HUP0300648A2 - Szintetikus eljárás ekteinaszcidin vegyületek előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás spiroamin-1,4-hidat tartalmazóekteinaszcidin-vegyület előállítására oly módon, hogy egy 1,4-hidatalakítunk ki egy 1-helyzetben labilis csoportot tartalmazó 10-hidroxi,18-védett hidroxi, di-6,8-én-5-on fúzionált gyűrűs vegyületalkalmazásával, ahol a C-18 védőcsoportot eltávolítjuk a spiroaminbevitele előtt. A találmány szerinti eljárás előnyösen alkalmazható(XIV) képletű ekteinaszcidin-vegyületek előállítására. Ó

Description

P0300645

Szintetikus eljárás ekteinaszcidin vegyületek előállítására

A találmány tárgya egy szintetikus eljárás, elsősorban ekteinaszcidin vegyületek előállítására.

Az EP 309.477 számú irat ekteinaszcidin 729, 743, 745, 759A, 759B és 770 nevű vegyületeket ismertet. Az ismertetett ekteinaszcidin vegyületek antibakteriális hatással és más előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek. Az ekteinaszcidin 743 nevű vegyületen jelenleg klinikai vizsgálatokat végeznek antitumor szerként.

Az ekteinaszcidin 743 (I) képletű komplex trisz(tetrahidroizokinolinfenol) szerkezettel rendelkezik. A vegyületet jelenleg az Ecteinascidin turbinata nevű tengeri zsákállat extraktumából végzett izolálással állítják elő. A kitermelés alacsony, ezért szükség van alternatív preparatív eljárásokra.

Ekteinaszcidin vegyületek előállítására alkalmas szintetikus eljárást ismertet az US 5.721.362 (WO 98/12198) számú irat, amire teljes terjedelmében hivatkozunk. Az ismertetett eljárás hosszú és bonyolult, a leírásban 38 példa szerepel, amelyek egyenként az ekteinaszcidin 743 előállításához szükséges szintézissorozat egy vagy több lépését írják le.

Az ismert szintéziseljárásban 1-helyzetben labilis csoportot tartalmazó 10hidroxi, 18-védett hidroxi, di-6,8-én-5-on fúzionált gyűrűs vegyületben 1,4-híd alakítható ki. így például, a 33. példában ismertetett módon a (13) képletű vegyületböl (14) képletű vegyület állítható elő (lásd a reakcióvázlatot).

Az ismert szintéziseljárás értelmében egy spirokinolin szerkezetet alakítanak ki az 1,4-hídban a 34-36. példákban bemutatott lépésekkel, majd a 18-MOM védőcsoportot eltávolítva ekteinaszcidin 770 vegyületet állítanak elő, amit ekteinaszcidin 743 vegyületté alakítanak.

97743-3096/SL

-2- ;· - *

Az US 5.721.362 számú irat 25. igénypontja az ott megadott (11) képletű intermedier fenol vegyületre vonatkozik, amire a jelen leírásban 11-intermedier néven hivatkozunk. A vegyület a (II) képlettel ábrázolható, és bisz(tetrahidroizokinolinfenol) szerkezettel rendelkezik, a képletben MOM jelentése metoximetilcsoport és TBDPS jelentése terc-butildifenilszililcsoport.

A 11-intermedierből egy másik előnyös antitumor szer, a ftalaszcidin állítható elő (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 3496-3501 /1999/). A ftalaszcidin a (III) képlettel ábrázolható, és bisz(tetrahidroizokinolinfenol) szerkezettel rendelkezik.

Az ekteinaszcidin 743 és 770 vegyületekben az 1,4-híd (IV) képlettel ábrázolható.

Ismertek más ekteinaszcidin vegyületek is, melyek ettől eltérő gyűrűs szerkezetű hidat tartalmaznak. így például az ekteinaszcidin 722 és 736 vegyületek (V) képletű hidat; az ekteinaszcidin 583 és 597 vegyületek (VI) képletű hidat; az ekteinaszcidin 594 és 596 vegyületek (VII) képletű hidat tartalmaznak.

A fenti vegyületek és ezekkel rokon vegyületek teljes szerkezete megtalálható a J. Am. Chem. Soc., 118, 9017-9023 /1996/ publikációban, amire teljes terjedelmében hivatkozunk.

Ekteinaszcidin vegyületekkel foglalkoznak ezenkívül a következő irodalmak: Corey EJ.: J. Am. Chem. Soc., 118, 9202-9203 /1996/; Rinehart és munkatársai: Journal of Natural Products, „Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources”, 53, 771-792 /1990/; Rinehart és munkatársai: Pure and Appl. Chem., „Biologically active natural products”, 62, 1277-1280 /1990/; Rinehart és munkatársai: J. Org. Chem., „Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B és 770: potent Antitumour Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turninata”, 55, 4512-4515 /1990/; Wright és munkatársai: J. Org. Chem., „Antitumour Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial ascidian Ecteinascidia turbinata”, 55, 4508-4512 /1990/; Sakai és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci. USA „Additional antitumour ecteinascidins from a Caribbean tunicate: Crystal structures and activities in vivo”, 89, 11456-11460 /1992/; Science, „Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs”, 266, 1324 /1994/; Koenig, K.E.: „Asymmetric Synthesis”, Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, Florida, USA, 5, 71 /1985/; Barton és munkatársai: J. Chem. Soc. Perkin Trans., Synthesis and Properties of a Series of Sterically Hindered Guanidine bases 2085 /1982/; Fukuyama és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., „Stereocontrolled Total Synthesis of (+)- Saframycin B”, 104, 4957 /1982/; Fukuyama és

-3munkatársai: J. Am. Chern. Soc. „Total Synthesis of (+)-Saframycin A”, 112, 3712 /1990/; Saito és munkatársai: J. Org. Chern., „Synthesis of Saframycins, Preparation of a Key tricyclic Lactam Intermediate of Saframacin A”, 54, 5391 /1989/; Still és munkatársai: J. Org. Chern., „Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution” 43, 2923 /1978/; Kofron, W.G., Baclawski, L.M.: J. Org. Chern., 41, 1879 /1976/; Guan és munkatársai: J. Biomolec. Struc. & Dynam., 10, 793-817 /1993/; Shamma és munkatársai: „Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids”, 206 /1979/; Lown és munkatársai: Biochemistry, 21, 419-428 /1982/; Zmijewski és munkatársai: Chern. Biol. Interactions, 52, 361-375 /1985/; Ito: CRC Grit. Rev. Anal. Chem., 17, 65-143 /1986/; Rinehart és munkatársai: „Topics in Pharmaceutical Sciences, 613-626 /1989/; Breimer D.D., Cromwelin D.J.A., Midha K.K., Amsterdam Medical Press B.V., Noordwijk, Hollandia /1989/; Rinehart és munkatársai: „Biological Mass Spectrometry”, 233-258, Burlingame és munkatársai, Elsevier Amsterdam /1990/; Guan és munkatársai: Jour. Biomolec. Struct. & Dynam., 10, 793-817 /1993/; Nakagawa és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 111, 2721-2722 /1989/; Lichter és munkatársai: „Food and Drugs from the Sea Proceedings”, /1972/, Marine Technology Society, Washington D.C., USA, 117-127 /1973/; Sakai és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 118, 9017 /1996/; GarciaRocha és munkatársai: Brit. J. Cancer, 73, 875-883 /1996/; Pommier és munkatársai: Biochemistry, 35, 13303-13309/1996/.

Ismertek olyan vegyületek is, melyekből hiányzik a gyűrűs szerkezetű híd. Ezekre példaként említhetők a bisz(tetrahidroizokinolinkinon) szerkezetű antitumor és antimikrobiológiai hatású antibiotikum safracinok és saframicinek, a tengeri élőlényekben előforduló reniramicinek és a mikrobák és szivacsok tenyészetéből izolált xesztomicin. Ezek mindegyike egy közös dimer tetrahidroizokinolin szénvázzal rendelkezik. Ezek a vegyületek az aromás gyűrűk oxidációs mintája alapján négy típusba (l-IV típus) sorolhatók.

A I típusú dimer izokinolinkinon-származékok a (Vili) általános képlettel ábrázolhatok. Ezek néhány képviselőjét soroljuk fel az I. táblázatban.

I. táblázat

I típusú saframicin antibiotikumok ((Vili) képlet)

Vegyület	R14a	R14b	Rzl	Rítta	Rlttb	r25C
Saframicin A	H	H	CN	0	0	ch3
Saframicin B	H	H	H	0	0	ch3
Saframicin C	H	OCH3	H	0	0	ch3
Saframicin G	H	OH	CN	0	0	ch3
Saframicin H	H	H	CN	OH	CH2COCH3	ch3
Saframicin S	H	H	OH	0	0	ch3
Saframicin Y3	H	H	CN	nh2	H	ch3
Saframicin Ydi	H	H	CN	nh2	H	c2h5
Saframicin Adi	H	H ’	CN	0	0	C2O5
Saframicin Yd2	H	H	CN	nh2	H	H
Saframicin Y2b	H	Qb	CN	nh2	H	CH3
Saframicin Y2b-d	H	Qb	CN	nh2	H	C2H5
Saframicin AH2	H	H	CN	Ha	OHa	CH3
Saframicin AH2Ac	H	H	CN	H	OAc	ch3
Saframicin AH1	H	H	CN	OHa	Ha	ch3
Saframicin AHiAc	H	H	CN	OAc	H	ch3
Sarfamicin AR3	H	H	H	H	OH	ch3

Megjegyzések:

a: A csoportok felcserélhetek b: Q jelentése (IX) képletű csoport.

A saframicin A, B, C, G, H és S vegyületekben látható I típusú aromás gyűrűrendszer kismennyiségű komponensként izolálható a Streptomyces lavendulae mikroorganizmusból. A ciano-származék saframicin A, más néven cianokinonamin, ismert a JP 59/225.189 és JP 60/084.288 számú iratból. A saframicin Y₃, Ydi, Adi és Yd₂ vegyületek izolálhatok az S. lavendulae mikroorganizmusból irányított bioszintézissel, amit megfelelő kiegészítésekkel ellátott tenyészközegben végzünk. Egyik egységként a C-25 helyzetű nitrogénatom és másik egységként a C-14 helyzet összekapcsolásával képzett saframicin Y₂b és Y2b-d dimerek előállíthatok az S. lavendulae kiegészített tenyészközegéből is. A saframicin ARi (-AH2), ami a saframicin A vegyületből a C-25 helyzetben Rhodococcus amidophilus által végzett

-5mikrobiológiai redukcióval nyerhető, előállítható a saframicin A nem-sztereoszelektív kémiai redukciójával is nátriumbórhidrid alkalmazásával és a kapott 1:1 epimerelegy kromatográfiás szétválasztásával (a másik izomer AHi kevésbé poláros). A másik redukciós termék saframicin AR₃, vagyis a 21-deciano-25-dihidro-saframicin A (=25dihidrosaframicin B) ugyanilyen mikrobiológiai konverzióval állítható elő. A saframicin A vegyületből egy másik mikrobiológiai konverzióval a Nocardia fajok saframicin B vegyületet termelnek, és további redukcióval a Mycobacterium fajok saframicin AH¹Ac vegyületet termelnek. A saframicin AH₂ és AHí vegyület 25-O-acetátszármazékait kémiailag állították elő a biológiai vizsgálatokhoz.

Tengeri szivacsokból a I típusba tartozó (X) általános képletű vegyületeket is izoláltak. Ilyeneket mutatunk be a II. táblázatban

II. táblázat

Vegyület	R14a	R14b	R21	R
Renieramicin A	OH	H	H	-C(CH3)=CH-CH3
Renieramicin B	OC2H5	H	H	-C(CH3)=CH-CH3
Renieramicin C	OH	0	O	-C(CH3)=CH-CH3
Renieramicin D	OC2H5	0	0	-C(CH3)=CH-CH3
Renieramicin E	H	H	OH	-C(CH3)=CH-CH3
Renieramicin F	OCH3	H	OH	-C(CH3)=CH-CH3
Xesztomicin	OCH3	H	H	-ch3

A renieramicin A-D vegyületeket a Mexikóban gyűjtött, Reniera fajtákba tartozó szivacsok mikroba elleni hatású extraktumából izolálták a biogenetikailag rokon monomer izokinolin-származék renieronnal és rokon vegyületeivel együtt. A renieramicin A szerkezete alapján először a C-3, C-11 és C-13 helyzetekben inert sztereokémiát feltételeztek. A Palauban gyűjtött azonos szivacsból izolált rokon renieramicin E és F vegyületek ¹H-NMR adatainak alapos vizsgálata feltárta, hogy a renieramicinszármazékok gyűrű kapcsolódása azonos a saframicin-származékokéval. Ebből következik, hogy a renieramicin A-D vegyületek esetén korábban feltételezett sztereokémia azonons a saframicin-származékok sztereokémiájával.

A xesztomicint a Sri Lanka vizeiben gyűjtött Xestospongia fajták közé tartozó szivacsban találták.

-6A redukált hidrokinon gyűrűt tartalmazó, II típusba tartozó (XI) általános képletű vegyületek felölelik az S. lavendulae mikroorganizmusból izolált saframicin B és F vegyületeket, valamint a Myxococcus xanthus mikroorganizmusból izolált saframicin Mx-1 és Mx-2 vegyületeket. Ezeket a vegyületeket a III. táblázatban foglaljuk össze.

Ili, táblázat

Vegyület	Rl4a	R14b	R21	R25a	R2*,b	r25C
Saframicin D	0	0	H	0	0	ch3
Saframicin F	0	0	CN	0	0	ch3
Saframicin Mx-1	H	och3	OH	H	ch3	nh2
Saframicin Mx-2	H	och3	H	H	ch3	nh2

A III típusú váz megtalálható a Pseudomonas fluorescens tenyészetből izolált antibiotikum hatású saframicin A és B vegyületekben. Ezek a (XII) általános képletű antibiotikumok egy tetrahidroizokinolin-kinon alegységet és egy tetrahidroizokinolinfenol alegységet tartalmaznak, a képletben R²¹ jelentése hidrogénatom (safracin A) vagy hidroxilcsoport (safracin B).

Az egyedüli vegyületként a IV típusba sorolt saframicin E vegyületet szintén S. lavendulae tenyészetből izolálták. Ez a (XIII) képletű vegyület az egyik fenolos oxigénen glikolészter oldalláncot hordozó hidrokinon gyűrűt tartalmaz, és feltehetően a saframicin A vegyület prodrug formája, mivel közepes toxicitással rendelkezik.

Ezek az ismert vegyületek egyformán (XIV) képletű, A-E gyűrűkből álló fuzionált 5-gyűrűs szerkezettel rendelkeznek. Az A és E gyűrűk fenol gyűrűk az ekteinaszcidin vegyületekben és néhány más vegyületben, míg kinol gyűrűk más vegyületekben, elsősorban a saframicin vegyületekben. Az ismert vegyületekben a B és D gyűrűk tetrahidro gyűrűk, míg a C gyűrű perhidro gyűrű.

Szükség van az ekteinaszcidin vegyületek és rokon vegyületek előállítására alternatív szintetikus eljárások kidolgozására. Az ilyen szintetikus eljárások lehetővé teszik az ismert tumor elleni hatású vegyületek gazdaságosabb előállítását, valamint új hatóanyagok előállítását.

A találmány feladata ezért szintetikus eljárás kidolgozása az ekteinaszcidin vagy más tetrahidroizokinolinfenol vegyületek, és ezek származékai és intermedierjei előállítására.

-7- : * A találmány tárgya tehát eljárás spiroamin-1,4-híddal rendelkező ekteinaszcidin vegyületek előállítására oly módon, hogy egy 1-helyzetben labilis csoportot hordozó 10-hidroxi, 18-védett hidroxi, di-6,8-én-5-on fúzionált gyűrűs vegyület alkalmazásával 1,4-hidat alakítunk ki, ahol a fúzionált gyűrű a (XIV) képlettel ábrázolható. A találmány értelmében a C-18 helyzetű védőcsoportot eltávolítjuk a spiroamin bevitele előtt.

Az új szintetikus eljárás során kiindulási anyagként alkalmazhatók a természetes bisz(tetrahidroizokinolin) alkaloidokkal rokon vegyületek. Az ilyen kiindulási anyagok előállíthatok a WO 00/69862 számú irat szerint különböző tenyészközegből izolált antibiotikus hatású különböző saframicin és safracin vegyületekből vagy más szintetikus vagy biokémiai eljárásokkal. Ebben a vonatkozásban a WO 00/69862 számú iratra teljes terjedelmében hivatkozunk. A jelen PCT bejelentés a WO 00/69862 számon közzétett PCT/GB/00/01852 számú bejelentés elsőbbségét igényli. Hivatkozással utalunk az iratnak a jelen leírásban nem ismertetett részeire.

A találmány szerinti megoldás egyik megvalósítási módja során (21) képletű intermediert alkalmazunk az ekteinaszcidin 743 és rokon vegyületek előállítására alkalmas különböző új szintetikus eljárásokban. A (21) képletű intermedier egy 5alliloxicsoportot tartalmaz, ahol az allilcsoport az 5-hidroxilcsoport védöcsoportja. Nyilvánvaló, hogy más védőcsoportok is alkalmazhatók, és az oltalmi kör kiterjed az 5-helyzetben más védöcsoporttal védett hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek alkalmazására.

Ekteinaszcidin 743 és rokon vegyületek előállítása:

Egy ekteinaszcidin vegyület előállítása a (21) képletű intermedier vagy rokon vegyület átalakításával a következő kulcslépésekből áll:

(a) az aminocsoport hidroxilcsoporttá alakítása például nátriumnitrittel ecetsavban, (b) az E gyűrű fenolos funkcióinak védése, (c) észterezés a primer 1-hidroxilcsoport védett cisztein oldallánccal történő védésével, (d) a védöcsoportként alkalmazott allilcsoport eltávolítása és oxidálás, (e) áthidalt gyűrű kialakítása ciklizálással, (f) az E gyűrű fenolos funkciós csoportja védöcsoportjának és a ciszteincsoport eltávolítása, (g) kinolin bevezetése transzaminálással és Petter Spengler reakcióval.

Az intermedier vegyületek nagymértékű funkcionalitása szükségessé teszi védőcsoportok alkalmazását az E gyűrű fenol funkciójánál és a cisztein oldalláncnál _a nem-kívánt mellékreakciók elkerülése érdekében.

Ennek következtében, a védőcsoportok adott megválasztásával számos alternatív intermedier állítható elő.

Az E gyűrű fenol funkciójának és a cisztein oldallánc aminocsoportjának megvédésére alkalmazott védöcsoportoktól függően, a fenti reakciólépések különböző sorrendekben kombinálhatok.

A szintézislépések ossz száma függ az alkalmazott védőcsoportoktól.

így például, a védőcsoportok különböző kombinálásaival az ET-743 (21) képletű intermedierből (SF21) történő előállítása az alábbi hat változat szerint valósítható meg:

Változat	Fenol funkció védőcsoportja	Ciszteincsoport védőcsoportja	Lépések száma
1.	MOM	Boc	12
2.	MÉM	Boc	10
3.	MÉM	Cbz	11
4.	MOM	Alloc	13
5.	MÉM	Alloc	13
6.	MOM	Cbz	15

Szakember számára nyilvánvaló, hogy a leírásban bemutatott reakcióvázlatok különböző módon módosíthatók és/vagy kombinálhatok, és az így kialakuló alternatív eljárások és az ezekkel előállítható vegyületek a találmány oltalmi köréhez tartoznak.

Emellett, az oltalmi körhöz tartozik a közelebbről nem ismertetett más védőcsoportok alkalmazása.

Hat jellemző szintézis eljárás részletes ismertetése:

Hat jellemző szintézis útvonalat ismertetnek az A-F reakcióvázlatok.

Az 1 útvonal során (A reakcióvázlat) az E gyűrű fenol funkcióját három lépésben védjük, ami magában foglalja az SF-21 aminocsoportjának Troc védőcsoporttal történő védését és a védőcsoport eltávolítását.

Az 1 útvonal (A reakcióvázlat) és a 2. útvonal (B reakcióvázlat) vonatkozásában a cisztein oldallánc Boc védöcsoporttal történő blokkolása lehetővé teszi a fenol

-9funkció és a ciszteincsoport egyetlen lépésben történő blokkolását két külön lépés alkalmazása helyett. Az eljárás maradék részében egy további lépésre van szükség a védőcsoport eltávolítására.

A 2. útvonal során (B reakcióvázlat) a 25 intermediert kihagyjuk a közvetlen észterezés alkalmazása és a fenol funkció ezt követő MÉM csoporttal történő biokkolása következtében.

A 2. útvonal (B reakcióvázlat) és a 3. útvonal (C reakcióvázlat) során az E gyűrű fenol funkciójának megvédését a diazotálás és az észterezés után végezzük, és ezért a fenol funkció egy lépésben védhető az 1. útvonal során alkalmazott három lépés helyett.

Az 1., 2. és 3. útvonal (rendre A, B és C reakcióvázlat) során a primer alkohol cisztein-származékkal végzett közvetlen észterezése miatt elhagyhatók primer alkohol szililcsoporttal történő blokkolása és a védöcsoport eltávolítása (4. és 5. útvonal), ami két lépéssel csökkenti a reakciósorozatot.

A 6. útvonal (F reakcióvázlat) csak a 161 intermedierből kiinduló utolsó lépéseket mutatja, ami könnyen előállítható a 21 intermedierből.

A 4. útvonal (D reakcióvázlat) és az 5. útvonal (E reakcióvázlat) során a kezdeti diazotálással kapott primer alkoholt szililcsoporttal védjük, ami lehetővé teszi az E gyűrű fenol funkciójának szelektív megvédését és a 25 intermedier kihagyását. Az A gyűrű módosítása (védőcsoport eltávolítása/oxidálás) után a szililcsoportot eltávolítjuk, és a primer alkoholt cisztein-származékkal észterezzük.

Ezek a változtatások a WO 00/69862 számú iratban ismertetett eljárás léptékének növelésekor felmerülő problémák közvetlen következményei. A változtatások eredményeként a 2. útvonal három lépéssel rövidebb, és potenciálisan jobban és/vagy olcsóbban alkalmazható az ipari gyártáshoz.

Az eljárások áttekintése:

Az 1-6. útvonal vonatkozásában a találmány tárgya eljárás spiroamin-1,4-hidat tartalmazó ekteinaszcidin vegyületek előállítására oly módon, hogy egy 1-helyzetben labilis csoportot tartalmazó 10-hidroxi, 18-védett hidroxi, di-6,8-én-5-on fúzionált gyűrűs vegyület alkalmazásával 1,4-hidat alakítunk ki, ahol a C-18 helyzetű védőcsoportot eltávolítjuk a spiroamin bevitele előtt.

Az eljárás egyik változatában az ekteinaszcidin vegyület 21-hidroxilcsoportot tartalmaz, és ennek előállításához egy 21-cianocsoportot 21-hidroxilcsoporttá alakítunk.

-10 A spiroamin általában spirokinolin, előnyösen az ekteinaszcidin 743 vegyületnek megfelelő spirokinolin.

Előnyösen úgy járunk el, hogy az 1-helyzetben labilis csoportot tartalmazó 10hidroxi, 18-védett hidroxi, di-6,8-én-5-on fúzionált gyűrűs vegyület 18-helyzetú hidroxilcsoportjának védőcsoportjaként MOM (metoximetil) vagy MÉM (metoxietoximetil) csoportot alkalmazunk.

Az 1-helyzetben található labilis csoport előnyösen -CH₂-O-CO-CNHProt¹CH₂-S-H képletű N-védett ciszteiniloximetiléncsoport, a képletben

Prot¹ jelentése általában Boc (terc-butiloxikarbonil), Troc (2,2,2-triklóretiloxikarboml), Cbz (benziloxikarbonil) vagy Alloc (alliloxikarbonil).

Az eljárás több megvalósítási módjánál a Prot¹ csoportot a C-18 helyzetű védöcsoport eltávolításával együtt távolítjuk el.

Az 1-helyzetben található labilis csoport előállítható egy -CH₂-O-COCNHProt¹-CH₂-S-Prot² csoportból, a képletben

Prot² jelentése előnyösen Fm (9-fluorenilmetil).

A -CH₂-O-CO-CNHProt¹-CH2-S-Prot² 1-helyzetű csoport kialakítható egy -CH2-O-H szubsztituens észterezésével.

Az észterezés megvalósítható a 10-hidroxi, di-6,8-én-5-on szerkezet kialakítása előtt vagy után.

Az egyik változat során az eljárást 1-aminometilén, 5-védett hidroxi, 7,8dioximetilén, 18-hidroxi, 21-ciano fúzionált gyűrűs vegyületből indítjuk.

Az 1-aminometiléncsoport átmenetileg védőcsoporttal blokkolható a 18hidroxicsoport védöcsoportjának beviteléig, majd az átmeneti védőcsoport eltávolítható.

Alternatív módon a C-18 hidroxilcsoport védőcsoportja bevihető az 1-észter funkció kialakítása után.

Egy másik változatban az 1-aminometiléncsoportot 1-hidroximetiléncsoporttá alakítjuk, az 1-hidroximetiléncosportot átmenetileg védőcsoporttal blokkoljuk a 18hidroxicsoport védőcsoportjának beviteléig, majd az átmeneti védöcsoportot eltávolítjuk.

A fúzionált gyűrűs vegyület szerkezetét (A) általános képlet mutatja, ahol R¹⁵ előnyös jelentése hidrogénatom, egy vagy több további szubsztituens jelentése az ekteinaszcidin 743 vegyületben található szubsztituensekkel azonos.

-11 Félszintetikus eljárás:

A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi továbbá egy ismert vegyület, a safracin B, vagy más néven kinonamin alkalmazását félszintetikus eljárásokban.

Közelebbről, a találmány tárgya egy félszintetikus eljárás ekteinaszcidin vegyületek vagy más tetrahidroizokinolinfenol vegyületek, ezek származékai és intermedierjei előállítására természetes bisz(tetrahidroizokinolin) alkaloidokból kiindulva. A fél szintetikus eljárás kiindulási anyagaként előnyösen alkalmazhatók a saframicin és safracin antibiotikumok, amelyek kinyerhetők különböző tenyészközegekböl, valamint a reineramicin és xesztomicin vegyületek, amelyek kinyerhetők tengeri szivacsokból.

Kiindulási anyagként alkalmazhatók például a (XV) általános képletű vegyületek, a képletben

R¹ jelentése amidometiléncsoport, így -CH2-NH-CO-CR^25aR^25bR^25c általános képletü csoport, ahol

R^25a és R^25b jelentése együtt ketocsoport vagy az egyik jelentése -OH, -NH2 vagy -OCOCH3 képletű csoport, és a másik jelentése -CH2COCH3, -H, -OH vagy -OCOCH3 képletű csoport, azzal a megszorítással, hogy ha R^25a jelentése -OH vagy -NH2 képletű csoport, akkor R^25b jelentése -OH képletü csoporttól eltérő,

R^25c jelentése -H, -CH₃ vagy -CH₂CH₃ képletű csoport, vagy

R¹ jelentése aciloximetiléncsoport, így -CH₂-O-CO-R általános képletű csoport, ahol

R jelentése -C(CH₃)=CH-CH₃ vagy -CH₃ képletű csoport,

R⁵ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül -H, -OH vagy -OCOCH₂OH, vagy

R⁵ és R⁸ jelentése együtt ketocsoport, és

A jelentése p-benzokinon gyűrű,

R^14a és R^14b jelentése -H, vagy az egyik jelentése -H és a másik jelentése -OH,

-OCH3 vagy -OCH₂CH₃ képletű csoport, vagy

R^14a és R^14b jelentése együtt ketocsoport,

R¹⁵ és R¹⁸ jelentése együtt egymástól függetlenül -H vagy -OH képletü csoport, vagy

R⁵ és R⁸ jelentése együtt ketocsoport és

A jelentése p-benzokinon gyűrű,

R²¹ jelentése -OH vagy -CN képletü csoport.

-12 Ezek a vegyületek általánosabban ábrázolhatok a (XVa) általános képlettel, ahol

Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, Rs, R9, R10 jelentése egymástól függetlenül H, OH, OCH₃, CN, =0 vagy CH₃,

X j_e|_entése az említett természetes vegyületekben előforduló különböző amid vagy észter funkciós csoport, a szaggatott kör jelentése egy, kettő vagy három, adott esetben előforduló kettős kötés.

Ennek megfelelően, a találmány tárgya továbbá egy új félszintetikus eljárás intermedierek, így 11 vagy 21 intermedier előállítására, és így ekteinaszcidin vegyületek, valamint ftalaszcidin és további vegyületek előállítására. A találmány szerinti félszintetikus eljárások egyenként egy sor transzformációs lépést tartalmaznak a kívánt vegyület előállításához. A találmány nem korlátozódik a példaszerűen bemutatott eljárásokra, hanem kiterjed az alternatív eljárásokra, például a transzformációs lépések sorrendjének megváltoztatásával vagy az alkalmazott védőcsoportok megváltoztatásával.

A találmány kiterjed továbbá a kiindulási anyagként alkalmazható (XVI) általános képletű 21-ciano vegyületekre, a képletben

R¹, R⁵, R⁸, R^14a, R^14b, R¹⁵ és R¹⁸ jelentése a fenti.

Kiindulási anyagként alkalmazhatók a 21-helyzetben eltérő szubsztituenst hordozó (XVI) általános képletű vegyületek. Általában bármely olyan származék felhasználható, amely nukleofil cserebomlással 21-hidroxilcsoport kialakítására, és így R²¹ helyén hidroxi(csoportot tartalmazó (XV) általános képletű vegyület előállítására alkalmas. A megfelelő 21-helyzetű szubsztituensekre példaként említhetők a következők:

merkaptocsoport;

alkiltiocsoport (amely alkilrészében 1 -6 szénatomot tartalmaz);

ariltiocsoport (amely arilrészében 6-10 szénatomot tartamaz, és adott esetben egy-öt szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, merkaptocsoport vagy nitrocsoport);

aminocsoport;

mono- vagy dialkilaminocsoport (amely az alcsoportokban egyenként 1-6 szénatomot tartalmaz);

-13mono- vagy diarilaminocsoport (amely arilrészében egyenként az ariltiocsoportnál definiált arilcsoportot tartalmaz);

-C(R^a)(R^b)-C(=O)R^c általános képletű α-karbonilalkilcsoport, ahol

R^a és R^b jelentése hidrogénatom, 1-20 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport (az ariltiocsoportnál definiált arilcsoport) vagy aralkilcsoport (amely alkilrészében 1-4 szénatomot tartalmaz és arilrészében az ariltiocsoportnál definiált arilcsoportot tartalmaz), azzal a megszorítással, hogy R^a és R^b közül az egyik jelentése hidrogénatom;

R^c jelentése hidrogénatom, 1-20 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport (amely az ariltiocsoportnál definiált arilcsoportot tartalmaz), aralkilcsoport (amely 1-4 szénatomos alkilcsoportot és az ariltiocsoportnál definiált arilcsoportot tartalmaz), 1-6 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport vagy fent definiált mono- vagy dialkilaminocsoport.

Általánosan megfogalmazva tehát a találmány tárgya olyan eljárás, melynek első lépésében egy 21-helyzetben szubsztituált származékot állítunk elő egy nukleofil reagens alkalmazásával. Az ilyen származékokat a továbbiakban 21-Nuc vegyületnek nevezzük.

A 21-cianocsoport jelenléte szükséges egyes végtermékeknél, elsősorban az ekteinaszcidin 770 és ftalaszcidin vegyületeknél, míg más végtermékeknél védöcsoportként szolgál, ami könnyen átalakítható más szubsztituenssé, így 21hidroxilcsoporttá az ekteinaszcidin 743 vagy 21-hidroxiftalaszcidin esetében. A 21cianocsoport megfelelő átalakítása a kiindulási anyagot hatékonyan stabilizálja a szintézislépések során, majd kívánt esetben eltávolítjuk. Ilyen és hasonló előnyökkel rendelkeznek más 21-Nuc vegyületek is.

A találmány szerinti megoldás egyik fontos eleme a (XVI) általános képletű 21ciano vegyületek alkalmazása a bisz- vagy trisz(tetrahidroizokinolinfenol) vegyületek előállítására. Az előállítható vegyietekre példaként említhetők az intermedierek, így 11 vagy 21 intermedier, az ekteinaszcidin vegyületek, valamint hasonló szerkezetű új és ismert vegyületek.

Kiindulási anyagként előnyösen alkalmazhatók az olyan (XV) vagy (XVI) általános képletű vegyületek, melyek képletében R^14a és R^14b jelentése hidrogénatom. Kiindulási anyagként előnyösen alkalmazhatók továbbá az olyan (XV) vagy (XVI) általános képletű vegyületek, melyek képletében R¹⁵ jelentése hidrogénatom. Emellett, kiindulási anyagként előnyösen alkalmazhatók az olyan (XV) vagy (XVI) általános

-14képletü vegyületek, melyek képletében E jelentése fenol gyűrű. Kiindulási anyagként végül előnyösen alkalmazhatók az olyan (XV) vagy (XVI) általános képletű vegyületek, melyek képletében R⁵, R⁸, R¹⁵ és R¹⁸ közül legalább egy, előnyösen legalább kettő vagy három jelentése hidrogénatomtól eltérő.

A találmány értelmében alkalmazható kiindulási anyagokra példaként említhető a saframicin A, saframicin B, saframicin C, saframicin G, saframicin H, saframicin S, saframicin Y₃₎ saframicin Ydi, saframicin Adi, saframicin Yd₂, saframicin AH₂, saframicin AH₂Ac, saframicin AHi, saframicin AHiAc, saframicin AR₃, renieramicin A, renieramicin B, renieramicin C, renieramicin D, renieramicin E, renieramicin F, xesztomicin, saframicin D, saframicin F, saframicin Mx-1, saframicin Mx-2, safracin A, safracin B és saframicin R. Kiindulási anyagként előnyösen alkalmazhatók a 21-helyzetben R²¹ helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületek.

A találmány értelmében különösen előnyös az olyan félszintetikus eljárás, ahol a transzformációs lépéseket safracin B vegyületen végezzük.

A safracin B az ekteinaszcidin vegyületekkel közeli rokonságban álló gyűrűs szerkezettel rendelkezik. Ez a vegyület azonos pentaciklusos szerkezettel és azonos szubsztitúciós mintával rendelkezik a jobboldali E aromás gyűrűben. Emellett, a safracin B közeli azonosságokat mutat az ET-743 teljes szintézisében alkalmazott néhány szintetikus intermedierrel, elsősorban a 11 vagy 21 intermedier vegyülettel. Az ilyen intermedierek ET-743 vegyületté alakíthatók ismert eljárásokkal. A safracin B 11 vagy 21 intermedier vegyületté történő szintetikus konverziója ezért egy félszintetikus eljárást biztosít ET-743 előállítására.

A találmány ezért kiterjed a safracin B vegyületből előállított 11 vagy 21 intermedier vegyületre, valamint a 11 vagy 21 intermedier vegyületből előállított vegyietekre, elsősorban az ekteinaszcidin vegyületekre. A találmány kiterjed továbbá a safracin B vegyületből előállított ftalaszcidin vegyületekre. A találmány kiterjed továbbá a safracin B alkalmazására 11 vagy 21 intermedier, ekteinaszcidin vegyületek vagy más találmány szerinti intermedierek előállítására. A találmány kiterjed továbbá a további alkalmazható kiindulási anyagból származó ismertetett vegyületekre, és azok alkalmazására, ilyen vegyületek előállítására.

A találmány értelmében kiindulási anyagként különösen előnyösen alkalmazhatók a 21-cianocsoportot tartalmazó vegyületek. Ezen belül külön kiemeljük a (2) képletű vegyületet, amely közvetlenül előállítható a safracin B vegyületből, és amely a félszintetikus eljárás kulcsintermedierjének tekinthető.

A találmány kiterjed továbbá a cianosafracin B előállítására safracin B vegyületet termelő Pseudomonas fluorescens törzsek fermentálásával, és a tenyészközeg feldolgozásával cianid-ion alkalmazásával. Előnyösen alkalmazható az A2-2 jelű Pseudomonas fluorescens törzs (FERM BP-14), amit az EP 055.299 számú iratban ismertetett eljárásban alkalmaznak. Cianid-iont leadó reagensként előnyösen alkalmazható a káliumcianid. A feldolgozás során általában úgy járunk el, hogy a tenyészközeget szűrjük, és felesleges mennyiségben cianid-iont adunk hozzá. Ezután megfelelő időn keresztül, így egy órán keresztül kevertetjük, majd meglúgosítjuk, így pH = 9,5 értékre állítjuk, szerves oldószerrel extraháljuk, és a nyers extraktumot tovább tisztítjuk. így cianosafracin B vegyületet kapunk.

A leírásban ismertetett sztereokémia a természetes vegyületek pontos sztereokémiájának jelenlegi ismeretein alapszik. Amennyiben a megjelölt sztereokémiában tévedés található, akkor a leírásban megadott valamennyi képleten a megfelelő korrekciókat kell elvégezni. Emellett, amennyiben a szintézisek a kellő mértékben módosíthatók, a találmány kiterjed a sztereoizomerekre.

A találmány szerinti eljárással előállított termék általában (XVIIb) általános képletű vegyület, a képletben

R¹ és R⁴ jelentése együtt (IV), (V), (VI) vagy (VII) képletű csoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,

R⁷ és R⁸ jelentése együtt -O-CH2-O- képletű csoport,

R^14a és R^14b jelentése hidrogénatom vagy az egyik jelentése hidrogénatom és a másik jelentése -OH, -OCH3 vagy -OCH₂CH₃ képletű csoport, vagy

R^14a és R^14b jelentése együtt ketocsoport,

R¹⁵ jelentése -H vagy -OH képletű csoport,

R²¹ jelentése -H, -OH vagy -CN képletű csoport, valamint a megfelelő acil-származékok, előnyösen az R⁵ helyén acetiloxicsoportot vagy legfeljebb 4 szénatomos más aciloxicsoportot tartalmazó vegyületek.

A (XVIIb) általános képletben R¹ és R⁴ jelentése együtt előnyösen (IV) vagy (V) képletű csoport, R¹⁸ jelentése előnyösen védöcsoport nélküli csoport, R²¹ jelentése előnyösen cianocsoport, R^14a és R^14b jelentése előnyösen hidrogénatom, R¹⁵ jelentése előnyösen hidrogénatom. Az O-acil-származék általában alifás 0-acilszármazék, előnyösen 1-4 szénatomos acil-származék, különösen előnyösen 0acetil-származék, elsősorban az 5-helyzetben.

- 16 A fenolcsoportok és hidroxilcsoportok védőcsoportjaként előnyösen alkalmazhatók az éterek és észterek, így az alkil-, alkoxialkil-, ariloxialkil-, alkoxialkoxialkilalkilszililalkoxialkil-, alkiltioalkil-, ariltioalkil-, azidoalkil-, cianoalkil-, klóralkil-, heterociklusos, arilacil-, halogénarilacil-, cikloalkilalkil-, alkenil-, cikloalkil-, alkilarilalkilalkoxiarilalkil-, nitroarilalkil-, halogénarilalkil-, alkilaminokarbonilarilalkil-, alkilszulfinilarilalkil-, alkilszilil- és más éterek, valamint arilacil-, arilalkilkarbonát-, alifás karbonát-, alkilszulfinilarilalkilkarbonát-, alkilkarbonát-, arilhalogénalkilkarbonát-, arilalkenilkarbonát-, arilkarbamát-, alkilfoszfinil-, alkilfoszfinotioil-, arilfoszfinotioil-, arilalkilszulfonát- és más észterek. Ezek a csoportok adott esetben az R¹ értelmezésében megadott csoportokkal szubsztituálva lehetnek.

Az aminocsoport védőcsoportjaként alkalmazhatók például karbamát, amid és más védöcsoportok, így alkil-, arilalkil-, szulfo- vagy halogénarilalkil-, halogénalkil-, alkilszililalkil-, arilalkil-, cikloalkilalkil-, alkilarilalkil-, heterocikloalkil- nitroarilalkil-, acilaminoalkil-, nitroarilditioarilalkil-, dicikloalkilkarboxamidoalkil-, cikloalkil-, alkenil-, arilalkenil-, nitroarilalkenil-, heterocikloalkenil-, heterociklusos, hidroxiheterociklusos, alkilditio-, alkoxi- vagy halogén- vagy alkilszulfinilarilalkil-, heterocikloacil- vagy más karbamát, valamint alkanoil-, halogénalkanoil-, arilalkanoil-, alkenoil-, heterocikloacil-, aroil-, arilaroil-, halogénaroil-, nitroaroil- vagy más amid, valamint alkil-, alkenil-, alkilszililalkoxialkil-, alkoxialkil-, cianoalkil-, heterociklusos, alkoxiarilalkil-, cikloalkil-, nitroaril-, arilalkil-, alkoxi- vagy hidroxiarilalkil- vagy más csoport. Ezek a csoportok adott esetben az R¹ értelmezésében megadott csoportokkal szubsztituálva lehetnek.

Az ilyen védőcsoportokra példaként említhetők a következő csoportok:

Hidoxil védőcsoportok:

Éterek:	Rövidítés
metil
metoximetil	MOM
benziloximetil	BŐM
metoxietoximetil	MÉM
2-(trimetilszilil)-etoximetil	SEM
metiltiometil	MTM
feniltiometil	PTM
azidometil
cianometil	______________—

2,2-diklór-1,1 -difluoretil
2-klóretil
2-brómetil
tetrahidropiranil	THP
1 -etoxi etil	EE
fenacil
4-brómfenacil
ciklopropilmetil
allil
propargil
izopropil
ciklohexil
terc-butil	__
benzil	______
2,6-dimetilbenzil
4-metoxibenzil	MPM vagy PMB
o-nitrobenzil
2,6-diklórbenzil	___,
3,4-diklórbenzil	____
4-(dimetilamino)-karbonilbenzil
4-meti Iszulfini I benzi I	Msib
9-antrilmetil
4-pikolil
heptafluor-p-tolil
tetrafluor-4-piridil
trimetilszilil	TMS
terc-butildimetilszilil	TBDMS
terc-butildifenilszilil	TBDPS
triizopropilszilil	TIPS
Észterek:
arilformiát
arilacetát
arillevulinát	.___________________________________________________________________________________________________________

arilpivaloát	ArOPv
arilbenzoát
aril-9-fluorkarboxilát
arilmetilkarbonát
1-adamantilkarbonát
terc-butilkarbonát	BOC-OAr
4-metilszulfinilbenzilkarbonát	Msz-Oar
2,4-dimetilpent-3-il-karbonát	Doc-Oar
aril-2,2,2-triklóretilkarbonát
arilvinilkarbonát
arilbenzilkarbonát	___
arilkarbamát	__________
dimetilfoszfinil	Dmp-OAr
dimetilfoszfinotioil	Mpt-OAr
difenilfoszfinotioil	Dpt-Oar
arilmetánszulfonát
ariltoluolszulfonát
aril-2-formilbenzolszulfonát	-------

Amino védőcsoportok:

Karbamátok:	Rövidítés
metil
etil
9-fluorenilmetil	Fmoc
9-(2-szulfo)-fluorenilmetil
9-(2,7-dibróm)-fluorenilmetil
17-tetrabenzo[a, c, g, i ]fluoreni Imetil	Tbfmoc
2-klór-3-indenilmetil	Climoc
benz[f]indén-3-ilmetil	Bimoc
2,7-di-terc-buti l[9-( 10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]-metil	DBD-Tmoc
2,2,2-triklóretil	Troc
2-trimetilszililetil	Teoc

2-feniletil	hZ
1 -(1 -adamantil)-1 -metiletil	Adpoc
2-klóretil
1, 1-dimetíl-2-klóretil
1,1 -dimetil-2-brómetil	.....
1,1 -dimetil-2,2-dibrómetil	DB-t-BOC
1,1 -di metil-2,2,2-tri klóretil	TCBOC
1 -metil-1 -(4-bifen i I )-eti I	Bpoc
1 -(3,5-di-terc-butilfenil )-1 -1 -metiletil	t-Burmeoc
1-(2’- és 4’-piridil)-etil	Pyoc
2,2-bisz(4’-nitrofenil)-etil	Bnpeoc
N-(2-pivaloilamino)-1,1-dimetiletil	.
2-[(2-nitrofenil)-ditio]-1-feniletil	NpSSPeoc
2-(N,N-diciklohexilkarboxamido)-etil	_______
terc-butil	BOC
1-adamantil	1 -Adoc
2-adamantil	2-Adoc
vinil	Voc
allil	Aloe vagy Alloc
1 -izopropilallil	Ipaoc
cinnamil	Coc
4-nitrocinnamil	Noc
3-(3’-piridil)-prop-2-enil	Palóc
8-kinolil
N-hidroxipiperidinil
alkilditio
benzil	Cbz vagy Z
p-metoxibenzil	Moz
p-nitrobenzil	PNZ
p-brómbenzil
p-klórbenzil
2,4-diklórbenzil
4-metilszulfinilbenzil	Msz

9-antrilmetil
difenilmetil
fenotiazinil-(10)-karbonil
N’-p-toluolszulfonilaminokarboml	___
N’-fenilaminotiokarbonil
Amidok:
formamid	____
acetamid	._______________________________________________________________
klóracetamid	_______________
trifluoracetamid	TFA
fenilacetamid
3-fenilpropánamid
pent-4-enamid pikolinamid	____
3-piridilkarboxamid
benzamid
p-fenilbenzamid
N-ftalimid	._________________________________________________________________________________________________
N-tetraklórftálimid	TCP
4-nitro-N-ftálimid
N-ditiaszukcinimid	Dts
N-2,3-difenilmaleimid
N-2,5-dimetilpirrol
N-2,5-bisz(triizopropilsziloxi)-pirrol N-1 j ,4,4-tetrametildisziliazaciklopentán adduktum	BIPSOP STABASE
1,1,3,3-tetrametil-1,3-diszilaizoindolin Speciális amino védőcsoportok:	BSB
N-metilamin
N-terc-butilamin
N-alkilamin
N-[(2-trimetilszilil)-etoxi]-metilamTn	SEM
N-3-acetoxipropilamin
N-cianometilamin

N-(1-izopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-il)-amin
N-2,4-dimetoxibenzilamin	Dmb
2-azanorbonének
N-2,4-dinitrofenilamin
N-benzilamin	Bn
N-4-metoxibenzilamin	MPM
N-2,4-dimetioxibenzilamin	DMPM
N-2-hidroxibenzilamin	Hbn
N-(difenilmetil)-amino	DPM
N-bisz(4-metoxifenil)-metilamin
N-5-dibenzoszuberilamin	DBS
N-trifenilmetilamin	Tr
N-[(4-metoxifenil)-difenilmetil]-amino
N-9-fenilflurenilamin	Pf
N-ferrocenilmetilamin	Fcm
N-2-pikolilamin-N’-oxid
N-1,1 -dimetiltiometilénamin
N-benzilidénamin
N-p-metoxibenzilidénamin
N-difenilmetilénamin
N-(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciklohexenil)-amin
N-nitroamin
N-nitrozoamin
difenilfoszfinamid	Dpp
dimetiltiofoszfinamid	Mpt
difeniltiofoszfinamid	Ppt
dibenzilfoszforamidát
2-nitrobenzolszulfénamid	Nps
N-1-(2,2,2-trifluor-1,1-difenil)-etilszulfénamid	TDE
3-nitro-2-piridinszulfénamid	Npys
p-toluolszlfonamid	Ts
benzolszulfonamid	...........

-22 A találmány értelmében előnyös ekteinaszcidin vegyületek a (XVIII) általános képletű vegyületek, a képletben

R¹ és R⁴ jelentése (IV), (V), (VI) vagy (VII) képletű csoport, előnyösen (IV) vagy (V) képletű csoport,

R²¹ jelentése -H, -OH vagy -CN képletű csoport, előnyösen -OH vagy -CN képletű csoport, és ezek acil-származékai, előnyösen 5-acil-származékai, különösen előnyösen 5acetil-származékai.

A kiindulási anyagként alkalmazott 21-ciano vegyület ekteinaszcidin vegyületté, például (XVIII) általános képletű vegyületté történő átalakítása általában a következő lépéseket tartalmazza:

(a) kívánt esetben az E helyén álló kínon gyűrűt fenol gyűrűvé alakítjuk, (b) kívánt esetben az A helyén álló kínon gyűrűt fenol gyűrűvé alakítjuk, (c) az A helyén álló fenol gyűrűt metiléndioxifenol gyűrűvé alakítjuk, (d) a B gyűrű 1- és 4-helyzete között kialakítjuk a (IV), (VI) vagy (VII) képletű áthidaló spiro gyűrűrendszert, és (e) a terméket kívánt esetben származékká, így acil-származékká alakítjuk.

Az (a) lépésben az E helyén álló kínon gyűrű adott esetben történő fenol gyűrűvé alakítását a szokásos redukciós módszerekkel végezzük. Reagensként alkalmazható hidrogén palládium/szén katalizátor jelenlétében vagy bármely más redukáló rendszer.

A (b) lépésben az A helyén álló kínon gyűrű adott esetben történő fenol gyűrűvé alakítását az (a) lépéssel analóg módon végezzük.

A (c) lépésben az A helyén álló fenol gyűrű metiléndioxifenol gyűrűvé történő átalakítását különböző módszerekkel valósítjuk meg, amiket adott esetben a (b) lépéssel együtt hajtunk végre. így például, az A helyén álló kínon gyűrű 7-helyzetében található metoxicsoportot demetilezzük, és a gyűrűt dihidrokinon gyűrűvé redukáljuk, majd megfelelő elektrofil reagens, így ΟΗ₂Βγ₂, BrCH₂CI vagy hasonló kétértékű reagens alkalmazásával közvetlenül metiléndioxi gyűrűrendszert alakítunk ki, vagy kétértékű reagens, így tiokarbonildiimidazol alkalmazásával szubsztituált metiléndioxi gyűrűt alakítunk ki, amit a kívánt gyűrűvé konvertálunk.

A (d) lépés során az 1-helyzetet a kívánt gyűrű kialakítását elősegítő reagenssel szubsztituáljuk, a 4-helyzetben exendokinonmetid-származékot képezünk, és a metidet az 1 -helyzetű szubsztituenssel reagáltatva kialakítjuk az áthidaló szerkezetet.

-23Reagensként előnyösen alkalmazhatók a (XIX) általános képletű vegyületek, a képletben

Fu jelentése védett funkciós csoport, így -NHProt^4a képletű csoport,

Prof³ jelentése védöcsoport, a szaggatott vonal jelentése adott esetben előforduló kettős kötés.

A metid kialakításához először hidroxilcsoportot viszünk be a 10-helyzetbe az A és B gyűrű találkozási pontjában, melynek során (XX) képletű vagy előnyösen (XXI) képletű részt kapunk, ahol

R” jelentése a kívánt (IV), (V), (VI) vagy (VII) képletű csoport alapján megválasztott csoport.

Az első két csoport esetében R” jelentése előnyösen -CHFu-CH₂-SProt³ képletű csoport. A védőcsoportokat ezután eltávolítjuk, és módosítással kialakítjuk a kívánt vegyületet.

A (d) lépés megvalósítására alkalmas eljárást ismertet az US 5.721.362 számú irat, melyre teljes terjedelmében hivatkozunk. Külön hivatkozunk az irat 8. oszlopában bemutatott (I) lépésre és a 33. példára.

Az (e) lépésben a származék kialakítása megvalósítható például acilezéssel, így R^a-CO- általános képletű csoport kialakításával, ahol

R^a jelentése különböző csoport, így alkilcsoport, alkoxicsoport, alkiléncsoport, arilalkilcsoport, arilalkiléncsoport, aminosav-acilcsoport vagy heterociklusos csoport, amelyek egyenként adott esetben halogénatommal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal, karboxialkilcsoporttal, alkoxicsoporttal, arilcsoporttal, ariloxicsoporttal, heterociklusos csoporttal, heterociklusos-oxicsoporttal, alkilcsoporttal, aminocsoporttal vagy szubsztituált aminocsoporttal szubsztituálva lehetnek.

Acilezőszerként alkalmazhatók továbbá izotiocianátok, így arilizotiocianátok, előnyösen fenilizocianát. Az R^a jelentésében megadott alkilcsoport, alkoxicsoport vagy alkiléncsoport 1-6 szénatomot vagy 1-12 szénatomot tartalmaz, és lehet egyenes, elágazó vagy ciklusos szénláncú. Az arilcsoport előnyösen fenilcsoport, bifenilcsoport vagy naftilcsoport. A heterociklusos csoport például aromás vagy részben vagy teljesen telítetlen, és 4-8 gyűrűatomot, előnyösen 5 vagy 6 gyűrűatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely egy vagy több heteroatomként nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmaz.

Teljes felsorolás nélkül R^a előnyös jelentése alkilcsoport, halogénalkilcsoport, alkoxialkilcsoport, halogénalkoxialkilcsoport, arilalkiléncsoport, halogénalkilarilalkilén

-24csoport, acilcsoport, halogénacilcsoport, arilalkilcsoport, alkenilcsoport vagy aminosav. Az R^a-CO- általános képletű csoportra példaként említhető az acetilcsoport, trifluoracetilcsoport, 2,2,2-triklóretoxikarbonilcsoport, izovalerilkarbonilcsoport, transz3-(trifluormetil)-cinnamoilkarbonilcsoport, heptafluorbutirilkarbonilcsoport, dekanoilkarbonilcsoport, transz-cinnamoilkarbonilcsoport, butirilkarbonilcsoport, 3-klór-propionilkarbonilcsoport, cinnamoilkarbonilcsoport, 4-metilcinnamoil-karbonilcsoport, hidrocinnamoil-karbonilcsoport, transz-hexenoilkarbonilcsoport, valamint alanilcsoport, arginilcsoport, aszpartilcsoport, aszparagilcsoport, cisztilcsoport, glutamilesöpört, glutaminilcsoport, glicilcsoport, hisztidilcsoport, hidroxipropilcsoport, izoleucilcsoport, leucilcsoport, lizilcsoport, metionilcsoport, fenilalanilcsoport, prolilcsoport, szerilcsoport, treonilcsoport, tironilcsoport, triptofilcsoport, tirozilcsoport, valilcsoport vagy más kevésbé ismert aminosav-acilcsoport, valamint ftálimidocsoport vagy más ciklusos amidcsoport. További példák találhatók a felsorolt védöcsoportok között. Az aminosavból származó -CO-R^a általános képletű csoportot és aminocsoportot tartalmazó vegyületek önmagukban képesek acil-származék kialakítására. Az N-acil-származek kialakítására felhasználhatók továbbá erre alkalmas dipeptidek is.

A fentiekből látható, hogy a (2) képletű cianosafracin B vegyület ET-743 vegyületté alakítható egy sokkal rövidebb és egyenesebb úton, mint az ismert eljárásokkal.

Az ET-743 vegyület a (29) képletű vegyületből történő előállításának retroszintetikus analízisét az I. reakcióvázlat mutatja.

Az I. reakcióvázlat szerint az ET-743 vegyület 21 lineáris lépéssel előállítható. Ennél az eljárásnál a cianosafracin B vegyületet 25 intermedier vegyületből állítjuk elő egy sor reakcióval, amelyek lényegében a következőket tartalmazzák: (1) az A gyűrű metoxiesoportjának eltávolítása, (2) az A gyűrű redukciója és metiléndioxicsoport kialakítása egyedényes lépésben, (3) az 1-helyzetű szénatomon található amid funkció hidrolízise, (4) a kapott aminocsoport hidroxilcsoporttá történő atalakitasa. Ezzel a módszerrel elkerülhető a 25 intermedier vegyület B gyűrűjének 1helyzetében található primer alkohol funkció védöcsoporttal történő blokkolása és a védőcsoport eltávolítása, mivel a 27 intermedier vegyület előállításához közvetlenül a 29 cisztein-származékot használjuk. A 29 cisztein-származék aminocsoportja β,β,βtriklóretoxikarbonilcsoporttal van blokkolva, és így kompatíbilis a meglévő allilcsoporttal és MOM csoporttal. A 27 intermedier vegyületet közvetlenül oxidáljuk és ciklizáljuk. Ezek a körülmények a szintézis utolsó szakaszaiban alkalmazott védő csoport eltávolítás! stratégia eltérésével együtt egy új, és iparban jobban alkalmazható eljárást biztosítanak, mint az US 5.721.362 számú iratból ismert eljárás.

A 2-ciano vegyület 25 intermedier vegyületté történő átalakítása általában a következő lépésekből áll (II. reakcióvázlat):

a 2 vegyületet terc-butoxikarbonilanhidriddel reagáltatva 14 védett vegyületet állítunk elő;

a 14 védett vegyületet 15 két helyen védett vegyületté alakítjuk brómmetilmetiléter és diizopropiletilamin alkalmazásával acetonitrilben;

a 15 vegyület kínon rendszerének metoxicsoportját szelektíven eltávolítjuk metanolos nátriumhidroxid oldattal, melynek során 16 vegyületet kapunk;

a 16 vegyületet 18 metiléndioxi vegyületté alakítjuk, amit előnyösen a következő reakciósorral végzünk: (1) a 16 vegyület kinoncsoportját 10 % Pd/C katalizátoron hidrogén atmoszférában redukáljuk; (2) a hidrokinon 17 intermediert metiléndioxi vegyületté alakítjuk brómklórmetán és céziumkarbonát alkalmazásával hidrogén atmoszférában; (3) a 17 metiléndioxi vegyületet 18 metiléndioxi vegyületté alakítjuk a szabad hidroxilcsoport OCH₂R csoport formájában történő megvédésével. Ezt a reakciót BrCH₂R és céziumkarbonát alkalmazásával végezzük, ahol R jelentése például arilcsoport, CH=CH₂ vagy OR’ képletű csoport;

a 18 vegyületröl a védöcsoportként alkalmazott terc-butoxikarbonilcsoportot és metiloximetilcsoportot dioxánban oldott hidrogénkloriddal vagy diklórmetánban oldott trifluorecetsavval eltávolítva 19 vegyületet kapunk;

a 19 vegyületet fenilizotiocianáttal reagáltatva 20 tiokarbamid vegyületté alakítjuk;

a 20 tiokarbamid vegyületet dioxánban oldott hidrogénkloriddal reagáltatva 21 amin vegyületet kapunk;

a 21 amin vegyületet triklóretil-klórformiáttal és piridinnel reagáltatva 22 N-Troc származékká alakítjuk;

a 22 N-Troc származékot brómmetilmetiléterrel és diizopropiletilaminnal 23 védett hidroxil vegyületté alakítjuk;

a 23 védett hidroxil vegyületet ecetsav és cink alkalmazásával 24 N-H származékká alakítjuk;

a 24 N-H származékot nátriumnitrittel ecetsavban 25 hidroxil-származékká alakítjuk. Alternatív módon, alkalmazható nitrogéntetroxid ecetsav és acetonitril elegyében, majd nátriumhidroxidot használunk. Eljárhatunk úgy is, hogy nátriumnitritet

-26 alkalmazunk ecetsavanhidrid és ecetsav elegyében, majd nátriumhidroxidot használunk.

A 25 intermedier vegyületből ET-743 vegyület előállítását 29 ciszteinszármazék alkalmazásával a következő lépésekben végezzük (III. reakcióvázlat):

A 24 vegyület primer hidroxilcsoportját 29 (S)-N-2,2,2-triklóretoxikarbonil-S(9H-fluorén-9-ilmetil)-ciszteinnel megvédve 30 származékot kapunk;

a 30 védett vegyületet 31 fenol-származékká alakítjuk az allilcsoport tributilónhidrid és diklórpalládium-bisz(trifenilfoszfin) reagensekkel történő lehasításával;

a 31 fenol-vegyületet benzolszelénsav-anhidriddel alacsony hőmérsékleten 32 hidroxil vegyületté alakítjuk;

a 32 hidroxil vegyületet 33 lakton-származékká alakítjuk a következő reakciósorral: (1) a 32 hidroxil vegyületet 2 ekvivalens triflinsav-anhidrid és 5 ekvivalens DMSO reagensekkel reagáltatjuk; (2) ezután 8 ekvivalens diizopropiletilaminnal reagáltatjuk; (3) ezután 4 ekvivalens terc-butiletilalkohollal reagáltatjuk; (4) ezután 7 ekvivalens 2-terc-butil-1,1,3,3-tetrametilguanidinnel reagáltatjuk; (5) végül 10 ekvivalens ecetsavanhidriddel reagáltatjuk;

a 33 lakton-származékot az MOM védöcsoport TMSI reagens alkalmazásával végzett eltávolításával 34 hidroxil vegyületté alakítjuk;

a 34 hidroxil vegyületröl az N-triklóretoxikarbonilcsoportot Zn/AcOH alkalmazásával lehasítva 35 amino vegyületet kapunk;

a 35 amino vegyületet N-metilpiridínium-karboxaldehidklorid, majd DBU alkalmazásával a megfelelő 36 α-ketolakton-származékká alakítjuk;

a 36 a-ketolakton-származékot 3-hidroxi-4-metoxifeniletilaminnal reagáltatva ET-770 vegyületet kapunk;

az ET-770 vegyületet ET-743 vegyületté alakítjuk ezüstnitrát alkalmazásával AcN/H₂O elegyben.

intermedier vegyület és ezzel rokon intermedierek előállítása

A retroszintetikus analízist a IV. reakcióvázlat mutatja.

A találmány értelmében alkalmazott intermedierek fő csoportja, így a 11 intermedier vegyület a (XXI) általános képlettel ábrázolható, a képletben

Prot¹ és Prot² jelentése hidroxil védőcsoport, előnyösen egymástól eltérő hidroxi védöcsoport.

A 11 intermedier vegyület esetében Prot¹ jelentése metoximetilesöpört és Prot² jelentése terc-butildifenilszililcsoport.

-27 A 21-ciano vegyületnek a 11 intermedier vegyületté vagy az ezzel rokon (XXI) általános képletű intermedier vegyületekké történő átalakítása általában a következő lépéseket tartalmazza:

(a) az E gyűrű helyén álló kínon rendszert kívánt esetben fenol rendszerré alakítjuk; (b) az E gyűrű 18-helyzetében -O-Prot¹ csoportot alakítunk ki;

(c) a B gyűrű 1-helyzetében -CH₂-OProt² csoportot alakítunk ki;

(d) az A gyűrű helyén álló kínon rendszert kívánt esetben fenol rendszerré alakítjuk; (e) az A gyűrű helyén álló fenol rendszert metiléndioxifenol gyűrűvé alakítjuk.

A (b) lépésben az E gyűrű 18-helyzetében a -O-Prot¹ csoport kialakítása a fenolcsoport tipikus védőcsoporttal történő blokkolása, ami közelebbi ismertetést nem igényel. A megfelelő körülményeket az alkalmazott védőcsoporttól függően választjuk meg. A további lépések hasonlóak a további reakciókhoz.

A (b) lépésben a B gyűrű 1-helyzetében a -CH₂-OProt² csoport kialakítását általában úgy végezzük, hogy az 1-helyzetben -CH2NH2 csoportot alakítunk ki, majd az aminocsoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk, és a hidroxilcsoportot védöcsoporttal blokkoljuk. Ezért R¹ helyén -CH2-NH-CO-CR^25aR^25bR^25c csoportot tartalmazó kiindulási anyag alkalmazása esetén a lépés az N-acilcsoport eltávolítását jelenti. Az R¹ helyén -CH₂-O-CO-R csoportot tartalmazó kiindulási anyag alkalmazása esetén átalakításra nincs szükség R¹ helyén azonos szubsztituenst hordozó ekteinaszcidin vegyület előállításához. Más termékeknél a lépés az O-acilcsoport eltávolítását jelenti. Az acilcsoport eltávolítására különböző eljárások alkalmazhatók. Az egyik esetben az acilcsoport eltávolítását és a hidroxilcsoport kialakítását egy lépésben végezzük. Ezután a hidroxilcsoportot acilezzük, vagy más reakcióval a megfelelő R¹ csoporttá alakítjuk.

Az US 5.721.362 számú irat szintetikus eljárást ismertet ET-743 előállítására egy hosszú, többlépéses szintézisen keresztül. Az eljárásban alkalmazott egyik intermedier a 11 intermedier vegyület. Kiindulási anyagként cianosafracin B alkalmazása esetén a 11 intermedier vegyület elérhető egy sokkal rövidebb útvonalon is, ami javítja az ET-743 előállítását célzó szintézist.

A cianosafracin B 25 intermedier vegyületté alakítható a fent ismertetett eljárásokkal. A 25 intermedier vegyületből a 11 intermedier vegyület előállítható a következő lépésekkel (VII. reakcióvázlat):

a 25 vegyületet terc-butildifenilszililkloriddal bázis jelenlétében 26 védett hidroxil vegyületté alakítjuk;

-28 a 26 vegyületről az allilcsoportot tributilónhidrid és diklórpalládium-bisz(trifenilfoszfin) reagensek alkalmazásával lehasítva 11 intermedier vegyületet kapunk.

A safracin B 11 intermedier vegyületté történő átalakítására szolgáló találmány szerinti eljárás egyik megvalósítása a Vili, reakcióvázlat módosítása és kiterjesztése, amely a következő lényeges lépésekből áll:

a safracin B kiindulási anyagot sztereospecifikus módon 2 vegyületté alakítjuk, amelyhez a hidroxilcsoportot szelektíven cianocsoporttá alakítjuk káliumcianid alkalmazásával savas közegben;

a 2 vegyületet fenilizocianáttal reagáltatva 3 tiokarbamid vegyületté alakítjuk;

a 3 tiokarbamid vegyületet savas közegben végzett hidrolízissel és ezt követő ecetsavanhidrid addicióval 5 acetamid-származékká alakítjuk;

az intermedier 4 amin-származék izolálható, ha a savas közegben végzett hidrolízist nátriumhidrogénkarbonáttal megállítjuk, de az intermedier nagyon instabil, és gyorsan 5-tagú ciklusos imint tartalmazó 6 vegyületté alakul;

brómmetilmetiléter és diizopropiletilamin reagensek alkalmazásával diklórmetánban 7 védett vegyületet állítunk elő;

a 7 védett vegyület kínon rendszerében található metoxicsoport szelektív demetilezésével 8 vegyületet kapunk, amit metanolos nátriumhidroxid oldattal végzünk;

a 8 vegyületet 9 metiléndioxi vegyületté alakítjuk előnyösen a következő reakciósorozattal: (1) a 8 vegyület kinoncsoportját 10 % Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogén atmoszférában redukáljuk; (2) a hidrokinon intermediert 9 metiléndioxi vegyületté alakítjuk brómklórmetán és céziumkarbonát alkalmazásával hidrogén atmoszférában; (3) a 9 metiléndioxi vegyületet 10 vegyületté alakítjuk a szabad hidroxilcsoport 0CH₂R képletű csoport formájában történő megvédésével, amit BrCH₂R képletű reagenssel és céziumkarbonáttal végzünk, ahol R jelentése például arilcsoport, CH=CH₂ vagy OR’ képletű csoport;

a 10 vegyület acetamidcsoportját megfelelő hidroxilcsoporttá alakítva 25 vegyületet kapunk, amit nitrogéntetroxiddal végzünk ecetsav és etilacetát elegyében ezt követő nátriumhidroxidos kezeléssel, vagy nátriumnitrittel végzünk ecetsavanhidrid és ecetsav elegyében ezt követő nátriumhidroxidos kezeléssel, vagy a 10 vegyület acetamidcsoportját primer aminocsoporttá alakítjuk hidrazin vagy Boc₂O és DMAP alkalmazásával és ezt követő hidrazinos kezeléssel, és a primer aminocsoportot a megfelelő hidroxilcsoporttá (25 vegyület) alakítjuk, amelyhez a primer aminocsoportot

-29a megfelelő aldehiddé oxidáljuk 4-formil-1-metilpiridiniumbenzolszulfonát vagy más piridinium-ion alkalmazásával, majd DBU vagy más bázis segítségével kezeljük, és tovább hidrolizáljuk, majd az aldehidet a megfelelő hidroxilcsoporttá redukáljuk lítiumalumíniumhidrid vagy más redukálószer alkalmazásával;

védett vegyületet alakítunk ki terc-butildifenilszililklorid és dimetilaminopiridin alkalmazásával diklórmetánban (lásd VII. reakcióvázlat);

a szililezett 26 vegyületet 11 intermedier vegyületté alakítjuk az OCH₂R védett csoport védöcsoportjának eltávolításával, amit reduktív körülmények között vagy savas körülmények között végzünk. Általában palládium/szén katalizátort alkalmazunk hidrogén atmoszférában, vagy vizes TFA oldatot alkalmazunk, vagy tributilónhidrid és diklór-bisz(trifenilfoszfinpalládium) reagenst alkalmazunk.

Egy másik előnyös változat szerint a 2-ciano vegyület.11 intermedier vegyületté alakítható a II. reakcióvázlat meghosszabbított változatával a következő lépések alkalmazásával:

A 25 vegyületet terc-butildifenilszililkloriddal bázis jelenlétében reagáltatva 26 védett hidroxil vegyületet állítunk elő;

a 26 védett hidroxil vegyület allilcsoportját tributilónhidrid és diklórpalládiumbisz(trifenilfoszfin) reagensek alkalmazásával lehasítva 11 intermedier vegyületet állítunk elő.

Az ismertetett eljárásokkal és hasonló eljárásokkal a cianosafracin B vegyület potenciális tumor elleni terápiás hatással rendelkező különböző intermedierekké és származékokká alakítható. Ezek az intermedierek előállíthatok ismert vegyületekből kiindulva vagy alternatív eljárások alkalmazásával.

Úi intermedier vegyületek

A fenti ismertetésből látható, hogy a találmány tárgyát képezik az új intermedier vegyületek. Az A gyűrűtől függően az intermedierek a (XXIIa) vagy (XXIIb) általános képlettel ábrázolhatok, a képletekben

R¹ jelentése -CH₂NH₂ vagy -CH₂OH képletű csoport, vagy ezek védett vagy származékká alakított változatai,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy

R^1a és R⁴ jelentése együtt (IV), (V), (VI) vagy (VII) képletű csoport, r⁵ j_e|_entése hidroxilcsoport vagy ennek védett vagy származékká alakított változata,

-30R^14a és R^14b jelentése hidrogénatom, vagy az egyik jelentése hidrogénatom és a másik jelentése hidroxilcsoport, vagy ennek védett vagy származékká alakított változata, -OCH₃ vagy -OCH₂CH₃ képletű csoport, vagy

R^14a és R^14b jelentése együtt ketocsoport,

R¹² jelentése -H, -CH₃ vagy -CH₂CH₃ képletű csoport,

R¹⁵ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy ennek védett vagy származékká alakított változata,

R¹⁸ jelentése hidroxilcsoport, vagy ennek védett vagy származékká alakított változata.

A fenti képletekben R¹, R⁵, R^14a, R^14b, R¹⁵ vagy R¹⁸ jelentése védett vagy származékká alakított csoport.

A találmány egyik megvalósítási formája értelmében R¹ jelentése tercbutildifenilszililcsoporttól eltérő és/vagy R¹⁸ jelentése metoximetilcsoporttól eltérő.

Előnyösek azok a vegyületek, melyek képletében R¹ jelentése -CH₂NH₂ vagy -CH₂OH képletű csoport vagy ezek védett vagy származékká alakított változata, R⁴ jelentése hidrogénatom, vagy R^1a és R⁴ jelentése együtt (IV) képletű csoport.

Különösen előnyösek azok a vegyületek, melyek képletében R^14a és R^14b jelentése hidrogénatom.

Az intermedierek egyik előnyös csoportja kiterjed a 25 vegyületre.

Az előnyös csoportot képezik tehát azok a vegyületek, melyek általános képletében az MOM csoport helyett más védőcsoport áll.

Az intermedierek egy másik előnyös csoportja kiterjed a 45 és 43 vegyületre (IX. reakcióvázlat).

A 45 vegyületből más N-acil-származékok állíthatók elő, amelyek a találmány szerinti megoldás lényeges részét képezik. Acilcsoportként alkalmazhatók például a fent ismertetett csoportok. Alkalmazhatók továbbá a megfelelő 21-hidroxi vegyületek, amelyek a találmány szerinti hatékony vegyületek közé tartoznak.

Új hatékony vegyületek

Azt találtuk továbbá, hogy egyes találmány szerinti vegyületek, melyeket eredetileg intermedierként állítottunk elő, különleges hatással rendelkeznek rákos betegségek, így leukémia, tüdőrák, vastagbélrák, veserák és melanoma kezelésében.

A találmány szerinti megoldás ezért felhasználható rákos betegek, elsősorban humán és emlős betegek kezelésére, melynek során terápiásán hatékony mennyi

-31 ségben találmány szerinti vegyületet vagy ezt tartalmazó gyógyszerkészítményt adagolunk.

A találmány tárgyát képezik ezért az olyan gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. A találmány kiterjed továbbá az ilyen gyógyszerkészítmények előállítására.

A gyógyszerkészítményekre példaként említhetők a megfelelő összetételű vagy orális, helyi vagy parenterális adagolásra alkalmas tetszőleges szilárd készítmények (tabletta, pirula, kapszula, granulátum és hasonlók) vagy folyékony készítmények (oldat, szuszpenzió vagy emulzió), amelyek a tiszta vegyületet vagy ennek hordozóanyaggal vagy más gyógyszer hatóanyaggal képzett kombinációját tartalmazzák. Parenterális adagolásra a steril készítmények alkalmazhatók.

A találmány szerinti vegyületek vagy gyógyszerkészítmények tetszőleges módon adagolhatok, amire példaként említhető az intravénás infúzió, valamint az orális, intraperitoneális és intravénás adagolás. Infúzióként előnyösen alkalmazható a legfeljebb 24 órás, különösen előnyösen 2-12 órás, ezen belül elsősorban 2-6 órás infúzió. Különösen előnyös az olyan rövidtávú infúziós kezelés, ami kórházakban éjszakai tartózkodás nélkül megvalósítható. Az infúzió azonban kívánt esetben lehet 12-24 órás, vagy ennél hosszabb. Az infúziót megfelelő időközökben (pédául 2-4 hetente) adagoljuk. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények kiszerelhetők liposzómás adagolórendszer, nanogyöngyös kapszula, késleltetett hatóanyagleadású készítmény vagy más szokásos adagolórendszer formájában.

A vegyületek megfelelő dózisa függ az adott készítménytípustól, az alkalmazás módjától, a kezelt betegtől és a kezelt betegségtől. A dózist meghatározó faktorokra példaként említhető a kezelt beteg kora, testtömege, neme, diétája, az adagolás módja, a kiürülés sebessége, a kezelt beteg általános egészségi állapota, az alkalmazott hatóanyagkombináció, valamint a kezelt betegség súlyossága és érzékenysége. Az adagolás a maximálisan elviselhető dózison belül megvalósítható folyamatosan vagy periodikusan.

A találmány szerinti vegyületek és gyógyszerkészítmények felhasználhatók további hatóanyagokkal együtt kombinációs terápiában. A további hatóanyag kiszerelhető ugyanabban a készítményben vagy külön készítményben, és adagolható egyidejűleg vagy eltérő időben. A további hatóanyag típusa nincs korlátozva, példaként említhetők a következők:

(a) antimitotikus hatással rendelkező hatóanyagok, elsősorban a sejtváz elemeket megcélzó hatóanyagok, így mikrotubulus modulátorok, például taxán vegyületek (taxol, paklitaxel, taxoter, docetaxel), podofilotoxinok vagy vinka alkaloidok (vinkrisztin, vinblasztin);

(b) antimetabolikus hatóanyagok, így 5-fluoruracil, citarabin, gemcitamin, purin analógok, például pentosztatin, metotrexát;

(c) alkilezőszerek, így nitrogénmustár (például ciklofoszfamid vagy ifoszfamid), (d) a DNS-re irányuló hatóanyagok, így antraciklin vegyületek, adriamicin, doxorubicin, farmorubicin vagy epirubicin;

(e) topoizomerázokat megcélzó hatóanyagok, így etoposzid;

(f) hormonok és hormon agonisták vagy antagonisták, így ösztrogének, antiösztrogének (tamoxifén és rokon vegyületek) és androgének, flutamid, leuprorelin, gozerelin, ciprotron vagy oktreotid;

(g) tumoros sejtek jelátvitelét megcélzó hatóanyagok, így antitest-származékok, például herceptin;

(h) alkilezőszerek, így platina hatóanyagok (ciszplatin, karbonplatin, oxaliplatin, paraplatin) vagy nitrozokarbamidok;

(i) tumoros áttételt befolyásoló hatóanyagok, így mátrix metalloproteináz inhibitorok;

(j) génterápiás és antiszenz hatóanyagok;

(k) antitest terápeutikumok;

(I) tengeri eredetű bioaktiv anyagok, így didemnin-félék, például aplidin, (m) szteroid analógok, előnyösen dexametaszon;

(n) gyulladásgátló hatóanyagok, előnyösen dexametaszon;

(o) hányás elleni hatóanyagok, előnyösen dexametaszon.

A találmány kiterjed továbbá a fenti kezelésre alkalmas találmány szerinti vegyietekre és a vegyületek alkalmazására rák kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.

Citotoxikus aktivitás

Sejttenyészetben a sejteket Earle-féle kiegyensúlyozott sókat, 2,0 mmol/l Lglutamint és nem-esszenciális aminosavakat tartalmazó, nátriumhidrogénkarbonáttól mentes, valamint 10 % magzati borjúszérummal, 10’² mol/l nátriumhidrogénkarbonáttal és 0,1 g/l penicillin-G + sztreptomicinszulfát antibiotikummal kiegészített Eagleféle minimum esszenciális közegben (EMEM/neaa) logaritmikus fázisú növekedés ben tartunk.

-33A vegyületek tumor elleni hatékonyságát Bergeron és munkatársai (1984) módszerével vizsgáljuk. A vizsgálathoz a következő tumor sejtvonalakat használjuk: P-388 (DBA/2 egerekből származó limfoid neoplazma szuszpenziós tenyészete), A549 (humán tüdőkarcinoma egyrétegű tenyészete), HT-29 (humán vastagbél karcinoma egyrétegű tenyészete) és MEL-28 (humán melanoma egyrétegű tenyészete).

A P-388 sejteket 1x10⁴ sejt/mérőhely sűrűségben 16 mm-es mérőhelyekre visszük 1 ml alikvot MEM 5FCS közegben, amely a megadott koncentrációban vizsgált hatóanyagot tartalmaz. Egy elkülönített tenyészetet hatóanyag nélküli kontrolként növesztünk annak ellenőrzésére, hogy a sejtek az exponenciális növekedési fázisban maradnak. Minden mérést két párhuzamosban végzünk. A tenyészetet 3 napon keresztül 37 °C hőmérsékleten és 10 % CO₂ mellett 98 % nedvességtartalmú levegőn inkubáljuk, majd a hatóanyag jelenlétében növekvő sejteket a hatóanyag nélküli kontrolhoz viszonyítva IC₅o értéket határozunk meg.

Az A-549, HT-29 és MEL-28 sejteket 2x10⁴ sűrűségben 16 mm mérőhelyekre visszük 1 ml alikvot MEM 10FCS közegben, ami a megadott koncentrációban tartalmazza a vizsgált hatóanyagot. Egy külön kultúrában a sejteket hatóanyag nélkül tenyésztjük, annak ellenőrzésére, hogy a sejtek az exponenciális növekedési fázisban maradnak. A vizsgálatokat két párhuzamosban végezzük. A tenyészetet 3 napon keresztül 37 °C hőmérsékleten és 10 % CO₂ mellett 98 % nedvességtartalmú levegőn inkubáljuk, majd 0,1 % kristály ibolya festékkel színezzük. A hatóanyag jelenlétében növekvő sejteket a hatóanyag nélküli kontrolhoz viszonyítva IC₅o értéket határozunk meg.

1. Raymond J, Bergeron, Paul F. Cavanaugh, Jr., Steven J. Kline, Robert G. Hughes, Jr., Gary T. Elliot és Carl W. Porter: Antineoplastic and antiherpetic activity of spermidine catecholamide iron chelators. Biochem. Bioph. Res. Comm., 121(3), 848-854 /1984/.

2. Alan C. Schroeder, Robert G. Hughes, Jr. és Alexander Bloch: Effects of Acyclic Pyrimidine Nucleoside Analoges, J. Med. Chern., 24, 1078-1083 /1981/.

A mért citotoxikus aktivitás eredményét a következő táblázatban adjuk meg:

	Vegyület			IC5o (μΠΊθΙ/1)
		P-388	A-549	HT-29	MBL-28	CV-1	DU-145
	OMe HO^JL^Me 0 37 3 || ff N-I-Me Me°y|i^z N''='^ Of CN NH 1 ° 2	0.009	0.018	0.018	0.018	0.023
	OM« HO.Á.MÍ ° Jl J “yY/X Μ·°'τΥΝν>> 0 L CN O / NH %_O_Z-— X ° I 14	0.15	>0.15	0.15	>0.15		1
	8 ? Osa/^2“° o. 0— JfOX. < -Λ β“»( X o v * cn	1.44	1.44	1.44	1.44
	1 OMe Οχ^Ο^Λν-χ**· o Jl 5 ^'Y^Sr Y^í^**1· ° x>-e ° V 16	>1.5	>1.5	>1.5	>1.5

-35táblázat folytatása

] OMe 0.___O^dL.Me OH JL J T Nd-Me ° / I = o L CN o / γΧ ·*τ 17	1.4	!.4	1.4	1,4
% 1 θ*4* ” jL Jl·
ΑΧμ' ° / ΊΓ - ^-° %_ L, ΛΧΖ-»*ι x ° I 18	0.01	0.01	0.01	0.01
OMe 1 MO^JL^Me ό jL 1 M».A >^*Ψ^ ΐ ^T T^ NJ’Me JL^s^n^ ° / 1 = ^-° ''„n»' 0 \ 19	0.08	0.16	0.01	0.16		•
% °*4* 1 HO^ALz** ^o JL J Me. A >K TaOTj?'”*
0 / 1 = V-o v cw NH .zk-NHCSNHPh ° A 20	0.01	0.01	0.01	0.01
<%. OM· 1 HO^dL,*!· X) . T j Me^z-L ηΓ V Ov-° M 21	0.019	0.019	0.019	0.019
<M* L ho^JLzM* <o I J Me^ ___ V^*^**** O f [ S '-NH0' θ^οι,εα, 22	0.014	0.014	0.014	0.014	0.014	0.014
04^ yJ-0 }-!'S-< (° °» S'\ A o < % P f'-fí K) 1 ω	0.13	0.13	0.13	0.13	0.13	0.13
OMe l M· ^o JZ J °^° 24	0.18	1.8	1.8	1.8	1.8	1.8
( OMe 1 OxzzO^-g^s^M· Jl í Η Ίΐ T^ N-l-M® °^° M 25	0.2	0.2	0.2	0.2	|	0.2

-36 táblázat folytatása

HjN J. °**· V/t HO^X^Me AcO\ S Ti . Mt JL Ö jF Yl Yl NJ *** X-0 CN 35	0.008	0.008	0.008	0.008
0 Έ OMe 0«/v| HO^^s^Me A=o \ 1 JL T M Vi \ i NT“ *** °vT & 36	0.01	0.01	0.01	0.01
OMe oh jT J JL^sL X-0 f CN K 23	0.001	0.001	0.001	0.001	0.001 0.001
1 OMe o^o^^L^m· OAe T T 0 / * X—0 X CN O / ΝΠ J-O-H X 0 T 42	0.13	0.13	0.13	0.13	0.13
OMe HOi^s^-·*· OAe JL J “'ίΗυ^υώ^· 0 7 1 S X-ο οΛ^ΝΗ9 ° X 43	0.008	0.016	0.008	0.008	0.016
OMe HO^^JL ^Me OAe JJT 1 Ον·° %> <X -NHCSNMPh 0 τ 44	0.001	0.001	0.001	0.001	0.001
OMe OAe ΊΓ JT Z*sZSkw'N^X^ “'-ο M- 45	0.01	0.01	0.01	0.01	0.01
OMe HO^Jx.yMe 0 } M*V>Sr^YL^’*e zA^Jk^.N^z^ MeO V* Ο Γ CN PhHNSCHN^vAs^ I 0 3	0.015	0.015	0.015	0.015	0.018

- 37 táblázat folytatása

I OMe 1 H^J^m 1 0 JL Γ 1 ΙΒ* A Mí 1 W—' CN 6	2.171 2.171	2.171	2.171	2.171
1 . OMe 1 1 0 1 i 1 Me^ JL 1 ι i nJ** I MeO'*^pV' ° kNH^ A 5	0.005 0.005	0.005	0.005
1 ) OMe 1 1 Me^jl>. I J jf 1 weo^p*v'N><^ A 7	0.22 0.22	0.22	0.22	0.22
I * i OMe 1 1 ° X f 1 11 flT 1 d’H* |«Vyv 1 ° ''νη™ A 8	>9 >18.1	>18.1	>18.1	>18.1
1 1 0Μβ • 1 Γ °π JL 1 ιΙ jT Τ^ w“j *** AeA^N^J^ 0 τ = ^° ''ΜΗ™ <Α 9	>1.77 >1.77	>1.77	>1.77	>1.77
ι θΜ* V ο^ο^-Λχχ** ^° JL J xxxy* ο j j τ -° W <Α 10	>1.65 >1.65	>1.65	>1.65	>1.65
j ΟΜ· °** χ J Mes_xL^x-^ Ίί ji^NJ*M* Ο f - '-Ο ρΑ 46	0.016 0.016	0.016	0.016	0.016
OMe HO^J^Me CAc Τ J Me. xL ΊΒ ίΓ 1Γ o t '-O ''„„CH oA 47	0.001	0.001	0.001	0.001	0.001
OMe HO^Js.Me ©Ac T J Me^*L -----p^Nj-Me ^—O I CN ^NH i OAA 48	0.0008	0.001 C	1.0008	0.0008	0.001

-38 táblázat folytatása

’ OMe HOxAv'Me °*ς 11.1 O T T ϊ X—0 X CN NH O^fCHjJe	0.007	0.007	0.007	0.007		0.007
-— OMe’ H°-s^Px:r'M* o*e TI J M* Me XJLxN^j^ o i I = G V CN HM O^·— χΓ V 50	0.0001	0.0001	0.0001	0.0001		0.0001
OMe HO^jsKsy’*4* OAc TJ Me^A^^Y^S2íle JLJk^N^z^ Oil s \—Ο X CN NH NH 1 51	0.0001	0.0001	o.oooi	0.0001		0.0001
~ OMe ΗΟ,^-^Μβ OAc IZ J O T j S \—O t CN NH J^Me (Tj* NH X^^Z^CFa °^(Χ 52	0.001	0.001	0.001	0.001		0.001
--—— --OMe — HO^k^*** °*® IZ 3 0 7 1 s V-O K CN NH ^íA^NH^CFa II 53	0.0001	0.0001	0.0001	0.0001		0.0001
--—--OMe ΗΟ^>^χ-Μβ ” ΤΣ J Me ,γί(Τ*^ΧΤΖ^ί^ JsfeJLxK.^x^ ο T A S \-O \ CN NH ° jT Y e*A Me O □H’	0.001	0.001	0.001	0.001		0.001
— OMe HO>^ky.Me °n zUJLs^N^X^ o t T s V. Ο V CN NH -A^NH^CFa í. T 55	0.01	0.01	0.01	0.01		0.01

- 39 táblázat folytatása

OMe *Uv* oh T |j Me. ± fí 1Γ T 0 / 1 í V-0 V CN NH 56	0.18	0.9	0.18 0.8		0.9
OMe Me OH J Γ Me. JL ^-s. i jT T N*l-Me ° / | : 0 L. CN NH QíA^NHCSNHPh V 57	0.14	0.14	0.14 0.14		• 0.14
OMe HO^J. Me , OAe J J fi ΊΓ I *Η-μ· ο / 1 O CN NH ^y^HHCSNPlt · 1-58	0.001 0.001	0.001 0.001		0.001
OMe Me oac ΊΠ j Me >_Á/\ f ff T^N^Me 0 r f Z O \ CN J* H _ Γ1 Me θ β0 60	0.001 0.001 0.0005 0.001		0.0005
OMe HCk^s^Me OAc Υ g ffjr tí**e Z%A^*Ux*^ O T ]T s ^—O “ CN NH <^0Λ 61	0.001 0.001 0.001 0.001	0.001
OMe I 1 1 ----- Ί H°xrSA^Me I I I I I oac t । 1 | I I 1 Μβ'οΛ^^τ 1 III 1 r iTi^^*** III 1 1 1 I I 1 ° I = 1 1 I 1 । ^° V™ 0.001 0.001 0.0005 0.0005 οΑ*νίτ—' ° 62 I I 1 I 1	0.001
OMe I MOs^S^M® 1 OAc T j I I '“j™6 0.0001 63	0.0001 0.0001 0.0001		0.0001
OMe I I OAC Y f | 1 *** I z^^K-zNs.^3^ I Ov_° c. °·θθι ο^ν^ηΤ— μ. ο 64 1	0.001 0.001 0.001		0.001

-40 táblázat folytatása

OMe HO^LzMe OAc jT J] ο T T = V-O \ CN NH 65 ' OMe ' Me OAc JT f JLJLzN^^* Oils \-O OH fi 66	0.0001 0.0001	0.0005 0.0001	0.0001 0.0001	0.0001 0.0001		0.0005 0.0001
OMe HO^Jx-Me OAc XT ^'V|f^Y^N^Me JL JL/Ν,^Λ^ Ο 1 I Ξ \—Ο X OH NH nA>NH^CF3 · °Ύ T 67	0.0001	0.0001	0.0001	0.0001		0.0001
OMe MOMO^J^Me OADyi T. f MB'T^V’ p'/d^fMe O T T = V-Ο X CN /=\ NHBOC /===ζ 142		>1	>1
OMe MOMO^k^Me °W o^'/vv'^ V—O CN χ=\ 144		>1	>1
- ' OMe ΗΟ^Λγ**® OAByl JTJ AsJk^N^X*'* ο T T = \—O CN OH 146	0.19	0.19	0.19	0.19
OMe HCL^k^M® CAByi J j MBXsíir/^Tx<^íte ✓kJk^N^J^ C\-O CN /as\ °Y'^s,z'VÁ_/ NHBoe 147	f. ··	0.0055	0.0055

-41 táblázat folytatása

		OMe MEMO^JLzMe OAMyl T Ύ ΊΓ AsJk^N^J^ ο T I = '-O \ CN .=. °''fx^s'~'r>-/ NHBoc AsZ 148		>1	>1
OMe MBKkJs^Me OH JT J ςτΥ = '-ο X CN «Κ °^s^vQ· NHSoc Aüi/' 149		0.01	0.01
	OMe MEMO^A^Ne O OH X T BJTT tí1* o T J s O CN «X Ογ^®χ*νγ\-# NHBoc )^( 150		0.051	0.051
OMe BocHN Q 1 ) OMe Au °yj“ '-o 6n 151		0.012 0.012
I HOs^VMe I OAMyl T Γ I Q T J S 1 *—O CN y-s^ ( * | NHCta 153		0.11 0.11

-42 táblázat folytatása

OMe MEMOv^vMe OAByt TJ Me o T T Ξ \-O \ CN /=\ 0Y^süA_? NHCta k»/' 154		>1	>1
“ OMe MEMO^k^Me o °n JkJ Ο T Γ Ξ \— 0 \ CN r=\ s^'T'^—/ NHCte /Sas/ 156		>1	>1
“ ^OMe CbzHjL >0Me ac0 ' s V-O ÖN 157		0.59	0.59
CbzHN O CN 158		0.0013	0.0013
ΝΗΛϋοσ OMe 0=/^^1 ΗΟχ^Λγ-Μ® AcO \ S ÍLl MeYiT\Tx^U™e Ű T Ύ O CN 164		0.0001 5	0.0001 5
OMe CAW TI ΜβΎί(ΐ^Υ'Φ,β ΑΛγΝ^Ζ ^O 1 CN OTBDMS 165		>1	>1

- 43 táblázat folytatása

	OMe MSMO^Jx-Me OAUyt T J Γ B o t J = 0 \ CN OTBOMS 166		>1	>1
OMe ΜΒΛΟ^-ΛγΜβ °H T J| A^JL, N^>* R < T = O \ CN OTBOMS 167		>1	>1
OMe MQVKV^A^Me JOH XJ >| ηρ N^Me ο T Ύ = ^-O \ CN I OTBOMS | 168		>1	>1
1 θ*** 1 1 1 I ?OH XJ 1 Y 1 । ^jMe 0 T J Ξ 1 1 *-Ό * CN I 1 oh 1 169	>1	>1
1 θ*** I I MEMO^X^Me I 1 O OH J J I 1 ^1 Τ^ιΓ 1 1 R ' 1 2 I ' CN 1 1 NHAtoe I 170	>1	>1
1 ^OUe 1 I AllocHN Q | J \ OMe W' O ÖN 1 171	0.012	0.012			1
OMe MOMQ^^-Me Ο °* X J Me^JLLz-s^x^V^ K tí1*8 Ο T ΊΓ = O \ CN /-ssy °Y^s->>Q NHCbX /A%/^ 172	. Λ	>1	>1

-44táblázat folytatása

MeO CbzHN / j / OMe V-O ŐN 173

0.062

0.062

Mint fent említettük, a találmány szerinti hatékony vegyületek a 10-helyzetben egy hidroxilcsoportot és az 1-helyzetben egy labilis csoportot tartalmaznak.

A találmány szerinti eljárás egyik fontos reakcióját a X. reakcióvázlat mutatja.

A találmány szerinti eljárás egy másik fontos reakcióját a XI. reakcióvázlat mutatja.

A találmány szerinti eljárás egy további fontos reakciójában az R¹ helyén álló aminometiléncsoportot hidroximetiléncsoporttá alakítjuk.

A találmány szerinti eljárás egy további fontos reakciójában az R¹ helyén hidroximetiléncsoportot tartalmazó vegyületet (XIX) általános képletű reagenssel reagáltatjuk, ahol Fu jelentése védett funkcionális csoport, Prof³ jelentése védőcsoport és a szaggatott vonal adott esetben előforduló kettős kötést jelent.

A találmány szerinti eljárás egy további fontos reakciójában a (XVI) általános képletű 21-ciano vegyület előállításához egy (XV) általános képletű vegyületet, a képletekben

R¹, R⁵, R⁸, R^14a, R^14b, R¹⁵ és R¹⁸ jelentése a fenti,

R²¹ jelentése hidroxilcsoport, cianid-iont leadó reagenssel reagáltatunk, melynek során a kívánt 21-ciano vegyületet kapjuk.

A találmány értelmében alkalmazhatók más nukleofil tartalmú vegyületek, melyekből hasonló (XVI) általános képletű vegyületek állíthatók elő, ahol a 21-helyzet más nukleofil csoporttal van védve (21-Nuc csoport). így például, a 21-helyzetben alkilaminocsoportot tartalmazó (XVI) általános képletű 21-Nuc vegyület állítható elő, ha az R²¹ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (XV) általános képletű vegyületet megfelelő alkilaminnal reagáltatjuk. A 21-helyzetben alkiltiocsoportot tartalmazó (XVI) általános képletű 21-Nuc vegyület állítható elő, ha az R²¹ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (XV) általános képletű vegyületet megfelelő alkántiollal reagáltatjuk. Alter-45natív módon, a 21-helyzetben karbonilalkilcsoportot tartalmazó (XVI) általános képletü 21-Nuc vegyület állítható elő, ha az R²¹ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (XV) általános képletű vegyületet megfelelő karbonil vegyülettel reagáltatjuk, általában bázis jelenlétében. Más szintetikus útvonalakkal további 21-Nuc vegyületek állíthatók elő.

A találmány szerinti eljárás egy további fontos reakciójában a 21-ciano vegyületet 21-hidroxil vegyületté alakítjuk. Az ilyen vegyületek értékes in vivo tulajdonságokkal rendelkeznek.

A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.

1. példa (1· reakcióvázlat)

21,53 g (39,17 mmol) 2 vegyület 200 ml etanolban felvett oldatához 2,7 g (35,25 mmol) terc-butoxikarbonilanhidridet adagolunk, és 7 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, hexán/etilacetát 6:4) tisztítjuk. így 20,6 g (81 />) 14 vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában.

Rf: 0,52 (etilacetát/CHCh 5:2) ¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 6,49 (s, 1H), 6,32 (bs, 1H), 5,26 (bs, 1H), 4,60 (bs, 1H), 4,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,34 (széles d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,18-3,00 (m, 5H), 2,44 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,80-1,65 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 0,86 (d, J = 5,7 Hz, 3H.

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 185,5, 180,8, 172,7, 155,9, 154,5, 147,3, 143,3, 141,5, 135,3, 130,4, 129,2, 127,5, 120,2, 117,4, 116,9, 80,2, 60,7, 60,3, 58,5, 55,9, 55,8, 54,9, 54,4, 50,0, 41,6, 40,3, 28,0, 25,3, 24,0, 18,1, 15,6, 8,5.

ESI-MS m/z: számolt a C34H43N5O8 összegképletre: 649,7; talált (M+H)⁺: 650,3.

2· példa (2. reakcióvázlat)

20,6 g (31,75 mmol) 14 vegyület 159 ml CH3CN oldószerben felvett oldatához 82,96 ml (476,2 mmol) diizopropiletilamint, 25,9 ml (317,5 mmol) metoximetilénbromidot és 155 mg (1,27 mmol) dimetilaminopiridint adagolunk 0 °C hőmérsékleten, majd 24 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakciót 0 °C hőmérsékleten 750 ml 0,1n sósav hozzáadásával megállítjuk (pH = 5), majd az elegyet kétszer 400 ml CH2CI2 oldószerrel extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, hexán/etilacetát

-46- f Η· .:· .:.

4:1-3:2 gradiens) tisztítva 17,6 g (83 %) 15 vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában.

Rf: 0,38 (hexán/etilacetát 3:7) ¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 6,73 (s, 1H), 5,35 (bs, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,50 (bs, 1H), 4,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,84 (bs, 1H), 3,82-3,65 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,39-3,37 (m, 1H), 3,20-3,00 (m, 5H), 2,46 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,73-1,63 (m, 1H), 1,29 (s, 9H), 0,93 (d, J = 5,1 Hz, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI₃): δ = 185,4, 180,9, 172,4, 155,9, 154,5, 149,0, 148,4, 141,6, 135,1, 131,0, 129,9, 127,6, 124,4, 123,7, 117,3, 99,1, 79,3, 60,7, 59,7, 58,4, 57,5, 56,2, 55,9, 55,0, 54,2, 50,0, 41,5, 39,9, 28,0, 25,2, 24,0, 18,1, 15,6, 8,5.

ESI-MS m/z: számolt a C₃₆H₄7N5Ö₉ összegképletre: 693,6; talált (M+H)⁺: 694,3.

3, példa (3. reakcióvázlat) g (1,5 ml) 15 vegyület 1,6 I metanolban felvett elegyéhez 3,2 I 1 mol/l vizes nátriumhidroxid oldatot adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakciót 6 mol/l sósavval megállítjuk (pH = 5), majd a reakcióelegyet háromszor 1 I etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, CHCI₃ - CHCh/etilacetát 2:1 gradiens) tisztítva 5,3 mg (68 %) 16 vegyületet kapunk.

Rf: 0,48 (CH3CN/H2O 7:3, RP-C18) ¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 6,73 (s, 1H), 5,43 (bs, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,54 (bs, 1H), 4,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,84 (bs, 1H), 3,80-3,64 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,41-3,39 (m, 1H), 3,22-3,06 (m, 5H), 2,49 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,30-2,25 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,45-1,33 (m, 1H), 1,19 (s, 9H), 1,00 (széles d, J = 6,6 Hz, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 184,9, 180,9, 172,6, 154,7, 151,3, 149,1, 148,6, 144,7, 132,9, 131,3, 129,8, 124,5, 123,7, 117,3, 116,8, 99,1, 79,4, 59,8, 58,6, 57,7, 56,2, 55,6, 54,9, 54,5, 50,1,41,6, 40,1, 28,0, 25,3, 24,4, 18,1, 15,7, 8,0.

ESI-MS m/z: számolt a C35H45N5O9 összegképletre: 679,7; talált (M+H)⁺: 680,3.

4, példa (4. reakcióvázlat)

1,8 g (2,64 mmol) 16 vegyület 221 ml DMF oldószerben felvett és gázmentesített oldatához 360 mg 10 % Pd/C katalizátort adunk, és 45 percen keresztül hidro

-47- .* Η··.? .:.

• · ·· · gén atmoszférában (légköri nyomás) kevertetjük. A reakcióelegyet ezután argon atmoszférában és Celit-rétegen 2,58 g (7,92 mmol) vízmentes CS2CO3 reagenst tartalmazó reakcióedénybe szűrjük, majd 3,40 ml (52,8 mmol) brómklórmetánt adagolunk hozzá, a reakcióedényt lezárjuk, és 2 órán keresztül 100 C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, Celit-rétegen szűrjük, és CH₂CI₂ oldószerrel mossuk. A szerves fázist bepároljuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. így 17 vegyületet kapunk barna olaj formájában, amely a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználható.

Rf: 0,36 (hexán/etilacetát 1:5, SiO₂).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 6,68 (s, 1H), 6,05 (bs, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,40 (bs, 1H), 5,31-5,24 (m, 2H), 4,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,07 (bs, 1H), 4,01 (bs, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,64-2,96 (m, 5H), 2,65 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,28 (s, 9H), 0,87 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 172,1, 162,6, 154,9, 149,1, 145,7, 135,9, 130,8, 130,7, 125,1, 123,1, 117,9, 100,8, 99,8, 76,6, 59,8, 59,2, 57,7, 57,0, 56,7, 55,8, 55,2, 49,5, 41,6, 40,1, 36,5, 31,9, 31,6, 29,7, 28,2, 26,3, 25,0, 22,6, 18,2, 15,8, 14,1, 8,8. ESI-MS m/z: számolt a C36H47N5O9 összegképletre: 693,34; talált (M+H)⁺. 694,3.

5. példa (5. reakcióvázlat)

1,83 g (2,65 mmol) 17 vegyület 13 ml DMF oldószerben felvett oldatához 2,6 g (7,97 mmol) Cs₂CO₃ reagenst, majd 1,15 ml (13,28 mmol) allilbromidot adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és a kapott reakcióelegyet 1 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután Celit-rétegen szűrjük, és CH₂CI₂ oldószerrel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, CHCh/etilacetát 1:4) tisztítva 1,08 mg (56 %) 18 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,36 (CHCh/etilacetát 1:3).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 6,70 (s, 1H), 6,27-6,02 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,37 (dd, J 1 = 1,01 Hz, J₂ = 16,8 Hz, 1H), 5,40 (bs, 1H), 5,25 (dd, J1 = 1,0 Hz, J₂ = 10,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,91 (bs, 1H), 4,25-4,22 (m, 1H), 4,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 4,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,00 (bs, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,56-3,35 (m, 2H), 3,26-3,20 (m, 2H), 3,05-2,96 (dd, J1 = 8,1 Hz, J₂ = 18 Hz,

-48- : ··:··..· 4.

1H), 2,63 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,91-1,80 (m, 1H), 1,24 (s, 9H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI31): δ = 172,0, 154,8, 148,8, 148,6, 148,4, 144,4, 138,8, 133,7, 130,9, 130,3, 125,1, 124,0, 120,9, 117,8, 117,4, 112,8, 112,6, 101,1, 99,2, 73,9, 59,7, 59,3, 57,7, 56,9, 56,8, 56,2, 55,2, 40,1, 34,6, 31,5, 28,1, 26,4, 25,1, 22,6, 18,5, 15,7, 14,0, 9,2.

ESI-MS m/z: számolt a C39H51N5O9 összegképletre: 733,4; talált (M+H) . 734,4.

6. példa (6. reakcióvázlat)

0,1 g (0,137 mmol) 18 vegyület 2 ml dioxánban felvett oldatához 1,46 ml 4,2 mol/l koncentrációjú, dioxánban felvett hidrogénkloridot adagolunk, és 1,2 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakciót 60 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal 0 °C hőmérsékleten megállítjuk, és a reakcióelegyet kétszer 70 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 267 mg (95 %) 19 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely a következő reakcióban további tisztítás nélkül felhasználható. Rf: 0,17 (etilacetát/metanol 10:1, SiO₂).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 6,49 (s, 1H), 6,12-6,00 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,34 (dd, J = 1,0 Hz, J = 17,4 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 1,00 Hz, J = 10,2 Hz, 1H), 4,18-3,76 (m, 5H), 3,74 (s, 3H), 3,71-3,59 (m, 1H), 3,36-3,20 (m, 4H), 3,01-2,90 (m, 1H), 2,60 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,97-1,86 (m, 1H), 0,93 (d, J = 8,7 Hz, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 175,5, 148,4, 146,7, 144,4, 142,4, 138,9, 133,7, 131,3, 128,3, 120,8, 117,9, 117,4, 113,8, 112,4, 101,1, 74,2, 60,5, 59,1, 56,5, 56,1, 56,3, 56,0, 55,0, 50,5, 41,6, 39,5, 29,5, 26,4, 24,9, 21,1, 15,5, 9,33.

ESI-MS m/z: számolt a C32H39N5O6 összegképletre: 589; talált (M+H)⁺: 590.

7. példa (7. reakcióvázlat)

250 mg (0,42 mmol) 19 vegyület 1,5 mmol CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 0,3 ml (2,51 mmol) fenilizotiocianátot adagolunk, és 1 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, hexán - hexán/etilacetát 5:1 gradiens) tisztítva 270 mg (87 %) 20 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,56 (CHCh/etilacetát 1:4).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 8,00 (bs, 1H), 7,45-6,97 (m, 4H), 6,10 (s, 1H), 6,086,00 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,40 (dd, J = 1,5 Hz, J = 17,1 Hz, 1H), 3,38 (bs, 1H), 5,23 (dd, J = 1,5 Hz, J = 10,5 Hz, 1H), 4,42-4,36 (m, 1H), 4,19-4,03 (m, 5H), 3,71 (s, 3H), 3,68-3,17 (m, 4H), 2,90 (dd, J = 7,8 Hz, J = 18,3 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,90 (dd, J = 12,3 Hz, J = 16,5 Hz, 1H), 0,81 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 178,4, 171,6, 148,6, 146,8, 144,3, 142,7, 138,7, 136,2, 133,6, 130,7, 129,8, 126,6, 124,2, 124,1, 120,9, 120,5, 117,7, 117,4, 116,7, 112,6, 112,5, 101,0, 74,0, 60,6, 59,0, 57,0, 56,2, 56,1, 55,0, 53,3, 41,4, 39,7, 26,3, 24,8, 18,3, 15,5, 9,2.

ESI-MS m/z: számolt a C39H44N6O6S összegképletre: 724,8; talált (M+H)⁺: 725,3.

8, példa (8. reakcióvázlat)

270 mg (0,37 mmol) 20 vegyület 1 ml dioxánban felvett oldatához 3,5 ml 4,2n koncentrációjú, dioxánban felvett hidrogénklorid oldatot adagolunk, és 30 percen keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 20 ml etilacetáttal és 20 ml vízzel hígítjuk, és a szerves fázist leöntjük. A vizes fázist 60 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal 0 °C hőmérsékleten meglúgosítjuk (pH = 8), és kétszer 50 ml CH₂CI₂ oldószerrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂₁ etilacetát/metanol 5:1) tisztítva 158 mg (82 %) 21 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,3 (etilacetát/metanol 1:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 6,45 (s, 1H), 6,12-6,03 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,38 (dd, J1 = 1,2 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,24 (dd, J1 = 1,2 Hz, J₂ = 10,5 Hz, 1H), 4,23-4,09 (m, 4H), 3,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,90 (bs, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,36-3,02 (m, 5H), 2,72-2,71 (m, 2H), 2,48 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,85 (dd, J1 = 11,7 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 148,4, 146,7, 144,4, 142,8, 138,8, 133,8, 130,5, 128,8, 121,5, 120,8, 118,0, 117,5, 116,9, 113,6, 112,2, 101,1, 74,3, 60,7, 59,9, 58,8, 56,6, 56,5, 55,3, 44,2, 41,8, 29,7, 26,5, 25,7, 15,7, 9,4.

ESI-MS m/z: számolt a C₂9H₃4N₄O5 összegképletre: 518,3; talált (M+H)⁺: 519,2.

* ···&: ···: .:

-50- .· J.

9, példa (9. reakcióvázlat)

64 g (1,22 mmol) 21 vegyület 6,13 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 0,104 ml (1,28 mmol) piridint, majd 0,177 ml (1,28 mmol) 2,2,2-triklóretil-klórformiátot adagolunk -10 °C hőmérsékleten, és 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakciót 10 ml 0,1 n sósavval megállítjuk, és a reakcióelegyet kétszer 10 ml CH2CI2 oldószerrel extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, hexán/etilacetát 1:2) tisztítva 0,84 g (98 %) 22 vegyületet kapunk fehér habos szilárd anyag formájában. Rf.: 0,57 (etilacetát/metanol 5:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 6,50 (s, 1H), 6,10-6,00 (m, 1H), 6,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,73 (bs, 1H), 5,37 (dq, J1 = 1,5 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,26 (dq, J1 = 1,8 Hz, J₂ = 10,2 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,22-4,10 (m, 4H), 4,19 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,37-3,18 (m, 5H), 3,04 (dd, J1 = 8,1 Hz, J₂ - 18 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,85 (dd, J1 = 12,3 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 154,3, 148,5, 146,7, 144,5, 142,8, 139,0, 133,8, 130,7, 128,7, 121,3, 120,8, 117,8, 117,7, 116,8, 112,7, 101,2, 77,2, 74,3, 60,7, 59,9, 57,0, 56,4, 55,3, 43,3, 41,7, 31,6, 26,4, 25,3, 22,6, 15,9, 14,1, 9,4.

ESI-MS m/z: számolt a C32H35CI3N4O7: 694,17; talált (M+H) . 695,2.

10. példa (10. reakcióvázlat)

0,32 g (0,46 m mmol) 22 vegyület 2,33 ml CH₃CN oldószerben felvett oldatához 1,62 ml (9,34 mmol) diizopropiletilamint, 0,57 ml (7,0 mmol) brómmetilmetilétert, majd 6 mg (0,046 mmol) dimetilaminopiridint adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 10 órán keresztül 30 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután 30 ml diklórmetánnal hígítjuk, és 10 ml vizes sósavra (pH = 5) öntjük. A szerves fázist natriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, hexán/etilacetát 2:1) tisztítva 0,304 g (88 %) 23 vegyületet kapunk fehér habos szilárd anyag formájában.

Rf: 0,62 (hexán/etilacetát 1:3).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 6,73 (s, 1H), 6,10 (m, 1H), 5,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,39 (dq, J1 = 1,5 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,26 (dq, J1 = 1,8 Hz, J₂ = 10,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,61 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,22-4,11 (m, 4H), 4,03 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,58 (s, 3H),

-51 3,38-3,21 (m, 5H), 3,05 (dd, Ji = 8,1 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,79 (dd, Ji =12,3 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 154,3, 148,6, 148,4, 144,5, 139,0, 133,6, 130,6, 130,1, 125,07, 124,7, 124,0, 121,1, 117,7, 112,6, 101,2, 99,2, 77,2, 74,4, 74,1, 59,8, 57,7, 57,0, 56,8, 56,68, 55,3, 43,2, 41,5, 26,4, 25,2, 15,9, 9,3.

ESI-MS m/z: számolt a C34H39CI3N4O8 összegképletre: 738,20; talált (M+H)⁺: 739,0.

11. példa (11. reakcióvázlat)

0,304 g (0,41 mmol) 23 vegyület 4 ml 90 % vizes ecetsavban felvett szuszpenziójához 0,2 g (6,17 mmol) cinkport adagolunk, és 7 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet Celit-rétegen szűrjük, és a szüredéket CH₂CI₂ oldószerrel mossuk. A szerves fázist 15 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal (pH = 9) mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 0,191 g (83 %) 24 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,3 (etilacetát/metanol 5:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 6,68 (s, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,39 (dq, J1 = 1,5 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,25 (dq, J1 = 1,5 Hz, J₂ = 10,2 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,22-4,09 (m, 3H), 3,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,37-3,07 (m, 3H), 3,07 (dd, J1 = 8,1 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,48 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,80 (dd, J1 = 12,3 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 148,5, 148,2, 144,3, 138,7, 133,7, 130,7, 129,9, 125,0, 123,9, 121,3, 117,9, 117,5, 113,6, 112,0, 101,0, 99,2, 74,0, 59,8, 59,7, 58,8, 57,6, 57,0, 56,2, 55,2, 44,2, 41,5, 31,5, 26,4, 25,6, 22,5, 16,7, 14,0, 9,2.

ESI-MS m/z: számolt a C₃iH₃₈N₄O₆ összegképletre: 562,66; talált (M+H)⁺: 563,1.

12. példa (12. reakcióvázlat) mg (0,035 mmol) 24 vegyület 0,7 mmol H₂O és 0,7 mmol THF elegyében felvett oldatához 12 mg (0,17 mmol) NaNO₂ reagenst és 0,06 ml 90 % vizes ecetsavat adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 3 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 5 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, a szerves fázist 1 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, hexán/etilacetát 2:1) tisztítva 9,8 mg (50 %) 25 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

-52·*» ·

Rf: 0,34 (hexán/etilacetát 1:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 6,71 (s, 1H), 6,11 (m, 1H), 5,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,42 (dq, Ji = 1,5 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,28 (dq, Ji = 1,5 Hz, J₂ = 10,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,26-4,09 (m, 3H), 4,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,67-3,32 (m, 4H), 3,58 (s, 3H), 3,24 (dd, Ji = 2,7 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 3,12 (dd, Ji = 8,1 Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,83 (dd, Ji = 12,3 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 148,7, 148,4, 138,9, 133,7, 131,1, 129,4, 125,1, 123,9, 120,7, 117,6, 117,5, 113,2, 112,3, 101,1, 99,2, 74,0, 63,2, 59,8, 59,7, 57,9, 57,7, 57,0, 56,5, 55,2, 41,6, 29,6, 26,1,25,6, 22,6, 15,7, 9,2.

ESI-MS m/z: számolt a C31H37N34O7 összegképletre: 563,64; talált (M+H)⁺: 564,1.

13. példa (13. reakció vázlat)

2,0 g (5,90 mmol) kiindulási anyaghoz 354 mg (8,86 mmol) nátriumhidrid 40 ml THF oldószerben felvett szuszpenzióját adagoljuk 23 °C hőmérsékleten, majd 1,135 ml (8,25 mmol) allilklórformiátot adagolunk hozzá 23 °C hőmérsékleten, és 3 órán keresztül refluxáljuk. A szuszpenziót ezután lehűtjük, szűrjük, és a szilárd anyagot 100 ml etilacetáttal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot 100 ml hexánnal elkeverjük, és egy éjszakán keresztül 4 C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert dekantáljuk, és a halványsárga iszapot 20 ml CH₂CI₂ oldószerrel kezeljük, és 100 ml hexánnal kicsapjuk. Az elegyet 10 percen keresztül állni hagyjuk, majd az oldószert ismét dekantáljuk. A műveletet fehér szilárd anyag kialakulásáig ismételjük. A fehér szilárd anyagot szűrve és szárítva 1,80 g (65 %) 29 vegyületet kapunk. ¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,11 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 6,0 Hz, J = 2,7 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 5,4 Hz, J = 2,1 Hz, 2H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 173,6, 152,7, 144,0, 139,7, 137,8, 126,0, 125,6, 123,4, 118,3, 73,4, 52,4, 45,5, 35,8, 33,7.

ESI-MS m/z: számolt a C20H18CI3NO4S összegképletre: 474,8; talált (M+Na)⁺: 497,8.

14. példa (14. reakcióvázlat)

585 mg (1,03 mmol) 25 vegyület és 1,47 mg (3,11 mmol) 29 vegyület keverékét háromszor 10 ml vízmentes toluollal azeotrop desztilláljuk. A 25 és 29 vegyület 40 ml vízmentes CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 633 mg (5,18 mmol) DMAP és

-53- Λ

994 mg (5,18 mmol) EDC x HCI reagenseket adagolunk 23 °C hőmérsékleten, és 3 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakcóelegyet ezután 50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal extraháljuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 50 ml CH2CI2 oldószerrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (etilacetát/hexán 1:3) tisztítva 1,00 g (95 %) 30 vegyületet kapunk halvány krémszínű szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 7,72 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,03 (m, 1H), 5,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,39 (m, 1H), 5,29 (dq, J = 10,3 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,73 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,36-3,96 (m, 9H), 3,89 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,94 (m, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,83 (dd, J = 16,0 Hz, J = 11,9 Hz, 1H). ¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 169,7, 154,0, 148,8, 148,4, 145,7, 144,5, 140,9, 139,0, 133,7, 130,9, 130,6, 127,6, 127,0, 124,8, 124,6, 124,1, 120,8, 119,9, 118,2, 117,7, 117,3, 112,7, 112,1, 101,3, 99,2, 74,7, 73,9, 64,4, 59,8, 57,7, 57,0, 56,8, 55,4, 53,3, 46,7, 41,4, 36,5, 34,7, 31,5, 26,4, 24,9, 22,6, 15,7, 14,0, 9,1.

ESI-MS m/z: számolt a C51H53CI3N4O10S összegképletre: 1020,4; talált (M+H)⁺: 1021,2.

15. példa (15. reakcióvázlat)

845 mg (0,82 mmol) 30 vegyület, 500 mg (8,28 mmol) ecetsav és 29 mg (0,04 mmol) (PPh₃)₂PdCI₂ 20 ml vízmentes CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 23 °C hőmérsékleten 650 mg (2,23 mmol) Bu₃SnH reagenst csepegtetünk. A reakcióelegyet 15 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd a reakciót 50 ml vízzel megállítjuk. A reakcióelegyet háromszor 50 ml CH₂CI₂ oldószerrel extraháljuk. A szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (etilacetát/hexán 1:5-1:3 gradiens) tisztítva 730 mg (90 %) 31 vegyületet kapunk halvány krémszínű szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 7,72 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,36 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,48 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,89 (m, 1H), 3,86 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,02-2,89 (m, 4H), 2,67 (s, 1H),

-542,61 (s, 1H), 2,51 (dd, J = 14,3 Hz, J = 4,5 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,83 (m, 1H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCh): δ = 168,2, 152,5, 148,1, 146,2, 144,4, 144,3, 143,3, 139,6, 134,6, 129,7, 129,6, 126,2, 125,6, 123,4, 123,3, 121,6, 118,5, 116,3, 110,7, 110,2, 105,1, 99,4, 98,5, 75,2, 73,3, 61,7, 58,4, 57,9, 56,3, 56,1, 55,1, 54,7, 53,9, 51,9, 45,2, 40,1, 35,6, 33,3, 24,8, 23,3, 14,5, 7,3.

ESI-MS m/z: számolt a C48H49CI3N4O10S összegképletre: 980,3; talált (M+H)⁺: 981,2.

16. példa (16. reakcióvázlat)

310 mg (0,32 mmol) 31 vegyület 15 ml vízmentes CH2CI2 oldószerben felvett oldatához -10 °C hőmérsékleten 165 mg (0,32 mmol) benzolszelénsav-anhidrid (70 %) 7 ml vízmentes CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatát adagoljuk egy adagolótölcsérrel -10 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 5 percen keresztül -10 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 30 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldatot adagolunk hozzá ezen a hőmérsékleten. A vizes fázist 40 ml CH₂CI₂ oldószerrel mossuk. A szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (etilacetát/hexán 1:5-1:1) tisztítva 287 mg (91 %; HPLC: 91,3 %) 32 vegyületet kapunk halvány krémszínű szilárd anyag formájában, amely két izomer elegye (65:35), és a következő lépésben felhasználható.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ (izomerelegy) = 7,76 (m, 4H), 7,65 (m, 4H), 7,39 (m, 4H), 7,29 (m, 4H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,79-5,63 (m, 6H), 5,09 (s, 1H), 5,02 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,80-4,63 (m, 6H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,38 (d, J = 12,8 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 12,8 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 4,16-3,90 (m, 10H), 3,84 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,33-2,83 (m, 14H), 2,45-2,18 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,17 (s, 6H), 1,77 (s, 6H), 1,67 (m, 2H). ¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ (izomerelegy) = 168,6, 168,4, 158,6, 154,8, 152,8, 152,5, 147,3, 147,2, 146,8, 144,1, 144,0, 140,8, 139,7, 137,1, 129,8, 129,3, 128,4, 128,7, 126,5, 125,5, 123,7, 123,6, 123,5, 123,4, 122,2, 121,3, 118,3, 115,8, 115,5, 110,2, 106,9, 103,5, 103,2, 100,1, 99,6, 97,9, 97,7, 93,8, 73,4, 70,9, 69,2, 64,9, 62,5, 59,3, 58,9, 58,4, 56,7, 56,3, 56,2, 55,4, 55,2, 55,1, 54,9, 54,7, 54,3, 54,1, 53,8, 52,8, 45,5, 40,5, 40,0, 39,8, 35,8, 35,5, 33,9, 33,7, 30,1, 28,8, 24,2, 24,1, 21,2, 14,5, 14,4, 12,7, 6,0, 5,7.

ESI-MS m/z: számolt a C48H49CI3N4O11S összegképletre: 996,3; talált (M+H)⁺: 997,2.

17. példa (17. reakcióvázlat)

Egy reakcióedényt lángon kétszer megszárítunk, majd vákuum és argon többszöri változtatásával átöblítünk, és a reakcióig argon atmoszféra alatt tartjuk. 39,1 ml (0,55 mmol, 5 ekvivalens) DMSO 4,5 ml vízmentes CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 37,3 ml (0,22 mmol, 2 ekvivalens) triflinsav-anhidridet csepegtetünk -78 °C hőmérsékleten, és 20 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 110 mg (0,11 mmol, HPLC: 91,3 %) 32 vegyület 1 ml vízmentes CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatát adagoljuk -78 °C hőmérsékleten egy adagolótölcséren keresztül, majd 0,5 ml oldószerrel bemossuk. Az adagolás alatt mindkét reakcióedényt -78 °C hőmérsékleten tartjuk, és a reakcióelegy sárga színűről barna színűre változik. A reakcióelegyet ezután 35 percen keresztül -40 °C hőmérsékleten kevertetjük, melynek során sárga színűről sötétzöld színűre változik. Végül 153 ml-(0,88 mmol, 8 ekvivalens) 'Pr₂NEt reagenst csepegtetünk hozzá, és 45 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten tartjuk, melynek során a reakcióelegy barna színűre változik. Ezután 41,6 ml (0,44 mmol, 4 ekvivalens) terc-butanolt és 132,8 ml (0,77 mmol, 7 ekvivalens) 2-tercbutil-1,1,3,3-tetrametilguanidint csepegtetünk hozzá, és 40 percen keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 104,3 ml (1,10 mmol, 10 ekvivalens) ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá, és 1 órán keresztül 23 C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután 20 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, 50 ml telített vizes NH₄CI oldattal, 50 ml nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd 50 ml nátriumklorid oldattal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (etilacetát/hexán 1:3-1:2 gradiens) tisztítva 54 mg (58 %) 33 vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. ¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 6,85 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,20 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,82 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,35-4,17 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,03 (s, 3H). ¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 168,5, 167,2, 152,7, 148,1, 147,1, 144,5, 139,6, 139,1, 130,5, 129,0, 123,7, 123,5, 123,3, 118,8, 116,5, 112,1, 100,6, 97,8, 73,3, 60,5, 59,4, 59,2, 58,3, 57,6, 57,4, 56,1, 53,3, 53,1, 40,6, 40,0, 31,0, 22,2, 18,9, 14,4, 8,1.

ESI-MS m/z: számolt a C36H39CI3N4O11S összegképletre: 842,1; talált (M+H)⁺: 843,1.

18. példa (18. reakcióvázlat)

-5612 mg (0,014 mmol) 33 vegyület 1,2 ml száraz diklórmetánban és 1,2 ml HPLC tisztaságú acetonitrilben felvett oldatához 21 mg (0,14 mmol) nátriumjodidot és 15,4 mg (0,14 mmol) frissen desztillált (kalciumhidrid felett légköri nyomáson) trimetilszililkloridot adagolunk 23 °C hőmérsékleten. Az adagolás alatt a reakcióelegy narancsszínűre változik. Az elegyet 15 percen keresztül reagáltatjuk, majd 10 ml diklórmetánnal hígítjuk, és háromszor 10 ml Na₂S₂O₄ frissen előállított telített vizes oldatával mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk, így 13 mg (kvantitatív) 34 vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában, amely további tisztítás nélkül felhasználható.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 6,85 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,27 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,27 (bs, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).

ESI-MS m/z: számolt a C34H35N4O10S összegképletre: 798,1; talált (M+H)⁺: 799,1.

19. példa (19. reakcióvázlat) mg (0,016 mmol) 34 vegyület 1 ml ecetsav/víz 90:10 elegyben felvett oldatához 5,3 mg (0,081 mmol) cinkport adagolunk 23 °C hőmérsékleten, és 6 órán keresztül 70 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután 23 °C hőmérsékletre hűtjük, 20 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, és 15 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd 15 ml vizes Et₃N oldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (szilika-NH₂, etilacetát/hexán 0:100-50:50 gradiens) tisztítva 6,8 mg (a két lépésre 77 %) 35 vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 6,51 (s, 1H), 6,03 (dd, J = 1,3 Hz, J =26,5 Hz, 2H), 5,75 (bs, 1H), 5,02 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,18 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 1,9 Hz, J = 11,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,26 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,30-2,10 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 174,1, 168,4, 147,8, 145,4, 142,9, 140,8, 140,1, 131,7, 130,2, 129,1, 128,3, 120,4, 118,3, 117,9, 113,8, 111,7, 101,7, 61,2, 59,8, 59,2, 58,9, 54,4, 53,8, 54,4, 41,3, 41,5, 34,1,23,5, 20,3, 15,5, 9,4.

ESI-MS m/z: számolt a C31H34N4O8S összegképletre: 622,7; talált (M+H)⁺: 623,2.

20. példa (20. reakcióvázlat)

378 mg (1,5 mmol) N-metilpiridin-4-karboxaldehidjodid 5,8 ml vízmentes DMF oldószerben felvett oldatát kétszer 10 ml vízmentes toluollal végzett azeotrop desztillálással vízmentesítjük. 134 mg (0,21 mmol) 35 vegyületet kétszer 10 ml vízmentes toluollal kezelünk, majd 7,2 ml vízmentes CH2CI2 oldószerben (kalciumhidriden desztillálva) felvett oldatát a fenti narancssárga oldathoz adagoljuk egy adagolótölcséren keresztül 23 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 4 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 32,2 ml (0,21 mmol) DBU reagenst csepegtetünk hozzá 23 °C hőmérsékleten, és 15 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyhez 5,8 ml frissen előállított telített vizes oxálsav-oldatot adagolunk, és 30 percen keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, részletekben nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá, majd telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet dietiléterrel extraháljuk. A vizes fázishoz káliumkarbonátot adagolunk, és dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (etilacetát/hexán 1:3-1:1 gradiens) tisztítva 77 mg (57 %) 36 vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 6,48 (s, 1H), 6,11 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,70 (bs, 1H), 5,09 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,66 (bs, 1H), 4,39 (m,1 H), 4,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,88-2,54 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI31): δ = 186,7, 168,5, 160,5, 147,1, 146,4, 142,9, 141,6, 140,7, 130,4, 129,8, 121,7 (2C), 120,0, 117,8, 117,1, 113,5, 102,2, 61,7, 61,4, 60,3, 59,8, 58,9, 54,6, 41,6, 36,9, 29,7, 24,1,20,3, 15,8, 14,1, 9,6.

ESI-MS m/z: számolt a C31H31N3O9S összegképletre: 612,7; talált (M+H)⁺: 622,2.

21. példa (21. reakcióvázlat) mg (0,08 mmol) 36 vegyület és 46,2 mg (0,27 mmol) 2-[3-hidroxi-4metoxifenil]-etilamin 2,5 ml etanolban felvett oldatához 105 mg szilikagélt adagolunk 23 °C hőmérsékleten, és 14 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután hexánnal hígítjuk, és oszlopkromatográfiásan (etilacetát/hexán 1:3-1:1 gradiens) tisztítva 55 mg (90 %) Et-770 vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.

- 58 ¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 6,60 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,02 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,57 (bs, 1H), 4,32 (bs, 1H), 4,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,18 (d, J =2,5 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 2,1 Hz, J = 11,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,50 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,10 (ddd, Ji = 4,0 Hz, J₂ = 11,0 Hz, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,04 (s, 3H).

ESI-MS m/z: számolt a C4oH4₂N40ioS összegképletre: 770,7; talált (M+H)⁺: 771,2.

22. példa (22. reakcióvázlat) mg (0,042 mmol) 21 vegyület 0,8 ml CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 6 44 _mg (0,042 mmol) ftálsavanhidridet adagolunk, és 2 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 1 mg (0,006 mmol) karbonildiimidazolt adagolunk hozzá, és 7 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután további 5,86 mg (0,035 ml) karbonildiimidazolt adagolunk hozzá, és 17 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot végül 15 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, és 15 ml 0,1 sósavval mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, hexán/etilacetát 2:1) tisztítva 26,4 mg (96 %) 27 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,58 (etilacetát).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 7,73-7,64 (m, 4H), 6,40 (s, 1H), 6,12-6,01 (m, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,37 (dd, J₁ = 1,8 Hz, J₂ = 17,4 Hz), 5,23 (dd, J, = 1,8 Hz, J₂ = 10,5 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,22-4,15 (m, 3H), 4,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,59-3,55 (m, 2H), 3,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,27-3,16 (m, 2H), 3,05 (dd, J1 = 8,1 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,80 (dd, J1 = 11,4 Hz, J₂ = 15 Hz, 1H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 167,7, 148,9, 146,4, 144,2, 142,6, 139,5, 134,0, 133,5, 132,0, 131,0, 128,3, 123,0, 121,3, 120,9, 118,1, 117,5, 116,8, 113,6, 112,4, 100,8, 74,5, 60,6, 60,5, 57,7, 56,6, 55,6, 55,5, 42,3, 41,7, 26,6, 25,5, 15,9, 9,46. ESI-MS m/z: számolt a C37H35N4O7 összegképletre: 648,79; talált (M+H)⁺: 649,3.

23. példa (23. reakcióvázlat) mg (0,041 mmol) 27 vegyület 11 ml CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 11 ml ecetsavat, 2,36 mg (PPh₃)₂PdCI₂ reagenst, majd 28 ml (0,10 mmol) Bu₃SnH reagenst adagolunk 23 °C hőmérsékleten, és 2 órán keresztül kevertetjük. A reakció elegyet flash kromatográfiásan (SiO₂, hexán - hexán/etilacetát 2:1 gradiens) tisztítva 24,7 mg (99 %) 28 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,33 (hexán/etilacetát 2:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 7,75-7,70 (m, 2H), 7,69-7,65 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 5,82 (bs, 1H), 5,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,0 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,45 (bs, 1H), 4,234,19 (m, 2H), 4,10-4,09 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,60-3,48 (m, 2H), 3,36-3,33 (m, 1H), 3,26-3,20 (m, 1H), 3,14-3,08 (m, 1H), 3,98 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,85 (dd, = 12 Hz, J₂ = 15,3 Hz).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 167,8, 146,4, 145,1, 143,9, 142,7, 137,1, 133,5, 131,9, 130,8, 128,4, 122,9, 120,8, 118,0, 116,8, 114,0, 113,4, 106,4, 100,4, 60,6, 60,5, 57,8, 56,6, 55,5, 55,2, 42,6, 41,5, 25,6, 25,5, 15,8, 8,9.

ESI-MS m/z: számolt a C34H32N4O7 összegképletre: 608,6; talált (M+H)⁺: 609,2.

24. példa (24. reakcióvázlat)

357 mg (0,058 mmol) 28 vegyület 3 ml CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 41,58 ml (0,58 mmol) acetilkloridot, majd 47,3 ml (0,58 mmol) piridint adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 1 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 15 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, és 15 ml 0,1n sósavval mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (RP-18, CH₃CN/H₂O 60:40) tisztítva 354 mg (94 %) ftalaszcidint kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,37 (CH₃CN/H₂O 7:3, RP-18).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 7,72-7,68 (m, 2H), 7,67-7,63 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,69 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,30 (bs, 1H), 4,25-4,21 (m, 2H),

4,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,64-3,62 (m, 5H), 3,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,21-3,16 (m,

1H), 3,02 (dd, J1 = 8,1 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,76 (dd, J1 = 1,8 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H),

2,63 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 1,73 (dd, J1 = 12,0 Hz, J₂ = 15,3 Hz, 1H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI₃): δ = 168,5, 167,6, 146,2, 144,2, 142,5, 141,0, 140,5, 133,4, 131,8, 130,7, 128,2, 120,9, 120,8, 117,9, 116,4, 113,6, 101,1, 60,4, 60,0, 57,0, 56,3, 55,6, 55,4, 41,6, 41,5, 26,5, 25,2, 20,2, 15,7, 9,4.

ESI-MS m/z: számolt a C₃₆H₃₄N4O₈ összegképletre: 650; talált (M+H)⁺: 651,2.

25. példa (25. reakcióvázlat)

300 mg (0,432 mmol) 17 vegyület 2 ml CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 30,7 ml (0,432 mmol) acetilkloridot, majd 34,9 ml (0,432 mmol) piridint adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 15 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, és 15 ml 0,1 n sósavval mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 318 mg (100 %) 42 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, ami a következő reakcióban további tisztítás nélkül felhasználható.

Rf: 0,5 (etilacetát/metanol 5:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 6,66 (s, 1H), 5,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,98 (bs, 1H), 3,73-3,61 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,52-3,48 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,33 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,17-3,14 (m, 1H), 2,97-2,87 (m, 1H), 2,75-2,70 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,26 (s, 6H), 2,16 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,70 (dd, J1 = 11,7 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 1,33 (s, 9H), 0,59 (d, J = 6,0 Hz, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 172,0, 168,3, 162,3, 148,2, 144,4, 140,4, 140,2, 130,9, 130,5, 125,3, 123,4, 120,8, 117,6, 112,7, 111,7, 101,4, 99,1, 79,2, 59,5, 58,8, 57,5, 57,4, 56,4, 55,5, 55,0, 41,3, 39,0, 28,2, 26,4, 24,6, 19,9, 18,4, 15,4, 9,1.

ESI-MS m/z: számolt a C38H49N5O10 összegképletre:735,82 ; talált (M+H)⁺: 736,3.

26. példa (26. reakcióvázlat)

318 mg (0,432 mmol) 42 vegyület 2,16 mmol CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 1,33 ml (17,30 mmol) trifluorecetsavat adagolunk, és 3,5 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakciót 60 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal 0 °C hőmérsékleten megállítjuk, és az elegyet kétszer 70 ml CH₂CI₂ oldószerrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, etilacetát/metanol 20:1) tisztítva 154 mg (60 %) 43 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Rf: 0,22 (etilacetát/metanol 5:1) ¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 6,47 (s, 1H), 6,22 (bs, 1H), 5,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,08-4,06 (m, 2H), 4,01 (bs, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,49 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,26-3,22 (m, 1H), 2,95 (dd, J1 =8,1 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,80-2,76 (m, 2H), 2,58 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,21

-61 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,77 (dd, Ji = 12,3 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 0,90 (d, J - 6,9 Hz,

3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI₃): δ = 174,8, 169,0, 146,8, 144,4, 142,8, 140,5, 140,2, 131 1, 128,8, 120,8, 117,1, 112,9, 111,6, 101,5, 60,3, 59,0, 56,5, 56,3, 55,6, 55,1, 50,2, 41,6, 39,5, 26,8, 26,3, 24,9, 20,2, 15,4, 9,2.

ESI-MS m/z: számolt a C31H37N5O7 összegképletre: 591,65, talált (M+H) 592,3.

27. példa (27. reakcióvázlat)

154 mg (0,26 mmol) 43 vegyület 1,3 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 186 ml (1,56 mmol) fenilizotiocianátot adagolunk, és 2 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, es a maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, hexán - hexán/etilacetát 1:1 gradiens) tisztítva 120 mg (63 %) 44 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,41 (etilacetát/metanol 5:1).

’H-NMR (300 MHz, CDCb): δ = 8,17 (s. 1H), 7,49-7,44 (m, 3H), 7,31-7,24 (m, 3H), 7 05 (d J = 6,9 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,52 (bs, 1H), 4,54 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 3,80 (bs, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,40 (bs, 1H), 3,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,82-2,61 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s. 3H), 2,01 (s, 3H), 1,99 (S, 3H), 1,80 (dd, ϋϊ = 12,0 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 0,62 (d, J = 6,0 Hz, 3H).

’’C-NMR (75 MHz, CDCIa): δ = 178,5, 171,9, 168,7, 146,7, 144,5, 142,6, 140,6, 140,3, 136,3, 131,0, 129,9, 128,9, 126,7, 124,4, 120,9, 120,6, 117,7, 116, 6, 112,7, Hl’g, 101,4, 60,4, 58,7, 57,5, 56,1, 55,7, 55,1, 53,3, 41,4, 38,8, 26,3, 24,4, 20,2, 18,1,15,3,9,2.

ESI-MS m/z: számolt a C38H42N6O7S összegképletre. 726,3, talált (M+H) . 727,3.

28. példa (28. reakció vázlat)

120 mg (0,165 mmol) 44 vegyület 0,9 ml dioxánban felvett oldatához 1,8 ml 5,3n koncentrációjú, dioxánban felvett hidrogénklorid oldatot adagolunk, és 2,5 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 10 ml CH₂CI₂ oldószerrel és 5 ml vízzel hígítjuk, és a szerves fázist leöntjük. A vizes fázist 20 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal (pH = 8) 0 °C hőmérsékleten meglúgosítjuk, majd kétszer 15 ml CH₂CI₂ oldószerrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat natriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 75 mg (87 %) 45 vegyületet ka

-62 punk fehér szilárd anyag formájában, amely a következő reakcióban további tisztítás nélkül felhasználható.

Rf: 0,23 (etilacetát/metanol 5:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 6,43 (s, 1H), 5,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,91 (bs, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,34-3,25 (m, 2H), 3,05 (dd, J1 = 1,8 Hz, J₂ = 8,1 Hz, 1H), 2,80-2,73 (m, 3H), 2,46 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,79 (dd, J1 = 12,6 Hz, J₂ = 16,2 Hz, 1H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 168,7, 146,7, 144,4, 142,9, 140,4, 130,4, 128,9, 121,1, 120,8, 117,8, 116,8, 113,6, 111,5, 101,4, 67,6, 60,5, 59,8, 58,4, 56,6, 55,8, 55,3, 43,6, 41,8, 31,3, 25,6, 20,2, 15,6, 9,2.

ESI-MS m/z: számolt: a CzetozNA összegképletben: 520,58; talált (M+H)⁺: 521,3.

29. példa (29. reakcióvázlat) mg (0,02 mmol) 45 vegyület 0,4 ml CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 2,84 mg (0,02 mmol) ftálsavanhidridet adagolunk, és 2 órán keresztül 23 C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 0,5 mg (0,003 mmol) karbonildiimidazolt adunk hozzá, és 7 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután további 2,61 mg (0,016 mmol) karbonildiimidazolt adunk hozzá, és 17 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet végül 10 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, és 5 ml 0,1 n sósavval mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (RP-18, CH3CN/H₂O 60:40) tisztítva 11,7 mg (93 %) ftalaszcidint kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,37 (CH₃CN/H₂O 7:3, RP-18).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 7,72-7,68 (m, 2H), 7,67-7,63 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,69 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,30 (bs, 1H), 4,25-4,21 (m, 2H), 4,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,64-3,62 (m, 5H), 3,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,21-3,16 (m, 1H), 3,02 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,76 (dd, J1 = 1,8 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 1,73 (dd, J1 = 12,0 Hz, J₂ = 15,3 Hz, 1H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 168,5, 167,6, 146,2, 144,2, 142,5, 141,0, 140,5, 133,4, 131,8, 130,7, 128,2, 120,9, 120,8, 117,9, 116,4, 113,6, 101,1, 60,4, 60,0, 57,0, 56,3, 55,6, 55,4, 41,6, 41,5, 26,5, 25,2, 20,2, 15,7, 9,4.

-63 ESI-MS m/z: számított a C₃6H₃₄N₄0s összegképletre: 650; talált (M+H) . 651,2.

30. példa (30. reakcióvázlat) mg (0,032 mmol) 25 vegyület 0,05 ml DMF oldószerben fevett oldatához 0,5 mg (0,004 mmol) DMAP katalizátort, 5 mg (0,08 mmol) imidazolt és 12,5 ml (0,048 mmol) terc-butil-difenilszililkloridot adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 6 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 10 ml vízzel hígítjuk 0 C hőmérsékleten, és a vizes fázist kétszer 10 ml hexán/etilacetát 1:10 eleggyel extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, hexán/etilacetát 3:1) tisztítva 27 mg (88 %) 26 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,29 (hexán/etilacetát 3:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 7,61-7,58 (m, 2H), 7,42-7,28 (m, 8H), 6,71 (s, 1H), 6,19-6,02 (m, 1H), 5,78 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,40 (dd, J1 = 1,2 Hz, J₂= 17,1 Hz, 1H), 5,27 (dd, J1 = 1,2 Hz, J₂ = 10,2 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,17-4,06 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,64 (dd, = 2,4 Hz, J₂ = 9,9 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,42-3,21 (m, 4H), 3,10 (dd, J1 = 8,1 Hz, J₂ = 17,7 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,08-1,89 (m, 1H), 0,87 (s, 9H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 148,5, 148,3, 148,1, 144,0, 139,0, 135,6, 135,4, 133,8, 133,1, 132,6, 130,5, 130,3, 129,6, 129,4, 127,5, 127,4, 125,1, 124,3, 121,6, 118,5, 117,5, 112,9, 111,7, 100,8, 99,2, 74,0, 67,7, 61,5, 59,6, 59,0, 57,7, 57,1, 55,4, 41,6, 29,6, 26,6, 25,5, 18,8, 15,8, 9,2.

ESI-MS m/z: számolt a C^HssNsChSi összegképletre: 801,3; talált (M+H)⁺: 802,3.

31. példa (31. reakcióvázlat) mg (0,0087 mmol) 26 vegyület 0,15 ml CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 2,5 ml (0,044 mmol) ecetsavat, 0,5 mg (6,96 x 10⁴ mmol) (PPh3)2PdCI₂ reagenst, majd 3,5 ml (0,013 mmol) Bu₃SnH reagenst adagolunk 23 °C hőmérsékleten, és 1 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 0,5 ml hexán/etilacetát 5:1 eleggyel hígítjuk, és flash kromatográfiásan (SiO₂, hexán/etilacetát 5:1-1:1 gradiens) tisztítva 5 mg (75 %) ET-11 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,36 (hexán/etilacetát 1:5, szilikon).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 7,56 (m, 2H), 7,41-7,25 (m, 8H), 6,67 (s, 1H), 5,72 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,38 (d, J = 5,75 Hz, 1H),

5,16 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,68 (dd, Ji = 2,1 Hz, J₂ = 10,4 Hz, 1H), 3,38-3,26 (m, 3H), 3,11 (dd, Ji = 2,5 Hz, J₂ = 15,7 Hz, 1H), 3,01 (dd, Ji = 8,9 Hz, J₂ = 17,9 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,89 (dd, J₁ = 12,1 Hz, J₂ ( 15,7 Hz, 1H), 0,9 (s, 9H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI₃): δ = 149,0, 147,4, 145,3, 144,3, 136,3, 135,7, 135,4, 133,2, 130,9, 130,5, 129,6, 129,5, 127,5, 125,0, 118,6, 112,5, 112,1, 105,7, 100,5, 99,8, 68,5, 61,5, 59,7, 58,8, 57,7, 56,9, 56,5, 55,4, 41,7, 26,6, 26,2, 25,5, 18,9, 15,8, 14,2, 8,7.

ESI-MS m/z: számolt a C44H51N3O7SÍ összegképletre: 761; talált (M+H)⁺: 762.

32. példa (32. reakcióvázlat)

3,0 g (5,46 mmol) 2 vegyület és 3,92 ml (32,76 mmol) fenilizotiocianát 27 ml CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatát 1,5 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml CH₂CI₂ és 5 ml H₂O között megosztjuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, hexán - hexán/etilacetát 2:3 gradiens) tisztítva 3,29 g (88 %) 3 vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában.

Rf: 0,27 (ACN/H₂O 3:2, RP-C18).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 7,77 (bs, 1H), 7,42-7,11 (m, 5H), 6,65 (d, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,6-5,5 (m, 1H), 4,19-4,14 (m, 2H), 4,08 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,87-3,65 (m, 6H), 3,77 (s, 3H), 3,37-2,98 (m, 8H), 2,50 (d, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,96 (d, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,81-1,75 (m, 1H), 0,96 (d, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCh): δ = 185,7, 180,9, 178,9, 172,0, 155,7, 147,1, 143,2, 142,4, 136,0, 135,1, 130,5, 129,9, 129,3, 128,5, 126,9, 124,4, 120,2, 117,4, 116,3, 77,1, 60,9, 58,6, 56,2, 55,8, 55,0, 54,6, 53,5, 41,7, 40,3, 25,1, 24,5, 18,4, 15,8, 8,7. ESI-MS m/z: számolt a Cae^oNeOeS összegképletre: 684,8; talált (M+H)⁺: 685,2.

33. példa (33. reakcióvázlat)

0,143 g (0,208 mmol) 3 vegyület 150 ml 6,5 mol/l koncentrációjú, dioxánban felvett hidrogénklorid oldatban felvett elegyét 6 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 3 ml toluolt adunk hozzá, és a szerves fázist dekantáljuk. A maradékot 3 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldat és háromszor 3 ml CHCI₃ között megosztjuk. A szerves fázisokat szárítva és bepárolva 4 és 6 vegyület 90:10 arányú elegyét kapjuk, amely állás közben lassan 6 vegyületté ciklizálódik.

-65 Rf: 0,4 (etilacetát/metanol 5:1, szilikon).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 6,45 (s, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,79 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,20-3,00 (m, 3H), 2,87 (d, 1H), 2,75 (d, 1H), 2,43 (d, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,72-1,5 (m, 3H).

ESI-MS m/z: számolt a C26H30N4O5 összegképletre: 478,5; talált (M+H)⁺: 479,2.

34, példa (34. reakcióvázlat)

0,143 g (0,208 mmol) 3 vegyület 150 ml 6,5 mol/l koncentrációjú, dioxánban felvett hidrogénklorid oldatban felvett elegyét 1 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert ezután eltávolítjuk, és a maradékot flash kromatográfiásan (etilacetát/metanol/trietilamin 100:25:0,1) tisztítva 80 mg (83 %) 6 vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában.

Rf: 0,26 (ACN/H2O 3:2, RP-C18).

¹H-NMR (500 MHz, CDCI₃): δ = 6,46 (s, 1H), 5,9 (bs, 1H), 4,67 (dd, J = 18,3 Hz, J 7,8 Hz, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,8 (m 2H), 3,77 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,08 (dd, J = 17,9 Hz, J = 3,6 Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,55 (d, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 186,2, 162,1, 154,9, 146,9, 145,3, 143,0, 130,1, 129,4, 128,1, 125,0, 121,4, 116,4, 116,2, 66,6, 60,7, 60,7, 60,1, 59,6, 58,8, 55,6, 54,9, 41,9, 25,3, 24,7, 15,7, 8,9.

ESI-MS m/z: számolt a C26H28N4O4 összegképletre: 460,5; talált (M+H)⁺; 461,1.

35, példa (35. reakcióvázlat)

38 g (3,47 mmol) 3 vegyület 5 ml dioxánban felvett oldatához 34 ml 5,3 mol/l koncentrációjú, dioxánban felvett hidrogénkloridot adagolunk, és 45 percen keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 51 ml (539,5 mmol) ecetsavanhidndet adunk hozzá, és 4 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hütjük, és 300 ml telített vizes nátriumkarbonát oldat és 300 ml etilacetát között ezen a hőmérsékleten megosztjuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, CH₂CI₂ - CH₂CI₂/etilacetat 1:2 gradiens) tisztítva 1,75 g (97 %) 5 vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában. Rf: 0,53 (ACN/H₂O 3:2, RP-C18).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 6,51 (s, 1H), 5,98 (bs, 1H), 4,84 (dd, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,85 (bs, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,70 (d, 1H),

-66 ♦ η* ·

3,23 (m, 1Η), 3,11 (dd, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,44 (d, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,29 (s, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI₃): δ = 185,9, 180,8, 169,9, 160,2, 156,2, 147,0, 143,1, 140,4, 136,1, 130,6, 129,6, 127,9, 120,4, 117,2, 61,0, 60,7, 58,6, 56,1, 55,7, 55,1, 54,3, 41,8, 41,1, 25,7, 23,9, 22,2, 15,7, 8,7.

ESI-MS m/z: számolt a C28H32N4O6 összegképletre: 520,6; talált (M+H)⁺: 521,1.

36. példa (36. reakció vázlat)

1,75 g (3,36 mmol) 5 vegyület 17 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 11,71 ml (67,23 mmol) diizopropiletilamint, 20 mg (0,17 mmol) DMAP reagenst és 4,11 ml (50,42 mmol) brómmetilmetilétert adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 6 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegyet ezután 50 ml CH₂CI₂ oldószer és 25 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldat között megosztjuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (RP-18, CH₃CN/H₂O 1:1) tisztítva 1,32 g (70 %) 7 vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában.

Rf: 0,34 (ACN/H2O 2:3, RP-C18).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 6,74 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,4 (m, 1H), 3,2-2,95 (m, 3H), 2,43 (d, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,5-1,4 (m, 2H), 1,31 (s, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 185,9, 180,7, 169,6, 156,2, 148,9, 148,5, 140,3, 136,2, 131,3, 130,1, 127,7, 124,6, 123,7, 117,3, 99,5, 99,2, 60,9, 59,7, 58,8, 57,7, 56,4, 55,7, 55,0, 54,2, 51,0, 41,6, 41,0, 40,5, 25,5, 23,9, 22,3, 19,3, 15,6, 14,6, 8,6. ESI-MS m/z: számolt a C30H36N4O7 összegképletre: 564,6; talált (M+H)⁺: 565,3.

37. példa (37. reakcióvázlat)

0,37 g (0,65 mmol) 7 vegyület 74 ml metanolban felvett oldatához 130 ml 1 mol/l nátriumhidroxid oldatot adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 15 percen keresztül kevertetjük. A reakciót 6 mol/l sósavval pH = 5 értékre állítva 0 °C hőmérsékleten megállítjuk. A reakcióelegyet háromszor 50 ml etilacetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (RP-C18, CH3CN/H2O 1:1) tisztítva 232 mg (65 %) 8 vegyületet kapunk sárga olaj formájában.

Rf: 0,5 (ACN/H2O 3:2, RP-C18).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 6,75 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,86 (m, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,88-3,81 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 3,27-3,21 (m, 1H), 3,18-3,08 (m, 2H), 3,03-2,97 (m, 1H), 2,47 (d, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,57-1,46 (m, 2H), 1,33 (s, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 185,3, 180,6, 175,9, 170,1, 151,5, 148,9, 148,6, 143,3, 133,7, 131,5, 129,9, 124,7, 123,5, 117,1, 117,0, 99,2, 59,8, 58,7, 57,8, 56,3, 55,3, 54,9, 54,3, 41,5, 40,7, 29,6, 25,5, 24,4, 22,2, 20,7, 15,7, 8,0.

ESI-MS m/z: számolt a C29H34N4O7 összegképletre: 550,6; talált (M+H)⁺: 551,2.

38. példa (38. reakcióvázlat)

240 mg (0,435 mmol) 8 vegyület 30 ml DMF oldószerben felvett és gázmentesített oldatához 48 mg 10 % Pd/C katalizátort adunk, és 1 órán keresztül hidrogén atmoszférában (légköri nyomás) kevertetjük. A reakcióelegyet Celit-rétegen argon atmoszférában szűrjük egy Schlenk-csőben, ami 240 mg (0,739 mmol) vízmentes CS2CO3 reagenst tartalmaz. Ezután 0,566 ml (8,71 mmol) brómklórmetánt adagolunk hozzá, a csövet lezárjuk, és 3 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet lehűtjük, Celit-rétegen szűrjük, és CH₂CI₂ oldószerrel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 9 vegyületet kapunk barna olaj formájában, amely a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználható. Rf: 0,36 (SiO₂, hexán/etilacetát 1:5).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 6,71 (s, 3H), 5,89 (d, 1H), 5, 81 (d, 1H), 5,63 (bs, 1H), 5,33 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,65 (s, 6H), 3,59-3,47 (m, 4H), 3,37-3,27 (m, 2H), 3,14-2,97 (m, 2H), 2,62 (d, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,36 (s, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 169,8, 149,1, 147,4, 145,5, 136,2, 130,9, 130,8, 125,0, 122,9, 117,7, 112,6, 111,8, 106,4, 100,8, 99,8, 59,8, 58,9, 57,7, 56,6, 56,4, 55,5, 55,2, 41,6, 40,1, 29,6, 25,9, 25,0, 22,6, 15,6, 8,8.

ESI-MS m/z: számolt a C30H36SÍN4O7 összegképletre: 564,6; talált (M+H)⁺: 565,3.

39. példa (39. reakcióvázlat).

245 mg (0,435 mmol) 9 vegyület 4 ml DMF oldószerben felvett elegyéhez 425 mg (1,30 mmol) céziumkarbonátot, majd 376 ml (4,35 mmol) allilbromidot adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 1 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután Celit-rétegen szűrjük, és 25 ml CH2CI2 és 10 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk.

-68A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, CHCI₃/etilacetát 1:2) tisztítva 113 mg (43 %) 10 vegyületet kapunk sárga olaj formájában.

Rf: 0,36 (hexán/etilacetát 1:5).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 6,74 (s, 1H), 6,3-6,0 (m, 1H), 5,94 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 5,43-5,36 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 5,00 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,17-4,01 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,71-3,67 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,62-3,51 (m, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,393,37 (m, 1H), 3,31-3,26 (m, 3H), 3,09 (dd, 1H), 2,56 (d, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,24-2,10(m,1H), 1,82-1,73 (m, 1H), 1,24 (bs, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 169,4, 148,8, 148,3, 139,1, 133,7, 130,9, 130,3, 125,2, 120,2, 117,7, 113,1, 112,6, 101,3, 99,3, 74,1, 59,7, 59,3, 57,8, 57,0, 56,1, 56,1, 55,2, 41,6, 41,0, 40,9, 29,7, 26,3, 22,5, 15,6, 9,3.

ESI-MS m/z: számolt a C33H40N4O7 összegképletre: 604,7; talált (M+H)⁺: 605,3.

40, példa (40. reakcióvázlat) mg (0,039 mmol) 9 vegyület 0,2 ml CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 2,79 ml (0,039 mmol) acetilkloridot, majd 3,2 ml (0,039 mmol) piridint adagolunk 0 C hőmérsékleten, és 1 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, és 5 ml 0,1 n sósavval mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 22 mg (93 %) 46 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,4 (hexán/etilacetát 1:5).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 6,74 (s, 1H), 5,97 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,04 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,01 (bs, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,50-3,44 (m, 2H), 3,38-3,36 (m, 1H), 3,30-3,26 (m, 1H), 3,00 (dd, J1 = 7,8 Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,68 (dd, J1 = 11,7 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: számolt a C32H38N4O8 összegképletre: 606,67; talált (M+H)⁺: 607,3.

41. példa (41. reakcióvázlat) mg (0,013 mmol) 46 vegyület 0,1 ml dioxánban felvett oldatához 0,5 ml 5,3n koncentrációjú, dioxánban felvett hidrogénkloridot adagolunk, és 1 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 5 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, és 3 ml 0,1 n sósavval mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk,

-69 szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 5 mg (70 %) 47 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rt. 0,4 (hexán/etilacetát 1:5).

¹H-NMR (300 MHz, CDC₃): δ = 6,51 (s, 1H), 5,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,97 (bs, 1H), 4,11 (bs, 1H), 4,04-4,02 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 3,56-3,30 (m, 2H), 3,04 (dd, Ji = 7,5 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,76 (dd, = 12,0 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).

ESI-MS m/z: számolt a C₃₀H₃4N₄O₇ összegképletre: 562,61; talált (M+H)⁺: 563,3.

42. példa (42. reakcióvázlat) mg (0,0192 mmol) 45 vegyület 0,3 ml CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 2,34 ml (0,0192 mmol) izovalerilkloridot, majd 1,55 ml (0,0192 mmol) piridint adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 1 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 5 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, és 3 ml 0,1 n sósavval mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, hexán/etilacetát 1:2) tisztítva 11 mg (95 %) 48 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,12 (hexán/etilacetát 1:2).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 6,50 (s, 1H), 5,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,02 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,76-3,71 (m, 1H), 3,86-3,28 (m, 3H), 3,04 (dd, Ji = 8,1 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,84-1,68 (m, 2H), 1,36 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 0,69 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,62 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

ESI-MS m/z: számolt a C₃₃H₄oN₄0₇ összegképletre: 604,69; talált (M+H)⁺: 605,3.

43. példa (43. reakcióvázlat) mg (0,0192 mmol) 45 vegyület 0,3 ml CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 3,98 ml (0,0192 mmol) izovalerilkloridot, majd 1,55 ml (0,0192 mmol) piridint adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 1 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 5 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, és 3 ml 0,1n sósavval mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, hexán/etilacetát 1:2) tisztítva 12,4 mg (96 %) 49 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,7 (etilacetát/metanol 10:1).

-70 ¹H-NMR(300 MHz, CDCI₃): δ = 6,50 (s, 1H), 5,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,08 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,65-3,61 (m, 1H), 3,40-3,27 (m, 3H), 3,03 (dd, Ji = 8,1 Hz, J₂ = 18,6 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,79 (dd, J, = 12,0 Hz, J₂ = 16,5 Hz, 1H), 1,73-1,42 (m, 4H), 1,33-1,18 (m, 10H), 1,03 (m, 2H), 0,87 (t, J = 6,6 Hz, 3H).

ESI-MS m/z: számolt a C38H50N4O7 összegképletre: 674,83; talált (M+H)⁺: 675,5.

44. példa (44. reakcióvázlat)

14,5 mg (0,0278 mmol) 45 vegyület 0,3 ml CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 4,76 ml (0,0278 mmol) transz-3-trifluormetil-cinnamoilkloridot, majd 2,25 ml (0,0278 mmol) piridint adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 1 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 5 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, és 3 ml 0,1n sósavval mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, hexán/etilacetát 1:1) tisztítva 18,7 mg (94 %) 50 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,64 (etilacetát/metanol 5:1).

¹H-NMR (300 MHz, CH3OD): δ = 7,74-7,55 (m, 4H), 7,23 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,12 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,07-4,05 (m, 1H), 3,81 (bs, 1H), 3,46-3,51 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,09 (széles d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,94-2,85 (m, 2H), 2,74 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,84-1,75 (m, 1H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 168,7, 165,3, 146,5, 144,7, 142,6, 140,6, 138,0, 135,9, 131,0, 130,9, 129,1, 128,6, 125,8, 125,7, 124,5, 124,4, 122,7, 121,2, 117,8, 116,5, 113,0, 112,0, 101,7, 60,4, 59,1, 56,5, 56,4, 55,6, 55,3, 41,8, 40,3, 26,6, 25,1, 20,3, 15,4, 9,3.

ESI-MS m/z: számolt a C38H37F3N4O7 összegképletre: 718,72; talált (M+H)⁺: 719,3.

45. példa (45. reakcióvázlat) mg (0,0557 mmol) 43 vegyület 0,4 ml CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 6,79 ml (0,0557 mmol) izovalerilkloridot, majd 4,5 ml (0,0557 mmol) piridint adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 1 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 5 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, és 3 ml 0,1 n sósavval mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, hexán/etilacetát 1:2) tisztítva 34 mg (91 X>) 51 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,09 (hexán/etilacetát 1:2).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 6,46 (s, 1H), 6,10 (bs, 1H), 5,99 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,30 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,10-4,05 (m, 3H), 3,81 (bs, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,54 (bs, 1H), 3,38-3,36 (m, 1H), 3,29-3,21 (m, 1H), 3,00 (dd, J1 = 8,0 Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,95-1,90 (m, 3H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,76 (d, J = 6,0 Hz, 3H).

ESI-MS m/z: számolt a C^H^NsOs összegképletre: 675,77; talált (M+H)⁺: 676,3.

46, példa (46. reakcióvázlat) mg (0,0557 mmol) 43 vegyület 0,4 ml CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 9,52 ml (0,0557 mmol) transz-3-trifluormetil-cinnamoilkloridot, majd 4,5 ml (0,0557 mmol) piridint adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 1 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 5 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, és 3 ml 0,1 n sósavval mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, hexán/etilacetát 1:2) tisztítva 40 mg (92 %) 52 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,21 (hexán/etilacetát 1:2).

¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ = 7,74-7,47 (m, 4H), 6,49 (s, 1H), 6,40 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,47 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,12-4,09 (m, 3H), 3,93 (bs, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,59-3,58 (m, 1H), 3,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,00 (dd, J1 = 8,1 Hz, J₂= 18,3 Hz, 1H), 2,79-2,78 (m, 1H), 2,65 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,84-1,80 (m, 1H), 0,85-0,84 (m, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 171,9, 168,8, 164,4, 146,9, 144,6, 143,0, 140,5, 140,5, 139,3, 135,7, 131,1, 131,0, 129,4, 129,1, 126,0, 124,1, 124,0, 122,4, 121,1, 120,7, 120,6, 117,7, 116,9, 112,8, 112,0, 101,6, 60,6, 59,3, 57,1, 56,3, 55,9, 55,2, 49,0, 41,7, 49,9, 26,5, 25,1, 20,2, 18,4, 15,7, 9,3.

ESI-MS m/z: számolt a C4iH₄₂F₃N₅O₈ összegképletre: 789,8; talált (M+H)⁺: 790,3.

47. példa (47. reakcióvázlat) mg (0,0169 mmol) 43 vegyület 0,2 ml CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 2,38 μΙ (0,0169 mmol) trifluorecetsav-anhidridet adagolunk 23 °C hőmérsékleten, és 5 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 5 ml CH₂CI₂ oldószerrel

-72higítjuk, és 3 ml 0,1n sósavval mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, hexán/etilacetát 3:2) tisztítva 10,7 mg (93 %) 53 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,57 (etilacetát/metanol 5:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 6,45 (s, 1H), 6,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,87 (bs, 1H), 5,32 (bs, 1H), 4,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,78-3,56 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,00 (dd, = 8,4 Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,77 (dd, J, = 2,1 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,75 (dd, Ji = 11,4 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 0,69 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 170,1, 168,6, 156,0, 147,0, 144,6, 143,0, 140,6, 140,4, 131,0, 129,4, 120,9, 120,7, 117,6, 116,8, 112,4, 112,1, 101,6, 60,5, 59,0, 57,1, 56,3, 55,6, 55,2, 48,7, 41,6, 39,4, 26,5, 24,9, 20,2, 17,8, 15,4, 9,2.

ESI-MS m/z: számolt a C33H36F3N5O8 összegképletre: 687,63; talált (M+H)⁺: 688,66.

48. példa (48. reakcióvázlat) mg (0,0169 mmol) 19 vegyület 0,2 ml CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 2,38 ml (0,0169 mmol) trifluorecetsav-anhidridet adagolunk 23 °C hőmérsékleten, és 5 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 5 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, és 3 ml 0,1 n sósavval mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, hexán/etilacetát 3:2) tisztítva 10,7 mg (93 %) 54 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,6 (etilacetát/metanol 5:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 7,33 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,32 (m, 2H), 5,21 (m, 1H), 4,11 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,03 (dd, 1H, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,86 (dd, J1 = 12 Hz, J₂ = 16,2 Hz, 1H), 0,82 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 170,0, 156,0, 148,4, 147,1, 144,3, 143,0, 138,7, 133,8, 130,5, 129,4, 120,6, 120,4, 117,6, 117,5, 117,0, 113,5, 112,5, 112,4, 101,1,

74,1, 66,8, 60,4, 59,3, 56,9, 56,6, 56,3, 55,4, 48,7, 41,6, 40,1, 26,2, 25,0, 17,6, 15,4, 9,1.

ESI-MS m/z: számolt a C35H39F3N5O7 összegképletre: 685,69; talált (M+H)⁺: 686,3.

49. példa (49. reakcióvázlat)

100 mg (0,415 mmol) 54 vegyület 4 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 40 ml ecetsavat, 8,4 mg (0,012 mmol) (PPh₃)₂PdCI₂ reagenst, majd 157 ml (0,56 mmol) Bu₃SnH reagenst adagolunk 23 °C hőmérsékleten, és 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután flash kromatográfiásan (SiO₂, hexán - hexán/etilacetát 2:1 gradiens) tisztítva 90 mg (96 %) 55 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,6 (hexán/etilacetát 1:2).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,37 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,66-3,53 (m, 2H), 3,37-3,31 (m, 2H), 3,19-3,15 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,56 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,91 (dd, J, = 12,0 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 0,84 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 170,1, 156,3, 147,3, 144,9, 144,4, 143,3, 136,7, 130,7, 129,3, 120,6, 117,6, 117,4, 114,4, 112,1, 107,7, 101,0, 85,8, 60,5, 59,3, 56,5, 56,4, 56,2, 55,2, 48,9, 41,6, 40,9, 25,7, 25,3, 18,0, 15,6, 8,7.

ESI-MS m/z: számolt a C32H35F3N5O7 összegképletre: 645,63; talált (M+H)⁺: 646,2.

50. példa (50. reakcióvázlat)

200 mg (0,288 mmol) 17 vegyület 1,44 ml CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 888 ml (11,53 mmol) trifluorecetsavat adagolunk, és 4 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakciót 60 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal 0 °C hőmérsékleten megállítjuk, és a reakcióelegyet kétszer 70 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítva és vákuumban bepárolva 147 mg (93 %) 56 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely a következő reakcióban további tisztítás nélkül felhasználható.

Rf: 0,19 (etilacetát/metanol 5:1).

¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ = 6,48 (s, 1H), 5,88 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,99-3,98 (m, 1H), 3,70

-74(s, 3H), 3,52-2,96 (m, 7H), 2,68 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,85 (dd, Ji = 11,7 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CD₃OD): δ = 173,1, 149,1, 145,6, 144,9, 138,0, 132,2, 130,6, 121,4, 119,6, 117,4, 114,3, 109,2, 102,5, 82,3, 60,4, 58,4, 58,3, 57,8, 56,6, 50,1, 42,3, 41,6, 27,8, 26,2, 19,5, 15,5, 9,8.

ESI-MS m/z: számolt a C29H35N5O6 összegképletre: 549,62; talált (M+H)⁺: 550,3.

51. példa (51. reakcióvázlat) mg (0,018 mmol) 56 vegyület 0,4 ml CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 13 ml (0,109 mmol) fenilizotiocianátot adagolunk, és 1,5 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepárolva és flash kromatográfiásan (SiO₂, hexán - hexán/etilacetát 1:1 gradiens) tisztítva 8 mg (65 %) 57 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,57 (etilacetát/metanol 10:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 7,88 (bs, 1H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,02-7,00 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,17 (bs, 1H), 5,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,55 (bs, 1H), 5,20-5,17 (m, 1H), 4,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,05 (bs, 1H), 4,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,753,71 (m, 1H), 3,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,28-3,19 (m, 2H), 3,12-2,97 (m, 2H), 2,50 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,15-2,09 (dd, J1 = 11,4 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 1,95 (s, 3H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 178,5, 171,7, 147,2, 145,0, 144,3, 143,3, 137,0, 135,7, 130,6, 130,4, 129,6, 127,5, 124,3, 120,6, 117,7, 117,2, 115,3, 112,1, 108,3, 100,9, 60,9, 59,5, 56,7, 56,5, 56,2, 55,2, 54,1, 41,7, 41,1,26,3, 25,4, 18,5, 15,8, 9,0. ESI-MS m/z: számolt a C₃6H4oN₆0₆S összegképletre: 684,81; talált (M+H)⁺: 685,3.

52. példa (52. reakcióvázlat) mg (0,065 mmol) 57 vegyület 0,5 ml CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 4,67 ml (0,065 mmol) acetilkloridot, majd 5,3 ml (0,065 mmol) piridint adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 3 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, és 5 ml 0,1 n sósavval mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (RP-18, CH₃CN/H₂O 40:60) tisztítva 14 mg (28 %) 58 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,34 (CH₃CN/H₂O 7:15).

-75 ¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 11,90 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 3H), 7,187,15 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,37 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,23 (bs, 1H), 4,07 (bs, 2H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,46-3,41 (m, 2H), 3,24-3,20 (m, 1H), 3,00-2,95 (m, 1H), 2,87-2,75 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,85 (dd, Ji = 11,4 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 1,66 (s, 3H), 0,82 (d, J = 6,0 Hz, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 182,6, 174,3, 171,0, 146,6, 144,6, 142,7, 142,3, 140,7, 140,2, 131,3, 129,8, 129,3, 128,9, 128,8, 121,5, 120,4, 117,3, 116,6, 112,8, 112,0, 111,3, 101,5, 60,5, 59,5, 59,0, 57,6, 56,2, 55,9, 55,3, 55,1, 41,6, 39,4, 27,8, 26,5, 24,8, 20,2, 17,1, 15,5, 9,3.

ESI-MS m/z: számolt a C40H44N6O8S összegképletre: 768,88; talált (M+H)⁺: 769,2.

53. példa (53. reakcióvázlat)

130 mg (0,189 mmol) 57 vegyület 1 ml dioxánban felvett oldatához 1,87 ml 5,3n koncentrációjú, dioxánban felvett hidrogénkloridot adagolunk, és 4 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 15 ml CH₂CI₂ oldószerrel és 10 ml vízzel hígítjuk, és a szerves fázist dekantáljuk. A vizes fázist 60 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal (pH = 8) meglúgosítjuk 0 °C hőmérsékleten, majd kétszer 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítva és vákuumban bepárolva 63 mg (70 %) 59 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,15 (etilacetát/metanol 5:1).

¹H-NMR(300 MHz, CDCI₃): δ = 6,67 (s, 1H), 5,99 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,10 (bs, 1H), 4,32 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,25 (dd, Ji = 3,6 Hz, J₂ = 9,3 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,71-3,64 (m, 2H), 3,50 (dd, = 2,4 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 3,423,37 (m, 2H), 3,16 (dd, J1 = 3,6 Hz, J₂ = 12,9 Hz, 1H), 2,57 (dd, J1 = 9,3 Hz, J₂ = 12,9 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,91 (dd, J1 = 12,0 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: számolt a C₂₆H₃oN40₅ összegképletre: 478,5; talált (M+H)⁺: 479,3.

54, példa (54. reakcióvázlat) mg (0,0338 mmol) 43 vegyület 0,3 ml CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 5,63 mg (0,0338 mmol) cinnamoilkloridot, majd 2,73 ml (0,0338 mmol) piridint adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 1 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, és 5 ml 0,1 n sósavval mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolít

-76juk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, EtOAc/MeOH 20:1) tisztítva 22 mg (90 %) 60 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,56 (EtOAc/MeOH 5:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 7,51 (s, 1H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,36-7,35 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 6,36 (széles d, J = 15,9 Hz, 2H), 6,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,90 (széles d, J = 1,5 Hz, 2H), 5,42 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,12-4,07 (m, 3H), 3,96-3,95 (m, 1H), 3,73 (bs, 3H), 3,58 (bs, 2H), 3,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,0 (dd, J1 = 7,5 Hz, J₂= 17,7 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 2,67 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,82 (dd, J1 = 11,4 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 0,83 (d, J = 6,0 Hz, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 172,0, 165,0, 146,9, 144,6, 143,1, 141,0, 140,5, 134,8, 131,0, 129,7, 129,1, 128,8, 127,8, 125,5,-123,8, 123,0, 121,1, 120,5, 117,7, 116,9, 112,8, 112,0, 101,9, 60,6, 59,2, 57,1, 56,4, 55,9, 55,3, 48,8, 41,7, 40,0, 26,5, 25,1, 20,3, 18,5, 15,7, 9,3.

ESI-MS m/z: számolt a C40H43N5O8 összegképletre: 721,8; talált (M+H)⁺: 722,3.

55. példa (55. reakcióvázlat) mg (0,0364 mmol) 45 vegyület 0,3 ml CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 5,44 ml (0,0364 mmol) heptafluorbutirilkloridot, majd 2,95 ml (0,0364 mmol) piridint adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 1 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, és 5 ml 0,1 n sósavval mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, EtOAc/MeOH 20:1) tisztítva 11,7 mg (45 %) 61 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,76 (EtOAc/MeOH 5:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 6,46 (s, 1H), 6,12 (bs, 1H), 5,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,72 (bs, 1H), 4,13-4,11 (m, 2H), 4,0 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,98-3,96 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,39-3,28 (m, 2H), 3,09 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,46 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,80 (dd, Jí = 12,0 Hz, J₂ = 16,2 Hz, 1H). ESI-MS m/z: számolt a C32H31F7N4O7 összegképletre: 716,6; talált (M+H)⁺: 717,2.

56. példa (56. reakcióvázlat) mg (0,04 mmol) 43 vegyület 0,3 ml CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 4,15 ml (0,04 mmol) butirilkloridot, majd 3,28 ml (0,04 mmol) piridint adagolunk 0 °C

-77 ·· β hőmérsékleten, és 1 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, és 5 ml 0,1 n sósavval mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, EtOAc/MeOH 20:1) tisztítva 24 mg (90 %) 62 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,35 (EtOAc/MeOH 5:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 6,47 (s, 1H), 6,10 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,0 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,86 (bs, 1H), 5,31 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,11-4,06 (m, 3H), 3,85-3,81 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,59-3,53 (m, 2H), 3,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,27-3,22 (m, 1H), 3,0 (dd, J1 = 7,8 Hz, J₂ = 17,4 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 1,80 (dd, Ji = 12,0 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 1,58 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,6 Hz, 3H). ESI-MS m/z: számolt a C35H43N5O8 összegképletre: 661,64; talált (M+H)⁺: 662,3.

57. példa (57. reakcióvázlat) mg (0,0364 mmol) 43 vegyület 0,3 ml CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 6,06 mg (0,0364 mmol) cinnamoilkloridot, majd 2,95 ml (0,0364 mmol) piridint adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 1 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, és 5 ml 0,1 n sósavval mossuk. A szerves fázist nátriumszullfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, EtOAc/MeOH 20:1) tisztítva 20,1 mg (85 %) 63 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,65 (EtOAc/MeOH 5:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 7,39-7,29 (m, 5H), 6,42 (s, 1H), 6,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,73 (bs, 1H), 5,24 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,12-4,08 (m, 3H), 3,66-3,64 (m, 2H), 3,58 (bs, 3H), 3,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,98 (dd, J1 = 8,1 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,33 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,84 (dd, J1 = 12,0 Hz, J₂=15,9Hz, 1H).

ESI-MS m/z: számolt a C37H38N4O7 összegképletre: 650,72; talált (M+H)⁺: 651,2.

58. példa (58. reakcióvázlat) mg (0,0338 mmol) 43 vegyület 0,3 ml CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 3,22 ml (0,0338 mmol) 3-klórpropionilkloridot, majd 2,73 ml (0,0338 mmol) piridint adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 1 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, és 5 ml 0,1n sósavval mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltá

-78 volítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, EtOAc/MeOH 20:1) tisztítva 20,5 mg (89 %) 64 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,32 (EtOAc/hexán 5:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 6,48 (s, 3H), 6,28 (m, 1H), 5,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,86 (bs, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,08-4,07 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,72-3,53 (m, 5H), 3,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,00 (dd, J< = 8,1 Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,50 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 1,79 (dd, J₁ = 12,3 Hz, J₂ = 14,8 Hz, 1H), 0,81 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

59. példa (59. reakcióvázlat) mg (0,0364 mmol) 43 vegyület 0,3 ml CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 3,78 ml (0,0364 mmol) butirilkloridot, majd 2,95 ml (0,0364 mmol) piridint adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 1 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, majd 5 ml 0,1 n sósavval mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, EtOAc/MeOH 20:1) tisztítva 19 mg (87 %) 64 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,60 (EtOAc/MeOH 5:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 6,50 (s, 1H), 5,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,01 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,10-4,09 (m, 1H), 4,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,03-4,02 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,67-3,60 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,29 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,02 (dd, = 7,8 Hz, J₂ = 17,7 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,78 (dd, J1 = 12,0 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,53-1,46 (m, 2H), 1,28-1,16 (m, 2H), 0,68 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

ESI-MS m/z: számolt a C₃₂H₃8N4O₇ összegképletre: 590,67; talált (M+H)⁺: 591,2.

60. példa (60. reakcióvázlat)

31,7 mg (0,044 mmol) 50 vegyület 1,5 ml CH₃CN és 0,5 ml H₂O elegyében felvett oldatához 225 mg (1,32 mmol) ezüstnitrátot adagolunk, és 17 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml sóoldattal és 10 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal hígítjuk 0 °C hőmérsékleten, és 15 percen keresztül kevertetjük. Ezután Celit-rétegen szűrjük, és 20 ml CH₂CI₂ oldószerrel mossuk. Az oldatot dekantáljuk, és a szerves fázist szárítjuk, és vákuumban be

-79 pároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, EtOAc/MeOH 5:1) tisztítva 16 mg (51 %) 66 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,26 (EtOAc/MeOH 5:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 7,66-7,42 (m, 4H), 7,20 (bs, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,97 (b, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,76 (bs, 1H), 5,28 (bs, 1H), 4,54 (bs, 1H), 4,43 (bs, 1H), 4,00 (bs, 1H), 3,68-3,57 (m, 4H), 3,47 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,92 (dd, J1 = 8,1 Hz, J₂ = 17,7 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 2,48 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,76 (dd, J1 = 12,0 Hz, J₂ = 16,2 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: számolt a C37H38F3N3O8 összegképletre: 709; talált (M⁺-17): 692,3.

61. példa (61. reakcióvázlat) mg (0,0828 mmol) 53 vegyület 1,5 ml CH₃CN és 0,5 ml H₂O elegyében felvett oldatához 650 mg (3,81 mmol) ezüstnitrátot adagolunk, és 24 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml sóoldattal és 10 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal hígítjuk 0 °C hőmérsékleten, és 15 percen keresztül kevertetjük. Ezután Celit-rétegen szűrjük, és 20 ml CH₂CI₂ oldószerrel mossuk. Az oldatot dekantáljuk, és a szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, EtOAc/MeOH 5:1) tisztítva 28 mg (50 %) 67 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,28 (EtOAc/MeOH 10:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 6,47 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,35 (bs, 1H), 4,51 (bs, 1H), 4,41 (bs, 1H), 4,12-4,05 (m, 1H), 4,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,64 (bs, 1H), 3,46 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,95 (dd, J1 = 8,4 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,48 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,68 (dd, J1 = 12 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 0,86 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

ESI-MS m/z: számolt a C₃₂H₃₇F₃N₄O₉ összegképletre: 678,66; talált (M⁺-17): 661,2.

62. példa (62. reakcióvázlat) mg (0,0529 mmol) 48 vegyület 1,5 ml CH₃CN és 0,5 ml H₂O elegyében felvett oldatához 270 mg (1,58 mmol) ezüstnitrátot adagolunk, és 24 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml sóoldattal és 10 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal hígítjuk 0 °C hőmérsékleten, és 15 percen keresztül kevertetjük. Ezután Celit-rétegen szűrjük, és 20 ml CH₂CI₂ oldószerrel mossuk. Az oldatot dekantáljuk, és a szerves fázist szárítjuk, és vákuumban be

-80pároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, EtOAc/MeOH 5:1) tisztítva 18 mg (56 %) 68 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,40 (EtOAc/MeOH 5:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 6,50 (s, 1H), 5,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,41-3,37 (m, 1H), 3,17-3,15 (m, 1H), 2,96 (dd, J! = 7,8 Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,40 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 1,76-1,65 (m, 1H), 1,35-1,25 (m, 2H), 0,89-0,82 (m, 1H), 0,69 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,58 (d, J - 6,6 Hz, 3H).

63. példa (63. reakcióvázlat) mg (0,04 mmol) 51 vegyület 1,5 ml CH3CN és 0,5 ml H₂O elegyben felvett oldatához 204 mg (1,19 mmol) ezüstnitrátot adagolunk, és 24 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml sóoldattal és 10 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal hígítjuk 0 °C hőmérsékleten, és 15 percen keresztül kevertetjük. Ezután Celit-rétegen szűrjük, és 20 ml CH₂CI₂ oldószerrel mossuk. Az oldatot dekantáljuk, és a szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, EtOAc/MeOH 5:1) tisztítva 10 mg (38 %) 69 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,38 (EtOAc/MeOH 5:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 6,48 (s, 1H), 6,16 (bs, 1H), 5,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,33 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,114,09 (m, 1H), 4,00 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,41-3,32 (m, 3H), 3,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,94 (dd, J1 = 8,4 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,00-1,86 (m, 3H), 1,73 (m, 1H), 0,87 (d, J = 6,3 Hz, 6H).

64. példa (64. reakcióvázlat) mg (0,023 mmol) 63 vegyület 1,5 ml CH₃CN és 0,5 ml H₂O elegyben felvett oldatához 118 mg (0,691 mmol) ezüstnitrátot adagolunk, és 24 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml sóoldattal és 10 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal hígítjuk 0 °C hőmérsékleten, és 15 percen keresztül kevertetjük. Ezután Celit-rétegen szűrjük, és 20 ml CH₂CI₂ oldószerrel mossuk. Az oldatot dekantáljuk, és a szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, EtOAc/MeOH 5:1) tisztítva 20,1 mg (85%) 70 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

-81 Rf: 0,43 (EtOAc/MeOH 5:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 7,38-7,28 (m, 5H), 6,48 (s, 1H), 5,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,75 (bs, 1H), 5,38 (széles d, 1H), 5,30 (bs, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,78-3,65 (m, 5H), 3,46-3,40 (m, 2H), 3,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,94 (dd, Ji = 7,8 Hz, J₂ = 17,7 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,77 (dd, Ji = 12,0 Hz, J₂= 15,3 Hz, 1H).

65. példa (65. reakcióvázlat) mg (0,042 mmol) 65 vegyület 1,5 ml CH3CN és 0,5 ml H₂O elegyben felvett oldatához 215,56 mg (1,269 mmol) ezüstnitrátot adagolunk, és 24 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml sóoldattal és 10 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal hígítjuk 0 °C hőmérsékleten, és 15 percen keresztül kevertetjük. Ezután Celit-rétegen szűrjük, és 20 ml CH₂CI₂ oldószerrel mossuk. Az oldatot dekantáljuk, és a szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, EtOAc/MeOH 5:2) tisztítva 16 mg (65 %) 71 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,05 (EtOAc/MeOH 5:2).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 6,50 (s, 1H), 5,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,19 (bs, 1H), 4,45 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,37 (bs, 1H), 4,11 (széles d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,71-3,69 (m, 1H), 3,49-3,35 (m, 1H), 3,24 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,95 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 17,7 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,40 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,52-1,17 (m, 2H), 0,66 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Fermentációs eljárás

A példa % glükóz, 0,25 % borjú extraktum, 0,5 % baktopepton, 0,25 % NaCI és 0,8 % CaCO₃ komponenseket tartalmazó YMP₃ oltóközeget 0,1 % mennyiségben Pseudomonas fluorescens A2-2 törzs fagyasztott vegetatív állományával inokulálunk, és forgó-rázó berendezésben (250 fordulat/perc) 27 °C hőmérsékleten 30 órán keresztül inkubáljuk. Ezután az oltótenyészetet keverős fermentorban termelöközeghez adjuk, amely a következő komponenseket tartalmazza: 2 % dextróz, 4 % mannitol, 2 % szárított sörélesztö ( Vitalevor, Biolux, Belgium), 1 % (NH₄)₂SO₄, 0,04 % K₂HPO₄, 0,8 % KCI, 0,001 % FeCI₃, 0,1 % L-Tyr, 0,8 % CO₃Ca, 0,05 % PPG-2000, 0,2 % habosodásgátló szilikon (ASSAF-100, Rhodia, Nagy-Britannia). A sterilezést 122 °C ’••I S <·

-82- -···/· 4.

hőmérsékleten végezzük 30 percen keresztül. Az inokulált térfogat 2 térfogat%. A hőmérséklet 27 °C (0-16 h) és 24 °C (16-41 h). Az oldott oxigénnyomás 25 % feletti. A tenyészetet pH = 6,0 értéken szabályozzuk, amit a 28. órától kezdve a tenyésztés befejezéséig hígított kénsavval végzünk. A túlnyomás 0,5 bar. A tenyésztés 16. órájától a befejezésig 1 % mannitolt vagy szorbitolt (2 napos tenyésztésnél) vagy 2 % mannitolt vagy szorbitolt (3 napos tenyésztésnél) adagolunk.

A tenyésztés 41. vagy 64. órájában a tenyészközeget extrahálva kinyerjük a safracin B-t vagy a tisztított tenyészközeget káliumcianiddal kezelve a safracin B ciano-származékát kapjuk.

B példa

Safracin B ciano-származékának kinyerése a nyers extraktumból

A fermentációs közegből pH = 6 értéken tisztítással vagy szűréssel eltávolítjuk a szilárd anyagokat. A tisztított közeget hígított nátriumhidroxid oldattal pH = 9,5 értékre állítjuk, és kétszer 2:1 térfogatarányban etilacetáttal, metilénkloriddal vagy butilacetáttal extraháljuk. Az extrahálást keverős edényben végezzük 20 percen keresztül 8-10 °C hőmérsékleten. A két fázist folyadék-folyadék centrifugálással választjuk szét. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk vagy megfagyasztjuk, és a jeget szűréssel eltávolítjuk. Ezt a szerves fázist (etilacetátos fázis) olajos nyers extraktum eléréséig bepároljuk.

C példa

Safracin B ciano-származékának előállítása tisztított közegből

A fermentációs közeget pH = 6 értéken tisztítva vagy szűrve eltávolítjuk a szilárd anyagokat. A tisztított közeget koncentrált ecetsavval pH = 3,9 értékre állítjuk. 1 I mennyiségre számolva 0,5 g káliumcianidot adunk hozzá, és 1 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetve inkubáljuk. Ezután 15 °C hőmérsékletre hűtjük, és hígított nátriumhidroxid oldattal pH = 9,5 értékre állítjuk. Az elegyet 2:1,5 térfogatarányban etilacetáttal extraháljuk. Az extrahálást keverős edényben végezzük 20 percen keresztül 8-10 °C hőmérsékleten. A két fázist folyadék-folyadék centrifugálással választjuk szét. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Ezt a szerves fázist (etilacetátos fázis) olajos nyers extraktum kialakulásáig bepároljuk. Az extraktumot flash kromatográfiásan (SiO₂, etilacetát/metanol 20:1-10:1-5:1 gradiens) tisztítva kvantitatív kitermeléssel 2 vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.

Rf: 0,5 (etilacetát/metanol 5:1);

* -»··| J ···«

-83- f «-··<? J.

t_R = 19,9 perc [HPLC, Delta Pack C4, 5 pm, 300 A, 150 x 3 mm, λ = 215 nm, sebesség = 0,7 ml/perc, hőmérséklet = 50 °C, gradiens: CH₃CN - vizes NaOAc (10 mmol/l) 85 % - 70 % (20’)].

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 6,54 (dd, Ji = 4,4 Hz, J₂ = 8,4 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,87 (bs, 1H), 3,65 (ddd, Ji = 1,5 Hz, J₂ = 8,7 Hz, J₃ = 9,9 Hz, 1H), 3,35 (széles d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,152,96 (m, 4H), 2,92 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,47 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,64 (dd, Ji = 2,7 Hz, J₂ = 11,1 Hz, J₃ = 14,1 Hz, 1H), 0,79 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 186,0 (q), 175,9 (q), 156,2 (q), 146,8 (q), 142,8 (q), 140,7 (q), 136,6 (q), 130,5 (q), 128,8 (q), 127,0 (q), 120,5 (s), 117,4 (q), 116,5 (q), 60,8 (t), 60,4 (s), 58,7 (t), 56,2 (s, ) 55,7 (s), 54,8 (s), 54,8 (s), 54,4 (s); 50,0 (s), 41,6 (t), 39,8 (d), 25,2 (d), 24,4 (d), 21,2 (t), 15,5 (t), 8,4 (t).

ESI-MS m/z: számolt a C^HssNsOe összegképletre: 549,6; talált (M+Na)⁺: 572,3.

D példa

Egy 75 I térfogatú fermentorban 50 I közeget töltünk, amely a következő komponenseket tartalmazza: 2 % dextróz, 4 % mannitol, 2 % szárított sörélesztő, 1 % ammóniumszulfát, 0,04 % kálium-szekunder-foszfát, 0,8 % káliumklorid, 0,001 % vas(lll)-klorid-6-hidrát, 0,1 % L-tirozin, 0,8 % kalciumkarbonát, 0,05 % polipropilénglikol 2000 és 0,2 % habosodásgátló ASSAF 1000. Sterilizálás után A2-2 törzs (FERM BP-14) oltótenyészetével (2 %) inokuláljuk, és levegőztetés és kevertetés közben 2724 °C hőmérsékleten 64 órán keresztül tenyésztjük (levegőztetés 75 l/perc, kevertetés 350-500 fordulat/perc). A pH értéket hígított kénsav automata adagolásával a 24. órától a folyamat befejezéséig szabályozzuk. A 16. órától a folyamat befejezéséig 2 % mannitolt adagolunk. A kapott tenyészközegböl (45 I) a sejteket centrifugálással elválasztjuk, hígított nátriumhidroxiddal pH = 9,5 értékre állítjuk, és kétszer 25 I etilacetáttal extraháljuk. Az extrahálást keverős edényben végezzük 20 percen keresztül 8 °C hőmérsékleten. A két fázist folyadék-folyadék centrifugálással választjuk el. A szerves fázist -20 °C hőmérsékletre hütjük, a jeget kiszűrjük, és 40 g sötét olajos nyers extraktum kialakulásáig bepároljuk. A cianidcsoport bevitele és tisztítás után 3,0 g mennyiségben safracin B ciano-származékát kapjuk.

-84E példa

Egy 75 I térfogatú fermentorba 50 I közeget töltünk, amely a következő komponenseket tartalmazza: 2 % dextróz, 4 % mannitol, 2 % szárított sörélesztő, 1 % ammóniumszulfát, 0,02 % kálium-szekunder-foszfát, 0,2 % káliumklorid, 0,001 % vas(lll)klorid-6-hidrát, 0,1 % L-tirozin, 0,8 % kalciumkarbonát, 0,05 % polipropilénglikol 2000 és 0,2 % habosodásgátló ASSAF 1000. Sterilizálás után az A2-2 törzs (FERM BP-14) oltótenyészetével (2 %) inokuláljuk, és levegőztetés és kevertetés közben 27-24 °C hőmérsékleten 41 órán keresztül tenyésztjük (levegőztetés 75 l/perc, kevertetés 350-500 fordulat/perc). A pH-értéket a 28. órától a folyamat befejeződéséig hígított kénsav automata adagolásával szabályozzuk. A 16. órától a folyamat befejezéséig 1 % mannitolt adagolunk. A kapott tenyészközegből (45 I) a sejteket centrifugálással eltávolítjuk, 200 ml koncentrált ecetsavval pH = 3,9 értékre állítjuk, 25 g káliumcianidot (97 %) adunk hozzá, és 1 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 1500 ml 10 % nátriumhidroxid oldattal pH = 9,5 értékre állítjuk, majd 35 I etilacetáttal extraháljuk. Az extrahálást keverős edényben végezzük 20 percen keresztül 8 °C hőmérsékleten. A két fázist folyadék-folyadék centrifugálással elválasztjuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és 60 g sötét olajos nyers extraktum kialakulásáig bepároljuk. Kromatografálás után 4,9 g mennyiségben safracin B ciano-származékát kapjuk.

66. példa (66. reakcióvázlat)

7,83 g (0,0139 mól) 25 vegyület és 8,33 g (35,04 mmol) kereskedelmi forgalomban kapható Boc-Cys (Fm)- származék (Bachem) 535 ml diklórmetánban felvett oldatához kevertetés közben és argon atmoszférában 4,28 g (35,04 mmol) dimetilaminopiridint, majd 6,66 g (35,04 mmol) 1-[3-(dimetilamino)-propil]-3etilkarbodiimid-hidrokloridot adagolunk 23 °C hőmérsékleten, és 2,5 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakciót 500 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal megállítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 250 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (etilacetát/hexán 1:4-2:1 gradiens) tisztítva 12,21 g (93 %) 142 vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.

Rf: 0,35 (hexán/EtOAc 1:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 7,72 (d, J = 7,3 Hz, 2,7 Hz, 2H), 7,55 (dd, Jí = 14,6 Hz, J₂ = 7,6 Hz, 2H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,08-5,99

-85(m, 1H), 5,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,39 (dd, Ji - 17,3 Hz, J₂ 1,7 Hz, 1H), 5,24 (dd, Ji = 10,5 Hz, J₂ = 1,7 Hz, 1H), 5,09 (AB, J = 4,48 Hz, 2H), 5,07 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,34-4,29 (m, 2H), 4,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,16-4,04 (m, 4H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,93 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,23-3,17 (m, 2H), 3,0-2,89 (m, 3H), 2,65-2,57 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,76 (dd, Ji = 16,3 Hz, J₂ = 12,7 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI₃): δ = 170,9, 155,3, 148,9, 148,6, 146,1, 146,0, 144,7, 141,2, 141,1, 139,4, 134,0, 131,0, 130,1, 127,8, 127,2, 125,2, 125,0, 124,3, 121,3, 121,2, 120,1, 118,1, 117,6, 112,9, 101,4, 99,5, 80,3, 74,2, 65,6, 60,4, 60,1, 57,9, 57,4, 57,2, 57,1, 56,9, 55,6, 53,2, 47,0, 41,8, 41,7, 36,7, 35,3, 28,5, 26,6, 25,3, 15,9, 9,4.

ESI-MS m/z: számolt a C53H60N4O10S összegképlete: 945,13; talált (M+1)⁺: 946,3.

67. példa (67. reakcióvázlat)

12,01 g (0,0127 mol) 142 vegyület 318 ml diklórmetánban felvett oldatához |ςθνθι-|θ(θδ közben és argon atmoszférában 0,71 g (1,015 mmol) diklórbisz(trifenilfoszfin)-palládium(ll) reagenst, majd 3,6 ml (0,176 mól) ecetsavat adagolunk 23 °C hőmérsékleten. Ezután 10,27 ml (0,037 mól) tributil-ónhidridet csepegtetünk hozzá, és 10 percen keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan (hexánnal kompaktált SiO₂, etilacetát/hexán 1:4, 1:1-7:3 gradiens) tisztítva 10,89 g (95 %) 143 vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában.

Rf: 0,25 (hexán/EtOAc 2:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,58 (bs, 1H), 5,31 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,17-4,06 (m, 4-6H), 3,85 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,34 (széles d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,23 (széles d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,06 (széles d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,04-2,86 (m, 3H), 2,65-2,54 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,80 (dd, = 11,5 Hz, J₂= 15,8 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCh): δ = 175,3, 170,5, 154,9, 149,1, 147,6, 145,9, 145,8, _145ι7ι 144,5, 140,9, 140,8, 136,1, 130,9, 127,4, 126,9, 124,3, 124,7, 122,9, 119,7, 117,6, 112,3, 111,4, 106,6, 100,7, 99,7, 80,0, 64,2, 60,3, 59,8, 57,6, 57,0, 56,5, 56,4,

55,2, 52,7, 46,7, 46,5, 41,4, 41,3, 36,9, 36,6, 34,9, 28,2, 26,0, 24,9, 20,9, 20,7, 15,7, 14,1, 8,5.

ESI-MS m/z: számolt a C50H56N4O10S összegképletre: 905,5; talált (M+1)⁺: 906,3.

68. példa (68. reakcióvázlat) g (0,011 mol) 143 vegyület 185 ml vízmentes diklórmetánban felvett oldatához -10 °C hőmérsékleten (fürdöhőmérséklet -15 °C) 5,7 g (0,011 mól) benzolszelénsav-anhidrid 185 ml vízmentes diklórmetánban felvett oldatát adagoljuk az oldatban lévő esetleges fehér szilárd anyag visszatartásával. A reakcióelegyet 10 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 200 ml diklórmetánnal hígítjuk, és 500 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá -10 °C hőmérsékleten. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (etilacetát/hexán 1:1, 3:2, 7:3-4:1 gradiens) tisztítva 9,34 g (92 %) 144 vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában. A kromatografálás után kapott tisztított szilárd anyagot 250 ml diklórmetánban oldjuk, 3,3 g aktív szenet adunk hozzá, és a szuszpenziót 1 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet Celitrétegen szűrjük, és a szilárd anyagot 80 ml diklórmetánnal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson 25-30 °C hőmérsékleten eltávolítva 8,96 g (88 %) 144 vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában.

Rf: 0,30 és 0,25 (izomerelegy) [hexán/EtOAc 1:1], ¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃) [izomerelegy]: δ = 7,73-7,61 (m, 4H), 7,37-7,30 (m, 4H), 6,62 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,55 (bs, 1H), 5,34 (m, 2H), 5,08 (AB sziszt. ,J_AB = 6,7 Hz, 1H), 5,00 (AB sziszt., J_AB = 5,9 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,38 (dd, Ji = 4,9 Hz, J₂ = 12,9 Hz, 1H), 4,21 (dd, Jí = 6,3 Hz, J₂ = 12,9 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,02 (m, 3H), 3,87 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,15 (dd, Ji = 1,8 Hz, J₂ = 6,2 Hz, 2H), 3,07 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 2,94 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,08 (dd, Ji = 2,4 Hz, J₂ = 13,9 Hz, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCh) [izomerelegy]: δ = 200,6, 171,2, 160,4, 155,6, 148,9, 148,8, 148,3, 145,9, 145,8, 141,3, 141,2, 138,7, 130,9, 127,9, 127,4, 127,3, 127,3, 125,3, 125,1, 124,2, 120,1, 117,1, 111,9, 108,5, 105,0, 104,7, 101,7, 101,3, 99,5, 99,4, 80,5, 72,5, 70,8, 60,5, 60,1, 58,4, 58,0, 57,9, 56,9, 56,8, 56,3, 55,9, 55,5, 55,4,

53,8, 53,7, 47,1, 42,0, 41,8, 41,5, 37,4, 37,3, 35,6, 35,5, 28,5, 25,8, 25,7, 16,1, 16,0, 7,7, 7,3.

ESI-MS m/z: számolt a C50H56N4O11S összegképletre: 921,3; talált (M+1)⁺: 922,3.

69. példa (69. reakcióvázlat)

3,44 ml DMSO 396 ml vízmentes diklórmetánban felvett oldatához 3,27 ml (19,45 mmol) triflinsav-anhidridet adagolunk argon atmoszférában és -78 °C hőmérsékleten, és 20 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 8,92 g (9,6 mmol) 144 vegyület 124 ml vízmentes diklórmetánban felvett oldatát adagoljuk hozzá -78 °C hőmérsékleten, és argon atmoszférában 35 percen keresztül -40 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 13,5 ml (73,43 mmol) diizopropiletilamint adagolunk hozzá, és argon atmoszférában 45 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 3,65 ml (38,6 mmol) terc-butanolt, majd 11,6 ml (67,46 mmol) tercbutil-tetrametilguanidint adagolunk hozzá, és argon atmoszférában 40 percen keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 9,15 ml (96,78 mmol) ecetsavanhidridet adunk hozzá, és további 1 órán keresztül 23 C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 250 ml diklórmetánnal hígítjuk, és 500 ml telített vizes ammóniumklorid oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, és egymás után 500 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd 500 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk 25-30 °C hőmérsékleten. A maradékot flash kromatográfiásan (etilacetát/hexán 1:4-2:3 gradiens) tisztítva 4,99 g (68 %) 145 vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában.

Rf_: o,44 (hexán/EtOAc 3:2).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3) [izomerelegy]: δ - 6,79 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,20 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,25 (bs, 1H), 4,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,17 (dd, J1 = 1,3 Hz, J₂ = 11,7 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 207,3, 170,9, 168,8, 155,4, 149,8, 148,6, 146,0, 141,1, 140,7, 131,7, 130,6, 125,1, 120,6, 118,3, 113,7, 102,2, 99,4, 80,0, 61,6, 60,4, 59,8, 59,4, 59,2, 57,7, 55,0, 54,7, 54,0, 41,9, 41,6, 33,1, 31,8, 28,7, 23,9, 20,6, 16,1, 14,3, 9,8.

ESI-MS m/z: számolt a C38H46N4O11S összegképletre: 766,86; talált (M+1)⁺: 767,3.

70. példa (70. reakcióvázlat)

1,0 g (1,3 mmol) 145 vegyület 50 ml acetonitrilben és 25 ml diklórmetánban felvett oldatához 1,52 g (10,01 mmol) nátriumjodidot adagolunk 23 C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, 1,33 g (10,01 mmol) alumíniumtrikloridot adagolunk hozzá részletekben és 0 °C hőmérsékleten, majd 2,5 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 25 ml diklórmetánnal hígítjuk, és 100 ml telített vizes nátriumkáliumtartarát oldatot adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, és kétszer 75 ml diklórmetánnal extraháljuk. A vizes fázist ezután 50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal elegyítjük, és kétszer 50 ml diklórmetánnal tovább extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson 25 °C alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan (aminoszilikagél, etilacetát/hexán gradiens) tisztítva 487 mg (60 %) 35 vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában. A termék kísérleti adatai azonosak a PCT/GB00/01852 számú iratban megadott adatokkal.

A 36, ET-770 és ET-743 vegyieteket a PCT/GB00/01852 számú iratban ismertetett eljárással állítjuk elő.

2. útvonal

71. példa (71. reakcióvázlat)

9,84 g (18,97 mmol) 21 vegyület 569 ml THF és 285 ml víz elegyében felvett oldatát jégfürdőn 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 1,96 g (28,45 mmol) NaNO₂ reagenst és 18,97 ml (0,33 mól) 90 % vizes ecetsavat adunk hozzá 0 °C hőmérsékleten, és 18 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután ismét 0 °C hőmérsékletre hütjük, 300 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatot (lúgos pH), majd 500 ml diklórmetánt adagolunk hozzá, és extrahálás után a vizes fázist kétszer 300 ml diklórmetánnal ismét extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket 379 ml metanolban oldjuk, és 38 ml 1 mol/l nátriumhidroxid oldatot adagolunk hozzá 0 °C hőmérsékleten. Az elegyet 4 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 0 °C hőmérsékleten 600 ml etilacetáttal hígítjuk, a szerves fázist 400 ml víz és 100 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldat (lúgos pH) elegyével mossuk. Extrahálás után a vizes fázist háromszor 30 ml etilacetáttal tovább extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash

-89- .· .:.

kromatográfiásan (SiO₂, hexán/etilacetát 3:1-2:1 gradiens) tisztítva 4,55 g (46 %) 146 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,33 (hexán/EtOAc 1:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 6,48 (s, 1H), 6,15-6,02 (m, 1H), 5,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,39 (dd, J1 = 1,5 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,26 (dd, J1 = 1,5 Hz, J₂ = 10,5 Hz, 1H), 4,24-4,15 (m, 3H), 4,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,64 (dt, J1 = 3,3 Hz, J₂ = 11,1 Hz, 1H), 3,43 (dd, J1 = 3,3 Hz, J₂ = 10,5 Hz, 1H), 3,38-3,34 (m, 2H), 3,31 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 3,22 (dd, J₁ = 2,4 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 3,10 (dd, J1 = 8,1 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,49 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,88 (dd, J1 = 12 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 148,6, 146,7, 144,4, 143,0, 138,9, 133,9, 130,2, 129,1, 121,1, 120,9, 117,7, 117,4, 116,8, 113,3, 112,3, 101,1, 74,3, 63,7, 60,6, 60,1, 58,1, 56,9, 56,7, 55,4, 41,7, 26,2, 25,7, 15,7, 9,3.

ESI-MS m/z: számolt a C₂₉H₃3N₃O6 összegképletre: 519,59; talált (M+1)⁺: 520,5.

72. példa (72. reakcióvázlat)

47,35 g (0,091 mól) 146 vegyület 54,6 g (0,137 mól) kereskedelmi forgalomban kapható Boc-Cys (Fm)-származék 2,8 I diklórmetánban felvett oldatához kevertetés közben és argon atmoszférában 5,6 g (0,046 mól) dimetilaminopiridint, majd 43,6 g (0,227 mól) l-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilkarbodiimid-hidrokloridot csepegtetünk 1,5 óra alatt és 23 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet további 1 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakciót 1 I telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal megállítjuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 500 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (etilacetát/hexán 1:4-3:1 gradiens) tisztítva 74,3 g (93 %) 147 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,5 (hexán/EtOAc 1:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,63-7,55 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,07-5,97 (m, 1H), 5,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,34 (dd, = 1,8 Hz, J₂ = 17,4 Hz, 1H), 5,23 (dd, J, = 1,8 Hz, J₂ = 10,5 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,32-4,29 (m, 1H), 4,133,91 (m, 9H), 3,72 (s, 3H), 3,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,26-3,17 (m, 2H), 2,96-2,87 (m,

-90 3H), 2,68-2,54 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,83 (dd, Ji = 12,6 Hz, J₂= 15,9 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCh): δ = 170,9, 155,4, 149,0, 147,1, 146,2, 146,0, 144,7, 143,0, 141,1, 139,4, 134,1, 131,5, 129,1, 127,8, 127,2, 125,0, 121,3, 120,9, 120,1, 118,2, 117,6, 117,2, 112,9, 112,4, 101,4, 80,3, 76,6, 74,4, 65,3, 61,0, 60,4, 57,4, 56,9, 56,7, 55,6, 53,0, 46,9, 41,8, 36,7, 35,3, 31,8, 28,5, 26,6, 25,2, 22,9, 16,0, 14,4, 9,5.

ESI-MS m/z: számolt a C51H56N4O9S összegképletre: 900,3; talált (M+1)⁺: 901,3.

73. példa (73. reakció vázlat)

0,562 g (0,624 mol) 147 vegyület 3,12 ml CH₃CN oldószerben felvett oldatához 1,07 ml (9,36 mmol) MEMCI, 2,17 ml (12,48 mmol) DIPEA és 0,0076 g (0,06 mmol) DMAP reagenseket adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 5,5 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 50 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, és 50 ml 0,1n sósavval extraháljuk. A vizes fázist 50 ml CH₂CI₂ oldószerrel ismét extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (CH₂CI₂/EtOAc 10:1, 5:1 gradiens) tisztítva 539 mg (87 %) 148 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,50 (CH₂CI₂/AcOEt 6:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 7,73-7,71 (m, 2H), 7,57 (dd, J1 =7,2 Hz, J₂ = 15,3 Hz, 2H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,29-7,26 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,08-5,99 (m, 1H), 5,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,35 (dd, J₁ = 1,2 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,21 (bs, 1H), 5,13 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,04 (széles d, J = 9 Hz, 1H), 4,33-4,29 (m, 2H), 4,16-3,90 (m, 8H), 3,85-3,78 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,603,55 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,31 (széles d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,21-3,17 (m, 2H), 2,982,88 (m, 3H), 2,64-2,56 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,75 (dd, J1 = 11,7 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 170,5, 155,0, 148,6, 148,5, 148,2, 145,77, 145,6, 144.4, 140,8, 140,7, 139,0, 133,6, 130,7, 130,5, 127,4, 126,9, 124,8, 124,6, 123,8, 120,8, 119,7, 117,8, 117,2, 122,5, 111,9, 101,0, 98,1, 80,0, 77,4, 77,0, 76,6, 73,8, 71,6, 69,2, 65,0, 60,2, 60,0, 59,8, 59,0, 56,8, 56,7, 56,6, 55,2, 52,7, 46,6, 41,3, 36,2, 34,9, 29,6, 28,2, 26,3, 24,9, 15,6, 14,1,9,0.

ESI-MS m/z: számolt a C55H64N4O11S összegképletre: 988,4; talált (M+1)⁺: 989,3.

···: .s

- 91 - :* ^:·:· ·.:· 1

74. példa (74. reakcióvázlat)

38,32 g (0,039 mol) 148 vegyület 1 I diklórmetánban felvett oldatához kevertetés közben és argon atmoszférában 2,17 g (0,0031 mól) diklór-bisz(trifenilfoszfin)palládium(ll) reagenst, majd 11,1 ml (0,195 mól) ecetsavat adagolunk 23 °C hőmérsékleten. Ezután 36,5 ml (0,136 mól) tributil-ónhidridet csepegtetünk hozzá, és 15 percen keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan (hexánnal kompaktált szilikagél, etilacetát/hexán 0:100, 1:4, 1:3, 2:5, 2:3, 1:1, 2:1, 3:1-100:0 gradiens) tisztítva 35,07 g (95 %) 149 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,25 (hexán/EtOAc 2:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 7,74 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,63-7,53 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,30-7,27 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,87 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,69 (bs,1H),

5,37 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,44 (széles d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,18-3,70 (m, 11H), 3,69 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,34-3,18 (m,3H),

2,99-2 ,88 (m, 3H), 2,63-2,58 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,05 (s, 3H),1,78 (dd, J1 = 12,9 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 170,8, 155,2, 149,0, 148,0, 146,2, 146,0, 144,8, 141,1, 136,4, 131,3, 131,2, 127,8, 127,2, 125,1, 125,0, 123,2, 120,0, 118,1, 112,6, 111,6, 107,2, 101,0, 98,9, 98,8, 80,3, 71,8, 69,8, 64,9, 60,6, 60,2, 59,2, 57,1, 56,9, 55,5, 53,0, 47,0, 46,9, 41,8, 37,0, 35,3, 28,5, 26,2, 25,2, 21,9, 21,3, 16,1, 14,4, 9,0. ESI-MS m/z: számolt a C52H60N4O11S összegképletre: 948,4; talált (M+1)⁺: 949,3.

75. példa (75. reakcióvázlat) g (0,0158 mól) 149 vegyület 265 ml vízmentes diklórmetánban felvett oldatához -10 °C hőmérsékleten (fürdöhömérséklet -15 °C) 7,4 g (0,0143 mól) benzolszelénsav-anhidrid 265 ml vízmentes diklórmetánban felvett oldatát csepegtetjük 30 perc alatt az oldatban jelenlévő esetleges fehér szilárd anyag visszatartásával. A reakcióelegyet 10 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd 200 ml diklórmetánnal hígítjuk, és 500 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatot adagolunk hozzá -10 °C hőmérsékleten. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (etilacetát/hexán 1:2-100:0 gradiens) tisztítva 14,20 g (89 %) 150 vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában. A tisztított szilárd anyagot 250 ml diklórmetánban oldjuk, 4,95 g aktív szenet adunk hozzá, és a szuszpenziót 1 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután Celit-rétegen

-92 szűrjük, 80 ml diklórmetánnal mossuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 13,72 g (86 %) 150 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,37 (hexán/EtOAc 1:2).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃) [izomerelegy]: δ = 7,73 (t, J = 6,7 Hz, 4H), 7,63 (m, 2H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,40-7,34 (m, 4H), 7,31-7,27 (m, 4H), 6,62 (s, 2H), 5,86 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,35 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,20-4,01 (m, 8H), 3,97-3,86 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,80-3,74 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66-3,64 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,34-2,90 (m, 8H), 2,60-2,31 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,94-1,81 (m, 2H), 1,77 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,41 (s, 9H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3) [izomerelegy]: δ = 200,2, 198,3, 170,7, 170,5, 160,0, 155,2, 154,9, 148,5, 148,4, 145,5, 142,1, 140,9, 138,3, 130,9, 130,5, 130,0, 129,8,

127,5, 126,9, 125,0, 124,9, 124,7, 123,8, 122,5, 119,8, 117,2, 116,7, 111,5, 108,1,

104,6, 104,3, 101,3, 100,9, 98,0, 80,1, 72,1, 71,5, 70,5, 69,2, 69,0, 66,4, 63,5, 60,7,

60,1, 59,6, 58,9, 58,8, 58,0, 56,7, 56,4, 56,2, 55,9, 55,5, 55,0, 53,5, 46,7, 41,7, 41,3,

41,1 , 36,9, 35,2, 35,1, 31,4, 28,1,25,4, 25,3, 22,5, 15,7, 15,6, 14,0, 7,2.

ESI-MS m/z: számolt a C52H60N4O12S összegképletre: 964,4; talált (M+1)⁺: 965,3.

76. példa (76. reakcióvázlat)

Egy reakcióedényt lángon kétszer szárítunk, majd vákuummal és argonnal többször átöblítjük, és a reakció elvégzéséig argon atmoszférában tartjuk. 385,0 μΙ DMSO 42 ml vízmentes CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 366,5 μΙ (2,16 mmol) triflinsav-anhidridet csepegtetünk -78 °C hőmérsékleten, és 20 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 1 g (1,03 mmol) 150 vegyület 10 ml vízmentes CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatát adagoljuk hozzá egy adagolótölcséren keresztül, és 5 ml oldószerrel beöblítjük (adagolási idő 5 perc) -78 °C hőmérsékleten. Az adagolás során mindkét edényt -78 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegy színe sárgáról barnára változik. A reakcióelegyet 35 percen keresztül -40 C hőmérsékleten kevertetjük, melynek során sárgából sötétzöld színűre változik. Ezután 1,51 ml (9,55 mmol) 'Pr₂NEt reagenst csepegtetünk hozzá, és 45 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegy színe ennek során barnára változik. Ezután 409,5 ml (4,33 mmol) terc-BuOH reagenst és 1,31 ml (7,61 mmol) terc-butil

.... . .... ,j

- 93 - J.

tetrametilguanidint csepegtetünk hozzá, és 40 percen keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 1,03 ml (10,89 mmol) ecetsav-anhidridet csepegtetünk hozzá, és további 1 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyet 25 ml CH2CI2 oldószerrel hígítjuk, és 50 ml telített vizes ammóniumklorid oldattal, 50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd 50 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (belső átmérő 2,0 cm, magasság 9 cm, SiO₂, etilacetát/hexán 20:80, 30:70-40:60 gradiens) tisztítva 832,6 mg (99 %) 151 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,48 (hexán/EtOAc 3:2).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 6,78 (s, 1H), 6,09 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 5,6-Hz, 1H), 5,01 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,50 (bs, 1H), 4,34 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,28 (dd, Jf = 2,4 Hz, J₂ = 6,8 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,58 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,42-3,37 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,36-2,08 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 170,9, 168,9, 168,0, 155,4, 149,8, 148,6, 146,0, 141,1, 140,6, 131,6, 131,1, 130,6, 129,0, 125,1, 120,6, 118,3, 102,2, 98,4, 79,9, 71,9, 69,4, 61,6, 60,4, 59,8, 59,4, 59,2, 54,9, 54,7, 54,0, 41,6, 30,6, 29,1, 28,7, 23,9, 23,2, 20,6, 16,1, 14,2, 11,2, 9,8.

ESI-MS m/z: számolt a C40H50N4O12S összegképletre: 810,91; talált (M+1)⁺: 811,3.

77. példa (77. reakcióvázlat)

2,9 g (3,57 mmol) 151 vegyület 120 ml CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 1,4 ml (21,46 mmol) MeSOsH reagenst adagolunk 23 °C hőmérsékleten, és 30 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 200 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatot adagolunk hozzá 0 °C hőmérsékleten, majd a szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (etilacetát/hexán 0:1-1:0 gradiens) tisztítva 1,43 g (64 %) 35 vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. A fizikai adatok azonosak a PCT/GB00/01852 számú iratban ismertetett adatokkal.

A 36, ET-770 és ET-743 vegyületek előállíthatok a PCT/GB00/01852 számú iratban ismertetett eljárással.

-94 3. útvonal

A reakciósorozat első lépését (21 vegyület 146 vegyületté történő átalakítása) a 71. példa ismerteti.

78. példa (78. reakció vázlat) g (0,119 mól) kereskedelmi forgalomban kapható HO.Cys(Fm)-H.HCI reagens (Bachem) 500 ml acetonban és 500 ml vízben felvett oldatához 238 ml 1 mol/l nátriumkarbonát oldatot, majd 18,7 ml (0,131 mól) BnCO₂CI reagenst adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 30 percen keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakciót 1n sósavval (pH = 1) megállítjuk, és a reakcióelegyet háromszor 400 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot EtOAc/CH₂CI₂ 1:1 elegyben oldjuk, hexánnal kicsapjuk, és egy éjszakán keresztül 4 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. A szuszpenziót ezután szűrjük, és a szilárd anyagot 200 ml hexánnal mossuk. A szűrletet vákuumban szárítva 50,16 g (97 %) 152 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (300 MHz, CDCb): δ = 10,66 (bs, 1H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,69-7,64 (m, 2H), 7,62-7,29 (m, 9H), 5,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,14 (bs, 2H), 4,70-4,64 (m, 1H), 4,09-4,05 (m, 1H), 3,12-3,09 (m, 2H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI₃): δ = 175,2, 155,9, 145,5, 141,0, 135,8, 128,5, 128,2, 128,1, 127,5, 127,0, 124,7, 119,8, 84,8, 67,3, 46,8, 37,0.

ESI-MS m/z: számolt a C₂₅H₂₃NO₄S összegképletre: 433,52; talált (M+1)⁺: 434,4.

79. példa (79. reakcióvázlat) g (19,2 mmol) 146 vegyület és 12,5 g (28,8 mmol) 152 vegyület 800 ml diklórmetánban felvett oldatához kevertetés közben és argon atmoszférában 705 mg (5,77 mmol) dimetilaminopiridint, 9,2 g (48,1 mmol) 1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilkarbodiimidhidrokloridot, majd 7,4 ml (42,3 mmol) diizopropiletilamint csepegtetünk 1 óra alatt és 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1,5 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakciót 600 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal megállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 500 ml telített vizes ammóniumklorid oldattal, majd 500 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (RP18, CH₃CN/H₂O 4:1) tisztítva 13,89 g (77 %) 153 vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.

-95¹H-NMR (300 MHz, CDCh): δ = 7,74-7,72 (m, 2H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,37-7,24 (m, 9H), 6,39 (s, 1H), 6,09-5,96 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,34 (dd, = 1,5 Hz, J₂ = 17,4 Hz, 1H), 5,32 (bs, 1H), 5,24 (dd, Ji = 1,5 Hz, J₂= 10,2 Hz, 1H), 5,17-5,07 (m, 2H), 4,40 (dd, Ji = 3,6 Hz, J₂ = 10,8 Hz, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,18-4,01 (m, 6H), 3,92 (széles t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,30-3,19 (m, 3H), 2,99-2,85 (m, 3H), 2,65 (dd, Ji = 4,5 Hz, J₂ = 14,4 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,86 (dd, Ji = 11,7 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCh): δ = 170,2, 155,6, 148,6, 146,8, 145,7, 145,6, 144,3, 142,6, 140,7, 139,0, 133,7, 131,1, 128,8, 128,4, 128,1, 128,0, 127,4, 126,9, 124,7, 124,6, 121,0, 120,5, 119,7, 117,8, 117,3, 116,8, 112,5, 112,0, 101,0, 74,1, 67,0, 64,7, 60,7, 59,9, 57,0, 56,6, 56,3, 55,2, 53,1, 46,5, 41,4, 36,4, 34,8, 26,2, 24,8, 25,6, 9,2. ·

ESI-MS m/z: számolt a C54H54N4O9S összegképletre: 934,36; talált (M+1)⁺: 935,4.

80. példa (80. reakcióvázlat)

13,89 g (14,85 mmol) 153 vegyület 74,3 ml CH3CN oldószerben felvett oldatához 25,4 ml (223 mmol) MEMCI, 52 ml (297 mmol) DIPEA és 0,181 g (0,15 mmol) DMAP reagenseket adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 5 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 400 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, és 300 ml 0,1n sósavval, majd 3n sósavval (pH = 3) extraháljuk. A vizes fázist kétszer 50 ml CH₂CI₂ oldószerrel ismét extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, CH₂CI₂/EtOAc 10:1, 5:1 gradiens) tisztítva 13,47 g (88 %) 154 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,27 (CH₂CI₂/AcOEt 6:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 7,73-7,70 (m, 2H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,38-7,22 (m, 9H), 6,59 (s, 1H), 6,08-5,98 (m, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,35 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,31-5,28 (m, 1H), 5,23 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,12-5,05 (m, 2H), 4,37-4,29 (m, 2H), 4,15-3,77 (m, 9H), 3,68 (s, 3H), 3,58-3,55 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,30-3,27 (m, 1H), 3,21-3,16 (m, 2H), 2,96-2,84 (m, 4H), 2,64-2,58 (m, 1H), 2,55 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,75 (dd, J₁ = 12,3 Hz, J₂= 16,2 Hz, 1H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCh): δ = 171,9, 170,2, 155,5, 148,7, 148,6, 148,3, 145,8, ₁₄5,7, 144,5, 142,1, 140,9, 139,1, 136,1, 133,8, 130,8, 130,5, 128,5, 128,3, 128,1,

127,6 , 127,0, 124,9, 124,7, 123,9, 122,2, 120,9, 119,8, 117,8, 117,3, 112,6, 112,0, 101,1, 98,2, 74,0, 71,7, 69,3, 67,1, 65,1, 60,1, 59,8, 59,0, 56,9, 56,8, 56,7, 55,3, 53,3, 46,7, 41,4, 36,5, 35,0, 31,6, 29,7, 26,4, 25,0, 22,6, 15,7, 14,1, 9,2.

ESI-MS m/z: számolt a C₅8H₆₂N₄0nS összegképletre: 1023,2; talált (M+23)⁺: 1046,3.

81. példa (81. reakcióvázlat)

84 g (0,02 mol) 154 vegyület 530 ml diklórmetánban felvett oldatához kevertetés közben és argon atmoszférában 1,14 g (1,63 mmol) diklórbisz(trifenilfoszfin)-palládium(ll) reagenst, majd 11,64 ml (0,2 mól) ecetsavat adagolunk 23 °C hőmérsékleten. Ezután 27,44 ml (0,1 mól) tributil-ónhidridet csepegtetünk hozzá, és 15 percen keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután oszlopkromatográfiásan (hexánnal kompaktált SiO₂, etilacetát/hexán 1:4, 1:1, 3:2-7:3 gradiens) tisztítva 18,78 g (94 %) 155 vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,41-7,23 (m, 9H), 6,60 (s, 1H), 5,87 (bs, 2H), 5,74 (s, 1H), 5,40 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,56 (dd, Jí = 3 Hz, J₂ = 11,1 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,16-3,87 (m, 9H), 3,66 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,32-3,20 (m, 3H), 2,962,87 (m, 3H), 2,62-2,54 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,82 (dd, J1 = 13,2 Hz, J₂= 15,6 Hz, 1H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 170,0, 155,4, 149,0, 147,5, 145,7, 145,6, 144,4, 140,8, 135,9, 130,9, 128,4, 128,1, 128,0, 127,4, 126,9, 124,7, 124,6, 122,7, 119,7, 117,7, 112,4, 111,4, 100,6, 98,7, 71,5, 69,4, 67,0, 64,9, 63,9, 59,7, 59,6, 58,8, 57,0, 56,5, 56,4, 55,1, 54,9, 53,1, 52,5, 46,5, 41,4, 36,8, 34,9, 25,8, 24,7, 15,7, 8,7.

82. példa (82. reakcióvázlat)

18,5 g (18,82 mmol) 155 vegyület 530 ml vízmentes diklórmetánban felvett oldatához -10 °C hőmérsékleten (fürdöhőmérséklet -15 °C) 9,68 g (18,82 mmol) benzolszelénsav-anhidrid 290 ml vízmentes diklórmetánban felvett oldatát csepegtetjük az oldatban jelenlévő esetleges fehér szilárd anyag visszatartásával. A reakcióelegyet 10 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakciót 600 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal megállítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 300 ml CH₂CI₂ oldószerrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan (etilacetát/hexán 1:1, 3:2, 7:3

.... ,j

- 97 - .· :.:. J.

4:1 gradiens) tisztítva 17,62 g (88 %) 156 vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃) [izomerelegy]: δ = 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,40-7,29 (m, 9H), 6,59 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,23 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,15-5,05 (m, 4H), 4,76-4,68 (m, 1H), 4,64-4,55 (m, 1H), 4,40-4,37 (m, 1H), 4,15-3,68 (m, 8H), 3,60 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,25-2,78 (m, 7H), 2,38-2,24 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,58 (s, 3H).

ESI-MS m/z: számolt a C55H58N4O12S összegképletre: 999,13; talált (M+1)⁺: 1000,0.

83. példa (83. reakcióvázlat)

Egy reakcióedényt lángon kétszer szárítunk, majd vákuummal és argonnal többször átöblítjük, és a reakció megvalósításáig argon atmoszféra alatt tartunk. 178 μ| DMSO 20 ml vízmentes CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 169 μΙ (1 mmol) triflinsav-anhidridet csepegtetünk -78 °C hőmérsékleten, és 20 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 0,5 g (0,5 mmol) 156 vegyület 4 ml vízmentes CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatát adagoljuk hozzá egy adagolótölcsér alkalmazásával, és 1,5 ml oldószerrel beöblítjük (adagolási idő 5 perc) -78 °C hőmérsékleten. Az adagolás alatt mindkét reakcióedényt -78 °C hőmérsékleten tartjuk, és a reakcióelegy színe sárgáról barnára változik. A reakcióelegyet 35 percen keresztül -40 C hőmérsékleten kevertetjük, melynek során sárgáról sötétzöldre szinezödik. Ezután 0,7 ml (4,42 mmol) 'Pr₂NEt reagenst csepegtetünk hozzá, és 45 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten tartjuk, melynek során megbámul. Ezután 189 μΙ (2 mmol) terc-BuOH reagenst és 0,6 ml (3,49 mmol) terc-butil-tetrametilguanidint csepegtetünk hozzá, és 40 percen keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 0,47 ml (4,97 mmol) ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá, és 1 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegyet ezután 15 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, és 25 ml telített vizes ammóniumklorid oldattal, 25 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd 25 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (belső átmérő 2,0 cm, magasság 9 cm, SiO₂, etilacetát/hexán 1:4, 1:3, 1:2-1:1 gradiens) tisztítva 128 mg (30 %) 157 vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.

Rf: 0,37 (hexán/EtOAc 3:2).

-98 ¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 7,37 (bs, 5H), 6,66 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,83 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,34-4,17 (m, 7H), 3,90-3,87 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,89-2,90 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,15-2,04 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).

ESI-MS m/z: számolt a C43H48N4O12S összegképletre: 844,93; talált (M+1)⁺: 845,8.

84. példa (84. reakcióvázlat)

100 mg (0,118 mmol) 157 vegyület 2 ml CH2CI2 és 2 ml CH3CN elegyében felvett oldatához 71 mg (0,472 mmol) Nal és 60 ml (0,472 mmol) TMSCI reagenseket adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 50 percen keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakciót 30 ml vízzel megállítjuk, és az elegyet kétszer 20 ml CH₂CI₂ oldószerrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml telített vizes nátriumklorid oldattal, majd 20 ml telített vizes nátriumditionit oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (etilacetát/hexán 1:4, 1:2-1:1 gradiens) tisztítva 62 mg (70 %) 158 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,21 (hexán/EtOAc 1:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 7,36 (bs, 5H), 6,44 (s, 1H), 6,07 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,81 (bs, 1H), 5,10-5,00 (m, 3H), 4,82 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,49 (bs, 1H), 4,35-4,30 (m, 1H), 4,21-4,17 (m, 2H), 4,16-4,14 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,41-3,36 (m, 2H), 2,88-2,85 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24-2,03 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 170,5, 168,8, 155,9, 148,3, 146,0, 143,1, 141,2, 140,6, 136,6, 130,6, 130,0, 128,8, 128,7, 128,5, 121,0, 120,3, 118,3, 118,2, 113,7, 113,6, 102,2, 67,2, 61,5, 60,8, 60,3, 59,6, 59,5, 54,8, 54,7, 54,1, 41,9, 41,6, 32,9, 23,9, 20,8, 15,5, 9,8.

ESI-MS m/z: számolt a C39H40N4O10S összegképletre: 756,82; talált (M+1)⁺: 757,3.

85. példa (85. reakcióvázlat)

100 mg (0,132 mmol) 158 vegyület 6,8 ml metanolban felvett oldatához 360 μΙ HCO₂H reagenst és 140 mg (0,132 mmol) 10 % Pd/C katalizátort adagolunk 23 °C hőmérsékleten, és 15 percen keresztül kevertetjük. Ezután 7 ml toluolt adunk hozzá, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A toluollal végzett azeotrop desztillálást háromszor megismételjük. A maradékot ezután 15 ml diklórmetánnal hígítjuk, ··«· , ···· *

- 99 - ·* ^s-r ·.«· és 15 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal elegyítjük. A vizes fázist elválasztjuk, és kétszer 10 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson szarazra pároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (aminoszilikagél, etilacetát/hexán 1:2, 1.1-2.1 gradiens) tisztítva 57 mg (70 %) 35 vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában. A vizsgálati adatok azonosak a PCT/GB00/01852 számú iratban megadott adatokkal.

A 36 ET-770 és ET-743 vegyületeket a PCT/GB00/01852 számú iratban ismertetett eljárással állítjuk elő.

4. útvonal

A reakciósor első lépését (21 vegyület átalakítása 146 vegyületté) a 71. példa mutatja be.

86. példa (86. reakcióvázlat) mg (0,032 mmol) 146 vegyület, katalitikus mennyiségű DMAP és 5 mg (0,08 mmol) imidazol 0,05 ml DMF oldószerben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 12 5 μΙ (0,048 mmol) terc-butil-difenilszililkloridot adagolunk, és 4 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 30 ml vizet adunk hozzá 0 °C hőmérsékleten, és kétszer 40 ml hexán/etilacetát 1:10 eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, hexán/etilacetát 3:1) tisztítva 27 mg (88 %) 159 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,29 (hexán/EtOAc 3:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 7,72-7,41 (m, 2H), 7,40-7,20 (m, 8H), 6,46 (s, 1H), 6,16-6,00 (m, 1H), 5,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,63 (d, J - 1,5 Hz, 1H), 5’24 (dd, J₄ = 1,2 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,23 (dd, J1 = 1,2 Hz, J₂ = 10,2 Hz, 1H), 4,18 (d j = 2,4 Hz, 1H), 4,13-4,00 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,63 (dd, J1 = 2,4 Hz, J₂ = 7,5 Hz, 1H), 3,39-3,19 (m, 4H), 2,99 (dd, J1 = 8,1 Hz, J₂ - 18,0 Hz, 1H), 2,68 (d, J - 17,7 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,99 (dd, = 12,6 Hz, J₂ = 16,3 Hz, 1H), 0,89 (s, 9H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 148,3, 146,6, 144,0, 142,5, 139,0, 135,7, 135,4, 133,9, 133,6, 132,2, 131,2, 129,5, 129,4, 128,3, 127,5, 127,4, 121,8, 120,9, 118,7, 117,3, 117,2, 112,9, 111,7, 100,8, 74,2, 68,0, 61,6, 60,6, 60,3, 59,0, 57,4, 56,7, 55,4, 41,7, 29,6, 26,6, 26,5, 25,5, 18,9, 15,8, 9,3.

ESI-MS m/z: számolt a C4₅H₅iN3O₆Si összegképletre: 757,9; talált (M+1)⁺: 758,4.

-100 -

87. példa (87. reakcióvázlat)

4 g (3,17 mmol) 159 vegyület 16 ml CH3CN oldószerben felvett oldatához 2,6 ml (31,75 mmol) MOMBr, 8,3 ml (47,6 mmol) DIPEA és 16 mg (0,127 mmol) DMAP reagenseket adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 6 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 50 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, és 50 ml 0,1 n sósavval extraháljuk. A vizes fázist 50 ml CH₂Cb oldószerrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (S1O2, CH₂Cl2/EtOAc 15:1, 5:1 gradiens) tisztítva 1,78 g (70 %) 26 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. A termék fizikai adatai azonosak a PCT/GB00/01852 számú iratban megadott adatokkal.

A 11, 160, 161, 162 és 163 intermedier vegyületek előállítását az US 5.721.362 számú irat ismerteti.

88, példa (88. reakcióvázlat)

15,8 g (0,02 mól) 163 vegyület 250 ml vízmentes CH2CI2 oldószer és 300 ml acetonitril elegyében felvett oldatához 31,5 g (0,21 mól) Nal és 26,7 ml (0,21 mól) CITMS (kalciumhidriden frissen desztillálva) reagenseket adagolunk argon atmoszférában és 23 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 40 percen keresztül kevertetjük, majd 200 ml CH₂CI₂ és 300 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist kétszer 300 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (etilacetát/hexán 2:3) tisztítva 10,74 g (76 %) 164 vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.

Rf: 0,25 (hexán/EtOAc 3:2).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 6,57 (s, 1H), 6,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,96-5,85 (m, 1H), 5,76 (bs, 1H), 5,30 (dd, J1 = 1,5 Hz, J₂ = 17,3 Hz, 1H), 5,23 (dd, Ji = 1,5 Hz, J₂ = 10,2 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,58-4,45 (m, 3H), 4,34-4,28 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,17-4,00 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,40-3,38 (m, 2H), 2,91-2,85 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,24-2,23 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 170,1, 168,4, 155,2, 148,0, 145,5, 142,8, 140,7, 140,1, 132,7, 130,2, 129,6, 120,7, 119,9, 117,8, 113,3, 101,9, 65,6, 61,0, 60,4, 59,9, 59,2, 59,0, 54,3, 53,6, 41,5, 41,2, 31,6, 29,5, 23,5, 20,4, 15,6, 9,4.

ESI-MS m/z: számolt a C35H38N4O10S összegképletre: 706,76; talált (M+1)⁺: 707,2.

-101- : ··:··..·.:

89. példa (89. reakcióvázlat) g (2,85 mmol) 164 vegyület 142 ml diklórmetánban felvett oldatához kevertetés közben és argon atmoszférában 0,2 g (0,28 mmol) diklór-bisz(trifenilfoszfin)palládium(ll) reagenst és 0,65 ml (11,4 mmol) ecetsavat adagolunk 23 °C hőmérsékleten. Ezután 4,51 ml (17,02 mmol) tributil-ónhidridet csepegtetünk hozzá 25 perc alatt, majd 20 percen keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan (hexánnal kompaktált SiO₂, etilacetát/hexán 1:2-15:1 gradiens) tisztítva 1,38 g (78 %) 35 vegyületet kapunk. A termék fizikai adatai azonosak a PCT/GB00/01852 számú iratban megadott adatokkal.

A 36, ET-770 és ET-743 vegyületeket a PCT/GB00/01852 számú iratban ismertetett módon állítjuk elő.

5· útvonal

A reakciósorozat első lépését (21 vegyület átalakítása 146 vegyületté) a 71. példa ismerteti.

90. példa (90. reakcióvázlat)

8,72 g (16,78 mmol) 146 vegyület 20,1 ml DMF oldószerben felvett oldatához 3,43 g (50,34 mmol) imidazolt, 7,58 ml (50,34 mmol) terc-butil-dimetilklórszilánt, majd 0,2 g (1,7 mmol) DMAP reagenst adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 3,5 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakciót 100 ml vízzel megállítjuk, és az elegyet kétszer 75 ml etilacetát/hexán 1:3 eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml 0,1 mol/l sósavval mossuk, és a vizes fázist 40 ml etilacetát/hexán 1:3 eleggyel ismét extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (hexán/etilacetát 10:1, 3:1 gradiens) tisztítva 9,85 g (93 %) 165 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,39 (hexán/AcOEt 2:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 6,43 (s, 1H), 6,15-6,03 (m, 1H), 5,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,41 (dd, J1 = 1,5 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,26 (dd, J, = 1,5 Hz, J₂ = 10,5 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,20-4,08 (m, 3H), 3,97 (dd, J1 = 2,7 Hz, J₂ = 8,1 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,61 (dd, J, = 2,71 Hz, J₂ = 9,9 Hz, 1H), 3,18 (széles d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,22-3,16 (m, 2H), 2,99 (dd, Ji = 8,1 Hz, J₂ = 17,4 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,89 (dd, Ji = 12 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 0,8 (s, 9H), -0,05 (s, 3H), -0,09 (s, 3H).

• ···:: ···: .:

-102- :* .:, ¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 148,2, 146,5, 143,8, 142,4, 138,9, 133,8, 131,0, 128,0, 121,5, 120,4, 118,4, 117,1, 112,8, 111,6, 100,7, 74,0, 68,2, 61,5, 60,2, 58,6, 57,1, 56,5, 55,2, 41,3, 26,2, 25,4, 25,2, 20,6, 17,8, 15,3, 13,8, 9,0, -3,9, -6,0.

ESI-MS m/z: számolt a C35H47N3O6SÍ összegképletre: 633,85; talált (M+1)⁺: 634,2.

91. példa (91. reakció vázlat)

7,62 g (12,02 mmol) 165 vegyület 87,64 ml THF és 0,24 ml víz elegyében felvett oldatához 2,33 ml (20,43 mmol) MEMCI reagenst adagolunk -6 °C hőmérsékleten. Ezután 0,72 g (18,03 mmol) 60 % nátriumhidridet adagolunk hozzá 45 perc alatt, majd 1,5 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakciót 150 ml vízzel megállítjuk, és az elegyet kétszer 100 ml CH₂CI₂ oldószerrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk, így 8,69 g (100 %) 166 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában,, amely a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználható.

Rf: 0,2 (hexán/AcOEt 2:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 6,64 (s, 1H), 6,16-6,05 (m, 1H), 5,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,41 (dd, Jí = 1,51 Hz, J₂= 17,1 Hz, 1H), 5,29-5,24 (m, 2H), 5,14 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,21-4,06 (m, 3H), 4,01-3,95 (m, 2H), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,64-3,57 (m, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,29 (széles d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,25-3,15 (m, 2H), 3,00 (dd, J: = 8,1 Hz, J₂ = 17,4 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,82 (dd, = 12 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 0,79 (s, 9H), -0,06 (s, 3H), -0,11 (s, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 148,4, 148,1, 144,1, 139,2, 133,9, 130,9, 130,8, 130,2, 128,8, 125,1, 124,2, 121,5, 118,8, 117,45, 113,0, 111,9, 101,0, 98,2, 74,1, 71,7, 69,3, 68,3, 61,7, 59,6, 59,0, 58,9, 57,3, 57,1, 55,5, 41,6, 29,7, 26,4, 25,8, 25,5, 25,4, 15,7, 9,2, -5,6, -5,6.

ESI-MS m/z: számolt a C39H55N3O8SÍ összegképletre: 721,3; talált (M+1) . 722,3.

92. példa (92. reakcióvázlat)

10,76 g (14,90 mmol) 166 vegyület 275 ml vízmentes CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 837 mg (1,19 mmol) Pd(PPh₃P)₂CI₂ reagenst, 4,26 ml (74,5 mmol) ecetsavat, majd 11,85 ml (44,7 mmol) tributil-ónhidridet adagolunk argon atmoszférában 23 °C hőmérsékleten, és 15 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük (VRK vizsgálattal kiindulási anyag nem mutatható ki [etilacetát/hexán 1:1]). A reakcióelegyet ezután 100 ml hexánnal hígítjuk, és flash kromatográfiásan (SiO₂,

-103etilacetát/hexán 0:100, 1:4, 2:3-1:1 gradiens) tisztítva 9,95 g (98 %) 167 vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában.

Rf: 0,42 (hexán/EtOAc 3:7).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 6,63 (s, 1H), 5,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,17 (dd, J1 = 1,95 Hz, J₂ = 6,05 Hz, 1H), 4,11 (dd, J-ι = 7,0 Hz, J₂ = 12,5 Hz, 1H), 4,01-3,92 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,67 (m, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,24-3,13 (m, 3H), 2,99 (dd, J1 = 8,0 Hz, J₂ = 17,5 Hz, 1H), 2,67 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,80 (dd, J1 = 11,2 Hz, J₂= 14,9 Hz, 1H), 0,82 (s, 9H), -0,03 (s, 3H), -0,07 (s, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 148,4, 147,3, 145,5, 144,1, 136,2, 134,9, 134,8, 130,9, 130,2, 124,8, 123,1, 118,6, 112,8, 112,1, 106,2, 100,4, 98,4, 71,5, 69,2, 68,9, 61,7, 59,6, 58,7, 58,6, 56,9, 56,6, 55,3, 41,5, 29,5, 25,7, 25,3, 17,9, 15,5, 8,7, -5,7, 5,8.

ESI-MS m/z: számolt a CseHsiNsOsSi összegképletre: 681,89; talált (M+1)⁺: 682,3. HPLC: oszlop: Symmetry C18; mozgó fázis: AcN - 25 mmol/l foszfát puffer (pH = 5) az AcN vonatkozásában izokratikus (65 %) 5 perc alatt és AcN gradiens 65-92 % között 31 perc alatt; sebesség 0,6 ml/perc; t^a = 40 °C; retenciós idő: 27,89 perc; tisztaság a terület alapján: 89,62 %.

93, példa (93. reakcióvázlat)

9,95 g (14,6 mmol) 167 vegyület 300 ml vízmentes CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 7,51 g (14,6 mmol) benzolszelénsav-anhidrid (tisztaság 70 %) 120 ml vízmentes CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatát csepegtetjük argon atmoszférában és -15 °C hőmérsékleten (az oldatban lévő esetleges fehér szilárd anyag visszatartásával). A reakcióelegyet 15 percen keresztül -15 °C hőmérsékleten kevertetjük (VRK kiindulási anyag nem mutatható ki [etilacetát/hexán 2:3]). A reakcióelegyet 500 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal elegyítjük ezen a hőmérsékleten, majd a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 500 ml CH₂CI₂ oldószerrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, etilacetát/hexán 2:3-3:1) tisztítva 9,86 g (97 %) 168 vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában.

Rf: 0,33 (hexán/EtOAc 3:7).

-104- ^: .

¹H-NMR (300 MHz, CDCh) [izomer arány « 3:2]: δ = 6,59 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,19 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,86-3,75 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,72-3,68 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,50 (m, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,09 (dt, J = 3,2 Hz, J = 7,6 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,48 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,43 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,77 (s, 9H), 0,04 (s, 3H), 0,02 (s, 3H).

¹³C-NMR (75 MHtz, CDCI3): δ = 200,5, 197,2, 159,8, 157,7, 148,4, 148,2, 147,7, 140,0, 137,6, 130,5, 130,2, 129,9, 129,4, 124,9, 124,7, 124,0, 122,7, 117,1, 116,9, 113,4, 110,8, 103,9, 103,8, 101,0, 100,4, 97,8, 72,8, 71,3, 69,7, 68,9, 68,8, 65,4, 64,1, 60,2, 59,9, 59,3, 59,1, 59,0, 58,6, 58,5, 56,8, 56,5, 56,2, 55,5, 54,9, 54,8, 42,5, 41,1, 40,9, 35,8, 25,6, 25,5, 25,4, 25,3, 20,6, 17,9, 17,8, 15,5, 15,3, 13,8, 7,0, 6,7, 5,7, -6,0, -6,1.

ESI-MS m/z: számolt a C36H51N3O9SÍ összegképletre: 697,89; talált (M+1)⁺: 698,8. HPLC: oszlop: Symmetry C18; mozgó fázis: AcN - 25 mmol/l foszfát puffer (pH = 5); AcN gradiens 30-100 % 50 perc alatt; sebesség: 1,2 ml/perc; t^a: 40 °C; retenciós idő: 30,70 perc és 30,95 perc (két izomer); tisztaság a terület alapján: 60,77 % és 31,99 %.

94. példa (94. reakcióvázlat)

16,38 g (23,47 mmol) 168 vegyület 727 ml (0,03 mol/l) vízmentes THF oldószerben felvett oldatához 59 ml (59 mmol) 1 mol/l koncentrációjú, THF oldószerben felvett TBAF oldatot csepegtetünk 23 ^ÖC hőmérsékleten, majd 45 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 850 ml telített vizes nátriumklorid oldat és 950 ml CH2CI2 oldószer között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, etilacetát/hexán 40:60, 50:50, 70:30, 90:10-100:0 gradiens) tisztítva 12,17 g (89 %) 169 vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.

Rf: 0,1 (hexán/EtOAc 3:7).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃) [izomer arány: 3:2]: δ = 6,63 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 5,18 (d, J = 6,1 Hz, 1H),

-1055,08 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,00 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,87-3,64 (m, 6H), 3,55 (s, 3H), 3,51-3,44 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 3,18 (dt, J, = 2,9 Hz, J₂ = 7,3 Hz, 1H), 2,94 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,69 (s, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCI₃): δ = 200,2, 200,1, 159,6, 158,5, 148,5, 148,4, 148,1, 147,9, 140,5, 137,4, 130,9, 130,4, 130,1, 130,0, 125,1, 124,9, 123,8, 122,7, 116,9, 116,6, 113,3, 110,7, 104,5, 103,9, 101,4, 100,7, 98,1, 97,9, 71,9, 71,5, 71,4, 70,1, 69,0, 69,0, 62,0, 60,1, 59,5, 58,7, 58,5, 58,1, 57,4, 56,9, 56,8, 56,4, 55,9, 55,1, 55,0, 41,3, 41,0, 36,1, 31,3, 25,3, 25,2, 22,4, 15,6, 15,5, 13,8, 7,0, 6,8.

ESI-MS m/z: számolt a C30H37N3O9 összegképletre: 583,63; talált (M+1)⁺: 584,2.

95. példa (95. reakcióvázlat)

11,49 g (19,69 mmol) 169 vegyület és 11,32 g (29,53 mmol) Alloc-Cys-(Fm) (előállítható Kruse, C.H. és Holden, K.G.: J. Org. Chern., 50, 2792-2794 (1985)) 688 ml vízmentes CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 2,4 g (19,69 mmol) DMAP és 9 44 g (49,22 mmol) EDC.HCI reagenseket adagolunk 23 °C hőmérsékleten. Ezután 5,14 ml (29,53 mmol) DIPEA reagenst adunk hozzá 0 °C hőmérsékleten, és 3 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet egymás után 500 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, 400 ml telített vizes nátriumklorid oldattal, majd kétszer 300 ml telített vizes ammóniumklorid oldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, etilacetát/hexán 1:1, 6:4-7:3 gradiens) tisztítva 14,76 g (79 %) 170 vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.

Rf: 0,31 és 0,40 (hexán/EtOAc 3:7 [izomerelegy]).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 4H), 7,63 (dd, J = 7,0 Hz, J = 15,3 Hz, 4H), 7,38 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 7,29 (m, 4H), 6,61 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,89 (m, 2H), 5,73 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,55 (m, 1H), 5,32 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,13 (d, J =6,0 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,56 (m, 4H), 4,51 (m, 2H), 4,38 (dd, J1 =4,5 Hz, J₂ = 12,6 Hz, 1H), 4,22 (dd, J1 = 6,2 Hz, J₂ = 11,1 Hz, 1H), 4,14-3,88 (m, 12H), 3,83 (s, 3H), 3,79-3,69 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 3,56 (m, 4H), 4,49 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 3,16 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,07 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,00-2,81 (m, 6H), 2,46-2,34 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 1,83 (dd, J1 = 9,5 Hz, J₂ = 15,1 Hz, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).

-106¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 200,3, 198,4, 170,3, 160,0, 158,1, 148,7, 148,7,

148,5, 148,2, 145,6, 145,6, 145,5, 142,2, 141,1, 141,0, 141,0, 138,5, 132,4, 132,3,

131, 1, 130,6, 130,1, 129,8, 128,8, 127,6, 127,1, 127,1, 125,1, 125,0, 124,8, 124,7,

124, 7, 124,0, 122,7, 119,9, 118,1, 118,0, 117,2, 116,8, 111,6, 108,3, 104,8, 104,5,

101, 5, 101,0, 98,2, 98,2, 72,3, 71,7, 71,7, 70,6, 69,3, 69,2, 66,4, 66,0, 66,0, 65,5, 63,8, 60,8, 60,2, 59,8, 59,0, 58,9, 58,1, 56,8, 56,6, 56,5, 56,3, 56,1, 55,7, 55,3, 55,2, 53,9, 46,9, 41,9, 41,4, 41,2, 37,2, 36,9, 35,4, 31,5, 29,6, 25,6, 25,4, 22,6, 15,8, 15,7, 14,1, 7,3, 7,0.

ESI-MS m/z: számolt a C51H56N4O12S összegképletre: 948,36; talált (M+1)⁺: 949,3.

96. példa (96. reakcióvázlat)

Egy reakcióedényt lángon kétszer megszárítunk, vákuummal és argonnal többször átöblítjük, és a reakció megvalósításáig argon atmoszféra alatt tartjuk. 5,4 ml DMSO 554 ml vízmentes CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 5,11 ml (30,4 mmol) triflinsav-anhidridet csepegtetünk -78 °C hőmérsékleten, és 20 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 14,43 g (15,2 mmol) 170 vegyület 188 ml vízmentes CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatát csepegtetjük hozzá -78 °C hőmérsékleten egy adagolótölcséren keresztül. Az adagolás alatt mindkét edényt -78 °C hőmérsékleten tartjuk, és a reakcióelegy színe sárgára változik. A reakcióelegyet ezután 35 percen keresztül -40 °C hőmérsékleten kevertetjük, melynek során a színe sárgáról sötétzöldre változik. Ezután 21,2 ml (121,6 mmol) ^!Pr₂NEt reagenst csepegtetünk hozzá, és 45 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegy színe halvány barnára változik. Ezután 5,8 ml (60,8 mmol) terc-BuOH reagenst és 18,3 ml (106,4 mmol) terc-butil-tetrametilguanidint csepegtetünk hozzá, és 40 percei-, keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 14,34 ml (152 mmol) ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá, és 1 órán keresztül 23 C hőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután 38 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, és 500 ml telített vizes ammóniumklorid oldattal, 500 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd 500 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, etilacetát/hexán 3:7-4:6 gradiens) tisztítva 6,24 g (52 %) 171 vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.

Rf: 0,38 (hexán/EtOAc 1:1).

¹H-NMR (CDCI3): δ = 6,78 (s, 1H), 6,07 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,92 (m, 1H), 5,32 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,31 (dd, J1 = 1,5 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,23

-107 (dd, Ji = 1,5 Hz, J₂ = 10,4 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,53-4,51 (m, 3H), 4,35-4,27 (m, 2H), 4,24 (s, 1H), 4,18-4,13 (m, 2H), 3,94-3,84 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,58 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,43-3,37 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,36-2,06 (m, 2H), 2,02 (s, 3H).

¹³C-NMR (CDCI₃): δ = 170,23, 168,49, 155,26, 149,62, 148,26, 145,63, 140,85, 140,24, 132,74, 131,60, 130,11, 124,89, 124,70, 120,14, 117,89, 117,84, 113,21, 101,89, 98,03, 92,67, 71,60, 69,04, 65,70, 61,20, 60,35, 59,36, 59,01, 58,89, 54,71, 54,42, 53,79, 41,53, 41,19, 32,68, 29,53, 23,57, 20,26, 15,62, 9,45.

ESI-MS m/z: számolt a C₃9H₄₆N₄Oi₂S összegképletre: 794,87; talált (M+1)⁺: 796; (M+23)⁺: 817.

HPLC: oszlop: Symmetry C18; mozgó fázis: AcN/foszfát puffer (pH = 5) 45-65 % gradiens 15 perc alatt és 65-90 % gradiens 36 perc alatt; sebesség 0,8 ml/perc; t^a = 40 °C; retenciós idő: 19,734 perc; tisztaság terület alapján: 83,17 %.

97. példa (97. reakció vázlat)

2,26 g (2,85 mmol) 171 vegyület 74 ml vízmentes CH₂CI₂ és 74 ml acetonitril elegyében felvett oldatához 3,42 g (22,8 mmol) nátriumjodidot és 2,6 ml (22,8 mmol) TMSCI reagenst (kalciumhidriden frissen desztillálva) adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 35 percen keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 150 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal elegyítjük ezen a hőmérsékleten, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 100 ml CH₂CI₂ oldószerrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 2,4 g (100 %) 164 vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában, amely a következő reakcióban további tisztítás nélkül felhasználható. A 164 vegyület fizikai adatait a 88. példa tartalmazza.

A 164 vegyület átalakítását 35 vegyületté a 89. példa mutatja be.

Az intermedier 35, 36, ET-770 és ET-743 vegyületeket a PCT/GB00/01852 számú iratban ismertetett módon állítjuk elő.

6. útvonal

98. példa (98. reakcióvázlat) g (7,6 mmol) 144 vegyület 140 ml metanolban felvett oldatához 15,1 ml 1 mol/l nátriumhidroxid oldatot adagolunk, és 10 percen keresztül 23 C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml telített vizes ammóniumklorid oldattal elegyítjük, a szerves fázist elválasztjuk, és 5 % sósavval mossuk sárga elszíneződé

-108sig. A szerves extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, etilacetát/hexán 0:1, 1:3, 1:2, 1:1, 1:1-3:1 gradiens) tisztítva 3,76 g (85 %) 161 vegyületet kapunk. A 161 vegyület fizikai adatai azonosak az US 5.721.362 számú iratban megadott adatokkal.

99. példa (99. reakcióvázlat)

200 mg (0,37 mmol) 161 vegyület és 240 mg (0,55 mmol) 152 vegyület 20 ml vízmentes CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 110 mg (0,925 mmol) DMAP és 170 mg (0,925 mmol) EDC.HCI reagenseket adagolunk 23 °C hőmérsékleten, és 1,5 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 15 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, 15 ml telített vizes nátriumklorid oldattal, majd kétszer 10 ml telített vizes ammóniumklorid oldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, etilacetát/hexán 1:4-1:2 gradiens) tisztítva 285 mg (80 %) 172 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,3 (hexán/EtOAc 2:1).

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,59-7,57 (m, 2H), 7,40-7,28 (m, 9H), 6,60 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,11-5,08 (m, 4H), 4,52-4,49 (m, 1H), 4,21-3,90 (m, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,21 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,09 -2,90 (m, 6H), 2,41 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,34-2,31 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,88-1,83 (m,1H), 1,77 (s, 3H).

¹³C-NMR (CDCI3): δ = 198,7, 170,5, 158,4, 155,9, 148,9, 148,8, 145,8, 142,5, 141,3, 136 2 131,4, 130,0, 128,8, 128,6, 128,4, 127,9, 127,3, 125,3, 125,0, 124,9, 123,0, 120,1, 117,5, 108,5, 104,8, 101,7, 99,5, 70,8, 67,4, 60,5, 57,8, 57,0, 56,5, 55,5, 47,1, 41,6, 37,4, 37,1, 31,8, 25,8, 22,8, 15,9, 14,3, 7,6.

ESI-MS m/z: számolt a C₅₃H₅4N40iiS összegképletre: 954,35; talált (M+23)⁺: 977,8.

100. példa (100. reakcióvázlat)

Egy reakcióedényt lángon kétszer megszárítunk, majd vákuummal és argonnal többször átöblítjük, és a reakció megvalósításáig argon atmoszférában tartjuk. 977 μΙ DMSO 118 ml vízmentes CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatához 930 μΙ (5,5 mmol) triflinsav-anhidridet csepegtetünk -78 °C hőmérsékleten, és 20 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 2,63 g (2,75 mmol) 172 vegyület 26 ml vízmentes CH₂CI₂ oldószerben felvett oldatát adagoljuk hozzá egy adagolótól-109 csérrel, és 13 ml oldószerrel beöblítjük (adagolási idő 5 perc) -78 °C hőmérsékleten. Az adagolás alatt mindkét reakcióedényt -78 °C hőmérsékleten tartjuk, és a reakcióelegy színe sárgáról barnára változik. A reakcióelegyet 35 percen keresztül -40 °C hőmérsékleten kevertetjük, melynek során a színe sárgáról sötétzöldre változik. Ezután 3,48 ml (22 mmol) 'Pr₂NEt reagenst csepegtetünk hozzá, és 45 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten reagáltatjuk, melynek során a reakcióelegy megbámul. Ezután 1,04 ml (11 mmol) terc-BuOH reagenst és 3,31 ml (19,25 mmol) terc-butiltetrametilguanidint csepegtetünk hozzá, és 40 percen keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 2,6 ml (27,5 mmol) ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá, és 1 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 70 ml CH₂CI₂ oldószerrel hígítjuk, és 180 ml telített vizes ammóniumklorid oldattal, 180 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd 180-ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan (SiO₂, hexán/etilacetát 4:1, 3:1-2:1 gradiens) tisztítva 1,145 g (52 %) 173 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,31 (hexán/EtOAc 3:2).

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 7,37 (bs, 5H), 6,67 (s, 1H), 6,08 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,19-5,00 (m, 4H), 4,82 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,49 (bs, 1H), 4,32-4,15 (m, 5H), 3,67 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,44 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 6 Hz, 1H), 2,902,87 (m, 2h), 2,28 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,15-2,07 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). ¹³C-NMR (CDCI3): δ = 170,6, 168,5, 155,8, 149,9, 148,5, 146,0, 141,2, 140,6, 136,6, 132,0, 130,4, 128,8, 128,7, 128,5, 125,2, 124,9, 120,5, 118,2, 113,7, 113,6, 102,2, 99 4 67,2, 61,6, 60,7, 59,7, 59,3, 57,6, 55,1, 54,8, 54,2, 41,9, 41,6, 33,0, 29,9, 23,9, 20,6, 15,6, 9,8.

ESI-MS m/z: számolt a C41H44N4O11S összegképletre: 800,87, talált (M+23) . 823,7.

101, példa (101. reakcióvázlat)

100 mg (0,125 mmol) 173 vegyület 2 ml CH₂CI₂ és 2 ml CH3CN elegyében felvett oldatához 75 mg (0,5 mmol) nátriumjodidot és 63 ml (0,5 mmol) TMSCI reagenst adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és 50 percen keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakciót 30 ml vízzel megállítjuk, és az elegyet kétszer 20 ml CH₂CI₂ oldószerrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml telített vizes nátriumklorid oldattal, majd 20 ml telített vizes nátriumditionit oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kroma

-110tográfiásan (SiO₂, etilacetát/hexán 1:4, 1:2-1:1 gradiens) tisztítva 66 mg (70 %) 158 vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf: 0,21 (hexán/EtOAc 1:1).

A 158 vegyület fizikai adatai azonosak a 19. példában megadott adatokkal.

A 158 vegyületet 35 vegyületté alakítjuk a 85. példában leírt módon.

Az intermedier 36, ET-770 és ET-743 vegyületek előállítását a PCT/GB00/01852 számú irat ismerteti.

Irodalmi hivatkozások

EP 309.477 számú irat;

US 5.721.362 számú irat;

Sakai, R., Jares-Erijman, E.A., Manzanares, I., Elipe, M.V.S. és Rinehart, K.L.: J. Am. Chem. Soc.,118, 9017-9023 (1996);

Martinez, E.J., Owa, T., Schreiber, S.L. és Corey, E.J.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 3496-3501 (1999);

JP-A2 59/225.189 számú irat;

JP-A2 60/084.288 számú irat;

Arai, T., Kubo, A.: The Alkaloids, Chemistry and Pharmacology, Brossi, A., kiadó; Academic, New York, 21, 56-110(1983);

Remers, W.A.: The Chemistry of Antitumor Antibiotics, 2, Wiley, New York, 93-118 (1988);

Gulavita, N.K., Scheuer, P.J., Desilva, E.D., Abst. Indo-United Statess Symp. on Bioactive Compounds from Marine Organisms, Goa, India, 1989. február 23-27. , 28. oldal;

Arai, T., Takahashi, Κ., Kubo, A.: J. Antibiot. 30, 1015-1018 (1977);

Arai, T., Takahashi, K., Nakahara, S., Kubo, A: Experientia 36, 1025-1028 (1980);

Mikami, Y., Takahashi, K., Yazawa, K., Hour-Young, C„ Arai, T., Saito, N., Kubo, A.: J. Antibiot. 41,734-740 (1988);

Arai, T., Takahashi, K., Ishiguro, K.,Yazawa, K.: J. Antibiot. 33, 951-960 (1980),

Yazawa, K., Takahashi, K., Mikami, Y., Arai, T., Saito, N., Kubo, A.: J. Antibiot., 39, 1639-1650 (1986);

Arai, I., Yazawa, K„ Takahashi, K., Maeda, A., Mikami, Y.: Antimicrob. Agent Chemother., 28, 5-11 (1985);

Takahashi, K., Yazawa, K., Kishi, K., Mikami, Y., Arai, T., Kubo, A.. J. Antibiot., 35, 196-201 (1982);

-111 Yazawa, K., Asaoka, T., Takahashi, K., Mikami, Y„ Arai, T.: Antibiot, 35, 915-917 (1982);

Frincke, J.M., Faulkner, D.J.: J. Am. Chern. Soc. 104, 265-269 (1982);

He, H.Y., Faulkner, D.J.: J. Org. Chern., 54, 5822-5824 (1989);

Kubo, A., Saito, N., Kitahara, Y., Takahashi, K., Tazawa, K., Arai, T.: Chern. Pharm.

Bull., 35, 440-442 (1987);

Trowitzsch-Kienast, W., Irschik, H., Reichenback, H., Wray, V., Höfle, G.: Liebigs Ann. Chern., 475-481 (1988);

Ikeda, Y., Idemoto, H., Hirayama, F., Yamamoto, K., Iwao, K., Asano, T., Munakata, T.: J. Antibiot. 36, 1279-1283 (1983);

Asaoka, T., Yazawa, K, Mikami, Y., Arai, T., Takahashi, K.: J. Antibiot., 35, 1708• 1710(1982);

Lown, J.W., Hanstock, C.C., Joshua, A.V., Arai, T„ Takahashi, K.: J. Antibiot., 36, 1184-1194 (1983);

Munakata és munkatársai: US 4.400.752 számú irat (1984);

Y. Ikeda és munkatársai: The Journal of Antibiotics, XXXVI. kötet, 10. szám, 1284. oldal (1983);

R. Cooper, S. Unger: The Journal of Antibiotics, XXXVIII. kötet, 1. szám (1985);

Corey és munkatársai: US 5.721.362 számú irat (1998);

Corey és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 118. kötet, 9202-92034. oldal (1996),

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96. kötet, 3496-3501. oldal (1999).

Claims (29)

-112Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás spiroamin-1,4-híddal rendelkező ekteinaszcidin vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1,4-hidat alakítunk ki egy 1-helyzetben labilis csoporttal szubsztituált 10-hidroxi, 18-védett hidroxi, di-6,8-én-5-on fúzionált gyűrűs vegyület alkalmazásával, ahol a C-18 védőcsoportot eltávolítjuk a spiroamin bevitele előtt.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ekteinaszcidin vegyület 21-hidroxilcsoportot tartalmaz, és az eljárás során egy 21-cianocsoportot 21-hidroxilcsoporttá alakítunk.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a spiroamin egy spirokinolin.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1-helyzetben labilis csoportot tartalmazó 10-hidroxi, 18-védett hidroxi, di-6,8-én-5-on fúzionált gyűrűs vegyület 18-védett csoportján a védőcsoport MOM, metoximetilcsoport vagy MÉM, metoxietoximetilcsoport.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1-helyzetben lévő labilis csoport egy -CH₂-O-CO-CNHProt¹-CH₂-S-H képletű hívódért ciszteiniloximetiléncsoport.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Prot' jelentése Boc, terc-butiloxikarbonilcsoport; Troc, 2,2,2-triklóretiloxikarbonilcsoport; Cbz, benziloxikarbonilesöpört vagy Alloc, alliloxikarbonilcsoport.

7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Prot¹ védőcsoportot a C-18 védőcsoporttal azonos lépésben távolítjuk el.

8 Az 5., 6. vagy 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1helyzetben található labilis csoportot egy -CH₂-0-C0-CNHProt’-CH₂-S-Prot² képletű 1-helyzetű szubszituensböl állítjuk elő.

9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Prot² jelentése Fm, 9-fluorenilmetilcsoport.

10. A 8. vagy 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1helyzetben található -CH₂-O-CO-CNHProt'-CH₂-S-Prot² képletű szubsztituens! egy -CH₂-O-H szubsztituens észterezésével állítjuk elő.

11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eszterezést a 10-hidroxi, di-6,8-én-5-on szerkezet kialakítása előtt végezzük.

•••j; ···: .:

-113- f H··..*· J.

12. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezést a 10-hidroxi, di-6,8-én-5-on szerkezet bevitele után végezzük.

13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1-aminometilén, 5-védett hidroxi, 7,8-dioximetilén, 18-hidroxi, 21-ciano fúzionált gyűrűs vegyületböl indulunk ki.

14. A 13. igényépont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1-aminometiléncsoportot átmenetileg védőcsoporttal blokkoljuk a 18-hidroxilcsoport megvédéséig, majd az átmeneti védöcsoportot eltávolítjuk.

15. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a C-18 hidroxilcsoportot az 1-észter funkció kialakítása után védjük.

16. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1aminometiléncsoportot 1-hidroximetiléncsoporttá alakítjuk, és az 1hidroximetiléncsoportot átmeneti védőcsoporttal védjük a 18-hidroxilcsoport megvédéséig, majd az átmeneti védőcsoportot eltávolítjuk.

17. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1-helyzetben labilis csoportot tartalmazó 10-hidroxi, 18-védett hidroxi, di-6,8-én-5-on fúzionált gyűrűs vegyületet (XIV) képletű 21-Nuc vegyületböl kiindulva állítjuk elő, ahol az A vagy E gyűrűk közül legalább az egyik kinolingyűrű, és Nuc jelentése nukleofil szer maradéka.

18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (XIV) képletű vegyület cianosafracin B.

19. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyület (XXIIb) általános képletű vegyület, a képletben R¹ és R⁴ jelentése együtt (IV), (V), (VI) vagy (VII) képletű csoport, R⁵ jelentése hidroxilcsoport vagy ennek védett vagy származékká alakított változata, R^14a és R^14b jelentése egyidejűleg hidrogénatom vagy az egyik jelentése hidrogénatom és a másik jelentése hidroxilcsoport, vagy ennek védett vagy származékká alakított változata, így metoxicsoport vagy etoxicsoport, vagy

R^14a és R^14b jelentése együtt ketocsoport,

R¹² jelentése -NCH₃- képletű csoport,

R¹⁵ jelentése hidroxilcsoport vagy ennek védett vagy származékká alakított változata, R¹⁸ jelentése hidroxilcsoport vagy ennek védett vagy származékká alakított változata.

20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R⁵ jelentése 1-5 szénatomos alkanoiloxicsoport.

-114- : J.

21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R⁵ jelentése acetiloxicsoport.

22. A 19., 20. vagy 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R^14a és R^14b jelentése hidrogénatom.

23. A 19-22. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R¹⁵ jelentése hidrogénatom.

24. A 19-23. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R²¹ jelentése hidroxilcsoport vagy cianocsoport.

25. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R⁷ és R⁸ jelentése együtt -O-CH₂-O- képletű csoport.

26. A 19-25. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R¹ és R⁴ jelentése együtt (IV) képletű csoport.

27. Az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ekteinaszcidin vegyület ekteinaszcidin 743.

28. Eljárási lépés ekteinaszcidin vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a 28 ip. reakcióvázlat szerint egy lépésben eltávolítjuk mindkét védőcsoportot, a képletekben

Prot^NH jelentése amino védőcsoport és Prot^OH jelentése hidroxi védőcsoport.

29. Az 1-27. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 28. igénypont szerinti eljárási lépést valósítunk meg.

A meghatalmazott:

DANUBIA

Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.

$

Schláfer László szabadalmi ügyvivő íö .T&j.j/aC

MM 03. M