DE60129753T2

DE60129753T2 - ET-743 Analoga als Antitumoralverbindungen

Info

Publication number: DE60129753T2
Application number: DE60129753T
Authority: DE
Inventors: Ignacio Manzanares; Maria Jesus Pharma Mar Martin; Alberto Pharma Mar Rodrigues; Simon Pharma Mar Munt; Carmen Pharma Mar Cuevas; Marta Pharma Mar Perez
Original assignee: Pharmamar SA
Current assignee: Pharmamar SA
Priority date: 2000-05-15
Filing date: 2001-05-15
Publication date: 2008-04-30
Anticipated expiration: 2021-05-16
Also published as: EP1496060A1; DE60112286T2; ATE300547T1; KR20030005308A; DK1287004T3; NZ521807A; EA200201210A1; UA75597C2; PT1496060E; EP1496060B1; EP1287004B1; EA006070B1; HUP0300648A2; EA006369B1; PT1289999E; ATE368671T1; DK1289999T3; KR100777464B1; SI1496060T1; AU2001256496C1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft antitumorale Verbindungen, insbesondere antitumorale Analoga von Ecteinascidin 743, ET-743.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die europäische Patentschrift 309477 betrifft die Ecteinascidine 729, 743, 745, 759A, 759B und 770. Von diesen Ecteinascidinverbindungen wird offenbart, daß sie antibakterielle und andere nützliche Eigenschaften haben. Ecteinascidin 743 durchläuft jetzt klinische Versuche als Antitumormittel.
Ecteinascidin 743 hat eine komplexe Tris(tetrahydroisochinolinphenol)-Struktur der folgenden Formel (I):
In Ecteinascidin 743 hat die 1,4-Brücke die Struktur der Formel (IV):
Zu anderen bekannten Ecteinascidinen gehören Verbindungen mit einem andersartigen verbrückten cyclischen Ringsystem, wie es beispielsweise in Ecteinascidin 722 und 736 vorkommt, wobei die Brücke die Struktur von Formel (V) hat:
die Ecteinascidine 583 und 597, wobei die Brücke die Struktur von Formel (VI) hat:
und Ecteinascidin 594 und 596, wobei die Brücke die Struktur von Formel (VII) hat:
Die vollständige Struktur für diese und verwandte Verbindungen ist in J. Am. Chem. Soc. (1996) 118, 9017-9023, angegeben. Dieser Artikel ist durch Bezugnahme einbezogen.
Die Ecteinascidine werden gegenwärtig durch Isolation aus Extrakten des Meeresmanteltierchens Ecteinascidin turbinata hergestellt. Die Ausbeute ist niedrig und nach alternativen Herstellungsverfahren wird gesucht.
Ein synthetisches Verfahren zum Erzeugen von Ecteinascidinverbindungen ist in der US-Patentschrift 5721362 beschrieben, siehe auch WO 9812198 . Das beanspruchte Verfahren ist lang und kompliziert. Zur Veranschaulichung gibt es 38 Beispiele, die jeweils einen oder mehrere Schritte in der Synthesefolge beschreiben, um bei Ecteinascidin 743 anzukommen.
Der Anspruch 25 der US-Patentschrift 5721362 ist auf eine intermediäre Phenolverbindung einer gegebenen Formel (11) gerichtet, welche wir auch als Intermediat 11 oder Int-11 bezeichnen. Es hat die folgende Bis(tetrahydroisochinolinphenol)-Struktur (II):
wobei MOM ein Methoxymethylsubstituent ist und TBDPS ein tert-Butyldiphenylsilylsubstituent ist.
Ausgehend von Intermediat 11 ist es möglich, ein anderes interessierendes Antitumormittel, Phthalascidin, zu synthetisieren, siehe Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 3496-3501, 1999. Phthalascidin ist ein Bis(tetrahydroisochinolinphenol)-Derivat der Formel (III):
Allgemeiner sind Phthalascidin und verwandte Verbindungen in WO 0018233 beschrieben. Anspruch 1 ist auf Verbindungen der Formel:
gerichtet, worin die Substituentengruppen, definiert durch R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ und R₉, jeweils unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus H, OH OR', SH, SR', SOR', SO₂R', NO₂, NH₂, NHR', N(R')₂, NHC(O)R', CN, Halogen, =O, C(=O)H, C(=O)R', CO₂H, CO₂R', C₁-C₁₂-Alkyl, C₂-C₁₂-Alkenyl, C₂-C₁₂-Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkyl und substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaromat, ausgewählt sind;
worin jede der R'-Gruppen unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, NO₂, NH₂, SH, CN, Halogen, =O, C(=O)H, C(=O)CH₃, CO₂H, CO₂CH₃, C₁-C₁₂-Alkyl, C₂-C₁₂-Alkenyl, C₂-C₁₂-Alkinyl, Aryl, Aralkyl und Heteroaromat, ausgewählt ist;
worin jeder gestrichelte Kreis ein, zwei oder drei optionale Doppelbindungen darstellt; worin R₇ und R₈ zu einem carbocyclischen oder heterocyclischen Ringsystem verbunden sein können;
und worin X₁ und X₂ jeweils unabhängig so wie vorstehend für R₁-R₈ definiert sind und weiterhin verschiedene gestattete Definitionen einschließen.
Weitere natürlich vorkommende Verbindungen sind bekannt, denen ein verbrücktes cyclisches Ringsystem fehlt. Zu ihnen gehören die Bis(tetrahydroisochinolinchinon)-antitumor-antimikrobiellen Antibiotika Safracine und Saframycine und die marinen Naturstoffe Renieramicine und Xestomycin, isoliert aus kultivierten Mikroben oder Schwämmen. Sie alle haben ein gemeinsames dimeres Tetrahydroisochinolinkohlenstoffgerüst. Diese Verbindungen können im Hinblick auf das Oxidationsmuster der aromatischen Ringe in vier Typen, Typen I bis IV, klassifiziert werden.

Typ I, dimere Isochinolinchinone, ist ein System der Formel (VIII), am häufigsten vorkommend in dieser Klasse von Verbindungen, siehe die folgende Tabelle 1. TABELLE I Struktur von Typ-I-Saframycin-Antibiotika

	Substituenten
Verbindung	R^14a	R^14b	R²¹	R^25a	R^25b	R^25c
Saframycin A	H	H	CN	O	O	CH₃
Saframycin B	H	H	H	O	O	CH₃
Saframycin C	H	OCH₃	H	O	O	CH₃
Saframycin G	H	OH	CN	O	O	CH₃
Saframycin H	H	H	CN	OH	CH₂COCH₃	CH₃
Saframycin S	H	H	OH	O	O	CH₃
Saframycin Y₃	H	H	CN	NH₂	H	CH₃
Saframycin Yd₁	H	H	CN	NH₂	H	C₂H₅
Saframycin Ad₁	H	H	CN	O	O	C₂H₅
Saframycin Yd₂	H	H	CN	NH₂	H	H

Saframycin Y_2b	H	Q^b	CN	NH₂	H	CH₃
Saframycin Y_2b-d	H	Q^b	CN	NH₂	H	C₂H₅
Saframycin AH₂	H	H	CN	H^a	OH^a	CH₃
Saframycin AH₂Ac	H	H	CN	H	OAc	CH₃
Saframycin AH₁	H	H	CN	OH^a	H^a	CH₃
Saframycin AH₁Ac	H	H	CN	OAc	H	CH₃
Saframycin AR₃	H	H	H	H	OH	CH₃

^a Zuordnungen sind austauschbar.
^b wobei die Gruppe Q die Formel (IX) hat

Die aromatischen Ringe von Typ I sind in den Saframycinen A, B und C; G und H; und S, isoliert aus Streptomyces lavendulae als Nebenkomponenten, zu sehen. Ein Cyanderivat von Saframycin A, genannt Cyanochinonamin, ist aus den japanischen Kokai-JP-A2 59/225189 und 60/084288 bekannt. Die Saframycine Y₃, Yd₁, Ad₁ und Yd₂ wurden von S. lavendulae durch gerichtete Biosynthese mit geeigneter Ergänzung des Kulturmediums erzeugt. Die Saframycine Y_2b- und Y_2b-d-Dimere, erzeugt durch Verbinden des Stickstoffs an dem C-25 von einer Einheit mit dem C-14 der anderen, wurden ebenfalls in ergänzten Kulturmedien von S. lavendulae erzeugt. Die Saframycin AR₁ (AH₂), ein mikrobielles Reduktionsprodukt von Saframycin A an C-25, erzeugt durch Rhodococcus amidophilus, wird ebenfalls durch nichtstereoselektive chemische Reduktion von Saframycin A mit Natriumborhydrid als 1:1-Gemisch von Epimeren und nachfolgende chromatographische Trennung [das andere Isomer AH₁ ist weniger polar] hergestellt. Das weitere Reduktionsprodukt Saframycin AR₃, 21-Decyano-25-dihydro-saframycin A (= 25-Dihydrosaframycin B), wurde durch die gleiche mikrobielle Umwandlung hergestellt. Ein anderer Typ von mikrobieller Umwandlung von Saframycin A unter Verwendung einer Nocardia-Spezies erzeugte Saframycin B, und weitere Reduktion durch eine Mycobacterium-Spezies erzeugte Saframycin AH¹Ac. Die 25-O-Acetate von Saframycin AH₂ und AH₁ sind für biologische Studien ebenfalls chemisch hergestellt worden.

Typ-I-Verbindungen der Formel (X) sind auch aus Meeresschwämmen isoliert worden, siehe Tabelle II. TABELLE II STRUKTUREN VON TYP-I-VERBINDUNGEN AUS MEERESSCHWÄMMEN

	Substituenten
	R^14a	R^14b	R²¹	R
Renieramycin A	OH	H	H	-C(CH₃)=CH-CH₃
Renieramycin B	OC₂H₅	H	H	-C(CH₃)=CH-CH₃
Renieramycin C	OH	O	O	-C(CH₃)=CH-CH₃
Renieramycin D	OC₂H₅	O	O	-C(CH₃)=CH-CH₃
Renieramycin E	H	H	OH	-C(CH₃)=CH-CH₃
Renieramycin F	OCH₃	H	OH	-C(CH₃)=CH-CH₃
Xestomycin	OCH₃	H	H	-CH₃

Die Renieramycine A-D wurden aus dem antimikrobiellen Extrakt eines Schwamms, einer in Mexiko gesammelten Reniera-Spezies, zusammen mit den biogenetisch verwandten monomeren Isochinolinen Renieron und verwandten Verbindungen isoliert. Die Struktur von Renieramycin A wurde anfänglich mit invertierter Stereochemie bei C-3, C-11 und C-13 zugeordnet. Jedoch enthüllte sorgfältige Untersuchung der ¹H-NMR-Werte auf neue verwandte Verbindungen die Renieramycine E und F, isoliert aus dem gleichen, in Palau gesammelten Schwamm, daß die Ringverbindung von Renieramycinen identisch mit der von Saframycinen war. Dieses Ergebnis führte zu der Schlußfolgerung, daß die früher zugeordnete Stereochemie der Renieramycine A bis D die gleiche sein muß wie die von Saframycinen.
Xestomycin wurde in einem Schwamm, einer in den Gewässern von Sri Lanka gesammelten Xestospongia-Spezies, gefunden.

Zu Typ-II-Verbindungen der Formel (XI) mit einem reduzierten Hydrochinonring gehören die Saframycine D und F, isoliert aus S. lavendulae, und die Saframycine Mx-1 und Mx-2, isoliert aus Myxococcus xanthus. Siehe Tabelle III. TABELLE III Typ-II-Verbindungen

	Substituenten
Verbindung	R^14a	R^14b	R²¹	R^25a	R^25b	R^25c
Saframycin D	O	O	H	O	O	CH₃
Saframycin F	O	O	CN	O	O	CH₃
Saframycin Mx-1	H	OCH₃	OH	H	CH₃	NH₂
Saframycin Mx-2	H	OCH₃	H	H	CH₃	NH₂

Das Typ-II-Gerüst wird in den Antibiotika-Safracinen A und B, isoliert aus kultivierten Pseudomonas fluorescens, gefunden. Diese Antibiotika der Formel (XII) bestehen aus einer Tetrahydroisochinolinchinon-Untereinheit und einer Tetrahydroisochinolinphenol-Untereinheit.
wobei R²¹ -H in Safracin A und -OH in Safracin B ist.
Saframycin R, die einzige Verbindung, die als das Typ-IV-Gerüst klassifiziert ist, wurde ebenfalls aus S. lavendulae isoliert. Diese Verbindung der Formel (XII), bestehend aus einem Hydrochinonring mit einer Glycolesterseitenkette an einem der phenolischen Sauerstoffatome, ist wegen ihrer moderaten Toxizität als Prodrug von Saframycin A denkbar.
Alle diese bekannten Verbindungen haben ein kondensiertes System von fünf Ringen (A) bis (E), wie in der folgenden Struktur der Formel (XIV) gezeigt ist:
Die Ringe A und E sind in den Ecteinascidinen und einigen anderen Verbindungen phenolisch, während in anderen Verbindungen, vornehmlich den Saframycinen, die Ringe A und E chinolisch sind. In den bekannten Verbindungen sind die Ringe B und D Tetrahydro, während der Ring C Perhydro ist.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gemäß dieser Erfindung werden Verbindungen der Formel:
bereitgestellt, worin:
R¹ ist ausgewählt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CH₂-NHR^a und und -CH₂-OR^a, worin R^a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl-CO-; Halogenalkyl-CO-; Halogenalkyl-O-CO-; Arylalkenyl-CO-, worin die Aryl-Gruppe ausgewählt ist aus Phenyl, Biphenyl und Naphthyl; Heteroaryl-CO-, worin das Heteroaryl ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Stickstoff Schwefel und Sauerstoff; Alkenyl-CO-; und Aminosäureacyl;
R⁵ ist OH; Acetyloxy oder eine andere Acyloxy-Gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen;
R¹⁸ ist -OH und
R²¹ ist -CN.
Ferner werden gemäß der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel bereitgestellt:
worin
R¹ -CH₂-OR^a ist,
worin R^a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl-CO-; Halogenalkyl-CO-; Cycloalkylalkyl-CO-; Halogenalkyl-O-CO-; Arylalkenyl-CO-, worin die Aryl-Gruppe ausgewählt ist aus Phenyl, Biphenyl und Naphthyl; Heteroaryl-CO-, worin das Heteroaryl ein, zwei oder drei Heteroatome enthällt, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; Alkenyl-CO-; Alkenyl und Aminosäureacyl;
R⁵ ist -OR'', worin R'' ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H; Alkyl-CO-; Cycloalkyl-CO- und Halogenalkyl-CO-; R¹⁸ ist -OR, worin R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl-CO-; Cycloalkylalkyl-CO-; und
R²¹ ist -CN.
Die vorliegende Erfindung stellt neue Verbindungen mit dem kondensierten System von fünf Ringen (A) bis (E) bereit. Insbesondere stellt sie neue Verbindungen bereit, die aus Intermediaten, die in WO 9812198 beschrieben sind, oder nach einem neuen Verfahren, das Teil dieser Erfindung ist, hergestellt werden können. Hinsichtlich des letzteren beziehen wir uns auf unsere WO 0069862 , veröffentlicht am 23. November 2000, und diese betrifft halbsynthetische Verfahren und neue Verbindungen. Die vorliegende Anmeldung beansprucht Priorität vor dieser PCT-Einreichung, wobei von uns dieser Text als Fundstelle bis zu dem Umfang einbezogen wird, dass sich darin eine Offenbarung befindet, die in der vorliegenden Erfindung nicht enthalten ist.
In WO 0069862 sind verschiedene Wege für die Herstellung von Ecteinascidin-Verbindungen, einschließlich Ecteinascidin 743 ebenso wie Ecteinascidinanaloga einschließlich Phthaliscidin, beschrieben. Die vorliegende Erfindung gründet sich teilweise auf die Verwendung von Intermediaten von WO 0069862 , um weitere Analoga der Ecteinacidine herzustellen.
BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN
Wir haben gefunden, daß Verbindungen der Erfindung außergewöhnliche Wirksamkeit bei der Behandlung von Krebs wie beispielsweise Leukämien, Lungenkrebs, Dickdarmkrebs, Nierenkrebs und Melanom haben.
So stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Säugers, insbesondere eines Menschen, der von Krebs befallen ist, bereit, welches Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon an das befallene Individuum umfaßt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung oder Verbindungen der Erfindung enthalten, ebenso wie Verfahren zu deren Herstellung.
Zu Beispielen pharmazeutischer Zusammensetzungen gehören alle festen (Tabletten, Pillen, Kapseln, Körner usw.) oder flüssigen (Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) mit geeigneter Zusammensetzung oder oraler, topischer oder parenteraler Verabreichung, und sie können die reine Verbindung oder in Kombination mit einem beliebigen Träger oder anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthalten. Diese Zusammensetzungen können steril sein müssen, wenn sie parenteral verabreicht werden.
Die Verabreichung der Verbindungen oder Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann durch ein beliebiges geeignetes Verfahren, wie beispielsweise intravenöse Infusion, orale Zubereitungen, intraperitoneale und intravenöse Verabreichung geschehen. Wir bevorzugen, daß Infusionszeiten von bis zu 24 Stunden, stärker bevorzugt 2-12 Stunden, verwendet werden, wobei 2-6 Stunden am meisten bevorzugt werden. Kurze Infusionszeiten, welche erlauben, daß die Behandlung ohne einen Aufenthalt über Nacht im Krankenhaus ausgeführt wird, sind besonders wünschenswert. Jedoch kann die Infusion 12 bis 24 Stunden oder sogar länger, wenn erforderlich, dauern. Die Infusion kann in geeigneten Intervallen von, angenommen, 2 bis 4 Wochen ausgeführt werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der Erfindung enthalten, können durch Liposom- oder Nanokügelchen-Einkapselung in Formulierungen mit verzögerter Freisetzung oder durch andere Standardzuführungsmittel zugeführt werden.
Die korrekte Dosierung der Verbindungen variiert entsprechend der speziellen Formulierung, der Art der Applikation und dem speziellen Situs, Wirt und zu behandelnden Tumor. Andere Faktoren, wie Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Diät, Zeit der Verabreichung, Geschwindigkeit der Ausscheidung, Zustand des Wirts, Arzneimittelkombinationen, Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der Krankheit sollen in Betracht gezogen werden. Die Verabreichung kann innerhalb der maximal tolerierten Dosis kontinuierlich oder periodisch ausgeführt werden.
Die Verbindungen und Zusammensetzungen dieser Erfindung können mit anderen Arzneimitteln verwendet werden, um eine Kombinationstherapie bereitzustellen. Die anderen Arzneimittel können einen Teil der gleichen Zusammensetzung bilden oder als gesonderte Zusammensetzung für die Verabreichung zu der gleichen Zeit oder zu einer verschiedenen Zeit bereitgestellt werden. Die Identität des anderen Arzneimittels ist nicht besonders begrenzt und zu geeigneten Kandidaten gehören:

a) Arzneimittel mit antimitotischen Wirkungen, insbesondere diejenigen, die auf cytoskeletale Elemente zielen, einschließlich Mikrotubulusmodulatoren wie beispielsweise Taxanarzneimittel (wie beispielsweise Taxol, Paclitaxel, Taxoter, Docetaxel), Podophylotoxine oder Vincaalkaloide (Vincristin, Vinblastin);
b) Antimetabolit-Arzneimittel, wie beispielsweise 5-Fluoruracil, Cytarabin, Gemcitabin, Purinanaloga (wie beispielsweise Pentostatin, Methotrexat);
c) Alkylierungsmittel wie beispielsweise Stickstoffsenfgase (wie Cyclophosphamid oder Ifosphamid);
d) Arzneimittel, die auf DNA zielen, wie beispielsweise die Antracyclin-Arzneimittel Adriamycin, Doxorubicin, Pharmorubicin oder Epirubicin;
e) Arzneimittel, die auf Topoisomerasen zielen, wie beispielsweise Etoposid;
f) Hormone und Hormonagonisten oder -antagonisten, wie beispielsweise Östrogene, Antiöstrogene (Tamoxifen und verwandte Verbindungen) und Androgene, Flutamid, Leuprorelin, Goserelin, Cyprotron oder Octreotid;
g) Arzneimittel, die auf Signalübermittlung in Tumorzellen zielen, einschließlich Antikörperderivate wie beispielsweise Herceptin.
h) Alkylierende Arzneimittel, wie beispielsweise Platinarzneimittel (cis-Platin, Carbonplatin, Oxaliplatin, Paraplatin) oder Nitrosoharnstoffe;
i) Arzneimittel, die potentiell Metastase von Tumoren beeinflussen, wie beispielsweise Matrixmetalloproteinase-Inhibitoren;
j) Gentherapie- und Antisense-Mittel;
k) Antikörper-Therapeutika
l) andere bioaktive Verbindungen marinen Ursprungs, vornehmlich die Didemnine wie beispielsweise Aplidin;
m) Steroidanaloga, insbesondere Dexamethason;
n) Antientzündungsmittel, insbesondere Dexamethason;
o) antiemetische Arzneimittel, insbesondere Dexamethason;
p) Skelettmuskelschutzstoffe, wie beispielsweise L-Carnitin oder Aminosäurevorläufer.

Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf die Verbindungen der Erfindung zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren und auf die Verwendung der Verbindungen bei der Zubereitung einer Zusammensetzung zur Behandlung von Krebs.
Die Verbindungen dieser Erfindung schließen Verbindungen ein, die keine OH-Gruppe an der C-18-Position haben. Weiterhin schließen die Verbindungen dieser Erfindung Verbindungen ein, die keinen Dicarboximidomethylsubstituenten, wie beispielsweise Phthalimidomethyl, an der C-1-Position haben. Insbesondere stellen wir wirksame Verbindungen bereit, wobei der Substituent X₁ nicht so ist, wie in der vorletzten Zeile auf Seite 19 von WO 0018233 angegeben ist.
In einem der Aspekt der Erfindung sind die Verbindungen im typischen Fall der Formel (XVIIb):
worin
R¹ eine gegebenenfalls geschützte oder derivatisierte Aminomethylen-Gruppe ist gegebenenfalls geschützte oder derivatisierte Hydroxymethylen-Gruppe:
R⁴ ist H;
R⁵ ist OH;
R⁷ und R⁸ bilden gemeinsam eine Gruppe -O-CH₂-O-;
R^14a und R^14b sind beide H; und
R¹⁵ ist -H;
R²¹ ist -CN;
sowie Derivate einschließlich Acyl-Derivate davon und speziell, wo R⁵ Acetyloxy ist oder eine andere Acetyloxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
In der vorliegende Erfindung hat die Schlüsselklasse der Produkte die allgemeine Formel (XX):
worin R¹ eine Amidomethylen-Gruppe ist, R⁵ ist eine kleine Oxy-Seitenkette und R²¹ ist eine Cyano-Gruppe. R⁵ ist eine kleine Oxy-Seitenkette und R²¹ ist eine Cyano-Gruppe. R¹ schließt mono- und di-N-substituierte Amidomethylene ein sowie andere cyclische Amidomethylene, und andere Gruppen für R⁵ schließen ferner C₁- bis C₄-Acyl-Gruppen ein sowie C₁- bis C₄-Alkyl-Gruppen ein.
Für die vorliegende Erfindung schließt eine Schlüsselklasse von Intermediaten das Intermediat 11 ein und hat die allgemeine Formel (XXI):
wobei Prot¹ und Prot² Hydroxyschutzgruppen, vorzugsweise unterschiedlich, sind. Für das Intermediat 11 selbst ist die Gruppe Prot¹ eine Methoxymethylgruppe, und Prot² ist eine tert-Butyldiphenylsilylgruppe.
Angesichts der vorstehenden Erklärungen läßt sich erkennen, dass die vorliegende Erfindung neuartige Analoga und neuartige Intermediatverbindungen bereitstellt. Abhängig von Ring A schließen die Verbidnungen solche der Formel XXIIb ein:
worin R¹ eine geschützte oder derivatisierte Version von -CH₂-NH₂ oder -CH₂OH ist und R⁴ H ist;
R⁵ ist OH oder eine geschützte oder derivatisierte Version einer solchen Gruppe
R^14a und R^14b sind beide -H
R¹² ist CH₃-
R¹⁵ ist -H,
R¹⁸ ist OH oder eine geschützte oder derivatisierte Version einer solchen Gruppe, und R²¹ ist -CN.
Entsprechend ist jede derivatisierte Version der Gruppen wie definiert.
In einer der Ausführungsformen ist vorzugsweise mindestens R¹, R⁵ oder R¹⁸ eine gesdchützte oder derivatisierte Gruppe.
In einer Variation dieser Erfindung ist die Gruppe R¹ kein tert-Butyldiphenylsilyl-Substituent und/oder ist die Gruppe R¹⁸ keine Methoxymethyloxy-Gruppe.
Eine bevorzugte Klasse von Intermediaten schließt die Verbindung ein, welche wir als Verbindung 25 identifizieren, mit der Formel:
Die bevorzugte Klasse hat so die allgemeine Formel, wobei die Gruppe MOM durch irgendeine andere Schutzgruppe ersetzt ist und/oder das Allyl durch irgendeine andere Schutzgruppe ersetzt ist.
Andere bevorzugte Intermediate schließen die Verbindungen ein, welche wir als die Verbindungen 17, 43 und 45 identifizieren.
Andere N-Acylderivate können aus Verbindung 45 leicht hergestellt werden und sind ein wichtiger Teil dieser Erfindung. Geeignete Acylgruppen schließen diejenigen ein, die vorstehend erwähnt wurden. Die entsprechenden 21-Hydroxyverbindungen sind ebenfalls verwendbar und sind unter den wirksamen Verbindungen, die wir gefunden haben.
Aus den Wirksamkeitswerten und anderen Erwägungen kann gesehen werden, daß die wirksamen Verbindungen dieser Erfindung eine bevorzugte Klasse von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (XXIII) einschließen:
wobei R¹ wie vorstehend definiert ist und vorzugsweise eine derivatisierte Aminomethylengruppe von mäßigem Volumen ist;
R⁵ wie vorstehend definiert ist und vorzugsweise eine derivatisierte Hydroxygruppe von geringem Volumen ist; und
R¹² ist CH₃- und
R²¹ ist eine Cyanogruppe.
R¹ ist geeigneterweise eine hydrophobe Gruppe, und dieser fehlt so freies Amino, Hydroxy oder eine andere hydrophile Funktion. Typischerweise ist R¹ eine Gruppe -CH₂-NH₂-CO-R^a, wobei R^a wie festgelegt ist und aber vorzugsweise eine lineare Kettenlänge von weniger als 20 Atomen, stärker bevorzugt weniger als 15 oder 10 Atomen, hat, wobei ein 1,4-Phenyl als Kettenlänge von vier Atomen gezählt wird und ähnliche Überlegungen für andere cyclische Gruppen gelten (zum Beispiel hat 1,2-Cyclohexyl die Kettenlänge zwei), und die lineare Kette von weniger als 10, 15 oder 20 Atomen kann selbst substituiert sein. Insbesondere lassen die Werte darauf schließen, daß ein Ausgleich dazwischen erreicht werden muß, keine derartige Gruppe R^a-CO- zu haben und eine große, voluminöse Gruppe zu haben.
In einer Variation bevorzugen wir, daß R¹ frei von cyclischen Gruppen, insbesondere aromatischen Gruppen, ist. In einer verwandten Variation werden in der vorliegenden Erfindung nicht die Verbindungen hergestellt, welche in dem Artikel Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 3496-3501, 1999, durch Bezugnahme einbezogen, beschrieben sind. Unsere bevorzugten Gruppen für R¹ schließen die entsprechenden Substituenten CH₂R₂, angegeben in Tabelle 1 dieses Artikels, speziell die Gruppen A, B, C und D für R₂, aus.
R⁵ ist vorzugsweise chic Acetylgruppe.
In besonders bevorzugten Verbindungen ist die Gruppe R¹ an einer -NH₂-Gruppe acyliert, und zum Beispiel können N-Acylderivate aus den Gruppen -CH₂NH₂ und -CH₂-NH-aa erzeugt werden. Die Acylderivate können N-Acyl- oder N-Thioacylderivate davon sein. Die Acylgruppen können die Formel -CO-R^a haben, wobei R^a wie definiert ist und ausgewählt ist, um die angezeigten Kriterien zu erfüllen. Zu geeigneten Acylgruppen gehören Alanyl, Arginyl, Aspartyl, Asparagyl, Cystyl, Glutamyl, Glutaminyl, Glycyl, Histidyl, Hydroxyprolyl, Isoleucyl, Leucyl, Lysyl, Methionyl, Phenylalanyl, Prolyl, Seryl, Threonyl, Thyronyl, Tryptophyl, Tyrosyl, Valyl ebenso wie andere Aminosäureacylgruppen, die L- oder D- sein können. Derartige Aminosäureacylgruppen sind bevorzugt an der Aminogruppe derivatisiert, um Hydrophobizität zu ergeben.
In einer Variation ist die Gruppe R¹ eine derivatisierte Hydroxymethylengruppe. Es gelten ähnliche Überlegungen wie bei der derivatisierten Aminoethylengruppe.
Die Erfindung erstreckt sich auf Verbindungen, wobei die verschiedenartigen Substituenten um den Ring, so wie in der WO 0018233 definiert ist. Somit können in geeigneter Weise Substituenten in den vorliegenden Verbindungen, unter anderen Möglichkeiten, aus H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO₂R', NO₂, NH₂, NHR', N(R')₂, NHC(O)R', CN, Halogen, =O, C₁-C₆-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkyl und substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaromaten ausgewählt werden;
worin jede der R'-Gruppen unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, NO₂, NH₂, SH, CN, Halogen, =O, C(=O)H, C(=O)CH₃, CO₂H, CO₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, Phenyl, Benzyl und Heteroaromat, ausgewählt ist.
Geeignete Halogensubstituenten in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen F, Cl, Br und I ein.
Alkylgruppen haben vorzugsweise von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, starker bevorzugt 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, noch starker bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Methyl, Ethyl und Propyl einschließlich Isopropyl sind besonders bevorzugte Alkylgruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Wie hier verwendet bezieht sich der Begriff Alkyl, wenn nicht anderweitig modifiziert, auf sowohl cyclische als auch nichtcyclische Gruppen, obwohl cyclische Gruppen mindestens drei Kohlenstoffringbestandteile umfassen.
Bevorzugte Alkenyl- und Alkinylgruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine oder mehrere ungesättigte Bindungen und von 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, starker bevorzugt 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, noch stärker bevorzugt 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome, sogar noch stärker bevorzugt 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Die Begriffe Alkenyl und Alkinyl, wie sie hier verwendet werden, beziehen sich auf sowohl cyclische als auch nichtcyclische Gruppen, obwohl gerade oder verzweigte nichtcyclische Gruppen im allgemeinen starker bevorzugt werden.
Bevorzugte Alkoxygruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen Gruppen mit einer oder mehreren Sauerstoffbindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt von 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen und noch stärker bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, ein.
Bevorzugte Alkylthiogruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine oder mehrere Thioetherbindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, starker bevorzugt von 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome und noch starker bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome. Alkylthiogruppen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen werden besonders bevorzugt.
Bevorzugte Alkylsulfinylgruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Gruppen mit einer oder mehreren Sulfoxid-(SO)-Gruppen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt von 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen und noch starker bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, ein. Alkylsulfinylgruppen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen werden besonders bevorzugt.
Bevorzugte Alkylsulfonylgruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Gruppen mit einer oder mehreren Sulfonyl-(SO₂)-Gruppen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt von 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen und noch starker bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, ein. Alkylsulfonylgruppen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen werden besonders bevorzugt.
Bevorzugte Aminoalkylgruppen schließen diejenigen Gruppen mit einer oder mehreren primären, sekundären und/oder tertiären Amingruppen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, starker bevorzugt 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen, noch stärker bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, sogar noch starker bevorzugt 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, ein. Sekundäre und tertiäre Amingruppen werden im allgemeinen starker bevorzugt als primäre Amineinheiten.
Geeignete heteroaromatische Gruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus N-, O- oder S-Atomen, und schließen z.B. Cumarinyl einschließlich 8-Cumarinyl, Chinolinyl einschließlich 8-Chinolinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl und Benzothiazol ein. Geeignete heteroalicyclische Gruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus N-, O- oder S-Atomen, und schließen z.B. Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Piperidinyl-, Morpholino- und Pyrrolidinylgruppen ein.
Geeignete carbocyclische Arylgruppen in der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen Verbindungen mit einfachem und mehrfachem Ring ein, die Verbindungen mit mehrfachem Ring einschließen, die gesonderte und/oder kondensierte Arylgruppen enthalten. Typische carbocyclische Arylgruppen enthalten 1 bis 3 gesonderte oder kondensierte Ringe und von 6 bis etwa 18 Kohlenstoffringatome. Zu besonders bevorzugten carbocyclischen Arylgruppen gehören Phenyl einschließlich substituiertes Phenyl, wie beispielsweise 2-substituiertes Phenyl, 3-substituiertes Phenyl, 2,3-substituiertes Phenyl, 2,5-substituiertes Phenyl, 2,3,5-substituiertes und 2,4,5-substituiertes Phenyl, einschließlich, wo einer oder mehrere der Phenylsubstituenten eine Elektronen abziehende Gruppe, wie beispielsweise Halogen, Cyano, Nitro, Alkanoyl Sulfinyl, Sulfonyl und dergleichen; Naphthyl einschließlich 1-Naphthyl und 2-Naphthyl; Biphenyl; Phenanthryl; und Anthracyl, ist.
Alle Bezugnahmen hierin auf substituierte Gruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf die spezifizierte Einheit, die an einer oder mehreren verfügbaren Positionen durch eine oder mehrere geeignete Gruppen, z.B. Halogen wie Fluor, Chlor, Brom und Iod; Cyano; Hydroxyl; Nitro; Azido; Alkanoyl, wie beispielsweise eine C_1-6-Alkanoylgruppe wie beispielsweise Acyl und dergleichen; Carboxamido; Alkylgruppen einschließlich derjenigen Gruppen mit 1 bis etwa °2 Kohlenstoffatomen oder von 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen und starker bevorzugt 1-3 Kohlenstoffatomen; Alkenyl- und Alkinylgruppen einschließlich Gruppen mit einer oder mehreren ungesättigten Bindungen und von 2 bis etwa 12 Kohlenstoff- oder von 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; Alkoxygruppen mit denjenigen, die eine oder mehrere Sauerstoffbindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome oder 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome haben; Aryloxy wie beispielsweise Phenoxy; Alkylthiogruppen einschließlich derjenigen Einheiten mit einer oder mehreren T hioetherbindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder von 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; Alkylsulfinylgruppen einschließlich derjenigen Einheiten mit einer oder mehreren Sulfinylbindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder von 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; Alkylsulfinylgruppen einschließlich derjenigen Einheiten mit einer oder mehreren Sulfonylbindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder von 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; Aminoalkylgruppen wie beispielsweise Gruppen mit einem oder mehreren N-Atomen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder von 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; carbocyclisches Aryl mit 6 oder mehr Kohlenstoffatomen, besonders Phenyl (z.B. wobei R eine substituierte oder nichtsubstituierte Biphenyleinheit ist); und Aralkyl wie beispielsweise Benzyl, substituiert sein kann.
Ohne erschöpfend zu sein, haben hinsichtlich der Formel:
bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung eine oder mehrere der folgenden Definitionen:
R₁ ist -OR, wobei R H, Alkyl-CO- speziell Alkyl bis zu etwa 20 Kohlenstoffatome, mehr bevorzugt von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome und insbesondere eine ungerade Anzahl von Kohlenstoffatomen wie beispielsweise 3, 5, 7 und 9 hat), insbesondere Acetyl, Cycloalkylalkyl-CO- und insbesondere Alkylgruppierungen mit einer endständigen Cyclohexylgruppe und bis zu sechs zusätzlichen Kohlenstoffatomen in der Seitenkette, oder eine Schutzgruppe, insbesondere Methoxymethyl, ist und R₁ ganz besonders OH ist.
R₂ ist Methoxy.
R₃ ist Methyl.
R₄ ist Wasserstoff.
R₅ ist Methyl
R₆ ist -CN.
X₁ ist -NHR', -NH-aa-R' oder -OR' wobei an eine gegebenenfalls geschlitzte Aminosäureacylgruppe, insbesondere Alanin, Phenylalanin, Cystein, Prolin, Valin, Arginin, Tryptophan oder eine andere Aminosäure, ist. Zu anderen Möglichkeiten für X₁ gehören -N(R')₂, -N(R')-aa-R' und -N-(aa-R')₂. In dem Fall einer Gruppe -aa-R' ist das R' gewöhnlich an der Aminogruppe der Aminosäure und es kann zwei derartige Substituenten geben. R' ist vorzugsweise H; Alkyl-CO- (wobei das Alkyl bis zu 25 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise bis zu 17, 19 oder 21 Kohlenstoffatome, und vorzugsweise eine ungerade Anzahl von Kohlenstoffatomen entsprechend einer Fettsäure-Carbonsäure mit gerader Anzahl von Kohlenstoffatomen oder ansonsten einer niedrigen Anzahl von Kohlenstoffatomen wie beispielsweise 1 bis 6 hat), insbesondere CH₃-(CH₂)_n-CO-, wobei n zum Beispiel 1, 2, 4, 12 oder 16 ist; Alkenyl, insbesondere Allyl; Haloalkyl-CO-, insbesondere CF₃-CO-; Cycloalkylallyl-CO-, vorzugsweise Alkylgruppierungen mit einer endständigen Cyclohexylgruppe und bis zu sechs zusätzlichen Kohlenstoffatomen in der Seitenkette, insbesondere Cyclohexyl-(CH₂)_n-CO-, wobei n zum Beispiel 1 oder 2 ist; Haloalkyl-O-CO-, insbesondere Trichlorethoxycarbonyl; Arylalkyl-CO- oder Arylalkenyl-CO-, insbesondere Phenyl-Methyl/Ethyl/Vinyl-CO-, wobei Aryl substituiert sein kann wie in Trifluormethylcinnamoyl; gegebenenfalls substituiertes Heteroaxyl-CO-, wobei die Substituenten und die heterocyclische Gruppe wie anderswo diskutiert sind, wie in 2-Chlornicotinoyl; Alkenyl-CO-, insbesondere Crotonyl; gegebenenfalls subsituiertes Aminoalkyl-CO-, besonders Aminosäureacyl, insbesondere Alanin, Phenylalanin, Cystein, Prolin, Valin, Arginin, Tryptophan oder eine andere Aminosäure, oder ein Derivat davon, wie in Boc-Phenylalanin, Valin, Prolin, Arginin oder Tryptophan, oder wie in Phenethylalanin, Trifluorethylacetylalanin, Trifluordiacetylalanin und Isomeren davon, oder Diacetyl- oder Dipropionyl-trifluoracetyl, oder wie in Cbz-Val-; oder einer bekanntermaßen von Cystein derivatisierte Gruppe und mit der allgemeinen Formel Prot^SH-S-CH₂-C(=NOProt^OH)CO- oder Prot^SH-S-CH=C(-OProt^OH)CO-, worin Prot^SH und Prot^OH Methoxy bei der ersten Formel MOM bei der zweiten Formel sind, oder Möglichkeiten oder Möglichkeiten wie beispielsweise eine Schutzgruppe wie in einem Alkoxycarbonyl wie beispielsweise Boc oder PbNR'CS. Die verschiedenen Gruppen können substituiert sein, wie anderswo in dieser Beschreibung angezeigt ist.
R₇ und R₈ sind -O-CH₂-O-.
R₉ ist Methyl.
X₂ ist -OR'', wobei R'' vorzugsweise H; Alkyl-CO-, insbesondere Acetyl; Alkenyl, insbesondere Allyl; Alkenyl-O-CO-, insbesondere Allyl-O-CO-; Haloalkyl-CO-, insbesondere Trifluormethylcarbonyl oder Chlormethylcarbonyl oder 2-Chlorethylcarbonyl oder Perfluorpropylcarbonyl ist.
Von speziellem Interesse sind Verbindungen, worin:
R₁ -OR ist, wobei R H oder Acetyl, Alkyl-CO-, insbesondere n-Propyl-CO-, ist und R₁ ganz besonders OH ist.
R₂ ist Methoxy.
R₃ ist Methyl.
R₄ ist Wasserstoff.
R₅ ist Methyl.
R₆ ist -CN.
X₁ ist -NHR', wobei R' vorzugsweise Alkenyl ist, insbesondere Allyl, Alkyl-CO- (Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere CH₃-(CH₂)_n-CO-, wobei n zum Beispiel 1 bis 6 und ganz besonders 1 bis 4 ist); Cycloalkylalkyl-CO-, insbesondere Cyclohexyl-(CH₂)_n-CO, wobei n 1 oder 2 ist; Arylalkyl-CO- oder Arylalkenyl-CO-, Insbesondere Phenethylcarbonyl, Phenylvinylcarbonyl oder Benzylcarbonyl, Alkenyl-CO-, insbesondere CH₃-CH=CH-CO-; Aminosäureacyl, insbesondere Cbz-Val-; gegebenenfalls substitutiertes Heteroaryl-CO-, insbesondere 2-Chlorpyridinylcarbonyl;
oder X₁ ist -NH-aa-R', wobei aa Alanin, Phenylalanin, Tryptophan oder Valin ist; R' ein Aminosubsituent ist und Arylalkyl-CO-, insbesondere Phenethylcarbonyl oder Benzylcarbonyl, ist; Alkyl-CO- (wobei Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, insbesondere CH₃-(CH₂)_n-CO-, wobei n zum Beispiel 1 bis 6 und ganz besonders 1, 2 oder 4 ist); Alkenyl-CO-, insbesondere CH₃-CH=CH-CO-; oder eine Schutzgruppe, insbesondere Alkyloxy-CO wie in Boc;
oder X₁ ist -OR', wobei R' vorzugsweise Alkyl-CO- (wobei Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, insbesondere CH₃-(CH₂)n-CO-, wobei n zum Beispiel 1 bis 6 und ganz besonders 2 ist); Arylalkyl-CO- oder Arylalkenyl-CO- ist, insbesondere Phenethylcarbonyl, Phenylvinylcarbonyl oder Trifluormethylcinnamoyl.
R₇ und R₈ sind -O-CH₂-O-.
R₉ ist Methyl.
X₂ ist -OR'', wobei R'' H; Acetyl, Allyloxycarbonyl, Chlormethylcarbonyl oder Perfluorpropylcarbonyl ist; und R'' ganz besonders H; Acetyl oder Allyloxycarbonyl ist.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind die neuen Ecteinascidin-ähnlichen Verbindungen mit den folgenden allgemeinen Strukturen I, II, III, IV und V. die aus den Verbindungen 17, 25, 43 und 45, abgeleitet von Cyanosafracin B, hergestellt worden sind. Verbindung 25 entspricht dem synthetischen Intermediat 3, das in der US-Patentschrift 6124292 beschrieben ist.
Bevorzugte Ausführungsformen schließen eine Verbindung der Formel ein, die ausgewählt ist aus der folgenden Struktur I
worin R^a, R⁵, R¹⁸, R¹ und R²¹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus den nachfolgend festgelegten Gruppen
Bevorzugte Ausführungen schließen ebenfalls eine Verbindung einer Formel ein, die ausgewählt ist aus der folgenden allgemeinen Struktur (II):
worin R^a, R⁵, R¹⁸, R¹ und R²¹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus den nachfolgend festgelegten Gruppen:
Bevorzugte Ausführungsformen schließen eine Verbindung einer Formel der folgenden allgemeinen Struktur I ein:
worin R^b, R⁵, E¹, R¹⁸ und R²¹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus den nachfolgend festgelegten Gruppen:
Bevorzugte Ausführungsformen schließen ebenfalls eine Verbindung einer Formel der folgenden allgemeinen Struktur II ein:
worin R^b, R⁵, R¹, R¹⁸ und R²¹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus den nachfolgend festgelegten Gruppen:
Bevorzugte Ausfürungsformenschließen ebenfalls eine Verbindung einer Formel ein, die ausgewählt ist aus den folgenden allgemeinen Strukturen (II) und (IV):
worin R', X₂, R₁ und R₆ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus den nachfolgend festgelegten Gruppen:
Bevorzugte Ausführungsformen schließen ebenfalls eine Verbindung einer Formel der folgenden allgemeinen Struktur V ein:
worin X₂, R₁, R₆ und R' jeweils unabhängig ausgewählt sind aus den nachfolgend festgelegten Gruppen:
In Verbindungen dieser Erfindung ist R¹ typischerweise Aminomethylen, Amidomethylen oder Rund R⁴ zusammen eine Gruppe (IV) oder (V) bilden. Zu geeigneten Amidomethylen-Gruppen gehören diejenigen der Formel -CH₂-NH-CO-CHCH₃-NH₂, abgeleitet von Alanin, und ähnliche Gruppen, abgeleitet von anderen Aminosäuren, vornehmlich, sowohl D- als auch L-, Glycin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Methionin, Cystein, Aspartat, Asparagin, Glutaminsäure, Glutamin, Lysin, Arginin, Prolin, Serin, Threonin, Histidin und Hydroxyprolin. Eine allgemeine Formel für die Gruppe R¹ ist dann -CH₂-NH-aa, wobei aa eine Acylaminosäuregruppe anzeigt.
Die Gruppe R¹ kann an einer -NH₂-Gruppe acyliert sein, und zum Beispiel können N-Acylderivate aus den Gruppen -CH₂NH₂ und -CH₂-NH-aa erzeugt sein. Die Acylderivate können N-Acyl- oder N Thioacylderivate davon ebenso wie cyclische Amide sein. Die Acylgruppen können veranschaulichend Alkanoyl-, Haloalkanoyl-, Arylalkanoyl-, Alkenoyl-, Heterocyclylacyl-, Aroyl-, Arylaroyl-, Haloaroyl-, Nitroaroyl- oder andere Acylgruppen sein. Die Acylgruppen können die Formel -CO-R^a haben, wobei R^a verschiedene Gruppen, wie beispielsweise Alkyl, Alkoxy, Alkylen, Arylalkyl, Arylalkylen, Aminosäureacyl oder Heterocyclyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyalkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Alkyl, Amino oder substituiertes Amino, sein kann. Zu anderen acylierenden Mitteln gehören Isothiocyanate, wie beispielsweise Arylisothiocyanate, vornehmlich Phenylisocyanat. Die Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylengruppen von R^a haben geeigneterweise 1 bis 6 oder 12 Kohlenstoffatome und können linear, verzweigt oder cyclisch sein. Arylgruppen sind typischerweise Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl. Heterocyclylgruppen können aromatisch oder teilweise oder vollständig ungesättigt sein und haben geeigneterweise 4 bis 8 Ringatome, stärker bevorzugt 5 bis 6 Ringatome, mit einem oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff.
Zu typischen R^a-Gruppen gehören, ohne erschöpfend zu sein, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Haloalkoxyalkyl, Arylalkylen, Haloalkylarylalkylen, Acyl, Haloacyl, Arylalkyl, Alkenyl und Aminosäure. Zum Beispiel kann R^a-CO- Acetyl, Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Isovalerylcarbonyl, trans-3-(Trifluormethyl)cinnamoylcarbonyl, Heptafluorbutyrylcarbonyl, Decanoylcarbonyl, trans-Cinnamoylcarbonyl, Butyrylcarbonyl, 3-Chlorpropionylcarbonyl, Cinnamoylcarbonyl, 4-Methylcinnamoylcarbonyl, Hydrocinnamoylcarbonyl oder trans-Hexenoylcarbonyl, oder Alanyl, Arginyl, Aspartyl Asparagyl, Cystyl, Glutamyl, Glutaminyl, Glycyl, Histidyl, Hydroxyprolyl, Isoleucyl, Leucyl, Lysyl, Methionyl, Phenylalanyl, Prolyl, Seryl, Threonyl, Thyronyl, Tryptophyl, Tyrosyl, Valyl, ebenso wie andere weniger gebräuchliche Aminosäureacylgruppen, ebenso wie Phthalimido und andere cyclische Amide sein. Andere Beispiele können unter den aufgeführten Schutzgruppen gefunden werden.
Verbindungen, worin -CO-R^a von einer Aminosäure abgeleitet ist und die eine Aminogruppe einschließen, können selbst Acylderivate erzeugen. Geeignete N-Acyl-Anweisungen schließen Dipeptide ein, die dann wieder N-Acylderivate erzeugen können.
In einem wichtigen Aspekt der vorliegenden Erfindung werden bevorzugte Verbindungen der Formel
gewährt,
worin:
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CH₂-NHR^a und -CH₂-OR^a, wobei R^a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl-CO-; Halogenalkyl-CO-; Halogenalkyl-O-CO-; Arylalkenyl-CO-, wobei die Aryl-Gruppe ausgewählt ist aus Phenyl, Biphenyl und Naphthyl; Heteroaryl-CO-, wobei das Heteroaryl ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Stickstoff und Sauerstoff; Alkenyl-CO-; sowie Aminosäureacyl;
R⁵ ist OH; Acetyloxy- oder eine andere Acyloxy-Gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen;
R¹⁸ ist -OH und
R²¹ ist -CN.
In einem weiteren wichtigen Aspekt der vorliegenden Erfindung werden bevorzugte Verbindungen der Formel:
gewahrt, worin:
R¹ -CH₂-OR^a ist,
wobei R^a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl-CO-; Halogenalkyl-CO-; Cycloalkylalkyl-CO-; Halogenalkyl-O-CO-; Arylalkenyl-CO-, wobei die Aryl-Gruppe ausgewählt ist aus Phenyl, Bisphenyl und Naphthyl; Heteroaryl-CO-, wobei das Heteroaryl ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; Alkenyl-CO-; Alkenyl; und Aminosäureacyl;
R⁵ ist -OR'', wobei R'' ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H; Alkyl-CO-; Cycloalkyl-CO-; und Halogenalkyl-CO-; R¹⁸ ist -OR, worin R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl-CO-; Cycloalkylalkyl-CO- und
R²¹ ist -CN.
Im typischen Fall hat eine solche Verbindung der vorliegenden Erfindung die Formel:
worin R¹, R⁵, R¹⁸ und R²¹ wie festgelegt sind.
In solchen bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann R¹ -CH₂-NHR⁶ sein. R^a kann -aa-R^b sein, worin aa Aminosäureaxyl und R^b gilt für R^a festgelegt sind. Das Aminosäureacyl ist wahlweise weiter substituiert mit einer oder mehreren R^a-Gruppen.
In weiteren bevorzugten Verbindungen ist R¹ -CH₂-NH-aa-R^b, wobei aa eine Aminosäure ist und R^b Wasserstoff; Schutzgruppe; Arylalkenyl-CO-; Haloalkyl-CO-; Alkyl-CO-; Arylalkyl-CO- oder Aminosäureacyl ist. Zu derartigen Verbindungen gehören diejenigen, worin R¹ -CH₂-NH-aa-R^b ist, wobei aa Alanin ist und R^b Wasserstoff, Boc, PhNHCS-, CF₃CO-, PhNAcCS-, Trifluorcinnamoyl, Cinnamoyl, C₃F₇CO-, Butyryl, 3-Chlorproprionoyl, Hydrocinnamoyl, Hexanoyl, Phenylacetyl, Cbz-val oder Acetyl ist; -CH₂-aa-R^b, wobei aa Valin ist und R^b Cbz oder Boc ist; -CH₂-aa-R^b, wobei aa Phenylalanin ist und R^b Boc ist; -CH₂-aa-R^b, wobei aa Prolin ist und R^b Boc ist: -CH₂-aa-R^b, wobei aa Arginin ist und R^b Boc ist; oder -CH₂-aa-R^b, wobei aa Tryptophan ist und R^b Boc ist.
R¹ kann -CH₂-NR^a-aa-R^b sein, wobei aa eine Aminosäure ist, R^a Alkyl-CO- ist und R^b Haloalkyl-CO- ist. Zu derartigen Verbindungen gehören diejenigen, worin R¹ -CH₂-NR^a-aa-R^b ist, wobei aa Acetylalanin ist, R^a Acetyl oder Butyryl ist und R^b CF₃-CO- ist.
R¹ kann -CH₂-NHR^a sein, wobei R^a Wasserstoff, Schutzgruppe, Alkyl-CO-; Alkenyl-CO-; Arylalkenyl-CO-; Arylalkyl-CO-; Heteroaryl-CO-; Cycloalkylalkyl-CO-; oder Alkenyl ist. Zu derartigen Verbindungen gehören diejenigen, worin R¹-CH₂-NHR^a ist, wobei R^a Wasserstoff, Troc, Acetyl, Isovaleroyl, Decanoyl, Cinnamoyl, Hydrocinnamoyl, Phenylacetyl, Propionyl, Myristoyl, Stearoyl, Hexanoyl, Crotonyl, Chlornicotinoyl, Cyclohexylacetyl, Cyclohexylpropionyl oder Allyl ist.
R¹ kann -CH₂-OR^a sein, wobei R^a Wasserstoff ist; ein geschütztes Cystein; ein Cystein-Derivat der Formel Prot^SH-S-CH₂-C(NHProt^NH)-CO-, worin Prot^SH und Prot^NH Schutzgruppen für Thiol und für Amino sind; eine Schutzgruppe; Alkyl-CO-; Arylalkyl-CO-; Arylalkenyl-CO-;
ein Cystein-Derivat der der Formel Pro t^SH-S-CH₂-C(=NOProt^OH)-CO-, worin Prot^SH und Prot^OH Schutzgruppen für Thiol und für Hydroxy sind; oder ein Cystein-Derivat der Formel Prot^SH-S-CH=C(-OProt^OH)-CO-, worin Prot^SH und Prot^OH Schutzgruppen für Thiol und für Hydroxy sind. Derartige Verbindungen schließen solche ein, worin R¹-CH₂-OR^a ist, worin R^a Wasserstoff ist; S-Fm-O-TBDMS-Cystein; ein Cysterin-Derivat der Formel Prot^SH-S-CH₂=C(-PRrot^NH)-CO-, worin Prot^SH Fm ist und Prot^OH Troc ist; TBDPS; Butyl; Trifluormethylcinnamoyl; Cinnamoyl; Hydrocinnamoyl; ein Cysterin-Derivat der Formel Prot^SH-S-CH₂-C(=NOProt^OH)-CO-, worin Prot^SH Fm ist und Prot^SH Methoxy ist; oder ein Cystein-Derivat der Formel Prot^SH-S-CH=C(-PRrot^OH)-CO-, worin Prot^SH Fm ist und Prot^OH MOM ist.
In diesen bevorzugten Verbindungen ist R⁵ geeigneterweise -OR'', wobei R'' H; Alkyl-CO, wobei das Alkyl eine ungerade Anzahl von Kohlenstoffatomen hat, ω-Cyclohexylalkyl-CO- oder eine Schutzgruppe ist.
In diesen bevorzugten Verbindungen ist R¹⁸ geeigneterweise -OR, wobei R H, Alkyl-CO- oder eine Schutzgruppe ist.
In einer Variation, die Intermediatprodukte betrifft, wird der Ring A so modifiziert, dass die als Formel (XX) oder (XXI) gezeigte Substruktur eingebaut wird, wie später diskutiert wird.
In einer anderen Variation im Bezug auf Intermediate, kann die Gruppe R¹-CH₂O-CO-CFu-CH₂-S-Prot³ sein, deriviert von einer Verbindung der Formel (XIX), worin Prot³ und Fu identische Bedeutungen haben. In einem solchen Fall sind R⁷ und R⁸ von der Oxymethylenoxy-Gruppe. Die Gruppe R¹⁸ ist gewöhnlich geschützt. R²¹ ist gewöhnlich Cyano.
Vorzugsweise ist R¹⁵ Wasserstoff. Die O-Acylderivate sind geeigneterweise aliphatische O-Acylderivate, insbesondere Acylderivate mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und typischerweise eine O-Acetylgruppe, vornehmlich an der 5-Position.
Zu geeigneten Schutzgruppen für Phenole und Hydroxygruppen gehören Ether und Ester, wie beispielsweise Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Aryloxyalkyl-, Alkoxyalkoxyalkyl-, Alkylsilylalkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Arylthioalkyl-, Azidoalkyl-, Cyanoalkyl-, Chloralkyl-, heterocyclische, Arylacyl-, Haloarylacyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Alkylarylalkyl-, Alkoxyarylalkyl-, Nitroarylalkyl-, Haloarylalkyl-, Alkylaminocarbonylarylalkyl-, Alkylsulfinylarylalkyl-, Allylsilyl- und andere Ether, und Arylacyl-, Arylalkylcarbonat, aliphatisches Carbonat, Alkylsulfinylarylalkylcarbonat, Alkylcarbonat, Arylhaloalkylcarbonat, Arylalkenylcarbonat, Arylcarbamat, Alkylphosphinyl-, Alkylphosphinothioyl-, Arylphosphinothioyl-, Arylalkylsulfonat und andere Ester. Derartige Gruppen können gegebenenfalls mit den vorhergehend bei R¹ erwähnten Gruppen substituiert sein.
Zu geeigneten Schutzgruppen für Amine gehören Carbamate, Amide und andere Schutzgruppen, wie beispielsweise Alkyl, Arylalkyl, Sulfo- oder Haloarylalkyl, Haloalkyl, Alkylsilylalkyl, Arylalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylarylalkyl, Heterocyclylalkyl, Nitroarylalkyl, Acylaminoalkyl, Nitroaryldithioarylalkyl, Dicycloalkylcarboxamidoalkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Arylalkenyl, Nitroarylalkenyl, Heterocyclylalkenyl, Heterocyclyl, Hydroxyheterocyclyl, Alkyldithio, Alkoxy- oder Halo- oder Alkylsulfinylarylalkyl, Heterocyclylacyl und andere Carbamate, und Alkanoyl, Haloalkanoyl, Arylalkanoyl, Alkenoyl, Heterocyclylacyl, Aroyl, Arylaroyl, Haloaroyl, Nitroaroyl und andere Amide, ebenso wie Alkyl, Alkenyl, Alkylsilylalkoxyalkyl, Alkoxyalkyl, Cyanoalkyl, Heterocyclyl, Alkoxyarylalkyl, Cycloalkyl, Nitroaryl, Arylalkyl, Alkoxy- oder Hydroxyarylalkyl, und viele andere Gruppen. Derartige Gruppen können gegebenenfalls mit den vorhergehend bei R¹ erwähnten Gruppen substituiert sein.

Beispiele derartiger Schutzgruppen werden in den folgenden Tabellen angegeben.

Schutz für die -OH-Gruppe
Ether	Abkürzung
Methyl
Methoxymethyl	MOM
Benzyloxymethyl	BOM
Methoxyethoxymethyl	MEM
2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl	SEM
Methylthiomethyl	MTM
Phenylthiomethyl	PTM
Azidomethyl
Cyanomethyl
2,2-Dichlor-1,1-difluorethyl
2-Chlorethyl
2-Bromethyl
Tetrahydropyranyl	TNP
1-Ethoxyethyl	EE
Phenacyl
4-Bromphenacyl
Cyclopropylmethyl
Allyl
Propargyl
Isopropyl
Cyclohexyl
t-Butyl
Benzyl
2,6-Dimethylbenzyl
4-Methoxybenzyl	MPM oder PMB
o-Nitrobenzyl
2,6-Dichlorbenzyl

3,4-Dichlorbenzyl
4-(Dimethylamino)carbonylbenzyl
4-Methylsulfinylbenzyl	Msib
9-Anthrylmethyl
4-Picolyl
Heptafluor p-tolyl
Tetrafluor-4-pyridyl
Trimethylsilyl	TMS
t-Butyldimethylsilyl	TBDMS
t-Butyldiphenylsilyl	TBDPS
Triisopropylsilyl	TIPS
Ester
Arylformiat
Arylacetat
Aryllevulinat
Mylpivaloat	ArOPv
Arylbenzoat
Aryl-9-fluorcarboxylat
Arylmethylcarbonat
1-Adamantylcarbonat
t-Butylcarbonat	BOC-OAr
4-Methylsulfinylbenzylcarbonat	Msz-Oar
2,4-Dimethylpent-3-ylcarbonat	Doc-Oar
Aryl-2,2,2-trichlorethylcarbonat
Arylvinylcarbonat
Arylbenzylcarbonat
Arylcarbamat
Dimethylphosphinyl	Dmp-OAr
Dimethylphosphinothioyl	Mpt-OAr
Diphenylphosphinothioyl	Dpt-Oar
Arylmethansulfonat
Aryltoluolsulfonat
Aryl-2-formylbenzolsulfonat

Schutz für die -NH₂-Gruppe
Carbamate	Abkürzung

Methyl
Ethyl
9-Fluorenylmethyl	Fmoc
9-(2-Sulfo)fluorenylmethyl
9-(2,7-Dibrom)fluorenylmethyl
17-Tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenylmethyl	Tbfmoc
2-Chlor-3-indenylmethyl	Climoc
Benz[f]inden-3-ylmethyl	Bimoc
2,7-Di-t-butyl[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahydrothioxanthyl)]methyl	DBD-Tmoc
2,2,2-Trichlorethyl	Troc
2-Trimethylsilylethyl	Teoc
2-Phenylethyl	hZ
1-(1-Adamantyl)-1-methylethyl	Adpoc
2-Chlorethyl
1,1-Dimethyl-2-chlorethyl
1,1-Dimethyl-2-bromethyl
1,1-Dimethyl-2,2-dibromethyl	DB-t-BOC
1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethyl	TCBOC
1-Methyl-1-(4-biphenyl)ethyl	Bpoc
1-(3,5-Di-t-butylphenyl)-1-1-methylethyl	t-Burmeoc
2-(2'- und 4'-Pyridyl)ethyl	Pyoc
2,2-Bis(4'-nitrophenyl)ethyl	Bnpeoc
n-(2-Pivaloylamino)-1,1-dimethylethyl
2-[(2-Nitrophenyl)dithio]-1-phenylethyl	NpSSPeoc
2-(n,n-Dicyclohexylcarboxamido)ethyl
t-Butyl	BOC
1-Adamantyl	1-Adoc
2-Adamantyl	2-Adoc
Vinyl	Voc
Allyl	Aloc oder Alloc
1-Isopropylallyl	Ipaoc
Cinnamyl	Coc
4-Nitrocinnamyl	Noc
3-(3'-Pyridyl)prop-2-enyl	Paloc
8-Chinolyl
n-Hydroxypiperidinyl
Alkyldithio
Benzyl	Cbz oder Z
p-Methoxybenzyl	Moz
p-Nitrobenzyl	PNZ

p-Brombenzyl
p-Chlorbenzyl
2,4-Dichlorbenzyl
4-Methylsulfinylbenzyl		Msz
9-Anthrylmethyl
Diphenylmethyl
Phenothiazinyl-(10)-carbonyl
n'-p-Toluolsulfonylaminocarbonyl
n'-Phenylaminothiocarbonyl
Amide
Formamid
Acetamid
Chloracetamid
Trifluoracetamid		TFA
Phenylacetamid
3-Phenylpropanamid
Pent-4-enamid
Picolinamid
3-Pyridylcarboxamid
Benzamid
p-Phenylbenzamid
n-Phthalimid
n-Tetrachlorphthalimid		TCP
4-Nitro-n-phthalimid
n-Dithiasuccinimid		Dts
n-2,3-Diphenylmaleimid
n-2,5-Dimethylpyrrol
n-2,5-Bis(triisopropylsiloxyl)pyrrol		BIPSOP
n-1,1,4,4-Tetramethyldisiliazacyclopentan-Addukt		STABASE
1,1,3,3-Tetramethyl-1,3-disilaisoindolin		BSB

Spezielle-NH-Schutzgruppen
n-Methylamin
n-t-Butylamin
n-Allylamin
n-[2-Trimethylsilyl)ethoxy]methylamin	SEM
n-3-Acetoxypropylamin
n-Cyanomethylamin
n-(1-Isopropyl-4-nitro-2-oxo-3-pyrrolin-3-yl)amin
n-2,4-Dimethoxybenzylamin	Dmb

2-Azanorbornene
n-2,4-Dinitrophenylamin
n-Benzylamin	Bn
n-4-Methoxybenzylamin	MPM
n-2,4-Dimethoxybenzylamin	DMPM
n-2-Hydroxybenzylamin	Hbn
n-(Diphenylmethyl)amino	DPM
n-Bis(4-methoxyphenyl)methylamin
n-5-Dibenzosuberylamin	DBS
n-Triphenylmethylamin	Tr
n-[(4-Methoxyphenyl)diphenyhnethyl]amino	MMTr
n-9-Phenylfluorenylamin	Pf
n-Fenocenylmethylamin	Fcm
n-2-Picolylamin-n'-oxid
n-1,1-Dimethylthiomethylenamin
n-Benzylidenamin
n-p-Methoxybenzylidenamin
n-Diphenylmethylenamin
n-(5,5-Dimethyl-3-oxo-1-cyclohexenyl)amin
n-Nitroamin
n-Nitrosoamin
Diphenylphosphinamid	Dpp
Dimethylthiophosphinamid	Mpt
Diphenylthiophosphinamid	Ppt
Dibenzylphosphoramidate
2-Nitrobenzolsulfenamid	Nps
n-1-(2,2,2-Trifluor-1,1-diphenyl)ethylsulfenamid	TDE
3-Nitro-2-pyridinsulfenamid	Npys
p-Toluolsulfonamid	Ts
Benzolsulfonamid

Beispiele von bevorzugten Verfahren der vorliegenden Erfindung werden zuerst in bezug auf die Ausgangsverbindungen 45, 43 und 25 betrachtet. Es wird anerkannt, daß die speziellen Substituenten, vornehmlich an den Positionen C-5 und C-18, angesichts der vorliegenden Offenbarung variiert werden können.
Die bevorzugten Verfahren der Herstellung der Verbindungen der Formel I, II, III, IV und V sind nachstehend in den folgenden Reaktionsschemata mit Beispielen typischer Substituentengruppen beschrieben.
REAKTIONSSCHEMA 1
Wie in Schema 1 veranschaulicht ist der erste Schritt zur Erzeugung der bevorzugten Verbindungen (I) (wobei R₁ = OH, X₂ = OAc und R₆ = CN oder OH) der vorliegenden Erfindung aus Verbindung 45 die Umwandlung der Aminogruppe in die Amidgruppe in hoher Ausbeute.
Nach Acylierung der Aminogruppe ist der zweite Schritt die Überführung der CN-Gruppe in eine OH-Gruppe durch Umsetzung mit Silbernitrat in AcCN/H₂O.
Die Herstellung anderer Verbindungen der allgemeinen Formel I der vorliegenden Erfindung ist, ausgehend von Verbindung 17, nachstehend beschrieben (Schema 4). REAKTIONSSCHEMA 2
Wie in Schema 2 veranschaulicht, kann eine andere Gruppe interessierender Derivate mit der Formel II (wobei R₁ = OH, X₂ = OAc und R₆ = CN oder OH) aus Verbindung 43 erhalten werden, indem man die folgende Abfolge verwendet. Acylierung der Aminogruppe, um das entsprechende Amid bereitzustellen, und Überführung der CN-Gruppe in eine OH-Gruppe durch Umsetzung mit Silbernitrat in AcCN/H₂O.
Die Herstellung anderer Verbindungen der allgemeinen Formel II der vorliegenden Erfindung ist, ausgehend von Verbindung 17, unten beschrieben (Schema 4).
REAKTIONSSCHEMA 3
Das bevorzugte Verfahren zur Erzeugung von Verbindungen der Formel III ist die Überführung von Verbindung 25 in die entsprechenden Esterderivate durch Acylierung der OH-Gruppe, Entschützung der Phenolgruppe, gefolgt von Acetylierung und Entschützung der MOM-Gruppe, um den entsprechenden Ester bereitzustellen, gefolgt von Überführung der CN-Gruppe in die OH-Gruppe durch Umsetzung mit Silbernitrat in AcCN/H₂O, um die Verbindung der Formel III zu ergeben (wobei R₁ = OH, X₂ = OAc und R₆ = CN oder OH).
Andere Verbindungen der allgemeinen Formel I und II vorliegenden Erfindung können aus Verbindung 17 über das Amin-Intermediat 120 hergestellt werden, wie in Schema 4 beschrieben ist. REAKTIONSSCHEMA 4

((Phenylisothiocyanat))

Die folgenden zusätzlichen Verbindungen der vorliegenden Erfindung (einschließlich zum Beispiel 140 und 141) sind ausgehend von Cyanosafracin B (2) hergestellt worden, wie im einzelnen in den Beispielen beschrieben ist (Schema 5). REAKTIONSSCHEMA 5
Wie der Fachmann leicht erkennen wird, können die hier beschriebenen Reaktionsschemata in verschiedener Weise modifiziert und/oder kombiniert werden und die erzeugten Verbindungen müssen deshalb als Teil dieser Erfindung betrachtet werden. Insbesondere können das Ausgangsmaterial und/oder die Reagenzien und Reaktionen variiert werden, um zu anderen Kombinationen der Substituentengruppen in den Formeln I, II und III zu passen.
In einem verwandten Aspekt wird eine bekannte Verbindung, Safracin B, auch als Chinonamin bezeichnet, in halbsynthetischer Synthese verwendet, um die vorliegenden Verbindungen zu ergeben.
Allgemeiner gesehen gestattet ein derartiges halbsynthetisches Verfahren die Erzeugung von Intermediaten, Derivaten und verwandten Strukturen von Ecteinascidin oder anderen Tetrahydroisochinolinphenol-Verbindungen ausgehend von natürlichen Bis(tetrahydroisochinolin)-Alkaloiden. Zu geeigneten Ausgangsmaterialien für das halbsynthetische Verfahren gehören die Klassen von Saframycin- und Safracin-Antibiotika, erhältlich aus verschiedenen Kulturbrühen, und auch die Klassen von Renieramicin- und Xestomycinverbindungen, erhältlich aus Meeresschwämmen.
Eine allgemeine Formel (XV) für die Ausgangsverbindungen ist wie folgt:
wobei:
R¹ eine Amidomethylengruppe wie beispielsweise -CH₂-NH-CO-CR^25aR^25bR^25c ist, wobei R^25a und R^25b eine Ketogruppe bilden oder eines -OH, -NH₂ oder -OCOCH₃ ist und das andere -CH₂COCH₃, -H, -OH oder -OCOCH₃ ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R^25b -OH oder -NH₂ ist, dann R^25b nicht -OH ist und R^25a -H, -CH₃ oder -CH₂CH₃ ist, oder R¹ eine Acyloxymethylengruppe wie beispielsweise -CH₂-O-CO-R ist, wobei R -C(CH₃)=CH-CH₃ oder -CH₃ ist;
R⁵ und R⁸ unabhängig aus -H, -OH oder -OCOCH₂OH ausgewählt sind oder R⁵ und R⁸ beide Keto sind und der Ring A ein p-Benzochinonring ist;
R^14a und R^14b beide -H sind oder eines -H ist und das andere -OH, -OCH₃ oder -OCH₂CH₃ ist, oder R^14a und R^14b zusammen eine Ketogruppe bilden;
R¹⁵ und R¹⁸ unabhängig aus -H oder -OH ausgewählt sind, oder R⁵ und R⁸ beide Keto sind und der Ring A ein p-Benzochinonring ist; und
R²¹-OH oder -CN ist.
Eine allgemeinere Formel für diese Klasse von Verbindungen wird nachstehend bereitgestellt:
worin die Substituentengruppen, definiert durch R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, jeweils unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, OCH₃, CN, =O, CH₃, ausgewählt sind;
worin X die unterschiedlichen Amid- oder Esterfunktkionalitäten, enthalten in den erwähnten Naturprodukten, sind;
wobei jeder gestrichelte Ring eine, zwei oder drei optionale Doppelbindungen darstellt.
So beschreiben wir jetzt für die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung halbsynthetische Wege für die Herstellung von Intermediaten einschließlich Intermediat 11 und so für die Herstellung der Ecteinascidinverbindungen ebenso wie von Phthalascidin und zusätzlichen Verbindungen. Die halbsynthetischen Wege umfassen jeweils eine Anzahl von Überführungsschritten, um bei dem gewünschten Produkt anzukommen. Die Erfindung ist nicht auf Verbindungen begrenzt, die auf den Wegen hergestellt sind, die als Beispiel angeführt sind, und alternative Wege können bereitgestellt werden, indem zum Beispiel die Reihenfolge der Überführungsschritte in geeigneter Weise verändert wird.
Insbesondere beinhaltet diese Halbsynthese die Bereitstellung eines 21-Cyano-Ausgangsmaterials der allgemeinen Formel (XVI):
wobei R¹, R⁵, R⁸, R^14a, R^14b, R¹⁵ und R¹⁸ so wie definiert sind.
Andere Verbindungen der Formel (XVI) mit unterschiedlichen Substituenten an der 21-Position können ebenfalls mögliche Ausgangsmaterialien darstellen. Im allgemeinen ist jedes Derivat, das zur Erzeugung durch nukleophile Verdrängung der 21-Hydroxygruppe von Verbindungen der Formel (XV), wobei R²¹ eine Hydroxygruppe ist, imstande ist, ein Kandidat. Zu Beispielen geeigneter 21-Substituenten gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein:
eine Mercaptogruppe;
eine Alkylthiogruppe (wobei die Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat);
eine Arylthiogruppe (wobei die Arylgruppe von 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und unsubstituiert oder mit von 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus zum Beispiel einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygrupen mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen, Mercaptogruppen und Nitrogruppen, substituiert ist);
eine Aminogruppe;
ein Mono- oder Dialkylamino (die oder jede Alkylgruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen);
eine Mono- oder Diarylaminogruppe (die oder jede Arylgruppe, die so wie vorstehend in bezug auf Arylthiogruppen definiert ist);
eine α-Carbonylallylgruppe der Formel -C(R^a)(R^b)-C(=O)R', wobei
R^a und R^b aus Wasserstoffatomen, Alkylgruppen mit von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Arylgruppen (wie vorstehend in bezug auf Arylthiogruppen definiert) und Aralkylgruppen (in welchen eine Alkylgruppe mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen durch eine Arylgruppe substituiert ist, so wie vorstehend in bezug auf Arylthiogruppen definiert ist) ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß eines von R^a und R^b ein Wasserstoffatom ist;
R' aus einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe mit von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Arylgruppen (wie vorstehend in bezug auf Arylthiogruppen definiert), einer Aralkylgruppe (in welcher eine Alkylgruppe mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen durch eine Arylgruppe substituiert ist, so wie vorstehend in bezug auf Arylthiogruppen definiert ist), einer Alkoxygruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Aminogruppe oder einer Mono- oder Dialkylaminogruppe, wie vorstehend definiert, ausgewählt ist.
So betrifft in einem allgemeineren Aspekt die Halbsynthese Verfahren, bei denen der erste Schritt darin besteht, unter Verwendung eines nukleophilen Reagenzes ein 21-Derivat zu erzeugen. Wir bezeichnen solche Verbindungen als 21-Nuc-Verbindungen.
Das Vorhandensein der 21-Cyano-Gruppe ist bei einigen der Endprodukte und besonders bei Acteinascidin 770 und Phthalascidin erforderlich, während es bei anderen Endprodukten als eine Schutzgruppe wirkt, die leicht in einen anderen Substituenten umgewandelt werden kann, wie beispielsweise die 21-Hydroxy-Gruppe von Acteinascidin 743 oder von 21-Hydroxyphthalascidin. Die Übernahme der 21-Cyano-Verbindung als Ausgangsmaterial stabilisiert wirksam das Molekül während der fortdauernden Syntheseschritte, bis sie gegebenenfalls entfert wird. Andere 21-Nuc-Verbindungen können diesen oder andere Vorteile gewähren.
In einem bedeutenden Aspekt besteht die vorliegende Erfindung in der Anwendung einer 21-Cyano-Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) in der Herstellung von Bis- oder Tris-(tetrahydroisochinolinphenol)-Verbindungen. Produkte, die hergestellt werden können, schließen Intermediate ein, wie beispielsweise Intermediat 11 und die Ecteinascidine und Phthalascidin sowie die neuen und bekannten Verbindungen verwandter Struktur.
Zu bevorzugten Ausgangsmaterialien gehören diejenigen Verbindungen der Formeln (XV) oder (XVI), wobei R^14a und R^14b beide Wasserstoff sind. Zu bevorzugten Ausgangsmaterialien gehören auch Verbindungen der Formel (XV) oder (XVI), wobei R¹⁵ Wasserstoff ist. Weiterhin gehören zu den bevorzugten Ausgangsmaterialien Verbindungen der Formel (XV) oder (XVI), wobei Ring E ein phenolischer Ring ist. Zu bevorzugten Ausgangsmaterialien gehören weiterhin Verbindungen der Formel (XV) oder (XVI), wobei mindestens ein, besser mindestens zwei oder drei von R⁵, R⁸, R¹⁵ und R¹⁸ nicht Wasserstoff sind.
Zu Beispielen geeigneter Ausgangsmaterialien für diese Erfindung gehören Saframycin A, Saframycin B, Saframycin C, Saframycin G, Saframycin H, Saframycin S, Saframycin Y₃, Saframycin Yd₁, Saframycin Ad₁, Saframycin Yd₂, Saframycin AH₂, Saframycin AH₂Ac, Saframycin AH₁, Saframycin AH₁Ac, Saframycin AR₃, Renieramycin A, Renieramycin B, Renieramycin C, Renieramycin D, Renieramycin E, Renieramycin F, Xestomycin, Saframycin D, Saframycin F, Saframycin Mx-1, Saframycin Mx-2, Safracin A, Safracin B und Saframycin R. Bevorzugte Ausgangsmaterialien haben für die Gruppe R²¹ eine Cyangruppe in Position 21.
In einem besonders bevorzugten Aspekt für das halbsynthetische Verfahren werden die Überführungsschritte auf Safracin B angewandt:
SAFRACIN B
Safracin B stellt ein Ringsystem dar, das eng mit den Ecteinascidinen verwandt ist. Diese Verbindung hat die gleiche Fünfringstruktur und das gleiche Substitutionsmuster in dem rechten aromatischen Ring, Ring E. Außerdem zeigt Safracin B sehr starke Ähnlichkeiten zu einigen der synthetischen Intermediate in der Totalsynthese von ET-743, insbesondere zu dem Intermediat 11. Ein derartiges Intermediat kann unter Verwendung eines gut eingeführten Verfahrens in ET-743 überführt werden. Synthetische Umwandlung von Safracin B in das Intermediat 11 stellt deshalb ein halbsynthetisches Verfahren zur Gewinnung von ET-743 bereit.
Das Intermediat 11 kann aus dieser Verbindung Safracin B und Verbindungen abgeleitet von Intermediat 11 und besonders Ecteinascidin-Verbindungen hergestellt werden. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung von Safracin B in der Herstellung von Intermediat 11, Phthalascidin, Ecteinascidin-Verbindungen und die anderen Intermediateder Erfindung. Ebenfalls betrifft die Erfindung Verbindungen, die hierin beschrieben wurden und deriviert sind von den anderen vorgeschlagenen Ausgangsmaterialien sowie die Verwendung solcher Verbindungen in der Herstellung derartiger Verbindungen.
Die stärker bevorzugten Ausgangsmaterialien dieser Erfindung haben eine 21-Cyangruppe. Die gegenwärtig am meisten bevorzugte Verbindung der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel 2. Diese Verbindung wird direkt aus Safracin B erhalten und wird als Schlüsselintermediat in dem halbsynthetischen Verfahren angesehen.
(Verbindung 2)
In einem verwandten Aspekt stellen wir Cyanosafracin B durch Fermentierung eines Safracin B erzeugenden Stammes von Pseudomonas fluorescens und Aufarbeiten der Kulturbrühe unter Verwendung von Cyanidion bereit. Der bevorzugte Stamm von Pseudomonas fluorescens ist der Stamm A2-2, FERM BP-14, welcher in der Verfahrensweise von EP 055299 angewendet wird. Ein geeigneter Ausgangsstoff für das Cyanidion ist Kaliumcyanid. In einer typischen Aufarbeitung wird die Brühe filtriert und überschüssiges Cyanidion wird hinzugegeben. Nach einem angemessenen Zeitabschnitt der Bewegung, wie beispielsweise 1 Stunde, wird der pH alkalisch gemacht, z.B pH 9,5, und eine organische Extraktion ergibt einen rohen Extrakt, der weiter gereinigt werden kann, um das Cyanosafracin B zu ergeben.
Safracin B schließt eine Alanylseitenkette ein. In einem Aspekt der Erfindung haben wir gefunden, daß der Schutz der freien Aminogruppe mit einer Boc-Gruppe große Vorteile ergeben kann.
Im allgemeinen kann die Umwandlung der 21-Cyan-Ausgangsverbindung in ein Ecteinascidinanalogon dieser Erfindung in Übereinstimmung mit unserer gleichzeitig anhängigen PCT-Patentanmeldung, veröffentlicht als WO 0187895 , ausgeführt werden, welche ebenfalls Priorität vor der PCT-Einreichung, veröffentlicht als WO 0069862 , veröffentlicht am 23. November 2000, beansprucht und welche halbsynthetische Verfahren und neue Verbindungen betrifft.
Typischerweise beinhaltet die Halbsynthese eines Analogons dieser Erfindung:

a) Umwandlung, wenn nötig, eines Chinonsystems für den Ring E in das Phenolsystem;
b) Umwandlung, wenn nötig, eines Chinonsystems für den Ring A in das Phenolsystem;
c) Umwandlung des Phenolsystems für den Ring A in den Methylendioxyphenolring; und
d) Derivatisierung wie geeignet, wie beispielsweise Acylierung.

Schritt (a), Umwandlung, wenn nötig, eines Chinonsytems für den Ring E in das Phenolsystem, kann durch herkömmliche Reduktionsverfahren bewirkt werden. Ein geeignetes Reagenzsystem ist Wasserstoff mit einem Palladium-Kohle-Katalysator, wenn auch andere Reduktionssysteme angewendet werden können.
Schritt (b), Umwandlung, wenn nötig, eines Chinonsystems für den Ring A in das Phenolsystem ist analog zu Schritt (a) und weitere Einzelheiten werden nicht benötigt.
Schritt (c), Umwandlung des Phenolsystems für den Ring A in den Methylendioxyphenolring, kann auf mehreren Wegen bewirkt werden, möglicherweise zusammen mit Schritt (b). Zum Beispiel kann in dem Methoxysubstituenten an der 7-Position ein Chinonring A demethyliert und zu einem Dihydrochinon reduziert und mit einem geeigneten elektrophilen Reagenz, wie beispielsweise CH₂Br₂, BrCH₂Cl oder ein ähnliches zweiwertiges Reagenz, abgefangen werden, wobei sich direkt das Methylendioxyringsystem ergibt, oder mit einem zweiwertigen Reagenz wie beispielsweise Thiocarbonyldiimidazol, welches ein substituiertes Methylendioxyringsystem ergibt, welches in den gewünschten Ring umgewandelt werden kann.
Derivatisierung in Schritt (d) kann Acylierung, zum Beispiel mit einer Gruppe R^a-CO-, sowie die Umwandlung der 12NCH₃-Gruppe zu 12-NH oder zu 12NCH₂CH₃ einschließen. Eine derartige Umwandlung kann vor oder nach den anderen Schritten unter Verwendung verfügbarer Verfahren bewirkt werden.
Um eine Veranschaulichung zu geben, es ist es nun machbar, Cyanosafracin B auf einem kurzeren und direkteren Wege umzuwandeln, um neue Analoga herzustellen. Cyanosafracin B kann in das Intermediat 25 überführt werden
und ausgehend von diesem Derivat ist es möglich, weitere Analoga dieser Erfindung einzuführen.
Ein Verfahren überführt Cyanosafracin B in das Intermediat 25 durch eine Abfolge von Reaktionen, die im wesentlichen (1) Entfernung der Methoxygruppe, angeordnet in Ring A, (2) Reduktion von Ring A und Erzeugung der Methylendioxygruppe in einem Topf, (3) Hydrolyse der Amidfunktion, angeordnet über Kohlenstoff 1, (4) Überführung der resultierenden Amingruppe in eine Hydroxylgruppe beinhaltet.
Die Umwandlung der 2-Cyanverbindung in das Intermediat 25 beinhaltet gewöhnlich die folgenden Schritte (siehe Schema II):
Erzeugung der geschützten Verbindung der Formel 14 durch Umsetzen von 2 mit tert-Butoxycarbonylanhydrid;
Umwandeln von 14 in die doppelt geschützte Verbindung der Formel 15 durch Umsetzen mit Brommethylmethylether und Diisopropylethylamin in Acetonitril;
selektive Eliminierung der Methoxygruppe des Chinonsystems in 15, um durch Umsetzen mit einer methanolischen Lösung von Natriumhydroxid die Verbindung der Formel 16 zu erhalten;
Überführen von 16 in die Methylendioxyverbindung der Formel 18, indem die nächste bevorzugte Abfolge angewendet wird: (1) die Chinongruppe der Verbindung 16 wird mit 10% Pd/C unter Wasserstoffatmosphäre reduziert; (2) das Hydrochinonintermediat wird durch Umsetzen mit Bromchlormethan und Cäsiumcarbonat unter Wasserstoffatmosphäre in die Methylendioxyverbindung der Formel 17 umgewandelt; (3) 17 wird durch Schützen der freien Hydroxylgruppe als OCH₂R-Gruppe in die Verbindung der Formel 18 überführt. Diese Reaktion wird mit BrCH₂R und Cäsiumcarbonat ausgeführt, wobei R Aryl, CH=CH₂, OR' usw. sein kann; Eliminierung des tert-Butoxycarbonyls und der Methyloxymethyl-Schutzgruppen von 18, um durch Umsetzen mit einer Lösung von HCl in Dioxan die Verbindung der Formel 18 zu liefern. Diese Reaktion wird auch durch Mischen von 18 mit einer Lösung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan erreicht;
Erzeugung der Thioharnstoffverbindung der Formel 20 durch Umsetzen von 19 mit Phenylisothiocyanat;
Umwandeln der Verbindung der Formel 20 in die Aminverbindung der Formel 21 durch Umsetzen mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan;
Überführen der Verbindung der Formel 21 in das N-Trocderivat 22 durch Umsetzen mit Trichlorethylchlorformiat und Pyridin;
Erzeugung der geschützten Hydroxyverbindung der Formel 23 durch Umsetzen von 22 mit Brommethylmethylether und Diisopropylethylamin;
Überführen der Verbindung der Formel 23 in das N-H-Derivat 24 durch Umsetzen mit Essigsäure und Zink;
Umwandlung der Verbindung der Formel 24 in die Hydroxyverbindung der Formel 25 durch Umsetzung mit Natriumnitrit in Essigsäure. Alternativ kann Distickstofftetroxid in einem Gemisch von Essigsäure und Acetonitril, gefolgt von einer Behandlung mit Natriumhydroxid, verwendet werden. Ebenfalls kann Natriumnitrit in einem Gemisch Essigsäureanhydrid-Essigsäure, gefolgt von einer Behandlung mit Natriumhydroxid, verwendet werden.
REAKTIONSSCHEMA II

((Allylbromid HCl/Dioxan Phenylisothiocyanat HCl/Dioxan))

Die Umwandlung der intermediären Verbindung 25 in andere Analoga dieser Erfindung wird dann leicht erreicht, wie zum Beispiel in Schema III veranschaulicht ist, welches gewöhnlich die folgenden Schritte beinhaltet:
Überführen der Verbindung der Formel 24 in das Derivat 30, indem die primäre Hydroxylfunktion mit (S)-N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-S-(9H-fluoren-9-ylmethyl)cystein 29 geschützt wird;
Umwandeln der geschützten Verbindung der Formel 30 in das Phenolderivat 31 durch Spaltung der Allylgruppe mit Tributylzinnhydrid und Dichlorpalladium-bis(triphenylphosphin), Überführen der Phenolverbindung der Formel 31 in die Verbindung der Formel 32 durch Oxidation mit Benzolseleninsäureanhydrid bei tiefer Temperatur;
Der vorstehend beschriebene Weg zum Überführen von Intermediat 25 kann geeignet modifiziert werden, um andere Derivate zu erzeugen.
In größerer Ausführlichkeit beinhaltet die Umwandlung der 21-Cyano-Ausgangsverbindung in ein verwandtes Produkt dieser Erfindung, wie beispielsweise eines der Formel (XX), gewöhnlich die folgenden Schritte:

a) Umwandlung, wenn nötig, eines Chinonsystems für den Ring E in das Phenolsystem;
b) Erzeugung der -R⁵-Gruppe an der 5-Position in Ring A;
c) Erzeugung der R¹-Gruppe an der 1-Position in Ring B; und
d) Umwandlung, wenn nötig, eines Chinonsystems für den Ring A in das Phenolsystem;
e) Umwandlung des Phenolsystems für den Ring A in den Methylendioxyphenolring.

Diese Schritte haben viele Ähnlichkeiten mit den vorhergehend angegebenen Schritten. Schritt (c) beinhaltet typischerweise das Erzeugen einer Gruppe -CH₂NH₂ an der 1-Position und deren Acylierung.
Phthlascidin kann hergestellt werden, indem Intermediate verwendet werden, die bei der Umwandlung von Cyanosafracin B in das Intermediat 25 beschrieben sind. Zum Beispiel sind die Intermediate 21 und 17 geeignete Ausgangsmaterialien, um Phthalascidin und andere Analoga dieser Erfindung herzustellen.
Wie in Schema V gezeigt ist, umfaßt das Verfahren für die synthetische Erzeugung von Phthalascidin ausgehend von Intermediat 21 die aufeinander folgenden Schritte:
Überführen von 21 in die Verbindung der Formel 27 durch Umsetzung mit Phthalsäureanhydrid in Dichlormethan und Carbonyldiimidazol.
Umwandeln von 27 in Phthalascidin durch Umsetzen mit Tributyltzinnhydrid und Dichlorpalladium-bis(triphenylphosphin) oder basischen Medien und nachfolgende Umsetzung mit Acetylchlorid. SCHEMA V

((Phthalascidin))

Wie in Schema VI gezeigt ist, umfaßt das Verfahren für die synthetische Erzeugung von Phthlascidin ausgehend von Intermediat 17 die aufeinander folgenden Schritte:
Acetylierung der Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel 17 mit Acetylchlorid und Pyridin, um die acetylierte intermediäre Verbindung der Formel 42 zu ergeben;
Entfernung der tert-Butoxycarbonyl- und der Methyloxymethyl-Schutzgruppen von 42, wobei durch Umsetzen mit einer Lösung von HCl in Dioxan die Verbindung der Formel 43 geliefert wird. Diese Reaktion wird auch durch Mischen von 42 mit einer Lösung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan erreicht;
Erzeugung der Thioharnstoffverbindung der Formel 44 durch Umsetzen von 43 mit Phenylisothiocyanat;
Umwandeln der Verbindung der Formel 44 in die Aminverbindung der Formel 45 durch Umsetzen mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan;
Überführen von 45 in Phthalascidin durch Umsetzung mit Phthalsäureanhydrid in Dichlormethan und Carbonyldiimidazol.
Andere Analoga können zum Beispiel aus 43 und 45 auf eine ähnliche Weise hergestellt werden.
REAKTIONSSCHEMA VI

((Phenylisothiocyanat in Dioxan Phthalascidin))

Die Umwandlung der 21-Cyanverbindung in das Intermediat 11 oder ein verwandtes Intermediat der Formel (XXI) beinhaltet gewöhnlich die folgenden Schritte:

a) Umwandlung, wenn nötig, eines Chinonsystems für den Ring E in das Phenolsystem;
b) Erzeugung der -OProt¹-Gruppe an der 18-Position in Ring E;
c) Erzeugung der -CH₂-OProt²-Gruppe an der 1-Position in Ring B; und
d) Umwandlung, wenn nötig, eines Chinonsystems für den Ring A in das Phenolsystem;
e) Umwandlung des Phenolsystems für den Ring A in den Methylendioxyphenolring.

Schritt (b), die Erzeugung der -OProt¹-Gruppe an der 18-Position in Ring E, ist eine typische Schutzreaktion für eine Phenolgruppe und es müssen keine speziellen Bemerkungen gemacht werden. Geeignete Bedingungen werden abhängig von der Natur der Schutzgruppe ausgewählt. Die anderen Schritte sind den anderen Reaktionen ähnlich.
Schritt (b), die Erzeugung der -CH₂-OProt²-Gruppe an der 1-Position in Ring B, wird normalerweise ausgeführt, indem eine Gruppe -CH₂NH₂ an der 1-Position erzeugt wird und dann die Aminfunktion in eine Hydroxyfunktion umgewandelt und geschützt wird. So ist es, wenn das Ausgangsmaterial eine Gruppe R¹ aufweist, welche -CH₂-NH-CO-CR^25aR^25bR^25c ist, dann eine Angelegenheit der Entfernung der N-Acylgruppe. Wo das Ausgangsmaterial eine Gruppe R¹ aufweist, welche -CH₂-O-CO-R ist, kann dann keine Änderung für ein Ecteinascidinprodukt benötigt werden, wo der Substituent R¹ der gleiche ist. Für andere Produkte ist es eine Angelegenheit der Entfernung der O-Acylgruppe. Verschiedene Verfahrensweisen sind für solche Deacylierungen verfügbar. In einer Variation werden die Deacylierung und die Umwandlung in eine Hydroxyfunktion in einem Schritt durchgeführt. Danach kann die Hydroxygruppe acyliert oder anderweitig umgewandelt werden, um die geeignete R¹-Gruppe zu ergeben.
Die US-Patentschrift 5721362 beschreibt Syntheseverfahren, um ET-743 durch eine lange Mehrschrittsynthese herzustellen. Eines der Intermediate dieser Synthese ist das Intermediat 11. Unter Verwendung von Cyanosafracin B als Ausgangsmaterial ist es möglich, das Intermediat 11 zu erreichen, wobei ein viel kürzerer Weg zur Herstellung von derartigem Intermediat bereitgestellt wird und daher das Verfahren zur Herstellung von ET-743 verbessert wird.
Cyanosafracin B kann durch die vorstehend beschriebenen Verfahren in das Intermediat 25 umgewandelt werden. Ausgehend von Intermediat 25 ist es möglich, das Intermediat 11 zu erreichen, wobei die folgenden Schritte, siehe Schema VII, verwendet werden:
Erzeugung der geschützten Hydroxyverbindung der Formel 26 durch Umsetzen von 25 mit tert-Butyldiphenylsilylchlorid in Anwesenheit einer Base;
endgültige Spaltung der Allylgruppe mit Tributylzinnhydrid und Dichlorpalladium-bis(triphenylphosphin) in 26, die zu der Erzeugung des Intermediats 11 führt.
REAKTIONSSCHEMA VII
Eine Ausführungsform des Syntheseverfahrens der vorliegenden Erfindung zur Überführung von Safracin B in das Intermediat 11 ist eine Modifizierung und Erweiterung des Schemas VIII und umfaßt die aufeinander folgenden Schritte:
stereospezifisches Umwandeln der Verbindung Safracin B in die Verbindung der Formel 2 durch selektive Ersetzung von OH durch CN durch Umsetzen mit KCN in sauren Medien;
Erzeugen der Thioharnstoffverbindung der Formel 3 durch Umsetzen der Verbindung der Formel 2 mit Phenylisothiocyanat;
Umwandeln der Thioharnstoffverbindung der Formel 3 in das Acetamid der Formel 5 durch eine Hydrolyse in saurem Medium und nachfolgende Zugabe von Essigsäureanhydrid; die intermediäre Aminverbindung der Formel 4 kann durch Abschrecken der Hydrolyse in saurem Medium mit Nariumbicarbonat isoliert werden, aber dieses Intermediat ist in hohem Maße instabil und wird schnell in ein fünfgliedriges cyclisches Imin, genannt Verbindung 6, überführt;
Erzeugen der geschützten Verbindung der Formel 7 durch Umsetzen mit Brommethylmethylether und Diisopropylethylamin in Dichlormethan;
selektives Demethylieren der Methoxygruppe des Chinonsystems der Verbindung der Formel 7 in die Verbindung der Formel 8 durch Umsetzen mit methanolischer Lösung von Natriumhydroxid;
Überführen der Verbindung der Formel 8 in die Methylendioxyverbindung der Formel 9 durch die bevorzugte folgende Abfolge: (1) die Chinongruppe von Verbindung 8 wird mit 10% Pd/C unter Wasserstoffatmosphäre reduziert; (2) das Hydrochinonintermediat wird durch Umsetzen mit Bromchlormethan und Cäsiumcarbonat unter Wasserstoffatmosphäre in die Methylendioxyverbindung der Formel 9 umgewandelt; (3) die Verbindung der Formel 9 wird in die Verbindung der Formel 10 überführt, indem die freie Hydroxylgruppe als OCH₂R-Gruppe geschützt wird, indem mit BrCH₂R und Cäsiumcarbonat, wobei R Aryl, CH=CH₂, OR' usw. sein kann, umgesetzt wird; indem die Acetamidgruppe der Verbindung der Formel 10 in die entsprechende Hydroxylgruppe der Formel 11 durch Umsetzung mit Distickstofftetroxid in einem Gemisch von Essigsäure und Acetic-Acetate und nachfolgende Behandlung mit Natriumhydroxid umgewandelt wird; alternativ kann Natriumnitrit in einem Gemisch von Essigsäureanhydrid-Essigsäure verwendet werden und nachfolgend mit Natriumhydroxid behandelt werden; alternativ kann die Acetamidgruppe der Verbindung der Formel 10 durch Umsetzen mit Hydrazin oder mit Boc₂O, DMAP und nachfolgend Hydrazin in die primäre Amingruppe umgewandelt werden; derartiges primäres Amin kann durch eine oxidative Umwandlung des primären Amins in das entsprechende Aldehyd mit 4-Formyl-1-methylpyridiniumbenzolsulfonat oder einem anderen Pyridiniumion und nachfolgende Behandlung mit DBU oder einer anderen Base und weitere Hydrolysation und nachfolgende Reduktion des Aldehyds zu der entsprechenden Hydroxylgruppe mit Lithiumaluminiumhydrid oder einem anderen Reduktionsmittel in die entsprechende Hydroxylgruppe (Verbindung der Formel 11) umgewandelt werden;
Erzeugen der geschützten Verbindung der Formel 26 durch Umsetzen mit t-Butyldiphenylsilylchlorid und Dimethylaminopyridin in Dichlormethan;
Überführen der silylierten Verbindung der Formel 26 in das Intermediat 11 durch Entschützung der OCH₂.R-Schutzgruppe durch Umsetzen unter reduktiven Bedingungen oder sauren Bedingungen. Typische Verfahrensweisen erfolgen mit Palladiumschwarz unter Wasserstoffatmosphäre oder wässeriger TFA oder Tributylzinnhydrid und Dichlorbis(triphenylphosphinpalladium).
In noch einer anderen bevorzugten Modifizierung kann die Cyanverbindung der Formel 2 unter Verwendung einer Erweiterung des Schemas II in das Intermediat 11 überführt werden, was die weiteren Schritte beinhaltet:
Erzeugung der geschützen Hydroxyverbindung der Formel 26 durch Umsetzen von 25 mit tert-Butyldiphenylsilylchlorid in Anwesenheit einer Base;
endgültige Spaltung der Allylgruppe mit Tributylzinnhydrid und Dichlorpalladiumbis(triphenylphosphin) in 26, die zu der Erzeugung des Intermediats 11 führt.
So ist es möglich, Cyanosafracin B in eine Anzahl von Intermediaten und Derivaten mit potentieller therapeutischer Antitumorwirksamkeit umzuwandeln. Diese Intermediate können hergestellt werden, indem von bereits beschriebenen Verbindungen ausgegangen wird oder alternative Wege verwendet werden.
Hierin beschriebene Intermediate umfassen die Verbindung 47 und eine Anzahl von Amidderivaten, hergestellt unter Verwendung der Verbindungen 45 oder 43.
In Schema VIII ist die Erzeugung der Verbindung 47 unter Verwendung der folgenden Abfolge beschrieben:
Erzeugen der Thioharnstoffverbindung der Formel 3 durch Umsetzen der Verbindung der Formel 2 mit Phenylisothiocyanat;
Umwandeln der Thioharnstoffverbindung der Formel 3 in das Acetamid der Formel 5 durch eine Hydrolyse in saurem Medium und nachfolgende Zugabe von Essigsäureanhydrid. Die intermediäre Aminverbindung der Formel 4 kann durch Abschrecken der Hydrolyse in saurem Medium mit Natriumbicarbonat isoliert werden, aber dieses Intermediat ist in hohem Maße instabil und wird schnell in ein fünfgliedriges cyclisches Imin, genannt Verbindung 6, überführt;
Erzeugen der geschützten Verbindung der Formel 7 durch Umsetzen mit Brommethylmethylether und Diisopropylethylamin in Dichlormethan;
selektives Demethylieren der Methoxygruppe des Chinonsystems der Verbindung der Formel 7 in die Verbindung der Formel 8 durch Umsetzen mit methanolischer Lösung von Natriumydroxid;
Überführen der Verbindung der Formel 8 in die Methylendioxyverbindung der Formel 10 durch die bevorzugte folgende Abfolge: (1) die Chinongruppe der Verbindung 8 wird mit 10% Pd/C unter Wasserstoffatmosphäre reduziert; (2) das Hydrochinonintermediat wird durch Umsetzen mit Bromchlormethan und Cäsiumcarbonat unter Wasserstoffatmosphäre in die Methylendioxyverbindung der Formel 9 umgewandelt; (3) die Verbindung der Formel 9 wird durch Schützen der freien Hydroxylgruppe als Allyloxygruppe durch Umsetzen mit Allylbromid and Cäsiumcarbonat in die Verbindung der Formel 10 überführt;
Überführen der Verbindung der Formel 9 durch Umsetzung mit Acetylchlorid in Pyridin in das Acetylderivat 46;
Überführen der Verbindung der Formel 46 durch Umsetzung mit Chlorwasserstoffsäure in Dioxan in die entschützte Verbindung 47. REAKTIONSSCHEMA VIII

((Phenylisothiocyanat HCl/Dioxan DIOXAN, Silicagel DIOXAN Allylbromid in Dioxan))

Andere verwendbare intermediäre Amidderivate werden ausgehend von dem bereits beschriebenen Intermediat 45 hergestellt, wobei das nächste Schema verwendet wird:
REAKTIONSSCHEMA IX
Der zweite Schritt ist optional. Dieses Verfahren ist ein wichtiger Teil der Erfindung, besonders wo die Gruppe R eine Gruppe R^a wie vorhergehend definiert ist. Weiterhin kann das Schema (VIII) leicht erweitert werden, um die Herstellung von Verbindungen der Formel (XXIII) zu ermöglichen, indem in das Ausgangsmaterial eine unterschiedliche Gruppe an der 5-Position eingeschlossen wird, entweder eine Gruppe, die direkt für das Produkt vorgesehen ist, oder eine Gruppe, die entfernt oder anderweitig modifiziert werden kann, um die gewünschte Gruppe zu ergeben.
Aus der Verbindung 45 kann eine Gruppe von Analoga durch die folgende Abfolge hergestellt werden:
Acylierung in der Aminogruppe der Verbindung der Formel 45 durch einen weiten Bereich von Acylderivaten, um die entsprechenden Amide bereitzustellen, wobei bevorzugte Acylgruppen Acetyl, Cinnamoylchlorid, p-Trifluorcinnamoylchlorid, Isovalerylchlorid, Phenylisothiocyanat oder Aminosäuren, oder die vorstehend angegebenen anderen Beispiele von Gruppen R^aCO- sind, Überführen der CN-Gruppe in eine OH-Gruppe durch Umsetzung mit Silbernitrat in einem Gemisch AcN/H₂O.
Andere verwendbare intermediäre Amidderivate werden, ausgehend von dem bereits beschriebenen Intermediat 43, unter Verwendung des nächsten Schemas hergestellt:
REAKTIONSSCHEMA X
Aus Verbindung 43 kann eine andere Gruppe interessierender Derivate unter Verwendung der folgenden Abfolge erhalten werden:

(a) Acylierung in der Aminogruppe der Verbindung der Formel 43 mit einem weiten Bereich von Acylderivaten, um die entsprechenden Amide bereitzustellen, wobei bevorzugte Acylgruppen Acetyl, Cinnamoylchlorid, p-Trifluorcinnamoylchlorid, Isovalerylchlorid oder Aminosäuren oder die vorhergehend von Gruppen R^aCO- angegebenen anderen Beispiele sind.
(b) Überführen der CN-Gruppe in eine OH-Gruppe durch Umsetzung mit Silbernitrat in einem Gemisch AcN/H₂O.

Denkt man über die wirksamen Verbindungen nach, verläuft ein wichtiges Verfahren der vorliegenden Erfindung wie folgt:
wobei R⁵ für das Endprodukt so wie für die Verbindung (XXII) definiert ist und unterschiedlich im Ausgangsmaterial sein und als Teil des Verfahrens dazu umgewandelt werden kann,
R¹⁸ eine Hydroxygruppe in dem Endprodukt ist, aber eine geschützte OH-Gruppe in dem Ausgangsmaterial sein und als Teil des Verfahrens dazu umgewandelt werden kann,
R¹² für das Endprodukt das gleiche wie in dem Ausgangsmaterial sein oder als Teil des Verfahrens dazu umgewandelt werden kann,
R²¹ für das Endprodukt so wie definiert ist und, wenn eine Hydroxygruppe, als Teil des Verfahrens aus einer Cyangruppe erzeugt werden kann,
R⁸ so wie definiert ist und als Teil des Verfahrens weiter acyliert werden kann, um, wie diskutiert, ein Endprodukt mit einer acylierten R^a-Gruppe zu ergeben.
R⁵ ist vorzugsweise Oxyacetyl oder eine andere kleine Oxyacylgruppe in dem Ausgangsmaterial und wird in der Reaktion nicht verändert. R¹⁸ ist vorzugsweise eine Hydroxygruppe in dem Ausgangsmaterial und wird in der Reaktion nicht verändert. R¹² ist vorzugsweise -NCH₃- in dem Ausgangsmaterial und wird in der Reaktion nicht verändert. R²¹, das Endprodukt, ist so wie definiert und kann, wenn eine Hydroxygruppe, als Teil des Verfahrens aus einer Cyangruppe erzeugt werden. R^a ist in dem Endprodukt vorzugsweise so wie im Hinblick auf die Verbindung der Formel (XXIII) definiert. Ein anderes wichtiges Verfahren der vorliegenden Erfindung schließt die Reaktion ein:
Ein anderes wichtiges Verfahren der vorliegenden Erfindung schließt die Reaktion ein:
Ein anderes wichtiges Verfahren schließt die Reaktion ein, wobei eine Gruppe R¹ Aminomethylen ist, das in eine Hydroxymethylengruppe umgewandelt wird.
Ein anderes wichtiges Verfahren der vorliegenden Erfindung schließt die Reaktion zum Herstellen einer 21-Cyanverbindung der Formel (XVI) ein, was das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV):
wobei R¹, R⁵, R⁸, R^14a, R^14b, R¹⁵ und R¹⁸ so wie definiert sind und R²¹ eine Hydroxygruppe ist, mit einem Ausgangsstoff des Cyanidions umfaßt, um die gewünschte 21-Cyanverbindung zu ergeben.
Außerdem werden Verfahren, die andere Nukleophil enthaltende Verbindungen verwenden, um ähnliche Verbindungen der Formel (XVI) zu erzeugen, wobei die 21-Position durch eine andere nukleophile Gruppe, eine 21-Nuc-Gruppe, geschützt ist, ebenfalls für möglich gehalten. Zum Beispiel kann eine 21-Nuc-Verbindung der Formel (XVI) mit einem Alkylaminosubstituenten an der 21-Position durch Umsetzen der Verbindung der Formel (XV) erzeugt werden, wobei ein R²¹ eine Hydroxygruppe mit einem geeigneten Alkylamin ist. Eine 21-Nuc-Verbindung der Formel (XVI) mit einem Alkylthiosubstituenten an der 21-Position kann ebenfalls durch Umsetzen der Verbindung der Formel (XV) erzeugt werden, wobei R²¹ eine Hydroxygruppe mit einem geeigneten Alkanthiol ist. Alternativ kann eine 21-Nuc-Verbindung der Formel (XVI) mit einem α-Carbonylalkylsubstituenten an der 21-Position durch Umsetzen der Verbindung der Formel (XV), wobei R²¹ eine Hydroxygruppe ist, mit einer geeigneten Carbonylverbindung, typischerweise in Anwesenheit einer Base, erzeugt werden. Andere Synthesewege sind für andere 21 -Nuc-Verbindungen verfügbar.
Eine andere wichtige Reaktion dieser Erfindung beinhaltet die Behandlung eines 21-Cyanprodukts dieser Erfindung, um eine 21-Hydroxyverbindung zu erzeugen. Derartige Verbindungen haben interessante in-vivo-Eigenschaften.
Zur Vermeidung von Zweifeln sei gesagt, daß die Stereochemien, die in dieser Patetentschrift angegeben sind, auf unserem Verständnis der korrekten Stereochemie der Naturprodukte beruhen. In dem Ausmaß, daß ein Fehler in der zugeordneten Stereochemie entdeckt wird, muß dann die entsprechende Korrektur in den Formeln, die überall in dieser Patentschrift angegeben sind, gemacht werden. Weiterhin erweitert sich in dem Ausmaß, in dem die Synthesen zu Modifizierungen imstande sind, diese Erfindung auf Stereoisomere. CYTOTOXISCHE WIRKSAMKEIT

CYTOTOXISCHE WIRKSAMKEIT (M)
BEISPIELE DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. BEISPIEL 1
Zu einer Lösung von 2 (21,53 g, 39,17 ml) in Ethanol (200 ml) wurde tert-Butoxycarbonylanhydrid (7,7 g, 35,25 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 7 Stunden bei 23°C gerührt. Dann wurde die Reaktion im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hexan:Ethylacetat 6:4) gereinigt, wobei sich 14 (20,6 g, 81%) als gelber Feststoff ergab.
Rf: 0,52 (Ethylacetat:CHCl₃ 5:2).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,49 (s, 1H), 6,32 (bs, 1H), 5,26 (bs, 1H), 4,60 (bs, 1H), 4,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,34 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,18-3,00 (m, 5H), 2,44 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,80-1,65 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 0,86 (d, J = 5,7 Hz, 3H)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 185,5, 180,8, 172,7. 155,9, 154,5, 147,3. 143,3, 141,5, 135,3, 130,4, 129,2, 127,5, 120,2, 117,4, 116,9, 80,2, 60,7, 60,3, 58,5, 55,9, 55,8, 54,9, 54,4, 50,0, 41,6, 40,3, 28,0, 25,3, 24,0, 18,1, 15,6, 8,5.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₄H₄₃N₅O₈: 649,7. Gefunden (M+H)⁺: 650,3.
BEISPIEL 2
Zu einer gerührten Lösung von 14 (20,6 g, 31,75 ml) in CH₃CN (159 ml) wurden Diisopropylethylamin (82,96 ml, 476,2 ml), Methoxymethylenbromid (25,9 ml, 317,5 ml) und Dimethylaminopyridin (155 mg, 1,27 ml) bei 0°C hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei 23°C für 24 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde bei 0°C mit wässeriger 0,1N HCl (750 ml) (pH = 5) abgeschreckt und mit CH₂Cl₂ (2 × 400 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hexan:Ethylacetat 4:1 bis Hexan:Ethylacetat 3: 2) gereinigt, wobei sich 15 (17,6 g, 83%) als gelber Feststoff ergab.
Rf: 0,38 (Hexan:Ethylacetat 3:7).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,73 (s, 1H), 5,35 (bs, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,50 (bs, 1H), 4,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,84 (bs, 1H), 3,82-3,65 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,39-3,37 (m, 1H), 3,20-3,00 (m, 5H), 2,46 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,73-1,63 (m, 1H), 1,29 (s, 9H), 0,93 (d, J = 5,1 Hz, 3H)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 185,4, 180,9, 172,4, 155,9, 154,5, 149,0, 148,4, 141,6. 135,1, 131,0, 129,9, 127,6, 124,4, 123,7, 117,3, 99,1, 179,3, 60,7, 59,7, 58,4, 57,5, 56,2, 55,9, 55,0, 54,2, 50,0, 41,5, 39,9, 28,0, 25,2, 24,0. 18,1, 15,6, 8,5.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₆H₄₇N₅O₉: 693,8. Gefunden (M+H)⁺: 694,3. BEISPIEL 3
In einen Kolben, enthaltend 15 (8 g, 1,5 ml) in Methanol (1,6 l), wurde eine wässerige Lösung von IM Natriumhydroxid (3,2 1) bei 0°C hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei dieser Temperatur für 2 Stunden gerührt und dann mit 6M HCl auf pH = 5 abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 1 l) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient CHCl₃ bis CHCl₃:Ethylacetat 2:1) gereinigt, wobei 16 (5,3 mg, 68%) geliefert wurde.
Rf: 0,48 (CH₃CN:H₂O 7:3, RP-C18)
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,73 (s, 1H), 5,43 (bs, 1H), 5,16 (s, 214), 4,54 (bs, 1H), 4,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,84 (bs, 1H), 3,80-3,64 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,41-3,39 (m, 1H), 3,22-3,06 (m, 5H), 2,49 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,30-2,25 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,45-1,33 (m, 1H), 1,19 (s, 9H), 1,00 (br d, J = 6,6 Hz, 3H)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 184,9, 180,9, 172,6, 154,7, 151,3, 149,1, 148,6, 144,7, 132,9, 131,3, 129,8, 124,5, 123,7, 117,3, 116,8, 99,1, 79,4, 59,8, 58,6, 57,7, 56,2, 55,6, 54,9, 54,5, 50,1, 41,6, 40,1, 28,0, 25,3, 24,4, 18,1, 15,7, 8,0.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₅H₄₅N₅O₉: 679,7. Gefunden (M+H)⁺: 680,3 BEISPIEL 4
Zu einer entgasten Lösung von Verbindung 16 (1,8 g, 2,64 ml) in DMF (221 ml) wurde 10% Pd/C (360 mg) hinzugegeben und unter H₂ (Atmosphärendruck) für 45 min gerührt. Die Reaktion wurde unter Argon durch Celite in einen Kolben, enthaltend wasserfreies Cs₂CO₃ (2,58 g, 7,92 ml), filtriert. Dann wurde Bromchlormethan (3,40 ml, 52,8 ml) hinzugegeben, und das Rohr wurde verschlossen und bei 100°C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde abgekühlt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ gewaschen. Die organische Schicht wurde eingeengt und getrocknet (Natriumsulfat), wobei 17 als braunes Öl geliefert wurde, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Rf: 0,36 (Hexan:Ethylacetat 1:5, SiO₂).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,68 (s, 1H), 6,05 (bs, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,40 (bs, 1H), 5,31-5,24 (m, 2H), 4,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,07 (bs, 1H), 4,01 (bs, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,64-2,96 (m, 5H), 2,65 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,28 (s, 9H), 0,87 (d, J = 6,3 Hz, 3H)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,1, 162,6, 154,9, 149,1, 145,7, 135,9, 130,8, 130,7, 125,1, 123,1, 117,8, 100,8, 99,8, 76,6, 59,8, 59,2, 57,7, 57,0, 56,7, 55,8, 55,2, 49,5, 41,6, 40,1, 36,5, 31,9, 31,6, 29,7, 28,2, 26,3, 25,0, 22,6, 18,2, 15,8, 14,1, 8,8.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₆H₄₇N₅O₉: 693,34. Gefunden (M+H)⁺: 694,3. BEISPIEL 5
In einen Kolben, enthaltend eine Lösung von 17 (1,83 g, 2,65 ml) in DMF (13 ml), wurden Cs₂CO₃ (2,6 g, 7,97 ml) und Allylbromid (1,15 ml, 13,28 ml) bei 0°C hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 23°C für 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt (Natriumsulfat). Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, CHCl₃:Ethylacetat 1:4) gereinigt, wobei 18 (1,08 mg, 56%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,36 (CHCl₃:Ethylacetat 1:3).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,70 (s, 1H), 6,27-6,02 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,37 (dd, J₁ = 1,01 Hz, J₂ = 16,8 Hz, 1H), 5,40 (bs, 1H), 5,25 (dd, J₁ = 1,0 Hz, J₂ = 10,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,91 (bs, 1H), 4,25-4,22 (m, 1H), 4,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 4,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,00 (bs, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,56-3,35 (m, 2H), 3,26-3,20 (m, 2H), 3,05-2,96 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,91-1,80 (m, 1H), 1,24 (s, 9H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,0, 154,8, 148,8, 148,6, 148,4, 144,4, 138,8, 133,7, 130,9, 130,3, 125,1, 124,0, 120,9, 117,8, 117,4, 112,8, 112,6, 101,1, 99,2, 73,9, 59,7, 59,3, 57,7. 56,9, 56,8, 56,2, 55,2, 40,1, 34,6, 31,5, 28,1, 26,4, 25,1, 22,6, 18,5, 15,7, 14,0, 9,2.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₉H₅₁N₅O₉: 733,4. Gefunden (M+H)⁺: 734,4.
BEISPIEL 6
Zu einer Lösung von 18 (0,1 g, 0,137 ml) in Dioxan (2 ml) wurde 4,2M HCl/Dioxan (1,46 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei 23°C für 1,2 Stunde Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit ges. wässerigem Natriumbicarbonat (60 ml) auf 0°C abgeschreckt und mit Ethylacetat (2 × 70 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt, wobei 19 (267 mg, 95%) als weißer Feststoff geliefert wurde, der in nachfolgenden Reaktionen ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Rf: 0,17 (Ethylacetat:Methanol 10:1, SiO₂)
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,49 (s, 1H), 6,12-6,00 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,34 (dd, J = 1,0 Hz, J = 17,4 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 1,0 Hz, J = 10,2 Hz, 1H), 4,18-3,76 (m, 5H), 3,74 (s, 3H), 3,71-3,59 (m, 1H), 3,36-3,20 (m, 4H), 3,01-2,90 (m, 1H), 2,60 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,97-1,86 (m, 1H), 0,93 (d, J = 8,7 Hz, 3H)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 175,5, 148,4, 146,7, 144,4, 142,4, 138,9, 133,7, 131,3, 128,3, 120,8, 117,9, 117,4, 113,8, 112,4, 101,1, 74,2, 60,5, 59,1, 56,5, 56,1, 56,3, 56,0, 55,0, 50,5, 41,6, 39,5, 29,5, 26,4, 24,9, 21,1, 15,5, 9,33.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₂H₃₉N₅O₆: 589. Gefunden (M+H)⁺: 590. BEISPIEL 7
Zu einer Lösung von 19 (250 mg, 0,42 ml) in CH₂Cl₂ (1,5 ml) wurde Phenylisothiocyanat (0,3 ml, 2,51 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei 23°C für 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hexan bis 5:1 Hexan:Ethylacetat) gereinigt, wobei 20 (270 mg, 87%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,56 (CHCl₃:Ethylacetat 1:4).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,00 (bs, 1H), 7,45-6,97 (m, 4H), 6,10 (s, 1H), 6,08-6,00 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,40 (dd, J = 1,5 Hz, J = 17,1 Hz, 1H), 3,38 (bs, 1H), 5,23 (dd, J = 1,5 Hz, J = 10,5 Hz, 1H), 4,42-4,36 (m, 1H), 4,19-4,03 (m, 5H), 3,71 (s, 3H), 3,68-3,17 (m, 4H), 2,90 (dd, J = 7,8 Hz, J = 18,3 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,90 (dd, J = 12,3 Hz, J = 16,5 Hz, 1H), 0,81 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 178,4, 171,6, 148,6, 146,8, 144,3, 142,7, 138,7, 136,2, 133,6, 130,7, 129,8, 126,6, 124,2, 124,1, 120,9, 120,5, 117,7, 117,4, 116,7, 112,6, 112,5, 101,0, 74,0, 60,6, 59,0, 57,0, 56,2, 56,1, 55,0, 53,3, 41,4, 39,7, 26,3, 24,8, 18,3, 15,5, 9,2.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₉H₄₄N₆O₆S: 724,8. Gefunden (M+H)⁺: 725,3. BEISPIEL 8
Zu einer Lösung von 20 (270 mg, 0,37 ml) in (1 ml) wurde 4,2N HCl/Dioxan (3,5 ml) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 30 min gerührt. Dann wurden Ethylacetat (20 ml) und H₂O (20 ml) hinzugegeben und die organische Schicht wurde dekantiert. Die wässerige Phase wurde mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat (60 ml) (pH = 8) bei 0°C basisch gemacht und dann mit CH₂Cl₂ (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt. Der Räckstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Ethylacetat:Methanol 5:1) gereinigt, wobei Verbindung 21 (158 mg, 82%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,3 (Ethylacetat:Methanol 1:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,45 (s, 1H), 6,12-6,03 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,38 (dd, J₁ = 1,2 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,24 (dd, J₁ = 1,2 Hz, J₂ = 10,5 Hz, 1H), 4,23-4,09 (m, 4H), 3,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,90 (bs, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,36-3,02 (m, 5H), 2,72-2,71 (m, 2H), 2,48 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,85 (dd, J₁ = 11,7 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 148,4, 146,7, 144,4, 142,8, 138,8, 133,8, 130,5, 128,8, 121,5, 120,8, 118,0, 117,5, 116,9, 113,6, 112,2, 101,1, 74,3, 60,7, 59,9, 58,8, 56,6, 56,5, 55,3, 44,2, 41,8, 29,7, 26,5, 25,7, 15,7, 9,4.
ESI-MS m/z: Ber. für C₂₉H₃₄N₄O₅: 518,3. Gefunden (M+H)⁺: 519,2. BEISPIEL 9
Zu einer Lösung von 21 (0,64 g, 1,22 ml) in CH₂Cl₂ (6,13 ml) wurden Pyridin (0,104 ml, 1,28 ml) und 2,2,2-Trichlorethylchlorformiat (0,177 ml, 1,28 ml) bei –10°C hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur für 1 Stunde gerührt, und dann wurde die Reaktion durch Zugabe von 0,1 N HCl (10 ml) abgeschreckt und mit CH₂Cl₂ (2 × 10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hexan:Ethylacetat 1:2) gereinigt, wobei 22 (0,84 g, 98%) als weißer schaumiger Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,57 (Ethylacetat:Methanol 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,50 (s, 1H), 6,10-6,00 (m, 1H), 6,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,73 (bs, 1H), 5,37 (dq, J₁ = 1,5 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,26 (dq, J₁ = 1,8 Hz, J₂ = 10,2 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,22-4,10 (m, 4H), 4,19 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,37-3,18 (m, 5H), 3,04 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,85 (dd, J₁ = 12,3 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 154,3, 148,5, 146,7, 144,5, 142,8, 139,0, 133,8, 130,7, 128,7, 121,3, 120,8, 117,8, 117,7, 116,8, 112,7, 101,2, 77,2, 74,3, 60,7, 59,9, 57,0, 56,4, 55,3, 43,3, 41,7, 31,6, 26,4, 25,3, 22,6, 15,9, 14,1, 9,4.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₂H₃₅Cl₃N₄O₇: 694,17. Gefunden (M+H)⁺: 695,2. BEISPIEL 10
Zu einer Lösung von 22 (0,32 g, 0,46 ml) in CH₃CN (2,33 ml) wurden Diisopropylethylamin (1,62 ml, 9,34 ml), Brommethylmethylether (0,57 ml, 7,0 ml) und Dimethylaminopyridin (6 mg, 0,046 ml) bei 0°C hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 10 Stunden auf 30°C erwärmt. Dann wurde die Reaktion mit Dichlormethan (30 ml) verdünnt und bei pH = 5 in eine wässerige Lösung von HCl (10 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt, wobei sich ein Rückstand ergab, welcher durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hexan:Ethylacetat 2:1) gereinigt wurde, wobei 23 (0,304 g, 88%) als weißer schaumiger Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,62 (Hexan:Ethylacetat 1:3).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,73 (s, 1H), 6,10 (m, 1H), 5,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,39 (dq, J₁= 1,5 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,26 (dq, J₁ = 1,8 Hz, J₂ = 10,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,61 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,22-4,11 (m, 4H), 4,03 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,38-3,21 (m, 5H), 3,05 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,79 (dd, J₁ = 12,3 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H);
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 154,3, 148,6, 148,4, 144,5, 139,0, 133,6, 130,6, 130,1, 125,07, 124,7, 124,0, 121,1, 117,7, 112,6, 101,2, 99,2, 77,2, 74,4, 74,1, 59,8, 59,8, 57,7, 57,0, 56,8, 56,68, 55,3, 43,2, 41,5, 26,4, 25,2, 15,9, 9,3.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₄H₃₉Cl₃N₄O₈: 738,20. Gefunden (M+H)⁺: 739,0. BEISPIEL 11
Zu einer Suspension von 23 (0,304 g, 0,41 ml) in 90%iger wässeriger Essigsäure (4 ml) wurde Zinkpulver (0,2 g, 6,17 ml) hinzugegeben, und die Reaktion wurde für 7 Stunden bei 23°C gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Kissen von Celite filtriert, welches mit CH₂Cl₂ gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde mit einer wässerigen ges. Lösung von Natriumbicarbonat (pH = 9) (15 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt, wobei sich 24 (0,191 g, 83%) als weißer Feststoff ergab.
Rf: 0,3 (Ethylacetat: Methanol 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,68 (s, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,39 (dq, J₁ = 1,5 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,25 (dq, J₁= 1,5 Hz, J₂ = 10,2 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,22-4,09 (m, 3H), 3,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,37-3,17 (m, 3H), 3,07 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,48 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,80 (dd, J₁ = 12,3 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 148,5, 148,2, 144,3, 138,7, 133,7, 130,7, 129,9, 125,0, 123,9, 121,3, 117,9, 117,5, 113,6, 112,0, 101,0, 99,2, 74,0, 59,8, 59,7, 58,8, 57,6, 57,0, 56,2, 55,2, 44,2, 41,5, 31,5, 26,4, 25,6, 22,5, 16,7, 14,0, 9,2.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₁H₃₈N₄O₆: 562,66. Gefunden (M+H)⁺: 563,1. BEISPIEL 12
Zu einer Lösung von 24 (20 mg, 0,035 ml) in H₂O (0,7 ml) und THF (0,7 ml) wurden NaNO₂ (12 mg, 0,17 ml) und 90 %ige wässerige AcOH (0,06 ml) bei 0°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei 0°C für 3 Stunden gerührt. Nach Verdünnung mit CH₂Cl₂ (5 ml) wurde die organische Schicht mit Wasser (1 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hexan:Ethylacetat 2: 1) gereinigt, wobei 25 (9,8 mg, 50%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,34 (Hexan:Ethylacetat 1:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,71 (s, 1H), 6,11 (m, 1H), 5,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,42 (dq, J₁ = 1,5 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,28 (dq, J₁ = 1,5 Hz, J₂ = 10,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,26-4,09 (m, 3H), 4,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,67-3,32 (m, 4H), 3,58 (s, 3H), 3,24 (dd, J₁ = 2,7 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 3,12 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,83 (dd, J₁ = 12,3 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 148,7, 148,4, 138,9, 133,7, 131,1, 129,4, 125,1, 123,9, 120,7, 117,6, 117,5, 113,2, 112,3, 101,1, 99,2, 74,0, 63,2, 59,8, 59,7, 57,9, 57,7, 57,0, 56,5, 55,2, 41,6, 29,6, 26,1, 25,6, 22,6, 15,7, 9,2.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₁H₃₇N₃O₇: 563,64. Gefunden (M+H)⁺: 564,1. BEISPIEL 13
Das Ausgangsmaterial (2,0 g, 5,90 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (354 mg, 8,86 ml) in THF (40 ml) bei 23°C hinzugegeben, nachfolgend wurde die Suspension mit Allylchlorformiat (1,135 ml, 8,25 ml) bei 23°C behandelt und dann für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension wurde abgekühlt, abfiltriert, der Feststoff mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen und das Filtrat wurde eingeengt. Das rohe 01 wurde mit Hexan (100 ml) verrieben und über Nacht bei 4°C gehalten. Danach wurde das Lösungsmittel dekantiert und der hellgelbe Schlamm wurde mit CH₂Cl₂ (20 ml) behandelt und mit Hexan (100 ml) ausgefällt. Nach 10 Minuten wurde das Lösungsmittel wieder dekantiert. Der Vorgang wurde bis zum Erscheinen eines weißen Feststoffs wiederholt. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei Verbindung 29 (1,80 g, 65%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,11 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 6,0 Hz, J = 2,7 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 5,4 Hz, J = 2,1 Hz, 2H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 173,6, 152,7, 144,0, 139,7, 137,8, 126,0, 125,6, 123,4, 118,3, 73,4, 52,4, 45,5, 35,8, 33,7.
ESI-MS m/z: Ber. für C₂₀H₁₈Cl₃NO₄S: 474,8. Gefunden (M+Na)⁺: 497,8 BEISPIEL 14
Ein Gemisch von Verbindung 25 (585 mg, 1,03 ml) und Verbindung 29 (1,47 mg, 3,11 ml) wurde mit wasserfreiem Toluol (3 × 10 ml) azeotrop gemacht. Zu einer Lösung von 25 und 29 in wasserfreiem CH₂Cl₂ (40 ml) wurden DMAP (633 mg, 5,18 ml) und EDC·HCl (994 mg, 5,18 ml) bei 23°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat (50 ml) verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ (50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan 1:3) gereinigt, wobei 30 (1,00 g, 95%) als blaßgelber cremiger Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,72 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,03 (m, 1H), 5,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,39 (m, 1H), 5,29 (dq, J = 10,3 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,73 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,36-3,96 (m, 9H), 3,89 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,94 (m, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,83 (dd, J = 16,0 Hz, J = 11,9 Hz, 1H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 169,7, 154,0, 148,8, 148,4, 145,7, 144,5, 140,9, 139,0, 133,7, 130,9, 130,6, 127,6, 127,0, 124,8, 124,6, 124,1, 120,8, 119,9, 118,2, 117,7, 117,3, 112,7, 112,1, 101,3, 99,2, 74,7, 73,9, 64,4, 59,8, 57,7, 57,0, 56,8, 55,4, 53,3, 46,7, 41,4, 36,5, 34,7, 31,5, 26,4, 24,9, 22,6, 15,7, 14,0, 9,1.
ESI-MS m/z: Ber. für C₅₁H₅₃Cl₃N₄O₁₀S: 1020,4. Gefunden (M+H)⁺: 1021,2 BEISPIEL 15
Zu einer Lösung von 30 (845 mg, 0,82 ml), Essigsäure (500 mg, 8,28 ml) und (PPh₃)₂PdCl₂ (29 mg, 0,04 ml) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (20 ml) bei 23°C wurde tropfenweise Bu₃SnH (650 mg, 2,23 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur für 15 min gerührt, wobei es schäumte. Das Rohprodukt wurde mit Wasser (50 ml) abgeschreckt und mit CH₂Cl₂ (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan in Gradienten von 1:5 bis 1:3) gereinigt, wobei Verbindung 31 (730 mg, 90%) als blaßgelber cremiger Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,72 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,36 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 9,0, 1H), 4,75 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,48 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,89 (m, 1H), 3,86, (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,02-2,89 (m, 4H), 2,67 (s, 1H), 2,61 (s, 1H), 2,51 (dd, J = 14,3 Hz, J = 4,5 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,83 (m, 1H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 168,2, 152,5, 148,1, 146,2, 144,4, 144,3, 143,3, 139,6, 134,6, 129,7, 129,6, 126,2, 125,6, 123,4, 123,3, 121,6, 118,5, 116,3, 110,7, 110,2, 105,1, 99,4, 98,5, 75,2, 73,3, 61,7, 58,4, 57,9, 56,3, 56,1, 55,1, 54,7, 53,9, 51,9, 45,2, 40,1, 35,6, 33,3, 24,8, 23,3, 14,5, 7,3.
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₈H₄₉Cl₃N₄O₁₀S: 980,3. Gefunden (M+H)⁺: 981,2 BEISPIEL 16
Zu einer Lösung von 31 (310 mg, 0,32 ml) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (15 ml) wurde bei –10°C eine Lösung von Benzolseleninsäureanhydrid 70% (165 mg, 0,32 ml) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (7 ml) über eine Kanüle hinzugegeben, wobei die Temperatur bei –10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei –10°C für 5 min gerührt. Eine gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat (30 ml) wurde bei dieser Temperatur hinzugegeben. Die wässerige Schicht wurde mit mehr CH₂Cl₂ (40 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan in Gradienten von 1:5 bis 1:1) gereinigt, wobei 32 (287 mg, 91%, HPLC: 91,3%) als blaßgelber cremiger Feststoff und als Gemisch von zwei Isomeren (65:35) erhalten wurde, welches im nächsten Schritt verwendet wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (Gemisch von Isomeren) 7,76 (m, 4H), 7,65 (m, 4H), 7,39 (m, 4H), 7,29 (m, 4H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,79-5,63 (m, 6H), 5,09 (s, 1H), 5,02 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,80-4,63 (m, 6H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,38 (d, J = 12,8 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 12,8 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 4,16-3,90 (m, 10H), 3,84 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,33-2,83 (m, 14H), 2,45-2,18 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,17 (s, 6H), 1,77 (s, 6H), 1,67 (m, 2H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ (Gemisch von Isomeren) 168,6, 168,4, 158,6, 154,8, 152,8, 152,5, 147,3, 147,2, 146,8, 144,1, 144,0, 140,8, 139,7, 137,1, 129,8, 129,3, 128,4, 128,7, 126,5, 125,5, 123,7, 123,6, 123,5, 123,4, 122,2, 121,3, 118,3, 115,8, 115,5, 110,2, 106,9, 103,5, 103,2, 100,1, 99,6, 97,9, 97,7, 93,8, 73,4, 70,9, 69,2, 64,9, 62,5, 59,3, 58,9, 58,4, 56,7, 56,3, 56,2, 55,4, 55,2, 55,1, 54,9, 54,7, 54,3, 54,1, 53,8, 52,8, 45,5, 40,5, 40,0, 39,8, 35,8, 35,5, 33,9, 33,7, 30,1, 28,8, 24,2, 24,1, 21,2, 14,5, 14,4, 12,7, 6,0, 5,7.
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₈H₄₉Cl₃N₄O₁₁S: 996,3. Gefunden (M+H)⁺: 997,2 BEISPIEL 17
Der Reaktionskolben wurde zweimal geflammt, mehrere Male Vakuum/Argon-gespült und für die Reaktion unter Argonatmosphäre gehalten. Zu einer Lösung von DMSO (39,1 ml, 0,55 ml, 5 Äquivalente) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (4,5 ml) wurde tropfenweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid (37,3 ml, 0,22 ml, 2 Äquivalente) bei –78°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 20 Minuten gerührt, dann wurde eine Lösung von 32 (110 mg, 0,11 ml, HPLC: 91,3%) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (1 ml für die Hauptzugabe und 0,5 ml für das Waschen) bei –78°C über eine Kanüle hinzugegeben. Während der Zugabe wurde die Temperatur in beiden Kolben bei –78°C gehalten und die Farbe änderte sich von gelb zu braun. Das Reaktionsgemisch wurde bei –40°C für 35 Minuten gerührt. Während dieses Zeitraums wandelte die Lösung sich von gelb zu dunkelgrün. Nach dieser Zeit wurde ⁱPr₂NEt (153 ml, 0,88 ml, 8 Äquivalente) tropfenweise hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 45 Minuten bei 0°C gehalten, wobei sich die Farbe der Lösung während dieser Zeit zu braun wandelte. Dann wurden t-Butanol (41,6 ml, 0,44 ml, 4 Äquivalente) und 2-^tButyl-1,1,3,3-tetramethylguanidin (132,8 ml, 0,77 ml, 7 Äquivalente) tropfenweise hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 40 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit wurde Essigsäureanhydrid (104,3 ml, 1,10 ml, 10 Äquivalente) tropfenweise hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde mehr bei 23°C gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit CH₂Cl₂ (20ml) verdünnt und mit wässeriger gesättigter Lösung von NH₄Cl (50 ml), Natriumbicarbonat (50 ml) und Natriumchlorid (50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/Hexan, Gradient von 1:3 bis 1:2) gereinigt, wobei Verbindung 33 (54 mg, 58%) als blaßgelber Feststoff geliefert wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,85 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,20 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,82 (d, J = 12,2, 1H), 4,63 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,35-4,17 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 168,5, 167,2, 152,7, 148,1, 147,1, 144,5, 139,6, 139,1, 130,5. 129,0, 123,7, 123,5, 123,3, 118,8, 116,5, 112,1, 100,6. 97,8, 73,3, 60,5, 59,4. 59,2, 58,3, 57,6, 57,4, 56,1, 53,3, 53,1, 40,6, 40,0, 31,0, 22,2, 18,9, 14,4, 8,1.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₆H₃₉Cl₃N₄O₁₁S: 842,1. Gefunden (M+H)⁺: 843,1 BEISPIEL 18
Zu einer Lösung von 33 (12 mg, 0,014 ml) in trockenem Dichlormethan (1,2 ml) und Acetonitril von HPLC-Reinheit (1,2 ml) wurden bei 23°C Natriumiodid (21 mg, 0,14 ml) und frisch destilliertes (über Calciumhydrid bei Atmosphärendruck) Trimethylsilylchlorid (15,4 mg, 0,14 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wandelte sich zu oranger Farbe. Nach 15 min wurde die Lösung mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt und wurde mit einer frisch gesättigten wässerigen Lösung von Na₂S₂O₄ (3 × 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurde Verbindung 34 (13 mg, quantitativ) als blaßgelber Feststoff erhalten, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,85 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,27 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 12,2, 1H), 4,63 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,27 (bs, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₄H₃₅N₄O₁₀S: 798,1. Gefunden (M+H)⁺: 799,1 BEISPIEL 19
Zu einer Lösung von 34 (13 mg, 0,016 ml) in einem Gemisch Essigsäure/H₂O (90:10, 1 ml) wurde Zinkpulver (5,3 mg, 0,081 ml) bei 23°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 6 Stunden auf 70°C erwärmt. Nach dieser Zeit wurde auf 23°C abgekühlt, mit CH₂Cl₂ (20 ml) verdünnt und mit wässeriger gesättigter Lösung von Natriumbicarbonat (15 ml) und wässeriger Lösung von Et₃N (15 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie mit Silica-NH₂ (Eluent: Ethylacetat/Hexan, Gradient von 0:100 bis 50:50) gereinigt, wobei Verbindung 35 (6,8 mg, 77% für zwei Schritte) als blaßgelber Feststoff geliefert wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,51 (s, 1H), 6,03 (dd, J = 1,3 Hz, J = 26,5 Hz, 2H), 5,75 (bs, 1H), 5,02 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,18 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 1,9 Hz, J = 11,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,26 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,30-2,10 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 174,1, 168,4, 147,8, 145,4, 142,9, 140,8, 140,1, 131,7, 130,2, 129,1, 128,3, 120,4, 118,3, 117,9, 113,8, 111,7, 101,7, 61,2, 59,8, 59,2, 58,9, 54,4, 53,8, 54,4, 41,3, 41,5, 34,1, 23,6, 20,3, 15,5, 9,4.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₁H₃₄N₄O₈S: 622,7. Gefunden (M+H)⁺: 623,2. BEISPIEL 20
Eine Lösung von N-Methylpyridin-4-carboxaldehydiodid (378 mg, 1,5 mmol) in wasserfreiem DMF (5,8 ml) wurde mit wasserfreiem Toluol (2 × 10 ml) behandelt, um die Menge von Wasser durch azeotrope Entfernung des Toluols zu eliminieren. Eine Lösung von 35 (134 mg, 0,21 mmol), vorher behandelt mit wasserfreiem Toluol (2 × 10 ml), in wasserfreiem CH₂Cl₂ (destilliert über CaH₂, 7,2 ml) wurde über eine Kanüle bei 23°C zu dieser orangenen Lösung hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 4 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit wurde DBU (32,2 μl, 0,21mmol) tropfenweise bei 23°C hinzugegeben und es wurde für 15 Minuten bei 23°C gerührt. Eine frisch gesättigte wässerige Lösung von Oxalsäure (5,8 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben und wurde für 30 Minuten bei 23°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt, und NaHCO₃ wurde portionsweise hinzugegeben, und nachfolgend wurde wässerige gesättigte Lösung von NaHCO₃ hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit Et₂O extrahiert. K₂CO₃ wurde zu der wässerigen Schicht hinzugegeben, und es wurde mit Et₂O extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (AcOEt/Hexan von 1/3 bis 1/1) gereinigt, wobei Verbindung 36 (77 mg, 57%) als blaßgelber Feststoff geliefert wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,48 (s, 1H), 6,11 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,70 (bs, 1H), 5,09 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,66 (bs, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,88-2,54 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 186,7, 168,5, 160,5, 147,1, 146,4, 142,9, 141,6, 140,7, 130,4, 129,8, 121,7 (2C), 120,0, 117,8, 117,1, 113,5, 102,2, 61,7, 61,4, 60,3, 59,8, 58,9, 54,6, 41,6, 36,9, 29,7, 24,1, 20,3, 15,8, 14,1, 9,6.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₁H₃₁N₃O₉S: 621,7. Gefunden (M+H)⁺: 622,2. BEISPIEL 21
Zu einer Lösung von 36 (49 mg, 0,08 ml) und 2-[3-Hydroxy-4-methoxyphenyl]ethylamin (46,2 mg, 0,27 ml) in Ethanol (2,5 ml) wurde Siliciumdioxidgel (105 mg) bei 23°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 14 Stunden gerührt. Es wurde mit Hexan verdünnt und in eine Chromatographiesaule (Ethylacetat/Hexan von 1/3 bis 1/1) gegossen, wobei Et-770 (55 mg. 90%) als blaßgelber Feststoff geliefert wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,60 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,02 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,57 (bs, 1H), 4,32 (bs, 1H), 4,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 2,1 Hz, J = 11,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,50 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,10 (ddd, J = 4,0 Hz, J = 10,0 Hz, J = 11,0 Hz, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₀H₄₂N₄O₁₀S: 770,7. Gefunden (M+H)⁺: 771,2 BEISPIEL 22
Zu einer Lösung von 21 (22 mg, 0,042 ml) in CH₂Cl₂ (0,8 ml) wurde Phthalsäureanhydrid (6,44 mg, 0,042 ml) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 2 Stunden gerührt. Dann wurde Carbonyldiimidazol (1 mg, 0,006 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei 23°C für 7 Stunden gerührt. Dann wurde Carbonyldiimidazol (5,86 mg, 0,035 ml) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für zusätzliche 17 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit CH₂Cl₂ (15 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (15 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hexan:Ethylacetat 2:1) gereinigt, wobei 27 (26,4 mg, 96%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,58 (Ethylacetat).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 7,73-7,64 (m, 4H), 6,40 (s, 1H), 6,12-6,01 (m, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,37 (dd, J₁ = 1,8 Hz, J₂ = 17,4 Hz), 5,23 (dd, J₁ = 1,8 Hz, J₂ = 10,5 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,22-4,15 (m, 3H), 4,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,59-3,55 (m 2H), 3,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,27-3,16 (m, 2H), 3,05 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,80 (dd, J₁ = 11,4 Hz, J₂ = 15 Hz, 1H);
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 167,7, 148,9, 146,4, 144,2, 142,6, 139,5, 134,0, 133,5, 132,0, 131,0, 128,3, 123,0, 121,3, 120,9, 118,1, 117,5, 116,8, 113,6, 112,4, 100,8, 74,5, 60,6, 60,5, 57,7, 56,6, 55,6, 55,5, 42,3, 41,7, 26,6, 25,5, 15,9, 9,46.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₇H₃₅N₄O₇: 648,79. Gefunden (M+H)⁺: 649,3. BEISPIEL 23
Zu einer Lösung von 27 (26 mg, 0,041 ml) in CH₂Cl₂ (11 ml) wurden Essigsäure (11 ml), (PPh₃)₂PdCl₂ (2,36 mg) und Bu₃SnH (28 ml, 0,10 ml) bei 23°C hinzugegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei dieser Temperatur wurde die Reaktion in ein Kissen einer Flash-Säule (SiO₂, Gradient Hex bis Hexan:Ethylacetat 2:1) gegossen, wobei 28 (24,7 mg, 99%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,33 (Hexan:Ethylacetat 2:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,75-7,70 (m, 2H), 7,69-7,65 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 5,82 (bs, 1H), 5,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,0 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,45 (bs, 1H), 4,23-4,19 (m, 2H), 4,10-4,09 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,60-3,48 (m, 2H), 3,36-3,33 (m, 1H), 3,26-3,20 (m, 1H), 3,14-3,08 (m, 1H), 3,98 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,85 (dd, J₁ = 12 Hz, J₂ = 15,3 Hz);
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 167,8, 146,4, 145,1, 143,9, 142,7, 137,1, 133,5, 131,9, 130,8, 128,4, 122,9, 120,8, 118,0, 116,8, 114,0, 113,4, 106,4, 100,4, 60,6, 60,5, 57,8, 56,6, 55,5, 55,2, 42,6, 41,5, 25,6, 25,5, 15,8, 8,9.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₄H₃₂N₄O₇: 608,6. Gefunden (M+H)⁺: 609,2. BEISPIEL 24
Zu einer Lösung von 28 (357 mg, 0,058 ml) in CH₂Cl₂ (3 ml) wurden Acetylchlorid (41,58 ml, 0,58 ml) und Pyridin (47,3 ml, 0,58 ml) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (15 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (15 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (RP-18, CH₃CN:H₂O 60:40) gereinigt, wobei Phthalascidin (354 mg, 94%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,37 (CH₃CN:H₂O 7:3, RP-18).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,72-7,68 (m, 2H), 7,67-7,63 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,69 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 1,2Hz, 1H), 5,30 (bs, 1H), 4,25-4,21 (m, 2H), 4,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,64-3,62 (m, 5H), 3,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,21-3,16 (m, 1H), 3,02 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,76 (dd, J₁ = 1,8 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 1,73 (dd, J₁ = 12,0 Hz, J₂ = 15,3 Hz, 1H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃)): δ 168,5, 167,6, 146,2, 144,2, 142,5, 141,0, 140,5, 133,4, 131,8, 130,7, 128,2, 120,9, 120,8, 117,9, 116,4, 113,6, 101,1, 60,4, 60,0, 57,0, 56,3, 55,6, 55,4, 41,6, 41,5, 26,5, 25,2, 20,2, 15,7, 9,4.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₆H₃₄N₄O₈: 650. Gefunden (M+H)⁺: 651,2.
BEISPIEL 25
Zu einer Lösung von 17 (300 mg, 0,432 ml) in CH₂Cl₂ (2 ml) wurden Acetylchlorid (30,7 ml, 0,432 ml) und Pyridin (34,9 ml, 0,432 ml) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (15 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (15 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt, wobei 42 (318 mg, 100%) als weißer Feststoff geliefert wurde, der in nachfolgenden Reaktionen ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Rf 0,5 (Ethylacetat:Methanol 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,66 (s, 1H), 5,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,98 (bs, 1H), 3,73-3,61 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,52-3,48 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,33 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,17-3,14 (m, 1H), 2,97-2,87 (m, 1H), 2,75-2,70 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,26 (s, 6H), 2,16 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,70 (dd, J₁ = 11,7 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 1,33 (s, 9H), 0,59 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,0, 168,3, 162,3, 148,2, 144,4, 140,4, 140,2, 130,9, 130,5, 125,3, 123,4, 120,8, 117,6, 112,7, 111,7, 101,4, 99,1, 79,2, 59,5, 58,8, 57,5, 57,4, 56,4, 55,5, 55,0, 41,3, 39,0, 28,2, 26,4, 24,6, 19,9, 18,4, 15,4, 9,1.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₈H₄₉N₅O₁₀: 735,82. Gefunden (M+H)⁺: 736,3. BEISPIEL 26
Zu einer Lösung von 42 (318 mg, 0,432 ml) in CH₂Cl₂ (2,16 ml) wurde Trifluoressigsäure (1,33 ml, 17,30 ml) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 3,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat (60 ml) auf 0°C abgeschreckt und mit CH₂Cl₂ (2 × 70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Ethylacetat:Methanol 20:1) gereinigt, wobei 43 (154 mg, 60%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,22 (Ethylacetat:Methanol 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,47 (s, 1H), 6,22 (bs, 1H), 5,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,08-4,06 (m, 2H), 4,01 (bs, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,49 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,26-3,22 (m, 1H), 2,95 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,80-2,76 (m, 2H), 2,58 (d, J = 18Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,77 (dd, J₁ = 12,3 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 0,90 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 174,8, 169,0, 146,8, 144,4, 142,8, 140,5, 140,2, 131,1, 128,8, 120,8, 120,5, 117,1, 112,9, 111,6, 101,5, 60,3, 59,0, 56,5, 56,3, 55,6, 55,1, 50,2, 41,6, 39,5, 26,8, 26,3, 24,9, 20,2, 15,4, 9,2.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₁H₃₇N₅O₇: 591,65. Gefunden (M+H)⁺: 592,3. BEISPIEL 27
Zu einer Lösung von 43 (154 mg, 0,26 ml) in CH₂Cl₂ (1,3 ml) wurde Phenylisothiocyanat (186 ml, 1,56 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei 23°C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hexan bis Hexan:Ethylacetat 1:1) gereinigt, wobei 44 (120 mg, 63%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,41 (Ethylacetat:Methanol 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,17 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 3H), 7,31-7,24 (m, 3H), 7,05 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,52 (bs, 1H), 4,54 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 3,80 (bs, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,40 (bs, 1H), 3,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,82-2,61 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,80 (dd, J₁ = 12,0 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 0,62 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 178,5, 171,9, 168,7, 146,7, 144,5, 142,6, 140,6, 140,3, 136,3, 131,0, 129,9, 128,9, 126,7, 124,4, 120,9, 120,6, 117,7, 116,6, 112,7, 111,9, 101,4, 60,4, 58,7, 57,5, 56,1, 55,7, 55,1, 53,3, 41,4, 38,8, 26,3, 24,4, 20,2, 18,1, 15,3, 9,2.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₈H₄₂N₆O₇S: 726,3. Gefunden (M+H)⁺: 727,3. BEISPIEL 28
Zu einer Lösung von 44 (120 mg, 0,165 ml) in Dioxan (0,9 ml) wurde 5,3N HCl/Dioxan (1,8 ml) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 2,5 Stunden gerührt. Dann wurden CH₂Cl₂ (10 ml) und H₂O (5 ml) m dieser Reaktion hinzugegeben und die organische Schicht wurde dekantiert. Die wässerige Phase wurde mit gesättigtem aq. Natriumbicarbonat (20 ml) (pH = 8) bei 0°C basisch gemacht und dann mit CH₂Cl₂ (2 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt, wobei 45 (75 mg, 87%) als weißer Feststoff geliefert wurde, der in nachfolgenden Reaktionen ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Rf: 0,23 (Ethylacetat:Methanol 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,43 (s, 1H), 5,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,91 (bs, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,34-3,25 (m, 2H), 3,05 (dd, J₁ = 1,8 Hz, J₂ = 8,1 Hz, 1H), 2,80-2,73 (m, 3H), 2,46 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,79 (dd, J₁ = 12,6 Hz, J₂ = 16,2 Hz, 1H);
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 168,7, 146,7, 144,4, 142,9, 140,4, 130,4, 128,9, 121,1, 120,8, 117,8, 116,8, 113,6, 111,5, 101,4, 67,6, 60,5, 59,8, 58,4, 56,6, 55,8, 55,3, 43,6, 41,8, 31,3, 25,6, 20,2, 15,6, 9,2.
ESI-MS m/z: Ber. für C₂₈H₃₂N₄O₆: 520,58. Gefunden (M+H)⁺: 521,3.
BEISPIEL 29
Zu einer Lösung von 45 (10 mg, 0,02 ml) in CH₂Cl₂ (0,4 ml) wurde Phthalsäureanhydrid (2,84 mg, 0,02 ml) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 2 Stunden gerührt. Dann wurde Carbonyldiimidazol (0,5 mg, 0,003 ml) hinzugegeben und das Gemisch wurde bei 23°C für 7 Stunden gerührt. Dann wurde Carbonyldiimidazol (2,61 mg, 0,016 ml) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für zusätzliche 17 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (RP-18, CH₃CN:H₂O 60:40) gereinigt, wobei Phthalascidin (11,7 mg, 93%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,37 (CH₃CN:H₂O 7:3, RP-18).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,72-7,68 (m, 2 h), 7,67-7,63 (m, 2 h), 6,38 (s, 1H), 5,69 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,30 (bs, 1H), 4,25-4,21 (m, 2 h), 4,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,64-3,62 (m, 5H), 3,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,21-3,16 (m, 1H), 3,02 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,76 (dd, J₁ = 1,8 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 1,73 (dd, J₁ = 12,0 Hz, J₂ = 15,3 Hz, 1H);
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 168,5, 167,6, 146,2, 144,2, 142,5, 141,0, 140,5, 133,4, 131,8, 130,7, 128,2, 120,9, 120,8, 117,9, 116,4, 113,6, 101,1, 60,4, 60,0, 57,0, 56,3, 55,6, 55,4, 41,6, 41,5, 26,5, 25,2, 20,2, 15,7, 9,4.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₆H₃₄N₄O₈: 650. Gefunden (M+H)⁺: 651,2.
BEISPIEL 30
Zu einer Lösung von 25 (18 mg, 0,032 ml) in DMF (0,05 ml) wurden cat. DMAP (0,5 mg, 0,004 ml), Imidazol (5 mg, 0,08 ml) und tert-Butyldiphenylsilylchlorid (12,5 ml, 0,048 ml) bei 0°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 6 Stunden gerührt. Wasser (10 ml) wurde bei 0°C hinzugegeben und die wässerige Phase wurde mit Hexan:Ethylacetat 1:10 (2 × 10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hexan:Ethylacetat 3:1) gereinigt, wobei 26 (27 mg, 88%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,29 (Hexan:Ethylacetat 3:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,61-7,58 (m, 2h), 7,42-7,28 (m, 8H), 6,71 (s, 1H), 6,19-6,02 (m, 1H), 5,78 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,64 (d. J = 1,2 Hz, 1H), 5,40 (dd, J₁ = 1,2 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,27 (dd, J₁ = 1,2 Hz, J₂ = 10,2 Hz, 1H), 5,13 (s, 2 h), 4,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,174,06 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,64 (dd, J₁ = 2,4 Hz, J₂ = 9,9 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,42-3,21 (m, 4H), 3,10 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 17,7 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,08-1,89 (m, 1H), 0,87 (s, 9H);
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 148,5, 148,3, 148,1, 144,0, 139,0, 135,6, 135,4, 133,8, 133,1, 132,6, 130,5, 130,3, 129,6, 129,4, 127,5, 127,4, 125,1, 124,3, 121,6, 118,5, 117,5, 112,9, 111,7, 100,8, 99,2, 74,0, 67,7, 61,5, 59,6, 59,0, 57,7, 57,1, 55,4, 41,6, 29,6, 26,6, 25,5, 18,8, 15,8, 9,2.
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₇H₅₅N₃O₇Si: 801,3. Gefunden (M+H)⁺: 802,3. BEISPIEL 31
Zu einer Lösung von 26 (7 mg, 0,0087 ml) in CH₂Cl₂ (0,15 ml) wurden Essigsäure (2,5 ml, 0,044 ml), (PPh₃)₂PdCl₂ (0,5 mg, 6,96 × 10^–4 ml) und Bu₃SnH (3,5 ml, 0,013 ml) bei 23°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Die Lösung wurde mit einem Gemisch von Hexan:Ethylacetat 5:1 (0,5 ml) verdünnt und in ein Kissen einer Flash-Säule (SiO₂, Gradient 5:1 bis 1:1 Hexan:Ethylacetat) gegossen, wobei ET-11 (5 mg, 75%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,36 (Hexan:Ethylacetat 1:5, Siliciumdioxid).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,56 (m, 2 h), 7,41-7,25 (m, 8H), 6,67 (s, 1H), 5,72 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,38 (d, J = 5,75 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,68 (dd, J₁ = 2,1 Hz, J₂ = 10,4 Hz, 1H), 3,38-3,26 (m, 3H), 3,11 (dd, J₁ = 2,5 Hz, J₂ = 15,7 Hz, 1H), 3,01 (dd, J₁ = 8,9 Hz, J₂ = 17,9 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,89 (dd, J₁ = 12,1 Hz, J₂ = 15,7 Hz, 1H), 0,9 (s, 9H);
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 149,0, 147,4, 145,3, 144,3, 136,3, 135,7, 135,4, 133,2, 130,9, 130,5, 129,6, 129,5, 127,5, 125,0, 118,6, 112,5, 112,1, 105,7, 100,5, 99,8, 68,5, 61,5, 59,7, 58,8, 57,7, 56,9, 56,5, 55,4, 41,7, 26,6, 26,2, 25,5, 18,9, 15,8, 14,2, 8,7.
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₄H₅₁N₃O₇Si: 761. Gefunden (M+H)⁺: 762. BEISPIEL 32
Eine Lösung von 2 (3,0 g, 5,46 ml) und Phenylisothiocyanat (3,92 ml, 32,76 ml) in CH₂Cl₂ (27 ml) wurde bei 23°C für 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen CH₂Cl₂ (10 ml) und H₂O (5 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hex bis 2:3 Hexan:Ethylacetat) gereinigt, wobei sich 3 (3,29 g, 88%) als gelber Feststoff ergab.
Rf: 0,27 (ACN:H₂O 3:2, RP-C 18);
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,77 (bs, 1H), 7,42-7,11 (m, 5H), 6,65 (d, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,6-5,5 (m, 1H), 4,19-4,14 (m, 2h), 4,08 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,87-3,65 (m, 6H), 3,77 (s, 3H), 3,37-2,98 (m, 8H), 2,50 (d, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,96 (d, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,81-1,75 (m, 1H), 0,96 (d, 3H);
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 185,7, 180,9, 178,9, 172,0, 155,7, 147,1, 143,2, 142,4, 136,0, 135,1, 130,5, 129,9, 129,3, 128,5, 126,9, 124,4, 120,2, 117,4, 116,3, 77,1, 60,9, 58,6, 56,2, 55,8, 55,0, 54,6, 53,5, 41,7, 40,3, 25,1, 24,5, 18,4, 15,8, 8,7
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₆H₄₀N₆O₆S: 684,8. Gefunden (M+H)⁺: 685,2.
BEISPIEL 33
Eine Lösung von 3 (0,143 g, 0,208 ml) in 6,5 M HCl/Dioxan (150 ml) wurde bei 23°C für 6 Stunden gerührt. Dann wurde Toluol (3 ml) zu dieser Reaktion hinzugegeben und die organische Schicht wurde dekantiert. Der Rückstand wurde zwischen gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat (3 ml) und CHCl₃ (3 × 3 ml) verteilt. Die organischen Schichten wurden getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung als Gemisch von 4 und 6 (4:6 90:10) geliefert wurde, welches beim Stehen langsam zu 6 cyclisiert.
Rf: 0,4 (Ethylacetat:Methanol 5:1, Siliciumdioxid);
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,45 (s, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,79 (m, 2 h), 3,75 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,20-3,00 (m, 3H), 2,87 (d, 1H), 2,75 (d, 1H), 2,43 (d, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,72-1,5 (m, 3H);
ESI-MS m/z: Ber. für C₂₆H₃₀N₄O₅: 478,5. Gefunden (M+H)⁺: 479,2. BEISPIEL 34
Eine Lösung von 3 (0,143 g, 0,208 ml) in 6,5M HCl/Dioxan (150 ml) wurde bei 23°C für 1 Stunde gerührt. Verdampfung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, welcher durch Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 100:25:0,1) gereinigt wurde, wobei sich 6 (80 mg, 83%) als gelber Feststoff ergab.
Rf: 0,26 (ACN:H₂O 3:2, RP-C 18);
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 6,46 (s, 1H), 5,9 (bs, 1H) 4,67 (dd, J = 18,3 Hz, J = 7,8 Hz, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,8 (m, 2 h), 3,77 (s, 3H), 3,45 (m, 2 h), 3,08 (dd, J = 17,9 Hz, J = 3,6 Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,55 (d, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,90 (s, 3H);
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 186,2, 162,1, 154,9, 146,9, 145,3, 143,0, 130,1, 129,4, 128,1, 125,0, 121,4, 116,4, 116,2, 66,6, 60,7, 60,7, 60,1, 59,6, 58,8, 55,6, 54,9, 41,9, 25,3, 24,7, 15,7, 8,9.
ESI-MS m/z: Ber. für C₂₆H₂₈N₄O₄: 460,5. Gefunden (M+H)⁺: 461,1. BEISPIEL 35
Zu einer Lösung von 3 (2,38 g, 3,47 ml) in Dioxan (5 ml) wurde 5,3M HCl (34 ml) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 45 Minuten gerührt. Dann wurde Ac₂O (51 ml, 539,5 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur zwischen wässerigem gesättigten Na₂CO₃ (300 ml) und Ethylacetat (300 ml) verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient CH₂Cl₂ bis CH₂Cl₂:Ethylacetat 1:2) gereinigt, wobei sich 5 (1,75 g, 97%) als gelber Feststoff ergab.
Rf: 0,53 (ACN:H₂O 3:2, RP-C18);
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,51 (s, 1H), 5,98 (bs, 1H), 4,84 (dd, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,85 (bs, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,70 (d, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,11 (dd, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,93 (m, 2 h), 2,44 (d, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,60-1,50 (m, 2 h), 1,29 (s, 3H);
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 185,9, 180,8, 169,9, 160,2, 156,2, 147,0, 143,1, 140,4, 136,1, 130,6, 129,6, 127,9, 120,4, 117,2, 61,0, 60,7, 58,6, 56,1, 55,7, 55,1, 54,3, 41,8, 41,1, 25,7, 23,9, 22,2, 15,7, 8,7.
ESI-MS m/z: Ber. für C₂₈H₃₂N₄O₆: 520,6. Gefunden (M+H)⁺: 521,1.
BEISPIEL 36
Zu einer Lösung von 5 (1,75 g, 3,36 ml) in CH₂Cl₂ (17 ml) wurden Diisopropylethylamin (11,71 ml, 67,23 ml), DMAP (20 mg, 0,17 ml) und Brommethylmethylether (4,11 ml, 50,42 ml) bei 0°C hinzugegeben. Nach 6 Stunden bei 23°C wurde die Reaktion zwischen CH₂Cl₂ (50 ml) und wässerigem gesättigten Natriumbicarbonat (25 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (RP-18, CH₃CN/H₂O 1/1) gereinigt, wobei sich 7 (1,32 g, 70%) als gelber Feststoff ergab.
Rf: 0,34 (ACN:H₂O 2:3, RP-C18);
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,74 (s, 1H), 5,14 (s, 2 h), 4,82 (m, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 3,83 (m, 2 h), 3,7 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,4 (m, 1H), 3,2-2,95 (m, 6H), 2,43 (d, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,5-1,4 (m, 2 h), 1,31 (s, 31);
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 185,9, 180,7, 169,6, 156,2, 148,9, 148,5, 140,3, 136,2, 131,3, 130,1, 127,7, 124,6, 123,7, 117,3, 99,5, 99,2, 60,9, 59,7, 58,8, 57,7, 56,4, 55,7, 55,0, 54,2, 51,0, 41,6, 41,0, 40,5, 25,5, 23,9, 22,3, 19,3, 15,6, 14,6, 8,6.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₀H₃₆N₄O₇: 564,6. Gefunden (M+H)⁺: 565,3 BEISPIEL 37
Zu einer Lösung von 7 (0,37 g, 0,65 ml) in Methanol (74 ml) bei 0°C wurde 1M Natriumhydroxid (130 ml) hinzugegeben. Die Reaktion wurde für 15 Minuten gerührt und dann bei 0°C mit 6M HCl auf pH = 5 abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (RP-C18 CH₃CN:H₂O 1:1) gereinigt, wobei 8 (232 mg, 65%) als gelbes Öl geliefert wurde.
Rf: 0,5 (ACN:H₂O 3:2, RP-C18);
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,75 (s, 1H), 5,15 (s, 2 h), 4,86 (m, 1H), 4,26 (d, 1H),), 4,01 (d, 1H), 3,88-3,81 (m, 2 h), 3,70 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 3,27-3,21 (m, 1H), 3,18-3,08 (m, 2 h), 3,03-2,97 (m, 1H) 2,47 (d, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,57-1,46 (m, 2 h), 1,33 (s, 3H);
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 185,3, 180,6, 175,9, 170,1, 151,5, 148,9, 148,6, 143,3, 133,7, 131,5, 129,9, 124,7, 123,5, 117,1, 117,0, 99,2, 59,8, 58,7, 57,8, 56,3, 55,3, 54,9, 54,3, 41,5, 40,7, 29,6, 25,5, 24,4, 22,2, 20,7, 15,7, 8,0.
ESI-MS m/z: Ber. für C₂₉H₃₄N₄O₇: 550,6. Gefunden (M+H)⁺: 551,2 BEISPIEL 38
Zu einer entgasten Lösung von Verbindung 8 (240 mg, 0,435 ml) in DMF (30 ml) wurde 10% Pd/C (48 mg) hinzugegeben, und die Reaktion wurde unter H2 (Atmosphärendruck) 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktion wurde unter Argon durch ein Kissen von Celite in ein Schlenk-Rohr, enthaltend wasserfreies Cs₂CO₃ (240 mg, 0,739 ml) als farblose Lösung, filtriert Dann wurde Bromchlormethan (0,566 ml, 8,71 ml) hinzugegeben. Das Rohr wurde verschlossen und bei 90°C für 3 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde abgekühlt und durch Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ gewaschen. Die organische Schicht wurde eingeengt und getrocknet (Natriumsulfat), wobei 9 als braunes Öl geliefert wurde, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Rf 0,36 (SiO₂, Hexan:Ethylacetat 1:5)
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,71 (s, 3H), 5,89 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,63 (bs, 1H), 5,33 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,65 (s, 6H), 3,59-3,47 (m, 4H), 3,37-3,27 (m, 2 h), 3,14-2,97 (m, 2 h), 2,62 (d, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,36 (s, 3H);
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 169,8, 149,1, 147,4, 145,5, 136,2, 130,9, 130,8, 125,0, 122,9, 117,7, 112,6, 111,8, 106,4, 100,8, 99,8, 59,9, 58,9, 57,7, 56,6, 56,4, 55,5, 55,2, 41,6, 40,1, 29,6, 25,9, 25,0, 22,6, 15,6, 8,8.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₀H₃₆SiN₄O₇: 564,6. Gefunden (M+H)⁺: 565,3.
BEISPIEL 39
In einen Kolben, enthaltend 9 (245 mg, 0,435 ml) in DMF (4 ml), wurden Casiumcarbonat (425 mg, 1,30 ml) und Allylbromid (376 ml, 4,35 ml) bei 0°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei 23°C für 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde durch ein Kissen von Celite filtriert und zwischen CH₂Cl₂ (25 ml) und H₂O (10 ml) verteilt. Die organisehe Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand geliefert wurde, der durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, CHCl₃:Ethylacetat 1:2) gereinigt wurde, wobei sich 10 als gelbes Öl (113 mg, 43%) ergab.
Rf: 0,36 (Hexan:Ethylacetat 1:5)
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,74 (s, 1H), 6,3-6,0 (m, 1H), 5,94 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 5,43-5,36 (m, 2 h), 5,22 (s, 2 h), 5,00 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,17-4,01 (m, 1H), 3,98 (m, 2 h), 3,71-3,67 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,62-3,51 (m, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,39-3,37 (m, 1H), 3,31-3,26 (m, 3H), 3,09 (dd, 1H), 2,56 (d, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,24-2,10 (m, 1H), 1,82-1,73 (m, 1H), 1,24 (bs, 3H)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 169,4, 148,8, 148,3, 139,1, 133,7, 130,9, 130,3, 125,2, 120,2, 117,7, 113,1, 112,6, 101,3, 99,3, 74,1, 59,7, 59,3, 57,8, 57,0, 56,1, 56,1, 55,2, 41,6, 41,0, 40,9, 29,7, 26,3, 22,5, 15,6, 9,3
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₃H₄₀N₄O₇: 604,7. Gefunden (M+H)⁺: 605,3. BEISPIEL 40
Zu einer Lösung von 9 (22 mg, 0,039 ml) in CH₂Cl₂ (0,2 ml) wurden Acetylchlorid (2,79 ml, 0,039 ml) und Pyridin (3,2 ml, 0,039 ml) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (5 ml) gewaschen.
Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt, wobei 46 (22 mg, 93%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,4 (Hexan:Ethylacetat 1:5).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,74 (s, 1H), 5,97 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 5,7 Hz, 2 h), 5,04 (d, J = 5,7 Hz, 1H) 4,90 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,01 (bs, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,50-3,44 (m, 2 h), 3,38-3,36 (m, 1H), 3,30-3,26 (m, 1H), 3,00 (dd, J₁ = 7,8 Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,68 (dd, J₁ = 11,7 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₂H₃₈N₄O₈: 606,67. Gefunden (M+H)⁺: 607,3. BEISPIEL 41
Zu einer Lösung von 46 (8 mg, 0,013 ml) in Dioxan (0,1 ml) wurde 5,3N HCl/Dioxan (0,5 ml) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 1 Stunde gerührt. Dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (5 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (3 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt, wobei 47 (5 mg, 70%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,4 (Hexan:Ethylacetat 1:5).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,51 (s, 1H), 5,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,97 (bs, 1H), 4,11 (bs, 1H), 4,04-4,02 (m, 2 h), 3,75 (s, 3H),), 3,65 (d, J = 2,1 Hz, 2 h), 3,56-3,30 (m, 2 h), 3,04 (dd, J₁ = 7,5 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,76 (dd, J₁ = 12,0 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₀H₃₄N₄O₇: 562,61. Gefunden (M+H)⁺: 563,3.
BEISPIEL 42
Zu einer Lösung von 45 (10 mg, 0,0192 ml) in CH₂Cl₂ (0,3 ml) wurden Isovalerylchlorid (2,34 ml, 0,0192 ml) und Pyridin (1,55 ml, 0,0192 ml) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (5 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (3 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Hex:Ethylacetat 1:2) gereinigt, wobei 48 (11 mg, 95%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,12 (Hex: Ethylacetat 1:2).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,50 (s, 1H), 5,98 (d, J = 1,5Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,02 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,76-3,71 (m, 1H), 3,86-3,28 (m, 3H), 3,04 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18,3Hz, 1H), 2,78 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,84-1,68 (m, 2 h), 1,36 (d, J = 7,2 Hz, 2 h), 0,69 (d, J = 6,6 Hz, 3H). 0,62 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₃H₄₀N₄O₇: 604,69. Gefunden (M+H)⁺: 605,3. BEISPIEL 43
Zu einer Lösung von 45 (10 mg, 0,0192 ml) in CH₂Cl₂ (0,3 ml) wurden Isovalerylchlorid (3,98 ml, 0,0192 ml) und Pyridin (1,55 ml, 0,0192 ml) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (5 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (3 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hex:Ethylacetat 1:2) gereinigt, wobei 49 (12,4 mg, 96%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,7 (Ethylacetat:Methanol 10:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,50 (s, 1H), 5,98 (d, J = 1,5Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,08 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,65-3,61 (m, 1H), 3,40-3,27 (m, 3H), 3,03 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18,6 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,79 (dd, J₁ = 12,0 Hz, J₂ = 16,5 Hz, 1H), 1,73-1,42 (m, 4H), 1,33-1,18 (m, 10H), 1,03 (m, 2 h), 0,87 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₈H₅₀N₄O₇: 674,83. Gefunden (M+H)⁺: 675,5. BEISPIEL 44
Zu einer Lösung von 45 (14,5 mg, 0,0278 ml) in CH₂Cl₂ (0,3 ml) wurden trans-3-Trifluormethylcinnamoylchlorid (4,76 ml, 0,0278 ml) und Pyridin (2,25 ml, 0,0278 ml) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (5 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (3 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hex:Ethylacetat 1:1) gereinigt, wobei 50 (18,7 mg, 94%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,64 (Ethylacetat:Methanol 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CH₃OD): δ 7,74-7,55 (m, 4H), 7,23 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,12 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,07-4,05 (m, 1H), 3,81 (bs, 1H), 3,46-3,51 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,09 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,94-2,85 (m, 2 h), 2,74 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,84-1,75 (m, 1H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 168,7, 165,3, 146,5, 144,7, 142,6, 140,6, 138,0, 135,9, 131,0, 130,9, 129,1, 128,6, 125,8, 125,7, 124,5, 124,4, 122,7, 121,2, 117,8, 116,5, 113,0, 112,0, 101,7, 60,4, 59,1, 56,5, 56,4, 55,6, 55,3, 41,8, 40,3, 26,6, 25,1, 20,3, 15,4, 9,3.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₈H₃₇F₃N₄O₇: 718,72. Gefunden (M+H)⁺: 719,3.
BEISPIEL 45
Zu einer Lösung von 43 (33 mg, 0,0557 ml) in CH₂Cl₂ (0,4 ml) wurden Isovalerylchlorid (6,79 ml, 0,0557 ml) und Pyridin (4,5 ml, 0,0557 ml) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (5 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (3 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hex:Ethylacetat 1:2) gereinigt, wobei 51 (34 mg, 91%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,09 (Hex: Ethylacetat 1:2).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,46 (s, 1H), 6,10 (bs, 1H), 5,99 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,30 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,10-4,05 (m, 3H), 3,81 (bs, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,54 (bs, 1H), 3,38-3,36 (m, 1H), 3,29-3,21 (m, 1H), 3,00 (dd, J₁ = 8,0 Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,95-1,90 (m, 3H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,76 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₆H₄₅N₅O₈: 675,77. Gefunden (M+H)⁺: 676,3. BEISPIEL 46
Zu einer Lösung von 43 (33 mg, 0,0557 ml) in CH₂Cl₂ (0,4 ml) wurden trans-3-Trifluormethylcinnamoylchlorid (9,52 ml, 0,0557 ml) und Pyridin (4,5 ml, 0,0557 ml) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (5 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (3 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hex:Ethylacetat 1:2) gereinigt, wobei 52 (40 mg, 92%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,21 (Hexan:Ethylacetat 1:2).
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,74-7,47 (m, 4H), 6,49 (s, 1H), 6,40 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,47 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,12-4,09 (m, 3H), 3,93 (bs, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,59-3,58 (m, 1H), 3,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,00 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,79-2,78 (m, 1H), 2,65 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,84-1,80 (m, 1H), 0,85-0,84 (m, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 171,9, 168,8, 164,4, 146,9, 144,6, 143,0, 140,5, 140,5, 139,3, 135,7, 131,1, 131,0, 129,4, 129,1, 126,0, 124,1, 124,0, 122,4, 121,1, 120,7, 120,6, 117,7, 116,9, 112,8, 112,0, 101,6, 60,6, 59,3, 57,1, 56,3, 55,9, 55,2, 49,0, 41,7, 49,9, 26,5, 25,1, 20,2, 18,4, 15,7, 9,3.
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₁H₄₂F₃N₅O₈: 789,8. Gefunden (M+H)⁺: 790,3. BEISPIEL 47
Zu einer Lösung von 43 (10 mg, 0,0169 ml) in CH₂Cl₂ (0,2 ml) wurde Trifluoressigsäureanhydrid (2,38 μl, 0,0169 ml) bei 23°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 5 Stunden gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (5 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (3 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hex:Ethylacetat 3:2) gereinigt, wobei 53 (10,7 mg, 93%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,57 (Ethylacetat:Methanol 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,45 (s, 1H), 6,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,87 (bs, 1H), 5,32 (bs, 1H), 4,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,78-3,56 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,00 (dd, J₁ = 8,4 Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,77 (dd, J₁ = 2,1 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,75 (dd, J₁ = 11,4 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 0,69 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 170,1, 168,6, 156,0, 147,0, 144,6, 143,0, 140,6, 140,4, 131,0, 129,4, 120,9, 120,7, 117,6, 116,8, 112,4, 112,1, 101,6, 60,5, 59,0, 57,1, 56,3, 55,6, 55,2, 48,7, 41,6, 39,4, 26,5, 24,9, 20,2, 17,8, 15,4, 9,2.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₃H₃₆F₃N₅O₈: 687,63. Gefunden (M+H)⁺: 688,66. BEISPIEL 48
Zu einer Lösung von 19 (11 mg, 0,0169 ml) in CH₂Cl₂ (0,2 ml) wurde Trifluoressigsäureanhydrid (2,38 ml, 0,0169 ml) bei 23°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 5 Stunden gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (5 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (3 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hex:Ethylacetat 3:2) gereinigt, wobei 54 (10,7 mg, 93%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,6 (Ethylacetat:Methanol 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,33 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,32 (m, 2H), 5,21 (m, 1H), 4,11 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,64 (m, 2 h), 3,51 (m, 1H), 3,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,22 (m, 2 h), 3,03 (dd, 1H, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,86 (dd, J₁ = 12 Hz, J₂ = 16,2 Hz, 1H), 0,82 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 170,0, 156,0, 148,4, 147,1, 144,3, 143,0, 138,7, 133,8, 130,5, 129,4, 120,6, 120,4, 117,6, 117,5, 117,0, 113,5, 112,5, 112,4, 101,1, 74,1, 66,8, 60,4, 59,3, 56,9, 56,6, 56,3, 55,4, 48,7, 41,6, 40,1, 26,2, 25,0, 17,6, 15,4, 9,1.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₅H₃₉F₃N₅O₇: 685,69. Gefunden (M+H)⁺: 686,3.
BEISPIEL 49
Zu einer Lösung von 54 (100 mg, 0,415 ml) in CH₂Cl₂ (4 ml) wurden Essigsäure (40 ml), (PPh₃)₂PdCl₂ (8,4 mg, 0,012 ml) und Bu₃SnH (157 ml, 0,56 ml) bei 23°C hinzugegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei dieser Temperatur wurde die Reaktion in ein Kissen einer Flash-Säule (SiO₂, Gradient Hex bis Hexan:Ethylacetat 2:1) gegossen, wobei 55 (90 mg, 96%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,6 (Hexan:Ethylacetat 1:2). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,37 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,66-3,53 (m, 2 h), 3,37-3,31 (m, 2 h), 3,19-3,15 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,08-3,00 (m, 2 h), 2,56 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,91 (dd, J₁ = 12,0 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 0,84 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 170,1, 156,3, 147,3, 144,9, 144,4, 143,3, 136,7, 130,7, 129,3, 120,6, 117,6, 117,4, 114,4, 112,1, 107,7, 101,0, 85,8, 60,5, 59,3, 56,5, 56,4, 56,2, 55,2, 48,9, 41,6, 40,9, 25,7, 25,3, 18,0, 15,6, 8,7.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₂H₃₅F₃N₅O₇: 645,63. Gefunden (M+H)⁺: 646,2. BEISPIEL 50
Zu einer Lösung von 17 (200 mg, 0,288 ml) in CH₂Cl₂ (1,44 ml) wurde Trifluoressigsäure (888 ml, 11,53 ml) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 4h bei 23°C gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat (60 ml) auf 0°C abgeschreckt und mit Ethylacetat (2 × 70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt, wobei 56 (147 mg, 93%) als weißer Feststoff geliefert wurde, der in nachfolgenden Reaktionen ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Rf: 0,19 (Ethylacetat:Methanol 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 6,48 (s, 1H), 5,88, d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,99-3,98 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,52-2,96 (m, 7H), 2,68 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,85 (dd, J₁= 11,7 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CD₃OD): δ 173,2, 149,1, 145,6, 144,9, 138,0, 132,2, 130,6, 121,4, 119,6, 117,4, 114,3, 109,2, 102,5, 82,3, 60,4, 58,4, 58,3, 57,8, 56,6, 50,1, 42,3, 41,6, 27,8, 26,2, 19,5, 15,5, 9,8.
ESI-MS m/z: Ber. für C₂₉H₃₅N₅O₆: 549,62. Gefunden (M+H)⁺: 550,3. BEISPIEL 51
Zu einer Lösung von 56 (10 mg, 0,018 ml) in CH₂Cl₂ (0,4 ml) wurde Phenylisothiocyanat (13 ml, 0,109 ml) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 1,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hexan bis 1:1 Hexan:Ethylacetat) gereinigt, wobei 57 (8 mg, 65%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,57 (Ethylacetat:Methanol 10:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,88 (bs, 1H), 7,41-7,36 (m, 2 h), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,02-7,00 (d, J = 7,8 Hz, 2 h), 6,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,17 (bs, 1H), 5,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,55 (bs, 1H), 5,20-5,17 (m, 1H), 4,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,05 (bs, 1H), 4,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75-3,71 (m, 1H), 3,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,28-3,19 (m, 2 h), 3,12-2,97 (m, 2 h), 2,50 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,15-2,09 (dd, J₁ = 11,4 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 1,95 (s, 3H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 178,5, 171,7, 147,2, 145,0, 144,3, 143,3, 137,0, 135,7, 130,6, 130,4, 129,6, 127,5, 124,3, 120,6, 117,7, 117,2, 115,3, 112,1, 108,3, 100,9, 60,9, 59,5, 56,7, 56,5, 56,2, 55,2, 54,1, 41,7, 41,1, 26,3, 25,4, 18,5, 15,8, 9,0.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₆H₄₀N₆O₆S: 684,81. Gefunden (M+H)⁺: 685,3.
BEISPIEL 52
Zu einer Lösung von 57 (45 mg, 0,065 ml) in CH₂Cl₂ (0,5 ml) wurden Acetylchlorid (4,67 ml, 0,065 ml) und Pyridin (5,3 ml, 0,065 ml) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Saulenchromatographie (RP-18, CH₃CN:H₂O 40:60) gereinigt, wobei 58 (14 mg, 28%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,34 (CH₃CN:H₂O 7:15).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃). δ 11,90 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 3H), 7,18-7,15 (m, 2 h), 6,58 (s, 1H), 6,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,37 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,23 (bs, 1H), 4,07 (bs, 2 h), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,46-3,41 (m, 2 h), 3,24-3,20 (m, 1H), 3,00-2,95 (m, 1H), 2,87-2,75 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,85 (dd, J₁ = 11,4 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 1,66 (s, 3H), 0,82 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 182,6, 174,3, 171,0, 146,6, 144,6, 142,7, 142,3, 140,7, 140,2, 131,3, 129,8, 129,3, 128,9, 128,8, 121,5, 120,4, 117,3, 116,6, 112,8, 112,0, 111,3, 101,5, 60,5, 59,0, 57,6, 56,2, 55,9, 55,3, 55,1, 41,6, 39,4, 27,8, 26,5, 24,8, 20,2, 17,1, 15,5, 9,3.
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₀H₄₄N₆O₈S: 768,88. Gefunden (M+H)⁺: 769,2. BEISPIEL 53
Einer Lösung von 57 (130 mg, 0,189 ml) in Dioxan (1 ml) wurde 5,3N HCl/Dioxan (1,87 ml) zugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 4 Stunden gerührt. Dann wurden CH₂Cl₂ (15 ml) und H₂O (10 ml) zu dieser Reaktion hinzugegeben und die organische Schicht wurde dekantiert. Die wässerige Phase wurde mit gesättigtem aq. Natriumbicarbonat (60 ml) (pH = 8) bei 0°C basisch gemacht und dann mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt, wobei 59 (63 mg, 70%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,15 (Ethylacetat:Methanol 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,67 (s, 1H), 5,99 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,10 (bs, 1H), 4,32 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,25 (dd, J₁ = 3,6 Hz, J₂ = 9,3 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,71-3,64 (m, 2 h), 3,50 (dd, J₁ = 2,4 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 3,42-3,37 (m, 2 h), 3,16 (dd, J₁ = 3,6 Hz, J₂ = 12,9 Hz, 1H), 2,57 (dd, J₁ = 9,3 Hz, J₂ = 12,9 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,91 (dd, J₁ = 12,0 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₂₆H₃₀N₄O₅: 478,5. Gefunden (M+H)⁺: 479,3. BEISPIEL 54
Einer Lösung von 43 (20 mg, 0,0338 mmol) in CH₂Cl₂ (0,3 ml) wurden Cinnamoylchlorid (5,63 mg, 0,0338 mmol) und Pyridin (2,73 ml, 0,0338 mmol) bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, EtOAc:MeOH 20:1) gereinigt, wobei 60 (22 mg, 90%) als weißer Feststoffgeliefert wurde.
Rf: 0,56 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃). 7,51 (s, 1H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,36-7,35 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 6,36 (brd, J = 15,9 Hz, 2H), 6,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,90 (brd, J = 1,5 Hz, 2H), 5,42 (t, J = 6,0 Hz 1H), 4,12-4,07 (m, 3H), 3,96-3,95 (m, 1H), 3,73 (bs, 3H), 3,58 (bs, 2H), 3,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,0 (dd, J₁ = 7,5 Hz, J₂ = 17,7 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 2,67 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,82 (dd, J₁ = 11,4 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 0,83 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃)): δ 172,0, 165,0, 146,9, 144,6, 143,1, 141,0, 140,5, 134,8, 131,0, 129,7, 129,1, 128,8, 127,8, 125,5, 123,8, 123,0, 121,1, 120,5, 117,7, 116,9, 112,8, 112,0, 101,9, 60,6, 59,2, 57,1, 56,4, 55,9, 55,3, 48,8, 41,7, 40,0, 26,5, 25,1, 20,3, 18,5, 15,7, 9,3.
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₀H₄₃N₅O₈: 721,8. Gefunden (M+H)⁺: 722,3. BEISPIEL 55
Einer Lösung von 45 (19 mg, 0,0364 mmol) in CH₂Cl₂ (0,3 ml) wurden Heptafluorbutyrylchlorid (5,44 ml, 0,0364 mmol) und Pyridin (2,95 ml, 0,0364 mmol) bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, EtOAc:MeOH 20:1) gereinigt, wobei 61 (11,7 mg, 45%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,76 (EtOAc:MeOH 5:1). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,46 (s, 1H), 6,12 (bs, 1H), 5,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,72 (bs, 1H), 4,13-4,11 (m, 2H), 4,0 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,98-3,96 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,39-3,28 (m, 2H), 3,09 (dd, J₁= 8,1 Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,46 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,80 (dd, J₁ = 12,0 Hz, J₂ = 16,2 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₂H₃₁F₇N₄O₇: 716,6. Gefunden (M+H)⁺: 717,2. BEISPIEL 56
Einer Lösung von 43 (24 mg, 0,04 mmol) in CH₂Cl₂ (0,3 ml) wurden Butyrylchlorid (4,15 ml, 0,04 mmol) und Pyridin (3,28 ml, 0,04 mmol) bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, EtOAc:MeOH 20:1) gereinigt, wobei 62 (24 mg, 90%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,35 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,47 (s, 1H), 6,10 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,0 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,86 (bs, 1H), 5,31 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,11-4,06 (m, 3H), 3,85-3,81 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,59-3,53 (m, 2H), 3,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,27-3,22 (m, 1H), 3,0 (dd, J₁ = 7,8 Hz, J₂ = 17,4 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 1,80 (dd, J₁ = 12,0 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 1,58 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₅H₄₃N₅O₈: 661,64. Gefunden (M+H)⁺: 662,3 BEISPIEL 57
Einer Lösung von 43 (19 mg, 0,0364 mmol) in CH₂Cl₂ (0,3 ml) wurden Cinnamoylchlorid (6,06 mg, 0,0364 mmol) und Pyridin (2,95 ml, 0,0364 mmol) bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, EtOAc:MeOH 20:1) gereinigt, wobei 63 (20,1 mg, 85%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,65 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,39-7,29 (m, 5H), 6,42 (s, 1H), 6,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,73 (bs, 1H), 5,24 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,12-4,08 (m, 3H), 3,66-3,64 (m, 2H), 3,58 (bs, 3H), 3,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,98 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,33 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,84 (dd, J₁ = 12,0 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₇H₃₈N₄O₇: 650,72. Gefunden (M+H)⁺: 651,2.
BEISPIEL 58
Einer Lösung von 43 (20 mg, 0,0338 mmol) in CH₂Cl₂ (0,3 ml) wurden 3-Chlorpropionylchlorid (3,22 ml, 0,0338 mmol) und Pyridin (2,73 ml, 0,0338 mmol) bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, EtOAc:MeOH 20:1) gereinigt, wobei 64 (20,5 mg, 89%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,32 (EtOAc:Hexan 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) 6,48 (s, 3H), 6,28 (m, 1H), 5,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,86 (bs, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,08-4,07 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,72-3,53 (m, 5H), 3,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,00 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,50 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 1,79 (dd, J₁= 12,3 Hz, J₂ = 14,8 Hz, 1H), 0,81 (d, J = 6,3 Hz, 3H). BEISPIEL 59
Einer Lösung von 43 (19 mg, 0,0364 mmol) in CH₂Cl₂ (0,3 ml) wurden Butyrylchlorid (3,78 ml, 0,0364 mmol) und Pyridin (2,95 ml, 0,0364 mmol) bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, EtOAc:MeOH 20:1) gereinigt, wobei 64 (19 mg, 87%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,60 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) 6,50 (s, 1H), 5,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,01 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,10-4,09 (m, 1H), 4,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,03-4,02 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,67-3,60 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,29 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,02 (dd, J₁ = 7,8 Hz, J₂ = 17,7 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,78 (dd, J₁ = 12,0 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,53-1,46 (m, 2H), 1,28-1,16 (m, 2H), 0,68 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₂H₃₈N₄O₇: 590,67. Gefunden (M+H)⁺: 591,2. BEISPIEL 60
Zu einer Lösung von 50 (31,7 mg, 0,044 mmol) in CH₃CN/H₂O (1,5 ml/0,5 ml) wurde AgNO₃ (225 mg, 1,32 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 17 Stunden gerührt. Dann wurden Kochsalzlösung (10 ml) und aq. ges. NaHCO₃ (10 ml) bei 0°C hinzugegeben und das Gemisch wurde für 15 min gerührt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde dekantiert und die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, EtOAc:MeOH 5:1) gereinigt, wobei 66 (16 mg, 51%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,26 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,66-7,42 (m, 4H), 7,20 (bs, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,97 (b, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,76 (bs, 1H), 5,28 (bs, 1H), 4,54 (bs, 1H), 4,43 (bs, 1H), 4,00 (bs, 1H), 3,68-3,57 (m, 4H), 3,47 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 11,7 Hz. 1H), 3,17 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,92 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 17,7 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 2,48 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,76 (dd, J₁ = 12,0 Hz, J₂ = 16,2 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₇H₃₈F₃N₃O₈: 709. Gefunden (M⁺-17): 692,3.
BEISPIEL 61
Zu einer Lösung von 53 (57 mg, 0,0828 mmol) in CH₃CN/H₂O (1,5 ml/0,5 ml) wurde AgNO₃ (650 mg, 3,81 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 24 Stunden gerührt. Dann wurden Kochsalzlösung (10 ml) und aq. ges. NaHCO₃ (10 ml) bei 0°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 15 min gerührt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde dekantiert und die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Saulenchromatographie gereinigt (SiO₂, EtOAc:MeOH 5:1), wobei 67 (28 mg, 50%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,28 (EtOAc:MeOH 10:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 6,47 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,35 (bs, 1H), 4,51 (bs, 1H), 4,41 (bs, 1H), 4,12-4,05 (m, 1H), 4,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,64 (bs, 1H), 3,46 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,95 (dd, J₁ = 8,4 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,48 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,68 (dd, J₁ = 12 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 0,86 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₂H₃₇F₃N₄O₉: 678,66. Gefunden (M⁺-17): 661,2. BEISPIEL 62
Zu einer Lösung von 48 (32 mg, 0,0529 mmol) in CH₃CN/H₂O (1,5 ml/0,5 ml) wurde AgNO₃ (270 mg, 1,58 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 24 Stunden gerührt. Dann wurden Kochsalzlösung (10 ml) und aq. ges. NaHCO₃ (10 ml) bei 0°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 15 min gerührt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde dekantiert und die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, EtOAc:MeOH 5:1) gereinigt, wobei 68 (18 mg, 56%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,40 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 6,50 (s, 1H), 5,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,41-3,37 (m, 1H), 3,17-3,15 (m, 1H), 2,96 (dd, J₁ = 7,8 Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,40 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 1,76-1,65 (m, 1H), 1,35-1,25 (m, 2H), 0,89-0,82 (m, 1H), 0,69 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,58 (d, J = 6,6 Hz, 3H) BEISPIEL 63
Zu einer Lösung von 51 (27 mg, 0,04 mmol) in CH₃CN/H₂O (1,5 ml/0,5 ml) wurde AgNO₃ (204 mg, 1,19 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 24 Stunden gerührt. Dann wurden Kochsalzlösung (10 ml) und aq. ges. NaHCO₃ (10 ml) bei 0°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 15 min gerührt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde dekantiert und die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, EtOAc:MeOH 5:1) gereinigt, wobei 69 (10 mg, 38%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,38 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 6,48 (s, 1H), 6,16 (bs, 1H), 5,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,33 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,11-4,09 (m, 1H), 4,00 (d, J = 2,6Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,41-3,32 (m, 3H), 3,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,94 (dd, J₁ = 8,4 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,00-1,86 (m, 3H), 1,73 (m, 1H), 0,87 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
BEISPIEL 64
Zu einer Lösung von 63 (15 mg, 0,023 mmol) in CH₃CN/H₂O (1,5 ml/0,5 ml) wurde AgNO₃ (118 mg, 0,691 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 24 Stunden gerührt. Dann wurden Kochsalzlösung (10 ml) und aq. ges. NaHCO₃ (10 ml) bei 0°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 15 min gerührt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde dekantiert und die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, EtOAc:MeOH 5:1) gereinigt, wobei 70 (20,1 mg, 85%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,43 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 7,38-7,28 (m, 5H), 6,48 (s, 1H), 5,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,75 (bs, 1H), 5,38 (brd, 1H), 5,30 (bs, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,78-3,65 (m, 5H), 3,46-3,40 (m, 2H), 3,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,94 (dd, J₁ = 7,8 Hz, J₂ = 17,7 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,77 (dd, J₁ = 12,0 Hz, J₂ = 15,3 Hz, 1H). BEISPIEL 65
Zu einer Lösung von 65 (25 mg, 0,042 mmol) in CH₃CN/H₂O (1,5 ml/0,5 ml) wurde AgNO₃ (215,56 mg, 1,269 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 24 Stunden gerührt. Dann wurden Kochsalzlösung (10 ml) und aq. ges. NaHCO₃ (10 ml) bei 0°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 15 min gerührt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde dekantiert und die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, EtOAc:MeOH 5:2) gereinigt, wobei 71 (16 mg, 65%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,0,5 (EtOAc:MeOH 5:2).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 6,50 (s, 1H), 5,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,19 (bs, 1H), 4,45 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,37 (bs, 1H), 4,11 (brd, J = 4,8 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,71-3,69 (m, 1H), 3,49-3,35 (m, 1H), 3,24 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,95 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 17,7 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,40 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,75-1,66 (m, 1H), 1,52-1,17 (m, 2H), 0,66 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
BEISPIEL 66
Zu einer Lösung von 45 (35 mg, 0,0672 mmol) in CH₂Cl₂ (0,3 ml) wurden Hydrocinnamoylchlorid (11,58 μl, 0,0672 mmol) und Pyridin (5,43 μl, 0,0672 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1,5 Stunden gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hex:Ethylacetat 2:1 bis Ethylacetat) gereinigt, wobei 72 (30 mg, 68%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,51 (Ethylacetat:MeOH 10:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,23-7,12 (m, 3H), 7,05-7,00 (m, 2H), 5,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,04 (brt, 1H), 4,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,02 (bs, 1H), 4,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,58 (dd, J₁ = 4,5 Hz, J₂ = 13,8 Hz, 1H), 3,47 (bs, 3H), 3,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,29 (dt, J₁ = 2,7 Hz, J₂ = 11,7 Hz, 1H), 3,00 (dd, J₁ = 7,8 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,58-2,50 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,94-1,76 (m, 4H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₇H₄₀N₄O₇: 652,7. Gefunden (M+Na)⁺: 675,3.
BEISPIEL 67
Zu einer Lösung von 45 (45 mg, 0,0576 mmol) in CH₂Cl₂ (0,3 ml) wurden Phenylacetylchlorid (7,61 μl, 0,0576 mmol) und Pyridin (4,6 μl, 0,0576 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Saulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hex:Ethylacetat 3:1 bis Hex:Ethylacetat 1:1) gereinigt, wobei 73 (25,8 mg, 70%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,5 (Hex:Ethylacetat:MeOH 5:10:2).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,18-7,17 (m, 3H), 6,85 (bs, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,89 (d, J = 1,5Hz, 1H), 5,83 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,98 (bs, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,51-3,46 (m, 2H), 3,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,25 (dt, J₁ = 2,7 Hz, J₂ = 12,0 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,02-2,94 (m, 2H), 2,75 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,80 (dd, J₁ = 12,0 Hz, J₂ = 16,2 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₆H₃₈N₄O₇: 638,7. Gefunden (M+1)⁺: 639,2. BEISPIEL 68

((Propionylchlorid))

Zu einer Lösung von 45 (30 mg, 0,0576 mmol) in CH₂Cl₂ (0,3 ml) wurden Propionylchlorid (5 μl, 0,0576 mmol) und Pyridin (4,6 μl, 0,0576 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hex:Ethylacetat 5:1 bis Hex:Ethylacetat 1:1 bis Ethylacetat) gereinigt, wobei 74 (23 mg, 70%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,59 ((Hex:Ethylacetat:MeOH 5:10:2).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,50 (s, 1H), 5,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,00 (t, 1H), 4,09 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,04 (bs, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,62 (dd, J₁ = 6,6 Hz, J₂ = 13,2 Hz, 1H), 3,43 (bs, 1H), 3,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,02 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,78 (dd, J₁ = 12,0 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 1,64-1,50 (m, 2H), 0,70 (t, J = 7,8 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₁H₃₆N₄O₇: 576,6. Gefunden (M+1)⁺: 577,2. BEISPIEL 69

((Myristoylchlorid))

Zu einer Lösung von 45 (15 mg, 0,0288 mmol) in CH₂Cl₂ (0,25 ml) wurden Myristoylchlorid (7,83 μl, 0,0288 mmol) und Pyridin (2,3 μl, 0,0288 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hex:Ethylacetat 6:1 bis Hex:Ethylacetat 1:1) gereinigt, wobei 75 (15 mg, 71%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,65 (Hex:Ethylacetat:MeOH 10:10:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,49 (s, 1H), 5,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,99 (t, 1H), 4,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,02 (bs, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,61-3,59 (m, 1H), 3,39 (bs, 1H), 3,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,04 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,78 (dd, J₁= 12,3 Hz, J₂ = 15,0 Hz, 1H), 1,25-1,24 (m, 12H), 0,87 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₂H₅₈N₄O₇: 730,9. Gefunden (M+1)⁺: 731,4.
BEISPIEL 70
Zu einer Lösung von 45 (15 mg, 0,0288 mmol) in CH₂Cl₂ (0,25 ml) wurden Stearoylchlorid (9,7 μl, 0,0288 mmol) und Pyridin (2,3 μl, 0,0288 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH2Cl₂ (10 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hex:Ethylacetat 3:1 bis Hex:Ethylacetat 1:1) gereinigt, wobei 76 (16 mg, 70%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,46 (Hex:Ethylacetat:MeOH 10:10:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,49 (s, 1H), 5,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,99 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,01 (bs, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,61-3,59 (m, 1H), 3,38 (bs, 1H), 3,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,03 (dd, J₁ = 7,8 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,77 (dd, J₁ = 11,7 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 1,25-1,24 (m, 16H), 0,87 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₆H₆₆N₄O₇: 786,4. Gefunden (M+22)⁺: 809,5. BEISPIEL 71
Zu einer Lösung von 45 (31 mg, 0,0595 mmol) in CH₂Cl₂ (0,3 ml) wurden Hexanoylchlorid (8,32 μl, 0,0595 mmol) und Pyridin (4,8 μl, 0,0595 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1,5 Stunden gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hex:Ethylacetat 3:2 bis Ethylacetat) gereinigt, wobei 77 (26 mg, 70%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,65 (Ethylacetat MeOH 10:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,50 (s, 1H), 5,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,00 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,01 (bs, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,61-3,58 (m, 1H), 3,02 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,78 (dd, J₁ = 12,0 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 1,53-1,40 (m, 2H), 1,29-1,12 (m, 4H), 1,07-0,97 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₄H₄₂N₄O₇: 618,7. Gefunden (M+1)⁺: 619,3. BEISPIEL 72
Zu einer Lösung von 45 (20 mg, 0,0384 mmol) in CH₂Cl₂ (0,3 ml) wurden trans-Crotonylchlorid (3,68 μl, 0,0384 mmol) und Pyridin (3,1 μl, 0,0384 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hex:Ethylacetat 4:1 bis Ethylacetat) gereinigt, wobei 78 (16 mg, 71%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,55 (Ethylacetat:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,50-6,40 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,08 (bst, 1H), 4,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (bs, 1H), 3,42-3,29 (m, 3H), 3,04 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,79 (dd, J₁ = 12,0 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 1,70 (dd, J₁ = 1,2 Hz, J₂ = 6,6 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₂H₃₆N₄O₇: 588,6. Gefunden (M+1)⁺: 589,3.
BEISPIEL 73
Zu einer Lösung von 45 (50 mg, 0,096 mmol) in CH₂Cl₂ (0,5 ml) wurden Cbz-L-Val-OH (24,12 mg, 0,096 mmol) und Carbonyldiimidazol (18,7 mg, 0,115 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (15 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hex:EtOAc 4:1) gereinigt, wobei 79 (25 mg, 34%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,7 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,33-7,28 (m, 5H), 6,45 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,90 (bs, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,53 (bs, 1H), 5,09 (bs, 1H), 5,05 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 4,16 (bs, 1H), 4,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,02 (bs, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 3,37-3,35 (m, 2H), 3,26-3,21 (m, 3H), 3,00 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,70-1,66 (m, 1H), 0,65 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₁H₄₇N₅O₉: 753,8. Gefunden (M+1)⁺: 754,2. BEISPIEL 74
Zu einer Lösung von 72 (18 mg, 0,0275 mmol) in CH₃CN/H₂O (1,5 ml/0,5 ml) wurde AgNO₃ (140,5 mg, 0,827 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 24 Stunden gerührt. Dann wurden Kochsalzlösung (10 ml) und aq. ges. NaHCO₃ (10 ml) bei 0°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 15 min gerührt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde extrahiert und die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, EtOAc:MeOH 10:1) gereinigt, wobei 80 (13 mg, 74%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,37 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,23-7,11 (m, 3H), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,71 (bs, 1H), 5,19 (bs, 1H), 4,45 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,37 (bs, 1H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,75-3,68 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,41-3,36 (m, 2H), 3,28-3,24 (m, 1H), 3,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,01-2,88 (m, 2H), 2,70 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 2,57-2,51 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,77-1,68 (m, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₆H₄₁N₃O₈: 643,3. Gefunden (M-17)⁺: 626,2. BEISPIEL 75
Zu einer Lösung von 73 (23 mg, 0,036 mmol) in CH₃CN/H₂O (1,5 ml/1 ml) wurde AgNO₃ (183 mg, 1,08 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 24 Stunden gerührt. Dann wurden Kochsalzlösung (10 ml) und aq. ges. NaHCO₃ (10 ml) bei 0°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 15 min gerührt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde extrahiert und die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient EtOAc:MeOH 5:1 bis MeOH) gereinigt, wobei 81 (9,3 mg, 41%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,3 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,17-7,13 (m, 3H), 6,85 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,43 (bs, 1H), 4,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,64-3,29 (m, 2H), 3,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,98-2,88 (m, 3H), 2,67 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,68 (dd, J₁ = 12,8 Hz, J₂ = 14,7 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₅H₃₉N₃O₈: 629,7. Gefunden (M⁺-OH): 612,3.
BEISPIEL 76
Zu einer Lösung von 74 (20 mg, 0,0346 mmol) in CH₃CN/H₂O (1,5 ml/1 ml) wurde AgNO₃ (176,6 mg, 1,04 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 24 Stunden gerührt. Dann wurden Kochsalzlösung (10 ml) und aq. ges. NaHCO₃ (10 ml) bei 0°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 15 min gerührt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde extrahiert und die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, EtOAc:MeOH 1:1) gereinigt, wobei 82 (12,9 mg, 66%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,3 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,50 (s, 1H), 5,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,19 (d, 1H), 4,46 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,70-3,66 (m, 1H), 3,38 (dt, J₁ = 2,7 Hz, J₂ = 13,2 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,96 (dd, J₁ = 7,2 Hz, J₂ = 17,7 Hz, 1H), 2,71 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,40 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,71 (dd, J₁ = 11,7 Hz, J₂ = 15,3 Hz, 1H), 1,60-1,48 (m, 2H), 0,67 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₀H₃₇N₃O₈: 567,6. Gefunden (M-17)⁺: 550,2. BEISPIEL 77
Zu einer Lösung von 77 (14 mg, 0,0226 mmol) in CH₃CN/H₂O (1,5 ml/1 ml) wurde AgNO₃ (115,3 mg, 0,68 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 24 Stunden gerührt. Dann wurden Kochsalzlösung (10 ml) und aq. ges. NaHCO₃ (10 ml) bei 0°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 15 min gerührt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ (15 ml) gewaschen. Die Lösung wurde extrahiert und die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, EtOAc:MeOH 5:1) gereinigt, wobei 83 (9 mg, 65%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,25 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,50 (s, 1H), 5,96 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,73 (bs, 1H), 4,44 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,73-3,64 (m, 1H), 3,39 (dt, J₁ = 3,0 Hz, J₂ = 9,3 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,95 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 17,4 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,41 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,71 (dd, J₁ = 12,0 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 1,48-1,46 (m, 2H), 1,24-1,10 (m, 4H), 1,00-0,95 (m, 2H), 0,80 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₃H₄₃N₃O₈: 609,7. Gefunden (M-17)⁺: 592,3. BEISPIEL 78
Zu einer Lösung von 78 (15 mg, 0,025 mmol) in CH₃CN/H₂O (1,5 ml/1 ml) wurde AgNO₃ (130 mg, 0,764 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 24 Stunden gerührt. Dann wurden Kochsalzlösung (10 ml) und aq. ges. NaHCO₃ (10 ml) bei 0°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 15 min gerührt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ (15 ml) gewaschen. Die Lösung wurde extrahiert und die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient EtOAc bis EtOAc:MeOH 1:1) gereinigt, wobei 84 (10 mg, 71%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,19 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,49 (s, 1H), 6,47-6,37 (m, 1H), 5,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,77 (bs, 1H), 5,26 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76-3,72 (m, 1H), 3,42 (dt, J₁ = 2,7 Hz, J₂ = 12,0 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 2,96 (dd, J₁ = 8,7 Hz, J₂ = 18,0Hz, 1H), 2,70 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,38 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,72 (dd, J₁ = 12,3 Hz, J₂ = 17,4 Hz, 1H), 1,98 (dd, J₁ = 1,5 Hz, J₂ = 6,9 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₁H₃₇N₃O₈: 579,6. Gefunden (M-17)⁺: 562,3.
BEISPIEL 79
Zu einer Lösung von 43 (25 mg, 0,422 mmol) in CH₂Cl₂ (0,3 ml) wurden Hydrocinnamoylchlorid (6,27 μl, 0,422 mmol) und Pyridin (3,41 μl, 0,422 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hex:EtOAc 4:1 bis EtOAc) gereinigt, wobei 85 (30 mg, 68%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,54 (EtOAc:MeOH 10:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,28-7,14 (m, 5H), 6,45 (s, 1H), 6,07 (brd, 1H), 5,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,31 (brt, 1H), 4,09-4,06 (m, 3H), 3,80-3,75 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,57-3,51 (m, 2H), 3,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,00 (dd, J₁ = 8,4 Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,89-2,85 (m, 2H), 2,79 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,79 (dd, J₁ = 12,3 Hz, J₂ = 16,2 Hz, 1H), 0,72 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₀H₄₅N₅O₈: 723,8. Gefunden (M+23)⁺: 746,3. BEISPIEL 80
Zu einer Lösung von 43 (20 mg, 0,0338 mmol) in CH₂Cl₂ (0,25 ml) wurden Hexanoylchlorid (4,72 μl, 0,0338 mmol) und Pyridin (2,73 μl, 0,0338 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hex:EtOAc 1:1 bis EtOAc) gereinigt, wobei 86 (10 mg, 43%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,74 (EtOAc:MeOH 10:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,47 (s, 1H), 6,12 (brd, 1H), 6,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,09-3,99 (m, 3H), 3,84-3,82 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,57-3,55 (m, 2H), 3,39 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,04 (dd, J₁ = 9,0 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 115,3 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,80 (dd, J₁ = 11,7 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 1,55-1,50 (m, 2H), 1,30-1,22 (m, 6H), 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₇H₄₇N₅O₈: 689,8. Gefunden (M+1)⁺: 690,3. BEISPIEL 81
Zu einer Lösung von 43 (33 mg, 0,0557 mmol) in CH₂Cl₂ (0,4 ml) wurden Phenylacetylchlorid (7,36 μl, 0,0557 mmol) und Pyridin (4,5 μl, 0,0557 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hex:EtOAc 2:1) gereinigt, wobei 87 (13 mg, 32%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,63 (Hex:EtOAc:MeOH 5:10:2).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,37-7,20 (m, 5H), 6,26 (s, 1H), 6,14 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,27 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,86-3,81 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,54-3,53 (m, 2H), 3,44 (bs, 2H), 3,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,22 (dt, J₁ = 2,7 Hz, J₂ = 12,0 Hz, 1H), 2,93 (dd, J₁ = 7,2 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,78 (dd, J₁ = 10,8 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 0,65 (d, J = 6,3 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₉H₄₃N₅O₈: 709,8. Gefunden (M+1)⁺: 710,3.
BEISPIEL 82
Zu einer Lösung von 43 (30 mg, 0,05 mmol) in CH₂Cl₂ (0,3 ml) wurden Propionylchlorid (4,40 μl, 0,05 mmol) und Pyridin (4,04 μl, 0,05 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (15 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hex:EtOAc 1:1 bis EtOAc) gereinigt, wobei 88 (18 mg, 56%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,49 (Hex:EtOAc:MeOH 1:10:2).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,46 (s, 1H), 6,16 (brd, 1H), 5,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,34 brt, 1H), 4,12-4,06 (m, 3H), 3,84 (bs, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,63 (dd, J₁ = 6,3 Hz, J₂ = 12,9 Hz, 1H), 3,50-3,48 (m, 1H), 3,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,00 (dd, J₁ = 8,4 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,87-1,80 (m, 1H), 1,06 (t, J = 7,5Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₄H₄₁N₅O₈: 647,7. Gefunden (M+1)⁺: 648,2. BEISPIEL 83
Zu einer Lösung von 43 (20 mg, 0,0338 mmol) in CH₂Cl₂ (0,3 ml) wurden Propionylchlorid (3,238 μl, 0,0338 mmol) und Pyridin (2,73 μl, 0,0338 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hex:EtOAc 3:1 bis AcOEt) gereinigt, wobei 89 (11,5 mg, 52%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,57 (EtOAc:MeOH 10:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,82-6,70 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,11 (d, 1H), 6,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,77 (dd, J₁ = 1,5 Hz, J₂ = 15,3 Hz, 1H), 5,37 (bst, 1H), 4,13-4,06 (m, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,38 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,00 (dd, J₁ = 8,4 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,85-1,82 (m, 4H), 0,77 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₅H₄₁N₅O₈: 659,7. Gefunden (M+1)⁺: 660,3. BEISPIEL 84
Zu einer Lösung von 43 (15 mg, 0,0253 mmol) in CH₂Cl₂ (0,3 ml) wurden Cbz-L-Val-OH (6,39 mg, 0,0253 mmol) und Carbonyldiimidazol (4,86 mg, 0,03 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (15 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hex:EtOAc 1:1 bis EtOAc) gereinigt, wobei 90 (6,7 mg, 32%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,79 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,35 (bs, 5H), 6,46 (s, 1H), 6,28 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,44 (bs, 1H), 5,30 (bs, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,09-4,06 (m, 3H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,70-3,66 (m, 5H), 3,38 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,01 96 (dd, J₁ = 7,8 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,97-1,81 (m, 2H), 0,83 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₄H₅₂N₆O₁₀: 824,9. Gefunden (M+1)⁺: 825,4.
BEISPIEL 85
Zu einer Lösung von 62 (20 mg, 0,030 mmol) in CH₃CN/H₂O (1,5 ml/l ml) wurde AgNO₃ (154 mg, 0,90 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 24 Stunden gerührt. Dann wurden Kochsalzlösung (10 ml) und aq. ges. NaHCO₃ (10 ml) bei 0°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 15 min gerührt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ (15 ml) gewaschen. Die Lösung wurde extrahiert und die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient EtOAc bis EtOAc:MeOH 3:1) gereinigt, wobei 91 (13 mg, 66%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,18 (EtOAc:MeOH 10:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,49 (s, 1H), 6,16 (d, 1H), 5,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,32 (bs, 1H), 4,41 (bs, 1H), 4,00 (bs, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,70-3,65 (m, 2H), 3,37-3,32 (m, 2H), 3,19-3,17 (m, 1H), 2,94 (dd, J₁ = 9,0 Hz, J₂ = 15,0 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 2,46 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,04-2,01 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,64-1,62 (m, 1H), 1,54-1,52 (m, 2H), 0,89-0,84 (m, 6H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₄H₄₄N₄O₉: 652,7. Gefunden (M-17)⁺: 635,3. BEISPIEL 86
Zu einer Lösung von 85 (10 mg, 0,0138 mmol) in CH₃CN/H₂O (1,5 ml/1 ml) wurde AgNO₃ (70,4 mg, 0,414 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C fit 24 Stunden gerührt. Dann wurden Kochsalzlösung (10 ml) und aq. ges. NaHCO₃ (10 ml) bei 0°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 15 min gerührt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ (15 ml) gewaschen. Die Lösung wurde extrahiert und die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient EtOAc bis EtOAc:MeOH 4:1) gereinigt, wobei 92 (7 mg, 71%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,20 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,25-7,13 (m, 5H), 6,47 (s, 1H), 6,13 (brd, 1H), 5,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,34 (brt, 1H), 4,50 (bs, 1H), 4,40 (bs, 1H), 4,00 (bs, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,70-3,65 (m, 3H), 3,34 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,98-2,83 (m, 3H), 2,72 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,44 (d, J = 19,2 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 6H), 1,97 (s, 3H), 1,72 (m, 1H), 0,82 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₉H₄₆N₄O₉: 714,8. Gefunden (M-17)⁺: 697,3. BEISPIEL 87
Zu einer Lösung von 86 (6 mg, 0,0087 mmol) in CH₃CN/H₂O (1,5 ml/1 ml) wurde AgNO₃ (44 mg, 0,26 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 24 Stunden gerührt. Dann wurden Kochsalzlösung (10 ml) und aq. ges. NaHCO₃ (10 ml) bei 0°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 15 min gerührt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ (15 ml) gewaschen. Die Lösung wurde extrahiert und die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient EtOAc bis EtOAc:MeOH 5:1) gereinigt, wobei 93 (5 mg, 85%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,018 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,48 (s, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,33 (bs, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76-3,65 (m, 2H), 3,36-3,32 (m, 2H), 3,18 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,98-2,89 (m, 1H), 2,71 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,68-1,50 (m, 3H), 1,29-1,19 (m, 6H), 0,88-0,84 (m, 6H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₆H₄₈N₄O₉: 680,7. Gefunden (M-17)⁺: 663,3.
BEISPIEL 88
Zu einer Lösung von 87 (12 mg, 0,0169 mmol) in CH₃CN/H₂O (1,5 ml/1 ml) wurde AgNO₃ (86 mg, 0,507 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 24 Stunden gerührt. Dann wurden Kochsalzlösung (10 ml) und aq. ges. NaHCO₃ (10 ml) bei 0°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 15 min gerührt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ (15 ml) gewaschen. Die Lösung wurde extrahiert und die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient EtOAc bis EtOAc:MeOH 5:1) gereinigt, wobei 94 (8,8 mg, 74%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,28 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,34-7,18 (m, 5H), 6,37 (s, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,96 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,30 (t, 1H), 4,50 (bs, 1H), 4,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,69-3,60 (m, 3H), 3,37-3,30 (m, 3H), 3,17 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 2,89 (dd, J₁ = 7,5 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,71 (dd, J₁ = 11,7 Hz, J₂ = 15,0 Hz, 1H), 0,77 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₈H₄₄N₄O₉: 700,7. Gefunden (M-17)⁺: 683,2. BEISPIEL 89
Zu einer Lösung von 88 (14 mg, 0,0216 mmol) in CH₃CN/H₂O (1,5 ml/1 ml) wurde AgNO₃ (110 mg, 0,648 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 24 Stunden gerührt. Dann wurden Kochsalzlösung (10 ml) und aq. ges. NaHCO₃ (10 ml) bei 0°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 15 min gerührt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ (15 ml) gewaschen. Die Lösung wurde extrahiert und die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wurde durch Flash-Saulenchromatographie (SiO₂, Gradient EtOAc bis EtOAc:MeOH 5:1) gereinigt, wobei 95 (9,7 mg, 70%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,16 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,48 (s, 1H), 6,10 (d, 1H), 5,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,36 (bs, 1H), 4,51 (bs, 1H), 4,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76-3,62 (m, 3H), 3,33 (d, J = 11,7Hz, 1H), 3,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,94 (dd, J₁ = 8,4 Hz, J₂ = 16,5 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,73 (dd, J₁ = 12,0 Hz, J₂ = 15,0 Hz, 1H), 1,05 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₃H₄₂N₄O₉: 638,7. Gefunden (M-17)⁺: 621,2. BEISPIEL 90
Zu einer Lösung von 89 (10 mg, 0,015 mmol) in CH₃CN/H₂O (1,5 ml/1 ml) wurde AgNO₃ (77,2 mg, 0,454 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 24 Stunden gerührt. Dann wurden Kochsalzlösung (10 ml) und aq. ges. NaHCO₃ (10 ml) bei 0°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 15 min gerührt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ (15 ml) gewaschen. Die Lösung wurde extrahiert und die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient EtOAc bis EtOAc:MeOH 1:1) gereinigt, wobei 96 (9 mg, 92%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,016 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,76-6,69 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,18 (brd, 1H), 5,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,71 (dd, J₁ = 1,5 Hz, J₂ = 16,2 Hz, 3H), 5,32 (bs, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,78 (m, 4H), 3,64-3,58 (m, 2H), 3,34 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,95 (dd, J₁ = 7,5 Hz, J₂ = 17,4 Hz, 1H), 2,70(d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,48 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 6H), 1,97 (s, 3H), 1,82-1,74 (m, 4H), 0,88 (t, J = 5,2 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₄H₄₂N₄O₉: 650,7. Gefunden (M-17)⁺: 633,3.
BEISPIEL 91
Zu einer Lösung von 25 (100 mg, 0,177 mmol) in CH₂Cl₂ (0,5 ml) wurden Butyrylchlorid (24 μl, 0,23 mmol) und Pyridin (17 μl, 0,212 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (30 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt Der Rückstand wurde durch Flash-Saulenchromatographie (SiO₂, Hex:EtOAc 3:1) gereinigt, wobei 97 (99 mg, 88%) als farbloses Öl geliefert wurde.
Rf: 0,64 (Hex:EtOAc 1:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,66 (s, 1H), 6,16-6,05 (m, 1H), 5,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,40 (dd, J₁ = 1,2 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,26 (dd, J₁ = 1,2 Hz, J₂ = 10,2 Hz, 1H), 5,13-5,08 (m, 2H), 4,44 (dd, J₁ = 3,6 Hz, J₂ = 11,1 Hz, 1H), 4,21-4,07 (m, 5H), 3,74 (m, 1H), 3,72 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,35 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,26-3,21 (m, 2H), 3,98 (dd, J₁ = 8,7 Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 18,0 Hz), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,92-1,65 (m, 3H), 1,42-1,34 (m, 2H), 0,80 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₅H₄₃N₃O₉: 633,7. Gefunden (M+1)⁺: 634,3. BEISPIEL 92
Zu einer Lösung von 25 (100 mg, 0,177 mmol) in CH₂Cl₂ (0,4 ml) wurden trans-3-(Trifluormethyl)cinnamoylchlorid (35 μl, 0,23 mmol) und Pyridin (17 μl, 0,212 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (30 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hex:EtOAc 6:1 bis Hex:EtOAc 1:1) gereinigt, wobei 98 (122 mg, 90%) als weißer Feststoffgeliefert wurde. Rf: 0,478 (Hex:EtOAc 1:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,64-7,48 (m, 4H), 7,37 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,16-6,07 (m, 1H), 6,12 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,41 (dd, J₁ = 1,8 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,28 (dd, J₁ = 1,8 Hz, J₂ = 12,0 Hz, 1H), 5,04 (q, J = 6,0 Hz, 1H), 4,60 (dd, J₁ = 3,3 Hz, J₂ = 11,1 Hz, 1H), 4,22-4,15 (m, 5H), 3,90 (dd, J₁ = 4,2 Hz, J₂ = 11,1 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,35-3,34 (m, 1H), 3,27-3,25 (m, 1H), 3,22 (bs, 1H), 2,98 (dd, J₁ = 7,8 Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,80 (dd, J₁ = 11,7 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₁H₄₂F₃N₃O₈: 761,7. Gefunden (M+1)⁺: 762,3. BEISPIEL 93
Zu einer Lösung von 25 (68 mg, 0,12 mmol) in CH₂Cl₂ (0,4 ml) wurden Hydrocinnamoylchlorid (20 μl, 1,12 mmol) und Pyridin (10 μl, 1,01 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (30 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hex:EtOAc 5:1 bis Hex:EtOAc 2:1) gereinigt, wobei 99 (41 mg, 49%) als weißer Feststoff geliefert wurde. Rf: 0,47 (Hex:EtOAc 1:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,29-7,18 (m, 3H), 7,04-7,02 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,16-6,07 (m, 1H), 5,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,40 (dd, J₁ = 1,7 Hz, J₂ = 17,4 Hz, 1H), 5,26 (dd, J₁ = 1,7 Hz, J₂ = 10,2 Hz, 1H), 5,09 (dd, J₁ = 6,0 Hz, J₂ = 8,7 Hz, 2H), 4,43 (dd, J₁ = 3,3 Hz, J₂ = 11,1 Hz, 1H), 4,20-4,14 (m, 3H), 4,06 (t, J = 3,7 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,72 (dd, J₁ = 4,5 Hz, J₂ = 11,1 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,32 (brd, J = 8,7 Hz, 1H), 3,26 (dd, J₁ = 1,9 Hz, J₂ = 8,1 Hz, 1H), 3,23-3,20 (m, 1H), 3,01 (brd, J = 8,1 Hz, 1H), 3,23-3,20 (m, 1H), 3,26 (dd, J₁ = 1,9 Hz, J₂ = 8,1 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,71-2,64 (m, 3H), 2,53 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,14 (s, 6H), 1,83 (dd, J₁ = 12,3 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₀H₄₅F₃N₃O₈: 695,3. Gefunden (M+1)⁺: 696,3.
BEISPIEL 94
Zu einer Lösung von 25 (100 mg, 0,177 mmol) in CH₂Cl₂ (0,4 ml) wurden Cinnamoylchlorid (35 mg, 0,21 mmol) und Pyridin (17 μl, 0,21 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (30 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Saulenchromatographie (SiO₂, Hex:EtOAc 6:1) gereinigt, wobei 100 (94 mg, 76%) als weißer Feststoff geliefert wurde. Rf: 0,49 (Hex:EtOAc 1:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,42-7,33 (m, 6H), 6,62 (s, 1H), 6,16-6,05 (m, 1H), 6,10 (d, J = 15,9Hz, 1H), 5,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,43 (dd, J₁ = 3,0 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,27 (dd, J₁ = 3,0 Hz, J₂ = 12,0 Hz, 1H), 5,04 (q, J = 6,0 Hz, 1H). 4,55 (dd, J₁ = 3,9 Hz, J₂ = 11,1 Hz, 1H), 4,22-4,15 (m, 5H), 3,87 (dd, J₁ = 4,5 Hz, J₂ = 11,1 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,36-3,33 (m, 1H), 3,26-3,22 (m, 2H), 2,98 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 17,7 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,82 (dd, J₁ = 11,7 Hz, J₂ = 15,3 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₀H₄₃N₃O₈: 693,3. Gefunden (M+1)⁺: 694,3. BEISPIEL 95
Zu einer Lösung von 97 (40 mg, 0,063 mmol) in CH₂Cl₂ (0,7 ml) wurden Essigsäure (17,8 μl), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (3,64 mg, 0,0052 mmol) und Bu₃SnH (67,9 μl, 0,252 mmol) bei 23°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur für 2 Stunden gerührt, und dann wurde die Lösung in ein Kissen einer Flash-Säule (SiO₂, Gradient Hex:EtOAc 5:1 bis Hex:EtOAc 3:1) gegossen, wobei 101 (30 mg, 80%) als weißer Feststoff geliefert wurde. Rf: 0,4 (Hex:EtOAc 1:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,65 (s, 1H), 5,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 5,33 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,54 (dd, J₁ = 3,6 Hz, J₂ = 11,4 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 3,75 (dd, J₁ = 3,9 Hz, J₂ = 11,1 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,24 (dd, J₁ = 2,7 Hz, J₂ = 8,7 Hz, 1H), 3,10 (dd, J₁ = 2,4 Hz, J₂ = 15,0 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,89-1,66 (m, 3H), 1,36-1,25 (m, 2H), 0,77 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₂H₃₉N₃O₈: 593,6. Gefunden (M+1)⁺: 594,8 BEISPIEL 96
Zu einer Lösung von 98 (37 mg, 0,0485 mmol) in CH₂Cl₂ (0,7 ml) wurden Essigsäure (20 μl), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (4 mg, 0,0057 mmol) und Bu₃SnH (53 μl, 0,194 mmol) bei 23°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, und dann wurde die Lösung in ein Kissen einer Flash-Säule (SiO₂, Gradient Hex:EtOAc 6:1 bis Hex:EtOAc 2:1) gegossen, wobei 102 (25 mg, 71%) als weißer Feststoff geliefert wurde. Rf: 0,38 (Hex:EtOAc 1:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,63-7,60 (M, 2H), 7,50-7,49 (M, 2H), 7,24 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,98 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,71 (dd, J₁ = 2,7 Hz, J₂ = 10,8 Hz, 1H), 4,16-4,15 (m, 3H), 3,93 (dd, J₁ = 3,3 Hz, J₂ = 11,1 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,36 (brd, J = 10,2 Hz, 1H), 3,26 (brd, J = 11,7 Hz, 1H), 3,10 (brd, J = 15,0 Hz, 1H), 2,96 (dd, J₁ = 7,8 Hz, J₂ = 17,7 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,79 (dd, J₁ = 12,0 Hz, J₂ = 15,8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₈H₃₈F₃N₃O₈: 721,7. Gefunden (M+1)⁺: 722,2.
BEISPIEL 97
Zu einer Lösung von 99 (41 mg, 0,059 mmol) in CH₂Cl₂ (1 ml) wurden Essigsäure (25 μl), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (5 mg, 0,0071 mmol) und Bu₃SnH (63 μl, 0,235 mmol) bei 23°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 4,5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, und dann wurde die Lösung in ein Kissen einer Flash-Säule (SiO₂, Gradient Hex:EtOAc 6:1 bis Hex:EtOAc 1:1) gegossen, wobei 103 (34,2 mg, 89%) als weißer Feststoff geliefert wurde. Rf: 0,49 (Hex:EtOAc 1:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,24-7,15 (m, 3H), 7,03-7,01 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,89 (bs, 1H), 5,82 (bs, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,31 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,53 (dd, J₁ = 3,3 Hz, J₂ = 11,1 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,75 (dd, J₁ = 3,9 Hz, J₂ = 11,1 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s; 3H), 3,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 14,7Hz, 1H), 3,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,66-2,60 (m, 3H), 2,57 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,10 (bs, 3H), 1,83-1,74 (m, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₇H₄₁N₃O₈: 655,7. Gefunden (M+1)⁺: 656,3. BEISPIEL 98
Zu einer Lösung von 100 (40 mg, 0,0576 mmol) in CH₂Cl₂ (1 ml) wurden Essigsäure (25 μl), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (4,8 mg, 0,007 mmol) und Bu₃SnH (62 μl, 0,23 mmol) bei 23°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, und dann wurde die Lösung in ein Kissen einer Flash-Säule (SiO₂, Gradient Hex:EtOAc 4:1 bis Hex:EtOAc 1:1) gegossen, wobei 104 (30 mg, 82%) als weißer Feststoff geliefert wurde. Rf: 0,41 (Hex:EtOAc 1:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,36 (s, 5H), 7,30 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,99 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,63 (dd, J₁ = 3,3 Hz, J₂ = 11,4 Hz, 1H), 4,18-4,15 (m, 3H), 3,91 (dd, J₁ = 3,9 Hz, J₂ = 11,1 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,49 (s, 3H). 3,35 (brd, J = 15,0 Hz, 1H), 3,26 (brd, J = 11,4 Hz, 1H), 3,10 (brd, J = 15,0 Hz, 1H), 2,96 (dd, J₁ = 8,4 Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,80 (dd, J₁ = 12,0Hz, J₂ = 14,4 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₇H₃₉N₃O₈: 653,7. Gefunden (M+23)⁺: 676,2. BEISPIEL 99
Zu einer Lösung von 101 (24 mg, 0,041 mmol) in CH₂Cl₂ (0,4 ml) wurden Acetylchlorid (3 μl, 0,041 mmol) und Pyridin (3,3 μl, 0,041 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (15 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hex:EtOAc 5:1 bis Hex:EtOAc 1:1) gereinigt, wobei 105 (23 mg, 88%) als weißer Feststoff geliefert wurde. Rf: 0,40 (Hex:EtOAc 1:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,66 (s, 1H), 5,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,2 Hz. 1H), 4,58 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 3,77 (dd, J₁ = 3,9 Hz, J₂ = 11,4 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,35 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,22 (dt. J₁ = 2,7 Hz, J₂ = 11,7 Hz, 1H), 2,98 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,89-1,76 (m, 2H), 1,72-1,66 (m, 1H), 1,37-1,25 (m, 2H), 0,78 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₄H₄₁N₃O₉: 635,7. Gefunden (M+1)⁺: 636,8.
BEISPIEL 100
Zu einer Lösung von 102 (16 mg, 0,022 mmol) in CH₂Cl₂ (0,2 ml) wurden Acetylchlorid (1,9 μl, 0,0266 mmol) und Pyridin (2,15 μl, 0,0266 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1,5 Stunden gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (7 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hex:EtOAc 4:1 bis EtOAc) gereinigt, wobei 106 (12 mg, 71%) als weißer Feststoff geliefert wurde. Rf: 0,60 (Hex:EtOAc 1:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,83 (bs, 1H), 7,65-7,58 (m, 2H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,14 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,06 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,96 (bs, 1H), 4,92 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,15-4,11 (m, 3H), 3,88 (dd, J₁ = 3,3 Hz, J₂ = 11,1 Hz, 1H), 3,08 (bs, 3H), 2,93 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,69 (dd, J₁ = 11,7 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₀H₄₀F₃N₃O₉: 763,7. Gefunden (M+1)⁺: 764,2. BEISPIEL 101
Zu einer Lösung von 103 (34 mg, 0,052 mmol) in CH₂Cl₂ (0,2 ml) wurden Acetylchlorid (4,4 μl, 0,062 mmol) und Pyridin (5 μl, 0,062 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1,5 Stunden gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (7 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hex:EtOAc 4:1 bis EtOAc) gereinigt, wobei 107 (25,5 mg, 70%) als weißer Feststoff geliefert wurde. Rf: 0,48 (Hex: EtOAc 1:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,25-7,14 (m, 3H), 7,06-7,04 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 5,96 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 2,7Hz, 1H), 3,78 (dd, J₁ = 3,3 Hz, J₂ = 10,8 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,33 (brd, J = 8,1 Hz, 1H), 3,23 (dt, J₁ = 2,7 Hz, J₂ = 11,7 Hz, 1H), 2,97 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,81 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,63-2,52 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,26-202 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,74 (dd, J₁ = 12,0 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₉H₄₃N₃O₉: 697,7. Gefunden (M+1)⁺: 698,3. BEISPIEL 102
Zu einer Lösung von 104 (29 mg, 0,0443 mmol) in CH₂Cl₂ (0,3 ml) wurden Acetylchlorid (3,77 μl, 0,053 mmol) und Pyridin (4,3 μl, 0,053 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (15 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hex:EtOAc 4:1 bis EtOAc) gereinigt, wobei 108 (21,6 mg, 70%) als weißer Feststoff geliefert wurde. Rf: 0,58 (Hex: EtOAc 1:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,47-7,44 (m, 2H), 7,35-7,34 (m, 3H), 7,29 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 5,7Hz, 1H), 4,81 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,16-4,11 (m, 3H), 3,34 (brd, J = 5,4 Hz, 1H), 3,24 (bs, 3H), 3,22-3,20 (m, 2H), 2,94 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,71 (dd, J₁ = 11,7 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₉H₄₁N₃O₉: 695,7. Gefunden (M+1)⁺: 696,2.
BEISPIEL 103
Zu einer Lösung von 105 (16 mg, 0,025 mmol) in CH₂Cl₂ (0,2 ml) wurde Trifluoressigsäure (77 μl, 1 mmol) bei 0°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 3,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat (15 ml) auf 0°C abgeschreckt und mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hex:EtOAc 1:1) gereinigt, wobei 109 (12 mg, 81%) als weißer Feststoff geliefert wurde. Rf: 0,32 (Hex:EtOAc 1:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,43 (s, 1H), 5,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,51 (dd, J₁ = 3,3 Hz, J₂ = 11,1 Hz, 1H), 4,10-4,05 (m, 3H), 3,78-3,77 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,22 (dt, J₁ = 2,7 Hz, J₂ = 12,0 Hz, 1H), 2,96 (dd, J₁ = 8,4 Hz, J₂ = 17,7 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,87-1,66 (m, 3H), 1,37-1,27 (m, 2H), 0,77 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₂H₃₁N₃O₈: 591,6. Gefunden (M+1)⁺: 592,8. BEISPIEL 104
Zu einer Lösung von 106 (90 mg, 0,1178 mmol) in CH₂Cl₂ (0,3 ml) wurde Trifluoressigsäure (750 μl, 4,71 mmol) bei 0°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 7 Stunden bei 23°C gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat (20 ml) auf 0°C abgeschreckt und mit Ethylacetat (2 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hex:EtOAc 1:1) gereinigt, wobei 110 (71 mg, 84%) als weißer Feststoff geliefert wurde. Rf: 0,6 (Hex:EtOAc 1:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,76 (bs, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,12 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,00 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,60 (bs, 1H), 4,88 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,14 (bs, 1H), 4,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,89 (dd, J₁ = 2,7 Hz, J₂ = 11,4 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,26-3,21 (m, 4H), 2,91 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,84 (dd, J₁ = 12,0 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₈H₃₆F₃N₃O₈: 719,7. Gefunden (M+1)⁺: 720,3. BEISPIEL 105
Zu einer Lösung von 107 (20 mg, 0,286 mmol) in CH₂Cl₂ (0,2 ml) wurde Trifluoressigsäure (88 μl, 1,144 mmol) bei 0°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 4 Stunden bei 23°C gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat (15 ml) auf 0°C abgeschreckt und mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hex:EtOAc 1:1) gereinigt, wobei 111 (18 mg, 96%) als weißer Feststoff geliefert wurde. Rf: 0,39 (Hex:EtOAc 1:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,23-7,16 (m, 3H), 7,06-7,04 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,96 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,52 (dd, J₁ = 3,3 Hz, J₂ = 11,1 Hz, 1H), 4,07 (s, 1H), 4,05 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,76 (dd, J₁ = 3,6 Hz, J₂ = 11,1 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,95 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,63-2,58 (m, 2H), 2,53 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,21-2,09 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,85 (dd, J₁ = 11,7 Hz, J₂ = 115,3 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₇H₃₉N₃O₈: 653,7. Gefunden (M+1)⁺: 654,3.
BEISPIEL 106
Zu einer Lösung von 108 (14 mg, 0,02 mmol) in CH₂Cl₂ (0,4 ml) wurde Trifluoressigsäure (61,5 μl, 0,8 mmol) bei 0°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 6 Stunden bei 23°C gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat (15 ml) auf 0°C abgeschreckt und mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hex:EtOAc 2:1) gereinigt, wobei 112 (12 mg, 92%) als weißer Feststoff geliefert wurde. Rf: 0,36 (Hex:EtOAc 1:1).
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,46-7,45 (m, 2H), 7,35-7,20 (m, 4H), 6,38 (s, 1H), 6,05 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,71 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,17-4,13 (m, 2H), 4,08 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,89 (dd, J₁ = 3,6 Hz. J₂ = 11,4 Hz, 1H), 3,33 (m, 5H), 3,26-3,22 (m, 1H), 2,93 (dd, J₁ = 9,0 Hz, J₂ = 17,4 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,81 (dd, J₁ = 12,0 Hz, 12 = 15,6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₇H₃₇N₃O₈: 651. Gefunden (M+1)⁺: 652,2. BEISPIEL 107
Zu einer Lösung von 109 (10 mg, 0,017 mmol) in CH₃CN/H₂O (1,5 ml/1 ml) wurde AgNO₃ (86 mg, 0,5 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 24 Stunden gerührt. Dann wurden Kochsalzlösung (10 ml) und aq. ges. NaHCO₃ (10 ml) bei 0°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 15 min gerührt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ (15 ml) gewaschen. Die Lösung wurde extrahiert und die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient EtOAc bis EtOAc:MeOH 3:1) gereinigt, wobei 113 (7 mg, 71%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,41 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,45 (s, 1H), 5,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,65 (bs, 1H), 4,50-4,48 (m, 2H), 4,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,74-3,70 (m, 1H), 3,30 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,86 (dd, J₁ = 5,7 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,48 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,86-1,55 (m, 3H), 1,42-1,23 (m, 2H), 0,75 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₁H₃₈N₂O₉: 582,6. Gefunden (M-17)⁺: 565,3. BEISPIEL 108
Zu einer Lesung von 110 (42,8 mg, 0,059 mmol) in CH₃CN/H₂O (1,5 ml/1 ml) wurde AgNO₃ (303 mg, 1,78 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 24 Stunden gerührt. Dann wurden Kochsalzlösung (10 ml) und aq. ges. NaHCO₃ (10 ml) bei 0°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 15 min gerührt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde extrahiert und die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient EtOAc bis EtOAc:MeOH 5:1) gereinigt, wobei 114 (30 mg, 71%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,30 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,75 (bs, 1H), 7,61-7,56 (m, 2H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,12 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,02 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,50 (bs, 1H), 4,87 (bs, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,45 (bs, 1H), 3,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,31 (dt, J₁ = 3,6 Hz, J₂ = 12,9 Hz, 1H), 3,21 (bs, 3H), 3,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,82 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,49 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,78 (dd, J₁ = 12,0 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₇H₃₇F₃N₂O₉: 710,6. Gefunden (M-17)⁺: 693,2.
BEISPIEL 109
Zu einer Lösung von 111 (12 mg, 0,018 mmol) in CH₃CN/H₂O (1,5 ml/1 ml) wurde AgNO₃ (93,5 mg, 0,55 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 24 Stunden gerührt. Dann wurden Kochsalzlösung (10 ml) und aq. ges. NaHCO₃ (10 ml) bei 0°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 15 min gerührt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ (15 ml) gewaschen. Die Lösung wurde extrahiert und die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient EtOAc bis EtOAc:MeOH 1:1) gereinigt, wobei 115 (10 mg, 86%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,43 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,23-7,14 (m, 3H), 7,05-7,03 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 5,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,63 (brd, 1H), 4,55-4,49 (m, 2H), 4,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,80-3,73 (m, 1H), 3,56 (bs, 3H), 3,32 (dt, J₁ = 3,3 Hz, J₂ = 12,6 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,86 (dd, J₁ = 7,5 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,61-2,56 (m, 2H), 2,47 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,99-1,94 (m, 2H), 1,78 (dd, J₁ = 11,7 Hz, J₂ = 15,0 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₆H₄₀N₂O₉: 644,7. Gefunden (M-17)⁺: 627,2. BEISPIEL 110
Zu einer Lösung von 112 (12 mg, 0,018 mmol) in CH₃CN/H₂O (1,5 ml/1 ml) wurde AgNO₃ (93 mg, 0,55 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 24 Stunden gerührt. Dann wurden Kochsalzlösung (10 ml) und aq. ges. NaHCO₃ (10 ml) bei 0°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 15 min gerührt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ (15 ml) gewaschen. Die Lösung wurde extrahiert und die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient EtOAc bis EtOAc:MeOH 1:1) gereinigt, wobei 116 (8 mg, 70%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,41 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,44-7,43 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 4H), 6,39 (s, 1H), 6,03 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,55 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,94 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,85 (dd, J₁ = 3,3 Hz, J₂ = 11,1 Hz, 1H), 3,66 (bs, 3H), 3,34-3,31 (m, 2H), 3,13 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,93-2,73 (m, 2H), 2,53 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,94-1,82 (m, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₆H₃₈N₂O₉: 642,7. Gefunden (M-17)⁺: 625,2. BEISPIEL 111
Zu einer Lösung von 17 (6,28 g, 9,06 mmol) in CH₂Cl₂ (45,3 ml) wurden Allylchlorformiat (3,85 ml, 36,24 mmol) und Pyridin (2,93 ml, 36,24 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 16 Stunden gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (150 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt, wobei sich 117 (5,96 g, 84%) ergab, welches in folgenden Schritten ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Rf: 0,56 (CH₂Cl₂:EtOAc 1:1). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,72 (s, 1H), 6,05-5,94 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,44 (dd, J₁ = 1,2 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,35 (dd, J₁ = 1,2 Hz, J₂ = 10,5 Hz, 1H), 5,34 (m, 1H), 5,10 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,65 (dt, J₁ = 1,2 Hz, J₂ = 6 Hz, 1H), 4,18 (brd, J = 9 Hz, 2H), 4,04 (bs, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,67-3,60 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,43-3,41 (m, 2H), 3,29-3,25 (m, 2H), 3,00 (dd, J₁ = 8,7 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,90 (dd, J₁ = 2,4 Hz, J₂ = 16,2 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,83 (dd, J₁ = 11,4 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H). 0,73 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 172,1, 152,8, 148,6, 148,3, 144,6, 140,7, 140,6, 131,5, 131,2, 131,1, 130,4, 125,3, 125,0, 123,3, 120,9, 119,1, 118,8, 117,6, 112,9, 112,0, 101,6, 99,2, 71,8, 69,0, 68,4, 59,7, 59,2, 57,6, 57,3, 56,7, 55,8, 55,2, 41,4, 39,9, 28,2, 26,0, 25,0, 18,6, 15,6, 9,0.
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₀H₅₁N₅O₁₁: 777,8. Gefunden (M+1)⁺: 778,3 BEISPIEL 112
Zu einer Lösung von 117 (3,96 g, 5,09 mmol) in MeOH (37,4 ml) wurde Trimethylchlorsilan (6,5 ml, 50,9 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 4 Stunden gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde mit EtOAc (70 ml) verdünnt und mit einer gesättigten wässerigen Lösung von NaHCO₃ (2 × 45 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum beseitigt, wobei sich 118 (2,77 g, 86%) ergab, welches in folgenden Schritten ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Rf: 0,61 (Hex:EtOAc 1:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,50 (s, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,10-6,03 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,47 (dd, J₁ = 1,2 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,38 (dd, J₁ = 1,2 Hz, J₂ = 10,5 Hz, 1H), 4,81-4,64 (m, 2H), 4,10-4,03 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,70-3,44 (m, 2H), 3,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,28 (dt, J₁ = 2,7 Hz, J₂ = 9 Hz, 1H), 2,98 (dd, J₁ = 7,8 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,90 (dd, J₁ = 2,7 Hz, J₂ = 16,2 Hz, 1H), 2,78 (dd, J₁ = 6,9 Hz, J₂ = 14,1 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,88 (dd, J₁ = 13,2 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 0,95 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 175,8, 152,9, 146,6, 144,6, 142,5, 140,8, 140,6, 131,5, 131,3, 128,5, 121,1, 120,8, 118,9, 117,8, 117,0, 113,2, 111,9, 101,7, 68,9, 60,6, 59,1, 56,6, 56,4, 55,7, 55,2, 50,5, 41,7, 39,4, 26,1, 25,0, 21,0, 15,6, 9,2.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₃H₃₉N₅O₈: 633,6. Gefunden (M+1)⁺: 634,2.
BEISPIEL 113
Zu einer Lösung von 118 (3,52 g, 5,56 mmol) in CH₂Cl₂ (28 ml) wurde Phenylisothiocyanat (3,99 ml, 33,36 mmol) bei 23°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 119 (3,5 g, 82%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,52 (CH₂Cl₂:EtOAc 1:5).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,69 (bs, 1H), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,34-7,21 (m, 2H), 6,96 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,06-5,97 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,96 (bs, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,47 (dd, J₁ = 1,5 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,37 (dd, J₁ = 1,5 Hz, J₂ = 10,5 Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,75-4,70 (m, 2H), 4,54-4,49 (m, 1H), 4,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,07-4,06 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,21 (dt, J₁ = 2,7 Hz, J₂ = 6,6 Hz, 1H), 2,94-2,82 (m, 2H), 2,63 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,90 (dd, J₁ = 11,7 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 0,71 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 178,6, 171,9, 152,8, 146,7, 144,5, 142,6, 140,8, 140,5, 136,3, 131,3, 131,0, 129,9, 129,8, 128,9, 126,7, 125,2, 124,3, 121,1, 120,6, 118,9, 117,7, 116,5, 112,8, 112,1, 101,6, 68,9, 60,5, 58,9, 57,3, 56,1, 55,9, 55,1, 53,3, 41,5, 39,2, 25,9, 24,6, 20,9, 15,4, 9,1.
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₀H₄₄N₃O₈S: 768,8. Gefunden (M+1)⁺: 769,3.
BEISPIEL 114
Zu einer Lösung von 119 (3,38 g, 4,4 mmol) in MeOH (22 ml) wurde Trimethylchlorsilan (2,3 ml, 22 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1,5 Stunden bei 23°C gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (2 × 75 ml) gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von NaHCO₃ basisch gemacht und mit CH₂Cl₂ (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt, wobei 120 (2,47 g, 100%) als weißer Feststoff geliefert wurde, welches in folgenden Schritten ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Rf: 0,26 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,45 (s, 1H), 6,05-5,98 (m, 1H), 5,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,44 (dd, J₁ = 1,2 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,35 (dd, J₁ = 1,2 Hz, J₂ = 10,2 Hz, 1H), 4,75-4,71 (m, 2H), 4,12-4,10 (m, 1H), 3,99 (d, J 2,4 Hz, 1H), 3,92 (bs, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,36-3,26 (m, 2H), 3,06 (dd, J₁ = 8,4 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,89 (dd, J₁ = 2,7 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 2,75-2,73 (m, 2H), 2,48 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,85 (dd, J₁ = 11,7 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 153,0, 146,6, 144,5, 142,8, 140,7, 131,5, 130,5, 128,9, 121,3, 120,9, 119,1, 117,9, 116,7, 113,8, 111,6, 101,5, 69,0, 60,6, 59,8, 58,7, 56,5, 56,0, 55,3, 44,2, 41,8, 31,6, 26,1, 25,7, 15,7, 9,2.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₀H₃₄N₄O₇: 562,6. Gefunden (M+1)⁺: 563,2.
BEISPIEL 115
Zu einer Lösung von 120 (2,57 g, 4,4 mmol) in CH₂Cl₂ (44 ml) wurden TrocCl (0,91 ml, 6,6 mmol) und Pyridin (0,53 ml, 6,6 mmol) bei –20°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 0°C gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (50 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (2 × 25 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt, wobei sich 121 (3,24 g, 100%) ergab, welches in folgenden Schritten ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Rf: 0,62 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,50 (s, 1H), 6,07-6,01 (m, 1H), 5,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,46 (dd, J₁ = 1,2 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,37 (dd, J₁ = 1,2 Hz, J₂ = 10,5 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,63-4,62 (m, 1H), 4,54 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,14-4,11 (m, 2H), 4,02-4,01 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,36-3,26 (m, 3H), 3,04 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 17,7 Hz, 1H), 2,91 (dd, J₁ = 2,4 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 17,7Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,84 (dd, J₁ = 12 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₃H₃₅C₁₃N₄O₉: 738,0. Gefunden (M+1)⁺: 737,2. BEISPIEL 116
Zu einer Lösung von 121 (0,45 g, 0,60 mmol) in CH₃CN (4 ml) wurden Diisopropylethylamin (2,17 ml, 12,46 mmol), Brommethylmethylether (0,76 ml, 9,34 mmol) und Dimethylaminopyridin (8 mg, 0,062 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 5 Stunden auf 40°C erwärmt. Dann wurde die Reaktion mit CH₂Cl₂ (50 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (2 × 25 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt, wobei sich 122 (0,453 g, 95%) ergab, welches in folgenden Schritten ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Rf: 0,31 (RP-18 CH₃CN-H₂O 8:2).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,70 (s, 1H), 6,05-5,99 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,43 (dd, J₁ = 1,2 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,34 (dd, J₁ = 1,2 Hz, J₂ = 10,5 Hz, 1H), 5,10-5,04 (m, 2H), 4,72-4,68 (m, 2H), 4,60 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,03-4,00 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,38-3,22 (m, 4H), 3,04 (dd, J₁ = 7,8 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,91 (dd, J₁ = 2,4 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,76 (dd, J₁ = 11,7 Hz, J₂= 15,6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₃H₃₉Cl₃N₄O₁₀: 782,0. Gefunden (M+1)⁺: 783,2. BEISPIEL 117
Zu einer Suspension von 122 (0,45 g, 0,579 mmol) in 90 %iger wässeriger Essigsäure (6 ml) wurde Zinkpulver (0,283 g, 4,34 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde für 6 Stunden bei 23°C gerührt. Dann wurde das Gemisch durch ein Kissen von Celite filtriert, welches mit CH₂Cl₂ (25 ml) gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde mit einer wässerigen ges. Lösung von Natriumbicarbonat (pH = 9) (2 × 15 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt, wobei sich 123 (0,351 g, 100%) ergab, welches in folgenden Schritten ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Rf: 0,38 (SiO₂, EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,68 (s, 1H), 6,06-5,99 (m, 1H), 5,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 5,44 (dd, J₁ = 1,5 Hz, J₂ = 17,4 Hz, 1H), 5,36 (dd, J₁ = 1,5 Hz, J₂ = 10,2 Hz, 1H), 5,08 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 5,74-4,70 (m, 2H), 4,02 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,37-3,35 (m, 1H), 3,29 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 3,08 (dd, J₁ = 7,5 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,90 (dd, J₁ = 2,7 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 2,74 (dd, J₁ = 2,4 Hz, J₂ = 5,1 Hz, 2H), 2,48 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,80 (dd, J₁ = 12 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 2H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₂H₃₈N₄O₈: 606,6. Gefunden (M+1)⁺: 607,3.
BEISPIEL 118
Zu einer Lösung von 120 (100 mg, 0,177 mmol) in CH₂Cl₂ (0,7 ml) wurden Cinnamoylchlorid (29,5 mg, 0,177 mmol) und Pyridin (14,37 μl, 0,177 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1,5 Stunden gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (15 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hex:EtOAc 2:1 bis Hex:EtOAc 1:3) gereinigt, wobei 124 (86 mg, 70%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,77 (EtOAc:MeOH 5:1),
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,39-7,26 (m, 5H), 7,25 (d, J = 15,6 Hz. 1H), 6,44 (s, 1H), 6,01 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,65 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,44 (dd, J₁ = 1,2 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,3 (dd, J₁ = 1,2 Hz, J₂ = 10,5 Hz, 1H), 5,18 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,73-4,69 (m, 2H), 4,11-4,09 (m, 3H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,38-3,31 (m, 3H), 3,02 (dd, J₁ = 8,4 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,92 (dd, J₁ = 2,7 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,89 (dd, J₁ = 12,3 Hz, J₂ = 16,2 Hz, 1H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 165,5, 152,7, 146,6, 144,4, 142,6, 140,7, 140,5, 140,1, 134,7, 131,2, 130,6, 129,3, 128,7, 128,4, 127,6, 120,8, 120,5, 120,3, 118,9, 117,6, 116,5, 113,2, 111,8, 101,6, 68,8, 60,4, 59,0, 56,2, 56,1, 55,7, 55,0, 41,5, 40,6, 25,9, 25,1, 15,5, 9,0.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₉H₄₀N₄O₈: 692,7. Gefunden (M+1)⁺: 693,2.
BEISPIEL 119
Zu einer Lösung von 124 (495 mg, 0,713 mmol) in CH₂Cl₂ (28 ml) wurden Essigsäure (163 μl), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (50 mg, 0,0713 mmol) und Bu₃SnH (384 μl, 1,42 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 2 Stunden gerührt, und dann wurde die Lösung in ein Kissen einer Flash-Säule (SiO₂, Gradient Hex:EtOAc 1:1 bis EtOAc) gegossen, wobei 125 (435 mg, 100%) als weißer Feststoff geliefert wurde. Rf: 0,22 (Hex:EtOAc 1:2).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,36-7,33 (m, 5H), 7,28 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,55 (d, J 15,6 Hz, 1H), 5,24 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,10-4,07 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,46-3,32 (m, 3H), 3,14-3,00 (m, 2H), 2,54 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,89 (dd, J₁ = 12 Hz, J₂ = 15,3 Hz, 1H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 165,7, 146,9, 145,1, 144,2, 143,0, 140,8, 136,5, 134,5, 130,6, 129,4, 128,9, 127,9, 127,7, 120,8, 119,8, 117,8, 114,1, 112,9, 107,1, 100,8, 60,5, 59,2, 56,4, 56,0, 55,1, 41,4, 30,7, 25,5, 25,3, 15,5, 8,9.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₅H₃₆N₄O₆: 608,6. Gefunden (M+1)⁺: 609,2. BEISPIEL 120
Zu einer Lösung von 125 (86 mg, 0,124 mmol) in CH₃CN/H₂O (1,5 ml/1 ml) wurde AgNO₃ (632 mg, 3,72 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 24 Stunden gerührt. Dann wurden Kochsalzlösung (10 ml) und aq. ges. NaHCO₃ (10 ml) bei 0°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 15 min gerührt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde extrahiert und die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient EtOAc bis EtOAc:MeOH 2:1) gereinigt, wobei 126 (70 mg, 83%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,07 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,40-7,28 (m, 5H), 7,25 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,00-5,94 (m, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,53 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,42-5,36 (m, 2H), 5,31 (dd, J₁ = 1,2 Hz, J₂ = 10,8 Hz, 1H), 4,71-4,65 (m, 2H), 4,51 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,42 (bs, 1H), 4,07 (bs, 1H), 3,79 (dd, J₁ = 6,9 Hz, J₂ = 12,9 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,62-3,59 (m, 1H), 3,41-3,37 (m, 1H), 3,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,95 (dd, J₁ = 7,5 Hz, J₂ = 17,4 Hz, 1H), 2,88-2,83 (m, 1H), 2,43 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,81 (dd, J₁ = 11,7 Hz, J₂ = 15,3 Hz, 1H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 165,5, 152,9, 146,7, 144,5, 144,4, 142,7, 141,0, 140,0, 134,6, 131,4, 130,7, 129,2, 128,8, 128,5, 127,8, 127,7, 124,6, 121,2, 120,9, 118,9, 116,5, 114,9, 114,7, 111,3, 101,6, 93,3, 92,3, 83,2, 68,9, 60,6, 57,8, 56,8, 56,6, 56,3, 52,5, 52,2, 41,6, 26,1, 24,6, 15,6, 9,1.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₈H₄₁N₃O₉: 683,7. Gefunden (M-17)⁺: 666,3 BEISPIEL 121
Zu einer Lösung von 120 (1,61 g, 2,85 mmol) in CH₂Cl₂ (4 ml) wurden Hydrocinnamoylchlorid (423 μl, 2,85 mmol) und Pyridin (230 μl, 2,85 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1,5 Stunden gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (50 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hex:EtOAc 2:1 bis EtOAc) gereinigt, wobei 127 (1,64 g, 83%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,63 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,26-7-14 (m, 3H), 7,04-7,01 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,07-5,99 (m, 1H), 5,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,75 (bs, 1H), 5,45 (dd, J₁ = 1,5 Hz, J₂ = 17,4 Hz, 1H), 5,36 (dd, J₁ = 1,5 Hz, J₂ = 10,2 Hz, 1H), 5,03 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,74-5,66 (m, 2H), 4,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,01 (bs, 1H), 3,97 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,62 (dd, J₁ = 8,4 Hz, J₂ = 13,5 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,37-3,28 (m, 3H), 3,04-2,87 (m, 3H), 2,67-2,46 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,83-1,79 (m, 1H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 171,8, 152,8, 146,7, 144,5, 144,4, 142,7, 140,9, 140,8, 140,6, 131,4, 130,7, 128,9, 128,4, 128,2, 128,1, 126,0, 120,8, 120,4, 118,9, 117,6, 116,6, 113,0, 111,9, 101,6, 68,9, 60,3, 59,0, 56,3, 56,2, 55,6, 55,1, 41,6, 40,3, 37,7, 31,0, 25,9, 25,2, 15,5, 9,1.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₉H₄₂N₄O₈: 694,3. Gefunden (M+1)⁺: 695,3. BEISPIEL 122
Zu einer Lösung von 127 (50 mg, 0,072 mmol) in CH₃CN/H₂O (1,5 ml/1 ml) wurde AgNO₃ (444 mg, 2,16 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 24 Stunden gerührt. Dann wurden Kochsalzlösung (10 ml) und aq. ges. NaHCO₃ (10 ml) bei 0°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 15 min gerührt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ (15 ml) gewaschen. Die Lösung wurde extrahiert und die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient EtOAc bis EtOAc:MeOH 3:1) gereinigt, wobei 128 (30 mg, 61%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,65 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,22-7,11 (m, 3H), 7,06-7,03 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 6,08-5,98 (m, 1H), 5,96 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,66 (bs, 1H), 5,44 (dd, J₁ = 1,5 Hz, J₂ = 17,4 Hz, 1H), 5,36 (dd, J₁= 1,5 Hz, J₂ = 10,5 Hz, 1H), 4,78-4,65 (m, 2H), 4,44 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,36 (bs, 1H), 3,99 (td, J₁ = 2,1 Hz, J₂ = 9,9 Hz, 1H), 3,78-3,67 (m, 1H), 3,56 (dt, J₁ = 1,5 Hz, J₂ = 11,1 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,30-3,12 (m, 2H), 3,02-2,89 (m, 1H), 2,83 (dd, J₁ = 2,7 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 2,62-2,51 (m, 2H), 2,36 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,86-1,66 (m, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 171,6, 146,7, 141,2, 141,1, 131,5, 130,5, 128,9, 128,3, 128,2, 128,2, 125,9, 124,7, 121,1, 121,0, 118,8, 111,3, 101,6, 94,0, 83,2, 68,8, 60,3, 57,9, 56,6, 56,3, 52,3, 52,0, 41,7, 41,6, 41,1, 37,9, 31,1, 31,0, 26,1, 24,6, 15,5, 9,2.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₈H₄₃N₃O₉: 685,7. Gefunden (M-17)⁺: 668,3.
BEISPIEL 123
Zu einer Lösung von 127 (1,64 g, 2,36 mmol) in CH₃CN (12 ml) wurden Diisopropylethylamin (8,22 ml, 47,2 mmol), Brommethylmethylether (2,89 ml, 35,4 mmol) und Dimethylaminopyridin (29 mg, 0,236 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 5 Stunden auf 40°C erwärmt. Dann wurde die Reaktion mit CH₂Cl₂ (80 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (3 × 25 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt, wobei sich 129 (1,46 g, 84%) ergab, welches in folgenden Schritten ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Rf: 0,24 (RP-18 CH₃CN-H₂O 8:2).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,27-7,11 (m, 3H), 7,05-7,02 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,08-5,98 (m, 1H), 5,96 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,44 (dd, J₁ = 1,2 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,34 (dd, J₁ = 1,2 Hz, J₂ = 10,5 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,75-4,68 (m, 2H), 4,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,98-3,97 (m, 1H), 3,68-3,67 (m, 1H), 3,65-3,61 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,32-3,26 (m, 3H), 3,05-2,86 (m, 3H), 2,59-2,48 (m, 210, 2,30 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,91-1,67 (m, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 171,4, 152,7, 148,5, 148,3, 144,5, 140,9, 140,8, 140,4, 131,1, 130,9, 130,4, 130,1, 128,4, 128,2, 126,0, 124,6, 123,7, 120,3, 119,0, 112,9, 111,8, 101,6, 99,1, 68,9, 59,4, 59,1, 57,5, 56,7, 56,3, 55,4, 55,1, 41,5, 40,2, 37,7, 30,9, 25,8, 25,2, 15,5, 9,0.
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₁H₄₆N₄O₉: 738,8. Gefunden (M+23)⁺: 761,2.
BEISPIEL 124
Zu einer Lösung von 129 (1,46 g, 1,97 mmol) in CH₂Cl₂ (40 ml) wurden Essigsäure (450 μl), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (138 mg, 0,197 mmol) und Bu₃SnH (1,06 ml, 3,95 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 5 Stunden gerührt, und dann wurde die Lösung in ein Kissen einer Flash-Säule (SiO₂, Gradient Hex:EtOAc 1:1 bis EtOAc) gegossen, wobei 130 (1,1 g, 85%) als weißer Feststoff geliefert wurde. Rf: 0,22 (Hex:EtOAc 1:2).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,21-7,12 (m, 3H), 6,98-6,95 (m, 2H), 5,86 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,79 (bs, 1H), 5,26 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,99 (bs, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,53-3,42 (m, 2H), 3,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,27 (brd, J = 11,7 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,99 (dd, J₁ = 8,4 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,64-2,52 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,84 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,71 (dd, J₁ = 12,9 Hz, J₂ = 13,5 Hz, 1H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 171,7, 149,0, 147,6, 140,6, 132,1, 131,9, 130,9, 130,5, 128,5, 128,4, 128,3, 128,0, 126,0, 124,9, 124,6, 123,1, 117,6, 100,8, 99,6, 59,6, 58,9, 57,6, 56,6, 56,5, 55,6, 55,1, 41,5, 37,8, 31,5, 31,1, 25,9, 25,1, 22,6, 15,5, 8,8.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₇H₄₂N₄O₇: 654,7. Gefunden (M⁺+Na): 655,1 BEISPIEL 125
Zu einer Lösung von 130 (130 mg, 0,198 mmol) in CH₂Cl₂ (1 ml) wurden Trifluoressigsäureanhydrid (41,9 μl, 0,297 mmol) und Pyridin (24 μl, 0,297 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2,5 Stunden gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (7 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hex:EtOAc 4:1 bis Hex:EtOAc 1:4) gereinigt, wobei 131 (93 mg, 62%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,30 (Hex:EtOAc 1:2).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,25-7,16 (m, 3H), 7,04-7,02 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,02 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,61 (bs, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,66-3,54 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,19 (dd, J₁ = 7,8 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 2,79 (dd, J₁ = 2,7 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 2,66-2,62 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,77-1,68 (m, 2H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₉H₄₁F₃N₄O₈: 750,7. Gefunden (M+Na)⁺: 751,2. BEISPIEL 126
Zu einer Lösung von 130 (130 mg, 0,198 mmol) in CH₂Cl₂ (2 ml) wurden Chloracetylchlorid (23,65 μl, 0,297 mmol) und Pyridin (24 μl, 0,297 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1,5 Stunden gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (7 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hex:EtOAc 2:1 bis Hex:EtOAc 1:1) gereinigt, wobei 132 (130 mg, 90%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,31 (Hex:EtOAc 1:2).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,24-7,15 (m, 3H), 7,07-7,05 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,64 (dd, J₁ = 6,9 Hz, J₂ = 12,3 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,38-3,35 (m, 2H), 2,29 (dt, J₁ = 3 Hz, 32 = 12 Hz, 1H), 3,03 (dd, J₁ = 7,8 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,77 (dd, J₁ = 2,4 Hz, J₂ = 16,2 Hz, 1H), 2,58-2,52 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,76-1,65 (m, 2H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 171,6, 164,9, 148,3, 144,6, 140,9, 140,8, 139,8, 132,1, 131,9, 131,1, 130,0, 128,2, 126,0, 125,0, 124,6, 123,5, 120,1, 117,5, 113,0, 111,5, 101,7, 99,1, 64,9, 59,7, 58,9, 57,7, 56,6, 56,4, 55,2, 55,1, 41,5, 40,2, 39,9, 37,7, 30,9, 26,3, 25,1, 15,4, 9,1.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₉H₄₃ClN₄O₈: 730,2. Gefunden (M+1)⁺: 731,1.
BEISPIEL 127
Zu einer Lösung von 130 (130 mg, 0,198 mmol) in CH₂Cl₂ (2 ml) wurden Chlorpropionylchlorid (28,35 μl, 0,297 mmol) und Pyridin (24 μl, 0,297 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1,5 Stunden gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (7 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hex:EtOAc 1:1) gereinigt, wobei 133 (94 mg, 64%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,43 (Hex:EtOAc 1:2).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,23-7,12 (m, 3H), 7,06-7,04 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,08 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,16 (bs, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,88 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,59 (dd, J₁ = 6,3 Hz, J₂ = 12,3 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,03-3,26 (m, 1H), 3,17-2,97 (m, 3H), 2,83-2,73 (m, 2H), 2,58-2,52 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,79-1,64 (m, 2H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 171,9, 167,8, 148,3, 144,7, 140,8, 132,1, 132,0, 131,1, 130,2, 128,2, 126,1, 125,2, 124,6, 123,7, 122,2, 120,2, 117,6, 114,7, 112,9, 111,8, 101,7, 99,3, 74,9, 65,0, 59,6, 59,0, 57,7, 56,7, 56,4, 55,4, 55,1, 41,5, 38,5, 37,8, 37,2, 31,0, 26,4, 25,2, 15,5, 9,3.
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₀H₄₅ClN₄O₈: 744,2. Gefunden (M+1)⁺: 745,0. BEISPIEL 128
Zu einer Lösung von 130 (160 mg, 0,244 mmol) in CH₂Cl₂ (2 ml) wurden Heptafluorbutyrylchlorid (54,5 μl, 0,366 mmol) und Pyridin (40 μl, 0,49 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (15 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hex:EtOAc 2:1 bis Hex:EtOAc 1:4) gereinigt, wobei 134 (120 mg, 63%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,40 (Hex:EtOAc 1:2).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,25-7,16 (m, 3H), 7,04-7,02 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,25 (bs, 1H), 4,06 (bs, 1H), 3,88 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,64 (dd, J₁ = 7,5 Hz, J₂ = 12,9 Hz, 1H), 3,55-3,53 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,17 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18,9 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,77 (dd, J₁ = 2,7 Hz, J₂ = 16,2 Hz, 1H), 2,60-2,57 (m, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,96-1,88 (m, 1H), 1,79-1,69 (m, 2H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₁H₄₁F₇N₄O₈: 850,7. Gefunden (M+1)⁺: 851,3. BEISPIEL 129
Zu einer Lösung von 131 (93 mg, 0,123 mmol) in CH₂Cl₂ (1 ml) wurde Trifluoressigsäure (381 μl, 4,95 mmol) bei 0°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 6 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat (15 ml) auf 0°C abgeschreckt und mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt, wobei sich 135 (65 mg, 75%) als weißer Feststoff ergab, welcher in folgenden Schritten ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Rf: 0,26 (Hex:EtOAc 1:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,24-7,15 (m, 3H), 7,04-7,01 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,03 (bs, 1H), 3,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,73 (dd, J₁ = 7,5 Hz, J₂ = 12 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,34-3,28 (m, 3H), 3,05 (dd, J₁ = 8,4 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,75 (dd, J₁ = 3,3 Hz, J₂ = 16,5 Hz, 1H), 2,60-2,47 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,91-1,65 (m, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₇H₃₇F₃N₄O₇: 706,2. Gefunden (M+1)⁺: 707,2.
BEISPIEL 130
Zu einer Lösung von 132 (130 mg, 0,177 mmol) in CH₂Cl₂ (1 ml) wurde Trifluoressigsäure (545 μl, 7,08 mmol) bei 0°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 3,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat (15 ml) auf 0°C abgeschreckt und mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt, wobei sich 136 (118 mg, 97%) als weißer Feststoff ergab, welcher in folgenden Schritten ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Rf: 0,27 (Hex:EtOAc 1:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,23-7,13 (m, 3H), 7,06-7,03 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 5,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,37 (bs, 2H), 4,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,03 (bs, 2H), 3,68-3,61 (dd, J₁ = 7,2 Hz, J₂ = 12,3 Hz 1H), 3,40 (s 3H), 3,37-3,28 (m, 3H), 3,02 (dd, J₁ = 8,4 Hz, J₂ = 18,6 Hz 1H), 2,75 (dd, J₁ = 2,7 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 2,58-2,50 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,94-1,67 (m, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 171,8, 165,0, 146,8, 144,6, 142,9, 141,0, 140,9, 139,8, 132,0, 130,3, 129,4, 128,5, 128,3, 126,0, 120,8, 120,1, 117,4, 116,1, 113,0, 111,5, 101,7, 60,5, 58,7, 56,3, 56,2, 55,2, 55,0, 41,5, 40,4, 39,5, 37,7, 31,0, 29,6, 26,4, 25,3, 15,5, 9,2.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₇H₃₉ClN₄O₇: 686,2. Gefunden (M+1)⁺: 687,2. BEISPIEL 131
Zu einer Lösung von 133 (94 mg, 0,126 mmol) in CH₂Cl₂ (1 ml) wurde Trifluoressigsäure (385 μl, 5,0 mmol) bei 0°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 2,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat (15 ml) auf 0°C abgeschreckt und mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt, wobei sich 137 (118 mg, 97%) als weißer Feststoff ergab, welcher in folgenden Schritten ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Rf: δ,24 (Hex:EtOAc 1:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,25-7,14 (m, 3H), 7,05-7,03 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,20 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,20 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,01 (bs, 1H), 3,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,93-3,84 (m, 2H), 3,63 (ddd, J₁ = 1,5 Hz, J₂ = 6,9 Hz, J₃ = 12 Hz, 1H), 3,44 (bs, 3H), 3,37-3,26 (m, 3H), 3,11-3,06 (m, 2H), 3,01 (dd, J₁ = 8,4 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,80 (brd, J = 13,8 Hz, 1H), 2,58-2,47 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,93-1,68 (m, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 171,7, 168,0, 146,7, 144,6, 142,8, 142,1, 141,0, 140,8, 140,1, 130,7, 129,0, 128,2, 126,0, 122,2, 120,9, 116,7, 114,7, 113,1, 111,7, 102,3, 101,7, 72,0, 60,4, 59,1, 56,4, 56,3, 55,7, 55,2, 41,7, 40,3, 38,8, 37,8, 37,1, 31,0, 26,4, 25,2, 15,5, 9,4.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₈H₄₁ClN₄O₇: 700,2. Gefunden (M+23)⁺: 723,1. BEISPIEL 132
Zu einer Lösung von 134 (46 mg, 0,054 mmol) in CH₂Cl₂ (1 ml) wurde Trifluoressigsäure (166 μl, 2,16 mmol) bei 0°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 10 Stunden bei 23°C gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat (15 ml) auf 0°C abgeschreckt und mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt, wobei sich 138 (35 mg, 80%) als weißer Feststoff ergab, welcher in folgenden Schritten ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Rf: 0,26 (Hex:EtOAc 1:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,23-7,12 (m, 3H), 7,04-7,01 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,09 (d. J = 2,1 Hz, 1H), 4,03 (bs, 1H), 3,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,75 (dd, J₁ = 9,6 Hz, J₂ = 14,1 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,29-3,24 (m, 3H), 3,04 (dd, J₁ = 7,8 Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,74 (dd, J₁ = 3,0 Hz, J₂ = 16,8 Hz, 1H), 2,57-2,45 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,92-1,64 (m, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₉H₃₇F₇N₄O₇: 806,7. Gefunden (M+1)⁺: 807,3. BEISPIEL 133
Zu einer Lösung von 136 (45 mg, 0,065 mmol) in CH₂Cl₂ (0,3 ml) wurden Acetylchlorid (4,65 μl, 0,065 mmol) und Pyridin (5,2 μl, 0,065 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 4 Stunden gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (15 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (7 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hex:EtOAc 5:1 bis EtOAc) gereinigt, wobei 139 (27 mg, 57%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,36 (Hex:EtOAc 1:2).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,26-7,14 (m, 3H), 7,07-7,04 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,39-4,38 (m, 2H), 4,02 (bs, 2H), 3,67 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,60-3,54 (m, 1H), 3,47-3,35 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,26 (dt, J₁ = 4,8 Hz, J₂ = 8,7 Hz 1H), 3,02 (dd, J₁= 8,1 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,64-2,38 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,95-1,69 (m, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₉H₄₁ClN₄O₈: 729,2. Gefunden (M+23)⁺: 752,3.
BEISPIEL 134
Zu einer Lösung von 2 (15 mg, 0,0273 mmol) in CH₂Cl₂ (0,2 ml) wurden Acetylchlorid (1,94 μl, 0,0273 mmol) und Pyridin (2,20 μl, 0,0273 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 Minuten gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (15 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Saulenchromatographie (SiO₂, Gradient EtOAc bis EtOAc:MeOH 5:1) gereinigt, wobei 140 (9 mg, 56%) als hellgelber Feststoff geliefert wurde. Rf: 0,56 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,52 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,78-3,77 (m, 1H), 3,40-3,35 (m, 2H), 3,24 (dt, J₁ = 3,6 Hz, J₂ = 11,4 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,04 (dd, J₁ = 3,6 Hz, J₂ = 18,6 Hz, 1H), 2,92 (dt, J₁ = 3,3 Hz, J₂ = 14,1 Hz, 1H), 2,43 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 1,75 (dd, J₁ = 2,7 Hz, J₂ = 6,9 Hz, 1H), 0,99 (d, J = 7,5 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₁H₃₇N₅O₇: 591,6. Gefunden (M+1)⁺: 592,3.
BEISPIEL 135
Zu einer Lösung von 2 (15 mg, 0,0273 mmol) in CH₂Cl₂ (0,2 ml) wurde Trifluoressigsäureanhydrid (3,85 μl, 0,0273 mmol) bei 23°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 Minuten gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (15 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient EtOAc bis EtOAc:MeOH 4:1) gereinigt, wobei 141 (12,1 mg, 69%) als hellgelber Feststoff geliefert wurde. Rf: 0,73 (EtOAc:MeOH 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,90 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,11 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,47 (bs, 1H), 4,23 (bs, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,93 (bs, 1H), 3,85-3,81 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,40-3-36 (m, 2H), 3,23 (dd, J₁ = 7,2 Hz, J₂ = 18,6 Hz, 1H), 3,13-3,08 (m, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,74 (dd, J₁ = 10,8 Hz, J₂ = 16,8 Hz, 1H), 1,07 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₁H₃₄F₃N₅O₇: 645,6. Gefunden (M+1)⁺: 646,3. BEISPIEL 136
Zu einer Lösung von 45 (30 mg, 0,058 mmol) in CH₂Cl₂ (0,87 ml) wurden DIPEA (15,0 ml, 0,086 mmol), EDC·HCl (27,6 mg, 0,145 mmol), N-Boc-Phenylalanin (22,9 mg, 0,086 mmol) und DMAP (0,7 mg, 0,006 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 4 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und nacheinander mit 0,1 N HCl (5 ml) und einer Lösung von 10% NaHCO₃ (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hex:EtOAc 1:2) gereinigt, wobei 174 (17 mg, 38%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf = 0,35 Hex:AcOEt 1:2.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) 7,24-7,15 (m, 3H), 7,05-7,02 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,63 (bs, 1H), 4,80 (bs, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,85 (bs, 2H), 3,75 (bs, 1H), 3,58 (bs, 1H), 3,53 (bs, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,17-3,10 (m, 3H), 2,90 (dd, J₁ = 8,7 Hz, J₂ = 17,7 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,43-2,37 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,76 (dd, J₁ = 12,3 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 1,19 (bs, 9H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) 171,2, 168,8, 146,6, 144,6, 142,8, 140,6, 137,0, 130,7, 129,5, 129,0, 128,4, 126,8, 121,1, 121,0, 117,8, 116,7, 113,3, 111,8, 101,5, 60,5, 59,7, 57,0, 56,4, 55,3, 41,9, 41,6, 38,7, 31,6, 29,7, 28,2, 26,5, 25,2, 22,6, 20,3, 15,7, 14,1, 9,3.
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₂H₄₉N₅O₉: 767,87. Gefunden (M+1)⁺: 768,3.
BEISPIEL 137
Zu einer Lösung von 45 (30 mg, 0,058 mmol) in CH₂Cl₂ (0,87 ml) wurden DIPEA (15,0 ml, 0,086 mmol), EDC·HCl (27,6 mg, 0,145 mmol), N-Boc-Valin (18,8 mg, 0,086 mmol) und DMAP (0,7 mg, 0,006 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 4 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und nacheinander mit 0,1 N HCl (5 ml) und einer Lösung von 10% NaHCO₃ (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hex:EtOAc 1:2) gereinigt, wobei 175 (18 mg, 43%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf = 0,25 Hex:EtOAc 1:1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,42 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,73 (bs, 1H), 5,50 (bs, 1H), 4,82 (bs, 1H), 4,15 (bs, 1H), 4,03 (bs, 1H), 3,96 (bs, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,41-3,15 (m, 3H), 2,96 (dd, J₁ = 8,4 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,81 (dd, J₁ = 14,1 Hz, J₂ = 14,7 Hz, 1H), 1,34 (s, 9H), 0,83-0,76 (m, 2H), 0,61 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,54 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 171,6, 168,7, 155,4, 146,8, 144,5, 142,9, 140,7, 130,7, 128,8, 121,0, 120,6, 117,7, 116,8, 113,3, 111,9, 101,4, 60,6, 60,0, 59,3, 57,2, 56,3, 55,2, 41,7, 29,7, 29,3, 28,2, 26,2, 25,2, 22,6, 20,3, 18,9, 17,7, 15,7, 14,1, 9,3.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₈H₄₉N₅O₉: 719,82. Gefunden (M+1)⁺: 720,3.
BEISPIEL 138
Zu einer Lösung von 45 (38 mg, 0,073 mmol) in CH₂Cl₂ (1,09 ml) wurden DIPEA (19,0 ml, 0,109 mmol), EDC·HCl (34,9 mg, 0,182 mmol), N-Boc-Prolin (23,5 mg, 0,109 mmol) und DMAP (0,8 mg, 0,007 mmol) bei 23°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 4,5 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ verdünnt (10 ml) und nacheinander mit 0,1 N HCl (5 ml) und einer Lösung von 10% NaHCO₃ (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hex:EtOAc 1:1) gereinigt, wobei 176 (33 mg, 63%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf = 0,14 Hex:EtOAc 1:2.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,49 (s, 1H), 6,02 (bs. 1H), 5,90 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,19 (bs, 1H), 4,09 (bs, 1H), 3,98 (bs, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,38 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,22 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,15-2,99 (m, 2H), 2,80 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 1,78-1,62 (m, 1H), 1,50-0,83 (m, 7H), 1,21 (s, 9H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₈H₄₇N₅O₉: 717,81. Gefunden (M+1)⁺: 718,3. BEISPIEL 139
Zu einer Lösung von 45 (50 mg, 0,144 mmol) in CH₂Cl₂ (0,96 ml) wurden DIPEA (41,8 ml, 0,240 mmol), EDC·HCl (46,0 mg, 0,240 mmol), N-Boc-Argininhydrochlorid-Hydrat (47,2 mg, 0,144 mmol) und DMAP (1,1 mg, 0,01 mmol) bei 23°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 4 Stunden gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hex:EtOAc 1:2) gereinigt, wobei 177 (58 mg, 78%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf = 0,40 MeOH:EtOAc 1:5.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,53 (bs, 1H), 6,95 (bs, 3H), 6,54 (bs, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,00 (bs, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,11 (bs, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (bs, 1H), 3,48 (bs, 1H), 3,37 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,00-2,94 (m, 3H), 2,82-2,70 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 1,73 (brt, J = 14,1 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,25 (bs, 3H), 0,95-0,85 (m, 2H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₉H₅₂N₈O₉: 776,88. Gefunden (M+1)⁺: 777,3. BEISPIEL 140
Zu einer Lösung von 45 (50 mg, 0,096 mmol) in CH₂Cl₂ (1,44 ml) wurden DIPEA (25,8 ml, 0,144 mmol), EDC·HCl (46,0 mg, 0,240 mmol), N-Boc-Tryptophan (43,8 mg, 0,144 mmol) und DMAP (1,2 mg, 0,009 mmol) bei 23°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 4 Stunden geröhrt. Dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und nacheinander mit 0,1 N HCl (5 ml) und einer Lösung von 10% NaHCO₃ (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hex: EtOAc 1:2) gereinigt, wobei 178 (57 mg, 74%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf = 0,12 Hex:EtOAc 1:1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,50 (bs, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7,13-7,12 (m, 3H), 6,51 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,36 (bs, 1H), 5,28 (bs, 1H), 4,95 (bs, 1H), 4,41 (bs, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,50 (bs, 2H), 3,30-3,17 (m, 4H), 2,89-2,82 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,26-1,25 (m, 2H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₄H₅₀N₆O₉: 806,90. Gefunden (M+1)⁺: 807,3. BEISPIEL 141
Zu einer Lösung von 178 (43 mg, 0,053 mmol) in CH₃CN/H₂O (3 ml/2 ml) wurde AgNO₃ (271 mg, 1,60 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 17 Stunden geröhrt. Dann wurden aq. ges. NaCl (10 ml) und aq. ges. NaHCO₃ (10 ml) bei 0°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 15 min gerührt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde dekantiert und die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, EtOAc:MeOH 5:1) gereinigt, wobei 179 (24 mg, 56%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf = 0,38 EtOAc:MeOH 5:1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,40 (s, 1H), 7,66 (bs, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,16-7,09 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 5,75 (bs, 1H), 5,55 (bs, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,25 (bs, 1H), 4,36 (bs, 1H), 4,16 (bs, 1H), 4,05 (bs, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,35-3,02 (m, 6H), 2,83-2,73 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,77 (dd, J₁ = 12 Hz, J₂ = 15,3 Hz 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₃H₅₁N₅O₁₀: 797,89. Gefunden (M-17)⁺: 780. BEISPIEL 142
Zu einer Lösung von 45 (50 mg, 0,0960 mmol) in CH₂Cl₂ (0,7 ml) wurden 2-Chlomicotinoylchlorid (17,7 mg, 0,101 mmol) und Pyridin (8,1 ml, 0,101 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1,5 Stunden gerührt, und dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (5 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (3 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hex:EtOAc 1:1) gereinigt, wobei 180 (45 mg, 71%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf = 0,18 Hex:EtOAc 1:2.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,32-8,29 (m, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,92-5,91 (m, 2H), 5,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,91-3,73 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,31 (dt, J₁ = 2,4 Hz, J₂ = 11,7 Hz, 1H), 2,92 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,97-1,83 (m, 1H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 168,6, 164,8, 150,3, 147,2, 146,5, 144,6, 142,5, 140,6, 139,0, 130,9, 130,5, 128,8, 122,3, 120,8, 120,3, 117,6, 116,3, 112,7, 112,1, 101,6, 60,6, 58,8, 56,5, 56,3, 55,6, 55,1, 41,6, 39,8, 31,5, 26,2, 24,9, 20,3, 15,5, 9,3.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₄H₃₄ClN₅O₇: 659,2. Gefunden (M+1)⁺: 660,1. BEISPIEL 143
Zu einer Lösung von 180 (39 mg, 0,059 mmol) in CH₃CN/H₂O (3 ml/2 ml) wurde AgNO₃ (301 mg, 1,77 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 23°C für 17 Stunden gerührt. Dann wurden die Lösungen aq. ges. NaCl (10 ml) und aq. ges. NaHCO₃ (10 ml) bei 0°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 15 min gerührt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde dekantiert und die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Saulenchromatographie (SiO₂, EtOAc:MeOH 5:1) gereinigt, wobei 181 (28 mg, 73%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf = 0,24, EtOAc:MeOH 5:1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,33-8,31 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,16-7,09 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 5,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,63 (bs, 1H), 4,60 (bs, 1H), 4,47 (bs, 1H), 4,02-3,95 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,65-3,56 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,43-3,38 (m, 1H), 3,17 (brd, J = 7,2 Hz, 1H), 2,88 (dd, J₁= 8,7 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,40 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,77 (dd, J₁ = 12 Hz, J₂ = 15 Hz, 1H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 168,1, 165,0, 150,0, 147,2, 146,5, 144,4, 142,5, 140,9, 138,7, 131,5, 130,2, 128,9, 122,3, 121,1, 120,7, 116,1, 114,4, 111,4, 101,5, 82,6, 60,6, 57,8, 56,2, 52,1, 41,6, 31,5, 26,4, 24,5, 22,6, 20,3, 15,6, 14,1, 9,3.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₃H₃₅ClN₄O₈: 650,2. Gefunden (M-17)⁺: 633,3. BEISPIEL 144
Zu einer Lösung von 45 (30 mg, 0,058 mmol) in CH₂Cl₂ (0,87 ml) wurden DIPEA (15,0 ml, 0,086 mmol), EDC·HCl (27,6 mg, 0,145 mmol), Cyclohexylessigsäure (12,2 mg, 0,086 mmol) und DMAP (0,7 mg, 0,006 mmol) bei 0°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 5 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und nacheinander mit 0,1 N HCl (5 ml) und einer Lösung von 10% NaHCO₃ (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hex:EtOAc 1:2) gereinigt, wobei 182 (10 mg, 27%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf = 0,11 Hex:EtOAc 1:1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,50 (s, 1H), 5,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,02-4,91 (m, 1H), 4,11 (bs, 1H), 4,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,01 (bs, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,72-3,69 (m, 1H), 3,38-3,29 (m, 3H), 3,05 (dd, J₁ = 7,8 Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,79 (dd, J₁ = 11,7 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 1,59-0,61 (m, 13H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₆H₄₄N₄O₇: 644,76. Gefunden (M+1)⁺: 645,3.
BEISPIEL 145
Zu einer Lösung von 45 (30 mg, 0,058 mmol) in CH₂Cl₂ (0,87 ml) wurden DIPEA (15,0 ml, 0,086 mmol), EDC·HCl (27,6 mg, 0,145 mmol), Cyclohexylessigsäure (12,2 mg, 0,086 mmol) und DMAP (0,7 mg, 0,006 mmol) bei 0°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 5 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und nacheinander mit 0,1 N HCl (5 ml) und einer Lösung von 10% NaHCO₃ (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hex:EtOAc 1:2) gereinigt, wobei 183 (17 mg, 38%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf = 0,13 Hex:EtOAc 1:1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,87 (s, 1H), 5,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,08 (bs, 1H), 4,00 (bs, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,64 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,33-3,32 (m, 1H), 3,27 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,06 (dd, J₁ = 7,8 Hz, J₂ = 18,0 Hz, 1H), 2,65-2,59 (m, 1H), 2,50-2,47 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 1,78-1,74 (m, 1H), 1,60-0,62 (m, 26H)
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₄H₅₆N₄O₈: 768,94. Gefunden (M+1)⁺: 769,3. BEISPIEL 146
Zu einer Lösung von 45 (30 mg, 0,058 mmol) in CH₂Cl₂ (0,87 ml) wurden DIPEA (15,0 ml, 0,086 mmol), EDC·HCl (27,6 mg, 0,145 mmol), Cyclohexylpropionsäure (13,5 mg, 0,086 mmol) und DMAP (0,7 mg, 0,006 mmol) bei 0°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 6 Stunden gerührt.
Dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und nacheinander mit 0,1 N HCl (5 ml) und einer Lösung von 10% NaHCO₃ (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hex:EtOAc 1:2) gereinigt, wobei 184 (15 mg, 39%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf = 0,15 Hex:EtOAc 1:1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,50 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,01 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,09 (bs, 1H), 4,06 (s, 1H), 4,02 (bs, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,64-3,58 (m, 1H), 3,42-3,41 (m, 1H), 3,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,05 (dd, J₁ = 8,6 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,77 (dd, J₁ = 12,0 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H), 1,62-0,71 (m, 15H). ESI-MS m/z: Ber. für C₃₇H₄₆N₄O₇: 658,78. Gefunden (M+1)⁺: 659,3. BEISPIEL 147
Zu einer Lösung von 45 (30 mg, 0,058 mmol) in CH₂Cl₂ (0,87 ml) wurden DIPEA (15,0 ml, 0,086 mmol), EDC·HCl (27,6 mg, 0,145 mmol), Cyclohexylpropionsäure (13,5 mg, 0,086 mmol) und DMAP (0,7 mg, 0,006 mmol) bei 0°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 6 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und nacheinander mit 0,1 N HCl (5 ml) und einer Lösung von 10% NaHCO₃ (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hex:EtOAc 1:2) gereinigt, wobei 185 (21 mg, 46%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf = 0,17 Hex:EtOAc 1:1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,86 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,97 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,01 (bs, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,51 (bs, 1H), 3,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,02 (dd, J₁ = 7,8 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,69-2,59 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,26 (s, 6H), 2,00 (s, 3H), 1,76-0,72 (m, 30H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 173,1, 171,5, 168,2, 147,9, 144,7, 142,5, 140,7, 140,3, 130,9, 130,6, 127,7, 123,3, 120,0, 117,5, 113,1, 111,9, 101,6, 60,5, 59,0, 57,3, 56,7, 55,2, 55,0, 41,6, 39,9, 37,2, 33,5, 33,0, 32,9, 32,9, 32,8, 32,5, 32,4, 31,9, 31,7, 29,7, 29,3, 26,6, 26,5, 26,2, 24,9, 20,3, 15,8, 14,1, 9,4.
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₆H₆₀N₄O₈: 796,4. Gefunden (M+1)⁺: 797,5.
BEISPIEL 148
Zu einer Lösung von 72 (111 mg, 0,162 mmol) in CH₂Cl₂ (0,81 ml) wurden DIPEA (56,3 ml, 0,324 mmol), Butyrylchlorid (33,6 ml, 0,324 mmol) und DMAP (1,96 mg, 0,016 mmol) bei 0°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und nacheinander mit 0,1 N HCl (5 ml) und einer Lösung von 10% NaHCO₃ (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (RP-18, CH₃CN:H₂O 1:1) gereinigt, wobei 186 (65,4 mg. 54%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf = 0,21 Hex:EtOAc 1:2.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,24-7,15 (m, 3H), 7,12-7,04 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,03 (m, 3H), 3,63 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,24 (dt, J₁= 2,7 Hz, J₂ = 11,7 Hz, 1H), 3,02 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,65-2,54 (m, 7H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,87-1,75 (m, 3H), 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 171,7, 170,8, 168,2, 147,8, 144,7, 142,5, 140,8, 140,6, 140,3, 131,1, 130,5, 128,3, 128,2, 127,6, 126,0, 123,2, 117,5, 112,9, 111,8, 101,6, 60,2, 59,0, 57,3, 56,6, 55,1, 54,9, 41,5, 39,9, 37,8, 36,0, 31,0, 26,5, 24,8, 22,6, 20,2, 18,5, 15,6, 13,7, 9,3.
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₁H₄₆N₄O₈: 722,83. Gefunden (M+1)⁺: 723,2.
BEISPIEL 149
Zu einer Lösung von 72 (80 mg, 0,122 mmol) in CH₂Cl₂ (0,61 ml) wurden DIPEA (64,0 ml, 0,367 mmol), Hexanoylchlorid (49,5 ml, 0,367 mmol) und DMAP (1,50 mg, 0,012 mmol) bei 0°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur für 5 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und nacheinander mit 0,1 N HCl (5 ml) und einer Lösung von 10% NaHCO₃ (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (RP-18, CH₃CN:H₂O 6:4) gereinigt, wobei 187 (86,1 mg, 94%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf = 0,25 Hex:EtOAc 1:2
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,20-7,06 (m, 3H), 6,99-6,97 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,96 (d, J = 3 Hz, 2H), 3,57-3,55 (m, 1H), 3,43 (bs, 2H), 3,36 (bs, 3H), 3,29 (brd, J = 10,5 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,97 (dd, J₁= 4,8 Hz, J₂ = 12 Hz, 1H), 2,58-2,46 (m, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,86-1,66 (m, 7H), 1,41-1,38 (m, 2H), 0,86-0,81 (m, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 171,7, 171,0, 168,2, 147,8, 144,7, 142,5, 140,8, 140,6, 140,3, 131,1, 130,5, 128,3, 128,2, 127,6, 126,0, 117,5, 112,9, 111,8, 101,6, 60,2, 59,0, 57,3, 56,6, 55,1, 55,0, 41,5, 39,9, 37,8, 34,1, 31,3, 31,1, 29,6, 24,8, 24,7, 22,3, 20,2, 15,6, 13,8.
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₃H_SON₄O₈: 750,88. Gefunden (M+1)⁺: 751,3. BEISPIEL 150
Zu einer Lösung von 85 (80 mg, 0,110 mmol) in CH₂Cl₂ (0,55 ml) wurden DIPEA (57,7 ml, 0,331 mmol), Butyrylchlorid (34,4 ml, 0,331 mmol) und DMAP (1,30 mg, 0,011 mmol) bei 0°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 5 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und nacheinander mit 0,1 N HCl (5 ml) und einer Lösung von 10% NaHCO₃ (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (RP-18, CH₃CN:H₂O 1:1) gereinigt, wobei 188 (70,1 mg, 80%) als weißer Feststoffgeliefert wurde.
Rf = 0,54 MeOH:EtOAc 1:5.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,28-7,14 (m, 5H), 6,80 (s, 1H), 6,07 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,35 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,05 (bs, 1H), 3,89 (brt, J = 6,9 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,64-3,63 (m, 1H), 3,59-3,45 (m, 2H), 3,40 (brd, J = 7,8 Hz, 1H), 3,20 (dt, J₁ = 2,7 Hz, J₂ = 12 Hz, 1H), 3,00 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 2,66-2,61 (m, 1H), 2,58 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,41-2,35 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,90-1,77 (m, 3H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,69 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 172,0, 171,3, 170,8, 168,5, 147,7, 144,7, 142,5, 140,6, 140,5, 140,3, 131,0, 130,7, 128,4, 128,2, 127,7, 126,1, 123,1, 120,3, 117,5, 112,7, 111,8, 101,6, 60,3, 59,1, 57,3, 57,2, 55,4, 54,9, 48,2, 41,5, 39,5, 38,0, 36,0, 31,4, 26,8, 26,6, 24,6, 20,1, 18,5, 18,1, 15,7, 13,7, 9,2.
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₄H₅₁N₅O₉: 793,9. Gefunden (M+1)⁺: 794,3. BEISPIEL 151
Zu einer Lösung von 85 (80 mg, 0,110 mmol) in CH₂Cl₂ (0,55 ml) wurden DIPEA (57,7 ml, 0,331 mmol), Hexanoylchlorid (46,3 ml, 0,331 mmol) und DMAP (1,30 mg, 0,011 mmol) bei 0°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 5 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und nacheinander mit 0,1 N HCl (5 ml) und einer Lösung von 10% NaHCO₃ (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (RP-18, CH₃CN:H₂O 1:1) gereinigt, wobei 189 (80 mg, 88%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf = 0,23 Hex:EtOAc 1:3.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,21-7,08 (m, 5H), 6,74 (s, 1H), 6,00 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,24 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,06 (bs, 1H), 4,00 (bs, 1H), 3,83 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,53-3,40 (m, 2H), 3,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,94 (dd, J₁= 8,4 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,81 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,60-2,54 (m, 1H), 2,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,35-2,29 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,76-1,60 (m, 3H), 1,35-1,29 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 0,85-0,78 (m, 3H), 0,62 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 172,0, 171,3, 171,1, 168,4, 147,8, 144,8, 142,6, 140,7, 140,5, 131,2, 130,6, 128,4, 128,3, 127,7, 126,2, 123,1, 120,3, 117,5, 112,6, 112,0, 101,7, 60,4, 59,1, 57,4, 57,2, 55,4, 54,9, 48,3, 41,5, 39,6, 38,1, 34,1, 33,6, 31,5, 31,3, 26,7, 24,7, 22,3, 20,2, 18,2, 15,7, 13,9, 9,3.
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₆H₅₅N₅O₉: 821,96. Gefunden (M+1)⁺: 822,3. BEISPIEL 152
Zu einer Lösung von 53 (100 mg, 0,145 mmol) in CH₂Cl₂ (0,72 ml) wurden DIPEA (50,6 ml, 0,291 mmol) und Acetylchlorid (20,7 ml, 0,291 mmol) bei 0°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 4 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und nacheinander mit 0,1 N HCl (5 ml) und einer Lösung von 10% NaHCO₃ (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Saulenchromatographie (SiO₂, Hex:EtOAc 1:2) gereinigt, wobei 190 (27 mg, 25%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf = 0,24 Hex:EtOAc 1:1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,82 (s, 1H), 6,02 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,30 (bs, 1H), 4,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,90-3,73 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,67 (bs, 1H), 3,49 (bs, 1H), 3,42 (brd, J = 8,1 Hz, 1H), 3,24-3,20 (m, 1H), 3,01 (dd, J₁ = 8,4 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,64 (brd, J = 15,6 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,77 (dd, J₁ = 11,7 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H), 0,65 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 170,2, 168,6, 168,1, 167,6, 147,9, 144,9, 142,8, 140,5, 131,5, 131,0, 127,7, 123,2, 120,3, 117,5, 112,3, 112,2, 101,7, 60,4, 59,0, 57,4, 57,2, 55,2, 54,9, 48,6, 41,5, 39,1, 36,6, 29,7, 26,7, 24,6, 20,7, 20,2, 17,6, 15,5, 9,2.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₅H₃₈F₃N₅O₉: 729,70. Gefunden (M+1)⁺: 730,3.
BEISPIEL 153
Zu einer Lösung von 53 (150 mg, 0,218 mmol) in CH₂Cl₂ (1,09 ml) wurden DIPEA (151,9 ml, 0,87 mmol), Butyrylchlorid (90,6 ml, 0,87 mmol) und DMAP (2,70 mg, 0,02 mmol) bei 0°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 4 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und nacheinander mit 0,1 N HCl (5 ml) und einer Lösung von 10% NaHCO₃ (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (RP-18, CH₃CN:H₂O 4:1) gereinigt, wobei 191 (20,2 mg, 12%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf = 0,3 Hex:EtOAc 1:1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,81 (s, 1H), 6,03 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,10 (bs, 1H), 3,87-3,82 (m, 1H), 3,80-3,74 (m, 1), 3,68 (s, 3H), 3,64 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,52-3,47 (m, 1H), 3,42 (brd, J = 7,2 Hz, 1H), 3,24-3,20 (m, 1H), 3,02 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,64 (brd, J = 16,2 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,87-1,73 (m, 3H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,68 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 172,8, 172,1, 170,4, 157,8, 150,0, 146,9, 144,8, 142,6, 142,5, 133,3, 132,8, 129,6, 125,3, 122,3, 119,5, 118,4, 115,7, 114,3, 114,2, 103,8, 62,4, 61,0, 59,4, 59,2, 57,2, 57,0, 50,6, 43,6, 41,2, 38,1, 31,7, 28,7, 26,6, 22,2, 20,6, 19,7, 17,5, 15,7, 11,2.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₇H₄₂F₃N₅O₉: 757,75. Gefunden: 758,5 (M+1)⁺, 780,5 (M+23)⁺.
BEISPIEL 154
Zu einer Lösung von 53 (150 mg, 0,218 mmol) in CH₂Cl₂ (1,09 ml) wurden DIPEA (151,9 ml, 0,87 mmol), Acetylchlorid (62,0 ml, 0,87 mmol) und DMAP (2,70 mg, 0,02 mmol) bei 0°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 5 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und nacheinander mit 0,1 N HCl (5 ml) und einer Lösung von 10% NaHCO₃ (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (RP-18, CH₃CN:H₂O 1:1) gereinigt, wobei 192 (111 mg, 62%) als weißer Feststoffgeliefert wurde.
Rf = 0,25 Hex:EtOAc 1:1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,80 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,70 (dd, J₁ = 2,4 Hz, J₂ = 9,9 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,60 (s, 1H), 3,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,07 (dd, J₁ = 7,2 Hz, J₂ = 18,3 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,47-2,20 (m, 1H), 2,37 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,72 (t, J = 14,4 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 174,1, 168,6, 168,4, 167,5, 147,7, 144,8, 142,2, 140,4, 131,1, 130,5, 126,9, 123,3, 120,4, 117,5, 112,4, 111,8, 101,1, 60,7, 60,6, 57,6, 57,2, 56,6, 55,3, 52,7, 48,3, 41,5, 31,6, 29,7, 26,4, 25,5, 23,0, 22,6, 20,7, 20,5, 20,2, 17,8, 15,9, 14,1, 9,5.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₉H₄₂F₃N₅O₁₁: 813,7. Gefunden (M+1)⁺: 814,3.
BEISPIEL 155
Zu einer Lösung von 53 (150 mg, 0,218 mmol) in CH₂Cl₂ (1,09 ml) wurden DIPEA (151,9 ml, 0,87 mmol), Butyrylchlorid (90,6 ml, 0,87 mmol) und DMAP (2,70 mg, 0,02 mmol) bei 0°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 4 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und nacheinander mit 0,1 N HCl (5 ml) und einer Lösung von 10% NaHCO₃ (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (RP-18, CH₃CN:H₂O 4:1) gereinigt, wobei 193 (58 mg, 30%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf = 0,38 Hex:EtOAc 1:1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,85 (s, 1H), 5,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,47-5,42 (m, 2H), 4,09-4,08 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,28-3,18 (m, 2H), 3,07 (dd, J₁ = 8,1 Hz, J₂ = 18 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 2,61-2,39 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,95-1,79 (m, 6H), 1,72-1,59 (m, 6H), 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,99-0,94 (m, 6H), 0,85 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 171,2, 170,7, 169,1, 168,4, 148,1, 145,0, 142,7, 140,9, 140,6, 131,2, 130,5, 128,4, 123,4, 119,9, 117,6, 113,0, 112,1, 101,9, 60,7, 59,5, 57,6, 56,5, 55,7, 55,2, 41,8, 41,4, 36,3, 35,8, 29,9, 27,0, 25,3, 20,5, 20,0, 18,8, 18,3, 15,8, 14,0, 13,8, 13,4, 12,7, 9,6.
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₅H₅₄F₃N₅O₁₁: 897,93. Gefunden (M+1)⁺: 898,3. BEISPIEL 156
Zu einer Lösung von 53 (150 mg, 0,218 mmol) in CH₂Cl₂ (1,09 ml) wurden DIPEA (151,9 ml, 0,87 mmol), Hexanoylchlorid (121,9 ml, 0,87 mmol) und DMAP (2,70 mg, 0,02 mmol) bei 0°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 4 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und nacheinander mit 0,1 N HCl (5 ml) und einer Lösung von 10% NaHCO₃ (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (RP-18, CH₃CN:H₂O 4:1) gereinigt, wobei 194 (37,5 mg, 22%) als weißer Feststoffgeliefert wurde.
Rf = 0,32 Hex:EtOAc 1:1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,80 (s, 1H), 6,02 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,22 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,88-3,81 (m, 1H), 3,80-3,71 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,64 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,52-3,43 (m, 1H), 3,41 (brd, J = 6,6 Hz, 1H), 3,23-3,19 (m, 1H), 3,00 (dd, J₁ = 8,7 Hz, J₂ = 18,6 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 18Hz, 1H), 2,67-2,56 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,82-1,74 (m, 4H), 1,43-1,38 (m, 3H), 0,97-0,88 (m, 3H), 0,67 (d, J = 6,9Hz, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 171,2, 170,3, 168,6, 148,2, 145,1, 143,0, 140,8, 140,7, 131,7, 131,1, 127,8, 123,5, 120,6, 117,7, 112,5, 102,0, 60,7, 59,2, 57,6, 57,4, 55,4, 55,2, 48,9, 41,8, 34,4, 31,8, 31,6, 29,9, 26,9, 25,0, 24,8, 22,9, 22,5, 20,4, 17,9, 15,8, 14,3, 14,1, 9,5.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₉H₄₆F₃N₅O₉: 785,81. Gefunden: 786 (M+1)⁺, 805,5 (M+23)⁺. BEISPIEL 157
Zu einer Lösung von 53 (150 mg, 0,218 mmol) in CH₂Cl₂ (1,09 ml) wurden DIPEA (75,9 ml, 0,436 mmol) und Decanoylchlorid (92,7 ml, 0,436 mmol) bei 0°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 4 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und nacheinander mit 0,1 N HCl (5 ml) und einer Lösung von 10% NaHCO₃ (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (RP-18, CH₃CN:H₂O 1:1) gereinigt, wobei 195 (75 mg, 41%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf = 0,32 Hex:EtOAc 1:1.
¹H-NMR (300 Hz, CDCl₃) δ 6,82 (s, 1H), 6,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,26 (bs, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,89-3,75 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,65 (bs, 1H), 3,52-3,44 (m, 1H), 3,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,22 (brd, J = 11,4 Hz, 1H), 3,03 (dd, J₁ = 7,8 Hz, J₂ = 17,4 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,69-2,56 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,83-1,74 (m, 3H), 1,83-1,74 (m, 12H), 0,90-8,88 (m, 3H), 0,68 (d, J = 6 Hz, 3H).
¹³C-NMR (75 Hz, CDCl₃) δ 171,0, 170,1, 168,4, 148,0, 144,8, 142,8, 140,5, 131,5, 130,8, 127,5, 123,3, 120,3, 117,5, 112,3, 112,2, 101,7, 60,4, 59,0, 57,4, 57,2, 55,1, 55,0, 48,6, 41,5, 39,1, 34,2, 31,8, 29,4, 29,2, 26,7, 25,0, 24,6, 22,6, 20,2, 17,6, 15,5, 14,0, 9,2.
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₃H₅₄F₃N₅O₉: 841,91. Gefunden (M+1)⁺: 842,3. BEISPIEL 158
Zu einer Lösung von 53 (150 mg, 0,218 mmol) in CH₂Cl₂ (1,09 ml) wurden DIPEA (75,9 ml, 0,436 mmol) und Stearoylchlorid (147,3 ml, 0,436 mmol) bei 0°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 4 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und nacheinander mit 0,1 N HCl (5 ml) und einer Lösung von 10% NaHCO₃ (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (RP-18, CH₃CN:H₂O 1:1) gereinigt, wobei 196 (86 mg, 41%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf = 0,42 Hex:EtOAc 1:1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,81 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,21 (bs, 1H), 4,14 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,88-3,74 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,64 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,49 (brd, J = 14,7 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,22 (brd, J = 11,4 Hz, 1H), 3,02 (dd, J₁ = 8,7 Hz, J₂ = 18,6 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 18Hz, 1H), 2,68-2,56 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,82-1,73 (m, 3H), 1,42-1,19 (m, 28H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,67 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 171,0, 170,2, 168,5, 147,9, 144,8, 142,8, 140,4, 131,4, 130,9, 127,5, 123,3, 120,4, 117,5, 112,4, 112,1, 101,7, 60,4, 58,9, 57,4, 57,2, 55,2, 55,0, 48,6, 41,5, 39,0, 34,2, 31,9, 29,7, 29,6, 29,4, 29,3, 29,2, 26,7, 25,1, 24,6, 22,7, 20,2, 17,6, 15,5, 14,1, 9,2. ESI-MS m/z: Ber. für C₅₁H₇₀F₃N₅O₉: 953,5. Gefunden (M+1)⁺: 954,4.
BEISPIEL 159
Zu einer Lösung von 45 (10 mg, 0,019 mmol) in CH₂Cl₂ (0,095 ml) wurden Triethylamin (2,94 ml, 0,021 mmol) und Allylbromid (2,0 ml, 0,023 mmol) bei 23°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 6 Stunden gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, MeOH:EtOAc 1:5) gereinigt, wobei 197 (3,8 mg, 35%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf = 0,19 EtOAc:MeOH 5:1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,43 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,62-5,59 (m, 1H), 4,94-4,84 (m, 2H), 4,19 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,98 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,32-3,26 (m, 2H), 3,07 (dd, J₁ = 7,5 Hz, J₂ = 17,4 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 2,57-2,52 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,88-1,79 (dd, J₁ = 12,9 Hz, J₂ = 15,9 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₁H₃₆N₄O₆: 560,64. Gefunden (M+1)⁺: 561,3. BEISPIEL 160
Zu einer Lösung von 146 (50 mg, 0,096 mmol) in CH₂Cl₂ (0,96 ml) wurden Pyridin (11,7 ml, 0,144 mmol) und Cinnamoylchlorid (24,0 mg, 0,144 mmol) bei 23°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur für 18 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und nacheinander mit 0,1 N HCl (5 ml) und einer Lösung von 10% NaHCO₃ (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hex:EtOAc 1:2) gereinigt, wobei 198 (54 mg, 86%) als weißer Feststoffgeliefert wurde.
Rf = 0,45 Hex:EtOAc 1:1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,41-7,37 (m, 6H), 6,38 (s, 1H), 6,19-6,03 (m, 1H), 6,08 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,38 (dd, J₁ = 1,5 Hz, J₂ = 17,1 Hz, 1H), 5,26 (dd, J₁ = 1,5 Hz, J₂ = 10,5 Hz, 1H), 4,47 (dd, J₁ = 3,6 Hz, J₂ = 10,8 Hz, 1H), 4,23-4,11 (m, 5H), 3,89 (dd, J₁ = 4,8 Hz, J₂ = 11,1 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,34 (brd, J = 8,4 Hz, 1H), 3,27-3,21 (m, 2H), 2,97 (dd, J₁ = 7,8 Hz, J₂ = 17,7 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,91 (dd, J₁ = 12 Hz, J₂ = 15,6 Hz, 1H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 166,5, 148,8, 146,7, 144,7, 144,5, 142,7, 139,5, 134,4, 134,1, 131,1, 130,6, 129,1, 128,7, 128,2, 121,9, 121,2, 118,5, 117,8, 116,8, 112,9, 112,7, 101,5, 74,7, 65,2, 60,7, 60,6, 57,4, 56,8, 56,6, 55,7, 41,9, 31,8, 26,7, 25,5, 22,9, 15,9, 14,4, 9,7.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₈H₃₉N₃O₇: 649,7. Gefunden (M+1)⁺: 650,3. BEISPIEL 161
Zu einer Lösung von 161 (78,5 mg, 0,146 mmol) und dem Cysteinderivat (81,1 mg, 0,247 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (7,3 ml) wurden DMAP (50 mg, 0,41 mmol) und EDC·HCl (78,1 mg, 0,41 mmol) bei 23°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C unter Argonatmosphäre für 1,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ (20 ml) verdünnt und mit einer wässerigen gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat (25 ml) extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit zusätzlichem CH₂Cl₂ (20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Das Rohprodukt der Reaktion wurde durch Flash-Säulenchromatographie (innerer Durchmesser der Säule 2 cm, Höhe von Siliciumdioxid 10 cm) mit Gemischen von Ethylacetat/Hexan als Eluent in einer Gradientenweise, von 1:4 bis 3:1, gereinigt. Verbindung 199 (113 mg, 88%) wurde als blaßgelber Feststoff erhalten.
Rf = 0,36 Hex:EtOAc 1:1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,10 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 4,9 Hz, J = 11,8 Hz, 1H), 4,20-4,05 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,61 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,00 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,90 (dd, J = 8,9 Hz, J = 17,4 Hz, 1H), 2,79 (s, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,50 (dd, J = 4,8 Hz, J = 14,9 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,75 (m, 2H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₆H₄₈N₄O₁₀S: 848,3. Gefunden: 849,3 (M+1)⁺, 871,3 (M+23)⁺. HPLC: Bedingungen: Säule: Symmetrie C18, Mobile Phase: CH₃CN/H₂O im Gradienten von 50 bis 100% in 25 Minuten. ⌀ = 1 ml/min, t = 40°C. Retentionszeit: 16,04 Minuten. HPLC-Reinheit auf dem Gebiet: 89,29%.
BEISPIEL 162
Zu einer Lösung von 161 (80 mg, 0,148 mmol) und dem Cysteinderivat (76 mg, 0,223 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (6,8 ml) wurden DMAP (45 mg, 0,37 mmol) und EDC·HCl (71 mg, 0,37 mmol) bei 23°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C unter Argonatmosphäre für 2,5 Stunden gerührt. Dann wurde das Gemisch mit CH₂Cl₂ (20 ml) verdünnt und mit einer wässerigen gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat (25 ml) extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit zusätzlichem CH₂Cl₂ (20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Das Rohprodukt der Reaktion wurde durch Flash-Säulenchromatographie (innerer Durchmesser der Säule 2 cm, Höhe von Siliciumdioxid 10 cm) mit Gemischen von Ethylacetat/Hexan im Gradienten von 1:4 bis 3:1 als Eluent gereinigt. Verbindung 200 (83 mg, 65%) wurde als blaßgelber Feststoff erhalten.
Rf = 0,5 Hex:EtOAc 1:1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7,71 (m, 3H), 7,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,32-7,23 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,13 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,76 (dd, J = 3,9 Hz, J = 11,9 Hz, 1H), 4,15-4,03 (m, 4H), 3,96 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,34-3,29 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 5,5 Hz, J = 13,5 Hz, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,97 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,44-2,35 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,98 (dd, J = 8,06, J = 15,1 Hz, 2H), 1,75 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 196,98, 161,13, 158,21, 149,01, 148,78, 145,05, 144,91, 141,01, 140,69, 140,07, 137,53, 132,76, 131,15, 129,41, 127,70, 127,67, 127,21, 126,83, 125,28, 125,05, 124,94, 122,51, 119,84, 119,73, 116,61, 110,26, 104,57, 101,40, 99,23, 96,70, 70,25, 63,15, 60,40, 58,89, 57,52, 56,98, 56,72, 56,15, 55,06, 47,22, 41,37, 38,26, 35,22, 29,57, 25,34, 15,62, 7,26.
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₇H₄₉N₃O₁₁S: 863,97. Gefunden: 865,0 (M+1)⁺, 887,1 (M+23)⁺.
HPLC: Bedingungen: Säule: Symmetry C18, Mobile Phase: CH₃CN/H₂O im Gradienten von 50 bis 100% in 25 Minuten. ⌀ = 1 ml/min, t = 40°C. Retentionszeit: 15,36 Minuten. HPLC-Reinheit auf dem Gebiet: 91,56%.
BEISPIEL 163
Zu einer Lösung von 161 (418 mg, 0,77 mmol) und dem Cysteinderivat (321 mg, 0,77 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (35 ml) wurden DMAP (235 mg, 1,92 mmol) und EDC·HCl (369 mg, 1,92 mmol) bei 23°C hinzugegeben, und die Reaktion wurde unter Argonatmosphäre für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ (20 ml) verdünnt und mit einer wässerigen gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat (25 ml) extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit zusätzlichem CH₂Cl₂ (20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Das Rohprodukt der Reaktion wurde durch Flash-Säulenchromatographie (innerer Durchmesser der Säule 3 cm, Höhe von Siliciumdioxid 11 cm) mit Gemischen von Ethylacetat/Hexan, in einer Gradientenweise von 1:3 bis 3:1, als Eluent gereinigt. Verbindung 201 (372 mg, 52%) wurde als blaßgelber Feststoff erhalten.
Rf = 0,41 Hex:EtOAc 1:1.
¹H-RMN (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,76-7,64 (m, 4H), 7,41-7,30 (m, 4H), 6,54 (s, 1H, Hauptisomer), 6,51 (s, 1H, Nebenisomer), 5,69 (s, 1H, Nebenisomer), 5,67 (s, 1H, Hauptisomer), 5,60 (s, 1H, Nebenisomer), 5,57 (s, 1H, Hauptisomer), 5,08 (s, 2H), 4,26 (t, J = 5,1 Hz, 1H, Nebenisomer), 4,23 (t, J = 4,9 Hz, 1H, Hauptisomer), 4,07-4,03 (m, 3H), 3,98-3,88 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,71 (dt, J₁ = 5,6 Hz, J₂ = 10,0 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H, Hauptisomer), 3,49 (s, 3H, Nebenisomer), 3,40 (dt, J₁ = 5,6 Hz, J₂ = 9,5 Hz, 1H), 3,18 (m, 3H), 3,11 (m, 1H). 2,91-2,82 (m, 1H), 2,48-2,28 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,16 (s, 3H, Hauptisomer), 2,14 (s, 3H, Nebenisomer), 2,03 (s, 3H), 1,91 (dt, J₁ = 8,8 Hz, J₂ = 14,4 Hz, 1H), 1,76 (s, 3H, Nebenisomer). 1,76 (s, 3H, Hauptisomer), 0,85 (s, 9H, Nebenisomer), 0,85 (s, 9H, Hauptisomer). 0,04 und 0,01 (s, 6H, beide Isomere).
ESI-MS m/z: Ber. für C₅₁H₆₁N₃O₁₀SSi: 935,4. Gefunden: 936,4 (M+1)⁺, 958,3 (M+23)⁺.
BEISPIEL 164
Zu einer Lösung von 25 (2 mg, 0,0035 mmol) und einer überschüssigen Menge des Cysteinderivats in wasserfreiem CH₂Cl₂ (0,2 ml) wurden überschüssige Mengen von DMAP und EDC·HCl bei 23°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C unter Argonatmosphäre für 14 Stunden gerührt. Dann wurde das Gemisch mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt und mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat (10 ml) gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit zusätzlichem CH₂Cl₂ (10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt. Das Rohprodukt der Reaktion wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hex:EtOAc 4:1) gereinigt, wobei 202 als blaßgelber Feststoff geliefert wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) (schlechte Auflösung) δ 7,78-7,62 (m, 4H), 7,41-7,26 (m, 4H), 6,73 (s, 1H), 6,10 (m, 1H), 5,92 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,40-5,22 (m, 2H), 5,11 (s, 3H), 5,02 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,29-4,02 (m, 6H), 3,97 (m, 1H), 3,72 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,51 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,49-3,20 (m, 4H), 2,54-2,28 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
FERMENTIERUNGSVERFAHREN
BEISPIEL A
Impfmedium YMP3, enthaltend 1% Glucose; 0,25% Fleischextrakt; 0,5% Bactopepton; 0,25% NaCl; 0,8% CaCO₃, wurde mit 0,1% eines gefrorenen vegetativen Ausgangsmaterials des Mikroorganismus, Stamm A2-2 von Pseudomonas fluorescens, beimpft und auf einem Rotationsschüttler (250 U/min) bei 27°C inkubiert. Nach 30 Stunden Inkubation wurde die Impfkultur in einen Rührgefäßfermenter mit einem Produktionsmedium, bestehend aus 2% Dextrose; 4% Mannitol; 2% getrockneter Bierhefe (Vitalevor^® Biolux, Belgium); 1% (NH₄)₂SO₄; 0,04% K₂HPO₄; 0,8 KCl; 0,001 % FeCl₃; 0,1% L-Tyr; 0,8% CaCO₃; 0,05% PPG-2000; 0,2% Antischaumsilicon (ASSAF-100, RHODIA UK), gegeben. Die Sterilisation wurde 30 Minuten bei 122°C ausgeführt. Das eingeimpfte Volumen machte 2% (Vol/Vol.) aus. Die Temperatur betrug 27°C (0 bis 16 h) und 24°C von 16 Stunden bis zum finalen Prozeß (41 Stunden). Der Druck des gelösten Sauerstoffs erhöhte sich auf 25%. Der pH wurde seit 28 Stunden bis zum finalen Prozeß mit verdünnter Schwefelsäure auf 6,0 geregelt. Der Überdruck betrug 0,5 bar. 1% Mannitol oder Sorbitol wurden von 16 Stunden bis zum finalen Prozeß (für einen Lauf von zwei Tagen) und 2% für einen Fermentationsprozeß von drei Tagen hinzugegeben.
Nach 41 oder 64 Stunden muß die Fermentationsbrühe zur Gewinnung von Safracin B oder KCN-Behandlung in der geklärten Brühe zur Gewinnung von Safracin-B-Cyano extrahiert werden.
BEISPIEL B
Gewinnung von Safracin B Cyano aus dem rohen Extrakt.
Eine Klärung oder Filtration aus der Fermentationsbrühe bei pH 6 entfernt die Feststoffe. Die geklärte Brühe wurde mit verdünntem Natriumhydroxid auf pH 9,5 eingestellt und zweimal mit 2:1 (Vol./Vol.) Ethylacetat, Methylenchlorid oder Butylacetat extrahiert. Die Extraktion wurde während 20' in ein Rührgefäß ausgeführt, die Temperatur des Gemisches wurde bei 8 bis 10°C gehalten. Die zwei Phasen wurden durch eine Flüssig-Flüssig-Zentrifuge getrennt. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet oder gefroren und dann zur Entfernung von Eis filtriert. Diese organische Phase (Ethylacetat-Schicht) wurde bis zur Gewinnung eines rohen Ölextrakts eingedampft.
BEISPIEL C
Gewinnung von Safracin B Cyano aus der geklärten Brühe.
Eine Klärung oder Filtration aus der Fermentationsbrühe bei pH 6 entfernt die Feststoffe. Die geklärte Brühe wurde mit konzentrierter Essigsäure auf pH 3,9 eingestellt. 0,5 Gramm pro Liter KCN werden m der geklärten Brühe hinzugegeben und es wird bei 20°C während 1 Stunde unter Rühren inkubiert. Dann wurde die Temperatur auf 15°C vermindert und der pH wurde mit verdünntem Natriumhydroxid auf 9,5 eingestellt und mit 2:1,5 (Vol./Vol.) Ethylacetat extrahiert. Das Extraktion wurde während 20 Minuten in ein Rührgefäß ausgeführt, die Temperatur des Gemischs wurde bei 8 bis 10°C gehalten. Das zwei Phasen wurden durch eine Flüssig-Flüssig-Zentrifuge getrennt. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Diese organische Phase (Ethylacetat-Schicht) wurde bis zur Gewinnung eines rohen Ölextrakts eingedampft. Dieser Extrakt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient 20:1 bis 10 bis 5:1 Ethylacetat:Methanol) gereinigt, wobei quantitativ Verbindung 2 als hellgelber Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,55 (Ethylacetat:Methanol 5:1); t_R = 19,9 min [HPLC, Delta Pack C4, 5 μm, 300 A, 150 × 3 mm, λ = 215 nm, Fluß = 0,7 ml/min, Temp. = 50°C, Grad.: CH₃CN-aq. NaOAc (10mM) 85%-70% (20')];
¹H-NMR (300 Mhz, CDCl₃): δ 6,54 (dd, J₁ = 4,4 Hz, J₂ = 8,4 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,87 (bs, 1H), 3,65 (ddd, J₁ = 1,5 Hz, J₂ = 8,7 Hz, J₃ = 9,9 Hz, 1H), 3,35 (br. D, J = 8,4 Hz, 1H), 3,15-2,96 (m, 4H), 2,92 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,47 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,64 (ddd, J₁ = 2,7 Hz, J₂ = 11,1 Hz, J₃ = 14,1 Hz, 1H), 0,79 (d, J = 7,2 Hz, 3H);
¹³C-NMR (75 Mhz, CDCl₃): δ 186,0 (q), 175,9 (q), 156,2 (q), 146,8 (q), 142,8 (q), 140,7 (q), 136,6 (q), 130,5 (q), 128,8 (q), 127,0 (q), 120,5 (s), 117,4 (q), 116,5 (q), 60,8 (t), 60,4 (s), 58,7 (t), 56,2 (s), 55,7 (s), 54,8 (s), 54,8 (s), 54,4 (s), 50,0 (s), 41,6 (t), 39,8 (d), 25,2 (d), 24,4 (d), 21,2 (t), 15,5 (t), 8,4 (t).
ESI-MS m/z: Ber. für C₂₉H₃₅N₅O₆: 549,6. Gefunden (M+Na)⁺: 572,3.
BEISPIEL D
Ein Medium (50 l), bestehend aus Dextrose (2%), Mannitol (4%), trockener Bierhefe (2%), Ammoniumsulfat (1%), sekundärem Kaliumphosphat (0,04%), Kaliumchlorid (0,8%), Eisen(III)-chlorid-6- Hydrat (0,001%), L-Tyrosin (0,1%), Calciumcarbonat (0,8%), Poly(propylenglycol) 2000 (0,05%) und Antischaum ASSAF 1000 (0,2%), wurde in einen Standgefäßfermenter mit 75 l Gesamtkapazität gegossen und nach Sterilisation mit Impfkultur (2%) des A2-2-Stammes (FERM BP-14) beimpft, und belüftete Kultivierung unter Rührung wurde bei 27°C bis 24°C für 64 Stunden (Belüftung von 75 l pro Minute und Rührung von 350 bis 500 U/min) ausgeführt. Der pH wurde durch automatische Zuführung von verdünnter Schwefelsäure von 27 Stunden bis zum finalen Prozeß gesteuert. Ein 2%iges Mannitol wurde von 16 Stunden bis zum finalen Prozeß hinzugegeben. Das so erhaltene Kulturmedium (45 l) wurde nach Entfernung von Zellen durch Zentrifugation mit verdünntem Natriumhydroxid auf pH 9,5 eingestellt, mit 25 Liter Ethylacetat zweimal extrahiert. Die Mischung wurde in ein Rührgefäß bei 8°C 20 Minuten lang ausgeführt. Das zwei Phasen wurden durch eine Flüssig-Flüssig-Zentrifuge getrennt. Die organischen Phasen wurden bei –20°C gefroren und zur Entfernung von Eis filtriert und das Eis verdampft und bis zur Gewinnung von 40 g eines Extraktes dunklem rohen Öl eingedampft Nach Einführung der Cyanidgruppe und Reinigung wurden 3,0 Gramm Safracin B Cyano erhalten.
BEISPIEL E
Ein Medium (50 l), bestehend aus Dextrose (2%), Mannitol (4%), trockener Bierhefe (2%), Ammoniumsulfat (1%), sekundärem Kaliumphosphat (0,02%), Kaliumchlorid (0,2%), Eisen(III)-chlorid-6-Hydrat (0,001%), L-Tyrosin (0,1%), Calciumcarbonat (0,8%), Poly(propylenglycol) 2000 (0,05%) und Antischaum ASSAF 1000 (0,2%), wurde in einen Standgefäßfermenter mit 75 l Gesamtkapazität gegossen und nach Sterilisation mit Impfkultur (2%) des A2-2-Stammes (PERM BP-14) beimpft, und belüftete Kultivierung unter Rühren wurde bei 27°C bis 24°C für 41 Stunden ausgeführt (Belüftung von 75 l pro Minute und Rührung von 350 bis 500 U/min). Der pH wurde durch automatische Zuführung von verdünnter Schwefelsäure von 28 Stunden bis zum finalen Prozeß gesteuert. Ein 1 %iges Mannitol wurde von 16 Stunden bis zum finalen Prozeß hinzugegeben. Das so erhaltene Kulturmedium (45 l) wurde nach Entfernung von Zellen durch Zentrifugation mit 200 ml konz. Essigsäure auf pH 3,9 eingestellt. 25 Gramm 97 %iges Kaliumcyanid wurden hinzugegeben und nach 1 Stunde Rühren bei 20°C wurde der pH mit 1500 ml einer 10 %igen Lösung von Natriumhydroxid auf 9,5 eingestellt. Dann wurde mit 35 Liter Ethylacetat extrahiert. Die Mischung wurde in ein Rührgefäß bei 8°C 20 Minuten lang ausgeführt. Das zwei Phasen wurden durch eine Flüssig-Flüssig-Zentrifuge getrennt. Die organische Phase wurde durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und bis zur Gewinnung von 60 g eines Extraktes von dunklem rohen Öl eingedampft.
Nach Chromatographie wurden 4,9 Gramm Safracin B Cyano erhalten.
LITERATURANGABEN

Europäische Patentschrift 309477 .
US-Patentschrift 5721362 .
Sakai, R., Jares-Erijman, E.A., Manzanares, I., Elipe, M.V.S., und Rinehart, K.L. J. Am. Chem. Soc. (1996) 118, 9017-9023.
Martinez, E.J., Owa, T., Schreiber, S.L., und Corey, E.J. Proc. Natl. Acad Sci. USA. 1999, 96, 3496-3501.
Japanische Kokai JP-A2 59/225189 .
Japanische Kokai JP-A2 60/084288 .
Arai, T.; Kubo, A. in The Alkaloids, Chemistry und Pharmacology (Die Alkaloide, Chemie und Pharmakologie); Brossi, A. Hrsg.; Academic: New York, 1983, Bd. 21; S. 56-110.
Remers, W. A.: in The Chemistry of Antitumor Antibiotics (Die Chemie von Antitumorantibiotika); Bd. 2; Wiley; New York, 1988, S. 93-118.
Gulavita N. K.; Scheuer, P. J.; Desilva, E. D. Abst. Indo-United States Symp. on Bioactive Compounds von Marine Organisms (Zusammenfassungen des Symp. der Vereinigten Indischen Staaten zu biowirksamen Verbindungen von Meeresorganismen), Goa, Indien, 23.-27. Feb. 1989, S. 28.
Arai, T; Takahashi, K; Kubo, A. J. Antibiot, 1977, 30, 1015-1018.
Arai, T.; Takahashi, K.; Nakahara, S.; Kubo, A. Experientia 1980, 36, 1025-1028.
Mikami, Y.; Takahashi, K; Yazawa, K.; Hour-Young, C.; Arai, T.; Saito, N.; Kubo, A. J. Antibiot. 1988, 41, 734-740.
Arai, T.; Takahashi, K.; Ishiguro, K.; Yazawa, K. J. Antibiot. 1980, 33, 951-960.
Yazawa, K.; Takahashi, K.; Mikami, Y.; Arai, T.; Saito, N.; Kubo, A. J. Antibiot. 1986, 39, 1639-1650.
Arai, T.; Yazawa, K.; Takahashi, K.; Maeda, A.; Mikami, Y. Antimicrob. Agent Chemother. 1985, 28, 5-11.
Takahashi, K.; Yazawa, K.; Kishi, K.; Mikami, Y.; Arai, T.; Kubo, A. J Antibiot. 1982, 35, 196-201.
Yazawa, K.; Asaoka, T.; Takahashi, K.; Mikami, Y.; Arai, T. J. Antibiot. 1982, 35, 915-917.
Frincke, J. M.; Faulkner, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 265-269.
He, H.-Y.; Faulkner, D. J. J. Org. Chem. 1989, 54, 5822-5824.
Kubo, A.; Saito, N.; Kitahara, Y.; Takahashi, K.; Tazawa, K.; Arai, T. Chem Pharm. Bull. 1987, 35, 440-442.
Trowitzsch-Kienast, W.; Irschik, H.; Reichenback, H.; Wray, V.; Höfle, G. Liebigs Ann.Chem. 1988, 475-481.
Ikeda, Y.; Idemoto, H.; Hirayama, F.; Yamamoto, K.; Iwao, K.; Asano, T.; Munakata, T. J. Antibiot. 1983, 36, 1279-1283.
Asaoka, T.; Yazawa, K.; Mikami, Y. Arai, T.; Takahashi, K. J. Antibiot. 1982, 35, 1708-1710.
Lown, J. W.; Hanstock, C. C.; Joshua, A. V.; Arai, T; Takahashi, K. J. Antibiot. 1983, 36, 1184-1194.
Munakata et al. United States Patent 4, 400, 752, 1984.
Y. Ikeda et al. The Journal of Antibiotics. Bd. XXXVI, N°10, 1284, 1983.
R. Cooper, S. Unger. The Journal of Antibiotics. Bd. XXXVIII, N°1, 1985.
Corey et al. United States Patent 5, 721, 362. 1998.
Corey et al. J. Am. Chem. Soc. Bd. 118 S. 9202-92034, 1996.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Bd. 96, S. 3496-3501, 1999.

Claims

Verbindung der Formel:
worin: R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CH₂-NHR^a und -CH₂-OR^a; worin R^a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl-CO-; Halogenalkyl-CO-; Halogenalkyl-O-CO-; Arylalkenyl-CO-, wobei die Aryl-Gruppe ausgewählt ist aus Phenyl, Biphenyl und Naphthyl; Heteroaryl-CO-, wobei das Heteroaryl ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Stickstoff Schwefel und Sauerstoff; Alkenyl-CO-; und Aminosäureacyl; R⁵ ist OH; Acetyloxy- oder eine andere Acyloxy-Gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; R¹⁸ ist -OH und R²¹ ist -CN.
Verbindung nach Anspruch 1, welche die Formel hat:
worin R¹, R⁵, R¹⁸ und R²¹ wie in Anspruch 1 festgelegt sind.
Verbindung nach Anspruch 1, welche die Formel hat:
worin R¹, R⁵ und R²¹ wie in Anspruch 1 festgelegt sind.
Verbindung nach einem der vorgenannten Ansprüche, worin R¹ -CH₂-NHR^a ist.
Verbindung nach einem der vorgenannten Ansprüche, worin R^a -aa-R^b ist, worin "aa" Aminosäureacyl ist und R^b ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H; Alkyl-CO-; Halogenalkyl-CO- ; Halogenalkyl-O-CO-; Arylalkyl-CO-, wobei die Aryl-Gruppe ausgewählt ist aus Phenyl, Biphenyl und Napthyl, Arylalkenyl-CO-, wobei die Aryl-Gruppe ausgewählt ist aus Phenyl, Biphenyl und Naphthyl; Heteroaryl-CO-, wobei das Heteroaryl ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; Alkenyl-CO-; Aminosäureacyl; und einer schützenden Gruppe.
Verbindung nach Anspruch 5, worin das Aminosäureacyl ferner substituiert ist mit mindestens einer R^a-Gruppe.
Verbindung nach einem der vorgenannten Ansprüche, worin R¹ -CH₂-NH-aa-R^b ist, wobei "aa" eine Aminosäure ist und R^b ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff; einer schützenden Gruppe; Arylalkenyl-CO-, wobei die Aryl-Gruppe ausgewählt ist aus Phenyl, Biphenyl und Naphthyl; Halogenalkyl-CO-; Alkyl-CO-; Arylalkyl-CO-, wobei die Aryl-Gruppe ausgewählt ist aus Phenyl, Biphenyl und Naphthyl; und Aminosäureacyl.
Verbindung nach Anspruch 7, worin R¹ ^_CH₂-NH-aa-R^b ist, wobei "aa" Alanin ist und R^b ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Boc, PhNHCS-, CF₃CO-, trans(Trifluormethyl)cinnamoyl, Cinnamoyl, C₃F₇CO-, Butyryl, 3-Chlorpropionyl, Hydrocinnamoyl, Phenylacetyl und Acetyl; "aa" ist Valin und R^b ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cbz und Boc; "aa" ist Phenylalanin und R^b ist Boc; "aa" ist Prolin und R_b ist Boc; "aa" ist Arginin, und R_b ist Boc; oder "aa" ist Tryptophan und R^b ist Boc.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R¹-CH₂-NHR^a ist, wobei R^a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl-CO-; Alkenyl-CO-; Arylalkenyl-CO, wobei die Aryl-Gruppe ausgewählt ist aus Phenyl, Biphenyl und Naphthyl; und Heteroaryl-CO-, wobei das Heteroaryl ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff.
Verbindung nach Anspruch 9, worin R¹ -CH₂-NHR^a ist, worin R^a ausgewählt ist am der Gruppe, bestehend aus Acetyl, Isovaleryl, Decanoyl und Cinnamoyl.
Verbindung nach Anspruch 9, worin R¹ -CH₂-NHR^a ist, worin R^a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Propionyl, Myristoyl, Stearoyl, Hexanoyl, Crotonyl und Chlornicotinoyl.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R¹ -CH₂-OR^a ist, worin R^a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus geschütztem Cystein; Alkyl-CO- und Arylalkenyl-CO-, worin die Aryl-Gruppe ausgewählt ist aus Phenyl, Biphenyl und Naphthyl.
Verbindung nach Anspruch 12, worin R¹ -CH₂OR^a ist, worin R^a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Butyryl, trans(Trifluormethyl)cinnamoyl und Cinnamoyl.
Verbindung nach einem der vorgenannten Ansprüche, worin R⁵ -OCOCH₃ ist.
Verbindung einer Formel, ausgewählt aus der folgenden allgemeinen Struktur I:
worin R^a, R⁵, R¹⁸, R¹ und R²¹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus den nachfolgend festgelegten Gruppen:
Verbindung einer Formel, ausgewählt aus der folgenden allgemeinen Struktur (II):
worin R^a, R⁵, R¹⁸, R¹ und R²¹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus den Gruppen, die nachfolgend festgelegt sind:
Verbindung einer Formel der folgenden allgemeinen Struktur I:
worin R^b, R⁵, R¹, R¹⁸ und R²¹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus den Gruppen, die nachfolgend festgelegt sind:
Verbindung einer Formel der folgenden allgemeinen Struktur II:
worin R^b, R⁵, R¹, R¹⁸ und R²¹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus den Gruppen, die nachfolgend festgelegt sind:
Verbindung einer Formel, ausgewählt aus den folgenden allgemeinen Strukturen (III) und (IV):
worin R', X₂, R₁ und R₆ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus den Gruppen, die nachfolgend festgelegt sind:
Verbindung einer Formel der folgenden allgemeinen Struktur V:
worin X₂, R₁, R₆ und R' jeweils unabhängig ausgewählt sind aus den Gruppen, die nachfolgend festgelegt sind:
Verbindung, ausgewählt aus den folgenden Formeln:
Verbindung, ausgewählt aus den folgenden Formeln:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
worin: R¹ ist -CH₂-OR^a, worin R^a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl-CO-; Halogenalkyl-CO-; Cycloalkylalkyl-CO-; Halogenalkyl-O-CO-; Arylalkenyl-CO-, wobei die Aryl-Gruppe ausgewählt ist aus Phenyl, Biphenyl und Naphthyl; Heteroaryl-CO-, wobei das Heteroaryl ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, die ausgewält sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; Alkenyl-CO-; Alkenyl; und Aminosäureacyl; R⁵ ist -OR'', worin R'' ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H; Alkyl-CO-; Cycloalkyl-CO- und Halogenalkyl-CO-; R¹⁸ ist -OR, worin R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl-CO-; Cycloalkylalkyl-CO-; und R²¹ ist -CN.
Verbindung nach Anspruch 30, die die Formel hat:
worin R¹, R⁵, R¹⁸ und R²¹ in Anspruch 30 festgelegt sind.
Verbindung nach Anspruch 30, die die Formel hat:
worin R¹, R⁵, R¹⁸ und R²¹ in Anspruch 30 festgelegt sind.
Verbindung nach Anspruch 30, 31 oder 32, worin R' -CH₂-OR^a ist, worin R⁸ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem geschützten Cystein; Alkyl-CO-; Arylalkenyl-CO-, worin die Aryl-Gruppe ausgewählt ist aus Phenyl, Biphenyl und Naphthyl; ein Cystein-Derivat der Formel Prot^SH-S-CH₂-C(=NOProt^OH)-CO-, worin Prot^SH eine schützende Gruppe für Thiol ist und Prot^OH eine schützende Gruppe für Hydroxy ist; und ein Cystein-Derivat der Formel Prot^SH-S-CH=C(-OProt^OH)-CO-, worin Prot^SH eine schützende Gruppe für Thiol ist und Prot^OH eine schützende Gruppe für Hydroxy ist.
Verbindung nach Anspruch 33, worin R¹ -CH₂-OR^a ist, worin R^a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus S-Fm-O-TBDMS-Cystein; Butyryl; (Trifluormethyl)cinnamoyl; Cinnamoyl; einem Cystein-Derivat der Formel Prot^SH-S-CH₂-C(=NOProt^OH)-CO-, worin Prot^SH Fm ist und Prot^OH Methoxy ist; und einem Cystein-Derivat der Formel Prot^SH-S-CH=C(-OProt^OH)-CO-, worin Prot^SH Fm ist und Prot^OH MOM ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, aufweisend eine Verbindung nach einem der vorgenannten Ansprüche.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34 in der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für eine Methode zum Behandeln eines an Krebs erkrankten Sängertiers, wobei die Methode das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung an das erkrankte Säugetier umfasst.
Verwendung nach Anspruch 36, wobei das Säugetier ein Mensch ist.
Verwendung nach Anspruch 37, wobei die Verbindung durch intravenöse Infusion verabreicht wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 36 bis 38, wobei die Verbindung als Teil einer Kombinationstherapie verabreicht wird.