KR101693901B1

KR101693901B1 - 비-수화가능한 결정 형태의 제조 방법

Info

Publication number: KR101693901B1
Application number: KR1020117013504A
Authority: KR
Inventors: 매튜 리차드 오베르홀처
Original assignee: 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니
Priority date: 2008-11-14
Filing date: 2009-11-11
Publication date: 2017-01-06
Anticipated expiration: 2029-11-11
Also published as: US20110184183A1; ZA201101855B; JP5570520B2; ES2445699T3; KR20110082632A; EP2350046B1; EP2350046B8; AU2009314203B2; WO2010056720A1; DK2350046T3; EP2350046A1; RU2500676C2; IL211727A0; RU2011123800A; UA101395C2; MY150568A; BRPI0914531B1; JP2012508747A; IL211727A; BRPI0914531A2

Abstract

3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-N-[4-시아노-2-메틸-6-[(메틸아미노)-카르보닐]페닐]-1H-피라졸-5-카르복사미드의 수화가능한 결정 형태로부터의 비-수화가능한 결정 형태(화합물 1)의 제조 방법이 개시된다.

Description

비-수화가능한 결정 형태의 제조 방법{METHOD FOR PREPARING A NON-HYDRATABLE CRYSTAL FORM}

본 발명은 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-N-[4-시아노-2-메틸-6-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]-1H-피라졸-5-카르복사미드의 수화가능한 결정 형태로부터 비-수화가능한 결정 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

PCT 특허 공보 제 WO 04/067528 호 및 제 WO 06/062978 호는 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-N-[4-시아노-2-메틸-6-[(메틸아미노)-카르보닐]페닐]-1H-피라졸-5-카르복사미드 (화합물 1)의 제조 방법뿐만 아니라, 살충제로서의 이러한 화합물의 유용성을 개시한다. 제 WO 06/062978 호는 추가로, 1-프로판올로부터의 재결정화에 의한 화합물 1의 정제를 개시한다.

특정 결정질 화합물은 다형체로서 존재할 수 있음이 당업계에 잘 알려져 있다. 용어 "다형체"는 상이한 결정질 형태 - 이들 형태는 결정 격자 내에서 분자의 상이한 배열 및/또는 배치를 가짐 - 로 결정화할 수 있는 화학적 화합물의 특정 결정질 형태를 말한다. 다형체는 동일한 화학 조성을 가질 수 있지만, 이는 또한 격자 내에서 약하게 또는 강하게 결합될 수 있는 공결정화된(co-crystallized) 물 또는 기타 분자의 존재 또는 부재로 인하여 조성이 다를 수 있다. 다형체는 결정의 형상, 밀도, 경도, 색상, 화학적 안정성, 용융점, 흡습성, 현탁성, 용해 속도 및 생물학적 이용가능성과 같은 화학적, 물리적 및 생물학적 특성이 상이할 수 있다.

이제까지는, 임의의 단일 화합물의 결정질 다형체의 발생 및 수를 예측할 수 없었고, 또한 임의의 특정 다형체의 특정 물리화학적 특성도 예측할 수 없었다. 가장 중요하게는, 살아 있는 개체에 투여한 후 열역학적 안정성 및 잠재적으로 상이한 거동은 먼저 측정될 수 없다.

본 발명은 물, n-헵탄, 1-클로로부탄, 톨루엔, 1-부탄올 및 1-펜탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매, 및 적어도 2θ 반사 위치 7.43, 9.89, 18.68, 19.36, 22.16, 23.09 및 25.70을 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물 1의 다형체 B를 포함하는 혼합물을 약 40℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 가열하는 것을 포함하는, 적어도 2θ 반사 위치 6.78, 11.09, 19.94, 20.99, 26.57, 26.98 및 31.52를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물 1의 다형체 A의 제조 방법에 관한 것이다.

<도 1>
도 1은 2θ 반사 위치에 대해 그래프로 나타내어진 절대 강도 수(absolute intensity count)를 보여주는 화합물 1의 다형체 A의 분말 X-선 회절 패턴이다.
<도 2>
도 2는 2θ 반사 위치에 대해 그래프로 나타내어진 절대 강도 수를 보여주는 화합물 1의 다형체 B의 분말 X-선 회절 패턴이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "포함하다", "포함하는", "함유하다", "함유하는" "갖다", "갖는"이라는 용어 또는 이들의 임의의 다른 변형은 비배타적인 포함을 망라하고자 한다. 예를 들어, 요소들의 목록을 포함하는 조성물, 공정, 방법, 물품, 또는 장치는 반드시 그러한 요소만으로 제한되지는 않고, 명확하게 열거되지 않거나 그러한 조성물, 공정, 방법, 물품, 또는 장치에 내재적인 다른 요소를 포함할 수도 있다. 더욱이, 명백히 반대로 기술되지 않는다면, "또는"은 포괄적인 '또는'을 말하며 배타적인 '또는'을 말하는 것은 아니다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 하기 중 어느 하나에 의해 만족된다: A는 참(또는 존재함)이고 B는 거짓(또는 존재하지 않음), A는 거짓(또는 존재하지 않음)이고 B는 참(또는 존재함), A 및 B 모두가 참(또는 존재함).

또한, 본 발명의 요소 또는 성분 앞의 부정 관사("a" 및 "an")는 요소 또는 성분의 경우(즉, 존재)의 수에 관해서는 비제한적인 것으로 의도된다. 따라서, 부정 관사("a" 또는 "an")는 하나 또는 적어도 하나를 포함하는 것으로 파악되어야 하며, 당해 요소 또는 성분의 단수형은 그 수가 명백하게 단수임을 의미하는 것이 아니라면 복수형도 포함한다.

화합물 1은 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-N-[4-시아노-2-메틸-6-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]-1H-피라졸-5-카르복사미드이고, 하기 화학 구조를 갖는다:

.

화합물 1은 하나 초과의 결정 형태로 존재할 수 있다(즉, 다형체). 당업자는, 화합물 1의 다형체가 동일한 화합물 1의 또다른 다형체 또는 다형체의 혼합물에 대해 유익한 효과(예를 들어, 유용한 제제의 제조를 위한 적합성, 향상된 생물학적 거동)를 보여줄 수 있음을 알게 될 것이다. 화학적 안정성, 여과성, 용해성, 흡습성, 용융점, 고체 밀도 및 유동성에 대한 차이는 제조 방법 및 제제의 개발, 및 식물 치료제의 품질 및 효능에 대해 유의한 효과를 가질 수 있다.

현재, 전형적으로 화합물 1의 제조 과정에 의해 처음에 형성되는 화합물 1의 수화가능한 다형체(다형체 B)로부터의 화합물 1의 비-수화가능한 다형체(다형체 A)의 제조 방법이 발견되었다. 다형체 B의 물 함량은 대기 습도의 변화에 대한 노출 시 유의하게 변한다. 다형체 B와는 달리, 다형체 A는 대기 습도의 변화를 받은 경우 뚜렷한 양의 물을 얻거나 잃지 않는다. 더욱이, 다형체 A는 전형적으로 장기간 보관 동안 다형체 B로 전환되지 않는다. 이러한 놀라운 안정성은 화합물 1의 더욱 지속적인 검정을 용이하게 한다. 이들 특징은 또한, 화합물 1의 다형체 A가 장기간 지속되는 안정한 고체 제제의 제조에 잘 적합하게 하고, 안정한 활성 성분 함량을 명시할 수 있게 한다.

더욱이, 다형체 A는 다형체 B와 비교해 더욱 효율적인 여과를 가능하게 하는 물리적 형태를 갖는다. 대규모 합성 및 단리 동안에, 다형체 A의 탁월한 분리 용이성은 공정 제조 비용을 감소시킬 수 있다.

분말 X-선 회절은 화합물 1의 다형체 A 및 B 둘다의 결정화된 상을 규명하는데 사용된다. 다형체 A 및 B를 특징화하기 위해, 데이터를 필립스 X'PERT 오토메이티드 분말 회절계, 모델 3040(Philips X'PERT automated powder diffractometer, Model 3040)을 이용해 수득하였다. 실온에서의 표본을 모델 PW 1775(Model PW 1775) 또는 모델 PW 3065 멀티-포지션 표본 변화기(Model PW 3065 multi-position sample changer)를 이용하여 배치식으로 진행시켰다. 회절계에는 자동조정 가변 슬릿(automatic variable slit), 크세논 비례 계수기(xenon proportional counter), 및 그래파이트 단색화장치(graphite monochromator)가 장착되었다. 방사선은 Cu(Kα), 45kV, 40mA였다. 표본은 낮은 배경 유리 시편 고정기 상에서 건조 스미어(dry smear)로서 제조하였다. 데이터는 0.03도의 등가 단계 크기(equivalent step size) 및 단계 당 2.0초의 계수 시간을 이용하여 연속 스캔을 사용해 2 내지 60도 범위에서 2θ 각도에서 수합하였다. MDI/제이드(MDI/Jade) 소프트웨어는 상 규명 및 대조군 물질의 회절 패턴과 표본의 회절 패턴을 비교하기 위해, 국제 회절 데이터 위원회((International Committee for Diffraction Data)의 데이터베이스와 함께 사용하였다.

화합물 1의 다형체 A의 분말 X-선 회절 패턴은 도 1에서 보여진다. 상응하는 2θ 값은 표 1에서 표로 나타내어진다.

화합물 1의 다형체 B의 분말 X-선 회절 패턴은 도 2에서 보여진다. 상응하는 2θ 값은 표 2에서 표로 나타내어진다.

화합물 1의 결정질 다형체는 또한 IR 분광학에 의해 특징지어질 수 있다. IR 스펙트럼은 고체에 대한 골든 게이트 ART 악세서리(Golden Gate ATR accessory)를 사용해 FTS 3000 FTIR 분광계(바리안, 미국(Varian, USA)) 상에서 측정하였다. IR 스펙트럼은 표 3(다형체 A) 및 표 4(다형체 B)에서 보여진 하기 밴드 극대값을 함유한다.

화합물 1의 결정질 다형체는 또한, 라만(Raman) 및 근적외선 분광학에 의해 특징지어질 수 있고 서로 구분될 수 있다.

본 발명의 실시 양태는 하기를 포함한다:

실시 양태 1. 용매가 n-헵탄인 본 발명의 개요에서 기술된 방법.

실시 양태 1a. 온도가 약 40℃ 내지 약 100℃인 실시 양태 1의 방법.

실시 양태 2. 용매가 톨루엔인 본 발명의 개요에서 기술된 방법.

실시 양태 2a. 온도가 약 40℃ 내지 약 111℃인 실시 양태 2의 방법.

실시 양태 3. 용매가 1-클로로부탄 또는 1-클로로펜탄인 본 발명의 개요에서 기술된 방법.

실시 양태 3a. 용매가 1-클로로부탄인 본 발명의 개요에서 기술된 방법.

실시 양태 3b. 용매가 1-클로로펜탄인 본 발명의 개요에서 기술된 방법.

실시 양태 3c. 온도가 약 40℃ 내지 약 77℃인 실시 양태 3a의 방법.

실시 양태 4. 용매가 1-부탄올 또는 1-펜탄올인 본 발명의 개요에서 기술된 방법.

실시 양태 4a. 용매가 1-부탄올인 본 발명의 개요에서 기술된 방법.

실시 양태 4b. 용매가 1-펜탄올인 본 발명의 개요에서 기술된 방법.

실시 양태 4c. 온도가 약 40℃ 내지 약 100℃인 실시 양태 4 내지 4b 중 어느 하나의 방법.

실시 양태 5. 용매가 물인 본 발명의 개요에서 기술된 방법.

실시 양태 5a. 온도가 약 60℃ 내지 약 100℃인 실시 양태 5의 방법.

실시 양태 5b. 온도가 약 70℃ 내지 약 100℃인 실시 양태 5a의 방법.

실시 양태 5c. 온도가 약 70℃ 내지 약 90℃인 실시 양태 5a의 방법.

실시 양태 5d. 혼합물을 적어도 약 2시간 동안 가열하는 실시 양태 5 내지 5c 중 어느 하나의 방법.

실시 양태 5e. 혼합물을 약 48시간 이하 동안 가열하는 실시 양태 5d의 방법.

실시 양태 5f. 혼합물을 약 24시간 이하 동안 가열하는 실시 양태 5e의 방법.

실시 양태 5g. 혼합물을 약 12시간 이하 동안 가열하는 실시 양태 5f의 방법.

실시 양태 6. 혼합물이 적어도 약 30중량%의 물로 이루어진 실시 양태 5 내지 5g 중 어느 하나의 방법.

실시 양태 6a. 혼합물이 적어도 약 40중량%의 물로 이루어진 실시 양태 6의 방법.

실시 양태 6b. 혼합물이 적어도 약 80중량%의 물로 이루어진 실시 양태 6a의 방법.

실시 양태 6c. 혼합물이 적어도 약 90중량%의 물로 이루어진 실시 양태 6b의 방법.

실시 양태 6d. 혼합물이 적어도 약 95중량%의 물로 이루어진 실시 양태 6c의 방법.

실시 양태 6e. 혼합물이 적어도 약 98중량%의 물로 이루어진 실시 양태 6d의 방법.

실시 양태 7. 다형체 B의 중량에 대해 약 0.1-10중량%의 다형체 A(화합물 1의)가 가열 전에 혼합물에 첨가되는, 본 발명의 개요 또는 실시 양태 1 내지 6e 중 어느 하나에서 기술된 방법.

실시 양태 7a. 다형체 B의 중량에 대해 약 0.2-5중량%의 다형체 A(화합물 1의)가 가열 전에 혼합물에 첨가되는, 실시 양태 7의 방법.

화합물 1의 다형체 B는 특정 유기 용매(즉, 분자가 적어도 하나의 탄소 원자를 함유하는 용매)로부터 선택되는 용매를 포함하는 액체상의 존재 하에 가열에 의해 화합물 1의 다형체 A로 전환될 수 있다. 단지 특정 유기 용매가 이러한 전환에 대해 만족할 만하고, 근접한 호모로그(homolog)를 넘어선 예측은 가능하지 않고, 따라서, 유기 용매의 적합한 부류를 규명하는 것은 실험을 필요로 한다. 그러나, 다형체 B를 다형체 A로 일반적으로 잘 전환시키는 유기 용매의 부류는 C3-C8 n-알킬 알코올(예를 들어, n-프로판올, n-부탄올, n-펜탄올), C4-C6 n-알킬 클로라이드(예를 들어, n-부틸 클로라이드 또는 n-펜틸 클로라이드), C6-C10 알칸(예를 들어, n-헥산, 헥산, n-헵탄, 헵탄), C6-C10 사이클로알칸(C1-C2 알킬(예를 들어, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 사이클로헵탄)로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환체로 임의 치환됨), 및 벤젠(C1-C2 알킬(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌)로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 기로 임의 치환됨)을 포함하는 것으로 발견되었다. 다형체 B가 전형적으로 물을 포함하고(예를 들어, 습식 케이크(wet cake) 내에 존재하는 수화 물(water of hydration) 및 잔여 물(residual water)로서) 다형체 A가 무수성이기 때문에, 물은 전환 동안에 유리된다. 공비 증류가 종종 사용되어, 다형체 전환 혼합물로부터 물을 제거할 수 있다.

현재, 주목할만하게는, 물은 다형체 B를 다형체 A로 전환시키기 위한 가열된 액체상 내 용매로서 매우 잘 작동하는 것으로 발견되었다. 이는 특히 예상치 못한 것인데, 왜냐하면 그의 결정 격자 내에서 상당량의 물을 보유할 수 있는 다형체 B는 수성 매질 내에서 무수성 다형체 A보다 선호할만한 것으로 예상될 수 있기 때문이다. 그럼에도 불구하고, 현재 물은 다형체 B의 다형체 A로의 전환을 위한 액체상을 형성하는데 특히 적합한 것으로 발견된다. 전환은 통상적으로 편리한 시간 기간 내에 약 100℃(즉, 물의 정상적인 비점)를 넘지 않는 온도에서 거의 100%의 완료 및 고수율로 진행된다. 물은 유기 용매보다 훨씬 덜 비쌀뿐만 아니라, 다형체 A는 물에서 거의 용해성이지 않기 때문에, 이는 여과에 의해 쉽게 단리될 수 있다. 대안적으로, 다형체 A가 물에서 고농도로 존재한다면, 다형체 A는 물의 증발에 의해 단리될 수 있다. 유기 용매와는 달리, 혼합물로부터 증발되는 물은 가두어질 필요가 없다.

본 방법의 하나의 실시 양태에서, 다형체 B 및 물(증가량의 다형체 A와 함께)을 포함하는 혼합물은 감소량의 다형체 B 및 증가량의 다형체 A를 포함하는 고체상과 함께, 물 및 임의로 다른 용매를 포함하는 액체상으로 이루어진다. 전형적으로, 낮은 수용성을 갖는 유기 용매가 또한 사용될 수 있더라도, 임의의 다른 용매는 물 내에서 용해성인 유기 용매로부터 선택된다. 따라서, 전형적으로, 본 방법의 이러한 실시 양태에서 혼합물의 액체상은 적어도 약 50중량%, 및 더욱 전형적으로는 적어도 약 80중량%, 90중량% 또는 95중량% 및 가장 전형적으로는 적어도 약 98중량%의 물로 이루어진다.

상기에서 기술된 실시 양태의 방법은 화합물 1의 다형체 B 및 물을 포함하는 혼합물을 가열함으로써, 화합물 1의 다형체 B를 화합물 1의 다형체 A로 전환시키는 수단을 제공한다. 전형적으로, 현탁액 또는 슬러리 형태의, 화합물 1의 고체 다형체 B 및 물의 혼합물을, 혼합물을 혼합하고 가열하는 수단이 장착된 적합한 크기의 용기 내에 둔다. 다음, 다형체 B가 다형체 A로 완전히 전환되기에 충분히 긴 기간 동안 혼합물을 혼합하면서 가열한다. 혼합 방법은 내재적(예를 들어, 교반 막대기 또는 오버헤드 교반기) 또는 외재적(예를 들어, 반응 용기를 회전시키거나 흔듬)일 수 있다. 보통, 가열 전에 다형체 A의 시드 결정(seed crystal)을 다형체 B-함유 혼합물에 첨가하는 것이 유리하다. 시드 결정의 첨가는 총 전환 시간을 감소시키고, 일부 경우에는 전환이 발생하는데 필요한 온도를 감소시킨다. 다형체 B가 다형체 A로 전환된 후, 혼합물을 냉각시키고, 생성물을 단리한다. 고체 및 액체상의 상대적인 양에 따라, 생성물 단리는 슬러리의 추가 건조를 수반할 수 있거나, 또는 혼합물이 현탁액이라면, 여과 후 임의로 세정한 다음 건조시킬 수 있다.

혼합물 내 물의 양은 상이한 공정 장치를 보유하도록 다양해질 수 있다. 예를 들어, 많은 초과량의 물의 사용(즉, 여기서, 물은 다형체 B 결정이 현탁되는 액체상임)은 오버헤드 교반기와 같은 통상적인 장치를 이용한 교반의 용이성을 제공한다. 그러나, 이러한 현탁액은 목적하는 온도로 가열되기 위해 유의한 에너지를 필요로 한다. 화합물 1의 다형체 A로의 전환이 완료된 후, 현탁액을 여과하여 고체 생성물을 단리할 수 있다. 이러한 습식 고체 생성물, 또는 습식 케이크는 추가로 건조되어 물을 포함하지 않는 제제 조성물을 제조하기에 적합한 결정질 생성물을 수득할 수 있거나, 또는 바로 사용되어 수성 제제 조성물(예를 들어, 수성 현탁액 농축물)을 제조할 수 있다.

본 방법의 바람직한 실시 양태는 혼합을 용이하게 하는데 필요한 양의 물만을 함유하는 슬러리로서, 물 및 화합물 1의 다형체 B의 혼합물을 제조하는 것을 포함한다. 더 적은 양의 물의 사용은 유리할 수 있는데, 왜냐하면 슬러리를 목적하는 온도로 가열하는데 필요한 에너지가 더 적기 때문이다. 또한, 다형체 A 결정을 단리하는 별도의 여과 단계는 필요하지 않는데, 왜냐하면 슬러리를 건조시킴으로써 다형체 A 결정이 간단하게 단리될 수 있어서이다. 다형체 B의 다형체 A로의 전환을 위한 용기 사용의 배치에 따라, 이러한 건조 공정을 용기 자체 내에서 바로 수행하는 것이 유리할 수 있다. 대규모 통상적인 공정에서, 하나의 용기에서 또다른 용기로 고체를 이동시킬 필요성을 배제하여 유의한 비용 절감을 초래한다. 대안적으로는, 다형체 A 결정은 추가의 건조에 적합한 또다른 용기로 옮겨질 수 있다.

따라서, 본 발명의 바람직한 실시 양태에서, 화합물 1의 다형체 B의 결정은 물과 조합되어, 전형적으로 약 20-60중량%의 물 함량, 더욱 전형적으로 30-50중량%의 물 함량, 및 가장 전형적으로 약 40중량%의 물 함량을 함유하는 슬러리를 형성한다.

더 이상 상술하지 않고도, 상술한 설명을 이용하는 당업자라면 본 발명을 최대한으로 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 하기 실시예는 단순히 예시하는 것으로 해석되어야 하며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 한정하는 것이 아닌 것으로 해석되어야 한다. 각각의 실시예를 위한 출발 물질은 본질적으로는 동일한 제조 진행에 의해서 제조되지 않을 수 있다. 달리 표시되는 경우를 제외하고는 백분율은 중량 기준이다.

화합물 1의 다형체 B의 화합물 1의 다형체 A로의 전환의 구체적인 실시예는 하기에서 주어진다.

실시예 1

화합물 1의 다형체 A의 제조(물 내 슬러리를 사용)

250-mL, 편평-바닥 쟈켓(jacketed) 실린더형 반응기(내부 직경이 대략 6㎝, 윌마드-랩글래스(Wilmad-LabGlass))를 화합물 1의 다형체 B의 물-습식 케이크로 채웠다(67.8g, 단리된 생성물 케이크를 추가의 물로 세정하고, 물-습식 케이크를 건조시키지 않고 추가의 공정 없이 사용한 점을 제외하고는, PCT 특허 공보 제 WO 06/062978 호의 실시예 15의 과정을 따라 수득하였음). 물-습식 케이크는 대략 1%의 잔여 아세토니트릴을 포함하여, 대략 40중량%의 총 수분 함량을 가졌다. 다음, 반응기에 시드 결정으로서 2.0g의 화합물 1의 다형체 A(헵탄 내 다형체 B의 슬러리를 가열 및 공비 건조시킴으로써 제조됨; 근적외선 분석에 의해 97.4% 다형체 A)를 첨가하였다. 오버헤드 진탕(agitation)을 전체 직경이 4.5㎝이고 투영되는 날의 높이가 대략 2.2㎝인 유리재질의, 4-날(four-blade), 45-도 피치 임펠러(pitch impeller)를 사용해 설치하였다. 반응기 뚜껑을 부착하고, 열전쌍을 하나의 뚜껑 개구를 통해 삽입하였다. 모든 다른 뚜껑 개구를 마개로 막아 혼합물로부터 수분이 증발되지 않게 하였다. 분 당 대략 21회의 회전수로 진탕을 시작하였다. 83℃를 유지하기 위해 재순환 가열기/냉각기 세트로부터 뜨꺼운 오일을 반응기의 쟈켓을 통해 순환시켰고, 반응기 내용물이 6.25시간 동안 가열 및 혼합되게 하였고, 이후 반응기 내용물을 냉각시키고 방치하여 밤새 혼합 없이 있도록 하였다. 다음날, 동일한 조건을 사용하여 가열 및 혼합을 다시 시작하였고, 7.25시간 동안 유지하였다. 진탕을 중지하고 반응기 뚜껑을 제거한 후 가열 기간 동안 반응기로부터 표본을 제거하였다. 각 표본을 취하기 전에, 반응기 내용물을 주걱으로 수동적으로 완전히 혼합하여 균일하게 하였다. 1 내지 3g 중량의 표본을 제거한 다음, 진공 오븐 내에 두고, 약한 질소 유동 하에 17-40㎪ 및 대략 50℃에서 밤새 건조시켰다. 다음, 표본을 근적외선 분석에 의해 결정 형태에 대해 분석하였다. 표본에 대한 결정 형태 검정 결과는 하기와 같았다:

총 13.5시간 동안 가열한 후, 반응기를 25℃로 냉각시키고, 반응기의 내용물을 건조 접시에 옮기고, 약한 질소 유동 하에 17-40㎪ 및 50℃, 진공 내에서 밤새 건조시켜, 화합물 1의 건조된 다형체 A를 28.2 g(HLPC 검정에 의해 92.3% 순수함, 칼 피셔 적정(Karl Fisher titration)에 의해 0.1% H2O) 수득하였다.

실시예 2

화합물 1의 다형체 A의 제조(물 내 현탁액을 사용)

100-mL 둥근-바닥 플라스크를 화합물 1의 다형체 B(5.00g, 1-프로판올로부터의 재결정화 없이 PCT 특허 공보 제 WO 06/062978 호의 실시예 15의 과정에 따라 제조함, 근적외선 분석에 의해 4.2% 다형체 A), 화합물 1의 다형체 A(1-프로판올로부터의 재결정화를 포함하여 PCT 특허 공보 제 WO 06/062978 호의 실시예 15의 과정에 따라 제조함, 0.05g, 근적외선 분석에 의해 97.0% 다형체 A) 및 물(15mL)로 채웠다. 혼합물을 70℃로 가열한 수조에서 4시간 동안 회전시켰다. 25℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 일부 소량의 물로 세정하고, 17-40㎪ 및 60℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜, 화합물 1의 다형체 A(근적외선 분석에 의해 96.8% 다형체 A) , 4.74g(93.9% 회수), 용융 218-220℃를 수득하였다.

실시예 3

화합물 1의 다형체 A의 제조(n-헵탄 내 현탁액 사용)

오버헤드 교반기, 열전쌍, 표본화 딥튜브(sampling diptube), 질소 주입구, 증류 환류 헤드, 및 50:50 글리콜:물 유체로 채워진 밀폐-루프형 순환 냉각기에 의해 냉각되는 환류 축합기가 갖추어진 6-L 유리-쟈켓(glass-jacketed) 실린더형 반응기를 화합물 1의 다형체 B(906.1g의 물-습식 케이크, 건조 후 중량 손실에 의해 측정된 대략 40% 수분; 1-프로판올로부터의 재결정화 없이 그리고 건조 없이 PCT 특허 공보 제 WO 06/062978 호의 실시예 15의 과정에 따라 제조함; X-선 회절에 의해 측정된 바와 같은 다형체 B)로 채웠다. 냉각기 온도를 5℃로 설정하였다. 질소로 반응기를 플러싱(flushing)한 후, 반응기를 본 발명의 실시예에서 기술된 것과 동일한 과정으로부터 재순환되는 2000mL의 n-헵탄 여과물 및 500mL의 신선한 n-헵탄으로 채웠다. 반응기를 다시 질소로 플러싱하고, 교반을 시작하고, 반응 혼합물을 97.5℃의 쟈켓 설정점으로 가열하였다. 혼합물 온도가 대기압에서 대략 80℃에 도달하였을 때 반응 혼합물이 끓기 시작하였고, 축합물(즉, 축합된 증기)을 환류 축합기 테이크-오프(take-off)로부터, 바닥 테이크-오프로 개질된 1000mL 눈금 실린더로 가도록 하였다. 축합물은 2개의 별개의 투명한 액체층을 형성하였다. 물로 이루어진, 축합물의 하부층을 눈금 실린더로부터 주기적으로 제거하고 중량을 재었다. 대략 350mL의 신선한 n-헵탄을 다시 반응기에 첨가하여, 축합물 수합 실린더를 통해 제거된 n-헵탄의 손실을 보상하였다. 반응 혼합물 온도는 점차 증가하였고, 물을 시스템으로부터 제거하였다. 반응 혼합물 온도가 90℃에 도달하였을 때, 쟈켓 설정점을 110℃로 증가시키고, 반응 혼합물을 대략 추가의 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물의 표본을 표본 딥튜브를 통해 주기적으로 취하였다. 이들 표본을 여과하고, 생성 습식 케이크를 회수하고, 진공 오븐 내에서 건조시키고, 근적외선 분석에 의해 검정하였다. 표본에 대한 결정 형태 검정 결과는 하기와 같았다:

증류물로부터 제거된 수성층의 총 부피는 363mL이었다. 반응기를 25℃로 냉각시키고 밤새 그대로 두었다. 반응 혼합물을 간단히 교반하여, 결정 슬러리가 거친 유리 프릿화된(fritted) 여과 깔때기로 방출되는 것을 돕고, 슬러리를 진공 여과하였다. 여과물을 재순환시키고, 반응기로부터의 잔여 생성물을 여과기 내로 헹구는데 사용하였다. 습식 케이크를 약한 질소 흐름(nitrogen bleed) 하에 80℃에서 밤새 진공 오븐 내에서 건조시켜, 529.5g의 생성물을 수득하였다. 건조된 생성물은 근적외선 분석 및 X-선 회절에 의해 다형체 A(근적외선 분석에 의해 97.1% 다형체 A)인 것으로 발견되었다.

실시예 4

화합물 1의 다형체 A의 제조(1-클로로부탄 내 현탁액을 사용)

유리 나사-캡 바이알을 화합물 1의 다형체 B(0.509g), 화합물 1의 다형체 A(0.503g, 실시예 3과 유사한 공정에 의해 다형체 B로부터 제조됨) 및 1-클로로부탄(5.8g)으로 채웠다. 자기 교반 막대기를 첨가하고, 바이알의 캡을 닫았다. 바이알을 가열된 자기 교반 플레이트의 상부 상에 있는 알루미늄 트레이에 두었다. 알루미늄 트레이를 45℃로 가열하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 대략 27시간 동안 교반하였다. 다음, 반응 혼합물을 진공을 사용하여 뷔크너(

) 깔때기를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 대략 30분 동안 공기 건조시킨 다음, 새 유리 바이알로 옮겼다. 바이알을 천으로 덮고, 60-70℃ 및 17-40㎪에서 유지된 진공 오븐 내에서 대략 3일 동안 두었다. 건조된 고체는 근적외선에 의해 분석되었고, 97.4% 다형체 A인 것으로 발견되었다.

실시예 5

화합물 1의 다형체 A의 제조(톨루엔 내 현탁액을 사용)

오버헤드 교반기, 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap) 및 환류 축합기, 열전쌍 및 첨가 깔때기가 갖추어진 1000mL 유리 실린더형 쟈켓 반응기를 화합물 1의 다형체 B(100g, 단리된 생성물 케이크를 아세토니트릴/물 혼합물에서 재슬러리화하고, 여과하고 건조시키는 점을 제외하고는 PCT 특허 공보 제 WO 06/062978 호의 실시예 15의 과정에 따라 수득하였음; 다형체 B는 X-선 회절에 의해 확인하였음)로 채웠다. 반응기를 질소로 플러싱한 후, 반응기를 500mL의 톨루엔으로 채웠고, 반응기 내용물을 혼합하여 슬러리를 형성하였다. 쟈켓 유체의 온도를 120℃로 증가시킴으로써 슬러리를 가열하였다. 축합물은 슬러리가 102.6℃에 도달하였을 때 수합하기 시작하였고, 딘-스타크 트랩에서 수합하였다. 환류에서 대략 1시간 후, 4.4g의 하위(수성)층을 트랩으로부터 제거하였다. 추가의 20분 후에, 슬러리는 더 얇아진 것으로 보였고, 교반이 일시적으로 중지되었을 때 반응기 바닥에 빨리 침전되는 큰 고체 입자로 이루어졌다. 환류에서 대략 2시간의 총 시간 후에, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 방출시키고, 진공을 사용해 여과하여, 모래 외양을 가진 습식 케이크를 수득하였다. 생성물 케이크를 총 150mL의 신선한 톨루엔으로 2번에 나누어서 세정한 다음, 건조 접시로 옮겼다. 생성물 케이크를 약한 질소 흐름과 함께 100℃ 및 17-40㎪에서 진공 오븐 내에서 3일 동안 건조시켰다 건조된 생성물은 X-선 회절에 의해 화합물 1의 다형체 A(92.2g)인 것으로 측정되었고; 근적외선 분석은 생성물이 95.6% 다형체 A임을 보여주었다.

실시예 6

화합물 1의 다형체 A의 제조(1-부탄올 내 현탁액을 사용)

유리 나사-캡 바이알을 화합물 1의 다형체 B(0.572g), 화합물 1의 다형체 A(0.578g, 실시예 3과 유사한 공정에 의해 다형체 B로부터 제조됨) 및 1-부탄올(4.0g)로 채웠다. 자기 교반 막대기를 첨가하고, 바이알의 캡을 닫았다. 바이알을 가열된 자기 교반 플레이트의 상부 상에 있는 알루미늄 트레이에 두었다. 알루미늄 트레이를 60℃로 가열하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 대략 24시간 동안 교반하였다. 다음, 반응 혼합물을 진공을 사용하여 뷔크너 깔때기를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 대략 30분 동안 공기 건조시킨 다음, 새 유리 바이알로 옮겼다. 바이알을 천으로 덮고, 대략 60℃ 및 17-40㎪에서 진공 오븐 내에서 대략 3일 동안 두었다. 건조된 고체는 근적외선에 의해 분석되었고, 96.7% 다형체 A인 것으로 발견되었다.

실시예 7

화합물 1의 다형체 A의 제조(1-펜탄올 내 현탁액을 사용)

유리 나사-캡 바이알을 화합물 1의 다형체 B(0.611g), 화합물 1의 다형체 A(0.605g, 실시예 3과 유사한 공정에 의해 다형체 B로부터 제조됨) 및 1-펜탄올(4.0g)로 채웠다. 자기 교반 막대기를 첨가하고, 바이알의 캡을 닫았다. 바이알을 가열된 자기 교반 플레이트의 상부 상에 있는 알루미늄 트레이에 두었다. 알루미늄 트레이를 60℃로 가열하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 대략 24시간 동안 교반하였다. 다음, 반응 혼합물을 진공을 사용하여 뷔크너 깔때기를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 대략 30분 동안 공기 건조시킨 다음, 새 유리 바이알로 옮겼다. 바이알을 천으로 덮고, 대략 60℃ 및 17-40㎪에서 유지된 진공 오븐 내에서 대략 3일 동안 두었다. 건조된 고체는 근적외선에 의해 분석되었고, 97.2% 다형체 A인 것으로 발견되었다.

Claims

적어도 하기 2θ 반사 위치를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-N-[4-시아노-2-메틸-6-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]-1H-피라졸-5-카르복사미드의 다형체 A의 제조 방법으로서,

물, n-헵탄, 1-클로로부탄, 톨루엔, 1-부탄올 및 1-펜탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매, 및 적어도 하기 2θ 반사 위치를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-N-[4-시아노-2-메틸-6-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]-1H-피라졸-5-카르복사미드의 다형체 B를 포함하는 혼합물을 40℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 가열하는 것을 포함하는 방법

.
제 1 항에 있어서, 용매가 n-헵탄인 방법.
제 1 항에 있어서, 용매가 톨루엔인 방법.
제 1 항에 있어서, 용매가 1-클로로부탄인 방법.
제 1 항에 있어서, 용매가 1-부탄올 또는 1-펜탄올인 방법.
제 1 항에 있어서, 용매가 물인 방법.
제 6 항에 있어서, 온도가 60 내지 100℃인 방법.
제 7 항에 있어서, 온도가 70 내지 100℃인 방법.
제 8 항에 있어서, 온도가 70 내지 90℃인 방법.
제 6 항에 있어서, 혼합물이 적어도 2시간 동안 가열되는 방법.
제 10 항에 있어서, 혼합물이 48시간 이하 동안 가열되는 방법.
제 11 항에 있어서, 혼합물이 24시간 이하 동안 가열되는 방법.
제 12 항에 있어서, 혼합물이 12시간 이하 동안 가열되는 방법.
제 6 항에 있어서, 다형체 B의 중량에 대해 0.1-10중량%의 다형체 A가 가열 전에 혼합물에 첨가되는 방법.
제 14 항에 있어서, 다형체 B의 중량에 대해 0.2-5중량%의 다형체 A가 가열 전에 혼합물에 첨가되는 방법.