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CN1440403A - 喹唑啉二甲苯磺酸盐化合物 - Google Patents

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CN1440403A CN01812051A CN01812051A CN1440403A CN 1440403 A CN1440403 A CN 1440403A CN 01812051 A CN01812051 A CN 01812051A CN 01812051 A CN01812051 A CN 01812051A CN 1440403 A CN1440403 A CN 1440403A
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Abstract

描述4－喹唑林胺的二甲苯磺酸盐以及使用其在治疗特征为异常erbB家族PTK活性的疾病的方法。

Description

喹唑啉二甲苯磺酸盐化合物
发明领域
本发明涉及喹唑啉化合物，及其无水的或水合的二甲苯磺酸盐，和涉及其用途和制备。特别是，本发明涉及4-喹唑啉胺(quinazolineamines)的二甲苯磺酸盐。这些化合物是erbB家族的各种蛋白酪氨酸激酶(PTKs)的抑制剂，因而在治疗由此类激酶的异常活性介导的病症方面是有益的。
本发明在先技术背景
PTKs催化参与调节细胞生长和分化的各种蛋白中特异性酪氨酸残基的磷酸化。(A.F.Wilks，Progress in Growth Factor Research，1990，2，97-111；S.A.Courtneidge，Dev.Supp.l，1993，57-64；J.A.Cooper，Semin.Cell Biol.，1994，5(6)，377-387；R.F.Paulson，Semin.Immunol.，1995，7(4)，267-277；A.C.Chan，Curr.Opin.Immunol.，1996，8(3)，394-401)。许多PTKs的不适当的或不受控制的激活，即异常PTK活性，例如过度表达或突变已经显示导致不受控制的细胞生长。
异常蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性已经涉及许多病症包括银屑病、类风湿性关节炎、支气管炎，以及癌症。开发此类疾病的有效治疗是医药领域永恒的和不断发展的事业。包括c-erbB-2、EGFr和erbB-4的PTKs的erbB家族，是已经引起人们兴趣的作为治疗靶的一组PTKs。目前具有特殊兴趣的是erbB家族PTKs在过度增生性疾病，特别是在人类恶性病变中的作用。升高的EGFr的活性已经，例如涉及到非-小细胞肺癌、膀胱癌，及头颈部癌。此外，增强的c-erbB-2的活性已经涉及到乳房癌、卵巢癌、胃癌及胰腺癌。因而，抑制erbB家族PTKs可以提供其特征为异常erbB家族PTK活性的疾病的治疗。erbB家族PTKs的生物学作用及其与各种病症的关系在例如美国专利5,773,476；国际专利申请WO99/35146；M.C.Hung等，Seminars inOncology，26：4，Suppl.12(八月)1999，51-59；Ullrich等，Cell，61：203-212，四月20，1990；Modjtahedi等，Int’l.J.of Oncology，13：335-342，1998；以及J.R.Wooburn，Pharmacol.Ther.，82：2-3，241-250，1999中已有讨论。
1999年1月8日提交的国际专利申请PCT/EP99/00048，并在1999年7月15日公开的WO 99/35146讨论了包括erbB家族PTKs的PTKs。该公开的申请公开了二环杂芳香化合物，包括N-{3-氯代-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺；(4-(3-氟-苄氧基)-3-氯苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基)-噻唑-4-基)喹唑啉-4-基)-胺；以及(4-(3-氟-苄氧基)-3-溴苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基)-呋喃-2基)喹唑啉-4-基)-胺及其盐酸盐。这些化合物显示抑制erbB家族PTKs的活性。然而，二-HCl盐存在的问题是当其如果以药物形式应用时，它可能暴露在湿度(例如，20-75％相对湿度(RH))下，它将吸收大量的水。结果，该化合物作为药物的适合性受到损害，除非研究出特殊的处理及储藏方法。
本发明者已经确定了新的4-喹唑啉胺的二甲苯磺酸盐，它适于用作erbB家族PTKs的抑制剂。这些二甲苯磺酸盐具有优于本领域公开的4-喹唑啉胺的二-HCl盐的吸湿特性。而且，该化合物可以结晶形式制备，因而增强了物理稳定性。即当暴露于湿度较宽的范围下，本发明的二甲苯磺酸盐吸收较少量的水，并且可以制成物理学上稳定的结晶形式，因而增强了其作为药物的适合性。
发明公开
在本发明的第一个方面，提供式(I)化合物及其无水合物或水合物形式，其中，R1是Cl或Br；X是CH、N或CF；及Het是噻唑或呋喃。
在本发明的第二个方面，提供式(II)化合物及其无水合物或水合物形式，
Figure A0181205100102
在本发明的第三个方面，提供包括治疗有效量的式(I)化合物及其无水合物或水合物形式的药用组合物。
在本发明的第四个方面，提供包括治疗有效量的式(II)化合物及其无水合物或水合物形式的药用组合物。
在本发明的第五个方面，提供治疗哺乳动物疾病的方法，所述疾病的特征为至少一种erbB家族PTKs的异常活性，该方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的式(I)化合物或其无水合物或水合物形式。
在本发明的第六个方面，提供治疗哺乳动物因蛋白酪氨酸激酶活性异常介导的疾病的方法，包括给予所述哺乳动物有效抑制至少一种erbB家族蛋白的量的式(I)化合物或其无水合物或水合物形式。
在本发明的第七个方面，提供用于治疗的式(I)化合物，或其无水合物或水合物形式。
在本发明的第八个方面，提供式(I)化合物，及其无水合物或水合物形式，在制备用于治疗特征为erbB家族PTK活性异常的疾病的药物中的用途。
图的简要说明
图1描绘了N-{3-氯代-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酸盐无水物的粉末X-射线衍射图形。
图2描绘了N-{3-氯代-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-[5-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酸盐一水合物的粉末X-射线衍射图形。
图3(a)和(b)描绘了(a)N-{3-氯代-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺一水合物二甲苯磺酸盐和(b)N-{3-氯代-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺的二-HCl盐的水吸收曲线。
图4描述N-{3-氯代-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺的一水合物二甲苯磺酸盐和二-HCl盐的水吸收曲线的比较。
图5描绘了N-{3-氯代-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺的无水物和一水合物的晶形在稳定性试验前与试验后的粉末X-射线衍射图形。上图显示纯结晶形式的图型。中图显示在相当于7％RH的水活性(water activity)时，对结晶浆液(slurry)在试验开始和试验第1天内得到的结果。底图显示在相当于15％RH的水活性时，对结晶浆液在试验开始和试验第1天内得到的结果。
本发明的详述
此处所用术语“有效量”表示可以引起由，例如研究人员或临床医生所探寻的组织、系统、动物或人的生物学的或医学反应的药物或药剂的量。进一步，术语“治疗有效量”表示与相应的没有接受此种量的患者比较，产生改善的治疗、治愈、预防，或缓解疾病、紊乱或副作用，或者减少疾病或紊乱恶化的比率的任何量。
此处所用术语“烷基”是指具有从一至十二个碳原子的直链或支链烃。此处所用“烷基”的实例包括，但不限于，甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基等。
可以理解，除各式的定义特别限定或者另有特别限定外，下述实施方案涉及如此处定义的式(I)和式(II)、(III)，或(IV)的范围内的化合物。也可以理解本发明的实施方案包括在此描述的用途、组合物及制备方法，当涉及式(I)化合物的描述时，该描述适用于式(II)、(III)及(IV)的化合物。
如上所述，本发明化合物包括式(I)化合物或其无水合物或水合物形式的化合物，其中，R1是Cl或Br；X是CH、N或CF；及Het是噻唑或呋喃。
式(I)化合物的侧链CH3SO2CH2CH2NHCH2可以连接于基团Het的任何合适的位置上。类似地，喹唑啉核的苯基可以连接于基团Het的任何合适的位置上。
在一个实施方案中，R1是Cl；X是CH；及Het是呋喃；优选式(II)化合物及其无水合物或水合物形式。
式(II)化合物的化学名为N-{3-氯代-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酸盐。
在一个实施方案中，所述化合物是式(II)化合物一水合物形式。在又一个实施方案中，该一水合物形式的含水量为1.5至3.0，优选1.7至2.5，更优选1.8至2.2百分比重量。
在另一实施方案中，所述化合物是式(II)化合物无水合物形式。在一个实施方案中，该无水合物形式的含水量少于1.5，优选少于1.0，更优选少于0.5百分比重量。
在再一个实施方案中，所述化合物是式(II)化合物，其特征为粉末X-射线衍射图形，包括表1的峰。表1
   两θ角(度)     空间距(埃)
    4.8     18
    8.7     10
    18.0     4.9
    18.9     4.7
    21.0     4.2
    22.3     4.0
*基于Cu的Ka衍射。Ka2先于峰位置移动
在另一个实施方案中，所述化合物是式(II)化合物，其特征为粉末X-射线衍射图形，包括表2的峰。表2
    两θ角(度)     空间距(埃)
    6.6     13
    8.3     10
    11.5     7.7
    18.1     4.9
    21.1     4.2
*基于Cu的Ka衍射。Ka2先于峰位置移动
在一个替代实施方案中，R1是Cl；X是CH；及Het是噻唑；优选式(III)化合物及其无水合物或水合物形式：
Figure A0181205100141
式(III)化合物为(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-噻唑-4-基)喹唑啉-4-基)-胺二甲苯磺酸盐。
在另一替代实施方案中，R1是Br；X是CH；及Het是呋喃；优选式(IV)化合物及其无水合物或水合物形式。所述式(IV)如下：
Figure A0181205100151
式(IV)化合物为(4-(3-氟苄氧基)-3-溴苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基)-呋喃-2-基)喹唑啉-4-基)-胺二甲苯磺酸盐。
式(I)化合物，包括式(II)、(III)及(IV)的化合物，均包括在它们基本纯的无水合物或水合物形式，以及水合的和无水合物形式的混合物的范围内。也可以理解，此类化合物包括结晶或无定形的形式及结晶和无定形形式的混合物。
用于治疗时，治疗有效量的式(I)化合物，以及其无水合物或水合物形式，可以作为原料化学品给药，也可以作为药用组合物的活性成分存在。因此，本发明进一步提供药用组合物，该组合物包括治疗有效量的式(I)化合物和其无水合物或水合物形式，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂，或赋形剂。式(I)化合物和其无水合物或水合物形式如上所述。所述载体、稀释剂或赋形剂从与其它制剂成分适配的意义上说是可接受的，以及对其接受者是无害的。根据本发明的另一个方面，也提供了一种包括将式(I)化合物和其无水合物或水合物形式与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合来制备药用组合物的方法。
式(I)化合物和其无水合物或水合物形式可以配制成通过任一途径给药的剂型，而合适的给药途径将取决于所治疗的疾病以及接受治疗的患者。合适的药物制剂包括用于口服、直肠、鼻腔的；局部的(包括口腔的、舌下的及经皮的制剂)，阴道或胃肠外(包括肌内、皮下、静脉内，以及直接进入感染组织)的给药的制剂，或者适合于经吸入或吹入的给药形式。如合适时，所述制剂可以方便地以不连续的剂量单位出现及可以通过药学领域公知的任何方法制备。
口服给药采用的药物制剂可以不连续的剂量单位出现，例如胶囊或片剂；粉末剂或颗粒剂；溶液剂或在含水或非水的液体中的悬浮液；可食用的泡沫剂(foams)或起泡剂(whips)；水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
例如，对于片剂或胶囊剂的口服给药，活性药物成分可以与口服的、非毒性的药学上可接受的惰性载体诸如乙醇、甘油，水等混合。通过将所述化合物粉碎成合适的细度(fine size)并与类似粉碎的药学上可接受的载体诸如淀粉或甘露醇一样的可食用的碳水化合物混合来制备粉末剂。调味剂、防腐剂、分散剂及着色剂也可存在。
通过制备上述粉末混合物并将之填满生成的明胶壳中制备胶囊剂。在充填之前可以将助流剂(Glidant)和润滑剂，例如硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加至该粉末混合物中。也可以加入崩解剂或助溶剂诸如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以便在摄入胶囊时改善药物的可利用性。
此外，当需要及必需时，也可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂以及着色剂掺入所述混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜素；天然的或合成的树胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠；羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、蜡等等。用于这些剂量形式中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限定于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。通过例如制备粉末混合物，制粒或成团(slugging)，加入润滑剂和崩解剂，并压制成片来制备片剂。通过将适当粉碎的所述化合物与上述的稀释剂或基质(base)，并任选与粘合剂诸如羧甲基纤维素、藻酸盐(aliginate)、明胶，或聚乙烯吡咯烷酮；溶液延迟剂诸如石蜡；重吸收促进剂诸如季盐和/或吸收剂诸如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合来制备粉末混合物。该粉末混合物可以通过使用粘合剂诸如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶(acadia mucilage)或纤维素或聚合物材料的溶液制粒并压制过筛。作为制粒的替换方法，所述粉末混合物也可以通过制片机产生并使不完整形成的碎块破裂成颗粒。可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油润滑所得颗粒以防粘在成片模具上。然后将润滑的混合物压制成片。本发明的化合物也可以不经过制粒及成团的步骤，而与自由流动的惰性载体结合并直接压成片剂。透明的或不透明的保护性包衣包括囊壳的密封包衣、糖衣或聚合物材料并可以使用蜡抛光包衣。可以将染料加至这些包衣中以区别不同的单位剂量。
口服液体诸如溶液、糖浆及酏剂可以按剂量单位的形式制备，以给出含有预定量的所述化合物的给定的量。糖浆剂可以通过将所述化合物溶于合适味道的水溶液中来制备，而酏剂则通过使用无毒性的酒精溶媒来制备。悬浮液可以通过将所述化合物分散在无毒性的介质中制备。也可以加入助溶剂及乳化剂如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、矫味填加剂如薄荷油或天然甜味素或者糖精或其他人造甜味素等。
适当时，用于口服给药的剂量单位的制剂可以微囊化。为了延长或延缓释放也可以例如通过以聚合物，蜡或类似物包衣或包埋微粒物质来制备所述制剂。
式(I)化合物，和其无水合物或水合物形式也可以以脂质体释放系统，例如小的单层囊(unilamellar vesicles)、大的单层囊及多层囊的形式给药。脂质体可以由不同磷脂，例如胆固醇、硬脂胺(stearylamine)或卵磷脂形成。
式(I)化合物和其无水合物或水合物形式也可以通过使用单克隆抗体作为与所述化合物分子偶合的单一载体来释放。所述化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。此类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟丙基乙基天冬氨酰胺(aspartamide)苯酚，或由棕榈酰残基取代的聚乙烯氧化物聚赖氨酸。而且，所述化合物可以偶合至一类有益于得到的药物控制释放的可生物降解的聚合物上，所述聚合物为，例如，聚乳酸(polylactic acid)、polepsilon己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及交联的或两性分子水凝胶的嵌段共聚物。
适合于经皮给药的药物制剂可作为不连续的贴剂形式存在以保持与接受者表皮延长时间的密切接触。例如，所述活性成分可以通过如在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中一般描述的离子电渗疗法，从所述贴剂中释放。
适合于局部给药的药物制剂可以配制为油膏剂、乳膏剂、悬浮剂、洗剂、粉末剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
为治疗眼部或其它表面组织，例如口腔和皮肤，所述制剂优选用作局部油膏剂或乳膏剂。当配制成油膏剂时，所述活性成分可通过含蜡的油膏基质或水可混溶的油膏基质使用。或者，所述活性成分可用水包油的乳膏基质或油包水基质配制成乳膏剂。
适合于对眼的局部给药的药物制剂包括眼滴剂，其中所述活性成分溶解于或悬浮于合适的载体中，特别是含水溶剂中。
适合于口腔内局部给药的药物制剂包括糖锭剂、润喉片及漱口液。
适合于直肠给药的药物制剂可作为栓剂或灌肠剂存在。
适合于鼻腔给药的载体为固体的药物制剂包括具有粒径在，例如20至500微米范围内的未加工的粉末，它通过吸入的形式给药，即由盛有粉末的容器向上抵近鼻部，通过鼻腔通道快速吸入的形式给药。对于作为鼻腔喷雾剂或滴鼻剂给予的合适制剂的载体是液体，包括所述活性成分的水溶液或油溶液。
合适于通过吸入给药的药物制剂包括细颗粒的粉尘或喷雾，它们可以通过计量的、剂量加压气雾剂、喷雾器或吹入器的多种类型的方法释放。
适合于阴道给药的药物制剂可以作为阴道栓剂、止血塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂存在。
适合于非肠道给药的药物制剂包括水液或非水液的灭菌注射液，它们可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂及可使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及可以包括悬浮剂及增稠剂的水液或非水液的灭菌悬浮液。所述制剂可以存在于单位剂量或多剂量的容器中，例如密封的安瓶或小瓶(vials)内，以及可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前，即刻加入灭菌液体载体，例如注射用水。临时用的注射溶液或悬浮液可以从灭菌粉末、胶囊及片剂制备。
应该理解，除上述特别提及的成分外，考虑到所提及的制剂类型，所述制剂可以包括本领域常规的其它试剂，例如适合于口服给药的制剂可以包括矫味剂。
本发明也提供治疗特征为至少一种erbB家族PTKs异常活性的哺乳动物疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物，及其无水合物或水合物形式。式(I)化合物及其无水合物或水合物形式如上所述。
此处异常的PTK活性是指任一erbB家族PTK活性偏离所预期的特定哺乳动物对象的正常erbB家族的蛋白激酶的活性。异常erbB家族PTK活性形式可表现为，例如为异常增高的活性，或者周期的异常，及/或者PTK活性的控制。因此，此种异常活性可以产生，例如由蛋白激酶的过度表达或突变导致不适当的或不可控制的活性。此外，应该理解，不需要的PTK活性可能存在不正常的来源，例如恶性肿瘤。因此，PTK活性水平并不是被认作异常的不正常，而是其活性源自不正常的来源。
式(I)化合物及其无水合物或水合物形式，是一种或多种erbB家族PTKs的抑制剂，并因此具有治疗特征为异常的erbB家族PTK活性的哺乳动物，特别是人的疾病的效用。在本发明的一个实施方案中，所治疗的疾病的特征为至少一种选自EGFr、c-erb-B2和c-erb-B4的erbB家族PTK显示异常活性。在另一个实施方案中，所治疗的疾病的特征为至少两种选自EGFr、c-erb-B2和c-erb-B4的erbB家族PTKs显示异常活性。在所述治疗方法的一个实施方案中，式(I)化合物及其无水合物或水合物形式抑制至少一种选自EGFr、c-erb-B2和c-erb-B4的erbB家族PTK。在所述治疗方法的另一个实施方案中，式(I)化合物或其无水合物或水合物形式抑制至少两种选自EGFr、c-erb-B2和c-erb-B4的erbB家族PTKs。
因此，也提供治疗由哺乳动物的异常蛋白酷氨酸激酶活性介导的疾病的方法，包括：给予所述哺乳动物有效量的抑制至少一种erbB家族蛋白的式(I)化合物及其无水合物或水合物形式。在一个实施方案中，所述方法包括给予有效量的抑制至少两种erbB家族蛋白的式(I)化合物及其无水合物或水合物形式。
所指疾病可以是特征为异常PTK活性的任一疾病。如上所述的此类疾病，包括，但不限于癌症和银屑病。在优选的实施方案中，所述疾病是癌症。在更优选的实施方案中，所述癌症是非-小细胞肺癌、膀胱癌、前列腺癌、脑瘤、头颈癌、乳房癌、卵巢癌、胃癌、直肠结肠癌，或胰腺癌。
式(I)化合物及其无水合物或水合物形式的治疗有效量取决于多种因素，但不限于哺乳动物的年龄、体重，所需治疗的确切疾病及其严重程度，制剂的特性，以及给药的途径，以及最终在于主治医生或兽医的判断力。典型地，用于治疗的式(I)化合物及其无水合物或水合物形式以每天0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重的范围内给药，更通常地在每天1至10mg/kg体重的范围内给药。可接受的每日剂量可以从0.1至约1000mg/天，及优选从0.1至约100mg/天。
上述的式(I)化合物及其无水合物或水合物形式，在治疗以及在生产治疗特征为至少一种erbB家族PTK的异常活性的哺乳动物的疾病的药物方面是有用的。在本发明的一个实施方案中，所制备的药物在治疗特征为至少一种选自显示异常活性的EGFr、c-erb-B2和c-erb-B4的erbB家族PTK的疾病方面是有用的。在另一个实施方案中，所制备的药物在治疗特征为至少两种选自显示异常活性的EGFr、c-erb-B2和c-erb-B4的erbB家族PTKs的疾病的方面是有用的。在所述应用的一个实施方案中，用于生成药物的式(I)化合物或其无水合物或水合物形式，抑制至少一种选自EGFr、c-erb-B2和c-erb-B4的erbB家族PTK。在所述应用的另一个实施方案中，用于生成药物的式(I)化合物或其无水合物或水合物形式，抑制至少两种选自EGFr、c-erb-B2和c-erb-B4的erbB家族PTKs。
所治疗的疾病如上所述。
按照如上涉及的1999年1月8日提交的国际专利申请号PCT/EP99/00048及1999年7月15日公开的WO 99/35146中的方法可以制备式(I)、(II)、(III)，或(IV)的化合物的游离碱和HCl盐。此方法的示意图在下述流程A中呈现。WO的参考的具体页码在99/35146以下流程中给出。所述式(II)化合物的游离碱用作通用流程的实例。
流程A
步骤A-用含有4-氯嘧啶环的双环系与胺反应(p.55，21-33行，p69，30-34行，p74，35行至p75，4行)(p60，15-16行)(p64-65)
步骤B-用步骤A的产物与杂芳基锡试剂反应(p.55，33行-p56，9行)
5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-(三丁基甲锡烷基)-呋喃
(p66，16-18行)
步骤C-除去1，3-二氧戊环-2-基保护基释放醛(p.56，11行)
步骤D-醛与胺经还原胺化的反应(p.56，20-32行；实施例29-p.100，18-29行)
Figure A0181205100223
式(II)化合物，即N-{3-氯代-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酸盐已制得两种截然不同的形式，无水合物形式(流程B中的式II’)和一水合物形式(流程B中的式II”)。这些形式的关系通过下述流程B说明。可通过下述制备N-{3-氯代-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酸盐的无水形式：(a)在二异丙基-乙胺存在下，使5-(4-[3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯胺基]-6-喹唑啉基)-呋喃-2-甲醛(carbaldehyde)(流程B中的式B)与2-(甲磺酰基)乙胺在四氢呋喃中反应，接着(b)于室温下，将此溶液引入在四氢呋喃中的三乙酸基硼氢化钠浆状物中，(c)加入5N氢氧化钠以调节pH在10-11的范围内，(d)分离所得的四氢呋喃有机相，然后(e)将对甲苯磺酸水合物加至该有机相中，得到二甲苯磺酸盐无水合物。在流程B中描述了本发明化合物的无水二甲苯磺酸盐转成一水合物及转回至无水合物的相互转化。由所述甲醛的HCl盐(流程B的式A)制备所述5-(4-[3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯胺基]-6-喹唑啉基)-呋喃-2-甲醛的甲苯磺酸盐。N-{3-氯代-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酸盐及其无水的和一水合物形式的制备被用作实例。如本领域技术人员所公认，也可以通过类似的方法制备其他的式(I)化合物及其无水的和一水合物形式。
流程B
Figure A0181205100241
除上述的流程A所述的策略外，可以通过不同的合成策略，应用钯(O)介导的喹唑啉与取代的呋喃中间体的偶合，来制备流程B的化合物A。
流程C描述五种钯(O)介导的偶合策略，以合成流程B的化合物A。合成(1)，在先技术的方法，包括在Suzuki反应中使用商业可得到的5-甲酰基-2-呋喃基硼酸。合成(2)至(5)表示本发明的各种实施方案，这些方案包括：(2)产生5-(二乙氧基甲基)-2-呋喃基硼酸及其在Suzyki偶合中的原位(in situ)使用，(3)经用N，O-二甲基羟胺对甲酰基部分的保护，由2-呋喃甲醛原位生成5-甲酰基-2-呋喃基硼酸，并在Suzuki偶合中原位使用，(4)经用N，O-二甲基羟胺保护甲酰基部分，由5-溴代-2-呋喃甲醛原位生成5-甲酰基-2-呋喃基硼酸，并在Suzuki偶合中原位使用，及最后(5)用5-溴代-2-呋喃甲醛经原位逆向Suzuki偶合产生4-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯胺基}-6-喹唑啉基硼酸(由N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-碘代-4-喹唑啉基胺制备)。
流程C
流程C的反应，参考式(C)、(A)和(B)描述如下
Figure A0181205100261
在流程C的(1)中，商业上可得到的5-甲酰基-2-呋喃基硼酸，即式(A)化合物，其中R是-C(O)H和Z是-B(OH)2，(Frontier Scientific，Inc；Logan UT)，经催化的钯(O)-介导的偶合(Pure Appl.Chem.1994，66，213；Synth.Commun.1981，11，513)高得率地生成所需的式(C)化合物。特别地，通过将式(B)化合物，其中L是碘或溴，优选碘且U是此文中所述的有机基团，与1.0-1.5摩尔当量的5-甲酰基-2-呋喃基硼酸，在醚性溶剂中混合来制备式(C)化合物，所述醚性溶剂有例如，但不限于，乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二乙醚(也称为1，2-二乙氧基乙烷)和乙二醇二甲醚(也称为1，2-二甲氧基乙烷或DME)。然后加入下述列出的钯催化剂，包括乙酸钯(II)、氯化钯(II)、披钯碳、二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)、四(三苯基膦)钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、反式-二氯代双(三苯基膦)钯(II)。优选的催化剂是披钯碳。然后将该反应物加热至25℃和120℃之间1-24小时，然后冷至室温并过滤。然后该溶液用无机酸或有机酸，例如对-甲苯磺酸一水合物处理，高得率地分离式(C)化合物的无机酸盐或对-甲苯磺酸盐。
另一个获取式(C)化合物的方法应用预备的(advancing)式(A)化合物粗溶液，其中Z是-B(OH)2和R是-C(Q)(T)W，其中Q和T是O-烷基，而烷基如文中所定义并优选乙基，及W是氢，与式(B)化合物，其中L是碘或溴及U是有机基团，使用“配位体较少(ligand-less)”的与披钯碳不同的催化剂，以钯(O)介导的联芳基偶合(在J.Org.Chem.1996，61，9556及在此引用的参考文献中描述的与原位生成的硼酸进行Suzuki交叉偶合)。在Org.Lett.1999，1，965；Org.Process Res.Dev.1999，3，248；及Tetrahedron Lett.1994，35，3277中报道了“配位体较少”的钯的这样的应用。在流程C的(2)中部分描述的本方法的优选实施方案，为(i)提供原位产生的呋喃基锂化物(lithiate)，一种式(A)的化合物，其中Z是Li及R是-C(Q)(T)W，其中Q和T是O-烷基，优选乙氧基，及W是氢，为(ii)提供随后生成的相应的硼酸，其中Z是B(OH)2和R是-C(Q)(T)W，其中Q和T是O-烷基，优选乙氧基，及W为氢，及为(iii)提供钯(O)介导的联芳基偶合，以构成所需的式(C)化合物。所述方法应用醚性溶剂。这些醚性溶剂可以包括但不限于，乙醚、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二乙氧基乙烷和DME。优选的溶剂是DME。观察到优选的溶剂提供超过公开的由2-呋喃甲醛缩二乙醇生成合成的5-甲酰基-2-呋喃基硼酸的方法的明显改进(Synth.Commun.1998，28，1013)。另一个合适的原位生成5-甲酰基-2-呋喃基硼酸的前体包括2-(2-呋喃基)-1，3-二氧戊环。本方法的优点包括用烷基锂，优选正-丁基锂，在较高的温度(-20℃在DME中与-40℃在四氢呋喃中比较)使式(A)的化合物脱离子化，其中Z是氢和R是-C(Q)(T)W，其中Q和T是O-烷基，优选乙氧基，及W是氢。随后用硼酸三烷基酯，优选用在DME中的硼酸三异丙基酯处理式(A)的化合物，其中Z是锂和R是-C(Q)(T)W，其中Q和T是O-烷基，优选乙氧基，及W是氢，也提供较高转化成式(A)化合物的硼酸酯，其中Z是B(O-异丙基)3Li和R是-C(Q)(T)W，其中Q和T是O-烷基，优选乙氧基，及W是氢。在用于接着的Suzyki偶合的制备中，将原位产生的硼酸酯于室温以其特定的顺序首先用乙酸处理，接着加入水水解成式(A)化合物的硼酸，其中Z是B(OH)2和R是-C(Q)(T)W，其中Q和T是O-烷基，其中烷基如此文中所定义并优选乙基，及W是氢。也观察到在先技术的改进，对比四氢呋喃，由使用DME延伸至使用硼酸中间体的钯(O)介导的联芳基偶合得到式(C)化合物。此种方法的改进包括更固定的得率，更短的反应时间，及提高的纯度分布。
在另一个实施方案中。式(C)化合物可以由钯(O)介导的5-甲酰基-2-呋喃基硼酸，式(A)化合物(其中Z是-B(OH)2)的联芳基联合，原位产生式(B)化合物，其中L是碘或溴及U是有机基团来生成(见流程(C)的(3))。本方法使用作为缩醛胺(aminal)锂化物的醛官能团，在例如2-呋喃甲醛与选自吗啉、N，O-二甲基羟胺、1-甲基哌嗪或N1，N1，N2-三甲基-1，2-乙二胺的仲胺的锂阴离子的反应中原位保护。在本法中的优选的胺是N，O-二甲基羟胺。胺锂化物的生成是通过于低温下在醚性溶剂如四氢呋喃或DME中，用烷基锂试剂，优选正-丁基锂，处理所述胺完成的。然后将该胺锂阴离子溶液与2-呋喃甲醛混合原位生成缩醛胺锂化物，一种式(A)化合物，其中Z是氢，R是-C(Q)(T)W，其中Q是NR’R”，其中R’是O-烷基，优选甲氧基及R”是如本文所定义的烷基，优选甲基或者R’和R”各自独立为如本文所定义的烷基；T是O-Li及W是氢。然后于低温用另外的摩尔当量的烷基锂，优选正-丁基锂处理该溶液，生成呋喃基锂化物，一种式(A)化合物，其中Z是Li和R是-C(Q)(T)W，其中Q是NR’R”，其中R’是O-烷基，优选甲氧基及R”是烷基，优选甲基或者R’和R”各自独立为如本文所定义的烷基，T是O-Li及W是氢。然后于低温下用硼酸三烷基酯，优选硼酸三异丙基酯处理该溶液，生成一种式(A)化合物，其中Z是B(O-异丙基)3Li和R是-C(Q)(T)W，其中Q是NR’R”，其中R’可以是O-烷基，优选甲氧基及R”是如文中所定义的烷基，优选甲基或者R’和R”各自独立为如文中所定义的烷基；T是O-Li及W是氢，在经加入或者无机酸或者有机酸，如乙酸的溶液中水解成5-甲酰基-2-呋喃基硼酸。该原位生成的5-甲酰基-2-呋喃基硼酸容易地经过钯(O)介导的联芳基偶合生成式(C)化合物。
当使用卤素(Z是溴或碘)取代的2-呋喃甲醛衍生物，优选5-溴代-2-甲酰基呋喃时，也可以使用在前文中描述的方法得到式(C)化合物。即，式(A)化合物，其中Z是溴和R是-C(O)H(见流程C的(4))。
可选择地，式(C)化合物的另一合成策略可由N-杂芳基硼酸，如式(B)化合物，其中L是-B(OH)2和U是有机基团与5-卤-2-甲酰基呋喃衍生物，即式(A)化合物，其中Z是溴或碘和R是-C(O)H经钯(O)介导的联芳基偶合构成(见流程C的(5))。制备式(B)的N-杂芳基硼酸中间体的方法包括用卤化烷基镁试剂，优选使用溴化乙基镁处理式(B)化合物，其中L是碘和U是有机基团。该反应于低温在醚性溶剂如四氢呋喃或DME中进行。然后该混合物用硼酸三烷基酯，优选用硼酸三异丙基酯处理，接着保持反应在低温下缓慢加入烷基锂，优选正-丁基锂。然后接着加入无机酸或有机酸，优选乙酸。这样得到式(B)N-杂芳基硼酸中间体，其中L是-B(OH)2和U是有机基团的溶液。然后向其中加入5-卤-2-呋喃甲醛-(卤素为溴或碘)，优选5-溴代-2-呋喃甲醛、共溶剂如N，N-二甲基乙酰胺、碱的水溶液如碳酸钠水溶液及钯催化剂，如二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物。然后将该溶液加热至足够温度完成向所需的式(C)化合物的转化。
构成式(C)化合物的一种不同的合成策略是使用Heck-type反应(Bull.Chem.Soc.Jpn.1973，46，1220；Heterocycles 1990，31，1951；Synthesis 1984，488；J.Org.Chem.1985，50，5272)使2-呋喃甲醛，一种式(A)化合物，其中Z是氢和R是-C(O)H，以区域选择性方式与式(B)中间体，其中L是碘或溴和U是有机基团偶合。所述区域选择性钯在5-位催化2-呋喃甲醛的芳基化在化学文献中未曾出现。在本方法中其他合适的2-呋喃甲醛的取代包括2-呋喃甲醛缩二乙醇，2-(2-呋喃基)-1，3-二氧戊环，2-呋喃酸(furanoic acid)和2-呋喃酸的酯，如2-呋喃酸甲酯或2-呋喃酸乙酯。使用此策略合成式(C)化合物的方法需要混合适当的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲基乙酰胺、水、乙腈或其混合物，优选N，N-二甲基甲酰胺，与有机胺碱如三乙胺和二异丙基乙胺或者碱金属羧酸盐。如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、乙酸钠和乙酸钾，优选乙酸钾，以及2-呋喃甲醛。然后加入三烷基-或三芳基膦如三-O-甲苯基膦、三苯基膦、三-叔-丁基膦、三-2-呋喃基膦、三环己基膦，优选三环己基膦。加入下列的钯催化剂，包括但不限于，乙酸钯(II)、氯化钯(II)、披钯碳、二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)、四(三苯基膦)钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、反式-二氯代双(三苯基膦)钯(II)，优选氯化钯(II)。然后加热该混合物并缓慢加入式(B)化合物的溶液，其中L是碘和溴，优选碘。然后将该反应混合物加热10-20小时，此后将该反应混合物冷却至室温并过滤。加入无机酸或有机酸，如p-甲苯磺酸，提供并分离式(C)化合物的盐。
在本发明的一个实施方案中，提供用于制备式(C)化合物的方法，
Figure A0181205100301
该方法包括步骤：
使式(A)化合物式
与式(B)化合物反应
Figure A0181205100303
生成式(C)化合物，其中U是有机基团；及原位生成式(A)的化合物，和
L是碘或溴；
R是-C(Q)(T)W，其中Q和T独立选自-OCH3，或-OCH2CH3，及W是氢；和
Z是B(OH)2；或
原位生成式(A)的化合物，和
L是碘或溴；
R是-C(O)H，和
Z是B(OH)2；或
原位生成式(B)的化合物，和
L是B(OH)2；
R是-C(O)H；及
Z是溴；或使式(B)化合物与式(A)化合物区域选择性地反应，其中式(A)或式(B)的化合物都不能原位生成，和
L是碘或溴；
R-C(O)H；及
Z是氢。
如上所述U可以是任一合适的有机基团。在一个实施方案中，U代表由R2基团取代的和任选由至少一个独立选择的R4基团取代的苯基、吡啶基、3H-咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、1H-吲唑基、2，3-二氢-1H-吲唑基、1H-苯并咪唑基、2，3-二氢-1H-苯并咪唑基或1H-苯并三唑基基团。
R2选自苄基、卤代-、二卤代-、和三卤代苄基、苯甲酰基、吡啶甲基、吡啶甲氧基、苯氧基、苄氧基、卤代-、二卤代-和三卤代苄氧基和苯磺酰基；
或R2代表三卤代甲基苄基或三卤代甲基苄氧基；
或R2代表下式的基团：
Figure A0181205100321
其中每个R3独立选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；及n为0至3。
在一个优选的实施方案中，U代表由R2基团取代的和任选由至少一个独立选择的R4基团取代的苯基、吲哚基，或1H-吲唑基基团。
在一个更优选的实施方案中，U代表由R2基团取代的和任选由至少一个独立选择的R4基团取代的苯基或1H-吲唑基基团。
R4选自基团羟基、卤代基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二[C1-4烷基]氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基羰基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4链烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基。
在又一个更优选的实施方案中，其中U代表苯基，基团R2是在相对于从U到连接NH基团键的对位。
在一个进一步优选的实施方案中，其中U代表1H-吲唑基，基团R2是在吲唑基的1-位。
在一个优选的实施方案中，R2代表苄基、吡啶甲基、苯氧基、苄氧基、卤代、二卤代和三卤代苄氧基及苯磺酰基。
在一个更优选的实施方案中，R2代表三卤代甲基苄氧基。
在一个进一步优选的实施方案中，R2代表下式基团：
Figure A0181205100331
其中Hal是Br或Cl，特别是Cl，更优选其中Hal取代基是在如环上所示的用星号标记的位置。
在一个更优选的实施方案中，R2代表苄氧基、氟代苄氧基(特别是3-氟苄氧基)、苄基、苯氧基和苯磺酰基。
在一个更优选的实施方案中，R2代表溴代苄氧基(特别是3-溴苄氧基)和三氟甲基苄氧基。
在进一步优选的实施方案中，环U不由R4基团取代；在一个特别优选的实施方案中，U是不由R4基团取代的苯基或吲唑基。
在另一个优选的实施方案中，环U由选自卤代基或C1-4烷氧基；特别是由选自氯代基、氟代基或甲氧基的R4基团取代。
在一个更优选的实施方案中，环U由R4基团取代，其中R4代表卤代基，特别是3-氟代基。
在一个特别优选的实施方案中，U与R4一起代表甲氧基苯基、氟代苯基、三氟甲基苯基或氯代苯基。
在一个更特别优选的实施方案中，U与R4一起代表甲氧基苯基或氟代苯基。
在一个特别优选的实施方案中，基团U与取代基R2和R4一起代表苄氧基苯基、(氟代苄氧基)苯基、(苯磺酰基)苯基、苄基吲哚基或苯氧基苯基。
在又一个特别优选的实施方案中，基团U与取代基R2和R4一起代表苄氧基苯基、(3-氟代苄氧基)苯基、(苯磺酰基)苯基或苄基吲唑基。
在另一个更特别优选的实施方案中，基团U与取代基R2和R4一起代表(3-溴代苄氧基)苯基、(3-三氟甲基苄氧基)苯基或(3-氟代苄氧基)-3-甲氧基苯基。
在另一个更特别优选的实施方案中，基团U与取代基R2和R4一起代表3-氟代苄氧基-3-氯代苯基、苄氧基-3-氯代苯基、苄氧基-3-三氟甲基苯基、(苄氧基)-3-氟代苯基、(3-氟代苄氧基)-3-氟代苯基或(3-氟代苄基)吲唑基。
在最特别优选的实施方案中，基团U与取代基R2和R4一起代表苄氧基苯基或(3-氟代苄氧基)苯基。
卤代基是，例如，氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；优选其为氟代基、氯代基或溴代基，更优选为氟代基或氯代基。
C1-4烷基是，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基或叔-丁基；优选其为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，更优选甲基。
C2-4链烯基是，例如，乙烯基、丙-1-烯基或丙-2-烯基；优选其为乙烯基。
C2-4炔基是，例如，乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基；优选其为乙炔基。
C1-4烷氨基是，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选其为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基；更优选其为甲氧基。
C1-4烷氨基是，例如，甲基氨基、乙基氨基或丙基氨基；优选其为甲基氨基。
二[C1-4烷基]氨基是，例如，二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基或二丙基氨基；优选其为二甲基氨基。
C1-4烷硫基是，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基或异丙硫基，优选甲硫基。
C1-4烷基亚磺酰基是，例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基或异丙基亚磺酰基，优选甲基亚磺酰基。
C1-4烷基磺酰基是，例如，甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基或异丙基磺酰基，优选甲磺酰基。
C1-4烷基羰基是，例如，甲基羰基、乙基羰基或丙基羰基。
C1-4烷氧基羰基是，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基或叔丁氧羰基。
C1-4链烷酰基氨基(其中碳原子数包括CO官能度)是，例如，甲酰胺基、乙酰氨基、丙酰胺基或丁酰胺基。
N-(C1-4烷基)氨基甲酰基是，例如，N-甲基氨基甲酰基或N-乙基氨基甲酰基。
N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基是，例如，N，N-二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基或N，N-二乙基氨基甲酰基
下述实例仅试图说明而没有试图以任一形式限制本发明的范围。 实例中化合物的已给数据与指定结构的化合物相一致。实施例
本文所用的符号和在这些方法、流程及实施例中使用的约定与现代科学文献例如，Journal of the American Chemical Society或者theJournal of Biological Chemistry中使用的相一致。标准的单-字母或三-字母缩写一般用于指定氨基酸残基，除非另外注明，所述氨基酸残基假定为L-构型。除非另外注明，全部起始原料得自商业供应商并可不经进一步纯化使用。特别是，下述缩略语可以用于实施例及整个说明书：
g(克)                        mg(毫克)
L(升)                        mL(毫升)
μL(微升)                    psi(每平方英寸磅)
M(摩尔)                      mM(毫摩尔)
N(正常)                      Kg(公斤)
i.v.(静注)                   Hz(赫兹)
MHz(百万赫兹)                mol(摩尔)
mmol(毫摩尔)                 RT(室温)
min(分)                      h(小时)
mp(熔点)                     TLC(薄层层析)
Tr(保留时间)                 RP(反向)
THF(四氢呋喃)                DMSO(二甲基亚砜)
EtOAc(乙酸乙酯)              DME(1，2-二甲氧基乙烷)
DCM(二氯甲烷)                DCE(二氯乙烷)
DNF（N，N-二甲基甲酰胺)      OAc(乙酸)
TMSE(2-(三甲基甲硅烷基)乙基] TMS(三甲基甲硅烷基)
TIPS(三异丙基甲硅烷基)       TBS(t-丁基二甲基甲硅烷基)
HPLC(高压液相层析)
除非另外指明，全部温度以℃表示(摄氏度)。除非另外注明，全部反应于室温、惰性气氛下进行。
1HMP谱在Varian VXR-300，Varian Unity-300，Varian Unity-400仪器或General Electric QE-300上记录。化学位移以百万份之几表示(ppm，δ单位)。偶合常数以赫兹(Hz)为单位。峰裂图形描述表观峰裂数及指定为s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)。
低分辨质谱(MS)在JOEL JMS-AX505HA，JOEL SX-102，或SCIEX-Aplili谱仪上记录；高分辨MS使用JOEL SX-102A谱仪获得。全部质谱在电喷雾电离(ESI)、化学电离(CI)、电子撞击(EI)、快速原子轰击(FAB)方法获取。红外(IR)谱在Nicolet 510 FT-IR仪上，用1-mm NaCl晶体获得。全部反应使用0.25mm E.Merck硅胶板(60F-254)，用UV光，5％乙醇的磷钼酸或p-茴香醛溶液显示的薄层析监控。快速柱层析在硅胶(230-400目筛，Merck)上进行。旋光度使用Perkin Elmer Model 241旋光计获得。熔点使用Mel-Temp II仪器确定并未经校对。实施例15-(4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯胺基]-6-喹唑啉基)-呋喃-2-甲醛的制备
向反应容器中加入N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘-4-喹唑啉胺(100mg；0.198mmol)，2-甲酰基呋喃-5-硼酸(Frontier Scientific，42mg；0.297mmol)、10％载于活性炭上的钯(5mg；0.05Wt)，DME(2.0mL)，MeOH(1.0mL)和三乙胺(83μL)。在50℃加热14小时后，HPLC显示98.5％完全转化。1HNMR(d6-DMSO)δ：11.44(s，1H)，9.38(s，2H)，9.11(s，1H)，8.90(s，1H)，8.39(dd，1H，J＝8 and 4Hz)，7.89(d，1H，J＝12Hz)，7.84(d，1H，J＝4Hz)，7.60(dd，1H，J＝8 and 4Hz)，7.47-7.42(m，2H)，7.44(AA′BB′，2H，JAB＝8Hz)，7.35-7.25(m，3H)，7.24(d，1H，J＝4Hz)，7.16(dt，1H，J＝8 and 4Hz)，7.06(AA′BB′，2H，JAB＝8Hz，6.84(d，1H，J＝4Hz)，5.27(s，2H)，4.43(s，2H)，3.61-3.50(m，2H)，3.47-3.36(m，2H)，3.09(s，3H)，2.23(s，6H).实施例2
5-(4-[3-氟苄氧基)-苯胺基]-6-喹唑啉基)-呋喃-2-甲醛的制备
(i)原位制备2-二乙基缩醛-呋喃-5-硼酸
在反应/内容物控制下，将6.7体积的DME和0.67wt.(740克，410mL，4.35mol)2-糠醛缩二乙醇加至20L的反应容器中并冷至-40℃。使用含有瓷头的ChemTech CP120计量泵，用约40分钟加入正丁基锂，1.32wt.(在己烷中，2.5M，1.45kg，5.22mol)。内温升至-31℃。反应混合物变得很暗的深色，但却是均匀的。在滴加完成后，用约0.17体积的己烷冲洗管路并直接加入到反应容器中。当内温降至-40℃时，将反应混合物再搅拌2.5小时。2.5小时后，用20分钟时间通过计量泵加入1.1体积(0.89wt，982g，5.22mol)的硼酸三异丙基酯。在第一次加入到一半时可观察到少量的放热，其放热达到最高点约-31℃。用另外0.15体积的己烷冲洗泵的管路并洗至反应罐中。2小时后，(在-40℃用30分钟)，在60分钟内反应，温度缓慢升至25℃。当内温达到25℃时，取1mL等份反应液用于反应过程的检查。[样品制备：用1mL CH3CN和100μl的1N HCl稀释两滴反应混合物，并于280nM经历LC]。硼酸/2-呋喃甲醛比率为119∶1。此时，加入0.29体积的乙酸，将反应混合物搅拌30分钟。30分钟后加入0.36体积的水。此反应混合物直接用于下一步骤。
(ii)使用原位制备的2-二乙基缩醛-5-硼酸制备5-(4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯胺基]-6-喹唑啉基)-呋喃-2-甲醛4-甲基苯基磺酸盐
在5分钟内通过真空向得自上述的反应混合物中加入3.4体积(3.7L)的乙醇。加入0.69体积(760mL，5.45mol)的三乙胺，接着加入1wt(1100g，2.18mol)的N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘-4-喹唑啉胺和3wt％的10％Pd/C[10wt％(干基准)载于活性炭上的钯，50％水湿，Degussa Type E 101 NE/W]。在反应器控制模式中，将反应器置于62℃。在约2小时内观察到内温升至58℃。在约14小时后，取等份反应液用于反应过程的检查。[样品制备：用1mL的MeOH和250μL的1N HCl稀释15uL反应液，并于220 nM经受快速LC]。此时，反应冷至25℃。将黑色反应物通过适合配有5.0μm的桶式过滤器(Pall part no.1f050，lot no.Fj0807)和0.45μm过滤器(CLMF 0.4-662，批号4087-R-#F)的特氟隆-衬里的(lined)不锈钢套管转移软管转移至第二个反应器中。用0.5体积的DME冲洗第一个反应器并经过转移软管洗涤通过过滤桶的固体。将1.55wt(1700g，8.72mol)对-甲苯磺酸一水合物溶于2.27体积的去离子水中，并用5分钟时间将该溶液加至该反应混合物中。于25℃反应1小时，使用带有介质滤纸的瓷过滤器收集产物。0.9体积1∶1 DME/水溶液洗涤反应器和滤饼。抽吸干燥4小时后，将所得黄色滤饼转移至两个玻璃盘内并在环境真空(在18Hg)氮气流下，置于干燥箱内(50-55℃)。将这两个玻璃盘从干燥箱中移出并冷却至室温，并相应地留样。作为黄色固体存在的标题化合物的分离得率是1230克(1.12wt，87％th；1410g Th)。1H NMR(d6-DMS0)δ：11.44(s，1H)，9.38(s，2H)，9.11(s，1H)，8.90(s，1H)，8.39(dd，1H，J＝8 and 4Hz)，7.89(d，1H，J＝12Hz)，7.84(d，1H，J＝4Hz)，7.60(dd，1H，J＝8 and 4Hz)，7.47-7.42(m，2H)，7.44(AA′BB′，2H，JAB＝8Hz)，7.35-7.25(m，3H)，7.24(d，1H，J＝4Hz)，7.16(dt，1H，J＝8 and 4Hz)，7.06(AA′BB′，2H，JAB＝8Hz，6.84(d，1H，J＝4Hz)，5.27(s，2H)，4.43(s，2H)，3.61-3.50(m，2H)，3.47-3.36(m，2H)，3.09(s，3H)，2.23(s，6H)，实施例3
使用原位保护的2-呋喃甲醛制备5-(4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯胺基]-6- 喹唑啉基)-呋喃-2-甲醛
将N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(629mg；6.32mmol)悬浮在THF(19mL；40Vol)中，并将烧瓶冷至-40℃(Cryocool-控制的异丙醇浴)。以维持内温升至-12℃的速率逐滴加入正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液；5.3mL；13.2mmol)。然后，将该混合物快速冷却回到-40℃。于-40℃，30分钟后，将2-呋喃甲醛(481μL；5.74mmol)快速加入到该混合物中，使内温升至-28℃。温度再次快速降回至-40℃。在-40℃15分钟后，将正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液；2.8mL；6.89mmol)逐滴加入，同时维持内温低于-35℃。在滴加期间，混合物变为黄色。滴加完成后，在-40℃将混合物搅拌1小时。将硼酸三异丙基酯(2.0mL；8.62mmol)逐滴加入，同时维持内温低于-35℃。在滴加完成后，除去冷浴。HPLC显示83.7％为所需的硼酸盐，6.2％为原料。当内温达到-20℃时，通过滴加乙酸(462μL；8.04mmol)猝灭混合物，并允许升高至室温。所得物质不需预先纯化或分离而可直接用于Suzuki偶合反应。
向含有粗品硼酸的反应容器中，加入N，N-二甲基乙酰胺(13mL)、1.16M的碳酸钠水溶液(7.3mL；7.38mmol)、N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘-4-喹唑啉胺(1.87g；3.69mmol)和二氯[1，1’-双(二苯基膦酰基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(15mg；0.0185mmol)。加入碱，内温升至约28℃。用油浴将反应混合物加热到50℃(内温)。反应混合物通过压紧的硅藻土垫过滤并用THF洗涤所得固体。然后用乙酸乙酯稀释分离的溶液并加入盐酸水溶液。分离各层及中和水层，用乙酸乙酯稀释。分离各层并用硫酸钠干燥有机层，过滤，并真空浓缩得到标题化合物。标题化合物的LC保留时间：4.9分钟。实施例4
使用原位保护的5-溴代-2-呋喃甲醛制备5-(4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯 胺基]-6-喹唑啉基)-呋喃-2-甲醛盐酸盐
将N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(3.04g；30.49mmol)悬浮在THF(40mL)中，并将烧瓶冷至-78℃(干冰-丙酮浴)。将正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液；24.4mL；60.98mmol)逐滴加至该冷的悬浮液中，所述悬浮液变为均相。用水/冰浴(0℃)替换丙酮/CO2浴，该混合物转成淡黄色。于0℃搅拌15分钟后，将该溶液冷却回到-78℃，并滴加入5-溴代-2-呋喃甲醛(5.00g溶于10mL THF中；27.72mmol。15分钟后，加入结束，允许将反应混合物用水/冰浴热至0℃，15分钟后，又冷回至-78℃。10分钟后，将硼酸三异丙基酯(18.8mL；83.16mmol)一次性加至该冷却的混合物中，接着滴加正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液；27.7mL；69.30mmol)。于-78℃，30分钟后，将乙酸(6.5mL；102.6mmol)加至该冷却的反应液中，然后将其热至室温。所得物质不经预先纯化或分离而直接用于Suzuki偶合反应。
向含有粗品硼酸的反应容器中，加入N，N-二甲基乙酰胺(54mL)、水(11mL)、N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘-4-喹唑啉胺(10.78g；21.32mmol)、固体Na2CO3(6.85g；63.97mmol)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(174mg；0.21mmol)得到橙色反应混合物。将该反应混合物加热至80℃，没有观察到颜色的变化。在28.5小时的全部反应时间后，允许反应混合物冷至室温。用THF(54mL)稀释该混合物。用100目DarcoG-60活性碳(696mg)，Hyflo Super Cel(348mg)处理，并于室温下搅拌＞2小时。通过装有Hyflo Super Cel的玻璃漏斗抽滤除去沉淀，并用THF(5X 22mL)洗涤，直至THF溶剂不再显示颜色。用浓HCl水溶液(7.1mL；85.3mmol)和水(80mL)处理滤液并允许在室温下搅拌2h。所得沉淀通过玻璃漏斗过滤并用33％异丙醇/水(54mL)，水(54mL)和33％异丙醇/水(54mL)冲洗，然后允许在空气中干燥2h。将所得浅黄棕色固体转移至真空干燥器中并允许将其真空干燥过夜。该反应给出9.01g标题化合物(得率83％)为浅褐-棕色粉末。标题化合物的LC保留时间：4.9分钟。实施例5
使用原位生成的4-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯胺基}-6-喹唑啉基 硼酸制备5-(4-[3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)-苯胺基]-6-喹唑啉基)-呋喃-2- 甲醛
将N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘-4-喹唑啉胺(200mg；0.395mmol)溶于THF(2.0mL)中，得到浅黄色的溶液。将该混合物冷至0℃(水/冰浴)，然后用溴化乙基镁(在THF中的1.0M溶液；475μl；0.475mmol)处理，得到均匀的亮黄色溶液，将之冷至-78℃。快速加入硼酸三异丙基酯(373μl；1.582mmol)，接着缓慢加入正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液；395μl；0.989mmol)。当反应完成时，通过HPLC确证，加入乙酸(84μl；1.463mmol)猝灭反应。向在THF中的粗品黄色浆状硼酸中加入5-溴代-2-呋喃甲醛(107mg；0.503mmol)，接着加入N，N-二甲基乙酰胺(2.0ml)，使该混合物成为均相的，加入1.016NNa2CO3水溶液(1.2mL；1.185mmol)并最后加入二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(16mg；0.020mmol)。将该混合物于80℃加热。15小时后HPLC检查指示完全转化成标题化合物。LC保留时间：t＝4.9分钟。实施例6
5-(4-[3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)-苯胺基]-6-喹唑啉基)-呋喃-2-甲醛4-甲 苯磺酸盐的区域选择性制备
在搅拌下，通过猛烈鼓泡将N2通入2-呋喃甲醛(5.7mL，69mL DMF中的混合物中脱气10分钟。接着将催化剂混合物加热至110℃。对在55mLDMF中的N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-碘-4-喹唑啉胺(3.5g，6.9mmol)的溶液以类似的方法脱气，然后用10小时经注射管泵将其加至所述催化剂混合物中。在完成加入后，再维持反应温度在110℃搅拌2小时。冷至室温后，将所得混合物倒入125mL水中。在粗滤纸上收集沉淀并用水洗涤(约7mL)。将所得固体重新溶解在温热(50℃)的DME中。将p-甲苯磺酸一水合物(2.0g；10.4mmol)加至该溶液中。将温度降至35℃，并于此温度搅拌该混合物过夜，将水(60mL)加入以产生进一步沉淀。在粗滤纸上收集沉淀并接着用30-40mL的DME/水(1∶1)洗涤。于50℃，环境真空下干燥滤瓶，得到2.5g(55％)的标题化合物。1H NMR(d6-DMSO)δ：11.44(s，1H)，9.38(s，2H)，9.11(s，1H)，8.90(s，1H)，8.39(dd，1H，J＝8 and 4Hz)，7.89(d，1H，J＝12Hz)，7.84(d，1H，J＝4Hz)，7.60(dd，1H，J＝8 and 4Hz)，7.47-7.42(m，2H)，7.44(AA′BB′，2H，JAB＝8Hz)，7.35-7.25(m，3H)，7.24(d，1H，J＝4Hz)，7.16(dt, 1H，J＝8 and 4Hz)，7.06(AA′BB′，2H，JAB＝8Hz，6.84(d，1H，J＝4Hz)，5.27(s，2H)，4.43(s，2H)，3.61-3.50(m，2H)，3.47-3.36(m，2H)，3.09(s，3H)，2.23(s，6H).实施例7
5-(4-[-氯代-4-(3-氟代苄氧基)-苯胺基]-6-喹唑啉基)-呋喃-2-甲醛4-甲 苯磺酸盐的制备
在装配有机械搅拌器的2升3口圆底烧瓶中装入74.95克的5-(4-[3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)-苯胺基]-6-喹唑啉基)-呋喃-2-甲醛盐酸盐(根据WO 99/35146的56页，方法C：见流程A，上述方法C)和749.5mL的THF。向该浆状物中加入84.45mL 2M氢氧化钠并搅拌该反应物30分钟。分层并用160mL水洗涤有机层。该有机层用3.75克的Darco G60制成浆状物，并经硅藻土过滤。收集滤液，并在快速搅拌下将其缓慢加至33.54克的甲苯磺酸一水合物中。在室温下缓慢沉淀出固体。将该混合物冷至0℃并搅拌10分钟。过滤该混合物，并用橡胶隔板压干，于50℃真空过夜。5-(4-[3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)-苯胺基]-6-喹唑啉基)-呋喃-2-甲醛4-甲苯磺酸盐的得率是84.25克(88.8％)。实施例8
N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[5-{[[2-(甲磺酰基)乙基]氨基} 甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酸盐无水合物(式II化合物的无 水合物形式)的制备
将13.3体积的THF加入一个20L反应器中，接着加入0.62wt(2.93mol)NaBH(OAc)3。将该20L反应器保持内容物在20℃。第二个20L反应器装有由实施例7的方法制备的1000克(1.55mol)的5-(4-[3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)-苯胺基]-6-喹唑啉基)-呋喃-2-甲醛4-甲苯磺酸盐和6.7体积的THF。向该5-(4-[3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)-苯胺基]-6-喹唑啉基)-呋喃-2-甲醛4-甲苯磺酸盐的THF溶液中加入0.325体积的二异丙基乙基胺(1.86mol)，接着加入0.32wt的2-(甲磺酰基)乙胺(321g，2.6mol)和0.15体积的IPA。1小时后，将生成的亚胺/THF溶液用10分钟通过真空转移至第一个20L反应器中搅拌的NaBH(OAc)3悬浮液中。在90分钟后，通过泵用40分钟加入4体积的5N氢氧化钠。允许将该溶液搅拌15分钟后关掉搅拌机，并使分层。将水相由反应器底部抽出，并将有机层通过装配有0.45μm过滤器的特氟隆衬里-管道的不锈钢套管转移软管转移至空的20L反应器中。用5分钟时间向此溶液中加入2体积THF溶液4wt(1180g，6.2mol)对-甲苯磺酸一水合物。可观察到由溶液中析出浅黄色沉淀，并于室温搅拌12小时。将该反应物从反应器的底部抽出，并通过垫有滤纸的瓷玻璃漏斗过滤。用1体积的95∶5 THF/水溶液洗涤所得的黄色滤饼，并允许空气干燥过夜。抽真空干燥12小时后，将该黄色滤饼转移至两个玻璃盘中并置于在环境真空(在18Hg下)通入氮气流的干燥箱(42℃)中。将两个玻璃盘移出该干燥箱，允许冷至室温并相应地留样。N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺基酰)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酸盐(无水合物)的分离得率是1264克(1.3wt，88％；1443gTh)。
将大约50mg的产物转移至Karl Fisher体积湿度仪(VolumetricMoisture Apparatus)(DL35型，Mettler，Hightstown，NJ)中，按照生产商的说明进行操作。测定的该无水合物的水含量是0.31％。实施例9
无水合物二甲苯磺酸盐的X-射线衍射
将按照实施例8制备的无水合物二甲苯磺酸盐的样品在ScintagXDS2000衍射仪的无硅(silicon zero)的背景板上染尘(dusted)。样品的粉末X-射线衍射图形由下述条件获得。
几何结构(Geometry)：           θ/θ
Asset：                        0038018
Seifert高电压(High Voltage)ID3000发生器(generator)，S/N 90 671422
X-线管能源(tube tower)：Seifert type V4，60kV max，40mA max，
X-射线衍射管(diffraction tube)：AEG FK-60-10铜阳极管(copperanode tube)，60KV max，2KW max，常规焦距(normal focus)(1×10mm)，
Scintag Peltier冷却的Si(Li)固体状态检测模型(Solid StateDetector Model)B3A型，
测角仪半径：250mm
操作条件：
X-射线管电压：                 45kV
X-射线管电流：                 40mA
扫描条件：
换流器(Chopper)：              0.02deg
连续扫描模式
扫描速率：          0.1deg2θ/min
样品旋转仪(Sample spinner)：ON(1旋转/秒)
DS＝1mm；SS(i)＝2.mm
SS(d)＝0.5mm；RS＝0.3mm
DS＝发散狭缝(divergent slit)(入射光)
SS(i)＝散射狭缝(scatter slit)(入射的(incident))
SS(d)＝散射狭缝(衍射的(diffracted))
RS＝接收狭缝(receiving slit)
得到数据并使用可由Scintag，Inc.获取的DMSNT v.1.37软件进行分析。获得的X-线衍射图式见图1。实施例10
N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]-苯基}-6-[5-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基} 甲基-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酸盐一水合物(式II化合物的 一水合物形式)的制备
一个20L反应器装配有根据实施例8的方法制备的1wt(930g，1.0mol)的N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酸盐无水合物。向其中加入10体积的预先混合的8∶2 THF：去离子水的溶液，并将该反应器加热至65℃。于50℃观察到完全溶解。将所得澄清的反应混合物通过装配有5.0μm筒式过滤器的不锈钢套管转移软管转移至另外一个20L反应器中。该空的20L反应器和过滤器管线用0.2体积的预先混合的8∶2 THF：去离子水的溶液洗涤。另外1体积的预先混合的8∶2THF：去离子水的溶液用于将物质洗涤进入反应混合物。将该20L反应器加热至约80℃。然后用2小时将反应温度缓慢降至55℃，接着用10小时降至45℃。10小时后，将温度调节至25℃，并允许在室温搅拌该反应混合物45分钟。从该20L反应器的底部抽出黄色沉淀进入垫有滤纸的玻璃漏斗。过滤的流速快而平稳，过滤速率是很好的。将黄色滤饼用0.6体积的预先混合的8∶2THF：去离子水的溶液洗涤，然后在空气下干燥所得黄色固体4小时并置于玻璃盘中。将该玻璃盘置于环境真空(约18Hg下)，60℃，氮气流下2天。从干燥箱中移出后，对应地将物质留样。得到743克(0.8wt，80％；930g th)亮黄色结晶固体。
将大约50mg的产物转移至Karl Fisher体积湿度仪(VolumetricMoisture Apparatus)(DL35型，Mettler，Hightstown，NJ)中，按照生产商的说明进行操作。测定的该一水合物的水含量是1.99％，与1.92％的理论值一致。实施例11
单水合物二甲苯磺酸盐的X-射线衍射
将按照实施例10制备的单水合物二甲苯磺酸盐的样品在ScintagXDS2000衍射仪的无硅的背景板上染尘(dusted)。样品的粉末X-射线衍射图形由下述条件获得。
几何结构：           θ/θ
Asset：               0038018
Seifert高电压ID3000发生器，S/N90671422
X-射线管能源：Seifert type V4，60kV max，40mA max，
X-射线衍射管：AEG FK-60-10铜阳极管，60KV max，2KW max，常规焦距(1×10mm)
Scintag Peltier冷却的Si(Li)固体状态检测器B3A型，
测角仪半径：250mm
操作条件：
X-射线管电压：        45kV
X-射线管电流：        40mA
扫描条件：
换流器：              0.02deg
连续扫描模式
扫描速率：    0.1deg 2q/min
样品旋转：    ON(1旋转/秒)
DS＝1mm；SS(i)＝2.mm
SS(d)＝0.5mm；RS＝0.3mm
DS＝发散狭缝(入射光)
SS(i)＝散射狭缝(入射的)
SS(d)＝散射狭缝(衍射的)
RS＝接收狭缝
得到数据并使用可由Scintag，Inc.获取的DMSNT V.1.37软件进行分析。获得的X-射线衍射图形见图1。实施例12
4-(3-氟代-苄氧基)-3-溴代苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基)-呋 喃-2-基)喹唑啉-4-基)-胺二甲苯磺酸盐(式IV化合物)的制备
按照实施例7的方法，将5-(4-[3-溴代-4-(3-氟代苄氧基)-苯胺基]-6-喹唑啉基)-呋喃-2-甲醛的HCl盐(按照WO 99/35146的56页，方法C制备)转化成甲苯磺酸盐。按照实施例8的方法，生成的呋喃2-甲醛甲苯磺酸盐产物用于制备4-(3-氟代-苄氧基)-3-溴代苯基)-(6-(5-((2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基)-呋喃-2-基)喹唑啉-4-基)-胺二甲苯磺酸盐。实施例13
4-(3-氟代-苄氧基)-3-氯代苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基)-噻 唑-4-基)喹唑啉-4-基)-胺二甲苯磺酸盐(式III化合物)的制备
按照WO 99/35146的57-59页的方法F制备(4-(3-氟代-苄氧基)-3-氯代苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基)-噻唑-4-基)喹唑啉-4-基)-胺的HCl盐，然后按照实施例7的方法将其转化成(4-(3-氟代-苄氧基)-3-氯代苯基)-(6-(2-((2-甲磺酰基-乙氨基)-甲基)-噻唑-4-基)喹唑啉-4-基)-胺二甲苯磺酸盐。实施例14
N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[5-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基} 甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酰盐一水合物转化为无水合物
称取大约50mg的按照实施例10的程序制备的N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酰盐一水合物，并加至1-dram管型瓶中，向其中加入1-mL MeOH或2-甲氧基乙醇。将所得的浆状物于25℃水浴中搅拌4天，然后通过过滤分离固体，并于40℃在环境真空下干燥1天。得自MeOH和2-甲氧基乙醇的干燥固体的X-射线衍射图形与N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酰盐无水合物的X-射线衍射图形一样。实施例15
N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基} 甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲磺酰盐无水合物转化为一水合物
将77.0g(0.08mol)的按照实施例12的程序制备的N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酰盐无水合物置于一个装配有顶部搅拌器的1L 3-颈圆底烧瓶中。向该黄色的固体中加入去离子水(10体积)并将该浆状物置于室温下搅拌。在一小时时，移出小量等分试样，通过在布氏(Buchner)漏斗上纸过滤，并于60℃真空箱中干燥12小时。各样品经XRD分析[t＝45分钟，无水合物，t=2.5分钟，无水合物；t＝3.5小时，无水合物/一水合物的混合物；t＝＞12小时，一水合物]。将所得反应物的浆状物置于室温下36小时。然后通过在布氏漏斗上纸过滤亮黄色的物质并空气干燥过夜。该物质置于55℃真空干燥箱中96小时，并加入氮气。分离到74克(96％th)。样品经XRD显示，为N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酰盐一水合物。实施例16
N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基} 甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酰盐一水合物盐的湿度吸收试 验
称取大约12mg的按照实施例10制备的N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酰盐一水合物盐加至湿度吸收装置(型号SGA-100，VTI制造)的样品锅中。将样品在氮气流下干燥直至在5分钟内失重小于0.015％。然后在每一步，增加相对湿度(RH)(吸收)至5，15，25，35，45，55，65，75，85及90％，平衡定义为重量变化在5分钟内小于0.015％。然后在相同平衡条件下，相对湿度减至(解吸)90，80，70，60，50，40，30，及20％。吸收曲线(y-轴：重量-％变化对x-轴：％RH)在图3(b)中示出。实施例17
N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基} 甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二-HCl盐的湿度吸收试验
称取大约15mg的N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二-HCl盐加至湿度吸收装置(型号SGA-100，VTI制造)的样品锅中。将样品在氮气流下干燥直至在5分钟内失重小于0.015％。然后在每一步，增加相对湿度(吸收)至5，15，25，35，45，55，65，75，85及90％，平衡定义为重量变化在5分钟内小于0.015％。然后在相同平衡条件下，相对湿度减至(解吸)90，80，70，60，50，40，30，及20％。吸收曲线(y-轴：重量-％变化对x-轴：％RH)在图3(b)中描述。实施例18
N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基} 甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酸盐无水合物及一水合物晶形 的相对物理稳定性
一种结晶浆液平衡法用于测定N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲甲苯磺酸盐无水合物及一水合物晶形的相对物理稳定性。该方法包括含有无水合物及一水合物形式的混合物的已知水活性的有机的或含水结晶浆液的制备。该结晶浆液向最低的自由能形式平衡，由此测定相对物理稳定性为相对湿度的函数。
通过使用分子量和室温下的密度(对于甲醇0.787g/ml和对于H2O1.00g/ml)将体积与组分转换成摩尔分数(Xw)制备甲醇(MeOH)/H2O混合物。水活性(aw)由下式计算：aw＝0.0056+1.398Xw-0.647Xw 2+0.153Xw 3+0.0845Xw 4(Zhu，H.，Yuen，C.，Grant，D.J.W.，1996.在有机溶剂+水混合物中水活性对结晶药物相1的影响(Influence of water activity in organic solvent+water mixtures on the nature of the crystallizing drug phase.1.Theophyline.)Int.J.Pharm.135，151-160.)
将1∶1比率的两种晶形加至管型瓶中并用MeOH/H2O混合物重新构成。在最初混合后，移出一份等分试样并分散用于粉末X-射线衍射(model PADV，Scintag，Cupertino，CA)分析，以确保两种晶形的峰可以检测。搅拌样品并于25℃，在水浴中平衡。
在表III中的结果显示晶形的转化形式作为计算的水活性/RH的函数。转化速率是非常快的，如通过粉末X-射线衍射(pXRD)观察到的，在一天内随着时间的推移没有变化。PXRD图形在图5中提供。上图显示对于无水合物和一水合物纯晶形的结果。中图说明在相当于7％RH的水活性时，所述1∶1的混合物在液相中转变成无水合物。类似地，下图证明在水活性相当于15％时，一水合物是稳定的形式。在表III中的总结指明，一般来说，在7-15％RH之间范围内，一水合物成为热动力学稳定的形式并在升至100％RH的范围内保持稳定。表III
  水体积(％)  水摩尔分数 RH%)   平衡形式
    0     0.00     0     无水合物
    2     0.04     7     无水合物
    5     0.11     15     一水合物
    10     0.20     26     一水合物
    20     0.36     43    一水合物
    40     0.60     66     一水合物
    60     0.77     80     一水合物
    80     0.90     91     一水合物
    90     0.95     95     一水合物
    100     1.00     100     一水合物
生物学数据
在底物磷酸化分析和细胞增生分析中，测定本发明化合物对erbB家族蛋白酪氨酸激酶的抑制活性。底物磷酸化分析
底物磷酸化分析使用杆状病毒(baculovirus)表达的，有组成型活性的c-erbB-2和c-erbB-4的胞内结构域的重组构建体，及由溶解的A431细胞膜分离的EGFr。该方法测量所述分离的酶催化g-磷酸从ATP转移至在生物素化的合成肽(Biotin-GluGluGluGluTyrPheGluLeuVal)中的酪氨酸残基上的能力。通过下述两种方法之一检测底物磷酸化：
a)于室温下，将c-erbB-2、c-erbB-4或EGFr与10mM MnCl2，10mM ATP，5mM肽及试验化合物(由5mM在DMSO中的贮备液稀释，DMSO的终浓度为2％)在40mM pH7.4的HEPES缓冲液中培养30分钟。通过加入EDTA(终浓度为0.15mM)中止反应并将样品转移至链霉抗生物素-包被的96-孔板上。洗涤该板并使用铕(Europium)-标记的抗磷酸酪氨酸抗体测定在所述肽上的磷酸酪氨酸的水平，并用时间-解析(resolved)荧光技术定量。
b)于室温下，将ErbB2与15mM MnCl2，2mM ATP，0.25mCi[g-33P]ATP/孔，5mM肽底物，及试验化合物(由10mM在DMSO中的贮备液稀释，DMSO的终浓度为2％)在50mM pH7.2的MOPS中培养50分钟。通过加入200ml含有2.5mg/ml链霉抗生物素-包被的SPA珠(Amersham Inc.)的PBS，50mM ATP，10mM EDTA和0.1％TX-100中止反应。将微量滴定板密封并使SPA珠沉降(settle)至少六小时。SPA信号用Packard Topcount 96-孔板闪烁计数器(PackardInstrument Co.，Meriden，CT)测定。
试验的化合物是在如上述的缓冲液中的实施例8，12，及13的产物。代表性的结果示于关于EGFR、erbB2，和erbB4酪氨酸激酶抑制的表IV中。实施例8，12，及13的盐的游离碱的结构也已给出。表IV
Figure A0181205100531
 IC50值 符号
＜0.10uM +++
0.10-1.0uM ++
1.0-10.0uM +
＞10.0uM -
未测定 ND
细胞分析：亚甲蓝生长抑制试验
人的乳房瘤(BT474)、头颈癌(HN5)和胃肿瘤(N87)细胞系和人的包皮成纤维细胞(HFF)于37℃，在潮湿的10％CO2，90％空气下，在含有10％胎牛血清(FBS)的低葡萄糖DMEM(Life Technologies 12320-032)的培养箱中培养。SV40转化的人乳房上皮细胞系HB4a用人H-rascDNA(HB4a r4.2)或人c-erbB2 cDNA(HB4a c5.2)转染。该HB4a克隆在含有10％FBS，胰岛素(5μg/ml)，氢化可的松(5μg/ml)，并补充有选择性药物匀霉素B(hygromycin B)(50ug/ml)的RPMI中培养。用胰蛋白酶/EDTA收获细胞，用血球计计数，并以下述密度平铺在96-孔组织培养板(Falcon 3075)中的100ml合适的介质中：BT474 10,000个细胞/孔，HN 53,000个细胞/孔，N87 10,000个细胞/孔，HB4ac5.23,000个细胞/孔，HB4ar4.2 3,000个细胞/孔，HFF 2,500个细胞/孔。第二天，以含有100mg/ml庆大霉素的DMEM，以两倍于所需的最终浓度稀释化合物，所述化合物取自10mM在DMSO中的储备液。将100ml/孔的这些稀释液加至100ml在细胞板上的现有培养基中。将含有0.6％DMSO的培养基加至对照孔中。将以DMEM稀释的化合物加入全部细胞系中，包括HB 4ar4.2和HB 4ac5.2细胞系。在全部孔中的DMSO的终浓度是0.3％。细胞于37℃，10％CO2下培养3天。通过抽吸除去培养基。细胞生物量通过用每孔100μl亚甲蓝(SigmaM9140，0.5％在50∶50乙醇∶水中)染色细胞来评估，并于室温培养至少30分钟。除去染色剂，培养板用小水流浸洗，并空气干燥。向自细胞释放的染色剂中加入100μl加溶溶液(1％N-月桂酰肌氨酸，钠盐，Sigma L5125，在PBS中)，并轻轻震摇该培养板约30分钟。在微量培养板读出仪上测定在620nM处的光学密度。计算细胞生长相对于溶媒处理的对照孔的抑制百分数。抑制50％的细胞生长的化合物浓度(IC50)使用非线性回归(Levenberg-Marquardt)和方程式内推，该方程式为：y＝Vmax*(1-(x/(K+x)))+Y2，其中“K”等于IC50。
表V说明本发明化合物对各种肿瘤细胞系的抑制活性的范围，表示IC50值(μM)。使用HFF作为人的正常细胞系的代表，提供的细胞毒性的值为毫摩尔的IC50值。也提供了在正常细胞系和肿瘤系之间的选择性的测量。表V
实施例 N87IC50uM细胞 BT474IC50uM细胞 HN5IC50uM细胞
 8 +++ +++ +++
 12 +++ +++ +++
 13 +++ +++ +++
IC50值 符号
＜5μM +++
5-25μM ++
25-50μM +
＞50μM -
未确定 ND

Claims (27)

1.一种式(I)化合物：
Figure A0181205100021
和其无水合物或水合物形式，其中R1为Cl或Br，X为CH、N或CF；及Het为噻唑或呋喃。
2.一种式(II)化合物：和其无水合物或水合物形式。
3.权利要求2的化合物，其中所述化合物是无水合物形式。
4.权利要求2的化合物，其中所述化合物的特征是粉末X-射线衍射图形包括峰： 两θ(度) 空间距(埃)  4.8  18  8.7  10  18.0  4.9  18.9  4.7  21.0  4.2  22.3  4.0
5.权利要求2的化合物，其中所述化合物是一水合物形式。
6.权利要求2的化合物，其中所述化合物的特征是粉末X-射线衍射图形包括峰： 两θ(度) 空间距(埃)  6.6  13  8.3  10  11.5  7.7  18.1  4.9  21.1  4.2
7.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(III)化合物：
Figure A0181205100031
及其无水合物或水合物形式。
8.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(IV)化合物：及其无水合物或水合物形式。
9.一种药用组合物，它包括：治疗有效量的如权利要求1至8中任一项的化合物，或其无水合物或水合物形式及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂。
10.一种治疗哺乳动物的疾病的方法，所述疾病的特征为至少一种erbB家族PTK的活性异常，该方法包括：给予所述哺乳动物治疗有效量的如权利要求1至8中任一项的化合物，或其无水合物或水合物形式。
11.权利要求10的方法，其中所述erbB家族PTK选自EGFr，c-erb-B2，及c-erb-B4。
12.权利要求10的方法，其中至少两种选自EGFr，c-erb-B2，及c-erb-B4的erbB家族PTKs显示异常的活性。
13.权利要求10的方法，其中至少一种选自EGFr，c-erb-B2，及c-erb-B4的erbB家族PTK被所述化合物抑制。
14.权利要求10的方法，其中至少两种选自EGFr，c-erb-B2，及c-erb-B4的erbB家族PTKs被所述化合物抑制。
15.权利要求10的方法，其中所述疾病是癌症或银屑病。
16.权利要求10的方法，其中所述疾病是癌症。
17.一种如权利要求1至8中任一项的化合物，或其无水合物或水合物形式，它用于治疗。
18.权利要求1至8中任一项的化合物，或其无水合物或水合物形式在制备用于治疗以异常erbB家族PTK活性为特征的疾病的药物中的用途。
19.权利要求18的用途，其中所述erbB家族PTK选自EGFr，c-erb-B2，及c-erb-B4。
20.权利要求18的用途，其中至少两种选自EGFr，c-erb-B2，及c-erb-B4的erbB家族PTKs显示异常活性。
21.权利要求18的用途，其中至少一种选自EGFr，c-erb-B2，及c-erb-B4的erbB家族PTK被所述化合物抑制。
22.权利要求18的用途，其中至少两种选自EGFr，c-erb-B2，及c-erb-B4的erbB家族PTKs被所述化合物抑制。
23.权利要求18的用途，其中所述疾病是癌症或银屑病。
24.权利要求18的用途，其中所述疾病是癌症。
25.一种治疗哺乳动物由异常蛋白酪氨酸激酶活性介导的疾病的方法，它包括：给予所述哺乳动物有效抑制至少一种erbB家族蛋白的量的式(I)化合物或其无水合物或水合物形式。
26.权利要求25的方法，其中有效抑制至少两种erbB家族蛋白的量的式(I)化合物或其无水合物或水合物形式被给予。
27.在本分明的一个实施方案中，提供一种制备式(C)化合物的方法：
Figure A0181205100051
它包括下述步骤：
使式(A)化合物
与式(B)化合物反应生成式(C)化合物，其中U是有机基团；及式(A)化合物是原位生成的，和
L是碘或溴；
R是-C(Q)(T)W，其中Q和T独立选自-OCH3，或-OCH2CH3和W是氢；和
Z是B(OH)2；或式(A)化合物是原位生成的，和
L是碘或溴；
R是-C(O)H，和
Z是B(OH)2；或式(B)化合物是原位生成的，和
L是B(OH)2；
R是-C(O)H；及
Z是溴；或使式(B)化合物与式(A)化合物进行区域选择性的反应，其中式(A)或式(B)的化合物都不能原位生成，和
L是碘或溴；
R-C(O)H；及
Z是氢。
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