EA029119B1

EA029119B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая n-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]-6-[5({[2-(метилсульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]хиназолин-4-амин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольватированную соль

Info

Publication number: EA029119B1
Application number: EA201591155A
Authority: EA
Inventors: Патрик РОТЕР
Original assignee: Хексаль Аг
Priority date: 2013-02-19
Filing date: 2014-02-18
Publication date: 2018-02-28
Also published as: SI2958552T1; ES2635620T3; IL240136B; WO2014128107A1; EP2958552A1; CN104981235A; EP2958552B1; IL240136A0; EA201591155A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей N-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]-6-[5({[2-(метилсульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]хиназолин-4-амин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольватированную соль, и к способу приготовления фармацевтической композиции.

Description

изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей Ы-[3-хлор-4-(3фторбензилокси)фенил]-6-[5({[2-(метилсульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]хиназолин-4амин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольватированную соль, и к способу приготовления фармацевтической композиции.

029119 Β1

029119

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей Ы-[3-хлор-4-(3фторбензилокси)фенил]-6-[5({[2-(метилсульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]хиназолин-4-амин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольватированную соль, и к способу приготовления фармацевтической композиции.

Предшествующий уровень техники

Ы-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]-6-[5({[2-(метилсульфонил)этил]амино}метил)-2фурил]хиназолин-4-амин, далее называемый как лапатиниб в соответствии с международным непатентованным названием (ΙΝΝ), присвоенным Всемирной Организацией Здравоохранения (АНО). Продемонстрировано, что лапатиниба дитозилата моногидрат действует в качестве ингибитора внутриклеточных тирозинкиназных доменов некоторых рецепторов эпидермального фактора роста, таких как ЕтЬВ-1 и ЕгЬВ-2, и в настоящее время используется в лечении пациентов, страдающих от рака молочной железы, при котором происходит сверхэкспрессия ЕгЬВ-2.

В АО 2006/113649 раскрыты фармацевтические композиции для перорального введения, содержащие активный ингредиент, который представляет собой, например лапатиниб или его соль или сольват, вместе со связывающим веществом и, возможно, разрыхлителем и смазывающим веществом.

В АО 2010/023187 раскрыты фармацевтические композиции, содержащие лапатиниб или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного фармацевтического ингредиента, где активный фармацевтический ингредиент представлен в количестве не больше чем 60 мас.% на основе общей массы композиции.

В АО 2010/023188 раскрыты фармацевтические композиции, содержащие лапатиниб или его фармацевтически приемлемую соль, где стандартная доза композиции содержит от 1200 до 1300 мг активного фармацевтического ингредиента, рассчитанного в виде свободного основания.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящее время обнаружено, что фармацевтическая композиция, содержащая лапатиниб или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольватированную соль, по меньшей мере одно связывающее вещество, по меньшей мере один разрыхлитель, по меньшей мере одно смазывающее вещество и по меньшей мере один наполнитель, где наполнитель содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 10 до 30 мас.% относительно массы фармацевтической композиции, связана с преимуществами по сравнению с композициями предшествующего уровня техники. В частности, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена эффективным с точки зрения стоимости и временных затрат путем, в частности крупномасштабное производство может быть осуществлено с высокой скоростью без получения значительного количества дефектных продуктов в отношении массы таблетки и внешнего вида таблетки, при этом, фармацевтическая композиция демонстрирует желаемое поведение растворения.

Подробное описание изобретения

Лапатиниб и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и сольватированные соли могут быть приготовлены, как описано в АО 99/35146 и АО 02/02552.

Лапатиниб или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольватированная соль предпочтительно представлена в фармацевтической композиции по настоящему изобретению в количестве от 30 до 60 мас.% относительно массы фармацевтической композиции, более предпочтительно в количестве от 40 до 60 мас.% относительно массы фармацевтической композиции.

Предпочтительно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 250, 500, 750, 1000 или 1250 мг лапатиниба или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольватированной соли (рассчитанной в виде свободного основания). Наиболее предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 250 мг лапатиниба или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, или сольватированой соли (рассчитанной в виде свободного основания).

Фармацевтически приемлемые соли лапатиниба включают, например, соли гидрохлорид, гидробромид, сульфат, нитрат, ацетат, тартрат, цитрат, фумарат, лактат, малат, малеат, мезилат, памоат, оксалат, глюконат, салицилат, бензоат, сукцинат и тозилат. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли лапатиниба включают соль мономезилат, димезилат, монотозилат и дитозилат, в частности соль дитозилата ангидрат. Фармацевтически приемлемые сольваты лапатиниба включают гидраты лапатиниба. Моногидрат лапатиниба является особенно предпочтительным. Фармацевтически приемлемые сольватированные соли лапатиниба включают лапатиниба мезилата моногидрат, лапатиниба димезилата моногидрат, лапатиниба тозилата моногидрат и лапатиниба дитозилата моногидрат. Лапатиниба дитозилата моногидрат является наиболее предпочтительным.

В предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит связывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из желатина, поливинилпирролидона (РУР), поливинилацетата, поливинилового спирта, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) и их комбинаций.

Связывающее вещество предпочтительно представлено в фармацевтической композиции по настоящему изобретению в количестве от 1 до 20 мас.% относительно массы фармацевтической компози- 1 029119

ции, предпочтительно в количестве от 5 до 10 мас.% относительно массы фармацевтической композиции.

В еще одном предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит разрыхлитель, выбранный из группы, состоящей из гликолята крахмала натрия, кроскармеллозы натрия, кросповидона и их комбинаций.

Кросповидон представляет собой перекрестно-связанный поливинилпирроллидон. Он образуется путем так называемого образования полимеров попкорновой структуры из винилпирроллидона. Примеры кросповидона включают коллидон СЬ, коллидон СЬ-М, поликовидон, полипласдон ХЬ и полипласдон ХЬ-10. Предпочтительный пример представляет собой полипласдон ХЬ.

Разрыхлитель предпочтительно представлен в фармацевтической композиции по настоящему изобретению в количестве от 0,5 до 8 мас.% относительно массы фармацевтической композиции, предпочтительно в количестве от 4 до 6 мас.% относительно массы фармацевтической композиции.

В еще одном предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит смазывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из стеарата магния, стеарата кальция, талька, моностеарата алюминия, дистеарата алюминия, тристеарата алюминия, стеарата цинка, стеариновой кислоты, стеарилфумарата натрия, бегената магния, бегената кальция, арахината магния, арахината кальция и их комбинаций.

Смазывающее вещество предпочтительно представлено в фармацевтической композиции по настоящему изобретению в количестве от 0,01 до 3 мас.% относительно массы фармацевтической композиции, предпочтительно в количестве от 0,5 до 2 мас.% относительно массы фармацевтической композиции.

Микрокристаллическая целлюлоза представлена в фармацевтической композиции по настоящему изобретению в количестве от 10 до 30 мас.% относительно массы фармацевтической композиции. Предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза имеет средний диаметр частиц от 50 до 100 мкм. Распределение размера частиц измеряют при помощи лазерной дифракции на приборе МаЧсгА/сг 2000 с блоком рассеяния сухого порошка 8с1тоссо 2000 (условия измерения: масса образца составляет 1000 мг; скорость загрузки с использованием поддона для микрозагрузки составляет 80%; давление рассеяния составляет 2 бара (200 кПа); способ дифракции представляет собой способ Фраунгофера с моделью анализа "общие задачи" и показатель преломления частиц составляет 0,000; время измерения составляет 12 с; фоновое время составляет 12 с).

В предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит маннит, более предпочтительно в количестве от 10 до 20 мас.% относительно массы фармацевтической композиции.

В еще одном предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит гидрофосфат кальция. Гидрофосфат кальция может быть представлен в форме ангидрата гидрофосфата кальция или дигидрата гидрофосфата кальция. В особенно предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит гидрофосфат кальция в количестве от 10 до 20 мас.% относительно массы фармацевтической композиции.

В еще одном предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит лактозу. В особенно предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит лактозу в количестве от 10 до 20 мас.% относительно массы фармацевтической композиции. Лактоза может быть представлена в виде ангидрата альфа-лактозы, моногидрата альфа-лактозы, бета-лактозы, аморфной лактозы, кристаллической лактозы или их смесей. Моногидрат альфа-лактозы является наиболее предпочтительным.

В еще одном предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит крахмал. Крахмал представляет собой, например кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал и/или картофельный крахмал, и может быть представлен в виде природного крахмала и/или предварительно обработанного крахмала, такого как прежелатинизированный крахмал или термически обработанный крахмал. В особенно предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит крахмал в количестве от 10 до 20 мас.% относительно массы фармацевтической композиции.

В еще одном предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит лапатиниб или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольватированную соль, по меньшей мере одно связывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из желатина, поливинилпирролидона, поливинилацетата, поливинилового спирта, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и их комбинаций;

по меньшей мере один разрыхлитель, выбранный из группы, состоящей из натрия крахмала гликолята, кроскармеллозы натрия, кросповидона и их комбинаций;

по меньшей мере одно смазывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из стеарата магния, стеарата кальция, талька, моностеарата алюминия, дистеарата алюминия, тристеарата алюминия, стеарата цинка, стеариновой кислоты, стеарилфумарата натрия, бегената магния, бегената кальция, арахината магния, арахината кальция и их комбинаций;

- 2 029119

по меньшей мере один наполнитель, который содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 10 до 30 мас.% относительно массы фармацевтической композиции.

по меньшей мере один разрыхлитель, выбранный из группы, состоящей из гликолята крахмала натрия, кроскармеллозы натрия, кросповидона и их комбинаций;

по меньшей мере один наполнитель, который содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 10 до 30 мас.% относительно массы фармацевтической композиции и по меньшей мере одно дополнительное соединение, выбранное из группы, состоящей из маннита, гидрофосфата кальция, лактозы и крахмала.

по меньшей мере один наполнитель, который содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 10 до 30 мас.% относительно массы фармацевтической композиции и от 10 до 20 мас.% относительно массы фармацевтической композиции,

по меньшей мере одного дополнительного соединения, выбранного из группы, состоящей из маннита, гидрофосфата кальция, лактозы и крахмала.

по меньшей мере одно смазывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из стеарата магния, стеарата кальция, талька, моностеарата

алюминия, дистеарата алюминия, тристеарата алюминия, стеарата цинка, стеариновой кислоты, стеарилфумарата натрия, бегената магния, бегената кальция, арахината магния, арахината кальция, и их комбинаций;

по меньшей мере один наполнитель, который содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 10 до 30 мас.% относительно массы фармацевтической композиции, и лактозу в количестве от 10 до 20 мас.% относительно массы фармацевтической композиции.

В еще одном предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит лапатиниб или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольватированную соль, связывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из поливинилпирролидона, поливинилацетата, поливинилового спирта, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и их комбинаций;

разрыхлитель, выбранный из группы, состоящей из гликолята крахмала натрия, кроскармеллозы натрия, кросповидона и их комбинаций;

смазывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из стеарата магния, стеарата кальция, стеарилфумарата натрия, бегената магния, бегената кальция, арахината магния, арахината кальция и их комбинаций;

В еще одном предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит лапатиниб или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольватирован- 3 029119

ную соль, связывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из поливинилпирролидона, поливинилацетата, поливинилового спирта, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и их комбинаций;

по меньшей мере один наполнитель, который содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 10 до 30 мас.% относительно массы фармацевтической композиции и от 10 до 20 мас.% относительно массы фармацевтической композиции по меньшей мере одно дополнительное соединение, выбранное из группы, состоящей из маннита, гидрофосфата кальция, лактозы и крахмала.

В еще одном предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит лапатиниб или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольватированную соль,

связывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и их комбинаций;

разрыхлитель, выбранный из группы, состоящей из гликолята крахмала натрия, кроскармеллозы натрия и их комбинаций;

наполнитель, который содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 10 до 30 мас.% относительно массы фармацевтической композиции, и от 10 до 20 мас.% относительно массы фармацевтической композиции по меньшей мере одно дополнительное соединение, выбранное из группы, состоящей из маннита, гидрофосфата кальция, лактозы и крахмала.

В еще одном предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит лапатиниба дитозилат моногидрат, связывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и их комбинаций;

наполнитель, который содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 10 до 30 мас.%

- 4 029119

относительно массы фармацевтической композиции и от 10 до 20 мас.% относительно массы фармацевтической композиции лактозы.

В еще одном предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит от 30 до 60 мас.% относительно массы фармацевтической композиции лапатиниба или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольватированной соли, от 1 до 20 мас.% относительно массы фармацевтической композиции по меньшей мере одного связывающего вещества, выбранного из группы, состоящей из желатина, поливинилпирролидона, поливинилацетата, поливинилового спирта, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и их комбинаций;

от 0,5 до 8 мас.% относительно массы фармацевтической композиции по меньшей мере одного разрыхлителя, выбранного из группы, состоящей из гликолята крахмала натрия, кроскармеллозы натрия, кросповидона и их комбинаций;

от 0,01 до 3 мас.% относительно массы фармацевтической композиции по меньшей мере одного смазывающего вещества, выбранного из группы, состоящей из стеарата магния, стеарата кальция, талька, моностеарата алюминия, дистеарата алюминия, тристеарата алюминия, стеарата цинка, стеариновой кислоты, стеарилфумарата натрия, бегената магния, бегената кальция, арахината магния, арахината кальция и их комбинаций;

по меньшей мере один наполнитель, который содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 10 до 30 мас.% относительно массы фармацевтической композиции и от 10 до 20 мас.% относительно массы фармацевтической композиции по меньшей мере одного дополнительного соединения, выбранного из группы, состоящей из маннита, гидрофосфата кальция, лактозы и крахмала.

по меньшей мере один наполнитель, который содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 10 до 30 мас.% относительно массы фармацевтической композиции и лактозу в количестве от 10 до 20 мас.% относительно массы фармацевтической композиции.

В еще одном предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит от 30 до 60 мас.% относительно массы фармацевтической композиции лапатиниба или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольватированной соли,

от 1 до 20 мас.% относительно массы фармацевтической композиции связывающего вещества, выбранного из группы, состоящей из поливинилпирролидона, поливинилацетата, поливинилового спирта, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и их комбинаций;

от 0,5 до 8 мас.% относительно массы фармацевтической композиции разрыхлителя, выбранного из группы, состоящей из гликолята крахмала натрия, кроскармеллозы натрия, кросповидона и их комбинаций;

- 5 029119

от 0,01 до 3 мас.% относительно массы фармацевтической композиции смазывающего вещества, выбранного из группы, состоящей из стеарата магния, стеарата кальция, стеарилфумарата натрия, бегената магния, бегената кальция, арахината магния, арахината кальция и их комбинаций;

по меньшей мере один наполнитель, который содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 10 до 30 мас. % относительно массы фармацевтической композиции.

по меньшей мере один наполнитель, который содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 10 до 30 мас.% относительно массы фармацевтической композиции, и от 10 до 20 мас.% относительно массы фармацевтической композиции по меньшей мере одного дополнительного соединения, выбранного из группы, состоящей из маннита, гидрофосфата кальция, лактозы и крахмала.

от 1 до 20 мас.% относительно массы фармацевтической композиции связывающего вещества, выбранного из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и их комбинаций;

от 0,5 до 8 мас.% относительно массы фармацевтической композиции разрыхлителя, выбранного из группы, состоящей из гликолята крахмала натрия, кроскармеллозы натрия и их комбинаций;

наполнитель, который содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 10 до 30 мас.% относительно массы фармацевтической композиции и от 10 до 20 мас.% относительно массы фармацевтической композиции лактозы.

В еще одном предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит от 40 до 60 мас.% относительно массы фармацевтической композиции лапатиниба дитозилата моногидрата, от 5 до 10 мас.% относительно массы фармацевтической композиции связывающего вещества, выбранного из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и их комбинаций;

от 4 до 6 мас.% относительно массы фармацевтической композиции разрыхлителя, выбранного из группы, состоящей из гликолята крахмала натрия, кроскармеллозы натрия и их комбинаций;

от 0,5 до 2 мас.% относительно массы фармацевтической композиции смазывающего вещества, выбранного из группы, состоящей из стеарата магния, стеарата кальция, стеарилфумарата натрия, бегената магния, бегената кальция, арахината магния, арахината кальция и их комбинаций;

наполнитель, который содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 10 до 30 мас.% относительно массы фармацевтической композиции и от 10 до 20 мас.% относительно массы фармацев- 6 029119

тической композиции лактозы.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать скользящее вещество, например коллоидный диоксид кремния.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать краситель, например оксид железа.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой таблетку или таблетку, покрытую оболочкой. Более предпочтительно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой таблетку, покрытую оболочкой.

Оболочка может содержать например целлюлозу, такую как гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтилен гликоль, такой как макрогол 400, эфир сорбита и жирной кислоты, такой как полисорбат 80, и/или диоксид титана. Возможно оболочка может содержать краситель, такой как окись железа или алюминиевый лак (например, алюминиевый лак желтый закат Е110). Могут быть использованы имеющиеся в продаже покрытие композиции, такие как композиции, покрытые Орабгу (например, Орабгу® У8-113065-А).

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена при помощи способа, при котором осуществляют стадию влажного гранулирования. Примеры влажного гранулирования включают влажное гранулирование в качающемся грануляторе, влажное гранулирование с большим усилием сдвига и гранулирование в кипящем слое. Предпочтительно влажное гранулирование с высоким сдвиговым усилием.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена при помощи способа, при котором осуществляют:

(а) гранулирование смеси, содержащей лапатиниб или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольватированную соль, наполнитель, и возможно разрыхлитель, с использованием водного раствора связывающего вещества в качестве гранулирующей жидкости;

(б) сушку гранул, полученных на стадии (а);

(в) смешивание высушенных гранул со смазывающим веществом и возможно разрыхлителем; при условии, что разрыхлитель добавляют на стадии (а) и/или (в).

Если фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой таблетку или таблетку, покрытую оболочкой, то в способе могут осуществлять дополнительную стадию прессования смеси, приготовленной на стадии (в), в таблетки.

Предпочтительно гранулы сушат до содержания воды не больше чем 3 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 3 мас.%, в течение вышеприведенной стадии (б). Содержание воды может быть определено, как описано в Европейской Фармакопее 7.0 путем измерения потери при сушке (определяют для 1 г гранул, высушенных в печи при 105°С в течение 3 ч).

В предпочтительном способе приготовления фармацевтической композиции по настоящему изобретению осуществляют следующие стадии:

сухую смесь лапатиниба или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольватированной соли, наполнителя и части разрыхлителя (возможно все до этого просеивают через сито Фревитта 1,0 мм) заполняют во влажный гранулятор, такой как гранулятор С1аО УО 25. Связывающее вещество растворяют в подходящем количестве очищенной воды и затем добавляют к сухой смеси при непрерывном перемешивании. Влажное гранулирование предпочтительно осуществляют при температуре от 20 до 30°С. Влажные гранулы затем высушивают в осушителе с кипящим слоем, таким как осушитель О1а11 ОРСО 3/5, предпочтительно при температуре от 30 до 40°С. Гранулы просеивают, например через сито Фревитта 1,0 мм, и смешивают в течение от 5 до 10 мин в смесителе ТитЬи1а при 25 об/мин с оставшейся частью разрыхлителя. Смазывающее вещество, предпочтительно после просеивания через сито 0,5 мм, добавляют к получающейся в результате смеси, и конечную смесь смешивают в смесителе ТитЬи1а при 25 об/мин в течение от 1 до 5 мин. Конечную смесь прессуют в таблетки, например в таблеточном прессе КШаи КТ§ 24. Возможно, таблетки покрывают, например в аппарате для нанесения оболочки О1ай Μίηί (барабан 0,8 л) с использованием подходящего препарата пленочной оболочки, например Орабгу® Υδ-113065-А.

В еще одном предпочтительном способе приготовления фармацевтической композиции по настоящему изобретению осуществляют следующие стадии:

сухую смесь лапатиниба или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольватированной соли, наполнителя и части разрыхлителя (возможно все до этого просеивают через сито Фревитта 1,0 мм) заполняют в гранулятор с кипящим слоем, таким как гранулятор С1аО ОРСО 3/5. Связывающее вещество растворяют в подходящем количестве очищенной воды. Начинают гранулирование в кипящем слое, и раствор связывающего вещества распыляют на поверхность сухой смеси (например через 1,0 мм распыляющую форсунку) предпочтительно при температуре от 20 до 30°С. Влажные гранулы затем высушивают в грануляторе с кипящим слоем, предпочтительно при температуре от 30 до 40°С. Гранулы просеивают, например через сито Фревитта 1,0 мм, и смешивают в течение от 5 до 10 мин в смесителе ТитЬи1а при 25 об/мин с оставшейся частью разрыхлителя (возможно просеянного до этого через сито

- 7 029119

Фревитта 1,0 мм). Смазывающее вещество, предпочтительно после просеивания через 0,5 мм сито, добавляют к получающейся в результате смеси, и конечную смесь смешивают в смесителе ТигЬи1а при 25 об/мин в течение от 1 до 5 мин. Конечную смесь прессуют в таблетки, например в таблеточном прессе КШап КТ8 24. Возможно, таблетки покрывают, например в аппарате для нанесения оболочки О1а11 Μΐπΐ (барабан 0,8 л) с использованием подходящего препарата пленочной оболочки, например Орабгу® Υ8-113065-А.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению возможно содержит оболочку. Оболочка может быть приготовлена путем:

(1) суспендирования компонентов оболочки в воде, органическом растворителе (например, этаноле) или смеси воды и органического растворителя (например, смесь вода/этанол),

(2) покрытия фармацевтической композиции приготовленной таким образом суспензией с использованием подходящего устройства для нанесения

оболочки, например аппарата для нанесения оболочки в кипящем слое или дражировочного котла, и

(3) сушки покрытой фармацевтической композиции.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть полезна в лечении рака, включающего рак молочной железы, рак яичников, рак головного мозга, рак головы, рак шеи, рак желудка, рак толстой и прямой кишки, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря или рак предстательной железы. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению дополнительно может быть полезна в лечении псориаза.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать дополнительный активный ингредиент, выбранный из противоопухолевых агентов, таких как паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин, иринотекан, топотекан, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, капецитабин, анастрозол, летрозол, пазопаниб, иматиниб, эрлотиниб, дазатиниб, сорафениб, сунитиниб и гефитиниб.

Примеры

Пример 1.

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	60,0
Поливинилпирролидон	7,5
Гликолят крахмала натрия	5,5
Микрокристаллическая целлюлоза	22,6
Стеарат магния	1,4
Пленочная оболочка	3,0

Общая масса таблетки, покрытой пленочной оболочкой: 675 мг.

Каждый из лапатиниба дитозилата моногидрата, микрокристаллической целлюлозы и гликолята крахмала натрия просеивают через сито Фревитта 1,0 мм. Сухую смесь просеянного лапатиниба дитозилата моногидрата, просеянной микрокристаллической целлюлозы и половину просеянного гликолята крахмала натрия заполняют во влажный гранулятор (гранулятор О1а11, УО 25). Поливинилпирролидон растворяют в очищенной воде (5 частей по массе воды на 1 часть по массе поливинилпирролидона) и затем добавляют к сухой смеси при непрерывном перемешивании. Влажное гранулирование осуществляют при 20°С. Влажные гранулы затем высушивают в осушителе с кипящим слоем (О1а11, ОРСО 3/5) при 35°С. Гранулы просеивают через сито Фревитта 1,0 мм и смешивают в течение 10 мин в смесителе ТигЬи1а при 25 об/мин со второй половиной просеянного гликолята крахмала натрия. Стеарат магния добавляют к получающейся в результате смеси после просеивания через 0,5 мм ручное сито, и приготовленную таким образом смесь смешивают в смесителе ТигЬи1а при 25 об/мин в течение 3 мин. Конечную смесь прессуют в таблетки с использованием таблеточного пресса КШап КТ8 24. Таблетки покрывают в аппарате для нанесения оболочки О1а11 Μΐπΐ (барабан 0,8 л) с использованием имеющейся в продаже пленочной оболочки Орабгу® Υ8-1-13065-Α.

Пример 2.

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	60,0
Поливинилпирролидон	7,5
Гликолят крахмала натрия	5,5
Микрокристаллическая целлюлоза	22,6
Бегенат кальция	1,4
Пленочная оболочка	3,0

- 8 029119

Покрытые пленочной оболочкой таблетки готовят, как описано в примере 1

что бегенат кальция используют вместо стеарата магния.

Пример 3.

за исключением того,

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	60,0
Поливинилпирролидон	7,5

Гликолят крахмала натрия	5,5
Микрокристаллическая целлюлоза	22,6
Стеарат кальция	1,4
Пленочная оболочка	3,0

что стеарат кальция используют вместо стеарата магния.

Пример 4.

за исключением того,

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	60,0
НРМС	7,5
Гликолят крахмала натрия	5,5
Микрокристаллическая целлюлоза	22,6
Стеарат магния	1,4
Пленочная оболочка	3,0

что НРМС используют вместо поливинилпирролидона.

Пример 5.

за исключением того,

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	60,0
Поливинилпирролидон	7,5
Кроскармеллоза натрия	5,5
Микрокристаллическая целлюлоза	22,6
Стеарат магния	1,4
Пленочная оболочка	3,0

что кроскармеллозу натрия используют вместо гликолята крахмала натрия. Пример 6.

за исключением того,

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	60,0
НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозТ)	7,5
Кроскармеллоза натрия	5,5
Микрокристаллическая целлюлоза	22,6
Стеарат магния	1,4
Пленочная оболочка	3,0

за исключением того,

- 9 029119

что НРМС используют вместо поливинилпирролидона, и кроскармеллозу натрия используют вместо гликолята крахмала натрия.

Пример 7.

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	60,0
Поливинилпирролидон	7,5
Гликолят крахмала натрия	5,5
Микрокристаллическая целлюлоза	12,6
Моногидрат альфа-лактозы	10,0
Стеарат магния	1,4
Пленочная оболочка	3,0

Каждый из лапатиниба дитозилата моногидрата, микрокристаллической целлюлозы, моногидрата альфа-лактозы и гликолята крахмала натрия просеивают через сито Фревитта 1,0 мм. Сухую смесь просеянного лапатиниба дитозилата моногидрата, просеянной микрокристаллической целлюлозы, просеянного моногидрата альфа-лактозы и половину просеянного гликолята крахмала натрия заполняют во влажный гранулятор (гранулятор О1аИ, УО 25). Поливинилпирролидон растворяют в очищенной воде (5 частей по массе воды на 1 часть по массе поливинилпирролидона) и затем добавляют к сухой смеси при непрерывном перемешивании. Влажное гранулирование осуществляют при 20°С. Влажные гранулы затем высушивают в осушителе с кипящим слоем (О1аИ, ОРСО 3/5) при 35°С. Гранулы просеивают через сито Фревитта 1,0 мм и смешивают в течение 10 мин в смесителе ТигЬи1а при 25 об/мин со второй половиной просеянного гликолята крахмала натрия. Стеарат магния добавляют к получающейся в результате смесь после просеивания через 0,5 мм ручное сито, и приготовленную таким образом смесь смешивают в смесителе ТигЬи1а при 25 об/мин в течение 3 мин. Конечную смесь прессуют в таблетки с использованием таблеточного пресса КШап КТ8 24. Таблетки покрывают в аппарате для нанесения оболочки О1аИ Μΐηΐ (барабан 0,8 л) с использованием имеющейся в продаже пленочной оболочки Орабгу® Υ8-1-13065-Ά.

Пример 8.

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	60,0
НРМС	7,5
Гликолят крахмала натрия	5,5
Микрокристаллическая целлюлоза	12,6
Моногидрат альфа-лактозы	10,0
Стеарат магния	1,4
Пленочная оболочка	3,0

Покрытые пленочной оболочкой таблетки готовят, как описано в примере 7 за исключением того, что НРМС используют вместо поливинилпирролидона.

Пример 9.

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	60,0
Поливинилпирролидон	7,5
Кроскармеллоза натрия	5,5
Микрокристаллическая целлюлоза	12,6
Моногидрат альфа-лактозы	10,0
Стеарат магния	1,4
Пленочная оболочка	3,0

Покрытые пленочной оболочкой таблетки готовят, как описано в примере 7 за исключением того, что кроскармеллозу натрия используют вместо гликолята крахмала натрия.

- 10 029119

Пример 10.

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	60,0
НРМС	7,5
Кроскармеллоза натрия	5,5
Микрокристаллическая целлюлоза	12,6
Моногидрат альфа-лактозы	10,0
Стеарат магния	1,4
Пленочная оболочка	3,0

Общая масса таблетки, покрытой пленочной оболочкой: 675 мг..

Покрытые пленочной оболочкой таблетки готовят, как описано в примере 7 за исключением того, что НРМС используют вместо поливинилпирролидона, и кроскармеллозу натрия используют вместо гликолята крахмала натрия.

Пример 11.

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	60,0
НРМС	7,5
Кроскармеллоза натрия	5,5
Микрокристаллическая целлюлоза	12,6
Моногидрат альфа-лактозы	10,0
Бегенат кальция	1,4
Пленочная оболочка	3,0

Покрытые пленочной оболочкой таблетки готовят, как описано в примере 7 за исключением того, что НРМС используют вместо поливинилпирролидона, кроскармеллозу натрия используют вместо гликолята крахмала натрия, и бегенат кальция используют вместо стеарата магния.

Пример 12.

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	52,0
Поливинилпирролидон	7,0
Гликолят крахмала натрия	5,0
Микрокристаллическая целлюлоза	18,8
Моногидрат альфа-лактозы	13,0
Стеарат магния	1,2
Пленочная оболочка	3,о

Общая масса таблетки, покрытой пленочной оболочкой: 779 мг.

Каждый из лапатиниба дитозилата моногидрата, микрокристаллической целлюлозы, моногидрата альфа-лактозы и гликолята крахмала натрия в просеивают через сито Фревитта 1,0 мм. Сухую смесь просеянного лапатиниба дитозилата моногидрата, просеянной микрокристаллической целлюлозы, просеянного моногидрата альфа-лактозы и половину просеянного гликолята крахмала натрия заполняют в гранулятор с кипящим слоем (гранулятор О1ай, ОРСО 3/5). Поливинилпирролидон растворяют в очищенной воде (5 частей по массе воды на 1 часть по массе поливинилпирролидона). Начинают гранулирование в кипящем слое, и раствор поливинилпирролидона распыляют на поверхность сухой смеси через 1,0 мм распыляющую форсунку при 25°С. Влажные гранулы затем дополнительно высушивают в грануляторе с кипящем слоем при 35°С. Гранулы просеивают через сито Фревитта 1,0 мм и смешивают в течение 10 мин в смесителе ТигЬи1а при 25 об/мин со второй половиной просеянного гликолята крахмала натрия. Стеарат магния добавляют к получающейся в результате смеси после просеивания через 0,5 мм ручное сито, и приготовленную таким образом смесь смешивают в смесителе ТигЬи1а при 25 об/мин в течение 3 мин. Конечную смесь прессуют в таблетки с использованием таблеточного пресса КШап КТЗ 24. Таблетки покрывают в аппарате для нанесения оболочки О1а11 Μΐηΐ (барабан 0,8 л) с использованием имеющей- 11 029119

ся в продаже пленочной оболочки Орабту® Υ8-1-13065-Ά. Пример 13.

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	52,0
Поливинилпирролидон	7,0
Гликолят крахмала натрия	5,0
Микрокристаллическая целлюлоза	18,8
Моногидрат альфа-лактозы	13,0
Стеарат кальция	1,2
Пленочная оболочка	3,0

Покрытые пленочной оболочкой таблетки готовят, как описано в примере 12 за исключением того, что стеарат кальция используют вместо стеарата магния.

Пример 14.

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	52,0
НРМС	7,0
Гликолят крахмала натрия	5,0
Микрокристаллическая целлюлоза	18,8
Моногидрат альфа-лактозы	13,0
Стеарат магния	1,2
Пленочная оболочка	3,0

Общая масса таблетки, покрытой пленочной оболочкой: 779 мг. Покрытые пленочной оболочкой таблетки готовят, как описано в примере 12 за исключением того, что НРМС используют вместо поливинилпирролидона.

Пример 15.

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	52,0
Поливинилпирролидон	7,0
Кроскармеллоза натрия	5,0
Микрокристаллическая целлюлоза	18,8
Моногидрат альфа-лактозы	13,0
Стеарат магния	1,2
Пленочная оболочка	3,0

Покрытые пленочной оболочкой таблетки готовят, как описано в примере 12 за исключением того, что кроскармеллозу натрия используют вместо гликолята крахмала натрия.

Пример 16.

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	52,0
НРМС	7,0
Кроскармеллоза натрия	5,0
Микрокристаллическая целлюлоза	18,8
Моногидрат альфа-лактозы	13,0
Стеарат магния	1,2
Пленочная оболочка	3,0

Покрытые пленочной оболочкой таблетки готовят, как описано в примере 12 за исключением того, что НРМС используют вместо поливинилпирролидона, и кроскармеллозу натрия используют вместо

- 12 029119

гликолята крахмала натрия. Пример 17.

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	52,0
НРМС	7,0
Кроскармеллоза натрия	5,0
Микрокристаллическая целлюлоза	18,8
Моногидрат альфа-лактозы	13,0
Стеарат кальция	1,2
Пленочная оболочка	3,0

Покрытые пленочной оболочкой таблетки готовят, как описано в примере 12 за исключением того, что НРМС используют вместо поливинилпирролидона, кроскармеллозу натрия используют вместо гликолята крахмала натрия, и стеарат кальция используют вместо стеарата магния.

Пример 18.

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	44,0
Поливинилпирролидон	6,5
Гликолят крахмала натрия	4,5
Микрокристаллическая целлюлоза	25,0
Моногидрат альфа-лактозы	16,0
Стеарат магния	1,0
Пленочная оболочка	3,0

Общая масса таблетки, покрытой пленочной оболочкой: 920 мг.

Покрытые пленочной оболочкой таблетки готовят, как описано в примере 7 за исключением того, что компоненты используют в количествах, указанных в вышеприведенной таблице.

Пример 19.

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	44,0
Поливинилпирролидон	6,5
Гликолят крахмала натрия	4,5
Микрокристаллическая целлюлоза	25,0
Моногидрат альфа-лактозы	16,0
Арахинат кальция	1,0
Пленочная оболочка	3,0

Покрытые пленочной оболочкой таблетки готовят, как описано в примере 18 за исключением того, что арахинат кальция используют вместо стеарата магния.

Пример 20.

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	44,0
НРМС	6,5
Гликолят крахмала натрия	4,5
Микрокристаллическая целлюлоза	25,0
Моногидрат альфа-лактозы	16,0
Стеарат магния	1,0
Пленочная оболочка	3,0

Покрытые пленочной оболочкой таблетки готовят, как описано в примере 18 за исключением того,

- 13 029119

что НРМС используют вместо поливинилпирролидона. Пример 21.

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	44,0
Поливинилпирролидон	6,5
Кроскармеллоза натрия	4,5
Микрокристаллическая целлюлоза	25,0
Моногидрат альфа-лактозы	16,0
Стеарат магния	1,0
Пленочная оболочка	3,0

Покрытые пленочной оболочкой таблетки готовят, как описано в примере 18 за исключением того, что кроскармеллозу натрия используют вместо гликолята крахмала натрия.

Пример 22.

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	44,0
НРМС	6,5
Кроскармеллоза натрия	4,5
Микрокристаллическая целлюлоза	25,0
Моногидрат альфа-лактозы	16,0
Стеарат магния	1,0
Пленочная оболочка	3,0

Покрытые пленочной оболочкой таблетки готовят, как описано в примере 18 за исключением того, что НРМС используют вместо поливинилпирролидона, и кроскармеллозу натрия используют вместо гликолята крахмала натрия.

Пример 23.

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	44,0
НРМС	6,5
Кроскармеллоза натрия	4,5
Микрокристаллическая целлюлоза	25,0
Моногидрат альфа-лактозы	16,0
Арахинат кальция	1,0
Пленочная оболочка	3,0

Покрытые пленочной оболочкой таблетки готовят, как описано в примере 18 за исключением того, что НРМС используют вместо поливинилпирролидона, кроскармеллозу натрия используют вместо гликолята крахмала натрия, и арахинат кальция используют вместо стеарата магния.

Пример 24.

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	40,5
Поливинилпирролидон	6,2
Гликолят крахмала натрия	4,3
Микрокристаллическая целлюлоза	28,0
Моногидрат альфа-лактозы	17,0
Стеарат магния	1,0
Пленочная оболочка	3,0

Общая масса таблетки, покрытой пленочной оболочкой: 1000 мг.

Покрытые пленочной оболочкой таблетки готовят, как описано в примере 12 за исключением того,

- 14 029119

что компоненты используют в количествах, указанных в вышеприведенной таблице. Пример 25.

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	40,5
Поливинилпирролидон	6,2
Гликолят крахмала натрия	4,3
Микрокристаллическая целлюлоза	28,0
Моногидрат альфа-лактозы	17,0
Стеарат кальция	1,0
Пленочная оболочка	3,0

Покрытые пленочной оболочкой таблетки готовят, как описано в примере 24 за исключением того, что стеарат кальция используют вместо стеарата магния.

Пример 26.

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	40,5
НРМС	6,2
Гликолят крахмала натрия	4,3
Микрокристаллическая целлюлоза	28,0
Моногидрат альфа-лактозы	17,0
Стеарат магния	1,0
Пленочная оболочка	3,0

Покрытые пленочной оболочкой таблетки готовят, как описано в примере 24 за исключением того, что НРМС используют вместо поливинилпирролидона.

Пример 27.

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	40,5
Поливинилпирролидон	6,2
Кроскармеллоза натрия	4,3
Микрокристаллическая целлюлоза	28,0
Моногидрат альфа-лактозы	17,0
Стеарат магния	1,0
Пленочная оболочка	3,0

Покрытые пленочной оболочкой таблетки готовят, как описано в примере 24 за исключением того, что кроскармеллозу натрия используют вместо гликолята крахмала натрия.

Пример 28.

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	40,5
НРМС	6,2
Кроскармеллоза натрия	4,3
Микрокристаллическая целлюлоза	28,0
Моногидрат альфа-лактозы	17,0
Стеарат магния	1,0
Пленочная оболочка	3,0

Покрытые пленочной оболочкой таблетки готовят, как описано в примере 24 за исключением того,

- 15 029119

что НРМС используют вместо поливинилпирролидона и кроскармеллозу натрия используют вместо гликолята крахмала натрия.

Пример 29.

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	40,5
НРМС	6,2
Кроскармеллоза натрия	4,3
Микрокристаллическая целлюлоза	28,0
Моногидрат альфа-лактозы	17,0
Стеарат кальция	1,0
Пленочная оболочка	3,0

Покрытые пленочной оболочкой таблетки готовят, как описано в примере 24 за исключением того, что НРМС используют вместо поливинилпирролидона, кроскармеллозу натрия используют вместо гликолята крахмала натрия, и стеарат кальция используют вместо стеарата магния.

Пример 30.

Компонент	Содержание в таблетке, покрытой пленочной оболочкой [% по массе]
Лапатиниба дитозилата моногидрат	40,5
НРМС	6,2
Кроскармеллоза натрия	4,3
Микрокристаллическая целлюлоза	28,0
Моногидрат альфа-лактозы	17,0
Стеарилфумарат натрия	1,0
Пленочная оболочка	3,0

Покрытые пленочной оболочкой таблетки готовят, как описано в примере 24 за исключением того, что НРМС используют вместо поливинилпирролидона, кроскармеллозу натрия используют вместо гликолята крахмала натрия, и стеарилфумарат натрия используют вместо стеарата магния.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент, по меньшей мере одно связывающее вещество, по меньшей мере один разрыхлитель, по меньшей мере одно смазывающее вещество и по меньшей мере один наполнитель, где

активный ингредиент представляет собой лапатиниб или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольватированную соль;

связывающее вещество выбрано из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и их комбинаций;

разрыхлитель выбран из группы, состоящей из гликолята крахмала натрия, кроскармеллозы натрия и их комбинаций;

смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из стеарата магния, стеарата кальция, стеарилфумарата натрия, бегената магния, бегената кальция, арахината магния, арахината кальция и их комбинаций;

наполнитель содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 10 до 30 мас.% относительно массы фармацевтической композиции и лактозу в количестве от 10 до 20 мас.% относительно массы фармацевтической композиции;

и где микрокристаллическая целлюлоза имеет средний диаметр частиц от 50 до 100 мкм.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая

от 30 до 60 мас.% относительно массы фармацевтической композиции лапатиниба или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольватированной соли;

от 1 до 20 мас.% относительно массы фармацевтической композиции связывающего вещества, выбранного из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и их комбинаций;

от 0,5 до 8 мас.% относительно массы фармацевтической композиции разрыхлителя, выбранного из группы, состоящей из гликолята крахмала натрия, кроскармеллозы натрия и их комбинаций;

от 0,01 до 3 мас.% относительно массы фармацевтической композиции смазывающего вещества,

- 16 029119

выбранного из группы, состоящей из стеарата магния, стеарата кальция, стеарилфумарата натрия, бегената магния, бегената кальция, арахината магния, арахината кальция и их комбинаций;

наполнитель, который содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 10 до 30 мас.% относительно массы фармацевтической композиции и лактозу в количестве от 10 до 20 мас.% относительно массы фармацевтической композиции.
3. Способ приготовления фармацевтической композиции по любому из пп.1-2, при котором осуществляют:

(а) гранулирование смеси, содержащей лапатиниб или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольватированную соль, и указанный наполнитель, с использованием водного раствора указанного связывающего вещества в качестве гранулирующей жидкости;

(б) сушку гранул, приготовленных на стадии (а);

(в) смешивание высушенных гранул с указанным смазывающим веществом; где указанный разрыхлитель добавляют на стадии (а) и/или (в).
4. Способ по п.3, где стадия (а) представляет собой влажное гранулирование с высоким сдвиговым усилием.
5. Способ по п.3 или 4, где гранулы сушат до содержания воды от 0,5 до 3 мас.%.