HU229624B1 - Quinazoline ditosylate salt compounds - Google Patents

Description

A ialáltuárty ktuazelinvegyületokre, ezek auhidrát és hidrát diíoziláísóira, valamint. ezek alkalmazására és előállítására vonatkozik. Közelebbről a találmásy a 4-kiaazölinammök dimziláisóira vonatkozik. Ezek a vegyüietek az. erbB családba tartozó különféle- protein tirozin kinázok (PTK-k) inhibitorai, és esnek következtében a fenti kinézek rendfefenes aktivitása által médiáit rendellenességek kezelésében alkafotozhatók.

. A ΡΤΚ-k specifikus tirozii-maradókok foszforilezését katalizálják különféle proteinekben, amelyek a sejtnövekedés és differenciálódás szabályozásában játszanak szerepet [A. E. Wilks, Progress in Grovrth Faefor Research 2, 97-1i (1990); S. A. Courtneldge, Dev. Supp. í. 57-64 (1993):; X A. Cooper, Sémin. Ceíl Bioi. .5(6), 377-397 (1994); R. F, Paalsen, Surfén. immunoi 7(4), 267-277 (1995); A. C« Chaa, Curr. Opin. immunoi. .8(3), 394-401 (1.996)]. Számos PTK-ról kwutatták, kegy nem megfelelő vagy nem szabályozott aktivitása ~ azaz az abnormális ETK aktivitás példáid töl-espresszáláa vagy mutáció következtében - ellenőrizhetetlen sej taővekedéshez vezet

Az ahnojináks protein tirozin kinéz (FIK) aktivitás különféle rendellenességekben játszik szerepet, beleértve pszoríáziszt, reumás arásritiszt, bronehitiszt, valamint a rákot. A lenti rendellenességek hatékony kezelésének fej lesztése állandó és folyamatos kihívást jelent a gyógyászat területén. A FTR.-k erbS családja amelybe a c-erbB-2, az EGEr és· az erbB-4 is tartozik - a PTK-k egyik csoportja, amely terápiás célpontként a figyeteet magára vonta. Az érdeklődés középpontjában vari jelenleg az erbS családba tartozó PTK-k szerepe a hiperproliferattv rendellenességekben, és különösért a rosszindulatú humán daganatokban. A megnövekedőit EGEr aktivitás például a netn-kis sejtes tüdörákkaX bóiyagrákkal ás fej- és nyafcrákkal van összefüggésben. Ezenkívül megnövekedőit e-erbB-2 aktivitás a mell-, petefészek, gyomor- ós hasnyálmsngy-íákb&a játszik szerepet. Estnek következtében az efbS családba tartozó PTK-k gátlásával olyan rendellenességek kezelhetők, amelyek jellemzője az erfeB. családba tartozó PTK abnormális aktivitása. Az erbB családba tarfeze PTK-k biológiai szerepet, és különféle betegségekben való részvéteiét például az alábbi irodalmi helyeken Ismertetik: US 5773476 számú szabadalmi 'leírás; WO 99/35146 szántó szabadalmi publikáció; M. C. Hong és munkatársai, Senrinars in Oneolegy 26(4), Supp.1. 12, 51-59 (1999. augusztus); Ullrich és munkatársai, Celí 61, 203-21.2 (1990. április 20,); Mödjsahedi és munkatársat. Inti X of Oncology j3, 3.35-342 (I99S); és X R. Woodínau, Pbarmacol. Ther. .82(2-3), 241-25Ö (1999).

A FCT/EE99/'ÖÖÖ48 számú, 1999. január öü-án bejelentett, és WO 99/35146 számon 1999. július 15-én publikált nemzetközi szabadalmi bejelentésben PTK-kai ismertetnek, beleértve az erbS családba tartozó PTKkaí is. .A festi, publikált szabadalmi beielemésben biciklusos heteroaromás vegyületeket ismertetnek, többek között az lfo(3-kiór-4[<3-íiuofoenfei)ofé]feniij~6-[5-í{(2-(meíánszfofofól)etdjmmno}meiil)-2-feríl]-4-k«razölinanünt; [4-(3-fluorbenziloxi)~3~klőrfénilj-(6-Í2-[(2-metá!3szítifonil-ei.ü;3míiKí)toeííl]tiazeí-4-ii}--kfeazolfo-4~ il}--amfét és [4(3-fíaorbeí3zik>xi)3 -hrómfemÍ}-(ö~(.S~fi2-metánszuifonil-etdan«ae)mstil]fürán-2-ilÍktííazoIm-4iij-ammt, vakunint ezek hidroMoriósóit. Ezek a vegyüietek gátolják az erbB -családba tartozó PTK-kai, Azonban a diímdtokferidj-'SÓkkai az a probléma, hogy ezek nagy mennyiségű vizet kötnek meg olyan nedvességtartalom [például 20-75% relatív nedvesség (RH)] melleit, amellyel érintkezésbe kerülhetnek, ha gyógyszerként

98618-3072S „

alkalmazzák azokat. Essek kövmkeztében e vegyítetek gyógyszerként történő alkalmazhatósága korlátozott, hacsak speciális kezelési és tárolási módokat nem alkalmaznak,

A találmány a 4-kinazohnamínok áj difozilátsöiotík felismerésén alapul, amelyek erbB családba tartozó PTK inhibitorként alkalmazhatók. Ezeknek a ditozilátsőknak nedvességmegkötó talajdosságaik jobbak, mint a szakirodalomból máért 4-kíwolteató di(hidrokk;r;á}-sék ilyen tsdajdoaságai. Ezenkívül a találmány szerinti vegyítetek kristályos formában állíthatók elő, ezérí fizikai stabilitásuk fokozott Ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti dltózfiátsők sokkal kevesebb mennyiségű vizet kötnek meg egy széles sebességtartományban, és fizikailag stabil kristály formában állíthatók elő, ezáltal gyógyszerként, történő alkahnazhatőságnk jobb, mim az ismert vegyületeké.

A találmány első tekintetben (!) általános képletü vegyületekre, vagy ezek anhídráí és hidrát formáira vonatkozik, ahol

R; jelentése- Cl vagy Br;

X jelentése öl, N vagy CF; és

Hét jelentése tízzel- vagy fcrárgy üsd.

A találmány második teklntetl>ee (11) képletü vegyüleíre, vagy ennek anhidrát és hidrát fotóira vonatkozik.

A találmány harmadik tekintetben gyógyászati készítményre vonatkozik, amely egy (1') általános képletü vegyülök vagy annak anhsdráí vagy fodrát tótól. gyógyászatiig hatékony snennyiségót tartalmazza.

A találmány negyedik tekintetben gyógyászati készítményre vonatkozik, amely a (11) képfotó vegyület, vagy annak ajtókat vagy hidrát, formái győgyászaíifog hatékony mennyiségét tartalmazza.

A. találmány ötödik tekintetben egy (1) általános kepfóíü vegyidet, vagy annak aíihisrát vagy hidrát formája, gyógyászatban történő alkalmazásra.

A találmány hatók tekintetben egy (1) általános kőpfctó vegyület, vagy annak anhidrát vagy hidrát fottója alkalmazása egy erbB családba tartozó ETK abnormális aktivitásával jellemzett rendellenesség kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.

A leírás ábráit röviden az alábbiakban ismertetjük..

As 1. ábrán látható az N~f3~tóóM-((3-fiuorhenzil)oxi]fojdi j fo~lS“({(2-(meíáiJszüIfotól)e;il]ajtóso)mefii)-2-.foril}-4-klnazolisamín-ditozilát-ajfoíőrát por rbotgeoáifíhíkciős görbéje.

A 2. ábrán látható az N-{3-k!őr-4-f(3-fltiorbenzll)oxíjfe'nill-6-(5-( {[2-(meíánsznlfonjl)ejílj;mjin<í:}O3ieH·)2-foriij-4-kinazolin;m«ir-ditozdát-menofodrát por rötógejfolftrakcíós görbéje.

A 3, ábra (a) része az hh{3-klór-4-(tó-Su<-rt>eF!zjl)ox.i]fefol}-6-j5-(í[2-(ffiefonsztefond}eül]an5fooi!netli}~2-&rilj-4-kiöa2olínand3-m<ínohidtát-dUsfolát és (fe) része az N-í3-klór-4-rt3-flaorbenzj|)oxl]fetóll-6-[5<{[2-(tótós23ílfóml)etíl.latHtHo) asetil)-2-fenfii-4-kinazölinamin-dí(hidrokioríd)-só viz szorpciós görbéit tntitada.

A 4. ábrán hasonlítfok össze az N~i3~klór-4-[(3-iIa«rfesmál}otó]fetó!j-6-!5-( jp-tmetójisztófondjedljjtóno jmefil)-2~fiwil1-4Ahiazohmmml·-Jnooohkfoh-dhö2iίáΐsó és a dl(hídrokiörld)~só víz szorpciós görbéit.

Az 5. ábrán látóié sz N-p-kIÖr-4«[(3-8«<Mbetól>>sÍ]fenílí:-ó-f.S-({i2-(metánszöÍlbmí)eöl]a;nlnoloretil)-2-foi’irj-4-kina?;ohíia!nin-di.tözílát ajtókét és monohidrát kristályos formájának por röatgeadifffohtóös görbéje a stabilitási vizsgáját előtt és alán. A felső ábrán láthatók a tiszta kristályos formák görbéi. A középső ábráit láthatók a 7% RH-val ekvivalens vfzaktivításü szuszpenzióval kapott kiindulási és 1 napos eredmények.. Az alsó ábrán láthatók a 15% RH-val ekvivalens vízakirvilású szuszpenziő· kiindulást és 1 napos eredméa-yet.

A találmányt részletesen az alábbiakban ismertetjük,

A leírásban hatékony mennyiség -alatt egy gyógyszer vagy gyógyászati hatóanyag azon mennyiségéi érijük, amely egy szövetbe®, rendszerben, állatban vagy emberben egy kutató vagy egy orvos által elvárt biológiai vagy gyógyászati választ váltja ki, Ezenkívül győgyászaíilag hatékony jaesnyíség* alatt azon mennyiségei érijük, amely egy betegség vagy rendellenesség vagy mellékhatás jobb kezelését, gyógyításai, nsegetözéséí vagy enyhítését, vagy egy betegség vagy renéeilesiesség kifejlődés;' sebességének csökkenését eredményezi agy betegben a fenti mennyiséggel nem kezelt 'megfelelő alanyhoz viszonyítva, A fenti kifejezés magába® foglalja azokat a mennyiségeket is, amelyek hatékonyan fokozzák a. normális fiziológiai funkciót.

A leírásban az alkiE kifejezés egyenes vagy elágazó láncú széntódregétmsoportöí jelent, amely 1-12 szénatomot tartalmaz. Az a&öcsopertra példaként említjük - a korlátozás szándéka. nélkül · a metil-, etil-, izopropíl-, sr-propil-, n-bofil-, ®-peniil-, feofeoíilcsoportoí és hasonlókat.

Magától értetődő, hogy az alábbi kiviteli alakok az (í) általános képleté vegyületek és a (11), (111) vagy (ÍV) képletű vegyületek körébe tartozó vegyületekre vonatkoznak, amelyet a leírásban definiáltunk, hacsak az egyes képletek dsfioíciój-ával -specifikusan nem korlátoztuk, vagy egyébként specifikusan nem korláteztök. Magától értetődő az is, hogy a találmány.szerinti megvalósítások - beleértve az alkalmazásokat, készítményüket és eiőáilsiásl eljárásokat amelyeket az (1) általános képlei® vegyületekre Ismertettünk, ugyanúgy .alkalmazhatók a (11), (Hí) és (IV) képletű vegyületekre is.

A fentiek szerint a találmány szerinti vegyületek kóréhe tartoznak az (I) általános képlet® vegyületek vagy ezek anhídrát vagy hidrát tonnái, ahol R_} jelentése Cl vagy Br, X jelentése CH, N vagy CF; és Hét jelentése furán vagy ísazol.

Az (I) általános képletű vegyületek CH5SO2CH2CK2NÍICH2 oláallánoa a ífei csoporthoz bármely arra alkalmas helyzetben kapcsolódhat. Hasonlóképpen a kinazolin mag feailcsoportj a szintén a Hét csoport bármely megfelelő helyzetéhez kapcsolódhat.

Egyik kiviteli alakban R_s jelentése Cl; X jelentése CH; és Hét jelentése (urán; előnyösen (H) képletű vegyület vagy ennek-anhidráí vagy hidrái formája.

A (H) képletű- vegyület kémiai -neve N-{3-klőr“4d(3-fiuoíbeözi:l)ox5]foniH~6-[5-({[2-(metánszulfouií)etiljamino} metó >2-&ril]-44cmazolinamin~áitozilát..

Egyik kiviteli alak szerint a vegyidet a (11) képlett» vegyület inoaohidrát formája. Egyik kiviteli alakban a moaohidrát fonna víztartalma 1,5 - 3,ö, előnyösen 1,7 - 2,5, még előnyösebben í,8 - 2,2 tömeg%>

Egy másik kiviteli alakban a vegyület a (11) képletű vegyület anhidrit formája. Egyik kiviteli alakba® az anhidráí tonna víztartalma kisebb mint 1,5, előnyösen kisebb mint 1,0, még előnyösebben kisebb mint 0,5 tömeg%.

Egy további kiviteli alakban a vegyület a (H) képletű vegyület, amelyre jellemző, hogy por rőntgendií&akciós görbéje az. 1. táblázatba® feltüntetett csúcsokat tartalmazza..

.

I. táblázat

Két thetn (fok)*	Ráesáííaadő (Angströns)
4,8	IS
8,7	10
18.0	4,9
18,9	4,7
21,0	4,2
22,3	4,0

♦CuKa -sugárzás alapján, K«2 eháwlítva· a csúcs lokaliaálása «lőö.

Egy további kiviteli alakban a vegyűlet a (II) képletü. vegyűlet, amelyre jellemző, hogy por röstgendiffeakciós görbéje a Π, táblázatba» feítőuletett csúcsokat tartalmam.

HdáSlfegi

Két théta (fők)*	Rácsálfonőó (Ángsiröm)
6,6	13
8,7	10
11,5	7,7
18, i	4.9
21,1	4,2

*Cn K.« sugárzás alapján. K«2 eitávöíítva a csúcs lokalizálása előtt.

Egy utásík kiviteli alakban R_t jelentése Cl; X jelentése CM; és Hét jelentése tiazol; előnyösen a vegyűlet a (l.lí) képletü vegyűlet. vagy annak autóárát vagy hidrát formája.

A (111) képletü vegyűlet kémiai neve [4~(3-ön0.thenzilosi)-3”którfmsil|-(Ő-(2'-i((2-metánszalfomletüsmiöo)meíiljtiazöÍ-4-ií}tónazo»n-44i)-amm~ditoziiáL

Egy további kiviteli .alakban Rí jelentése Br; X jelentése CH; és Hét jelentése furán; előnyösen· a. (IV) képletű vegyűlet vagy annak autóárát vagy hidrát tormája.

A (IV) képletü vegyidet kémiai neve l4-(3-flaorbenziloxi)-3-brómfeml!-(6-{5-((2-rít«iássznllbrsiletiian«no)mettl'Jfuító5-2-tllkfa&e:<}lin-4-t.l)“3aMn-<Ütt>zjlál,

Az (1) általános képletü vegyületek - beleértve a (H), (Hí) és (IV) képletü vegyületeket is · körébe tartoznak a tiszta anhidráí vagy hidrát fonnák, valamint a feidrát ss autóárat fonnák eiegyet. Magától értetődő, hogy a fenti vegyületek közé tartoznak a kristályos vagy amorf tonnák, és a kristályos vagy amorf fonnák elegye! rs.

Moha .gyógyászati alkalmazásra az (1) általános képfetű vegyületet vagy annak' anbiárátiát vagy hiárápáí terápiása» hatékony mennyiségben nyers vegyűlet formájában is adhatjuk, a hatóanyagot gyógyászati készítményben is prezentálhatjuk.

Értnek megfelelően a találmány tárgyát képezik gyógyászati késrftosavek is, amelyek az (SE) általános

.. y képíetö. vegyületek vagy ezek anbidrát vagy hidrát formái terápiásán hatékony mennyiségeit és egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóaaysgot, híghóanyagot vagy egyéb segédanyagot tartalmaznak, ahoi a készítmény kapszula, tabletta, per .készítmény vagy .granulátum formájába» kiszereli, orálisan adagolható formában van.

Az Π)· általános képlet® vegyületek vagy ezek anhidrát és hidrái formái a feni megadottak. A hordozóanyagoknak., highóanyagoknak vagy segédanyagoknak olyan értelemben kell «Ifogatdiatónak. lenniük, hogy a készítmény többi komponensével kompsísbihstíek kell leaaíűk, és aem lehetnek veszélyesek a reeipiensre nézve. A gyógyászati készítmények előállítására egy megfelelő eljárás, amelynek során az (1) áhalános képlet® vegyüíetet vagy annak anhidrát vagy hidrát formáját egy vagy több gyögyászatíksg elfogadhatóhordozóanyaggal, higitóanyaggaí vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük

Az (í) általános képlete vegyületeket vagy ezek anhidrát vagy hidrái formáit bármilyen adagolási módra alkalmas készitménvnyé formálhatjuk, és a megfelelő adagolást mód a kezelendő betegségtől; valamint a kezelendő alanytól függ. Megfelelő· gyógyászati készítniények az orális, rektsiis, nazális, topikálís (beleértve a bükkáhs, szublinguális és tmnszáerraális utat), vagijfelfo vagy paremerálís (beleértve az intramuszfcnláris, szubkután, intravénás és közvetlenül az érintett szövetbe adott) adagolási formák, vagy a belégzéssel vagy befüvássaí történd adagolásra alkalmas formák. A készítmények. adott esetben fizikaslag. elkülönülő dózisegységek formájában varnak, és ezeket a gyógyszerikészítésben szokásosait alkalmazott eljárásokkal állíthatjuk elő.

Az. orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények fizikailag elkülönülő egységek, például kapszulák vagy tabletták; porok vagy grannlák; vizes vagy nem-vizes folyadékokkal alkotott oldatok vagy szüszpeaziók; ehető habok vagy krémek; vagy ólaj-a-vizben iipttsú folyékony emulziók, vagy viz-az-olajban típus® folyékony emulziók tehernek.

Például tabletta vagy kapszula formájában történő orális adagolásra a hatóanyag komponenst egy orális, nem-toxikus, gyógyászatilag· .elfogadható inért hordozóanyaggal, példán! etanollal, glicerinnel, vízzel vagy hasonlóval kombinálhatjuk. A porokat ágy áühhaíiuk elő, hogy a vegyüíetet megfelelő finom méretre aprítjuk, és· összekeverjük egy hasonló mérette aprított gyógyászati hordozóanyaggal, például ehető szénhidráttal, így például keményítővel vagy msnrnttsl. A készítmények tartalmazhatnak ízesítőszereket, konzerválószereket, dsszpergálószerekei és színezőanyagokat Is.

A kapszulákat úgy állítják elő, hogy a fontiek szerint előállítunk egy poreiegyet, és formázott zselatin tokba töltjük. A töltési művelet előtt a -porelegyhez adhatunk csúsztató- és síkosítöanyagokat, példáid kolloid szdfoisim-dioxidöt. talknmof, magttézhaa-sztearátöt, k&loittffi-sztearátot vagy szilárd pobfetiiéngiikoij-í. Dezíntegráló- ős szolobiiizálószers, például agar-agsrt, kalcium-karbonátot vagy nátríam-karbonátot is adhatunk, hözzá, hogy a gyógyszer hozzáférhetőségét javítsuk a kapszula bejuttatása után.

Ezenkívül kívánt vagy szükséges esetben megfelelő kötőanyagokat, esúsztaiőnrsyagoiütt, dezlntegrálöszereket és színezőanyagokat is bevihetünk az elegybe. Megfelelő kötőanyagok például a keményítő, zselatin, természetes cukrok, például glükóz vagy béta-laktöz, keményítő alapú édesítőszerek, természetes és szintetikus gumik, például akácmézga, tragaatgyanta vagy aáfcrium-algmát, kaboximetil-cellalóz, polifetilénglikoí}, viaszok ős hasonlók. A fonti dőzisfonnákbaa alkalmazott osúszíatóanyagok például a nátríüm-oleát, nátríiun-sztearát, magnézium-sztearáu nátriam-besizöát núírfers-aeetát, «átrium-klond és hasonlók- Á dezmíegrálöszerek köze tartozik például a kemény ítő, metil-eellulóz, ugar, bernonit, xamángyanta es hasonlók. A tablettákat például úgy állítják elő, hogy előállítjuk a porelegyet, granuláljak vagy szárazon granuláljuk hozzáadjuk a csúszlatótmyagot és a dezlmegrálószert, és tablettává préseljük. A porelegyet ügy állítjuk elé, hogy a megfelelően aprított vegyületet egy fentiekben ismertetett Ingítóanyaggal vagy bázissal és ado-tt esetben kötőanyaggal, például karboximetil-celfulózzul, algínátfal, zselatinnal vagy polifvisdl-ptrrolldonj-nal, egy oldat retardáassal, például paraffinnal, egy reszorpciő gyorsítóval, például egy kvaterner sóval és/vagy egy abszorbeáló szerrel, például bentoníttal, kaolinnal vagy dikslcíunvfoszíattal összekeverjük. A porelegyet ágy .granulálhatjuk, hogy egy kötőanyaggal, például egy sziruppal, keményítő pasztával, akácmézgával vagy ceMózos vagy polimer anyagok oldataival nedvesítjük, és egy szitán átnyomjuk. Alternatív megoldásként a granulálási úgy is végezhetjük, hogy a porelegyet íabtetíáző gépen vezetjük át, és esnek eredményeként granulákká törött, tökéletlenül fonnák hengereket kapunk. A graaulákat sikoslthatjnk, hogy a íahlettázó szerszámhoz való tapadást megakadályozzuk, a sikositást sztearinsav, sztearáí só, tálkára, vagy ásványolaj hozzáadásával végezhetjük. A síkosított elegyet ezután tablettává koinpresszálhatjuk. A taiabnány szerinti vegyüieteket szabadon folyó inért hordozóanyaggal is összekeverhetjük, és közvetlenül tablettává préselhetjük anélkül, fogy -gfattulálást vagy száras granulálási végeznénk. Készíthetünk egy tiszta vagy opak védőbevonatot is, amely sellakból álló szigetelő bevonatból, egy cukorból vagy polimer anyagból álló bevonatból, és egy viaszból álló fényes- bevonatból áll. Ezekhez a be vonatokhoz festékanyagokat is adhatunk, hogy a különféle egységáózlsokat tuegkülönböztessSk,

Az orálisan adható folyadékokat, például oldatokat, szirupokat és elixíreket dózisegység formában állíthatjuk elő, amelynek adott mennyisége a vegyűlet előre meghatározott: mennyiségét tartalmazza. Á szirupokat úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyűletet megfelelően ízesített vizes oldatban oldjuk, míg az etixlrek előállítására nem-toxikus, alkohol típusú vivöaayagot alkalmazunk. .A szuszpenziókat úgy állítjuk elő, fogy a vegy&letet egy nem-toxikus vivöanyngb&n dlszpergáijuk, Szoluhllizálö·- és: emulgeáioszereket, például etoxtfezett ízoszteard-alkohötofot és potifoxl-eí:llén)-szi5rbíí--étereket, koozerválőszereket, ízesítő adalékanyagokat, például feeomsnta olajat, vagy természetes édesítőszereket, vagy szacharint vagy' egyéb mesterséges édesítőszereket és hasonlókat Is adhatunk a készítményekhez.

Adott esetben az orális adagolásra alkalmas dózísegység készthnónyeket mikrokapszulázhatjuk. A készítményt ügy is előállíthatjuk, hogy nyújtott vagy hosszantartó hatóanyag felszabadulási: hiztosíístjnk, foldáttí a szeuxtsés anyagot polimerekbe, viaszba vagy hasonlóba ágyazzuk be, vagy azzal bevonjuk,

Az (I) általános képletű vegyüieteket vagy ezek anbi&át és hidrát formáit hposzősaás bejuttató rendszerek, például kicsiny uailameíláris hólyagok, nagy unifomerráíis hólyagok és xmdüiameHaris hólyagok formájában is adagolhatjuk. A liposzómákat különféle fosztó!iptdekböl, például koleszterinből, sztearil-aminból vagy fosziatidihkoímokből állíthatjuk elő.

Az (1) általános képletű vegyüieteket vagy ezek. anhidrát és hidrát formáit monoklonális antitestek, mint egyedi, hordozóanyagok alkalmazásával is bejuttathatjuk, amelyekhez hozzákapcsoljuk a vegyüleimolekulákat, A vegyüieteket oldható polimerekkel, mini irányítható fotóanyag-hordozókkal is kapcsolhatjuk, A fenti polimerek közé tartozik például a poll(viaii~ptrro!idon), pirán kopolirner, polí(hidroxipropihnetakrilamid}-fonol, polí(hldiOxíet»sszparagwsavamíd)-fenol, vagy palmhoil-maradékokkal szubszthuák poli(etdétmxíd)~pohiizm. Ezenkívül a vegyüieteket biológiailag lebontható polimerekkel is kapcsolhattuk, amelyek a hatóanyag szabályozott felszabadulását biztosítják, ilyenek például a pchíetsav, pohfepszifon-kaprolakíon), pohfhldroxivajsav). p<risoríoészíerek, poliacetáiok, polkdfoidropirán)-ok, pohfoísaoakrdáó-ok és a hidrogélek térhálósított vagy umfipaíikus blokk kopolimeríet.

A transzdertnálts adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket különálló tapaszok formájában, állíthatjuk elő, amelyek a recipleos bőrévei -szoros kapcsolatban maradnak hosszabb időn keresztül. Például a hatóanyagot a tapaszból iontoforézlssel juttathatjuk be {általános teását lásd Phamaeeuticaí Research 3(ö), 318 (19S6)].

A íopikálss adagolásra .alkalmas gyógyászati készítmények formája lehet balzsam, krém, szuszpcuztó, kanosöszer, por, oldat, kenőcs, gél, permet, aeroszol vagy olaj.

A szem vagy egyéb külső szövetek, például a száj és a bőr kezelésére előnyösen helyileg alkalmazandó balzsam vagy kréta formájában lévő készítményeket alkalmazunk. Ha balzsam fbtműjú készítményt állítunk elő,, a hatóanyagot egy paraffin típusú vagy egy vízzel elegyedő kenőcs alapanyaggal keverjük össze. Alternatív módon a hatóanyagot egy olaj-a-vizbes típusú alapanyaggal vagy egy víz-az-oiajhan típusú alapanyaggal krémmé is íőnnálhatjuk.

A szembe történő íoplkális adagolásra. alkalmas gyógyászati készítmények köze tartoznak a szemcseppek, amelyekben a ha-íóanyag egy megfelelő hordozóanyagban, különöse® vizes oldószerben vaa oldva vagy ssuszpenáálva.

A szájba történő tóptkáhs adagolásra alkalmas gyógyászait késztímányek közé tartoznak a pasztillák, gyógycukorkák és szájvizek..

A rektális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket kúpok vagy beöntések formájában állííhatjuk elő,

A nazális adagolásra alkalmas gyógyászán készítményekben a hordozóatryag egy szilárd anyag, például egv durva por, amelynek részecskemérete például 26 - 500 makro®, amelyeket beszivással, szippantással, azaz .gyors inhalálással adagolunk az orrjárstón keresztül egy port tartalmazó konténerből, amelyet az orrhoz közei tartunk. Ha a hordozóanyag folyékony, megfelelő készítmények a nazális permetek vagy orreseppek, például a hatóanyag vizes vagy olajos oldatai, inhalálással történő adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények közé tartoznak a finom részecskeméretű porok vagy ködők, amelyeket kSlőnféle típusú, mért adagokat biztosító nyomás alatti aeroszolok, aeroszol-készülékek vagy ínsttuffláforok segítségével állítunk elŐ..

A vaginába adagolásra alkaltnas gyógyászati készítmények formája lehet, pesszárium, iatnpon, krém, gél, kenőcs, hab vagy spray készittnény.

A paronteráiís adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények közé tartoznak a. vizes és nem-vizes steril injekciós oldatok, amelyek aníloxidánsokai, pufiereket, bakíericszfaSiktss szereket, és a készítményt a reclpleos vérével izotőníássá tevő oldatokat snrtaknttzhatnák: és a vizes vagy nsnt-vizes steril szuazpenzlók, amelyek szuszpendálószerekeí és sűrítőanyagokat tartalmazhatnak. A készítmények formája lehet ogységdőzís vagy több dózist tartaímtizö konténer, például ezeket fagyasztva szárított ílíoíihzáít) állapotban tárolhatjuk, amelyhez csak steril cseppfolyós hordozóanyagot, például ípfekciö készítésére alkaltnas vizet Mi adni közvetlent a felhasználás előtt. Az azonnali használatra való injekciós okiatokat és sznszpenzíókat steril porokból, gtatnslákbói és tablettákból állíthatjuk elő.

Magától értetődően a fent specifikusa® említett komponensek mellett a készítmények a gyógyszerkészííésben szokásosat! alkalmazóit egyéb szereket is tartalmazhatnak a kérdéses készítmény típusától függően, például az orális adagolásra alkalmas készítmények Ízesítőszereket tartalmazhatunk..

Az említett abnormális PTK aktivitás valamely erbB családba tartozó PTK aktivitás, amely, különösen emlős egyedisen, eltér a várható: «orrnál erbB családba tartozó protein kináz aktivitástól. Az erfeB családba tartozó PTK. abnormális aktivitása lehet például az aktivitás abnormális növekedése, vagy a PTK aktivitás időzítésében és/vagy kontrolljában lehet rendellenesség. Az ilyen abnormális aktivitás ekkor példáid a protein kináz ttilexpnesszfojáfeol vagy wláctójából eredhet, amely nem megfelelő vagy sem kontrollált aktivitáshoz vezet. Ezenkívül magától -értetődő, hogy a nem-klvánatos PTK aktivitás egy abnormális forrásban, például egy daganatban is előfordulhat Ez azt jelenti, hogy a PTK aktivitás szintjének nem szükségszerűen kell abnormálisnak lennie ahhoz, hogy rendellenesnek tekintsük, ha az aktivitás egy abnormális forrásból származik.

Az (l) általános képletü vegyüietek vagy anhidtát és hidrát tonnáik egy vagy több erbB családba tartozó PTK. inhibitorai, és mint olyanok, emlősökben, és különösen emberben olyan rendellenességek kezelésére nyernek alkalmazást, amelyekre az abnormális PTK aktivitás jellemző. A talábnssy egyik kiviteli módja szerint a kezeit rendellenességre EGFr, c-erb-B2 és c-erfe-B4 kozni választott legalább egy erbB családba tartozó PTK abnormális aktivitása jellemző. A találmány másik kiviteti módja szerint a kezeit rendellenességre EGFr, c-erbB2 és e-erb~B4 közül választott legalább egy erbB -családba, tartozó PTK abnormális aktivitása jellemző.. A találmány szerion kezelési éijárits- egyik kiviteli módja szerint az (1) általános képletü vegyület vagy annak anhidrát vagy hidrát formája EGFr, c-erb~B2 és c-erb-84 közül, választott legalább egy erbB családba tartozó PTK-t gátol, A találmány szerinti kezelési eljárás másik kiviteli módja szerint az (l) általános képletü vegyület vagy annak anhidtát vagy hidrát formája EGFr, c-erb-B2 és c-erb-B4 közül választott legalább két erbB családba tartozó PTK-t gátol.

A fent említett rendellenesség bármely olyan rende&nesség lehet, amelyre jellemző- abnormális PTK aktivitás. Amint azt a fentiekbe® említettük, az ilyen rendellenességek közé lartirzoak - a korlátozás szándéka oélköl - a rák és a pszoriázlsz. Egyik előnyös kiviteli mód szerint a rendellenesség a rák, Egy még előnyösebb kiviteli mód szerint a rák nemökisseytes tüdőrák, hólyagrák, prosztatarák, agyrák, fej- és nyakrák, mellrák, peteíeszek-rák, gyomorrák, vastag- és végbél-rák vagy hasnyálmirigy-rák.

Az (!) általános képletü vegyület vagy annak anbidrái vagy hidrát fontját gyógyászatilag hatékony mennyisége különféle faktoroktól függ, beleértve - a korlátozás szándéka nélkül - az- emlős életkorát és testtömegét, a kezelést igénylő adott rendellenességet és annak súlyosságát, és- a készltioésy természetét, valamint az adagolás módját, végső soron a kezelést végző orvos vagy állatorvos megítélésére van hízva ezen mennyiség meghatározása, Rendszerint az (I) általános képletü vegyületeket vagy ezek atibidrát és hidrát formáit Ö, i - 100 mg/reeipiens iemles) testtömeg, kg/nap, es még általánosabban 1 - 10 sHgÚesttömeg kg/nap dózisban alkalmazzuk kezelésre, Az. elfogadható napi dózisok körülbelül 0,1 - körülbelül 1Ö00 m-g/hap, és előnyösen körülbelül 0,1 - körülbelül, löö mg/nap tartományban lehetnek.

Áz. (I) általános képletü vegyüietek vagy anhidrát vagy hidrát formáik gyógyászatban alkalmazhatók, és olyan mtöeifenességek kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására, amelyekre legalább egy erbB családba tartozó PTK rendellenes aktivitása jellemző. Á találmány egyik kiviteli alakjában az előállított gyógyszer olyan, rendellenesség kezelésére alkalmazható, amelyre EGFr, c~erb-S2 és c-erb-B4 közül választott legalább egy erbB családba tartozó PTK abnormális aktivitása jellemző. A találmány másik kiviteli alakjában az előállított gyógyszer olyan rendellenesség kezelésére alkalmazható, amelyre EGFr, e-etb-B2 és c-crb-B4 közül választott legalább két erbB családba tartozó PTK abnormális aktivitása jellemzője; Az alkalmazás egyik kiviteli módja szerint a gyógyszer előállítására alkalmazott (i) általános képletü vegyüietek vagy azok anhidrál vagy hidrát . 9 .

formái EGFr, «*erfe~B2 és c-erb-B4 közül választod legalább egy erhB családba tarfozó PTK-t gátolnak. Az alkalmazás másik kiviteli módja· szerint a gyógyszer előállítására alkalmazott (1) általános képfetü vegyületek vagy azok arthidrát vagy hidrát lőrröáí EOF'?, e-erb~B2 és e-erb~B4 közül választott legalább egy erbS családba tartozó PTK-t gátolnak..

A kezelt rendellenességeket a fentiekben ismertettük.

Az (1), (II), (Ili) és (IV) képfetü vegyületek szabad bázis főméit és hidroklorid sóit a PCT/BP99/00Ö48 számon 1999. jarmár 8-án benyújtott, és WO 99/35146 számon 1999. július 15-én publikált nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismerteted eljárások szerint állíthatjuk elő. A fenti eljárásokat vázlatosan az A) reakcióváziat szemlélteti, Á speelhkus oldal és sor referenciák a WO 99/35146· szarná szabadalmi publikációra vonatkoznak. A (II) általános képfetü vegyület szabad bázis formáját alkalmaztuk példaként az általános előállítási eljárásban.

Az Aj reakcióváziat szerinti eljárásokat az alábbiakban foglaljuk össze.

Az A) eljárásban egy antim egy biciklusos vegyüfeöel reagáltatok, amely 4-kiórpírítfodín gyűrűt tartalmaz (55. oldal 22-33, sor; 69, oldal 30-34. sor; és 74, oldal 35. sor - 75. okiál 4. sor).

A B) eljárásban az A) eljárás szerint előállítóit termékei egy beterearií-ón reagenssel reagáltatjuk (55. oldal 33, sor - 56. oldal 9. sor).

A C) eljárásban az l,3-dfexolán-2-ii-védöex<spött eltávolításával felszabadítjuk az aldehidet (56. oldal 1MS. sor).

A O) eljárásban egy aldehidet egy árumnál reagáltatank reduktív amiuálással (56. oldal 20-32, sor; 29. példa - 100, oldal, 18-29. sor),

A (11) képletű vegyületek azaz a N-j3-kiőr-4-j(3-őm>rberszsl)osi]fenilj_:-ő”í5-({í2-(mstánszttlfoíiií)edljzndno}metií}~2-&rii]-4-kinazelkntmín-dtfozsláíot két elköfoníthelő formában állítottak elő, anhklrát formában l(Ii’) képfetü vegyület a B) reakeióvázlafoo] és monohidrát formában ((Ii) képfetü vegyület B) reakcióvázlat»»]. A fenti fonnák közötti összefüggést a B) reskeióváziatban illusztráljak. Az N--{3-klör-4-({38aorbenzil}oxjjfenii)-6-[5-(;[2-(Kjetá:nszí.:ltoníl)eíijj.a:mÍ3X>)metii)-2-üíril]-4-kín3zoiín;u:rin-dhozilát anlriárát formáját ügy állíthatjuk elő, hogy

a) az 5-{4-í3~kiór-4-(3-ntÍOrbeí)zifoxifeHÍlirK>]-6-kínazolifolifi5rán-2~karbaldehid tozilát sóját ((B) képfetü vegyület a B) reakciós áxlaío-n] 2-(metifezulíbnJÍ)eíÍfem!nnsl reagálásijuk teirahidroíuránban áiízopropil•etil-amin jelenlétében, majd

b) a kapod oldatot nátrfem-trí&cetoxíbórhidríd teinfoklroferános szaszpeaziójába- vezetjük szobahőmérsékleten,

e) 5 N náírium-hsdroxid hozzáadásával a pH-t lö - 11 értekre állítjuk,

d) a szerves telrafodrofohmos fázist elválasztjuk, és

e) a szerves fázishoz para-foludszulfensav-hidrátoi adva előáll ltjuk a ditoziiát aaatdntet A tsláhnány szerinti dnozílátso vegyületek inonolndfáttá történő knetkönverzsoját, majd snhidmítá történő visszaalakítását, a B> reakcióváziat»» szemféitetjük. Az 5- {4-(3-klór-4-(3-ífoorbenzifoxi)aKiiino]-ő~kinazoifoil) forán-2katbaldehtd tozíiát sóját a karbaidehid hidroklorid sójából állítjuk elő ((Á) képfetü vegyület a B) reakcióvázküon]. Az bk(3-kfor-4-((3-ílwrbonzil)oxiífoai1(-ő-[5~( j(2-(nto;át!SZülfoml)edljamido)meti))-2-forilj-4khíazohnamln-ditoziláí és annak snhidráí és monohidrát formájának előállítását példaként szemléltettük.

- 10 Szakember számára nyilvánvaló, hogy az egyéb (I) általános képlelü vegyületek és -azok anhidrátjal és hidrát].»! hasonló módon elóállttbafok.

A Bs reakció vázlat szerinti (A) képlett! vegyületet az A) reakelővázlaton bemutatott stratégiától eltérő különféle, szintetikus stratégiák alkalmazásával állíthatjuk elő, amelyekben fcisazolin és szubsztitoáh imán köztstennékek paíládsum<Ö) által médiák kapcsolását .alkalmazzuk.

A C) reakcsőváziaton ót, pálládium<Ö}-mediélia. kapcsolási stratégiát mutatunk be a B) reákclóváziat szerinti (A) vegyibet előállítására. Az (i) sziidézisúr szerint, amely szakirodalomból Ismert, kereskedelmi forgalomból hozzáférhető 5-formíl-2-&rilbofOE®»m használnak Suzuki-reakoiöban. A (2) · (5) szintézisek: a találmány szerinti különféle kiviteli módokat jelentik, amelyek során: (2) 5-fdi«tox«netti)-2-funlbsm3asavat áJbtunk elő és ezt m situ alkalmazzak a Suzakl-k&pssolásbm. (3) 5-fonml-2,-furilboronsávM· slliíonk elő 2foraídehldböl a fórioil-maradek N,Ö-dinr«til;hidroxilammnal történő in síi» védésével, és azt in sün alkalmazzuk a Sazukí-kapcsolásban, (41 S-forrail-S-forílberonssvat állítunk: elő 5-bróm-2-foraSdebidből a fonml-axa-radék in slta KO^dimeííiíudroxíiamfonai történő védésével, és azt in slta alkalmazzuk a Sozuki-kspesolásban, és végül (5) az in situ- előállított 4-{3-klór-4[(3-fluorbeazil)oxi|aailiaoj-6-!auazoll»itb€«ussavat (amelyet N-{3-klór-4((2-flttOjfeenz}l)oxl3fmií| -ó-jód-4-kinazolinaminból állítunk elő) 5-brőm~2-ikiraldehíddel fordított Suzukikapcsolásnak vetjük alá.

A C) reakcióvázlat reakcióit az alábbiakban ismertetjük a (C), (A) és (B) általános képletekre való utalással.

A C) reákelóvázlat. (1) eljárásában a kereskedelmi forgalomból beszerezhető 5-fcmtd'2-foriiboronsavat, azaz az (A) általános képietű vegyületet, amelyben R. jelentése -C(O)H és Z jelentése -B(OB)j (Frontier Sclestific, Inc.; Logaxt UT). kalaiitlkns pallá(iiom(l))-ntoíháifo .kapcsolásnak vegük alá [Fűre Appl. Chem. 66, 213 (1994); Sysfo. Conmmn. CL 513 (1961)], amelynek eredményeként a kívánt (C) általános képletü vegyületet kapjuk nagy hozamokkal. Közelebbről, a (C) általános képletü vegyületet- ügy állítjuk elő, hogy egy (B) általános képletü vegyületet - ahol I, jelentése jód- vagy brómatom, -előnyösen jódatom és U jelentése szerves csoport a fentiek szerint - 1,0 - 1,5 molefodválens 5-fonnÍl-2-&ríiboransawaI elegyítünk éteres oldószerben, például dletil-éterben, tetrahídroturánbas, dioxánfean, efiíápglikol-dtotil-éterbes (más néven 1,2diefoxietánban) vagy etiléaglikol-dimetil-étöben (azaz 1,2-dnnstoxietánbau) vagy DME-ben. Ezután hozzáadunk egy palládmmkatalizátort, például patiádmm(lí)-aceiátot, palládinoűjlj-kloridoi, saénhordozós palládiumot, diklórj 1, r-bisz(<Sttaut-foszfirm)-fenfocénJpaOádim(H)-t, tetmldsz(nifoiül-foszrin)p&ll:átbu.m(ö>'t, írisz(dibenzibdé:Uieeíon!dipalládi«m(i))'-t, transz-diklőrbisz(tófenii-foszEn)pailádíaöí(n)-í. Előnyös katalizátor a szénhordozős palládium. A reakcióelegyet ezután 25 és 120 °C közötti hőmérsékleten 1 - 24 órán keresztül melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük, és szűrjük. Az oldatot ezután ásványi savval vagy szerves savval, például p-toiaolsza1lbjwv-m.onohldráaal kezeljük, és a (Ü) általános képletü vegyületet ásványi -savval vagy ptofeolszulfortsavval alkotott só formájában magas hozammal izoláljuk.

A (€) általános képletü vegyületet úgy is .előállíthatjuk, hogy az (Á) általános képletü vegyület amelyben Z jelentése B(OHj₃ és R jelentése ~C(Q)(T)W, ahol Q és T jelentése altóloxscsoport, ahol alkil jelentése a leírásban megadod, előnyösen etilesepert, és W jelentése hidrogénatom - nyers oldatát állítjuk elő egy palládiumiöj-mediáka biaril kapcsolásban [Suzuki keresztkapcsolás in: siói előállítod borosa vakkal, lásd J. Org, Chem, .61, 9556 (19961 és az ott idézett irodalmak) egy (B) általános képleté vegyülettel - amelyben L jelentés jód- vagy brómatonr és ü jelentése .szerves csoport ligandum nélküli heterogén katalízis ai•15 · kalinazásával, szénhordözős pslládiutrdtataltzIímTal [a. ligását»» nélküli psOádium alkalmazását lásd Otg. .tett 1, 965 (1999); örg. Frocess Rés, l>ev. 3, 248 (1999) és Tetrahedron Lett. 35, 3277 (1994)'}. A fenti eljárás egy előnyős kiviteti utódja :sxeriot amelyet részlegesen· a C) reakeíóvázlat (2) eljárása mutat,

Ci) ttuarál-liuáíot - azaz egy (A) általános képletű vegyületet, amelyben Z jelentése ti és R jelentése C(Q)(TjW. ahol Q és T jelentése alklloxicsoport, előnyösen etoxiesoport, és W jelentése hldmgéaatom. képezünk in situ, (st) ezután előállftjuk a megfelelő boronsavag ahol Z jelentése 8(01% és R jelentése -C(Q)(f)W, ahol Q és T'jelentése álkiloxiesoport, előnyösen etexicsaporí, és W jelentése hidrogénatom, és (in) a paliádíoro(ö)~nreöíáíta felad) kapcsolással,, a kívánt (C) általános képletű vegyületeí kaptuk.

Az, aljámban éter típusú oldószereket alkalmazunk, A fenti éter típusú oldószerek közé tartoznak - a korlátozás szándéka nélkül - a dieíikéter, tctralddrofűrán, diósán, 1,2-dietoxíetáo és DME. Előnyős oldószer a DME. Megfigyeléseinfe szerint ez az előnyös oldószer jelentős előnyöket biztosított az. egyéb ismert eljárásokkal szemben [Syath. Cornrnun. 28. 1013 (1998)1 az S-fornul-l-furilbonoasav 2-ít»aldei»d-dietíl-acetalből történő szintézise során. Az in slín eiöállitött ő-fiurtjil-S-ftjrílborousav másik megfelelői prekvrzora például a 2~(2~fitdl)1,3-dioxoIán. A festi eljárás előnyei közé tartozik az (A) általános képletű vegyület - ahol Z jelentése hidrogénatom és R jelentése -C(Q)(TAV, ahol Q és T jelentése alkoxicsoport, előnyösen etoxiesoport, és W jelentése hidrogénatom - deproionalása aildl-litiumokkal, előnyösen n-tsaü-.lüíúnimal, magasabb hőmérsékleten (-2ö ^vC-on DME-hen, szemben a -40 ^,}C-kal teirahidroíaránfcan), Az (A) altalános képletö vegyület - ahol 7. jelentése Li és R jelentése -C(Q)íT}W, ahol Q és T jelentése alkoxicsoport, előnyösen etoxiesoport, és W jelentése hidrogénatom - est követő kezelése Irtnikii-botáiíal, előnyösen tnizopropil-feoráísal DME-ben szintén magas konveraóval eredményezi az (A) általános képletö boráfiészlert, ahol Z jelentése S(0-izoproptl);Li és R jelentése -C(Q)(T)W, ahol Q es T jelentés» alksxíesopert, előnyösen etoxiesoport, és W jelentése hidrogénatom, A soron kővetkező Sazukl-kapcsöiáshoz az in situ előállított borát-észtert (A) általános képletű boronsavvá iddrolizáljuk - ahol 2 jelentése 3(01% és R jelentése -€(Q)(T}W, ahol Q és T jelentése alkiloxíesopert, ahol alkil jelentése a lent megadott, előnyösen etí lesöpört, és W jelentése hidrogénatom - először ecetsavval végzett kezeléssel, majd víz hozzáadásával ebben a sorrendben, szobaliöméfsékletest. Megfigyelések szerűd a DME alkalmazásából származó előnyök a letrahldtofeánnal összehasonlítva kiterjednek a. borenstsv koztitermékkei történő palládimn(i)>-H3edrálta diari'l kapcsolásra is, amelynek eredményeként (C) általános képletö vegyületet kapónk. Az eljárás fenti előnyei közé tartoznak a megbízhatóbb hozamok, rövidéhb reakcióidők és a fokozott tisztasági profilok,

A (C) általános képletö vegyöleteket in síin előállított 5-íbrniil-2-(úrfiboronsav - olyan (A) általános képlett! vegyület, amelyben Z jelentése -3(01%. - és egy (3) általános képletű vegyület - amelyben L jelentése jődvagy brómatom és V jelentőse szerves csoport - pullMtutu(Ö)-katalizálta áiarll kapcsolásával is előállíthatjuk [lásd C) reakciővázlat (3) eljárását}, fibbett as eljárásban az aldehid funkciós csoportöt in situ védjük aminállitiátkéot ÍSynlett, 615 (1992)} mint például 2-furaldekÍd és egy szekunder amit! liríuuísoíoroárjak reagáltatásával, amely szekunder amin például snorfolin, N.O-dímetilhídroxílantin, I -rneiiipíperoziH vagy N'jNhN'Mdmettl-· 1,2-eíándÍttrnjft lehet. Ebben az eljárásban előnyős amin az Ν,Ο-dimetilhiöroxilannn. Az sínis-litiát kialakítását úgy végezzük, hogy az amint egy alkil-littunt reagenssel, előnyöset! n-hntitíltlummal kezeljük éteres oldószerben, például tetrahidrolúránban vagy DME-ben, alacsony hőmérsékleten. Az asm'nlltiunr anion oldatát ezután, a 2-íűraldehfddei összekeverve in. situ amutál-lítiátot kapunk, vagyis egy olyan (A)

- 12 általános képletü vegyületek amelyben. Z jelentése hidrogénatom, R jelentése -C{Q)íT)W, ahol Q jelestése NR’R, és R jelentése -alkücxicsoport, előnyösen metoxlesepert, és R“ jelentése egy fest megadott alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, vagy R^: és R” jelentése egymástól függetlenül egy fent megadott alktooport; T jelentése Öli és W jelentése fí. ezt az oldatot azután további ntélekvivaleass ulkit-lítiununal,. előnyőseit n-feutillítmmmal kezeljük alacsony hőmérsékleten, ezáltal lüroml-l Illatot kapunk, azaz olyan (A) általános képletü vegyületet, amelyben Z jelentése Li, és R jelentése -C(Q)(T)W, ahol Q jelentése NR’R’) és R’ jelentése alktloxlcsoport, előnyösen tnetoxíosoport, és R” jelentése egy fent megadott alkilcsoport, előnyösen, snetilosoport, vagy R^Y és R jelentése egymástól függetlenül egy lent megadott alkilcsoport; T jelentése O-Li és Vé jelentése H. Ezt az oldatot azután alacsony hőmérsékleten Jráikilberáttái, előnyösen trözopropilboráttai kezelve olyan (A) általános képletü vegyületet kapnak, amelybej· Z jelentése -BiOizopropiljjtl, és R jelentése ~C(QX'F)W, ahol Q jelentése NR'RA és R’ jelentése alkiloxicsoport,. előnyösen metoxiesoport, és R” jelentése egy fent megadod alki lesöpört, előnyösen metilcsoport, vagy R’ és R* jelentése egymástól függetlenül egy fent megadott aikilesoport; T jelentése O-Lt és W jelentése H; és ezt 5-fortoil-2-ferilboronsawá hich-olizáljuk oldatban vagy egy ásványi sav, vagy egy szerves sav, például· eeetsav hozzáadásával. Az ily módon in situ előállított 5-fera«l-2-feníboroasavat könnyen alávethetjük a palládiam(Ö)-meáiáka híarií kapcsolásnak, miáltal (C) általános képletü. vegyületet kapunk.

Az előző bekezdésben a (€) általános képleíü vegyüíet előállítására ismertetett eljárás akkor is alkalmazható, ha balogénatommal (Z jelentése bróm- vagy jódatom) szübsztítaálí 2-femldehld-származékoí, előnyösen. 5-bíóíí5~2-ferníílforártí alkalmazunk, azaz olyan (A) általános képletü vegyületet, amelyben Z jelentése brómatom és Rjelentése -CiöH) ijásd C) reakcióvázlat (4) eljárását];.

Alternatív megoldásként a (Cj általános képletü vegyületek előállítására egy olyan szintetikus .stratégiát is alkalmazhatunk, atnelybeo egy N-heterombboronsavat, például egy olyan, (δ) általános képleté vegyületet, amelyben L jelentése Si.OHjj és U jelentése szerves csoport, S-hakígen-2-(ormil&ráíí-szán3azékkal - azaz egy olytm (A) általános képletü vegyülettel, amelyben Z jelentése bróm- vagy jódatom, és R jelentése -C(O)H - reagáltatok palládiumjöj-medíáits bíari! kapcsolásban [lásd C) reakcióvázlat (5) eljárását]. A (&) általános képletü N-heteroaril-boroasav közttemék elöállitásátíí a (B) általános képleíü vegyületet, amelyben L jelentése jódatom és V jelentése szerves csoport, egy alkílmag-tézium-haiogemd reagenssel, előnyösen etHmagíjézimnferomiddal kezeljük. A reakciót étere» oldószerben, például tetrahidrobnáuban vagy DME-ben játszatjuk fe alacsony hőmérsékleten, Ezt az elegyet azután tríaiklíhofáítal, előnyösen tózopropll-borártal kezeljük, majd lassan hozzáadunk egy N-alkii-iitiumot, előnyösen n-butíl-litlumot, miközben a teakciéhömérsékfetet alacsonyan tartjuk. Ezután egy ásványi savat vagy szerves· savat, előnyösen ecelsavat adunk, az elegyhez. Ily módon <B) általános képletü N-beíeroartl-bomnsav köztiterméket kapunk oldatban, amelyben L jelentése δ{ΟδΓχ és U jelentése szerves csoport. Az oldathoz azután 5-halogén-2-ftauláehláet {ahol halogén jelentése bróm- vagy jódatom), előnyösen 54>rő«>2-iwaláehídet és egy l&soldószert, például Ν,Ν-dimetilacetaamiáot, egy vizes bázist, például 'nátóum-karbonátot és paSádwamfesttéízátort, például dskiőr-[l_yt’-bisz(difenilfoszi«K>)ferro•eéajpalládimnílij-djldónnetáa addukmmot adunk. Az így kapott oldatot -azután megfelelő hőmérsékleten melegítve biztosítjuk a kívánt (C) általános képletű vegyületté történő konverziót,

A (€) általános képletű vegyületek esőálhtásáoafe: egy eltérő szintetikus -stratégiáját Heck-tipusú reakció alkalmazása jelenti (Bull. Chem. Soo, Jpo, 46, 122ÍI (1973); Heteroeycles 31, 1951 (1991)): Syntbesis, 488 (1984); 1. Org. Chem. 5ö, 5272 (1985)], amellyel a 2-&raidefeideL vagyis egy olyan (A) általános képletü

- 13 vegyületet, amelyben. Z jelentése hidrogénatom és R jelentése ~€(O)H, regioszelektív módon egy (S) általános képletü közüíermékkel kapcsoljuk, ahol L jelentése jód- vagy fcrómatem és U jelentése szerves csoport. A 2taddehid tegioszelektfv, palládium-kstalizalta. arílezése 5-ös helyzetben előzmény stélküii a. kémiai irodalomban. Ebben az eljáíásbas 2-feaklehiö helyen megfelelő módos alkalmazhatók például a 2-feraldehlddietíl-aceíál, 2-t2-tíjril)-l,3-dloxo5án, 2-&ránsav és a 2-füránsav észteret, például metíi-2-feraneát vagy etü-2fumsoát. A (€) általános képletü vegyületek előállítása a fenti eljárással abból áll, hogy egy megfelelő oldószert, például N,N-dimeóifornramsdöt, N-metílpircolidinost, tolnait, dhnetslaeet&midet, vizet, acetordtríh vagy ezek elegyét, előnyöset'! N,N-dímedlibma»xiáoí egy szerves amin. bázissal, például rtétíl-aminnsl vagy díizopsOpll-etíl-arnsmial vagy egy alkálifém, karboxilát bázissal, például nátrium-karbonáttal, kálitun-karbonátíak cézium-karbonát, kalcium-karbonáttal, náttíum-aeetáttal vagy káiíum-aeeláiíal, előnyösen kállum-aeetáttal és 2-fixfakiefci.öáel elegyítünk. Az elegyhez azután triaíkil- vagy triarilfoszlmt, például trl(o~told)foszfint, trifonilfószfint, triíterc-butiilfoszfiní, trt{2-ftíríi}foszfet, tticiktohexllfosszftnt, előnyőse® tíiclklohexillosxíSnt adunk. Ezután hozzáadunk egy paliádmtnkaíakzátort, amelyet paliádtmn(ll}-acelát, palládíum(H)-kloríd, szénhordozós palládium, diklór-15,1 '-biszédifenilfeszfiao}ieíTOoéajpaWlsmx{ÍS), tetra{dsz(öifeni1foszfín)palládium(Ő), triszi'benzilidéítaceíorddipailádíiimiö). traHSZ-ái-klőfhiszttófenilfosa'hHjpaiíádtnxnCH) közül választunk, előnyösen pailádinm(Il)-ldondot. Az elegyet ezután melegítjük, és lassan hozzáadjuk a. (Bt általános képletü vegyület - ahol k jelentése jód- vagy brómatom, előnyösen jödatom - oldatát. A reakeioelegyet ezután 10 - 20 &á« keresztül melegítjük, majd szobahömérsékletíe hitijük, -és szűrjük. Ásványi sav vagy szerves sav, például p-toluolszulfonsav itozzáadása után: elválasztjuk a (Cl általános képletü vegyületet vagy annak sóját.

A találmányt közelebbről, a korlátozás szándéka nélkül az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni. A példa szerinti vegyületekre megadott fizikái adatok összhangban vannak a lenti ve-gyületek várt szerkezetével.

Példák

Az eljárásokban, reakcióvázl&tokba® és példákban alkalmazott szimbólumok és· rövidítések összhangban vannak a szakirodalomban haszttállakkal példás! a Journal of Ameneau Chemical Society vagy a Journal of Siologlc-al. Chemistry elnevezéseivel. Az aminosav-maradékokaí a standard egy-betüs vagy három-betűs rövidítésekkel jelöljük, amelyek az l-kcmftgurácsöt jelentik, hacsak ettől eltérően nem jelezzük. Hacsak egyébként nem említjük, az összes kiindulási anyagot kereskedelmi forrásból szereztük be, és további tisztítás nélkül használtuk fel. Közelebbről, a ieífásbsw és a példákban az alábbi rövidítéseket alkalmaztuk::

0' 0	gramm
1	liter
pl	mlkroüter
hí	mól liter
N	normál
1. v.	intravénás
MHz	megahertz
romol	tniilsuíol
mm	perc
Op	olvadáspont
C	retenciös: Idő

.. η -

THE	tetrafeld-O furán
EtOAc	•etil-aeetát
DCM	dikiónaetári
DMF	KN-dnnetilfonnaxnid
TMSE	2-(ir!meíilszihi)eti!
T1PS	í ri izopropitezili i
Sig	milligramm
ml	milliliter
psi	fon-ttküvelyk4
mM	míilimoEllser
kg	kilogramm
Hz	hertz
mól	mól
RT	szobahőmérséklet
b	óra
TLC	vékosyTéteg-kmmstográfia
RP	fo rdított iázis
DMSO	dsínetíkzuifoxid
DM.E	1,2-dmtetö.xíetán
DCE	dskiőreíás
liöAc	eeetsav
TMS	trimetüsziiil
TBS	(terc-huiii l-dimetdszilil
KPLC	nagynyomású foiyadéktematográfiá

Hísesak egyébkést nem jelezzük, az összes hőmérsékletet X-baa adtuk. meg. Az összes reakciót inért aimosziérábasg szobahőmérsékleten játszattok le, hacsak egyébként nem jelezzük.

Áz ’Ή-NMR-s^eknnmokat Vadas VXR-300, Vadas UmtyUÜÖ, Vadas Uníty-400 készülékkel vagy General Electric QE-3ÖÖ készülékkel vettük fel, A kémiai eltolódásokat rész/milüó egységben (pptn, Ö) adtok meg. A kapcsolási állandókat Hertz-ben (Hz) fejeztük ki. A hasadás! minták a látbató jelekre vonatkoznak, és ezeket az· alábbiak szerint röévidátjök; s ~ szlngulett, <1 ~ dubfett, t - trióiéit, q ~ kvartett, ni “ jaultipfeít, fers széles.

A kisfeloláási töntegspck-trumokat (MS) JOEE JMS-AX5Ö5HÁ, ÍOBE SX-102 vagy SGEX-ÁPlíii spektrométerrel; a na-gyfelöldású MS. «pékáru-sokat IGEI, SX-IÖ2A spektrométerrel vettük léi. Az összes tömeg-spektrumot elektsospmy ionizáíás (ESI), kémiai ionizáció (Cl), elekttonütközés (El) vagy gyocsatommal történő bombázás (FÁS) módszenei vettük fel. Az infravörös (IR) spektaanokat Nicoiet 5TÖ.F3MR spektrométerrel kaptuk 1. Hjro-es HaCt cella alkalmazáséval. Az összes reakciót vTkosyréteg-kromafográfíásan követtük 0-,25 tmcn-es E. Merck szilikagél lemezes (bOF-334), ás UV fénnyel, 5%-os etanolos íístzfomoliMénsavval, vagy p-árdzsaldefesd-ol<iatta.i vizaalizáituk, A gyorskromatogsáSát szili-kagélen (230-400 rnesh, Merck), végeztük. Az optikai forgatásokat Perki» Elmer Módéi 24 i polariméterrel mértük. Az olvadáspontokat Mel- 15 Temp Π készülékkel határoztuk meg, és nem korrigáltuk,

1. példa

S-{4-13~Klós--4-(3-SöOirberezifoxl)as5Ílíno]-6-kmazolíml}furán.-2-k£8rbísld«bid előállítása

100 mg (0,198 íshejo!) N-{3-klór-4-[·3-tlaorinmztl)oxíjféail)-ó-jód-4-khK5zoÍissmint, 42 mg (9,297 trunoi) 2-fomnlf»mn-S-boronsavat (Frentier Scientífic), 5 mg (0,05 iőmeg%) 10% paUádim&'aktíméa kataltzátori, 2,0 ml DME-t. 1,0 ml MeOH-t és 83 μ! trietil-amint métnnk egy lombikba. A reakcíóeiegyet 50 rigót: 14 -órán kérésziül melegítjük, ekkor HPLC .szerint a konverzió 98,5%.

‘H-NMR-spektrum (drDMSQ) δ: 1I,44 ís, IH), 938 (s, 2H)-, 9,11 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,39 (ód, 1H. J - S és 4

Hz), 7,89 (d, Ifi, .5-12 Hz), 7,84 (d, l H, J - 4 Hz), 7,60 (dd, 1H. J » 8 és 4 Hz), 7,47-7,42 (tn, 211), 7,44 (AA‘BB‘, 2H, Ι_Αβ- 8 Hz), 735-7,25 (re, 3H), 7,24 (d, 1H, J - 4 Hz), 7,1 δ (át, ÍH, J - 8 és 4 Hz), 7,06 <AA.‘B8‘, 2.Η, J_A;b ^::: 8 Hz), 6,84 (d, Hí, J - 4 Hz), 5,27 (s, 2B), 4,43 <s, 2H)„ 3,61-3,50 (m, 2H), 3,47-3,36 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,23 (s, SH).

2_;.E%%

5-{4-i3-Kíór~4-(3-Oöorbestziloxl)ans5íttoí-ó-kinazolituHfnrás-2-karfeaSdehíd előállítása (i) FuráK-S-boronsav-S-dleíd-acetál előállítása in sün

Egy 20 litere» reakeióedénybe bemérünk 6,7 térfbgairész DME-t és 0,67 tömegrész (740 g, 410 ml. 4,35 moí) 2-foraldehiá~díeiii-acetáIí, és az elegyet -40 ri%ra IrütjOk a reakciőeiegy hőméteékieténék -ellenőrzése közben.· Körülbelül 40 pere alatt hozzáadunk 1,32 tóröcgrész (2,5 'M koncentrációjú hexános oldat, 1,45 kg, 5,22' mól) n-baiií-lídaiHGt, .taámíaíejettartalmazó ChemTeeh CP32O adagolószivattyú segítségével. A belső hőmérséklet -31 ”€·-!·<! emelkedik: A reakcíódegy színe nagyon sötétre változik, azonban homogén marad. A beadagolás befejezése «tán· -a vezetékeket körülbelül 037 íérfbgatrész hexánnal közvetlenül a reakctóedényfoe Öblítjük. Amikor a belső hőmérséklet-40 °C-ra csökken, a reakcíóeiegyet további 2,5 órán keresztül keverjük. 2,5 óra elteltével 20 perc alatt hozzáadunk 1,1 terfogaírész (0,89 lőmegtész, 982 g, 5,22 mól) iriizopropilhűrátot sz adagolószivattyú segítségévei. Kissé exoterm reakciót észlelünk a beadagolás első felében,, amely körülbelül -31 °C-on tetőzik. További 0,15 tórfogáttész hexánnal beöblitjük a szívatlyávezetékeket a reakcióedénybe. 2 óra eheitével (ebből 30 pere -45 ^l‘C-oa) n reakcióelegy hőmérsékletét 25 «C-ra emeljük 60 perc alatt. Amikor a belső hőmérséklet eléri a 25 ”C-ot, egy 1 ml-es alikvotot kiveszünk, hogy a reakciót ellenőrizzük (raimakésziíés: 2 csepp reákcióelegyet I ml. acetonitrillel.és 100 μί 1 N sósavval hígítunk, és 280 nm-en LC-nek vetjük alá). A. boroasav/2-furfurál arány 15 9:1. Ezen a ponton 0,29 térfogattész ecetsavat adunk hozzá, és a reakcíóeiegyet 30 perces keresztül bevetjük. Hozzáadunk ö,36 tétfogatrész vizel 30 perc elteltével A reakcíóeiegyet közvetlenül felhasználjuk a kővetkező lépésben.

sxídfonát előállítása in slta előállított furáu-5-borosssv-2-dletií>-acotáí niksinmásávai A fend lépésben kapott roakctöclegyhez 3,4 íériőgaírész (3,7 1) elánok adunk 5 pere alatt, vákuumos beadagolással. Hozzáadunk 0,69 térfogatrész (76Ö ml, 5,45 mól) irieril-aminí, -majd 1 tőmegrész (1100 g, 2,18 mól) N-(3-ldór-4-[(3-riuödtonzíl)GXijfeuilj-&-jőd-4-lduázoiir-amud és 3 iöreeg%_: 1034 Pd/C katalizátort [10 lőtaeg% (száraz tömeg) fempaliádtúm zkiívszéuero 50% vízttedvesség, Degcssa Type ElölNE/Wj. A reaktor hőmérsékletét reaktorkentrell üzemmódban 62 ’C-ra állítjuk. A belső hőmérséklet körülbelül 2 óra alatt 58 %ra emelkedik. Körülbelül 14 óra elteltével egy aiikvotot veszünk az Hegyből a reakció ellenőrzésére. (Mírttakészités: 15 μΐ 1 ml MeOH-val és 250 μΐ 1 -N HCl-lel hígítva, gyom l.C-vel vizsgálva 22.0 nm-en.) Ekkor

- lő a reaktort 25 ^aC-ra hűtiük. A sóiéi roakdőetegyet egy másik reaktorba visszük át egy telten bevonató, rozsdamentes acélköpenyes vezetéken kérésziül, amelybe egy 5,0 nm-es sztóőpatron (Fali pari No. K5Ü)5O, szarzsszám.: F10807) és egy beépített 0,45 nm-es szőrő (Meísner CLMF 0,4-562., sazzsszám: 4Ö87-K.-4F) van ellátva. Az első reaktort 0,5 térfogttbész DME-vel átmossak, és. ezt átvezetjük a vezetéke», hogy a szilárd anyagokat a szőröpatrono» átmossuk. 1,55 tőmegrész (1700 g, 8,72 möl^p-toluolszulfotmv-moHohí^átot 2,27 térfogatrész ionmentes vízben oldunk, és az oldatot 5 perc alatt hozzáadjak a re&kcíóelegyhez. Az «legyet 25 5C-on 1 órán kérésztől keverjek, a terméket átlagos szűrőpapírral borított kerámiaszürőrt összegyűjtjük* A reaktort és a szurőpogáosát ö,9 térfogatrész 1:1 arányú DME/víz «léggyel mossak. A szőrűt 4 órán keresztéi szárazra szívatjuk, majd a sárga szaröpogácsát két üvegtálcára visszük át, és 50 - 55 32-os szárítószekrénybe helyezzük 18 Hgtstn vákuum alatt, níttegó» víztelenítéssel, A két üvegtálját a szárítószekrényből kivesszük, szobahőmérsékletre hagyjak Ibiké, és mőtj-ük.. A cím szerinti vegyűlet hozama 1230 g (1,12 tötnegresz, 87%-a az elméleti értéknek; eknélsd érték 1410 g), a terméket sárga, szilárd anyag formájában kapjuk.

’H-HMR-spektrurn (ő«-DMSO)ö: 11,44 («, Hí), 9,38 (s,_: 2H>, 9,11 (s, 1H), 8,90 (s, IH), 8,39 (dd, IH, J « 8 es 4

Hz), 7,89 (d. Ili', J- 12 Hz), 7,84 (d, 111, .1 - 4 Hz), 7,60 (dd, Uk J - 8 és4 Hz), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,44 (AAW, 2H, J_A& ~ 8 Hz), 7,35-7,25 {m, 3Ή),· 7,24 (d, 1H, 3 - 4 Hz), 7,15 (át, IH, J - 8 és 4 Hz), 7,06 (AAW. 2H, Sas ” 8 Hz), 5,84 (d, 1H, .1» 4 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,51-3,50 itst, 2H), 3,47-3,36 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,23 (s, 6H).

5~{4-[3-Klőr-4-(3-Huorb«nzitexi)stóIino|-ő-kiítazuIiníl}furáu-2-karbaidehső előállítása 1« sita védett

2-fnraldehid alkalmazásával

629 mg (6,32 mmoi) NjC-dimetSbtárosi'lamin-hidrokloridoi 19 írd (40 térfogatrésa) THF-ben szuszpendálunk, és a lomblkot -40 °C-ra lítüjük (Cryoeool-konttolláM izopropanol fürdő). Cseppenként hozzáadunk 5,3 tnl (13,2 tanról) 2,5 M hexános n-bntil-btam-oldatót miközben a belső hőmérséklet -12 X-ra emelkedik. Azonban az elegy gyorsan leltül -40 ’C-sa. 30 pere után -40 ®C-on gyorsan hozzáadunk 481 pl (5,74 mmoi) 2-lurafdebidet, miáltal az elegy belső hőmérséklete -28 °C-ra emelkedik. A hőmérséklet ismét gyorsan 40 °C-ra csökken. 15 peré után -40 X-on cseppenként hozzáadunk 2,8 ml (6,89 mmoi) 2,5 M hexános nbutíllhimn-oldntok miközben, a belső hőmérsékletet -35 °C alatt tartjuk, A beadagolás során az elegy ategsárgal. A beadagolás befejezése után az «legyet -40 °C-on 1 órán keresztül keverjük. Cseppenként hozzáadunk 2,0 ml (8,62 mmoi) íriizopropliborátot, miközben a belső hőmérsékletet -35 °C alatt tartjuk. A beadagolás befejezése után a hűtést lekapcsoljuk. HFLC szórtat az elegyhea 83,7% a kívánt boronsav,. és 5,2% a kiindulást anyag. Amikor a belső hőmérséklet a -20 °€-ot eléri, a reakciót 462 pl (8,04- mmoi) ecetsav hozzáadásával kioltjuk, és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az anyagot további tisztítás vagy izolálás nélkül közvetlenül használjuk fel a Suzuki kapcsolási reaketóbaoA nyers borossavat tartalmazó reafceióeáényhe 13 ml Ν,Ν-dirnetÍlaeetamíáoL 7,3 ml (7,38 mmoi) 1,16 M vizes náíríum-karbonát-oldatot, 1,87 g (3,69 mmoi) N-p-klór-4-ji3-OuűrbenziÍ)oxsj&mlij-6-jód-4kmazoímamint és 15 mg (0,0185 mmoi) dikk5rjl;l'-bisz(dsfsttilfbszftuo)ferrocénjpalfád:iumHl)-diklóruietáu addnktumoi. adunk, A bázis hozzáadása során a belső hőmérséklet körülbelül 28 '’C-ra emelkedik, A reakckSelegyet 50 °C-on (belső hőmérséklet) oktjlürdőn melegítjük. A reakcióé legyet: préselt ««kőrétegen álszürjük, és. a szilárd anyagot THF-fel. mossuk. Az izolált oldatot ezután etii-acetáítal hígítjuk, és vizes sósavoldatot adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes iazist semlegesítjük, és etd-aeetáítal hígítjuk. A lazisoteű

- 1.7 szétválasztjuk, és a szerves fázist náhíum-sznífát. felett. szárítjuk, szülök, és vákuumban koncenttáljak. Cím szerinti vegyületet kasunk. A. cím szerinti vegyüiet I.C reíenciós ideje 4,9 pere.

4. példa

5-(4-j3-Khk~4-(3-fluorheaz0oxhsniüuuj-ő-kínazoiÍS!l)fsn'án-2-kísrhíddehsd--bíürokloritS előállítású in sihs védett 5-hróm~2-föraldehld alkalmazásával

3,04 g (30,49 mmol} N/J-dimehlhi&oxílamtn'Thidrokloridot 40 mí THF-ben sznszpendálimk, és a fombikoí -78 °C-ra hütjük (száraz jég - aceton ferdő). A fenti hideg szuszpenzíóhoz cseppenként hozzáadunk 24,4 ml (60,98 mmol) 2,5 M hexásos n-butíl-lítiam-oldatoL a szuszpenzíó homogénné válik. Az aceton/CO? ferdós acefon/jég. fürdővel (0 °C) váltjuk fél, és az. elegy színe halványsárgára változik. Az elegyet 0 °C-on IS percen keresztül .ke-vegSk, az oldatot óira -78 T-ra hűtjök, és cseppenként hozzáadunk 5,00 g (27,72 mmol) 5bröm-z-feraldshíásí 10 ml THF-bea oldva. A beadagolás befejése után 15 perccel a makciódegyet 0 °C-ra hagyjuk melegedni vízjég fürdőn, és 15 perc elteltével újra -78 °C-ra hütjük. 10 perccel később a hideg elegyhez egyszerre hozzáadunk 18,8 mi (83,16 ύϋύοί) triizopropiRjoxútot, majd eseppeaként hozzáadunk 27,7 ml (69,30 mmol) 2,5 M hexános n-butil-lítium-oldatot.. Az elegyet -78 “C-on farijuk 30 percen keresztül, majd a hideg: elegyhez 6,5 ml (102,6 mtnól) eceísavat adunk, és szobahőméreékieíre hagyjuk melegedni. Az anyagot további tisztítás vagy izolálás nélkül, közvetlenül használjuk fel a Suzuki kapcsolási reakcióban,

A nyers-boronsavat tartalmazó reakciáedénybe 54 snl KN-dúnetífecetamidet, 11 ml vizet, 10,78 g (2.1,32 suttól) N-{3-klór-4-:[(3-i)norbenzil)ox?lfeail}-0-jód-4-kístazoliniíamisL 6,85 g (63,97 mmol) szilárd uátriumkatbonátot és 174 mg (0,21 mmol) dikiór[l,l'.bisz(dífemlföszijno)ferroeenipaliádáÍm(H}-dik.lónuetá« sdduktíunot adunk, -narancssárga reakcióelegyet kapunk, a reakeiőelegyet 80 *C-on melegítjük, és nem tapaszfalunk színváltozást. Összesen 28,5 óra reakcióidő után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hutai. Az: elegyet 54 ml THF-feí .hígítjuk, 696 mg Dareo* G-60 afetívszéttnel (100 mesh) és 348 mg H'ySp Seper CeL-lel kezeljük, és szobahőmérsékleten több- mint 2 órás keresztül keverjük. A csapadékot Hyífe Sápét CeU-íel töltött zsugobiveg szűrőn keresztülszivaíva szűrjük, és ötször 22 mi 'THF-íeí mossuk, amíg a THF oldószer szinteíensé válik, A szörlötef 7,1 mi (85,3 mmol) tömény, vizes sósavoldaltal és 80 mi vízzel kezeljük, és szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A csapadékot zsugorüveg szűrőn szűrjük, és 54 ml 3.3% tzopropanoVvfz eleggyei, 54 isi vízzel és 54 ml 337« szöpropaneFvíz eleggyei mossuk, majd levegőt? szárítjuk 2 órán keresztül. A sárgásbarna, .szilárd anyagot vákuum- exszíkkátorba helyezzük, és vákuumban egy éjszakán keresztül szárítjuk. A reafecm termékeként 9,0 í g (83%) cím szerinti vegyüiefet kapunk barnás bézs szinti por tonnájában, A vegyüiet LC refesciós ideje 4,9 pete..

5_;.gtdda

5-{4-j3-Kiőr-4-(3-ll«örfeenzíloxi)anílm«j-6-kinazölísíl)furán-2-ksrb3Ídebíd előállítása in síin ciőáihtoít 4-{3-hlőr-4-|(3-nuorhenzü)oxi)a»t^io>~é-irfn8zoÍ5Bi5foore»sav alkalmazásával

200 mg (0,395 mmol) N-(3-kIór-4-j:(3-d«Oi'beuzil)oxi]fenl1j-6-jőd-4-kiuaz<jlií?mamt 2,0 ml THF-ben oldva sárgás oldatot kapunk. Az elegyet 0 ®€-ra hütjük (víz/jég dirdo), majd 475 μΐ (0,475 mmol) i ,ő M tetmhidíúnos eiilroagíiézíum-bromid-ddaPal kezeljük. Ragyogó sárga, homogén oldatot kapunk, amelyet -78 ’C-ta hiiíüok. Gyorsan hozzáadunk 373 pi (1,582 mmol) triisopropilhcrátoí, nsajd lassan hozzáadunk 395 pl (0,989 mmol) 2,5 M hexános a-butií-litium-oldatot: Amikor a reakció HPLC szerint befejeződött, 84 pl (1,463 imnol) eeetsav hozzáadásával a reakciót kioltjuk, A nyers THF-es nyers, sárga boronsavszuszpenzióhoz I07 mg (0,593 mmol} 5-bróm-2-ftjraldehidet, majd .2,0 cd Ν,Ν-dhnetílaeemmidot adunk, amelytől az elegy homogénné

- IS válik, majd 1,2 ml (1,1 §5 mmol) 1,016 N vizes nátrium-kaíbonát-ofáatot, végül 16 mg (Ö,Ö29 mmol) diklörp .r-bísMdifemlibszfisojfenocésjpaiíádluminj-díklórmeíáE· adduktamot adunk az elegybez, A reakciőetegyeí 8ö ''C-on melegítjük. 1.5 óra elteltével HPLC-vd történő ellenőrzés szerint a tiszta csm szerinti vegyületté való. konverzió 95%. Az LC retenclés idő 4,9 pere.

íLtrilá;:

5-{4~{3-Kiés'-4-(3-ns«srbeí5ziloxi)&8iílinol”6“ki.öazolm5l}ferásí-2-kíHrí>ald«híd~4-í»eíslí>eH2.«lszíiifö;öát regbszelekriv doaüítása

5.7 mi (69 mmol) 2-&mldehid, 1,4 g· (14 .mmol) káTmm-acetát és 61 mg (ö,35 mmol) paííádtom(H)kloríd 35 mi DMF-léi készült eíegvét gázmetűeshjük oly otódoo, hogy az elegyes keverés közben erős dtrogésáramoi btümtöfeokatonk át 10 perces kérésziül. Ezután a katalizátorelegyet 120 '⁰C-m melegítjük, 3,5 g (6,9 mmol) H-i3-kkk-4-j(3-tmorbeözíl)oxijfe{ül)-6-jő<l-4-kÍRaz.<slií3íamiri 55 ml DMF-fel készült oldatát hasonló módon gázmentesüjük, majd fecskendő -.segítségévei 10 óra alatt hozzáadjuk a kaiairiátorelegyfez. A beadagolás befejezése utáa a .teakciéhöméméktetó 110 *C-on iartjük további 2 órán keresztül. Az elegyet szobahőmérsékletre hüíjük, majd 125 mi vízbe öntjük. A csapadékot durva .szűrőpapíron összegyűjtjük, és körülbelül 7 ml vízzel mossuk. A szilárd anyagot melege» (5ö ^ÖC) D&íE-bea újra feloldjuk. Az oldathoz 2,0 g (10,4 .máéi) p-iohiolszui&nsav-ísonohidrátot adunk. Az elegyet 35 °C-ra hütjük, és ezen a hőmérséklete» egy éjszakán keresztül kevertük. Az elegybez 60 tol vizet adunk, amellyel további csapadékképződést indukálunk. A termékei durva szűrőpapíron összegyüitjök, majd 39 - 40 ml 1;1 arányú DME/viz eleggyel mossuk. A szarőpogácsáí 50 C-on, vákuumban egy éjszakán kérésztől szárítják, 2,5 g (5555) cím szerinti vegyületet kapunk. ‘H-Wfc-spektrum (áe-DMSO) S: 11,44 (s, 1.H), 9,38 (s, 2H), 9,11 (s. Mi), 8,90 (s, Ml), 8,39 (dd, MI, J - 8 és 4

Hz), 7,89 (d, ifi, 1 - 12 Hz), 7,84 (d, JH, J - 4 Hz). 7,60 (dd, 1H, 3 - 8 és.4 Hz), 7,47-7/12 (m, 2H), 7,44 (AA'BBL 2Ή, J_A8. 8 Hz), 7,35-7,25 (m, 3H), 7,24 (d, 1H, J - 4 Hz), 7, 16 (dí, 1H, J - 8 és 4 Hz), 7,06

ÍAA'BB’, 2.H, j_o.* 8 Hz), 6,84 (d, 1H,.1 - 4 Hz), 5,27 (s, 2B), 4,43 (s, 211),. 3,61-3,50 (m, 2H), 3,47-3,26 (m, 2H), 3,09' (s, 3H), 2,23 :{s, 6H).

7. példa

S-(4~j3-Kior-4~(3-nuorbe55zílori)s»lllnö|-ó~kínazobn8l)furán-2-karbíd<k:l)!Íd-4-öietsibeHz<flszsdt'ö:aát előállítása

Mechanikus ke verővel felszerelt 2 literes, háromnyakú gőmblombskba 74,95 g 5-)4-(3-klÓr-4-(3flno}’benziloxí)amlMm]-ő-kmazolmtl)fnfá8-2-fc8Jbal’debtd-indrokloridséí (anselyet a WO 99/35146 számú szabadalma publikáció 56. oldalán található C) eljárás szerint állítottunk db; lásd A) makctóvázlat, C) eljárás] és 749,5 ml THP-ei adagolnak- A kapott szuszpenzióhoz 84,45 ml 2 M •sstriam-feldroxid-oldatot adunk, és a reaktánsokat 30 percen kérészéül keverjük. A fázisokat szétválasztjuk, majd a szerves fázist 160 mi vízzel mossuk. ,A szerves- fázist 3.75 g Harc» GőG-nsl szuszpeudáfjuk,- és celiten szűrjük. A szörléM összegyűjtjük, és lassún, erős keverés közben hozzáadjuk 33,54 g 'ioluoiszalfonsav-monohidrálhoz. Á szilárd anyag lassan kicsapódik szobahőmérsékleten. Az elegyet 0 C-ra hüíjük, és 10 percen keresztül keverjük. Az elegyet szűrjük, gamlbottal szárazra Síyomkodjnk, majd vákuumban, 50 ^eC-cm egy éjszakán keresztül szárítjuk §4,25 g (§§,854) 5-(443klór-4-(3-f:tí©rbe»Z5lox.í)a»dí«oj-6-khKizoÍs»ljáfráa-2-karbaiifehiá-4-metilbeí5zolsz«líbnátoÍ .kapunk.

L.fiéláü'

N«{3--KlÓ!r-4»i3»SuorbeHzíí)s)xíjfe5ÍlHő-j5-({|2-(metáuszí8lfonil)etjljanunojmeísí)-2-fi5rííj~4kftmzolumnd»~dke%llát-*aöbldrát ((11) képlet® vegyület aííbidrát formája) előállítása.

- 19 20 literes reaktorba 13,3 tértbgasrósz TrlF-et, majd 6,62 iömegrész (2,93 mól) MaBHÍOAs)₃-at adunk, A literes reaktort úgy állítjuk be, hogy tartalmának hőmérséklete 26 ' A-os maradjon. Egy másik 26 literes reaktorba 1600 g (1,55 mól) S-(4-(3-klór-4-(3-flnorhenzík>xrtatdhí!o}-6-kinasohnil; &rán-2»kaíb&ldehid-4metifoenzrAszuííemátöt (amelyet a 7, példa szerint állítunk elő) és 6,7 térfogatresz: THF-et mérünk. Az 5-(4-(3kiór-4-(3-fttiorbenzifoxi)anilmol-n-kinazolimljforsa~2-karbaídehid-4-metilbenzoisznlli>nát TFIF-es oldatához 0,325 iérfbgatrész (l.hó mól) diizopropll-etihamint majd 0,32 térfogaírósz (321 g, 2,6 mól) 2(metlisznltbniOetil-asnrijt és 0,15 térfogatóz ÍFA-l. adunk, i óra elteltével a kialakult Imin/Tl-IF oldatot vákunmbam 10 perc alatt átvisszük az NaSH(OAe)j első 20 literes reaktorban lévő, kevert szuszpenzíojaba. 96 perc elteltével 40 perc alatt, szivattyú segítségével. hozzáadunk 4 'térfogatrész 5 N nátrintn-hidrosidot. A kapott oldatot 15 percen, keresztül kevertük, majd a .keverést leállítjuk, és a fázisokat hagyjuk szétválni. A vizes fázist a reaktor aljából leszívatjuk, és a szerves fázist egy üres 20 literes reaktorba visszük át teflon bevonató, rozsdamentes acél köpenyes vezeték segítségévei, amely egy 0,45 pm-es beépített szűrövei van ellátva. Ehhez az oldathoz 5 perc alatt hozzáadjak 4 lőtaegfész: (1180 g, 6,2 mól) p-téluolmifottáav-xaoao&drát 2 tértbgatrész THF-fel készült oldatát. Az oldatból sárgás csapadék válik ki, amelyet szobahőmérsékletet· ló órán keresztül keverünk, A reaktor aljából az elegyet ieszhwjuk, és egy papírral bélelt kerámlaszütön átszűrjük. A sárga szürőpogácsát 1 térfogatrész' 95:5 arányú. THF/víz eleggyel mossuk, és egy éjszakán keresztül levegőn szárítjuk. Miután 12 óra alatt szárazra 'szívattak, a sárga szurőpogácsát két üvegtáleára visszük át és 42 °C-os szárítószekrénybe helyezzük IS mmlíg válásomban, aiirogénes vízieWtésset A két űvegtálcát a szárítószekrényből kivesszük, szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és lemértük, AzN-(3-klór-4-((3'fltK>rbenzil)oxi]fettrij-6(5-()(2-(sHetáHszul:fortil)etdjaminol!netil)-2-ft:di]-4-kí3razolinairíhí-dÍtozÍláí ianhklráí) hozassa 1264 g (1,3 tömegrész, 88%; elméiét· érték 1443 g)·, a tmséket sárga, szilárd anyag försnájábaa kapjuk,

A tennék körülbelül 50 mgrtát Kari kisbér vohanetriás nedvességmérő készülékbe (modell DL35,

Mettler, Hightstown, NI) visszük át, amelyet a gyártó előírásai szerint működtetünk. Az anhidrát: forrna víztartalma a meghatározás szerint 0,31%.

9. példa

Anhsdrát formában lévő dltoziiáísó rötstgendriTrakcíós vizsgálata

A 8, példa szerint előállított, snhídráí formában lévő dkezilátsó mintát egy Scfoíag XDS26Q0 drifraktométer szilícium zéró háttér lemezére porfasztottuk. A minta por-rőíjtgendil&akciős görbéjét az alábbi körülmények között kaplak.

Geometria: 6/6

Eszköz: 0038018

Seriért nagyfeszültségű 1Ö366Ö generátor, S/N 90 67 1422

Rőntgensngár-csö torony: Seriért típus V4, 60 kV max, 40 mA max

Röntgendiffrakeibs cső: AEG FK-6Ö- ÍÖcrez ártod cső, 66 kV max, 2 kW msx, ttomrái fókusz (1 16 mj

Sclalag Oéltler hűtött Ss(Li) szilárd halmazállapotú detektor modell E3A Gonioméfer sugár: 250 mm

Működési körülmények:

rönígensugár-cső feszültség: 45 kV röntgensugár-cső áramerősség: 46 mA pásztázási körülmények;

ehopper: 0,02 fok folyamatos pásalázó mód pásztázási sebesség: 0,1 fok 20úfon minía forgótányár: bekapcsolva (l fordulaVsee)

I>S- -- 1 ram; $$()) ~ 2 mm SSiá) ~ 0,5 mm; RS - 0,3 w DS divergens rés (beeső sugár)

SS(I) - szórási rés -(beeső)

SS(d) - szórási rés (elhajított)

RS- - befogadó- rés

A kapott adatokat DMSNT v. 1.37 .szottver alkalmazásával analizáltuk: (beszerezhető: Sc-intag, Inc·.). A kapott röntgmtsngár-dífi&akeíős görbe sz L ábrás látható.

(0- példa klnazolínamín-dhozliát-raoíieíddrát feli) képfotö vegyűlet moaehidráí formája^ előállítása tömegrész (930 g, 1,0 mól) 8. példa szerinti eljárással előállított N-(3-klór-4-[(3-nuorbenzál>s-xijfonáj6-(5-( j(2-(metáoszulSmil)etÍljatniao i raetil>2-foní]-4-kiaazolmsmÍR-(htedát-8nlndtátot: 20 literes reaktorba helyezünk. Hozzáadunk 10 téríogahész 8:2 arányú THF/íonmentes víz eiegyet, ős a reaktort 65 °C-ra melegítjük. 5ö °C-on teljes oldódást tapasztalnak. A tiszta reakeióelegyeí egy másik 20 literes reaktorba visszük át egy rozsdamentes acél köpenyes vezeték segítségével, amely beépített 5,0 pm-es szörőpaöonnal van ellátva. Az üres 20 literes reaktort és· a szörővezeíéket ö,2 térfogatrész 8:2 -arányt) Tl-ff/fonmeníes víz Meggyel mossak át További 1 téríbgatrész 8:2 íérfogataráayü THR/fotanentes víz eiegyet alkalmazunk az anyag bemosására a reakciósiegybe,. A 20 literes reaktort kőrüi-helül 80 °C-ra melegítjük. A reafcc-iőbömérsékíetet ezótán. 55 “C-ra csökkentjük 2 óra alatt, majd 45 T-ra lö óm akttt. lő óm elteltével a hőmérsékletet 25 ^öC-ra állítjuk, és a reakeióelegyeí szobahőmérsékleten 45 percen kérésztől keverjük. A 20 literes reaktor aljából a sárga csapadékot egy papírral boriiéit kerántlaszüröre szívatjuk, Az átfolyás gyors és zavarmentes, és a szűrési sebesség nagyon jő volt. A sárga szürőpogácsát 0,6 tértogairész 8:2 arányú THF/ímmentes víz Meggyel mossuk, és a sárga, szilárd anyagot 4 órán keresztül levegőn szárítjuk, majd -üvegtáíeára helyezzük. Az üvegtálcát vákau-nszárítőszekrénybe helyezzük körülbelül 18 Hgmm vákuumban, és -óö ^sC-on nitrogén víztelenítéssel 2 napon keresztül .szárítjuk. A .szárítószekrényből kivesszük az anyagot, majd lemérjük. 743 g <0,8 tóínegrász, 80%; elméleti érték 930 gj terméket kapunk-ragyogó sárga, kristályos szilárd anyag formájában,

A termék körülbelül 50 mg-ját Kari: fisher volumetríás nedvességmérő készülékbe (modell DL35, Mettler, Mlghistow, KJ) visszük át, amelyet a gyárid előírásai szerint működtetünk, A ntonohidrát forma víztartalma -a meghatározás szerint 1,99%,« összhangban van- az i ,92% elméleti értékkel;

11. pé lda

Monohidrál formában lévő difezHátsó röutgestdíflrakciós vizsgálata

A lö. példa .szerint előállított menoblárát formában lévő ditoziláiső mintát egy Sciatag XDS2Ö0Ö áif&aktömétér szilícium zéró háttér lemezére txsriaszíuünk. A minta por-rőnígesdíffrakciős görbéjét az alábbi körülmények között kaptuk.

Geometria: őfo

- 21 Eszköz: 003SÖ18

Seifert nagyfeszültségű 1D30Ö0 generátor, S/N 90' 67 1422

Römgensogár-csö torony.: Seifert típus V4, 60 kV más, 4(1 xaA tnax

Römgendiífrakeiós cső: AEG FK-őO-10 réz anód cső, 60 kV nrax, 2 kW saax, tsortnál fókusz (1 x í 0 m) Sctnísg Peitier hűtött Si(L;) szilára haknazáihtpöüú detektor modell B3A Goaiométer sugár 250 tntn

Működést körülmények:

rüntgessugár-osö feszültség: 45 kV röntgensugár-esö áramerősség: 40 mA. pásztázási kőrühséiryek;

chopper: 0,02 fok folyamatos pásztázó mód pásztázási sebesség: 0,25 fok 26/mi® totstís forgótányér: bekapcsolva (1 forduiahsec)

DS 1 mm; SS(i) -- 2 tntn SS(d) - 0,5 mm;. RS 0,3 :tntn DS ~ divergens rés (beeső sugár)

SS(í) « szórási rés (beeső)

SS(á) ~ -szórási: rés (ellíajlítort)

RS ~· befogadó rés.

A kapott adatokat DMSNT v. 1.3-7 szollver alkalmazásával anahzáituk (beszerezhető: Sciatag, Inc.). A kapott röotgeudllfrakciós görbe a 2. ábrán látható.

.LLpélda ^4-(3-Fíuw-heazfiöxí)-3-brÓBtfeaílH6’{5-K2-metá«s2.u5fentietfianíiso)Bíeít'ipfurá«‘2-a)kiaa2öiis-40)-amsa-dst<szíiát |(1V) képletö v«gy8fet| előállítása

Az 5- (4-[3 •btőm-A-fJ-fittoAenztíoxiktothno J-ó-kínazoiíníi] forén-2 -tabaldehid feídrokfondsóját (amelyet a WO 99735146 számú szabadalmi irat 56,. oldalas található C) eljárással összhangban állítunk elő) a 7. példa szerinti eljárással .alakítjuk át tozllátsövá, A kapott forán-2-kafoaÍd.e.hld.-toztlát termékből állítjuk, elő a (4(3-fiuorbeszíloxi)-3-brőtofeötl]-(6~i5~[(2“;netá!!sztilS!nÍfotilainH!e)ínetil]forás-2-íiikinazohn-4~Í!Va!n!®dliozilátei a. 8,. példa szerimi eljárással,

13, példa (4-í3-Fi«ur-be»zll»xí)-3-ldérfeaíiH^ÍM(2-s»etáasz«lfe»}íetdaíHÍ»o)meti0-dazoM-yikiaaíteih5~4íSj-arntn-dlfozílát hűi) képletö vegyük!j előállítása

A (4-'(3'RttorheÍrzlfoxÍ)-3-'kl<írh3!!Í](6--í2n(2'HKÍánszsil(<?ník:ol3EfntHO)meid]iuszoh4-iHktnazolia4Al)a-mln IdároklondsiSját a WÖ 99/35146 számé szabadakat irat 57-59. oldalán található F) eljárással összhangban állítjuk elő, majd a 7. példa szerinti eljárással .alakítjuk. át (4-(3-fiBorfce8Z!Íoxí):-3’klórfenllj-6-l:2-{(2-metáuszulfon!Íet;iamino)toetil]tiazol-4'ilíkinszol!®-4-!l)-aÍnsn-difozi!átsóvá.

lAirétda

N - {3-JGér ~4~ {(3-flft«rfee8ZÖ)oxij feni! j ~é~f 5-( {j 2 Vuu-dáoswifőmí>etílj amtrto} meíil)-2-fari II -4kinazelluamixt-rSitoziÍát-monohidot átalakítása anbídráttá

- 22 Körülbelül 5Ö^: tng 10. példa szerint előállított N~<3-klór-4-[(.3-fiu(»ben2a)oxr]fenÍÍ|-ő-f5’(((2'-(t3setát?S2»llbnií)efilj:amiao}meta)-2-fi?nJJ-4-kihaKolin8m-?n~dJte2dátóíöonohid£Űtot 1 dratnos fiolába helyezünk, és hozzáadunk 1 oil metanolt vagy 2-metoxietoolí, A szuszpeozsót 25 *Ü-os vízfürdőn 4 napon keresztül, keverjük, majd a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és vákuamszátíiószdcréaybea 40 Xl-ots 1 napon, keresztül szárítjuk. A metánéiból vagy 2-metoxíetasolbói előállított, szárított szilárd anyag röntgenáiffrakclós görbéjeösszhangban vas az N- *3-klór-4-[(3-fiuorfe>esztl)oxi}fentl}-6-[5-(Í[24n?eiánszullőmÍ)eiiljaínln’Olmehi)2-feril]-4-Rlnazoliwímv-ditoz?.lfo~aí&kírát görbéiével.

lApeida

N-{3-.löi?r-4-((3-0.uorbeí3zsI)«xilíensl}-6~15-(jj2~ímetásszalfeml)etOhírS3Í?r«))snetO)-2-f?5rÍlj-4k.iiíAZíílfoa.íSiíB'-dttozfiát-snlüdrát átalakítása monohidráttá

Felső keverővei ellátott 1 literes háromrsya'sú gömblombikba 77,ö g (0,08 mól) 'N-j3-klór-4-í(3firíorbenzU)oxijfeulil-6-[5-(![2-(i»eiánszulfeniÍ}eíjl]a;nií!o}nieül}-2-for!lj-4Ajnazolinaniiíto-driezilát-arihidtatet helyezünk, amelyet a 12. példa szerinti eljárással állítottunk elő, A sárga, szilárd anyaghoz lö térfógatrész ionmentes· vizet adunk, és a szuszpenziót szobahőmérsékleten keverjük- 1 óra elteltével kis mennyiségű ahkvotos kiveszünk az elegyből Böchs?e;~tölcsérbe helyezett papíron átszűrjük. és 60 C-on vékuumtórítószefaéöyben 12 órán keresztül szárítjuk, Az egyes mmtákut XRD .analízisnek vetjük alá (tó45 perc: anhidrát: t^:-2,5 óra; anhidrát; tó3,5 óra; anhidrákmonohidíáí elegy; t>12 óra, mosohidrátl. A reakciószuszpenziót szobahőmérsékleten 36 órán keresztül állói hagyjak. A ragyogó sárga anyagot ezután Büchner-tőlcséifee. helyezett papíron átszűrjük, és levegőn egy éjszakát? keresztül szárítjuk. Az anyagot 55 ⁿC-on vákutimszáritószekrényben, tsiirogénes víztele-htéssel 96 órán keresztül szántjuk, A hozam 74 g (eknéleti érték •96%-a). A termékből vett minta XRD analízise azt mutatja, hogy az Ν-{3Α1όΓ-4-((3~1ΙϋθΓΒοηζίί)4ίχ1):ίοκϋ5-6-{5f {[2-Cmetáns2ulíbaii)eríljtomnoimeül)-2-mrd}4-kk;azöÍÍHíimim-diteziláí~raöítohidrát

N-(3-K3ór-4-{0-fis«rbenzil)»si{fe»i5:i-é-í5-({(2r(metáns2a}f®»íí)efil|a3»íso|íJietsl)-2-foní|-4ktssazoíiuarmn - dstozOát-mönehíürát stedvességszorpdújátmk vizsgálata

Körülbelül 12 mg lö. példa szerint előállított N'{3-klór-4-r(3-íborheo2ál.)os.ijfentl}-6-[5-({(2-ím.e?ánsziiltbnii)etil]a3nÍE?<::Íníe!;ilk2-&rílj-4-tón£í2olluamÍ!i-dítoziÍát--monohídrát sói egy nedvességszorpeiós készülék maűaserpenyöjébe· mérünk (modell szám SGA-lőő, gyártja a VEI). A mintát óö ^öC-oa addig szárítjuk, amíg a tömegveszteség 5 pere alatt kisebb mint 0,015%. Ezután a relatív nedvességet (RH) növeljük (adszorpció) 5, 15, 25, 35, 45, 55, 65, 75, 85 és 45%-ra - tsz egyes· lépéseiméi az egyensúlyt mmí- 5 pere alatt kisebb, tatot 8,015% tösnegválfozásr definiáljuk. Ezr-táu a relatív nedvességet esökkesnjúk (deszorpeió) 90, 80, 7$, 68, 50, 40, 30 és 20%-ra, ugyanilyen egyensúlyi feltételek. mellett A szorpciós görbéi (y tengely: tömeg %-©s változása vs. x tengely: % RH) a 3(a) ábra mutatja.

17,.Búké

N-{3-Klőr-4-K3~fiuerbenz8)e3dlfeafi^,ré-í5-({í2-<metánszKÍfo8i5)etíljam8K0}mefil)-2-funlH'kínnzoltnamín-di-hidFokloHdsúnedvesség.szorpctojának vizsgálati?

Körülbelül 15 mg X-{3Alőr-4-r(3-fi-K>rhenzÍl>>xilfoí3Í;(-6--í5-<{í24metánszuíiófiÍ!)eí!l]a-n3UOlmeÍ!.l)-2fmilM-kínazolioaímja-dlhsdKjklond sót egy nsdvességszorpeiös készülék mintaserpenyöjébe -nérü-ík.(modell szám SOA-188, gyárba a VT1). A mimát 60 '‘C-ot? addig szásAjuk, amíg a tömegyeszteség. 5 pere alatt kisebb, mint 0,0.15%. Ezután a relatív nedvességet (RH) növeljük (adszorpció) 5, 15, 25, 35,45, 55, ö5, 75,85 és 95%~ · 23 ra - az egyes lépéseknél az egyensúlyi mini 5 pere akiit kisebb, mint 0,015% íömegváltózást definiáljuk. Ezatáa •a relatív nedvességet csökkentjük (deszorpcíó) 00, fiö, 7ö, 60, 50, 40, 30 és 29%~rs, ugyanilyen, egyensúlyi feltételek mellett; A. szospeiös görbét (y tengely; iőmeg%~os változása vs. x tengely: % RH) a 3(b) ábra matatja.

Ifi, példa

N-{3-Klér-4-K3-13»erbenzBjo3á]femi|-6-[5~(0M^láe$zalf»aiíletíllanedne>xnetflb2-larti|'-4klnazöliaamhs-ditózfiát anhídrát és .mmxohiőrát kráiályformákíak relatív fizikai stabilitása Szuszpeuzics egyensúlyi módszert alkalmaztok az N-i3-klór-4-[(3-íluoFbeszil)osijfemL-6-[5-({[2(meíáoszulfoml)etíij3míno}meiil)-2-&ríi]-4-k;Ü!;tzohíiam:in-öiíozilát aohafeát és taoaohkkát krístályfortuái relatív fizikai atabilításámk meghatározására. A módszer abból áll, hogy az -mhlárát és monohidrát fonnák elegyét -tartalmazó ismert vízaktmtású szerves/vizes szuszpenzíőkat állítok elő. A szuszpenziőkat a legalacsonyabb szabadenergia fonnám ekvílíhráljak, amelyből meghatározzuk a relatív fizikai stabilitást a relatív nedvesség függvényében.

Térfogat -szerint előállííjuk a mefcanöí (MeOHyvsz elegyekeí, és az összetételt otólfeskcjává (X_w) konvertáljuk a móltömegek és a szobahőmérsékleten mért sűrűségek (metanol 0,787 g/ml és víz Löö g/mi) alkalmazásával. A vízaktrvitást (a,,) az alábbi egyenlet segítségével számítják irt;

ay%,ÖÖ5fo- 1,%%Χ„-0,64?Χ»%0,ί 53X_wM,0845X/ (Zhu, ífi. Yuea, C., Graat D.J.W., Inöuance of water acttvrty ia organíc soivent 4- water mixtoes on öté natúré of'the erysiallfzmg drugphase. 1. rfeeophyliűse, int. 2, Ftom, 135. 151-1.60 (1996)],

A két krisíályförmáí 1:1 arányban mérjük be a fiolákba, és a metartol/víz elegyeklsel rekonstruáljuk. A kezdeti keverés után egy aiikvofot kiveszü-A, és por-rtogemliffrakciéa analízishez szétosztjuk (modell PADV, Seteíag, Capertíno, CA), hogy biztosítsuk mindkét kristályforma· csúcsainak detektálha-tóságát z\ mintákat 25 “C-on vízfürdőn keverjük és ekvílibmljak,

A Hl. táblázat eredményei mutatják a kristály-forma átalakulás- sémáját a számított vizaktivitás/RH függvényében, tkz átalakulás sebessége nagyon gyors, amelyet a por-röatgeadiffirafeciö ÍpXRD) mulat, és nem változik áz 1. napos időponttól. A pXRD görbék az 5. ábrás láthatók. Az ábra felső részén láthatók a tiszta anhídrát és .monsfbidrát tóslál-yfotmákra kapott eredmények, A középső részen látható, hogy az 1; 1 arányú elegy anhídráöá alakult a 7% RH-vai ekvivalens vjzaktivítású folyadék fözisfean. Hasonlóképpen az alsó részen látható, hogy a monohidrát a stabil fonna 15% RH-v;s! ekvivalens vizakővitássák A ifi. táblázat eredményeit összefoglalva látható, hogy általában a monohidrái válik termodinamikailag stabil formává, valahol a 7% és 15% RH között, és stabil marad egészen 100% RH-ig.

HL.táblázgt

Víz térfogata (%)	Víz mólfrakeíó	RH {%)	í Egyensúlyi forrna
0	foöő	0	aahidrát
'1 X.	0,04	7	1 ashidrát
5	0.11	15	1 inoriohidrát
10	0,20	26	| nwnohídrát

Víz térfogata (%)	Víz mőlfrakeié	RJÍ (%)	Egyensúlyi forma
20	0,3ő	43	monoiődrút
40	0,60	6b	monohidrát
ŐÖ	0,77	80	monohidrat
80	0,90	91	monobidíát
90	0,95	95	monohidrát
100	1,00	100	monohidrát

Sklógiaiadatek:

A találmány szerinti vegyületek efbS családba tartozó protein tifözin kinéz inhibitor aktivitását szuhsziráí foszforilezés vizsgálatával ás sejtrproliíerécíós vizsgálattal teszteltük.

Sznbszíráí foszforiioés vizsgálata

A szubsztrát fezíorilezés vizsgálatban a e-erbB-2 és e-erbB-4 iníraceiiuláris domémemek baeaiovírusbau expreszszálí, rekomhináns konstittitivaa aktív konstrakteuaií, valamint szoiubilizáh A431 sejtmembránokból izolált. EGFr-t alkalmaztunk. A módszer -szerint mérjük az izolált enzim g-fosz&t -átvitelét, katalizáló képességét ATP-böl egy hietmitexet; szintetikus pepiidben (biohB-GitJÖlaGíuGl«TyrFiteGíttLeuVal) lévő tifosiíi-maradékba. A szabsrtrát ibszforilezését az alábbi két: eljárás valamelyikével detektáljuk:

a) a e-erfe-B-2-t, e-erbB-4-et vagy EöFr-t 30 percen keresztül mkubáijuk szobahőmérsékleten li) mM. MnCB-vel, 10 mM ATF-veí, 5 mM pepiiddel és a vizsgált vegyülettel (5 mM DMSO-vai készült törzsoldatból 2% végső DMSO koncentrációra hígítva) 40 mM HEFES puíferben (pH 7,4}:. A reakciót EDTA <0₅15 mM végkoncentráció) hozzáadásával állítjuk le, és a mintát streptavídinnel bevont 96-rezervoáros lemezre visszük át. A lemez; mossuk, és a pepiidben lévő foszlbiirozm koncentrációt Earopiom-jelzeti antífoszfotiro-zin antitest alkalmazásával határozzuk mag, idő-felbontásos fíuoreszcencíás technikával mérjük a mennyiséget

b) az erfeS2-t 50 percen keresztül irtinhábuk szobahőmérsékleten 15 mbí MnCE-vel, 2 mM ATP-vel. rezervoáronkent 0,25 mCi íg-^PJATP-vek S mM pepiid szubszíráttal és a vizsgálandó vegyülettel (10 mM DMSO-val készült törzsoidaíbói 2% DMSO végkönceutrációra hígítva) 50 mM MOPS putferben (pH 7,2). _z\ reakciót 2ÖÖ ml PBS hozzáadásával. álítijnk le, amely 2,5 mg/mi streptavidianél bevont SPA gyöngyöt (Amersh&m fnc-.), 50 mM ATP-h 18 tnM EDTA-t és -8,1 % TX-10Ö-aí tartalmaz. A ínikrotiöálő lemezt tezátjuk, és az S-PA gyöngyöket ülepedni hagyjuk legalább ó órán keresztül. Az SPA jelet Packard Topcount 9Őrezervoáros lemez szcimiliációs számláló alkalmazásával mérjük (Packard ínsöament Co., Meriden, CT).

A. vizsgálatot a 8., 12. és 13. példa szerinti termékekkel végeztük el, a fent megadott puiíerolt oldatban. Az EGFr, erbB2 és erbB4 iirozin kináz gátlásra kapott eredmények a IV. táblázatban láthatók. Megadtuk a8,

12. és 13. példa szerinti- sók szabad bázis fórmájának szerkezetét is.

- 25 IVAáblázat

Példa száma	Szerkezet	EGFr	ÉrbB2	ErbR4
8.	α	-t-ry	Λ-.Λ . J_. , r T	-4-4
13,		-44'4'	·%->	4-4·
12.		4-4-4-	.i, · r ' T	-4

Ksö értékek	Szimbólum
<Öe10 phí	> + +
0,10 - 1,0 pM	4-4-
1,0 -10,0 pM	+
>10,0 pM
nincs meghatározva	ND

Celíulárá vizsgálat: metOánkékes növekedésgátiási vizsgálat

A humán tneíirnk (BT474), fej - és nyakrák (SN5) és gyoh3orrák (N87) sejtvonaíat és a humán Otynia óferobiaszíokas (HfT) 10% magzati boíjúszemmot (FBS) tartalmazó, alacsony giűkóztarMmá DMSM-ben (Life Technologies 12320-032) tenyésztettük 37 °C-on, 10% COs-t, 90% levesöt tartalmazó nedves atmoszférában. Az SV4ö-nel transzforítták HB4a humán emlő hámsejt vonalat vagy humán H-ras eDNS-sel •(HB4a r4.2) vagy humán e-srbB2 c.DNS-sd (H84a cS.2) transzfehtáltuk. A H84a klánokat 10% FRS-t, 5 pg/iml inzulint, 5 pg/ml bidfdkortszeni tartalmazó, 50 pg/mi higromleín B· szelekciós szerrel kiegészített KFMl-ben tenyésztettük. A sejteket tripszsn/EDTA alkalmazásával gyüjlööük össze, hemoeitométer alkalmazásával megszámláltuk, és a megfelelő tápközeg 100 mi-éhen rétegeztük egy 90-rezervoáros szövettenyésztó lemezen (Falcon 3075) az alábbi sűrűségekkel: RT474 löööO sejt/rezervoár, HN'5 3000 sejVrezervoár, Fik? 10000 sejt/rezervoár, HB4a e5.2 3000 sejt/rezervoár, HB4a r4.2. 3000 sejt/rezervoár, HFF 2500 sejOrezervoár. A következe napon a vegyületek 10 mM DMSO-val készült t&rzsoldaiatt a kívánt vógktmcentráeiő kétszeresére hígítottuk 100 nsg/mt gentanrleist tartalmazó DMEM-reel. A kapott hígításokból rezervoáronként 100 ml-t adagoltunk a sejteiyészíő lemezeket} lévő 100 ml ‘sápközeghez. A kontroll rezervöárohba ·0,·ό% DMSO-t tartalmazó közeget mérőfok, DMFM-mel hígítón vegyületeket adtunk sz összes sej tvonaihoz, beleértve a R84a r4.2 és HB4a c5.2 sejtvonslat is, A DMSO végkenccntráeiö az összes rezetvoárban 0,3% volt. A sejteket 37 X- 26 ο» 10% COj-t tartalmazó atmoszférában 3 napon keresztül inkubáltpk. A közeget leszívással eltávoh'toííak, A sejt biomassza meghatározására a sejteket löö μΐ/tezervoár metiléokékkel (Sigma M9140, 0.5% 50:50 arányú etaaol/víz elegybsn) festettük, és szobahőmérséklete» legalább- 30 percen keresztül mkabáltuk. A festéket dtá' volítottok, és a lemezeket gyenge vizámra alatt mostuk, és levegő» szárítottak. A festék sejtekből történő felszabadítására 100 μΐ. szolabilizálé oldatot mértünk be (1% N-lauroü-szaiközt-n-aátriumso,. Sigma L5125, PBS-bes), és a lemezeket körüíbelü.1 30 perce» keresztül enyhén rázattak. Áz optikai sűrűséget 620 nM-aél mértük míkrolemez leolvasóval, A sejtnövekedés százalékos gátlását a csak hordozóval kezelt rezervoárokboz. viszonyítva számítottok ki. A vegyület azon konoéaímeióják amely a sejtnövekedést 50%-kal gátolta (íC;a) nem-lineáris: regresszió ÍLeventeg-Marqnarch} és- az y ~ V_RV._x*( i-fxA'K--i->;.))} -♦· Y2, ahol K - K%; egyenlet alkaín'Kizásávai interpoláltak

Az V. táblázatban közöljük a találmány szerinti vegyüietek .különféle tumor sejtvonalak elleni inhibitor •aktivitását mint ÍC_SÖ értéket Ipmollj, A citotoxicitási értékeket humán normális sejtvonslként HFF-et alkalmazva kaptak IC'sj-ként (mikromoí/literbea). Meghatároztok a szelektivitás mértékéi í.s a. normális és a rákos sejtvonalak között.

^.táblázat

Példa száma	N8? IC-sepM sejt	1Π 474 K%, μΜ sejt	HNS 1C5§ μΜ sejt
8.	4-4-4-		-4+4-
12.		4-4-+	...............-4+-4
13.	•Ή- 4·	+4-4	4-4-4-

ICso értek	Szimbólum
<5 μΜ	-4+4
5 - 25 μΜ	++
25 - 50 μΜ	4
>50 μ.%	-
alncs meghatározva	ND

Szabadalmi igénypontok.

Claims (18)

1. (1) általános képletü vegyület vagy anhidrát vagy hidrát formái, ahol

Rj jelentése Cl vagy Sr;

X jelentése CH, N vagy CF; és

Hét .jelentése tiazol- vagy fttráagyürő.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a vegyület (11) képletü vegyület, vagy anhidrát vagy hidrái formái.

3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol a vegyület anhidml formában van.

4. A 2- igénypont szerinti vegyület, ahol a vegyület jellegzetes por-röntgendtlSakcíós görbéje az alábbi csúcsokat tartalmazza;.

Két theía (foki Káesáll&ndó (Ángstrütn) 4,8 Í8 8,7 10 18,0 4,9 18,9 4,7 21,0 4,2 22,3 4.9

5, A 2,. igénypont :szeri®ti vegyüiet,. ahol a vegyüiet monobtáfáí formában van.

6, A 2. igénypont szerint! vegyüiet, ahol a vegyidet jellegzetes por-röitígcttdifírakciós görbéje az alábbi esne sokat tartalmazza::

Két tlreta 1fok) Rácsádandó (AagstrSm) 6,6 13 8,3 lö 11,5 7,7 18,1 4,9 21,1 4,2

7. Az í. igénypont szerinti vegyüiet, ahol a vegyidet (1H) képied! vegyüiet, vagy tmhidnít vagy hidrát formái.

8. Az t igénypont szerinti vegyüiet, ahol a vegyidet (IV) képletü vegyüiet, vagy snhidmt vagy hidrát formái.

9. .Az i. igénypont szerinti vegyüiet autóárát es hidrái formáinak keveréke.

10. A 9. igénypont szerinti keverék, ahol a vegyidet (Π) képletü vegyidet.

11. Gyógyászati készítmény, amely egy, az ! -8. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet vagy annak autódnál vagy hidrát fonatát, vagy egy. a 9. vagy 19. igénypont szerinti keverék terápiásán hatékony mennyiségét és egy -vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot, hígrtóa-ryagot és segédanyagot tartalmaz, ahol a készítmény kapszula, tabletta, por készítmény vagy gramdsiuni tormájában kiszerelt, orálisait adagolható formában van.

ϊ 2. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet vagy annak antódrát 'zagy hidrát: tormái, vagy a 9, vagy 10. igénypont .szerinti keverék terápiában történő alkalmazásra,

13. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet vagy annak anhkhát vagy hidrát fonnál, vagy a 9, vagy lö. igénypont szerinti keverék alkalmazása az erfeB családba tartozó PTK abnormális aktivitásával jellemzett rendellenesség kezelésére aUns gyógyászat; készítmény előállítására.

14. A 13, igénypont szerinti alkalmazás, ahol az erbS családba tartozó PT.R EGFr, c-«rb-B2 és e-erb-B4 közül megválasztott.

- 28

15. A B. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az EGEr, e-ero-B2 és e-erb-B4 közül megválasztott legalább két erbB családba, tartozó PTK. abnormális aktivitást muías.

16. A B, igénypont szerinti alkalmazás, ahol az EGFr, c-«rb-B2 és c-etb-B4 közűi választott legalább egy erbB családba tartozó PTK-t gátol a vegyiket.

17. A B. igénypont szérián alkalmazás, ahol az EGFr, c-erb-S2 és c-erb-B4 közül választott legalább két erbB családba tartozó PTK-t gátol a vegyűlet.

18. A 13-17. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a rendellenesség rák vagy pszoriázisz.

19. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a rendellenesség rák.