anti-solvente Se añaden 40 g de compuesto 1 a 226.7 g de N-metilpirrolidona (es decir , una cantidad de compuesto 1 suficiente para formar un 15 por ciento en peso de suspensión de compuesto 1 en N-metilpirrolidona). La suspensión después se calienta a aproximadamente 58°C. La disolución del compuesto 1 típicamente se nota a aproximadamente 40°C. La solución resultante se enfría después a aproximadamente -10°C durante un período de aproximadamente cinco horas iniciando la cristalización entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 28°C. La suspensión después se filtra para remover un producto sólido que es el solvato de NMP. Este producto sólido se lava dos veces con N- metilpirrolidona.

Alternativa B: solvato de NMP a partir de la mezcla de reacción Un reactor de 100 mi reactor se carga con 10 g de 5-(4-piperidil)-4- (4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol (el compuesto 2; preparado como se expone en el ejemplo D-1 de WO00/31063), 20 g de N-metilpirrolidona ("NMP"), 9.8 g de glicolato de butilo, y 0.45 g de ,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno ("DBU"). La mezcla resultante se calienta a 110°C y se mantiene durante 3 horas. La mezcla se enfría a 0°C. La cristalización típicamente ocurre entre 50°C y 0°C. La forma cristalina solvatada de NMP del compuesto 1 se aisla.

Alternativa C: solvato de NMP a partir de la mezcla de reacción con siembra Un reactor de 100 mi se carga con 10 g de 5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-]3-(4-clorofenil)pirazol (Compound 2; preparado como se expone en el ejemplo D-1 de WO00/31063), 20g de N-metilpirrolidona ("NMP"), 9.8 g de glicolato de butilo, y 0.45 g de ,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno ("DBU"). La mezcla resultante se calienta a 110 °C y se mantiene durante 3 horas. La mezcla se enfría a 75 °C y se siemnra con aproximadamente 1 % en peso de cristales de solvato de NMP. La cristalización típicamente ocurre después de la siembra a aproximadamente 75°C. La mezcla después se enfría a 0°C a 0. 5°C/min y se filtra. El producto es la forma cristalina solvatada de NMP del compuesto 1.

EJEMPLO 4 Alternativa A: Preparación de solvato de NMP por cristalización directa (con anti-solvente) 4 g de compuesto 1 se disuelven en 12 g de N-metilpirrolidona (es decir, una cantidad de compuesto 1 suficiente para formar una solución al 25 por ciento en peso del compuesto 1 en N-metilpirrolidona) a una temperatura de 90°C. Esta solución se enfría a aproximadamente 5°C y se añaden 2 g de agua. La suspensión resultante se agita a una temperatura de aproximadamente 5°C durante aproximadamente tres días. La suspensión después se filtra para remover un producto sólido que es el solvato de NMP.

Alternativa B: Preparación de solvato de NMP (con antisolvente) Un reactor de 49 I se carga con 1.9 kg de 5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol (compuesto 2; preparado como se expone en el ejemplo D-1 de WO00/31063), 3.8 kg de N-metilpirrolidona ("NMP"), 1.85 kg de glicolato de butilo, y 85.1 g de 1 ,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno ("DBU"). La mezcla resultante se calienta a 1 10°C y se mantiene durante 3 horas. La mezcla se enfría a 40°C (Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a 25°C) y etanol anhidro 3A (0.4 x peso de compuesto 2) se carga durante 23 minutos. Se produce la forma cristalina de solvato de NMP de compuesto 1. La suspensión resultante se mantiene a 40°C durante 15 minutos. La suspensión se mantiene a reflujo y se mantiene durante 4 horas. La mezcla se enfría a 5°C usando un régimen de enfriamiento de 0.25°C/min y se mantiene durante aproximadamente 6.5 horas. La suspensión se filtra y los sólidos aislados se lavan con éter metil-t-butílico. Los sólidos se obtienen secos durante aproximadamente 1.5 horas usando vacío. El producto crudo es la forma cristalina solvatada de NMP del compuesto 1.

EJEMPLO 5 Preparación del polimorfo de forma I a través de la sal intermediaria 5-(4-piper¡dil)-4-(4-p¡rimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol (compuesto 2; preparado como se expone en el ejemplo D-1 de WO00/31063) y 2.5 equivalentes molares de glicolato de butilo se cargan a un matraz. La mezcla resultante se calienta a aproximadamente 132°C y se mantiene a esa temperatura durante cuatro horas para producir el Compuesto 1. Esta mezcla de reacción que comprende el compuesto 1 se enfría a aproximadamente 0°C. 1.8 equivalentes molares de hidróxido de sodio (50%), metanol y butanol se añaden a la mezcla de reacción mientras se mantiene la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de aproximadamente 5°C. La solución resultante se agita durante aproximadamente 15 minutos a una temperatura de aproximadamente 0°C. Después se añade ácido clorhídrico (aproximadamente 37%) durante un período de aproximadamente 15 minutos. La suspensión resultante se mantiene a una temperatura de aproximadamente 0°C durante aproximadamente tres horas. La suspensión se calienta a aproximadamente 65°C y se mantiene a esa temperatura durante aproximadamente cinco horas. Después se enfría a aproximadamente 0°C durante un período de aproximadamente 4 horas y se mantiene a esa temperatura durante aproximadamente tres horas. La suspensión se filtra y una torta de filtro se aisla. La torta de filtro se lava primero con metanol, después con acetato de etilo, y finalmente con agua. La torta de filtro lavada se coloca en un recipiente con camisa, se añade agua al recipiente, y la suspensión resultante se agita durante aproximadamente 30 minutos. La suspensión se filtra para remover un producto sólido. El producto se lava primero con agua y después con acetato de etilo. El producto después se seca en un horno a 70°C bajo vacío de manguera para dar el polimorfo de la forma I.

EJEMPLO 6 Alternativa A: Preparación del polimorfo de forma I mediante reflujo en NMP 2 1 Un matraz de fondo redondo de 25 mi se carga con 2 g de 5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)p¡razol (compuesto 2; preparado como se expone en el ejemplo D-1 de WOOO/31063), 2.5 g de N-metilpirrolidona, 1.95 g de glicolato de butilo, y 0.1 g de 1 , 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ("DBU"). La mezcla resultante se calienta a 115°C y se mantiene a esa temperatura durante 3.5 horas. La mezcla se enfría a 50°C y se añaden 17.5 g 1 de metanol. La suspensión resultante se mantiene a 50°C durante 30 minutos. La suspensión después se calienta a 65°C durante dos horas convirtiendo así los sólidos presentes al polimorfo de forma I. La suspensión se enfría a temperatura ambiente durante un período de cuatro horas y se mantiene a esa temperatura durante la noche. La suspensión después se enfría a 5°C durante aproximadamente seis horas. La suspensión se filtra y los sólidos aislados se lavan con metanol. Los sólidos se secan durante la noche a vacío de manguera y después se colocan en un horno de vacío a aproximadamente 50°C a vacío de manguera. El producto es el plimorfo de forma I.

Alternativa B: Preparación de la forma I poniendo a reflujo en NMP y etanol Un reactor de 49 I se carga con 1.9 kg de 5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol (compuesto 2; preparado como se expone en el ejemplo D-1 de WO00/31063), 3.8 kg de N-metilpirrolidona ("NMP"), 1.85 kg de glicolato de butilo, y 85.1 g de 1 ,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno ("DBU"). La mezcla resultante se calienta a 110°C y se mantiene durante 3 horas. La mezcla se enfría a 25°C y etanol anhidro 3A (6.5 x peso de compuesto 2) se carga durante 55 minutos. Inicialmente se forma una forma cristalina solvatada de NMP de compuesto 1. La suspensión resultante se mantiene 25°C durante 1 hora. La suspensión se mantiene a reflujo y se mantiene durante 4 horas. La forma cristalina solvatada de NMP se convierte sustancialmente a la forma cristalina de la forma I del compuesto 1 dentro de aproximadamente 30 minutos a reflujo. La mezcla se enfría a 5°C usando un régimen de enfriamiento de 0.25°C/min y se mantiene durante aproximadamente 6.75 horas. La suspensión se filtra y los sólidos aislados se lavan con etanol anhidro 3A. Los sólidos se obtienen secos durante aproximadamente 1.5 horas usando vacío. El producto crudo es la forma cristalina de la forma I del compuesto 1.

Alternativa C La forma cristalina solvatada de NMP del compuesto 1 preparada como se expone en la alternativa B anterior se aisla y se carga a un reactor de 49 I. Se añade etanol anhidro 3A (9 x peso de solvato de NMP colocado en el reactor). La suspensión resultante se calienta a reflujo y se mantiene durante 4 horas. El reflujo reduce el nivel de NMP incorporado con el cristal. La mezcla se enfria a 5°C durante 3 horas y se mantiene durante la noche. La suspensión se filtra y los sólidos aislados se lavan con etanol anhidro 3A. Los sólidos se obtienen secos usando vacío. El producto es la forma cristalina de la forma I del compuesto 1.

EJEMPLO 7 Preparación del polimorfo de forma 1 poniendo a reflujo en x¡ leños 2 1 Un matraz se carga con 5.0 g de 5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol (compuesto 2; preparado como se expone en el ejemplo D-1 de WO00/31063), 5.0 g de glicolato de butilo (Fluka, 95%), 0.2 g de 1,8-diazab¡ciclo[5.4.0]undec-7-eno (Aldrich, 99%), y 15 mi de xilenos (EM, 98.5%). La mezcla resultante (temperatura inicial de aproximadamente 138°C) se calienta a reflujo. Después de aproximadamente cinco minutos de reflujo, se forma una solución amarilla. Después de cinco minutos adicionales de reflujo, un sólido amarillo claro se empieza a precipitar de la solución. El reflujo se continúa y la temperatura interna se reduce lentamente a aproximadamente 136°C. Después de aproximadamente dos horas de reflujo, el calentamiento se detiene y la mezcla se enfría a aproximadamente 120°C. Se añaden 10 mi de 1-butanol y la mezcla se calienta a reflujo durante cinco minutos (temperatura interna de aproximadamente 122°C). La mezcla después se enfría a 25°C. Un sólido amarillo claro se filtra, se lava con tolueno (2 X 15 mi) y con hexano (40 mi) para dar un producto sólido amarillo claro que es el polimorfo de forma I del compuesto 1.

EJEMPLO 8 Alternativa A: Preparación del polimorfo de forma I a partir de solvato de NMP 4 g de compuesto 1 se disuelven en 12 g de N-metilpirrolidona (es decir, una cantidad de compuesto 1 suficiente para formar una solución al 25 por ciento en peso de compuesto 1 en N-metilpirrolidona) a una temperatura de 90°C. La solución resultante se enfría a aproximadamente 5°C y se añaden 2 g de agua. Se añaden 12 g de metanol y la solución se calienta a aproximadamente 64°C. Los cristales que estuvieron previamente presentes se observa que se disuelven en la solución a esta temperatura y se recristalizan rápidamente para dar el polimorfo de forma I.

Alternativa B: Preparación de la forma I a partir del solvato de NMP .22 kg de la forma cristalina solvatada de NMP de compuesto 1 se añade a 9.0 kg de etanol anhidro 3A. La suspensión resultante se mantiene durante 1 hora. Al final de este periodos, la forma solvatada de NMP del compuesto 1 sustancialmente se convierte a la forma cristalina de la forma II del compuesto 1. La suspensión se mantiene a reflujo y se mantiene durante 5 horas. La forma cristalina de la forma II del compuesto 1 se convierte sustancialmente a la forma cristalina de la forma I del compuesto 1 dentro de aproximadamente 1 hora. La mezcla se enfría a 5 °C durante 2.5 horas y se mantiene durante la noche. La suspensión se filtra y los sólidos aislados se lavan con etanol anhidro 3A. Los sólidos se obtienen secos usando vacío y después se colocan en un horno de vacío a 50°C. El producto es de la forma cristalina de la forma I del compuesto 1.

Alternativa C: Preparación de la forma I a partir del solvato de NMP (con DBU) 4 g de la forma cristalina solvatada de NMP de compuesto 1 se añade a 36 g de etanol anhidro 3A, premezclado con 0.07 equivalentes de DBU. La suspensión resultante se mantiene durante 1 hora. Al final de este período, la forma cristalina solvatada de NMP de compuesto 1 se convierte sustancialmente a la forma cristalina de la forma II del compuesto 1. La suspensión se mantiene a reflujo y se mantiene durante 4 horas. Al final de este período, la forma cristalina de la forma II del compuesto 1 se convierte sustancialmente a la forma cristalina de la forma I del compuesto 1. La suspensión se enfría a 0°C durante 3 horas y se mantiene durante la noche. La suspensión se filtra y los sólidos aislados se lavan con etanol anhidro 3A. Los sólidos se obtienen secos usando vacío y después se colocan en un horno de vacío a 50°C. El producto es la forma cristalina de la forma I del compuesto 1.

EJEMPLO 9 Preparación del polimorfo de forma II a partir del solvato de ácido acético Se prepara una suspensión añadiendo acetato de etilo a un matraz que contiene el solvato de ácido acético de compuesto 1. Se añaden 10 mi de acetato de etilo para cada gramo del solvato de ácido acético presente. La suspensión resultante se calienta a aproximadamente 45°C y se agita hasta que el contenido de ácido acético en los sólidos ha caído a menos de aproximadamente 0.1 por ciento en peso según se determina por cromatografía de gases. La suspensión se filtra para aislar un producto que es el polimorfo de forma II.

EJEMPLO 10 Preparación de polimorfo de forma II a partir del solvato de NMP 34.8 g del solvato de NMP del compuesto 1 se suspende en 243.5 g de acetato de etilo (es decir, una cantidad de compuesto 1 suficiente para formar una suspensión al 12.5 por ciento en peso del compuesto 1 en N-metilpirrolidona). La suspensión se calienta a aproximadamente 60°C y se mantiene a esa temperatura durante aproximadamente 6 horas. Durante este período de mantenimiento, la viscosidad de la solución típicamente disminuye indicando así un cambio en la forma polimorfa. La suspensión después se enfría a aproximadamente 20°C durante un período de aproximadamente una hora. La suspensión se filtra para remover un producto sólido blanco que es el polimorfo de forma II.

EJEMPLO 11 Preparación de polimorfo de forma III a partir de la forma cristalina dihidratada 4 g de compuesto 1 se coloca en un recipiente de 100 mi con 23 mi de ácido acético. La mezcla se calienta a 100°C y se agita durante 1 hora. La mezcla después se enfría a 45°C y 34.5 mi de agua se añade en una adición programada durante 2 hr. La mezcla después se enfría a 5°C y se agita durante la noche. La suspensión resultante se filtra después para dar un producto que es la forma cristalina dihidratada. El producto después se coloca en un horno de vacío a aproximadamente 50°C, lo que permite que el dihidrato sea convertido al polimorfo de forma III del compuesto 1.

EJEMPLO 12 Preparación de forma cristalina monohidratada a partir del polimorfo de forma I 4 g del polimorfo de forma I del compuesto 1 se disuelven en 18.4 mi de ácido acético. La mezcla se calienta a aproximadamente 90°C. La solución resultante se enfría a aproximadamente 45°C y se añade 27.4 mi de agua. La solución después se enfría a aproximadamente 5°C durante aproximadamente seis horas. La cristalización típicamente se ve que ocurre a aproximadamente 28°C. Los cristales se aislan por filtración para dar un producto sólido que es la forma cristalina monohidratada del compuesto 1.

EJEMPLO 13 Preparación de forma cristalina dihidratada a partir del polimorfo de forma I 4 g del polimorfo de forma I del compuesto 1 se disuelven en 23 mi de ácido acético a 90°C. 34.5 m de agua se añaden cúbicamente a la solución durante un período de aproximadamente dos horas. Al final del período de adición de dos horas, la solución se enfría a aproximadamente 5°C duranie un período de aproximadamente tres horas y después se mantiene a esa temperatura. Los cristales típicamente han crecido en la solución después de aproximadamente tres horas 40 minutos a 5°C. Estos cristales se aislan por filtración después de aproximadamente cinco horas a 5°C para dar un producto que es la forma cristalina dihidratada del compuesto 1.

EJEMPLO 14 Preparación de forma cristalina dihidratada a partir del polimorfo de forma II El polimorfo de forma II del compuesto 1 se añade lentamente a un frasco que contiene una solución de 80/20 de tetrahidrofurano/agua (v/v) y se deja disolver. La adición del polimorfo de forma II a soluto se detiene cuando el exceso de sólidos se hace evidente. Se deja equilibrar el frasco a aproximadamente 25°C. Después de aproximadamente 5 días, se filtra la solución en el frasco y se aisla un producto sólido que es la forma cristalina dihidratada del compuesto 1.

EJEMPLO 15 Preparación de la sal de sodio cristalina del compuesto 1 La forma de sal de sodio cristalina de compuesto 1 se puede preparar, por ejemplo, usando metóxido de sodio. En un ejemplo ilustrativo, un matraz de fondo redondo de un cuello de 25 mi, equipado con un adaptador de tubo conectado a un burbujeador de nitrógeno, y una barra de agitación magnética se carga con compuesto 1 (0.4 g, 1.0 mmoles) y se añaden 2 mi de metanol. Se añade metóxido de sodio como una solución 1.0 M en metanol (1.0 mi, 1.0 mmoles). La suspensión resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente, formando una suspensión de un sólido cristalino. Los cristales se recogen por filtración, se lavan con unas cuantas gotas de metanol, y se secan durante la noche a 40°C bajo vacío de bomba de aceite para dar 0.252 g de compuesto 1 como un sólido cristalino casi incoloro. El compuesto tiene las siguientes características: 1H RMN (DMSO-De; 400 MHz) d: 1.6-1.9 (m, 4H), 2.7 (t, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.7 (d, 1 H), 4.1 (q, 2H), 4.4 (d, 1 H), 6.9 (d, 1H), 7.3-7.4 (m, 4H), 8.3 (d, 1 H), 8.9 (s, 1H). Microanálisis calculado para C2oHi9CIN5Na02: C, 57.22; H, 4.56; N, 16.68. Encontrado: C, 57.26; H, 4.75; N, 16.50.

EJEMPLO 16 Preparación de una sal de HCI de N-(2-hidroxiaceti0)-5-(4-píperidil)-4-(4- pirimidinil)-3-(4-clorofenil)p¡razol Un matraz de fondo redondo de un cuello de 10 mi, equipado con un adaptador de tubo conectado a un burbujeador de nitrógeno, y una barra de agitación magnética se carga con N-(2-hidroxiacetil))-5-(4-piperid¡!)-4- (4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol pirazol (0.398 g, 1.0 mmol) y 3.0 mi de etanol. Después se añadió cloruro de hidrógeno como una solución 1.0 M en etanol (1.25 mi, 1.25 mmoles). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y después se calentó a reflujo. La solución caliente se filtró para remover una pequeña cantidad de material insoluble. El filtrado se agitó después a temperatura ambiente durante 2 horas. La suspensión que se formó después se enfrió en un baño de agua con hielo y se agitó durante 2 horas adicionales. La suspensión de cristales se filtró, y el sólido recogido se secó durante 2 horas a 40°C bajo vacío de bomba de aceite para dar 0.381 g de la sal de HCI como un sólido cristalino amarillo. La sal tuvo las siguientes características: 1H RMN (DMSO-De; 400 MHz) d: 1.7 (m, 2H), 1.9 (d, 2H), 2.7 (t, 1 H), 3.0 (t, 1 H), 3.4 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.1 (q, 2H), 4.5 (d, 1H), 7.2 (d, 1 H), 7.4-7.5 (m, 4H), 8.7 (d, 1 H), 9.3 (s, 1 H). icroanálisis calculado para (C20H20CIN5SO2) HCI 0.2 (EtOH): C, 55. 24; H, 5.04 ; N, 15.79. Encontrado: C, 54.97; H, 5.04; N, 15.72.

EJEMPLO 17 Preparación de forma de sal de mesilato cristalina La forma de sal (ácido metansulfónico) de mesilato cristalina del compuesto 1 se puede preparar, por ejemplo, usando una solución de ácido metansulfónico en propanol. En un ejemplo ilustrativo, un matraz de fondo Redondo de tres cuellos de 500 mi, equipado con un embudo de adición de igualación de presión de 50 mi, un adaptador de tubo conectado a un burbujeador de nitrógeno, y una barra de agitación magnética se carga con el compuesto 1 (10.3 g, 26.0 mmoles) y 170 mi de 2-propanol. Se añade gota a gota de ácido metansulfónico como una solución 1.0 M en 2-propanol (28.6 mi, 28.6 mmoles) a través del embudo de goteo durante un período de 3 minutos. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 hr. Se forma una suspensión de un sólido cristalino. Los cristales se recogen por filtración, se lavan dos veces con 10 mi porciones de 2-propanol frío y se secan con aire durante la noche para dar 12.5 g de compuesto 1 como un sólido cristalino amarillo pálido. El compuesto tiene las siguientes características: 1H RMN (DMSO-D6; 400 MHz) d: 1.7 (m, 2H), 1.9 (d, 2H), 2.4 (s, 3H, CH3S03), 2.7 (t, 1H), 3.0 (t, 1 H), 3.4 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.1 (q, 2H), 4.4 (d, 1H), 7.2 (d, 1 H), 7.4-7. 5 (q, 4H), 8.7 (d, 1H), 9.3 (s, 1 H). Microanálisis calculado para (C2oH2oCIN5S02) 1.05(CH4O3S) 0.11(C3H8O): C, 50.80; H, 4.99; N, 13.87. Encontrado: C, 50.70; H, 5.22; N, 13.85.

EJEMPLO 18 Preparación de la forma de sal de tosilato cristalina La forma de sal (ácido p-toluensulfónico) de tosilato cristalina del compuesto 1 se puede preparar, por ejemplo, usando una solución de ácido p-toluensulfónico en etanol. En un ejemplo ilustrativo, un matraz Erlenmeyer de 50 mi equipado con una barra de agitación magnética se carga con compuesto 1 (1.4 g, 3.50 mmoles) y 14 mi de etanol. Se añade ácido p-toluensufónico como una solución 1.0 M en etanol (4.36 mi, 4.36 mmoles) y la suspensión se calienta a 75°C durante aproximadamente 45 minutos. La solución amarilla clara resultante se evapora después con una corriente de nitrógeno a un volumen de 12 mi, se añaden 15 mi de acetonitrilo, y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se forma una suspensión de cristales. Los cristales se recogen por filtración, se lavan dos veces con 1 mi de porciones de acetonitrilo, y se secan durante la noche bajo vacío con bomba de aceite a 40°C para dar 1.8 g de compuesto 1 como un sólido cristalino casi incoloro. El compuesto tiene las siguientes características: 1H RMN (DMSO-De; 400 MHz) d: 1.7 (m, 2H), 1.9 (d, 2H), 2.3 (s, 3H, CH3CeH4SO3), 2.7 (t, 1H), 3.0 (t, 1 H), 3.4 (m, 1H), 3.6 (d, 1H), 4.1 (q, 2H), 4.5 (d, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.3 (d, 1 H), 7.4 (m, 2H), 7.4- 7.5 (m, 4H), 8.7 (d, 1H), 9.3 (s, 1 H). Microanálisis calculado para (C2oH2oCIN5S02)-1.0 (C7H8O3S): C, 56.89; H, 4.95; N, 12.29. Encontrado: C, 56.70; H, 4.90; N, 12.26.

EJEMPLO 19 Preparación de N-(2-hidroxiacetil)-5-f4-piperidil)-4-(4-pirim8dinin-3-(4- clorofeniQpirazol Parte A. Preparación de N-(t-butoxicarbon¡Oisonipecotato de etilo Í3ii (i) W dicarbonato de di-t-bntilo isonipecotato de etilo Esta reacción se condujo en un reactor de 49 I con camisa equipado con un agitador de curva de repliegue, sistema de purga de nitrógeno, y sistema de condensador. El reactor se cargo con dicarbonato de di-ter-butilo (1) en tetrah id rotura no ("THF") (75%, 4.674 Kg, 16.06 moles) y tetrahidrofurano (5.50 Kg, 76.3 moles). Después de enfriar la mezcla a 0°C, isonipecotato de etilo (2) (2.500 Kg, 15.90 mol) se cargó al reactor mientras se mantenía el contenido a una temperatura de 0 a 15°C. Después de que se añadió todo el isonipecotato de etilo, el contenido se calentó a 25°C, y después se agitó durante 2 horas a esa temperatura. La mezcla se enfrió después a 0°C. El THF se removió después por destilación bajo vacío hasta que la temperatura del lote alcanzó 80°C. Posteriormente, el contenido se enfrió a 25°C. Esto dio 3.99 Kg de producto en forma de un aceite ámbar. La concentración del isonipecotato de etilo Boc-protegido (3) fue 96.3% (en peso).

CUADRO 16 Resumen de reacción para la parte A Los números entre paréntesis en el cuadro anterior son teóricos.

Part B. Preparación de la N-(T-butoxicarboniO-1-(4-piperidiQ-2-(4-pirimidin-1 -etanona (5) Esta reacción se condujo en el mismo reactor de 49 I con camisa equipado con agitador de curva de repliegue, sistema de nitrógeno puro, válvula de fondo para la remoción de una porción inferior del contenido, y trampa de Dean-Stark y sistema de condensador. El reactor se purgó primero con nitrógeno. Posteriormente, t-butóxido de potasio al 20% en THF (21.06 Kg, 37.54 moles) se cargó al reactor bajo N2 usando un sistema de cánula. Esta solución se enfrió después a 0°C, y el reactor se cargó enseguida con 4-metilpirimidina (4) (1.53 Kg, 16.27 mol) mientras se mantenía la temperatura del contenido del reactor de 0 a 5°C. Inmediatamente después, el Isonipecotato de etilo Boc-protegido (3) preparado como se muestra en la part A (3.99 Kg, 15.51 moles) se cargó en forma neta durante 30 minutos mientras se seguía manteniendo el contenido del reactor a una temperatura de 0 a 5°C. Después, el contenido del reactor se agitó durante 3 horas mientras la temperatura se mantenía a 5°C. La temperatura del contenido del reactor se incrementó a 0°C, y después se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora.

Subsecuentemente, una solución acuosa al 33% de ácido acético (6.71 Kg, 36.88 moles) se cargó a la mezcla de reacción mientras se mantenía la mezcla de reacción a una temperatura por abajo de 30°C. Después de agitarse la mezcla de reacción durante 30 minutos, se dejó reposar durante 30 minutos. La capa acuosa se separó después. Después, una solución de cloruro de amonio (2.96 Kg, 3.87 moles) se cargó al reactor. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Después de dejar que la mezcla se agitara durante 30 minutos, la capa acuosa se separó. El THF se separó de la capa orgánica restante elevando lentamente la temperatura del lote bajo vacío (200 torr) hasta que la temperatura alcanzó 60-65°C usando un aparato de destilación. El concentrado final estaba en forma de un aceite ámbar. Este aceite y tolueno (12.22 Kg, 132.6 moles) se combinaron en el reactor, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió agua (4.01 kg, 222.5 moles) al reactor, y la agitación se continuó durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente. El contenido del reactor se dejó reposar durante 60 minutos. La capa acuosa se separó después. La capa superior [es decir, la capa orgánica) se usó como tal para preparar la hidrazona en la parte C.

CUADRO 17 Resumen de reacción para la parte B Parte C. Preparación de la N-(t-butoxícarboniQ-1-(4-piperidil)-2-(4-p¡r¡midil)-1-etanona p-toluensulfonilhidrazona (7). (5) m m N-(t-butoxicarbonil)-l- tosilhidrazida N-(t-butoxicarbonil)-l- (4-piperidil)-2-(4-pirimidil)-l- (4-piperidil)-2-(4-pirimidiI)-l- etanona etanona -toluensulfonilhldrazona Toluensulfonilhidrazida (6) (2.6 Kg, 13.96 moles) se combinaron con la mezcla de reacción de la parte B en el mismo reactor. La mezcla resultante se calentó a 70°C mientras se estaba agitando y se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se puso a reflujo después a 70°C bajo presión reducida (200 torr) usando una trampa de humedad de Dean-Stark durante 1 hora. Después, la mezcla se enfrió a 0°C durante 1.5 horas, y después se mantuvo a 0°C por lo menos durante 12 horas. Los sólidos resultantes se recogieron usando un filtro (usando una tela de filtro de 4 mieras). La torta húmeda después se lavó con tolueno (3.79 Kg, 41.13 moles, 0 a 5°C), seguido por acetato de etilo (3.95 Kg, 44.83 moles, 0 a 5°C). Después la torta se secó en el filtro durante 2 horas, y se transfirió después a un horno de vacío a 40°C por lo menos durante 4 hora. Esto produjo 5.15 Kg (70%) de un sólido amarillo claro. La concentración de hidrazona (7) füe de 99.2% (en peso).

CUADRO 18 Resumen de reacción para la parte C Los números entre paréntesis en el cuadro anterior son teóricos.

Parte D. Preparación de 4-(5-(4-clorofenil)-1-f(4-metilfen¡n-sulfonill-4-pir¡m¡d¡n-4-il-1H-pirazol-3-il piper¡din-1-carboxilato de ter-butilo (9) N-(t-butoxicarboml)-l- , T 4-(5-(4-clorofenil)-l-[(4-metilfenil]-4- (4-piperidil)-2-(4-pirimidil)-l- «-ciorobenzoilo pirimidin-4-il-lH-pirazQl-3-il} etanonap-toluensiüfonil hidrazona piperidln-l-carboxllato de ter-butilo Esta reacción se condujo en el mismo reactor de 49 I con camisa, equipado con un agitador de curva de repliegue, bomba dosificadora, sistema de purga de nitrógeno, y sistema de condensador. El reactor se purgó primero con nitrógeno a temperatura ambiente. El reactor seco y limpio se cargo después con la hid razona (7) preparados como se muestra en la parte C (2.77 Kg, 5.85 moles), dimetilaminopiridina ("DMAP") (0.0715 Kg, 0.585 moles), tetrahidrofurano (12.47 Kg, 173.04 moles), y trietilamina (0.829 Kg, 8.19 moles). Enseguida, se añadió cloruro de 4-clorobenzoilo (8) ("CBC") [(1.] 28 KG, 7.31 moles) al reactor durante 20 minutos usando una bomba a una velocidad tal como para mantener la temperatura interna menor que 40°C. El contenido se tornó amarillo profundo y se formó un precipitado. Después de la adición de cloruro de 4-clorobenzoilo, la mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 30 minutos, y después se mantuvo a esa temperatura durante 5 horas. Subsecuentemente, la temperatura de la mezcla se disminuyó a temperatura ambiente, y se añadió agua (2.77 kg, 153.7 moles). La mezcla resultante se agitó durante 0.5 horas. Subsecuentemente, se dejó que se separaran las fases orgánica y acuosa, y la fase acuosa se removió del fondo del reactor. A la capa orgánica restante se añadió solución acuosa de cloruro de amonio al 22% (4.62 1). La mezcla resultante se agitó durante 0.5 horas. La agitación se detuvo y se dejó que se separaran las fases orgánica y acuosa. La fase acuosa se removió del fondo del reactor. Después se añadió una mezcla de IPA-agua (1 :1 (vo vol); 22.16 I) a los compuestos orgánicos restantes durante 2 horas. Subsecuentemente, la mezcla resultante se agitó durante 5 horas. Los sólidos se filtraron (tela de filtro de 4 mieras), se lavaron con IPA-agua (1 :1 (vol vol); 7.39 I), y se secaron en el filtro durante 2 horas. La torta húmeda se transfirió a un horno de vacío a 80°C (vacío de manguera) durante 6 horas. Esto dio 2.85 Kg (84.6 %) de sólidos. La concentración del intermediario de pirazol protegido (9) fue de 99.0% (en peso).

CUADRO 19 Resumen de reacción para la parte D Los números entre paréntesis en el cuadro anterior son teóricos.

Parte E. Preparación de 5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenihpirazol ( 10) (9) (10) 4-{5-( -clorofenil-l-[(4-metilfenil) 5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)- sn]fonil]-4-pirimidin-4-il-lH-pira3ol-3-il} 3-(4-clDrofenil)pirazol piperidin-l-carboxilato de ter-butilo La siguiente discusión describe dos variaciones de esta reacción: A. Primera variación En la primera variación, la reacción anterior se condujo en el mismo reactor de 49 I con camisa, equipado con un agitador de curva de repliegue, purga de nitrógeno y bomba dosificadora. El reactor se cargó con el intermediario de pirazol protegido (9) preparado como se muestra en la parte D (5.0 Kg, 8.42 moles) y tolueno (10.0 kg, 108.5 moles). Después de iniciar la agitación, se añadió HCI al 37% (6.64 Kg, 67.4 moles) durante 15 minutos por medio de una bomba. Se observó evolución de gas inmediata y un incremento de temperatura de 22.2°C a 28.4°C. Aparecieron dos fases dentro de 10 minutos. La temperatura se mantuvo a 20°C durante 1.0 hora. Después, se añadió agua (20 Kg, 1110 moles), y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. Las fases orgánica y acuosa se separaron después, y la fase acuosa se introdujo de nuevo en el reactor. El reactor se cargó adicionalmente con NaOH 6 N (10.0 Kg, 60.2 moles) por medio de una bomba durante 30 minutos. Esto incrementó el pH a 12, e hizo que se formara una suspensión blanca/blanquecina. La mezcla se calentó a 75°C durante 30 minutos, y después se mantuvo a esa temperatura durante 2 hora adicionales. Subsecuentemente, la mezcla se enfrió a 25°C. Los sólidos se filtraron con una tela de filtro de 4 mieras, se lavaron con agua desionizada (3 x 15 Kg), y se secaron durante 45 minutos, es decir, hasta que se observó un peso constante (LOD < 50 %). La torta resultante se introdujo en un reactor, junto con acetonitrilo (15 Kg). Esta mezcla se calentó a reflujo, y después se mantuvo a reflujo durante 1 hora. Subsecuentemente, la mezcla se enfrió a 5°C, y después se mantuvo a esa temperatura durante 30 minutos. Los sólidos se filtraron con una tela de filtro de 4 mieras, se lavaron con acetonitrilo (15 Kg), y se secaron en un horno de vacío a 85°C durante 12 horas (LOD < 1%). Esto dio 2.64 Kg (92%) de sólidos ligeramente blanquecinos. La concentración de 5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol fue mayor que 97% (en peso). No estuvo una sola impureza a >1% (en peso). El residuo durante la ignición ("ROI") fue <1%, y la determinación de agua coulométrica de acuerdo con el método de KarI Fisher ("KF") también fue <1%.

CUADRO 20 Resumen de reacción para la parte E (primera variación) Los números entre paréntesis en el cuadro anterior son teóricos.

B. Segunda variación En la segunda variación, la reacción anterior también se condujo en el mismo reactor de 49 I con camisa, equipado con un agitador de curva de repliegue, purga de nitrógeno y bomba dosificadora. El reactor se cargó con el intermediario de pirazol protegido (9) preparado como se muestra en la parte D (5.0 Kg, 8.42 moles) y tolueno (10.0 kg, 108.5 moles). Después de iniciar la agitación, se añadió HCI al 37% (6.64 Kg, 67.4 moles) durante 16 minutos. Se observó un incremento de temperatura de 20 a 28°C durante la adición. La temperatura de la mezcla se incrementó después a 70°C durante un período de 30 minutos (1.5°C/minuto), y se mantuvo a 70°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió después a 23°C durante 1 hora. Después de añadir agua (20 I), la mezcla se agitó durante 30 minutos. La agitación se detuvo después, y se dejó que las fases se separaran durante 57 min. La fase inferior (es decir, la fase acuosa, que contenía producto) se removió del reactor. Después de remover la fase superior (es decir, la fase orgánica), el reactor se enjuagó con tolueno, seguido por agua, para remover residuos. La fase acuosa que contenía el producto después se transfirió de nuevo al reactor. El reactor después se cargó inicialmente con NaOH 6 N (10.0 kg, 54.74 moles, 6.5 equiv.) durante 27 minutos. El pH final observado fue de 12.25. La mezcla de reacción se calentó después a 75°C durante 30 minutos y se mantuvo a esa temperatura durante 2 horas. Después la suspensión se enfrió rápidamente a 25°C. El producto (en forma de sólidos) se recogió por filtración usando un filtro de presión, y se lavó en el filtro con agua (2 X 15 I). El pH final del enjuague fue 7.5. La torta se secó durante 60 minutos. Esto dio una torta húmeda con un LOD de 19.4%. La torta húmeda se cargó de nuevo al reactor, junto con acetonitrilo (15.0 kg, 19.1 I). La mezcla resultante se calentó a reflujo (82°C), y se mantuvo a esa temperatura durante 2 horas y 29 minutos. La suspensión se enfrió después a 5°C, y después se mantuvo a esa temperatura durante 30 minutos. El producto resultante se filtró y después se secó en el filtro hasta que ya no salía solución madre del filtro. La torta se enjuagó con acetonitrilo (18 I) y después se secó durante 2 horas. La torta húmeda (LOD de 12.2%) se transfirió a un secador de vacío a 85°C durante 16 horas y 20 minutos (aunque se cree que habría sido suficiente un período de 6 a 12 horas). Esto dio 2.64 Kg a un rendimiento aislado de 92.2%.

Parte F. Preparación del solvato de NMP de N-(2-hidrox¡acetil)-5- (4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofen¡l)pirazol (12) siguiente discusión describe tres variaciones de esta reacción: A. Primera variación Esta reacción se condujo en un reactor de 0.1 litros con camisa equipado con un agitador, purga de nitrógeno, termopar y condensador. El reactor se cargó con 5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol (10) preparado como se muestra en la parte E (10 g, 0.029 moles); 1-metil-2-pirrolidinona (20 g, 0.20 moles); glicolato de butilo (11) (9.7 g, 0.073 moles), y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ("DBU") (0.45 g, 0.0029 moles). Después de que se inició la agitación, la mezcla se calentó a aproximadamente 110°C, y después se mantuvo a esa temperatura durante 3 horas. En ese punto, se determine por CLAR que la conversión del material de partida al producto había cesado (es decir, quedó <3% de área de material de partida). Después el contenido del reactor se enfrió a 25°C durante 1 hora. Después se cargó etanol 3A (1.74 g, 0.038 moles) al reactor. La mezcla resultante se mantuvo a 25°C durante una hora adicional, y después se enfrió a 0°C durante 30 minutos. Esta temperatura se mantuvo durante 2 horas adicionales. Los sólidos se recogieron por filtración usando una tela de filtro de 4 mieras, se lavaron con NMP (2 X 18 g), y se secaron con aire en el filtro dando origen al solvato de NMP del producto deseado, que se analizó por calorimetría de escudriñamiento diferencial ("DSC"). Los sólidos se introdujeron al reactor junto con 100 mi de etanol. Después, la mezcla resultante se calentó a reflujo, y se mantuvo a reflujo durante 4 horas. Después, la mezcla se enfrió a 15°C durante 3 horas. El producto se aisló después por filtración usando una tela de filtro de 4 mieras, se lavó (usando un lavado de desplazamiento) con etanol 3A (2 X 33 g), y se secó con aire en el filtro. Esto dio 9.0 g de cristales de color blanco/blanquecino/amarillo (rendimiento de 78%) (CLAR % en peso >98%).

CUADRO 21 Resumen de reacción para la parte F Los números entre paréntesis en el cuadro anterior son teóricos.

B. Segunda variación En la segunda variación, la reacción anterior se condujo en el mismo reactor de 49 I con camisa, equipado con un agitador de curva de repliegue, purga de nitrógeno y bomba dosificadora. El reactor se cargó con 5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidin¡l)-3-(4-clorofenil)pirazol (10) preparado como se muestra en la parte E (1.9 Kg, 5.6 moles) y 1-metil-2-pirrolidinona (3.8 Kg, 38.3 moles). Después de iniciar la agitación a 75 rpm y de dejar que la mezcla se agitara durante 6 minutos, el reactor se cargó además con glicolato de butilo (11) (1.85 Kg, 14 moles, añadido a través de un embudo de adición) y DBU (85.12 g, 0.54 moles) mientras se continuaba agitando el contenido. La mezcla se calentó después a 110°C durante 23 minutos, y después se mantuvo a esa temperatura durante 3 horas. Una muestra tomada 15 minutos después de que se había alcanzado una temperatura de 0°C indicó una conversión de 87.2% del 5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofen¡l)pirazol (10), una muestra tomada 60 minutos después de que se había alcanzado una temperatura de 110°C indicó una conversión de 98.7% del 5-(4-piperid¡I)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol (10), y una muestra tomada 120 minutos después de que se había alcanzado una temperatura de 110°C indicó una conversión de 99.7% del 5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol (10). Después del calentamiento, la mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 25°C durante 1 hora y 5 minutos (la temperatura del deflector fue de 28.5°C, mientras el contenido en la parte inferior fue de 22.2°C). Se tomó una muestra, y después el reactor se cargó con etanol 3A (12.35 Kg, 268 moles) durante 55 minutos. Después de que se cargo etanol, se tomó una muestra. La mezcla se agitó después durante 65 minutos. Se tomó una muestra después de los primeros 30 minutos de la agitación que indicó que 2.8% del producto del N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol (12) permaneció en solución, y una muestra tomada después de 60 minutos de la agitación indicó que 3.4% del producto del N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-p¡perid¡l)-4-(4-pirimid¡nil)-3-(4-clorofenil)pirazol (12) estaba en solución. La mezcla se calentó enseguida a reflujo durante 1 hora y 2 minutos, y después se mantuvo a reflujo durante 4 horas. El sobrenadante y las muestras de sólido se recogieron cada 30 minutos. Después de las 4 horas de reflujo, la mezcla se enfrió a 5°C a un régimen de 0.25°C/minuto, y después se mantuvo a esa temperatura durante la noche. El producto resultante se filtró, proveyendo 17.46 Kg de filtrado. La torta se lavó con etanol 3A (2 X 3.14 Kg (68.3 moles). La torta lavada después se secó a LOD = 0.67%. La cantidad total de la torta húmeda fue de 2.00 Kg (rendimiento no ajustado a prueba de 89.7% molar). Usando cromatografía de gases ("CG") se determinó que la concentración de NMP en la torta húmeda era de 518 ppm. La concentración de NMP en la torta húmeda se determinó usando el método de CG con microextracción de fase sólida ("SPME") fue de 580 ppm. Una porción de la torta húmeda (1.0 Kg, 2.51 moles) se combinó con etanol 3A (9.0 Kg, 11.38 litros, 196 moles) mediante vacío en el mismo reactor. La agitación se fijó a 80 rpm. La mezcla se calentó a reflujo (es decir, 78-80°C) durante 33 minutos, y después se mantuvo a reflujo durante 3 horas y 10 minutos. Se tomaron muestras después de la primera 1 hora y 10 minutos, después de las primeras 2 horas y 10 minutos, y al final de las 3 horas y 10 minutos. La mezcla después se enfrió a 5°C durante 3 horas y 10 minutos, y se mantuvo a 5°C durante la noche (es decir, aproximadamente 16 horas y 50 minutos). Se tomaron muestras durante el período de enfriamiento. Los sólidos se filtraron usando un filtro de presión, y se tomó una muestra de la solución madre. La cantidad de solución madre recogida fue de 8.68 Kg. La torta se lavó con etanol 3A (2 X 3.14 Kg (68.3 moles), se tomaron muestras después de cada lavado). La torta se secó después durante 1-2 horas a LOD = 0.31%. Esto produjo 0.892 Kg de torta húmeda (rendimiento no ajustado a prueba de 89.6% molar). El total de impurezas en la torta se determinó que era de 0.46% (en peso), estando presente el NMP a una concentración de 0.01% (en peso) y 5-(4-piperidil)-4-(4-pir¡midinil)-3-(4-cIorofenil)pirazol (10) estando a una concentración de 0.01% (en peso).

C. Tercera variación En la tercera variación, la reacción se condujo en un reactor de 0.1 litros con camisa equipado con un agitador, purga de nitrógeno, termopar y condensador. Este reactor se cargó con 5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol (10) preparado como se muestra en la parte E (1.9 Kg, 5.6 mol, LOC = 0.40%) y 1-metil-2-pirrolidinona (3.8 Kg, 38.3 moles). Después de iniciar la agitación at 75 RPM, el reactor se cargó adicionalmente con glicolato de butilo ( 1) (1.85 Kg, 14 moles) a través de un embudo de adición y DBU (85.08 g, 0.56 moles) mientras se continuaba agitando el contenido. La mezcla se calentó después a 110°C durante 50 minutos, y después se mantuvo a esa temperatura durante 3 horas y 25 minutos. Una muestra tomada 15 minutos después de que se había alcanzado una temperatura de 110°C indicó una conversión de 89.8% del 5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol (10), una muestra tomada 60 minutos después de que se había alcanzado una temperatura de 10°C indicó una conversión de 99.1 % del 5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol (10), y una muestra tomada 180 minutos después de que se había alcanzado una temperatura de 110°C indicó una conversión de 99.6% del 5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-dorofenil)pirazol (10). La mezcla se enfrió a 40°C durante 2 horas y 20 minutos, y se tomó una muestra. El reactor se cargo después con etanol 3A (0.76 Kg, 16.5 moles) durante 23 minutos. Después de que se cargo etanol, se tomó una muestra del sólido. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y 20 minutos, y después se mantuvo a reflujo durante 4 horas. El sobrenadante y las muestras de sólido se recogieron cada 60 minutos. Después del reflujo, la mezcla se enfrió a 5°C a un régimen de 0.25°C/minuto, y después se mantuvo a esa temperatura durante la noche. Las muestras de sólido y sobrenadante se recogieron. La mezcla después se filtró, produciendo 3.54 Kg de filtrado (se recogió una muestra del filtrado). La torta se lavó con éter metal-t-butílico ("MTBE", 2 X 3.14Kg (35.6 moles), las muestras del MTBE se recogieron después de cada lavado). La torta lavada se secó después durante 1 hora y 15 minutos (LOD = 0.47%). Esto produjo 2.56 Kg de torta húmeda. El rendimiento no ajustado a prueba fue de 92.1%. Usando cromatografía de gases, se determinó que la concentración de NMP en la torta húmeda era de 518 ppm. La concentración de NMP en la torta húmeda usando el método de CG con SPME fue de 580 ppm. La torta húmeda después se trató usando dos procedimientos alternativos: i. Primer tratamiento alternativo de torta húmeda Una porción de la torta húmeda anteriormente preparada (1.2 Kg, LOD-0.47%) se cargó al mismo reactor, junto con etanol 3A (9.0 Kg, 1.38 L) por medio de vacío. Esto produjo una suspensión espesa. La velocidad del agitador se fijó a 95 RPM. La suspensión se calentó a reflujo (es decir , 78-80°c) durante 16 minutos, y después se mantuvo a reflujo durante 5 horas. Las muestras se recogieron cuando la mezcla primero alcanzó el reflujo, 102 minutos más tarde, 162 minutos más tarde, 186 minutos más tarde y 251 minutos más tarde. La mezcla se enfrió después a 5CC durante 2 horas y 46 minutos, y después se mantuvo a esa temperatura durante la noche (es decir , 11 horas y 59 minutos). El producto se filtró con un filtro de presión produciendo 8.50 Kg de solución madre (se recogió una muestra de la solución madre). La torta se lavó con etanol (2 X 1.60 Kg, muestras tomadas después de cada lavado). La torta se secó después durante unas cuantas horas. Esto produjo 1.07 Kg de torta húmeda (LOD=18. 0%). Después de recogerse una muestra, la torta húmeda se secó en un secador de vacío a 50°C durante un fin de semana aproximadamente. Esto produjo 0.894 Kg de torta húmeda (LOD = 0.51%) con un rendimiento no ajustado a prueba de 93.0% molar. El total de impurezas en la torta se determinó que era de 0.45% (en peso), estando presente el NMP a una concentración de 0.01% (en peso) y 5-(4-p¡perid¡l)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofen¡l)pirazol (10) estando a una concentración de 0.01 % (en peso). ii. Segundo tratamiento alternativo de torta húmeda Una segunda porción de la torta húmeda (4 g) se cargó a un recipiente con camisa de 100 mi purgado con nitrógeno equipado con un enfriador y un agitador superior. Se premezclaron etanol 3A (34.2 g etanol and 1.8 g metanol) y DBU (0.15 g), y después se cargaron al reactor mientras se agitaba el contenido a 250 RPM. La agitación se continuo durante 1 hora a temperatura ambiente. El contenido se calentó después a reflujo durante 1 hora, y después se enfrió a 0°C durante 3 horas. El día siguiente, los sólidos se filtraron y se lavaron con etanol 3A. La torta resultante se secó durante la noche con vacío de manguera. Los sólidos se colocaron después en un horno de vacío a aproximadamente 50°C durante algunas otras horas. Los ejemplos que se dan aquí se pueden realizar utilizando los reactivos que se describe en forma genérica o específica y/o las condiciones de operación de esta invención en lugar de los usados en los ejemplos anteriores. En vista de lo anterior, se verá que se logran los diversos objetos de la invención. Dado que se podrían hacer varios cambios en los métodos, combinaciones y composiciones anteriores de la presente invención sin apartarse del alcance de la invención, se pretende que todo el material contenido en la descripción anterior sea interpretada como ilustrativa y no en un sentido limitante. Todos los documentos mencionados en esta solicitud se incorporan expresamente por referencia como si se expusieran en su totalidad. Cuando se introducen elementos de la presente invención o la modalidad(es) preferida(s) de los mismos, los artículos "un (uno)", "una (unas)", "el (los)"," la (las)", "dicho(s)" y "dicha(s)" significan que hay uno o más elementos. Los términos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" pretenden que puede haber elementos adicionales distintos a los elementos listados.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- N-(2-hidrox¡acet¡l)-5-(4-piper¡dil)-4-(4-pir¡midinil)-3-(4-clorofenil)pirazol cristalino de forma I que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico seleccionado del grupo que consiste de 6.2 ± 0.2, 12.3 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, y 19.5 ± 0.2 grados 2T.

2. - El N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol cristalino de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque tiene un punto de fusión en un intervalo de alrededor de 239°C a aproximadamente 241 °C.

3. - El N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-p¡peridil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol cristalino de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene un perfil de banda de absorción de infrarrojo que comprende una banda de absorción a aproximadamente 1632 cm"1.

4. - El N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidin¡l)-3-(4-clorofenil)pirazol cristalino de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque tiene un punto de fusión en un intervalo de alrededor de 239°C a aproximadamente 241 °C, un perfil de banda de absorción de infrarrojo que comprende una banda de absorción a aproximadamente 1632 cm"1 y un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico a 6.2 ± 0.2 grados 2T.

5. - El N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol cristalino de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la figura 1.

6. - Una composición farmacéutica que comprende N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-p¡rimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde una cantidad detectable del N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofeniI)pirazol está presente como N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirim¡dinil)-3-(4-clorofenil)pirazol cristalino de forma I.

7. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque por lo menos aproximadamente 50% del N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol está presente como N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidii)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol cristalino de forma I.

8. - La composición farmacéutica de conformidad con ia reivindicación 6, caracterizada además porque el N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol presente en la composición es sustancialmente N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperid¡l)-4-(4-pirimid¡nil)-3-(4-clorofenil)pirazol cristalino de forma I de fase sustancialmente pura.

9. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el N-(2-hidroxiaceti))-5-(4- piperidil)-4-(4-p¡rimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol presente en la composición es N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol cristalino de forma I de fase sustancialmente pura.

10. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque la composición también comprende N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperid¡l)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol cristalino de forma II.

11. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque la cantidad de N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofen¡l)pirazol presente en la composición es entre alrededor de 0.1 mg y aproximadamente 1000 mg.

12. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque la cantidad de N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol presente en la composición es entre alrededor de 0.1 mg y aproximadamente 100 mg.

13. - El uso de la composición como la que se reclama en la reivindicación 6, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una condición mediada por p38 cinasa.

14. - El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde la condición mediada por p38 cinasa es artritis reumatoide.

15. - N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol cristalino de forma II que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico seleccionado del grupo que consiste de 4.7 ± 0.2, 9.6 + 0.2, 14.5 ± 0.2, 16.2 + 0.2 y 20.1 ± 0.2 grados 2T.

16. - El N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperid¡l)-4-(4-p¡r¡mid¡nil)-3-(4-ciorofenil)pirazol cristalino de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque tiene un punto de fusión en un intervalo de alrededor de 210°C a aproximadamente 212°C.

17. - El N-(2-hidroxiacet¡l)-5-(4-piper¡dil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol cristalino de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque tiene un perfil de banda de absorción de infrarrojo que comprende una banda de absorción a aproximadamente 1635 cm"1.

18. - El N-(2-h¡droxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol cristalino de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque tiene un punto de fusión en un intervalo de alrededor de 210°C a aproximadamente 212°C, un perfil de banda de absorción de infrarrojo que comprende una banda de absorción a aproximadamente 1635 cm"1 y un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico a 4.7 ± 0.2 grados 2T.

19. - El N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol cristalino de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la figura 2.

20. - Una composición farmacéutica que comprende N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde una cantidad detectabie del N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol está presente como N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol cristalino de forma II.

21.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque por lo menos aproximadamente 50% del N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol está presente como N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol cristalino de forma II.

22.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque por lo menos aproximadamente 90% del N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol está presente como N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol cristalino de forma II.

23.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque el N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol presente en la composición es sustancialmente N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol cristalino de forma II de fase sustancialmente pura.

24.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque la cantidad de N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol presente en la composición es entre alrededor de 0.1 mg y aproximadamente 1000 mg.

25.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque la cantidad de N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol presente en la composición es entre alrededor de 0.1 mg y aproximadamente 100 mg.

26.- El uso de la composición como la que se reclama en la reivindicación 20, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una condición mediada por p38 cinasa.

27.- El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde la condición mediada por p38 cinasa es artritis reumatoide.

28.- N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol cristalino de forma III que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico seleccionado del grupo que consiste de 10.5 ± 0.2, 11.7 ± 0.2, 12.4 ± 0.2 y 19.1 ± 0.2 grados 2T.

29. - El N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol cristalino de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la figura 3.

30. - Una composición farmacéutica que comprende N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piper¡dil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde una cantidad detectable del N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol está presente como N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol cristalino de forma III.

31.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque la cantidad de N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-p¡r¡midinil)-3-(4-clorofenil)pirazoI presente en la composición es entre alrededor de 0.1 mg y aproximadamente 1000 mg.

32.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque la cantidad de N-(2-hidroxiacetiI)-5-(4-piperidil)-4-(4-pir¡midinil)-3-(4-clorofenil)p¡razol presente en la composición es entre alrededor de 0.1 mg y aproximadamente 100 mg.

33. - El uso de la composición como la que se reclama en la reivindicación 30, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una condición mediada por p38 cinasa.

34. - El uso como se reclama en la reivindicación 33, en donde la condición mediada por p38 cinasa es artritis reumatoide.

35. - Una forma cristalina solvatada de N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol.

36. - La forma cristalina solvatada de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada además porque es una forma cristalina solvatada de N-metilpirrolidona del N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol.

37.- La forma cristalina solvatada de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada además porque es una forma cristalina solvatada de ácido acético de N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol.

38. - Una forma cristalina hidratada de N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol.

39. - La forma cristalina hidratada de conformidad con la reivindicación 38 caracterizada además porque es una forma cristalina hidratada de monohidrato de N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol.

40. - La forma cristalina hidratada de conformidad con la reivindicación 38 caracterizada además porque es una forma cristalina hidratada de dihidrato de N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piper¡dil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol.

41. - Una sal cristalina de N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piper¡dil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol seleccionada del grupo que consiste de: (a) una sal de sodio cristalina de N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-p¡peridil)-4-(4-pirimidiniI)-3-(4-clorofenil)pirazol, (b) una sal de mesilato cristalina de N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol, y (c) una sal de tosilato cristalina de N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol.

42. - La sal cristalina de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada además porque es una sal de sodio cristalina de N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazol.

43. - La sal cristalina de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizada además porque es una sal de mesilato cristalina de N-(2-hidrox¡acetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-p¡rimid¡nil)-3-(4-clorofenil)pirazol.

44.- La sal cristalina de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizada además porque es una sal de tosilato cristalina de N-(2-h¡droxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-p¡rimid¡nil)-3-(4-clorofen¡l)pirazol.