HU231012B1 - Lapatinib sók - Google Patents
Lapatinib sók Download PDFInfo
- Publication number
- HU231012B1 HU231012B1 HU1300332A HUP1300332A HU231012B1 HU 231012 B1 HU231012 B1 HU 231012B1 HU 1300332 A HU1300332 A HU 1300332A HU P1300332 A HUP1300332 A HU P1300332A HU 231012 B1 HU231012 B1 HU 231012B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- lapatinib
- salt
- acid
- ray powder
- hydrochloric acid
- Prior art date
Links
- 150000004927 Lapatinib derivatives Chemical class 0.000 title claims description 20
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 189
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 claims description 174
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 claims description 172
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 159
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 112
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 51
- -1 trihydrate salt Chemical class 0.000 claims description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 208000017891 HER2 positive breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims 2
- 208000025440 neoplasm of neck Diseases 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 56
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 43
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229960001320 lapatinib ditosylate Drugs 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- SJELIDWGIUVECV-UHFFFAOYSA-N methanol;propanedioic acid Chemical compound OC.OC(=O)CC(O)=O SJELIDWGIUVECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- HKGOFWIZZIYCOS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid;hydrate Chemical compound O.C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 HKGOFWIZZIYCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- DBODNPMIIRVQGW-UHFFFAOYSA-N trihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl DBODNPMIIRVQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YREROAPXUOXCGI-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O.OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O YREROAPXUOXCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTVWSEDCSANSOD-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfinic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)=O RTVWSEDCSANSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLBLYGIIADHDKG-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O ZLBLYGIIADHDKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101100441092 Danio rerio crlf3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003982 apatinib Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N barium chromate Chemical compound [Ba+2].[O-][Cr]([O-])(=O)=O QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KVSLPQXJQYNHIK-UHFFFAOYSA-N c1ccc2ncncc2c1.Cc1ccc(cc1)S(O)(=O)=O.Cc1ccc(cc1)S(O)(=O)=O Chemical class c1ccc2ncncc2c1.Cc1ccc(cc1)S(O)(=O)=O.Cc1ccc(cc1)S(O)(=O)=O KVSLPQXJQYNHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229930195027 lapatin Natural products 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPEWQEMJFLWMLV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-cyanocyclopentyl)phenyl]-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CN=C(NCC=2C=CN=CC=2)C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C1(C#N)CCCC1 WPEWQEMJFLWMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- PIPRWHBDRCRQJM-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonate 1H-pyrrol-1-ium Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CS(=O)(=O)[O-].C1=C[NH2+]C=C1 PIPRWHBDRCRQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
LAPATINIB SÓK
A találmány területe
A találmány a gyógyászati termékek széles műszaki területére esik, specifikusan a kis molekulájú tirozinkináz inhibitorok területére. Részletesebben a találmány a lapatinib sók és ezek polimorf alakjai valamint ezek előállítási módjainak műszaki területére esik.
A találmány háttere
Ismeretes, hogy a lapatinib (kémiai nevén: Az-[3-klór-4-[(3-fluorfenil)metoxi]fenil3-6-[5({] 2-(metilszulfbnil)etÍI]amino}metil)-furán~2-il]-kinazolin-4-íimin; CAS: 231277-92-2) egy tírozinkináz mechanizmussal ható gyógyászati hatóanyag, amely az epidermális növekedésifaktor-reeeptorra (EGFR/ErbBl, epidermal growth factor receptor) és a humán epidermális növekedésifaktor-receptor 2-re (HER~2/ErbB2, human epidermal growth factor receptor) egyaránt hat. Ez a hatóanyag hatásosan alkalmazható lokálisan előrehaladott vagy áttétes HER-2-pozitív emlőrákkal (MBC, metastatic breast cancer) szemben, A lapatinibbel történő kezelést további ErbBl és/vagy ErbB2 overexpresszáló szolid tumorokkal kapcsolatban is javasolták, ilyen tumorok például a fej-nyaki, továbbá tüdő daganatok és a vesesejtes karcinóma.
Λ lapatinib dltozílát monohidrát [CAS: 388082-78-8] Tykerb*\néven van forgalomban az
USA-ban 2007. márciusa óta és az EU-ban 2008. júniusa óta.
A lapatinibet a WO 1999/035.146 számú szabadalmi bejelentésben írták le először. Ezen nemzetközi szabadalmi bejelentés 29. példájában ismertetik a lapatinib szabad bázis szintézisét, a terméket lH-NMR és MS adatokkal jellemzik, Utalást tesznek arra vonatkozóan, hogy a 25 lapatinib sósavas sója előállítható. Azonban nem ismertet specifikus mérést vagy adatot a lapatinib sósavas sóval vagy ennek kémiai tulajdonságaival kapcsolatosan.
Az EP 1294715 európai szabadalomnak a tárgya kinazolin-ditozilát só vegyüictek, hidrátjaik, anhidrátjaik, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények. Ez a szabadalom ismerteti továbbá a. lapatinib tozilát mint gyógyászati 30 hatóanyag alkalmazásának előnyeit valamint a lapatinib sósavas só hátrányait. Ismerteti, hogy „problémák vannak a diHCÍ sóval abban a tekintetben, hogy nagy mennyiségű vizet köt meg olyan páratartalmak esetén (például 20-75% relatív páratartalom), amelyeknek ki lehet téve, ha gyógyszerként használják” Azt a következtetést vonja le, hogy a sósavas só gyógyászati alkalmazhatósága nem megfelelő, hacsak nem különleges kezelési és tárolási körülmények 35 vezetnek be.
SZTNH-100169899
A WO 2010/027848 nemzetközi szabadalmi bejelentés az alábbi lapatinib sók előállítását írja te. (zárójelben a polimorf fonna elnevezése): monotozilát (M I), fúmarái (FI), szukcinát (SÍ), szulfát (amorf és U1-117), dihidroklorid (amorf és Cl), dihidrobromid (amorf), foszfát (P2-P4), mateát (L1), £-tartarát (amorf).
Az EP 2468745 szabadalmi bejelentés 6. példája eljárást ismertet lapatinib sósavas só előállítására. A záró lépésben a 4-klór-kinazolin és a szubsztítuált anilin összekapcsolásakor a monohidrokloridot kapják meg. Meglepő, hogy nem jellemzik sem olvadásponttal, sem pedig spektroszkópiai adatokkal vagy elemanalízissel a kapott monohidroklorid sót.
Az elmúlt időszakban komoly igény merült fel a gyógyszeriparban, hogy reprodukálható módon elő tudjunk állítani morfológiailag egységes terméket. Ez az alapfeltétele annak, hogy eleget lehessen tenni a gyógyszerfbrmalázási igényeknek. Köztudott ugyanis, hogy a különböző sók és polimorfok esetében olyan lényeges tulajdonságokban mutatkozik eltérés, mint oldhatóság, kémiai stabilitás, polimorfia stabilitás, kioldódás! sebesség, biológiai hasznosíthatóság, szűrhetőség, száríthatóság, tablettázhaíóság.
Továbbá a gyártás gazdaságossága szempontjából rendkívül fontos, hogy olyan eljárással állítsuk elő a terméket, mely ipari méretben is megvalósítható, könnyen reprodukálhatóan, morfológiailag egységes és szennyeződésektől mentes sót eredményez.
A találmány rövid ismertetése
Találmányunk kidolgozásának célja olyan nagy tisztaságú, egységes morfológiájú, új lapatinib sók előállítása volt, amelyek stabilitási és fizikai-kémiai tulajdonságai előnyösebbek az ismert sókénál, kémiai stabilitásúk is legalább olyan jó, mint az ismert sóké, továbbá reprodukálhatóan és ipari méretekben is előállíthatóak.
A lapatinib ditozilát monohidrát egy vizes közegben kis oidbatóságú vegyidet, ami korlátozza a biológiai hasznosíthatóságát. Az alacsony oldhatóság korlátozza továbbá a vegyidet beadási módját és szilárd gyógyszerförmába történő kiszerelését is.
A fenti célkitűzést a lapatinib találmányaink szerinti új sóinak, közelebbről a lapatinib sósavval képzett sóinak előállításával valósítjuk meg.
A találmányt megalapozó közös gondolat olyan új lapatinib sók előállítása, amelyeknek jobb az oldhatóságuk vizes közegben, mint a lapatinib ditozilát monohidrát sónak,
A találmány részletes ismertetése
Találmányunk tárgyát képezik a lapatinib normál és savanyú sói, továbbá ezek hidrát és szóivá! formái. Találmányunk tárgya közelebbről:
- lapatinib sósavas (1:2) trihidrát só,
- lapatinib sósavas (1:2) anhidrát só.
Emellett a fejlesztésre alkalmas sziiárd fonnák kiválasztására szolgáló kísérletek során az alábbi egyéb sókat állítottuk elő:
- lapatinib naftalin-l,5-diszulft>n savas (1:1) só,
- lapatinib naftalin- l,5~diszulfonsavas dimetil-forma.mid szolvát (1:1;1) só,
- lapatinib (15)-(±)-kámforszulfonsavas (1:1) só,
- lapatinib 2,5-dihídroxi-benzoesavas (1:1) só,
- lapatinib matonsavas (1:1) só,
- lapatinib malonsavas metanol szolvát (1:1:1) só,
- malonsavas (1:2) só,
- lapatinib salétromsavas (1:1) só,
- lapatinib eitromsavas (1:1) só,
- lapatinib hidrogénforomid (1:1) só,
- lapatinib hidrogén-bromid (1:2) amorf só,
- lapatinib nafta1ín-2-szulfonsavas (1:1) Form I és Form II só,
- lapatinib sósavas (1:1) só,
- lapatinib sósavas (1:1) dihídrát só,
Kísérleteink során előállítottuk a kristályos lapatinib naftalin-l,5-diszulfonsavas (1:1) sót, melynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők: °20 (±0,2 620): 4,925; 9,680: 10,440; 14,877; 15,702; 19,727; 22,266; 23,165; 24,324; 25,455; 26,323: 27,635. Közelebbről az alábbi röntgen-pordifífakciós csúcsokkal jellemezhetjük: °20 (±0,2 °20): 4,925; 9,680; 10,446; 10,910; 14,877; 15,702; 16,820; 17,575: 18,707; 19,727; 20,624; 21,275; 21,850; 22,266; 23,165; 24,324; 25,455; 26,323; 27,635; 28,155; 29,928; 30,284; 30,974; 32,160; 32,792; 34,198. Ennek jellemző röntgen-pordiffoaktogramja az 1. ábrán látható, az 5%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 1. táblázatban foglaltuk össze:
1. táblázat
Lapatinib naftalin-L5-diszulfonsavas (1:1) só röntgen-pordifí'rakeiós adatai
(.relatív intenzitások >5%)
| Csúcs | 20 r) | d (A) | Relatív intenzitás (%) |
| 1 | 4,925 | I 17,9281 | 10 |
| 2 9,680 | 9,1295 8,4615 | 9 13 | ----... | |
| 3 | 10,446 | |||
| 4 10,910 | 8,1030 | 7 | ||
| 5 | 14,877 | 5,9501 | 51 | |
| 6 | 15,702 | 5,6393 | 100 | |
| 7 | | 16,820 | 5,2668 | 32 | |
| 8 | | 17,575 | 5,0421 | 25 | |
| 9 | ΐ 18,707 | 4,7395 | 38 | |
| 10 | | 19,727 | 4,4969 | 98 | |
| 11 | I 20,624 | 4,3032 | 47 | |
| 12 | I 21,275 | 4,1730 | 54 | |
| .13 | 1 21,850 | 4,0644 | 62 | |
| 14 | | 22,266 | 3,9894 | 7? | |
| 15 | | 23,165 | 3,8366 | 93 | |
| 16 | 24,324 | 3,6563 | 87 | |
| 17 | | 25,455 | 3,4964 | 100 | |
| 18 | | 26,323 | 3,3830 | 54 | |
| 19 | 27,635 | 3,2253 | 52 | |
| 20 | 1 28,155 | 3,1669 | 46 | |
| 21 | 29,928 | 2,98:32 | 22 | ||
| 22 | I 30,284 | 2,9489 | 21 | |
| 23 | 1 30,974 | 2,8848 | 19 | |
| 24 | 1 32,160 | 2,7811 | 11 | |
| 25 | 1 32,792 | 2,7289 | 8 | |
| 26 | 34,198 | 2,6199 | 6 |
Kísérleteink során előállítottuk továbbá a kristályos lapatinib naftalin-l,5-diszulfonsavas dimetíl-formamíd szolvát (1:1:1) sót, melynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők: c20 (±0,2 °2Ö): 4,341; 6,431; 8,899; 12,556; 16,796; 18,435; 19,635; 21,112; 5 23,211; 25,481; 27,397. Közelebbről az alábbi röntgen-pordiffrakciós csúcsokkal jellemezhetjük:
°20 (±0,2 °20): 4,341; 6,049: 6,431; 7,488; 8,899; 12,556; 13,001; 13,370; 13,995; 15,132; 16,340; 16,796; 18,027; 18,435; 18,952; 19,635; 21,112; 23,211; 24,027; 24,728; 25,481; 26,171; 27,397; 28,527; 29,292. Ennek jellemző röntgen-pordiffraktogramja a 2. ábrán látható, a 4%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 2. táblázatban foglaltuk össze:
2. táblázat
Lapatínib naftalin- 1,5-diszulfbnsavas (1:1) DMF szolvát só röntgen-pordiffrakciós adatai (relatív intenzitások >4%)
| 1 Csúcs | 20 C) | d(Á) | Relatív intenzitás (%) | |
| 1 1 | I 4,341 | 20,3396 | 19 |
| | 2 | 6,049 | 14,5990 | 24 | |
| 3 | 6,431 | 13,7319 | 28 |
| 1 4 | 7,488 | 11,7961 | 5 |
| | 5 | 8,899 | 9,9291 | 19 | |
| 1 6 | I 12,556 | 7,0442 | 27 |
| { 7 | 1 13,001 | 6,8039 | 21 |
| 1 8 | 1 13,370 | 6,6172 | 19 |
| 1 9 | 1 13,995 | 6,3228 | 18 |
| 1 10 | 1 15,132 | 5,8502 | 18 |
| I 11 | 1 16,340 | 5,4204 | 23 |
| I 12 | 16,796 | 5,2743 | 33 | |
| I 13 | | 18,027 | 4,9169 | 55 |
| J 14 | 1 18,435 | 4,8089 | 100 |
| 1 15 | 1 18,952 | 4,6788 | 33 |
| J 16 | | 19,635 | 4,5177 | 44 |
| 1 17 | 1 21,112 | 4,2048 | 24 |
| 1 18 | 1 23,211 | 3,8291 | 33 |
| 1 19 | 1 24,027 | 3,7009 | 25 |
| | 20 | 1 24,728 | 3,5976 | 33 |
| J 21 | 1 25,481 | 3,4928 | 92 |
| | 22 | 1 26,171 | 3,4023 | 33 |
| 1 23 | | 27,397 | 3,2528 | 21 |
| | 24 | 28,527 | 3,1264 | 16 | |
| 1 25 J 29,292 | 3,0465 | 14 |
Kísérleteink során előállítottuk továbbá a lapatínib (15)-(+)-kámforszulfonsavas (1:1) sót, melynek jellemző röntgen-pordiftrakciós csúcsai a következők: 20 (±0,2 20): 4,569; 5,811; 7,828; 11,403; 12,991; 14,182; 15,008: 16,635; 17,730; 19,731; 22,066; 23,689; 25,228; 26,161; 26,693. Közelebbről az alábbi röntgen-pordiffrakeiós csúcsokkal jellemezhetjük: °2B (±0,2 °20):
4,569; 5,811; 6,813; 7,828; 11,403; 12,380; 12,991; .13,840; 14,182; 15,008; 16,300; 16,635; 17,263; 17,730; 18,283; 18,728; 19,362; 19,731; 20,677; 21,030; 22,066; 22,763; 23,140; 23,689; 24,254; 25,228; 26,161; 26,693; 27,430; 27,936; 28,746; 29,752; 30,435; 31,373, Ennek jellemző röntgen-pordiffiaktogramja a 3. ábrán látható, a 9%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 3, táblázatban foglaltuk össze:
3. táblázat
Lapatinib (15)-(t)-kátnförszulfonsavas (1:1) só röntgen-pordíffrakciós adatai (relatív intenzitások >9%)
| Csúcs | 20 (°) | d (A) | Relatív intenzitás (%) |
| 1 | 4,569 | 19,3252 | 24 |
| 2 | 5,81.1 | 15,1974 | 15 |
| 3 | 6,813 | 12,9630 | 10 |
| 4 | 7,828 | 11,2855 | 13 |
| 5 | 11,403 | 7,7540 | 18 |
| 6 | 12,380 | 7,1439 | 17 |
| J | 1.2,991 | 6,8094 | 42 |
| 8 | 13,840 | 6,3934 | 50 |
| 9 | .14,1.82 | 6,2398 | 76 |
| 10 | 15,008 | 5,8983 | 63 |
| 11 | 16,300 | 5,4336 | 73 |
| 12 | 16,635 | 5,3251 | 92 |
| 13 | 17,263 | 5,1325 | 78 |
| 14 | 17,730 | 4,9985 | 80 |
| 15 | 18,283 | 4,8485 | 76 |
| 16 | 18,728 | 4,7344 | 73 |
| 17 | 19,362 | 4,5808 | 77 |
| 1.8 | 19,731 | 4,4958 | 93 |
| 19 | 20,677 | 4,2923 | 65 |
| 20 | 21,030 | 4,221.1 | 64 |
| 21 | 22,066 | 4,0251 | 62 |
| 22 | 22,763 | 3,9034 | 54 |
| 23 | 23,140 | 3,8407 | 52 |
| 24 | 23,689 | 3,7529 | 60 |
| 25 | 24,254 | 3,6666 | 61 | |
| 26 | 25,228 | 3,5273 | 100 | |
| i 27 | 26,161 | 3,4036 | 69 | l |
| 28 | 26,693 | 3,3369 | 70 | |
| 29 | 27,430 | 3,2489 | 38 1 |
| 30 | 27,936 | 3,1912 | 36 1 |
| ί 31 | 28,746 | 3,1032 | 27 J |
| 32 | 29,752 | 3,0004 | 16 1 |
| 33 | 30,435 | 2,9347 | 12 J |
| | 34 | 31,373 | 2,8490 | 10 1 |
Kísérleteink során előállítottuk továbbá a kristályos lapatinib 2,5~dihidroxi-benzoesavas (1 :1) sót, melynek jellemző röntgen-pordiffirakciós csúcsai a következők: °20 (±0,2 °20): 5,449; 5,917; 6,376; 11,012; 12,341; 14,432; 16,475; 17,958; 19,065; 20,620; 21,332; 22,573; 25,296;
26,049; 28,107. Közelebbről az alábbi röntgen-pnrdiffrakciós csúcsokkal jellemezhetjük: °20 (±0,2 °20): 5,449; 5,917; 6,376: 9,497; 11,012; 12,341; 13,375: 14,060: 14,432; 14,913; 15,385; 16,475; 16,771; 17,571; 17,958; 19,065; 19,640; 20,620; 21,332; 22,180; 22,573; 23,239; 23,995: 24,383: 25,296; 26,049; 27,058; 27,922; 28,107. Ennek jellemző röntgenpordiffraktogramja a 4, ábrán látható, a 4%-náí nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 4.
táblázatban foglaltuk össze:
4. táblázat
Lapatinib 2,5-dihídroxi-benzoesavas (1:1) só röntgen-pordiffrakciós adatai (relatív intenzitások >3%)
| ! Csúcs | 20 (°) | d (Á) | Relatív 'intenzitás (%) |
| 1 1 | 5,449 | 16,2042 | 100 |
| ! 2 | 5,917 | 14,9253 | 13 |
| 1 3 | 6,376 | 13,8507 | 7 |
| 4 | 9,497 | 9,3055 | 4 |
| i 5 | 11,012 | 8,0279 | 6 |
| i 6 | 12,341 | 7,1666 | 10 |
| 1 7 | 13,375 | 6,6145 | 7 |
| 8 | 14,060 | 6,2939 | 6 |
| 9 | 14,432 | 6,1325 | 14 |
| I io | I 14,913 | 5,9357 | i 9 |
| j ii | 1 15,385 | 5,7545 | I 10 |
| I 12 | 1 16,475 | 5,3765 | ! |
| 1 13 | I 16,771 | 5,2822 | 1 10 |
| | 14 | | 17,571 | 5,0432 | 9 |
| I 15 | 1 17,958 | 4,9356 | 16 |
| | I*. | I 19,065 | 4,6513 18 | |
| I .17 | 1 19,640 | 4,5165 | i 5 |
| 18 | 1 20,620 | 4,3040 | 18 |
| 1 21,332 | 4,1619 | 35 | |
| _ I 20 | 1 22,180 | 4,0047 | 1 6 |
| 1 21 | 1 22,573 | 3,9358 | 1 7 |
| 22 | I 23,239 | 3,8245 | 1 |
| 1 23 | 23,995 | 3,7057 | 1 5 |
| 1 24 | 1 24,383 | 3,6475 | 5 |
| | 25 | 25,296 | 3,5179 | 1 8 | |
| | 26 | | 26,049 | 3,4180 | 1 11 |
| | 27 | 27,058 | 3,2928 | 1 13 |
| 1 28 | 1 27,922 | 3,1929 | 8 | |
| 1 29 | 1 28,107 | 3,1722 | 1 9 |
Kísérleteink során előállítottuk továbbá a kristályos lapatiníb malonsavas (1:1) sót, melynek jellemző röntgen-pordíffrakciós csúcsai a következők: °20 (±0,2 *20): 4,833; 9,787: 12,027; 14.767; 16,968; 19,269; 20,088; 21,563; 22,942; 24,871. Közelebbről az alábbi röntgen5 pordíffrakciós csúcsokkal jellemezhetjük: °20 (±0,2 °20): 4,833; 6,176; 7,524; 9,787; 10,084; 11,788; 12,027; 12,473; 14,767; 16,164; 16,968; 18,855; 19,269; 20,088; 21,563; 22,420; 22,942; 23,772; 24,337; 24,871; 26,443; 26,953; 27,612; 28,689; 29,822. Ennek jellemző röntgen-pordiffraktogramja az 5. ábrán látható, a 7%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 5. táblázatban foglaltuk össze:
5. táblázat
Lapatinib malonsavas (1:1) só röntgeu-pordifírakciós adatai (relatív intenzitások >7%) i Csúcs | 20 (c) d (A) Relatív intenzitás (%) ί
Γ ~~ϊ I 4,833 18,2689 32 |
| 2 | 6.176 | 14,2990 | 8 1 |
| 7,524 | 11,7403 | 10 1 | |
| 4 | 9,787 | 9,0298 | 23 1 |
| 5 | 10,084 | 8,7652 | 15 J |
| 6 | 11,788 | 7,5014 | 19 1 |
| ί 7 | 12,027 | 7,3530 | 21 | |
| 8 | 12,473 | 7,0908 | 10 | |
| 9 | 14,767 | 5,9941 | 29 1 |
| 10 | 16,164 | 5,4791 | 11 J |
| 11 | 16,968 | 5,2212 | 100 | |
| 12 | 18,855 | 4,7026 | 31 1 |
| 13 | 19,269 | 4,6026 | 31 1 |
| 14 | 20,088 | 4,4167 | 40 | |
| 1 15 | 21,563 | 4,1179 | 41 1 |
| 1 16 | 22,420 | 3,9623 | 38 | |
| I 17 | 22,942 | 3,8733 | 54 | |
| I 18 | 23,772 | 3,7400 | 44 | |
| I 19 | 24,337 | 3,6544 | 34 1 |
| 1 20 | 24,871 | 3,5771 | 31 | |
| 1 21 | 26,443 | 3,3679 | 18 | |
| J 22 | 26,953 | 3,3054 | 16 |
| 1 23 | 27,612 | 3,2280 | 12 |
| 1 24 | 28,689 | 3,1091 | 10 |
| 1 25 | 29,822 | 2,9936 | 8 |
Kísérleteink során előállítottuk továbbá a kristályos lapatinib maionsavas metanol szolvát (1:1:1) sót, melynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők; °20 (±0,2 °20): 4,848; 9,842; 12,010; 14,498; 15,884; 16,774; 17,197; 18,128; 18,812; 20,588; 21,870; 24,934; 26,670;
27,632; 31,050, Közelebbről az alábbi röntgen-pordiftrakciós csúcsokkal jellemezhetjük: °20 (±0,2 °20); 4,848; 9,842; 12,010; 13,151; 14,498; 15,884; 16,774; 17,197; 18,128; 18,812; 19,302; 19,833; 20,588; 21,200; 21,870; 22,280; 22,936; 23,194; 23,562; 23,818; 24,245; 24,934; 26,347; 26,670; 27,632; 28,333; 29,331; 30,299; 31,050; 31,907; 34,424; 34,656. Ennek jellemző röntgen-pordiffraktogramja az 6. ábrán látható, a 4%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 6. táblázatban foglaltuk össze:
6. táblázat
Lapatinib malonsavas metanol szolvát (1:1:1) só röntgen-pordiffrakciós adatai (relatív intenzitások >4%)
| Csúcs | 20Q | d(Á) | Relatív intenzitás (%) |
| 1 | 4,848 | 18,2131 | 32 |
| 2 | 9,842 | 8,9796 | 74 |
| 3 | 12,010 | 7,3631 | 35 |
| 4 | 13,151 | 6,7268 | 5 |
| 5 | 14,498 | 6,1047 | 13 |
| 6 | 15,884 | 5,5751 | 63 |
| 7 | 16,774 | 5,2810 | 53 |
| 8 | 17,197 | 5,1523 | 23 |
| 9 | 18,128 | 4,8896 | 100 |
| 10 | 18,812 | 4,7132 | 59 |
| 11 | 19,302 | 4,5948 | 19 |
| 12 | 19,833 | 4,4730 | 17 |
| 13 | 20,588 | 4,3106 | 25 |
| 14 | 21,200 | 4,1876 | 9 |
| 15 | 21,870 | 4,0606 | 45 |
| 16 | 22,280 | 3,9869 | 13 |
| 17 | 22,936 | 3,8744 | 19 |
| 18 | 23,194 | 3,8318 | 24 |
| 19 | 23,562 | 3,7729 | 21 |
| 20 | 23,818 | 3,7328 | 19 |
| 21 | 24,245 | 3,6680 | 17 |
| 22 | 24,934 | 3,5682 | 52 |
| 23 | 26,347 | 3,3800 | 17 |
| 24 | 26,670 | 3,3398 | 32 |
| 25 | 27,632 | 3,2256 | 14 |
| 26 | 28,333 | 3,1474 | 8 |
| 27 | 29,331 | 3,0425 | 6 |
| 28 | 30,299 | 2,9475 | 5 |
| 29 | 31,050 | 2,8780 | 15 |
| 30 | 31,907 | 2,8026 | 5 |
| 31 | 34,424 | 2,6032 | 7 |
I__32 I 34,656 | 2,5863 j____________7 |
Kísérleteink során előállítottuk továbbá a kristályos lapatinib malonsavas (1:2) sót,, melynek jellemző röntgen-pordiffrákciós csúcsai, a következők: °20 (±0,2 *20): 8,198; 10,189; 10,523; 11,950; 13,208; 14,932; 15,899; 17,255; 17,762; 18,631; 20,584; 21,225; 23,715; 26,690;
32,605, Közelebbről az alábbi rön^en-pordiffrakciós csúcsokkal jellemezhetjük: °20 (±0,2 *20):
7,840; 8,198; .10,189; 10,523; 10,880; 11,950; 13,208; 14,932; 15,899; 17,255; 17,762; 18,631; 19,679; 20,584; 21,225; 21,968; 22,601; 23,715; 24,729; 25,066; 2'5,560; 26,690; 27,223; 27,944; 28,294; 28,790; 29,925; 30,266; 31,155; 32,605. Ennek jellemző röntgenpordiffrakto-gramja a 7. ábrán látható, a 5%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 10 7. táblázatban foglaltuk össze:
7. táblázat
Lapatinib malonsavas (1:2) só röntgen-pordiffrakciós adatai (relatív intenzitások >5%)
| Csúcs | 20 C) | d(A) | | Relatív intenzitás (%) |
| 1 | 7,840 | 11,2677 | 1 20 ______j,,„ _____________________________________________ |
| 2 | 8,198 | 10,7762 | 86 |
| 3 | 10,189 | 8,6748 | 22 |
| 4 | 10,523 | 8,4004 | 26 |
| 5 | 10,880 | 8,1253 | 1 9 |
| 6 | 11,950 | 7,4001 | | 18 |
| 7 | 13,208 | 6,6979 | 16 |
| 8 | 14,932 | 5,9281 | 1 74 |
| 9 | 15,899 | 5,5699 | | 23 ______j_________________________ |
| 10 | 17,255 | 5,1350 | 58 | |
| 11 | 17,762 | 4,9895 | | too |
| 12 | 18,631 | 4,7588 | 1 36 |
| 13 | 19,679 | 4,5076 | 1 13 |
| 14 | 20,584 | 4,3115 | 1 48 |
| 15 | 21,225 | 4,1826 | 1 90 |
| 16 | 21,968 | 4,0429 | 24 | |
| 17 | 22,601 | 3,9311 | | 20 |
| 18 | 23,715 | 3,7488 | 84 |
| 19 | 24,729 | 3,5973 j 33 |
Kísérleteink során, előállítottuk továbbá a kristályos lapatinib salétromsavas (1:1) sót, melynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők: Ö2Ö (±0,2 20): 7,346; 9,611; 12,083; 12,869; 14,824; 16,652; 17,020; 17,372; 18,541; 19,405; 19,761; 20,094; 22,311; 23,161;
23,870; 25,657; 26,050; 31,306. Közelebbről az alábbi röntgen-pordíílrakciós csúcsokkal jellemezhetjük: °20 (±0,2 20): 7,346; 9,611; 12,083; 12,869; 14,824; 15,806; 16,652; 17,020; 17,372; 18,541; 19,405; 19,761; 20,094; 20,540; 21,113; 21,887; 22,311; 22,798; 23,1.61;
23,521; 23,870; 24,287; 25,033; 25,657; 26,050; 26,368; 26,981; 27,078; 28,020; 28,503;
29,798; 30,042; 31,306; 31,874. Ennek jellemző röntgen-pordiffraktogramja a 8. ábrán látható, a
3%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 8. táblázatban foglaltuk össze:
8. táblázat
Lapatinib salétromsavas (1:1) só röntgen-pordiffrakciós adatai (relatív intenzitások >3%)
| Csúcs | 20 (*) | d (A) | Relatív j intenzitás (%) |
| 1 | 7,346 | 12,0236 | 21 1 |
| 2 | 9,611 | 9,1951 | 58 1 |
| 3 | 12,083 | 7,3186 | 46 i |
| 4 | 12,869 | 6,8737 | 26 | |
| 5 | 14,824 | 5,9713 | 12 |
| 6 | 15,806 | 5,6023 | |
| t | 16,652 | 5,3194 | 63 |
| 8 | 17,020 | 5,2055 | 23 |
| 9 10 | 17,372 | 5,1006 4,7816 4,5706 | 29 17 29 |
| 18,541 19,405 | |||
| 12 | 19,761 | 4,4892 | 21 |
| 13 | 20,094 | i 4,4153 j | 45 |
| 14 | 20,540 | 4,3206 | 4 |
| 15 | 21,113 | 4,2047 | 5 |
| 16 | 21,887 | I 4,0577 | | 19 |
| 17 | 22,311 | | 3,9815 | | 100 |
| 18 | 22,798 | | 3,8974 | | 11 |
| 19 | 23,161 | 1 3,8372 | | 30 |
| 20 | 23,521 | 1 3,7793 | | 8 |
| 21 | 23,870 | 3,7248 | | 11 |
| 22 | 24,287 | 1 3,6618 J | 10 |
| 23 | 25,033 | I 3,5543 1 | 13 |
| 24 | 25,657 | 1 3,4693 | | 15 |
| 25 | 26,050 | 1 3,4180 1 | 1.5 |
| 26 | 26,368 | 3,3774 | 9 |
| 27 | 26,981 | 1 3,3020 | | 10 |
| 28 | 27,078 | I 3,2904 1 | 10 |
| 29 | 28,020 | | 3,1819 J | 11 |
| 30 | 28,503 | 1 3,1290 J | 11 |
| 31 | 29,798 | J 2,9959 I | 14 |
| .32 | 30,042 | 1 2,9721 J | 11 |
| 33 | 31,306 | 1 2,8549 1 | 19 |
| 34 | 31,874 | I 2,8053 1 | 4 |
Kísérleteink során előállítottuk továbbá a kristályos lapatínib citromsavas (1:1) sót, melynek jellemző röntgen-pordiffrakeiós csúcsai a következők: °20 (±0,2 °2θ): 5,339: 10,693; 12,639; 13,738; 16,063; 16,289; 17,259; 18,507; 19,712; 20,331; 20,746; 21,067; 21,585; 21,826;
22,676; 23,160; 23,542; 23,972; 25,438; 27,495; 28,918; 30,183; 33,059. Közelebbről az alábbi röntgen-pordiffrakeiós csúcsokkal jellemezhetjük: °20 (±0,2 °20): 5,339; 9,937; 10,693: 10,938; 11,697; 11,953; 12,639; 13,738; 15,382; 15,649; 16,063; 16,289; 17,259; 17,857; 18,507;
19,322; 19,712; 20,331; 20,746; 21,067; 21,585; 21,826; 22,094; 22,676; 23,160; 23,542;
23,972; 24,500; 25,114; 25,438; 25,666; 26,035; 27,495; 28,365; 28,658; 28,918; 29,759;
30,183; 31,071; 31,919; 32,474: 33,059; 34,486. Ennek jellemző röntgen-pordiffraktograinja a 9. ábrán látható, a 3%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 9. táblázatban foglaltuk össze:
9. táblázat
Lapatínib citromsavas (1:1) só röntgen-pordiffrakciós adatai (relatív intenzitások >3%)
| Csúcs | 2θ(°) | d(Á) | Relatív intenzitás (%) |
| 1 | 5,339 | 16,5403 | 44 |
| 2 | 9,937 | 8,8943 | 4 |
| 3 | 10,693 | 8,2667 | 30 |
| 4 | 10,938 | 8,0821 | 1.6 |
| 5 | 11,697 | 7,5594 | 12 |
| 6 | 11,953 | 7,3982 | 15 |
| 7 | 12,639 | 6,9981 | 25 |
| 8 | 13,738 | 6,4407 | 18 |
| 9 | 15,382 | 5,7559 | 19 |
| 10 | 15,649 | 5,6582 | 8 |
| .1.1 | 16,063 | 5,5133 | 48 |
| 12 | 16,289 | 5,4372 | 81 |
| 13 | 17,259 | 5,1338 | 27 |
| 14 | 17,857 | 4,9632 | 8 |
| 15 | 18,507 | 4,7902 | 95 |
| 16 | 19,322 | 4,5900 | 10 |
| 17 | 19,712 | 4,5002 | 100 |
| 18 | 20,331 | 4,3645 | 43 |
| 19 | 20,746 | 4,2782 | 25 |
| 20 | 21,067 | 4,2137 | 59 |
| 21 | 21,585 | 4,1137 | 52 |
| 22 | 21,826 | 4,0687 | 35 |
| 23 | 22,094 | 4,0200 | 16 |
| 24 | 22,676 | 3,9182 | 57 |
| 25 | 23,160 | 3,8373 | 49 |
| 26 | 23,542 | 3,7760 | 49 |
| 27 | 23,972 | 3,7092 | 26 |
| 28 | 24,500 | 3,6304 | 8 |
| 29 | 25,114 25,438 | 3,5431 3,4987 | 20 1 |
| 30 | 46 | | ||
| 31 | 25,666 | 3,4681 | 30 1 1 |
| 32 | 26,035 | 3,4198 | .................................... 1 23 | |
| 33 | 27,495 | 3,2414 | 25 | |
| 34 | 28,365 | 3,1439 | 23 | |
| 35 | 28,658 | 3,1125 | 18 1 l |
| 36 | 28,918 | 3,0851 | 35 | |
| 37 | 29,759 | 2,9997 | 10 | |
| 38 | 30,183 | 2,9586 | 29 | |
| 39 | 31,071 | 2,8760 | 6 1 |
| 40 | 31,919 | 2,8015 | ! 1 |
| 41 | 32,474 | 2,7549 | 5 | |
| 42 | 33,059 | 2,7075 | 15 | |
| 43 | 34,486 | 2,5986 | 5 1 |
Kísérleteink során előállítottuk továbbá a kristályos lapatinib hídrogén-bromid (1:1) sót, melynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a kővetkezők: °20 (i0,2 °20); 7,305; 9,551; 12.809; 15,013; 16,503; 18,455; 19,259; 21,423; 22,154; 23,610; 24,409; 25,443; 27,185; 27,776;
28,634; 29,967. Közelebbről az alábbi röntgen-pordiffi-akciós csúcsokkal jellemezhetjük: °20 (+0,2 °20): 5,574: 7,305; 9,551; 12,004; 12,809; 14,753; 15,013; 15,745; 16,503; 16,941; 17,223; 18,455; 19,259; 19,791; 20,102; 20,260; 20,576; 20,865; 21,423; 22,154; 22,674; 23,030; 23,610; 24,409; 25,443; 25,892; 26,573; 26,805; 27,185; 27,776; 28,240; 28,634; 29,536; 29,967; 30,340; 30,656; 31,049; 31,637; 31,978. Ennek jellemző röntgen-pordiffraktogramja a 10 10, ábrán látható, a 3%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 10. táblázatban foglaltuk össze:
10. táblázat
Lapatinib hidrogén-bromíd (1:1) só röntgen-pordiffrakeiós adatai (relatív intenzitások >3%)
| 1 Csúcs | | 20 (°) | 1 d (A) | j Relatív intenzitás (%) i |
| |.............1 | I 5,574 | 1 15,8423 | 5 1 |
| 1 2 | 1 7,305 | | 12,0917 | 28 1 |
| i 3 | I 9,551 | | 9,2524 | | 31 1 |
| 1 4 | 1 12,004 | | 7,3669 |
| 5 | 12,809 | 6,9055 | 29 |
| 6 | 14,753 | 5,9998 | 20 |
| 7 | 15,013 | 5,8966 | 27 |
| 8 | .15,745 | 5,6237 | 4 |
| 9 | 16,503 | 5,3673 | 28 |
| 10 | 16,941 | 5,2295 | 9 |
| 11 | 17,223 | 5,1446 | 13 |
| 12 | 18,455 | 4,8037 | 65 |
| 13 | 19,259 | 4,6050 | 55 |
| 14 | 19,791 | 4,4824 | 21 |
| 15 | 20,102 | 4,4138 | 25 |
| 16 | 20,260 | 4,3797 | 25 |
| 17 | 20,576 | 4,3131 | 13 |
| 18 | 20,865 | 4,2539 | 13 |
| 19 | 21,423 | 4,1444 | 29 |
| 20 | 22,154 | 4,0094 | 51 |
| 21 | 22,674 | 3,9186 | 25 |
| 22 | 23,030 | 3,8587 | 33 |
| 23 | 23,610 | 3,7652 | 100 |
| 24 | 24,409 | 3,6437 | 61 |
| 25 | 25,443 | 3,4979 | 43 |
| 26 | 25,892 | 3,4383 | 22 |
| 27 | 26,573 | 3,3517 | 13 |
| 28 | 26,805 | 3,3233 | 15 |
| 29 | 27,185 | 3,2776 | 30 |
| 30 | 27,776 | 3,2092 | 34 |
| 31 | 28,240 | 3,1576 | 10 |
| 32 | 28,634 | 3,1150 | 38 |
| 33 | 29,536 | 3,0219 | 5 |
| 34 | 29,967 | 2,9794 | 22 |
| 35 | 30,340 | 2,9436 | 10 |
| 36 | 30,656 | 2,9140 | 9 |
| 37 | 31,049 | 2,8780 | 17 |
| 38 j | 31,637 | 2,8259 | 15 |
| 39 ......................................... | 31,978 | 2,7965 | 4 |
Kísérleteink során előállítottuk továbbá a lapatiníb 'hidrngén-bromid (I:2) amorf sőt, melyet a 11,ábrán bemutatóit rönigcn-pordiffraktogrammal jellemezhetünk.
Kísérleteink során előállítottuk továbbá a kristályos lapatiníb naftalín-2-szulfonsavas 5 (1:1) Form I sót, melynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a kővetkezők: *20 (.±0,2 °20):
4,793; 6,865; 12,029; 13,116; 17,992; 18,915;.20,049; 20,455; 20,702; 21,413; 21,695; 24,319; 28,266; 28,607, Közelebbről az alábbi röntgen-pordiffrakciós csúcsokkal jellemezhetjük: *20 (M2 *20): 4,793; 6,865; 7,821; 9,375; 11,369; 12,029; 13,116; 14.614; 16327; 16,650; .17,149; 17,992: 18,580; 18,915; 20,049; 20,455; 20,702; 21,413; 21,695; 22,930; 23,372; 23,700; 10 24,319; 25,379; 25,707; 26,449; 27,026; 28,266; 28,607; 28,800; 29,579; 29,974; 30,547;
32.213; 32,988; 33,346, Ennek jellemző röntgen-pordiffraktogramja a 12, ábrán látható, a 3%nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 12. táblázatban foglaltuk össze:
12. táblázat
Lapatinib naftálin-2-szulfonsavas (1:1) Form I só röntgen-pordiffrakciós adatai (relatív intenzitások >3%)
| Csúcs | 20 f) | d(Á) | Relatív intenzitás (%) |
| 1 | 4,793 | 18,4231 | 37 |
| 2 | 6,865 | 12,8650 | 57 |
| 3 | 7,821 | 11,2949 | 10 |
| 4 | 9,375 | 9,4257 | 6 |
| 5 | 11369 | 7,7767 | 4 |
| 6 | 12,029 | 7,3516 | 17 |
| 7 | 13,116 | 6,7449 | 23 |
| 8 | 14,614 | 6,0565 | 4 |
| 9 | 16,327 | 5,4248 | 16 |
| 10 | 16,650 | 5,3202 | 8 |
| 11 | 17,149 | 5,1665 | 16 |
| 12 | 17,992 | 4,9264 | 100 |
| 13 | 18,580 | 4,7717 | 22 |
| 14 | 18,915 | 4,6880 | 53 |
| 15 | 20,049 | 4,4252 | 71 |
| 16 | 20,455 | 4,3384 | 38 |
| 17 | 20,702 | 4,2872 | 38 |
| 18 | 21,413 | 4,1463 | 33 |
| 19 | 21,695 | 4,0931 | 39 |
| 20 | 22,930 | 3,8753 | 19 |
| 21 | 23,372 | 3,8030 | 20 |
| 22 | 23,700 | 3,7512 | 17 |
| 23 | 24,319 | 3,6571 | 30 |
| 24 | 25,379 | 3,5067 | 19 |
| 25 | 25,707 | 3,4626 | 15 |
| 26 | 26,449 | 3,3672 | 13 |
| 27 | 27,026 | 3,2966 | *7 |
| 28 | 28,266 | 3,1547 | 19 |
| 29 | 28,607 | 3,1179 | 16 |
| 30 | 28,800 | 3,0974 | 13 |
| 3.1 | 29,579 | 3,0176 | 5 |
| 32 | 29,974 | 2,9788 | 7 |
| 33 | 30,547 | 2,9242 | 5 |
| 34 | 32,213 | 2,7766 | 4 |
| 35 | 32,988 | 2,7131 | 5 |
| 36 | 33,346 | 2,6848 | 5 |
Kísérleteink során előállítottuk továbbá a kristályos lapatinib naftalín-2-szulfonsavas (1:1) Form
Π sót, melynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a kővetkezők: °20 (±0,2 ^20): 4,911; 7,077; 11,776; 11,940; 13,414; 14,279; 16,909; 18,528; 19,140; 19,923; 20,402; 21,161; 22,860;
23,431; 25,181; 25,966; 27,140: 28,514; 29,147, Közelebbről az alábbi röntgen-pordiffrakciós csúcsokkal jellemezhetjük: °20 (±0,2 °20): 4,911: 5,826; 7,077; 7,977; 9,672; 9,922; 11,776; 11,940; 12,433; 13,414; 14,279; 15,308; 16,909; 17,755; 18,220; 18,528; 19,140; 19,923;
20,140; 20,402; 20,783; 21,161; 21,564; 21,842; 22,096; 22,307; 22,860: 23,431; 24,136;
24,388; 25,181; 25,966; 26,481; 27,140; 28,514; 28,997: 29,147: 32,358. Ennek, jellemző röntgen-pordiffrakfogramja a 13. ábrán látható, a 4%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 13. táblázatban foglaltuk össze:
13, táblázat
Lapatinib naftalin-2-szuifonsavas (1:1) Form 11 só röntgen-pordiffrakciós adatai (relatív intenzitások >4%)
| Csúcs | 20 C) | I d (A) | i Relatív intenzitás (%) i |
| 1 | I 4,911 | | 17,9797 .........L..._______________________.________________ | I 45 1 |
| 2 | 5,826 | 15,1566 | 8 |
| 3 | 7,077 | 12,4814 | 64 |
| 4 | 7,977 | 11,0748 | 9 |
| 5 | 9,672 | 9,1370 | 12 |
| 6 | 9,922 | 8,9076 | 7 |
| 7 | 11,776 | 7,5091 | 17 |
| 8 | 11,940 | 7,4062 | 12 |
| 9 | 12,433 | 7,1138 | 10 |
| 10 | 13,414 | 6,5955 | 13 |
| Π | 14,279 | 6,1980 | 14 |
| 12 | 15,308 | 5,7836 | 8 |
| 13 | 16,909 | 5,2392 | 77 7 J |
| 14 | 17,755 | 4,9914 | 13 |
| 15 | 18,220 | 4,8651 | 22 |
| 16 | 18,528 | 4,7850 | 38 |
| 17 | 19,140 | 4,6332 | 100 |
| 18 | 19,923 | 4,4529 | 61 |
| 19 | 20,140 | 4,4055 | 38 |
| 20 | 20,402 | 7? | |
| 21 | 20,783 | 4,2707 | 17 |
| 22 | 21,161 | 4,1952 | 33 |
| 23 | 21,564 | 4,1176 | 25 |
| 24 | 21,842 | 4,0658 | 20 |
| 25 | 22,096 | 4,0197 | 27 |
| j 26 | 22,307 | 3,9821 | 25 |
| i 27 | 22,860 | 3,8870 | 77 |
| 1 28 | 23,431 | 3,7935 | 57 |
| ί 29 | 24,136 | 3,6844 | 21 |
| 1 30 | 24,388 | 3,6469 | 19 |
| i 31 | 25,181 | 3,5338 | 21 |
| 1 32 | 25,966 | 3,4287 | 30 |
| 1 33 | 26,481 | 3,3632 | 15 |
| 1 34 | 27,140 | 3,2830 | 20 |
| 35 | 28,514 | 3,1279 | 16 |
| 36 | 28,997 | 3,0768 | 17 |
Kísérleteink során előállítottuk továbbá a kristályos lapatinib sósavas (1:1) sót, melynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők: °20 (±0,2 °20): 5,543; 9,663; 12,129: 14,883: 16,636; 17,368; 18,566; 19,398; 20,073; 20,499; 22,258; 23,351; 23,833; 24,578; 25,637;
27,963; 28,959: 30,111; 30,812. Közelebbről az alábbi röntgen-pordiffrakciós csúcsokkal jellemezhetjük: °2tí (±0,2 °20): 5,543; 7,417; 9,663; 9,972; 11,073: 11,370; 12,129; 12,932; 14,883; 15,133; 16,636; 17,068; 17,368; 18,566; 19,398; 20,073; 20,499; 21,298; 21,813;
22,258; 22,900; 23,351; 23,833; 24,144; 24,578; 24,898; 25,637; 26,032; 26,927; 27,386;
27,963; 28,504; 28,959; 30,111; 30,511; 30,812; 31,161; 31,744; 32,879. Ennek jellemző röntgen-pordiffraktogramja a 14. ábrán látható, az 2%-náI nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 14. táblázatban foglaltuk össze:
14. táblázat
Lapatinib sósavas (1:1) só röntgen-pordififrakciós adatai (relatív intenzitások >2%)
| Csúcs | 20 (*) | d (Á) | Relatív intenzitás (%) | |
| 1 | 5,543 | 15,9315 | 8 | |
| 2 | 7,417 | 11,9095 | 3 | |
| 3 | 9,663 | 9,1459 | 47 | |
| 4 | 9,972 | 8,8627 | 5 | |
| 5 | 11,073 | 7,9839 | 11 | |
| 6 t | 11,370 12,129 | 7,7760 7,2909 | 5 | |
| 52 | ||||
| 8 | 12,932 | 6,8402 | 13 | |
| 9 | 14,883 | 5,9477 | 29 | |
| 10 | 15,133 | 5,8500 | 8 | |
| 11 | 16,636 | 5,3248 | 17 | |
| 12 | 17,068 | 5,1908 | 6 | |
| 13 | 17,368 | 5,1020 | 20 | |
| 14 | 18,566 | 4,7753 | 24 | |
| 15 | 19,398 | 4,5723 | 35 | |
| 16 | 20,073 | 4,4201 | 25 | |
| 17 | 20,499 | 4,3290 | 89 |
| 18 ---------*---------------------------- | 21,298 | 4,1684 | 9 |
| i 19 | 21,813 | 4,0712 | 19 | |
| 20 | 22,258 | 3,9908 | 45 1 |
| 21 | 22,900 | 3,8804 I 8 I | |
| 22 | 23,351 | 3,8064 | 29 | |
| 23 | 23,833 | 3.7305 | 100 | |
| 24 | 24,144 | 3,6831 | 24 | |
| : 2$ | 24,578 | 3,6191 | 59 | |
| 26 | 24,898 | 3,5733 | 20 | |
| 27 | 25,637 | 3,4720 | 43 i |
| 28 | 26,032 | 3,4202 | 5 | |
| I 29 | 26,927 | 3,3085 | 9 ί |
| 1 30 | 27,386 | 3,2540 | 10 1 |
| i 31 ]__________________________________________________________________________________________________________________ | 27,963 | 3,1882 | 23 I |
| 1 32 | 28,504 | 3,1289 | 10 1 |
| 28,959 | 3,0808 | 25 1 | |
| 1 34 | 30,111 | 2,9655 | 11 | |
| 1 35 | 30,511 | 2,9275 | 4 | |
| 1 36 | 30,812 | 2,8996 | ...........................;.........................l |
| | 37 | 31,161 | 2,8679 | .........................-...........1 |
| | 38 | 31,744 | 2,8166 | 6 |
| j 39 | 32,879 | 2,7219 | 4 1 |
Kísérleteink során előállítottuk továbbá a kristályos lapatínib sósavas (1:1.) dihidrát sót, melynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők: °20 (±0,2 °20): 5,050; 6,768; 10,100; 10,835; 11,738; 15,165; 15,500; 17,625; 19,178; 20,272; 20,905; 21,458; .21,754; 22,691;
23,249; 24,435; 24,973; 26,070; 26,507; 28,038, Közelebbről az alábbi röntgen-pordiffi-akciós csúcsokkal jellemezhetjük: °20 (±0,2 °2Θ): 5,050; 6,768; 7,487; 7,726; 8,223; 10,100; 10,835; 11,738; 12,620; 13,555; 14,057; 15,165; 15,500; 1.7,625; 18,200; 18,527; 19,178; 19,493; 19,991; 20,272; 20,905; 21,458; 21,754; 22,691; 23,249; 24,435; 24,973; 25,458; 26,070; 26.507; 27,517; 28,038; 29,179; 29,842; 30,281; 30,483; 31,763; 32,101; 33,068. Ennek 10 jellemző röntgen-pordiffraktogramja a 15. ábrán látható, a 2%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 15. táblázatban foglaltuk össze:
15. táblázat
Lapatiriib sósavas (1:1) dihidrát só röntgen-pordíffrakciós adatai (relatív intenzitások >2%)
| i Csúcs | 26 0 | d (A) | Relatív intenzitás (%) |
| 1 | 5.050 | 17,4862 | 40 |
| 2 | 6,768 | 13,0494 | 3 |
| 1 3 | 7,487 | 11,7980 | 18 |
| ! 4 | 7,726 | 11,4344 | 5 |
| 1 5 | 8,223 | 1.0,7439 | 13 |
| 6 | 10,100 | 8,7510 | 38 |
| i t | 10,835 | 8,1591 | 35 |
| i 8 | 11,738 | 7,5333 | 18 |
| 1 9 | 12,620 | 7,0084 | 9 |
| 1 10 | 13,555 | 6,5273 | 4 |
| | ii | 14,057 | 6,2950 | 9 |
| 1 12 | 15,165 | 5,8375 | 27 |
| 1 13 | 15,500 | 5,7123 | 30 |
| 1 .14 | 17,625 | 5,0282 | 54 |
| 15 | 18,200 | 4,8704 | 13 |
| 1 16 | 18,527 | 4,7851 | 3 |
| 1 17 | 19,178 | 4,6243 | 62 |
| 1 18 | 19,493 | 4,5503 | 12 |
| 1 19 | 19,991 | 4,4380 | 28 |
| 1 20 | 20,272 | 4,3771 | 34 |
| 21 | 20,905 | 4,2459 | 69 |
| 22 | 21,458 | 4,1378 | _________34 |
| | 23 | 21,754 | 4,0821 | 100 |
| | 24 | 22,691 | 3,9156 | 82 |
| 1 25 | 23,249 | 3,8229 | 30 |
| 1 26 | 24,435 | 3,6.399 | 36 |
| 1 27 | 24,973 | 3,5628 | 87 |
| 28 | 25,458 | 3,4959 | 18 |
| 1 29 | 26,070 | 3,4153 | 59 |
| 1 30 | 26,507 | 3,3600 | 58 |
| 1 31 | 27,517 | 3.2389 | 13 |
| 32 | 1 28,038 | 3,1798 | 35 | |
| I 29,179 | 3,0580 | 16 I | |
| 34 | 1 ! 29,842 | 2,9916 | 17 I |
| 35 | 1 30,281 | 2,9492 | 12 I |
| 36 | 30,483 | 2,9301 | 13 |
| 1 31,763 | 2,8150 | 10 1 | |
| 38 | 1 32,101 | 2,7860 | 7 1 |
| 39 | 33,068 | 2,7067 | 4 | |
Találmányunk tárgya kristályos lapatinib sósavas (1:2) trihidrát só, melynek jellemző röntgenpordiffrakciós csúcsai a következők: *20 (±0,2 *20): 4,826; 5,153; 10,322; 12,474; 18,898; 19,208; 20,726; 21,828; 23,644; 23,847; 24,614; 25,236; 26,225; 27,363; 30,013; 33,289.
Közelebbről az alábbi röntgen-pordiffrakcíós csúcsokkal jellemezhetjük: °20 (±0,2 *20): 4,826; 5,153; 7,905; 10,322; 12,081; 12,474; 15,332; 15,855; 16,493; 17,406; 18,898; 19,208; 19,822; 20,726; 21,355; 21,828; 23,081; 23,644; 23,847; 24,142; 24,614; 25,236; 25,786; 26,225; 26,533; 27,363; 27,676; 28,093; 28,328; 28,671; 29,038; 30,013; 30,801; 31,145; 31,815;
32,431; 33,014; 33,289; 33,826. Ennek jellemző röntgen-pordiffraktogramj a a 16. ábrán látható, 10 a 3%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 16. táblázatban foglaltuk össze:
16. táblázat
Lapatinib sósavas (1:2) tríhidrát só röntgen-pordiffrakcíós adatai (relatív intenzitások >3%)
| Csúcs | 20 C) | d (A) | Relatív intenzitás (%) |
| 1 | 4,826 | 18,2971 | 9 |
| ”? | 5,153 | 17,1341 | 100 |
| 3 | 7,905 | 11,1749 | 5 |
| 4 | .10,322 | 8,5635 | 25 |
| 5 | 12,081 | 7,3198 | 4 |
| 6 | 12,474 | 7,0904 | 58 |
| 7 | 15,332 | 5,7743 | 4 |
| 8 | 15,855 | 5,5853 | 11 |
| 9 | 16,493 | 5,3706 | 5 |
| .................................. | |||
| 10 | 17,406 | 5,0908 | 26 |
| 11 | 18,898 | 4,6922 | 62 |
| I 12 | 19,208 | 4,6172 | 44 |
| 13 | 19,822 | 4,4755 | 25 |
| I 14 | 20.726 | 4,2822 | 73 |
| 1 15 | 21,355 | 4,1574 | 4 |
| 1 16 | 21,828 | 4,0684 | 44 |
| 1 17 | 23,081 | 3,8504 | 21 |
| | 18 | 23,644 | 3,7599 | 39 |
| | 19 | 23,847 | 3,7284 | 41 |
| | 20 | 24,142 | 3,6835 | 20 |
| | 21 | 24,614 | 3,6139 | 72 |
| 22 | 25,236 | 3,5262 | 67 |
| ; 23 | 25,786 | 3,4523 | 9 |
| 24 | 26,225 | 3,3954 | 29 |
| 25 | 26,533 | 3,3567 | 15 |
| 26 | 27,363 | 3,2568 | 32 |
| ; 27 | 27,676 | 3,2206 | 16 |
| 28 | 28,093 | 3,1738 | 12 |
| 29 | 28,328 | 3,1480 | 10 |
| | 30 | 28,671 | 3,1111 | 13 |
| 1 31 | 29,038 | 3,0725 | 17 |
| I 32 | 30,013 | 2,9750 | 20 |
| 1 33 | 30,801 | 2,9006 | 5 |
| j 34 | 31,145 | 2,8693 | 7 |
| | 35 | 31,815 | 2,8104 | 7 |
| | 36 | 32,431 | 2,7585 | 5 |
| | 37 | 33,014 | 2,7111 | 10 |
| 1 38 | 33,289 | 2,6893 | 29 |
| 1 39 | 33,826 | 2,6478 | 6 |
Találmányunk további tárgya kristályos lapatínib sósavas (1:2) anhidrát só, melynek jellemző röntgen-pordiffrakeiós csúcsai a következők: °2θ (±0,2 °20): 4,180; 6,424; 11,509; 12,646; 15,174; 16,706; 18,631; 19,018; 20,554; 21,460; 21,889; 23,070; 24,002; 25,1.77; 25,909; 5 26,808; 27,394; 27,801; 28,890; 32,534, Közelebbről az alábbi röntgen-pordiffrakeiós csúcsokkal jellemezhetjük: 20 (±0,2 °2Ö): 4,180; 6,424; 8,319; 11,509; 12,492; 12,646; 12,860; 13,771; 14,314; 15,174; 15,951; 16,706; 18,631; 19,018; 19,635; 20,554; 20,853; 21,460;
21,889; 22,649; 23,070; 24,002; 24,645; 25,177; 25,909; 26,549; 26,808; 27,394; 27,801; 28,890; 29,350; 30,090; 30,702; 31,109; 31,486; 32,534; 32,896; 33,689; 34,184. Ennek jellemző röntgen-pordiffraktogramja a 17. ábrán látható, a 2%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 17. táblázatban foglaltuk össze:
17. táblázat
Lapatinib sósavas (1:2) anhidrát só röntgen-pordiffrakciós adatai (relatív intenzitások >2%)
| Csúcs | 20 f) | d (A) | | Relatív intenzitás (%) |
| 1 | 4,180 | 21,1223 | 7 |
| 2 | 6,424 | 13.7476 | 20 |
| 3 | 8,319 | 10,6197 | | 6 |
| 4 | 11,509 | 7,6823 | i 98 |
| 5 | 12,492 | 7,0801 | 11 |
| 6 | 12,646 | 6,9941 | | 20 |
| 7 | 12,860 | 6,8785 | Ϊ 6 |
| 8 | 13,771 | 6,4252 | | 6 |
| 9 | 14,314 | 6,1828 | | 4 |
| 10 | 15,174 | 5,8341 | | 32 |
| 11 | 15,951 | 5,5516 | 15 |
| 12 | 16,706 | 5,3025 | 1 48 |
| 13 | 18,631 | 4.7587 | 1 44 |
| 14 | 19,018 | 4,6628 | |______________41______________ |
| 15 | 19,635 | 4,5177 | 1 16 |
| 16 | 20,554 | 4,3177 | .....i.........................;;.................. |
| 17 | 20,853 | 4,2565 | 1 26 |
| 18 | 21,460 | 4,1373 | | 55 |
| 19 | 21,889 | 4.0572 | | 46 |
| 20 | 22,649 | 3,9228 | 1 33 |
| 21 | 23,070 | 3,8522 | | 88 |
| 22 | 24,002 | 3,7047 | | 55 |
| 23 | 24,645 | 3.6094 | | 14 |
| 24 | 25,177 | 3,5344 | | 39 |
| 25 | 25,909 | 3,4361 | 100 |
| 26 | 26,549 | 3,3547 | 1 28 |
| 27 | 26,808 | 3,3229 | | 50 |
| 28 | 27,394 | j 3,2531 | 23 |
| I 29 | 27,801 | | 3,2064 | 26 |
| | 30 | 28,890 | | 3,0880 | 18 |
| I 31 | 29,350 | 1 3,0406 | 3 |
| 32 | 30,090 | | 2,9675 | 7 |
| j 33 | 30,702 | | 2,9098 | 9 |
| | 34 | 31,109 | j 2,8726____ | __________6__________ |
| 31,486 | | 2,8390 | 12 | |
| 36 | 32,534 | 2,7500 | 24 |
| 37 | 32,896 | 2,7205 | 4 |
| J 38 | 33,689 | 2,6583 | 13 |
| j 39 | 34,184 | 2,6209 | 5 |
Találmányunk további tárgya eljárás a lapatinib sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a lapatinib amorf vagy kristályos, vízmentes formáját, hidrátját vagy szolvátját alkalmas szerves oldószerben a kívánt szerves savval reagáltatjuk, majd a képződő lapatinib sót 5 elkülönítjük.
A találmány szerinti sók egyrészt oly módon állíthatók elő, hogy a lapatinib szabad bázist szerves oldószerben a kívánt savval reagáltatjuk, a kikristályosodó sót elkülönítjük, és kívánt esetben szerves oldószerrel mossuk.
A találmány szerinti sók másrészt oly módon is előállíthatok, hogy a lapatinib szabad 10 bázis előállítását követően annak szilárd állapotban történő kinyerése nélkül szerves oldószerben a kívánt savval reagáltatjuk, a kikristályosodó sót elkülönítjük, és kívánt esetben szerves oldószerrel mossuk.
A só elkülönítésére bármely, a gyógyszeriparban használt eljárást alkalmazhatunk, amely a szilárd fázis és a folyadék fázis elválasztására szolgál, például szűrhetjük akár atmoszférikus 15 körülmények között, akár vákuumszűrést alkalmazva, vagy nyomás alatt is, illetve használhatunk centrifugát is,
A találmány szerinti sóképzéshez egy- vagy többértékű szerves vagy szervetlen savak alkalmazhatók, amelyek a következők lehetnek: lapatinib naítalin-1,5-díszulfonsav, (15)-(+)kámforszulfbnsav, 2,5-díhidroxi-benzoesav (gentizínsav), malonsav, salétromsav, cítromsav, 20 hidrogén-bromíd, naftalm-2-szulfonsav és sósav, előnyösen sósav.
A reakciót végrehajthatjuk szerves oldószerekben, például 1-4 szénatomszámú alifás alkoholokban, 1-5 szénatomszámú egyenesláncú vagy gyűrűs éterekben, 1-6 szénatomszámú észterekben, valamint acetonitrilben, ezen kívül alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek és víz elegyét is.
A reakció kivitelezéséhez szerves oldószerként előnyösen 1 -4 szénatomos étert, észtert vagy alkoholt vagy dipoláris-aprotíkus oldószert, különösen előnyösen THF-t, dietil-étert, etilacetátot, acetonitrilt, metil-alkoholt, etil-alkoholt, 2-propanoIt vagy ezek elegyét illetve a felsorolt oldószerek vízzel alkotott elegyét alkalmazzuk.
Értelemszerű, hogy a lapatinib több mint egy bázíkus centrummal rendelkezik, ezért a jelen találmányban leírt lapatinib sók különböző sztöchiometriával képezhetők. Mono-sók alatt a lapatinib és a savkomponens .1:1 arányát; di-sók alatt a lapatinib és a savkomponens 1:2 arányát; és hemi-sók esetében pedig a lapatinib és a savkomponens 2:1 arányát kell érteni.
A sóképzésre szolgáló savat előnyösen a lapatinib mennyiségére számított 0,3-3,0 mól ekvivalens mennyiségben használjuk.
Előnyös módon úgy járhatunk el, hogy a szerves sav oldatát használjuk, és a sóképzési reakciót 0 -°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten vagy az oldószer forráspontján végezzük.
Különösen előnyösen oly módon járhatunk el, hogy a lapatinib metanolos oldatát és a sav 0,3-3,0 ekvivalens mennyiségének oldatát az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegyből kivált terméket előnyösen szűréssel nyerjük ki.
Előnyös módon eljárhatunk úgy is, hogy a savat szilárd, kristályos állapotban használjuk, és a reakciót 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten vagy az oldószer forráspontján végezzük.
Különösen előnyösen oly módon járhatunk el, hogy a lapatinib metanolos oldatát és a szilárd szerves sav 0,3-3,0 ekvivalens mennyiségét az oldószer forráspontjához, közeli hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegyből kivált terméket szűréssel nyerjük ki.
A lapatinib jelen találmány szerinti új sóit úgy állítjuk elő, hogy a lapatinib bázist alkalmas oldószerben, előnyösen 1-6 szénatomos alkoholban, különösen előnyösen metanolban, etanolban vagy izopropil-alkoholban feloldjuk, majd 0 °C és az oldószer refluxhőmérséklete között 0,3-.3,0 mól, előnyösen 0,5-2,5 mól savat adunk hozzá, önmagában vagy oldat formájában. Amennyiben a só az adagolás hőmérsékletén vagy lehűlve kiválik, kiszűrjük, kívánt esetben digerálással vagy átkristályosítással tisztítjuk, végül szűrjük, mossuk, szárítjuk. Amennyiben a sókiválás spontán módon nem történik meg, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot alkalmas oldószer vagy oldószerkeverék hozzáadásával kristályosítjuk, kívánt esetben digerálással vagy átkristályosítással tisztítjuk, végül szűrjük, mossuk, szárítjuk.
A lapatinib naftalin-.1,5-diszulfonsavas (1:1) só előállításakor előnyösen úgy járhatunk él, hogy a lapatinib szabad bázist alkohol típusú oldószerben, legelőnyösebben metanolban .kevertetünk, a keverékhez 0 °C és az oldószer fbrrpoulja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben 70 °C-on a naftalin-1,5diszulfonsav tetrahídrát (Arrnstrong-sav) metanoios oldatát adagoljuk. A kapott reakcióelegyet szükség esetén 5-25 °C-ra hűljük, a kivált kristályokat szűrjük, adott esetben mossuk, szárítjuk. Kívánt esetben átkristályosítjuk alkohol típusú oldószerből vagy ezek vízzel alkotott elegyéből, előnyösen metanolból.
A lapatinib naftalin-1,5-disznlfbnsavas dimetil-íbrrnamid szolvát (1:1:I) só előállításakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy lapatinib naftalin-1,5-díszulfonsavas (1:1) sót A’.A-dimetilformamídban kevertetjük 96 órán keresztül, 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szűrjük, a kivált kristályokat adott esetben mossuk, szárítjuk.
A lapatinib (1S)-(+)-kámforszulfons'avas só (1:1) előállításakor előnyösen a naftalin-1,5diszuífonsavas (1:1) só előállításához hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként metanol helyett acetont használunk, továbbá naftalm-l,5-diszulfonsav tetrahídrát. helyett (15)-(3)-kámforszulfonsav monohidrát acetones oldatát alkalmazzuk.
A lapatinib 2,5-dihidroxi-benzoesavas (1:1) só előállításakor előnyösen a nafta lín-1,5diszulfonsavas (1:1) só előállításához hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként metanol helyett etanolt használunk, továbbá naftalin-l,5“diszulfonsav tetrahídrát helyett a 2,5-di.hidroxi-benzoesav (gentizinsav) etanolos oldatát alkalmazzuk.
A lapatinib malonsavas (1:1) só előállításakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy lapatinib szabad bázist alkohol típusú oldószerben, legelőnyösebben etanolban kevertetünk, a keverékhez 0 °C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben 70 °C-on szilárd malonsavat adunk és tovább kevertetjük, előnyösen szobahőmérsékleten egy éjjelen át. A kivált kristályokat szűrjük, adott esetben mossuk, szárítjuk.
A lapatinib malonsavas metanol szolvát (1:1:1) só előállításakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy lapatinib malonsavas (1:1) sót metanolban kevertetjük, 50 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontján, majd további egy órán át szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szüljük, a kivált kristályokat adott esetben mossuk, szárítjuk.
<A lapatinib malonsavas (1:2) só előállításakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy lapatinib szabad bázist alkohol típusú oldószerben, legelőnyösebben etanolban kevertetünk, a keverékhez °C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben 70 °C-on szilárd malonsavat adunk és lehűlés után tovább kevertetjük, előnyösen szobahőmérsékleten 24 órán át. A kivált kristályokat szűrjük, adott esetben mossuk, szárítjuk.
A lapatinib salétromsavas (1:1) só előállításakor előnyösen a nafíalin-l,5-díszulfonsavas (1:1) só előállításához hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként metanol helyett acetonitrilt használunk, továbbá naftalin-I.S-díszulfonsav tetrahidrát helyett a reakcióelegyhez 65 %-os vizes salétromsav-oldatot adagolunk.
A lapatinib cítromsavas (1:1) só előállításakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy a lapatinib szabad bázist alkohol típusú oldószerben, legelőnyösebben metanolban kevertetünk, a keverékhez 0 °C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben 70 °C-on szilárd citromsav monohidrátot adunk és lehűlés után tovább kevertetjük, előnyösen szobahőmérsékleten 24 órán át. A kivált kristályokat szűrjük, adott esetben mossuk, szárítjuk.
A lapatinib hidrogén-bromid (1:1) só előállításakor előnyösen a citromsavas (1:1) só előállításához hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy citromsav monohidrát helyett a reakcióelegyhez 47 %-os vizes hidrogén-bromid oldatot adagolunk.
A lapatinib hidrogén-bromid (1:2) amorf só előállításakor előnyösen a cítromsavas só (1:1) só előállításához hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy citrömsav monohídrát helyett a reakcióelegyhez 47 %-os vizes hidrogén-bromid oldatot adagolunk és a reakcióelegyet 48 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten.
A lapatinib naftalm-2-szulfonsavas (1:1) Form I só előállításakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy a lapatinib szabad bázist alkohol típusú oldószerben, legelőnyösebben etanolban kevertetünk, a keverékhez 0 °C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 8.0 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben 70 °C-on szilárd naftalin-2-szulfonsav monohídrátot adunk, a reakcióelegyet lehűlés után 20 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szükség esetén 5-25 °C-ra hűtjük, a kivált kristályokat szűrjük, adott esetben mossuk, szárítjuk, majd átkristályosítjuk dípolárís-aprotikus típusú oldószerből, vágj' ezek vízzel alkotott elegyéből, előnyösen acetonitrilből vagy acetonitrilvíz elegy bői.
A lapatinib naftalin-2~szulfonsavas (1:1) Form II só előállításakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy a lapatinib szabad bázist előnyösen dipoláris-aprotikus típusú oldószerben, legelőnyösebben acetonitrilben kevertetünk, a keverékhez 0 °C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 90 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben °C-on naftalín-2-szulfonsav monohídrát acetonitriles oldatát adagoljuk. A reakeióelegyet lehűlés után 20 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, a kivált kristályokat szűrjük, adott esetben mossuk, szárítjuk.
A lapatinib sósavas (1:1) só előállításakor előnyösen a citromsavas (1:1) só előállításához hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy citromsav monohidrát helyett a reakcíóelegyhez vizes sósavoldatot adagolunk.
A lapatinib sósavas (1:1) dihidrát só előállításakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy a lapatinib sósavas (1:1) sót dipoláris-aprotikus típusú oldószerben vagy ezek vízzel alkotott elegyében, előnyösen acetonitril-víz elegyben kevertetjük, 50 °C és 110 °C közötti 10 hőmérsékleten, előnyösen az oldószerelegy forráspontján, majd további 20 órán át szobahőmérsékleten. A kapott reakeióelegyet szűrjük, a kivált kristályokat adott esetben mossuk, szárítjuk.
A lapatinib sósavas (1:2) trihidrát só előállításakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy a lapatinib szabad bázist alkohol típusú oldószerben, legelőnyösebben metanolban kevertetünk, a 15 keverékhez 0 °C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 80 *C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben 70 °C-on vizes sósavoldatot adagolunk, a reakeióelegyet lehűlés után 24 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A kapott reakeióelegyet szükség esetén 5-25 °C-ra hűtjük, a kivált kristályokat szűrjük, adott esetben mossuk, szárítjuk, majd áíkristályosítjuk dipoláris-aprotikus típusú oldószerből, vagy ezek vízzel alkotott elegyéből, 20 előnyösen acetonitrilhől vagy acetonitril-víz elegyből.
?A lapatinib sósavas (1:2) anhidrát só előállításakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy a lapatinib sósavas (1:2) irihídrát sót vákuum szárítószekrényben 50 *C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80 °C hőmérsékleten, 1-10 mbar nyomáson, előnyösen 8 mbar nyomáson 24 órán át szárítjuk.
A termikus stressz teszt és forszírozott stabilitás vizsgálat lényegében felgyorsított módon modellezik a gyógyszerkészítményben a tárolás során végbemenő bomlásokat. Ennek eredménye előre jelzi, hogy a lapatinib jelen találmány szerinti új sói forszírozott tárolási körülmények között stabilisabbak lesznek gyógyszerkészítményekben, mint az irodalomból ismert sók. A jelen találmány szerinti lapatinib sók ezen előnyös tulajdonsága nagyon lényeges a gyógyszerkészítmény formulációja, tárolása és az emberi szervezetre kifejtett káros hatások minimalizálása szempontjából.
A jelen bejelentés tárgyát képező új lapatinib sók stabilitását részletes vizsgálatoknak vetettük alá. Referensként az originátor Tykerh'6 illetve Tyverb* készítményében is megtalálható, lapatinib ditozilát monohidrát sóját használtuk.
Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a jelen találmány szerinti lapatínib sók egy része az irodalomban ismert sóknál nagyobb stabilitást mutat különböző körülmények között végzett tárolás során. Azt tapasztaltuk, hogy az általunk előállított új sók közül különösen stabilnak mutatkozott a lapatínib cifrát (1:1) só, a sósavas (1:1 j dihidrát só és a sósavas (1:2) anhidrát só.
Ezek a sók tehát előnyösen alkalmazhatók gyógyszerkészítmény fommlázására.
Különösen fontos szempont kiemelni azt a tényt, hogy az általunk előállított lapatínib sósavas (1:2) anhidrát só új vegyület és azzal a biológiailag igen előnyös tulajdonsággal rendelkezik, hogy sósavas sóként nem tartalmaz testidegen „ballaszt'5 anyagot, és így terápiás alkalmazhatósága kiemelkedő előnyt élvezhet szemben például a forgalomban lévő vegyülettel, 10 amelyben a sóképző savkomponens a kevésbé előnyös para^toluolszulfonsav.
Ez az előny különösen fontos szerepet játszhat a lapatínib esetében, mivel a forgalomban lévő Tykerb'* illetve Tyverb^’ készítmények terápiás dózisa napi 1500 mg (bázisra számolva), így a különböző savak terápiás alkalmazhatóságára mindenkor egyedi toxikológiai értékelést kell figyelembe venni.
A para-toluolszuífonsav sók további általános hátránya, hogy gyógyszerkészítménybe kerülő para-toluolszulfonsav sók esetén fokozott körültekintéssel kell lenni a hatóanyaggyártás részfolyamataira. Alkoholok, különösen etil-alkohol jelenléte a hatóanyaggyártás egyes lépéseiben, vagy ahhoz kapcsolódó technológiai műveleteiben rendkívül káros, genotoxikus alkil- (etanol esetén etil-) pnrn-tohiolszulfonat keletkezését eredményezheti. Utóbbi fokozottan mutagén, karcinogén anyag, mely tulajdonsága az. irodalomból ismert..
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti lapatínib sósavas (1:2) anhidrát sót terápiásán hatékony mennyiségben és kívánt esetben gyógyászati lag elfogadható hordozóanyagot, tartalmazó gyógyászati készítmény. A találmány további tárgya ezen lapatínib só gyógyszerként történő alkalmazása, továbbá alkalmazása gyógyászati készítmény 25 előállításához.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen orálisan juttathatjuk a szervezetbe. Az orálisan adagolható készítmények pl. tabletták, kapszulák, drazsék, oldatok, elixírek, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények szokásos gyógyászati hordozóanyagokat 30 és/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak. Hordozóanyagként pl. magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, metilcellulóz, nátríum-karboxímetil-eellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, PEG, kakaóvaj, stb. alkalmazható. Kapszulák esetében gyakran a hordozóanyag a kapszula anyagául szolgál és ilyenkor külön hordozóanyagra nincs szükség. Az orális készítmények közé tartozik a tasak és a lozeng. is. A tabletták, porok, kapszulák, pirulák, tasakok és lozcngek orális adagolásra különösen alkalmas szilárd kikészítési formák.
A tablettákat oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot alkalmas tulajdonságokkal rendelkező hordozóanyagokkal megfelelő arányban Összekeverjük, és a keverékből kívánt alakú és mérető tablettákat préselünk.
A porok készítése a finomra porított hatóanyag és finoman porított hordozóanyagok összekeverésével történik. Folyékony készítményként oldatok, szuszpenziók és emulziók jöhetnek tekintetbe, amelyekből a hatóanyag kívánt esetben késleltetve szabadul fel. Előnyösek a vizes vagy vizes propilénglikolos oldatok. A parenterális adagolásra szolgáló folyékony készítmények előnyösen vizes polietilénglikolos oldat formájában állíthatók elő.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen dózisegységek formájában állíthatjuk elő. A dózisegységek a hatóanyag kívánt mennyiségét tartalmazzák. A. dózisegységek csomagolt formában hozhatók forgalomba, amelyek a készítmények elkülönített mennyiségeit, tartalmazzák (pl. csomagolt tabletták, kapszulák, üvegcsében vagy ampullában levő por). A dózisegység magára a kapszulára, tablettára, tasakra, lozengre és a kellő számú egységnyi dózist tartalmazó csomagolásra egyaránt vonatkozik.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a fenti gyógyászati készítmények előállítására, oly módon, hogy a lapatinib sósavas (l :2) anhidrát sót gyógyászatílag alkalmas szilárd vagy folyékony hígítóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverünk, és a keveréket galenikus Rámára hozzuk.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás szokásos módszereivel állítjuk elő. A találmány szerinti gyógyászati készítmények szükség esetén a vegyületekkel, vagy ezek keverékével kompatibilis további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
Találmányunk tárgya továbbá a jelen találmány szerinti lapatinib sósavas (1:2) anhidrát só gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásra.
A jelen találmány tárgyát képezi a találmány szerinti lapatinib sósavas (1:2) anhidrát só alkalmazása a lokálisan előrehaladott vagy áttétes l lER-2-pózitív emlőrák (MBC, metastatic breast cancer), továbbá más rákfajták, így többek között fej-nyaki, továbbá tüdő daganatok és vesesejtes karcinóma kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
A találmányunk további tárgya a találmány szerinti lapatinib sósavas (1:2) anhidrát só lokálisan előrehaladott vagy áttétes HER-2-ρο.ζ.ίΐίν emlőrák (MBC, metastatic breast cancer), továbbá más rákfajták, így többek között fej-nyaki, továbbá tüdő daganatok és vesesejtes karcinóma kezelésében vagy megelőzésében történő alkalmazása.
Találmányunk előnye, hogy a jelen találmány szerinti új vegyületek egységes morfológiájú, előnyös kristályalakú anyagok. Ennek megfelelően ezek az anyagok a kioldódást sebesség, a biológiai hasznosíthatósága, a kémiai stabilitás és feldolgozhatóság (szürhetőség, szárítás, tablettázhatóság, stb.) tekintetében előnyös és reprodukálható tulajdonságokkal 5 rendelkeznek.
A találmány szerinti hatóanyag ipari méretekben is kedvezően megvalósítható, reprodukálható eljárásokkal állítható elő.
Az ábrák rövid ismertetése
Minden ábra a megnevezett vegyület porrőntgen-diffraktogramját mutatja.
- 1. ábra: lapatinib naftalín-1,5-diszulfonsavas (1: 1) só,
- 2. ábra: lapatinib naftalin-I,5-diszulfonsavas dimetil-formamid szolvát(1:1:1) só,
- 3. ábra: lapatinib (ló’)-(±)-kámforszulfonsavas (1:1) só,
- 4< ábra: lapatinib 2,5-dihidroxi-benzoesavas (1:1) só,
- 5. ábra: lapatinib malonsavas (1:1) só,
- 6. ábra: lapatinib malonsavas metanol szolvát (1:1:1) só,
- 7. ábra: lapatinib malonsavas (1:2) só,
- 8. ábra: lapatinib salétromsavas (1:1) só,
- 9. ábra: lapatinib citromsavas (1:1) só,
- 10. ábra: lapatinib hidrogén-bromid (1:1) só,
-11. ábra: lapatinib hidrogén-bromid (1:2) amorf só,
- 12. ábra: lapatinib naftalín-2-szulfonsavas (1:1) Form L
-13. ábra: lapatinib naftalin-2-szulfonsavas (1:1) Fönn Π,
-14. ábra: lapatinib sósavas (1:1) só,
- 15. ábra: lapatinib sósavas (1:1) dihídrat só,
-16. ábra: lapatinib sósavas (1 ;2) trihídrát só,
-17. ábra: lapatinib sósavas (1:2) anhidrát só.
A találmányaink szerinti megoldás további részleteit az alábbi példákban mutatjuk be, anélkül, hogy' a találmányunk oltalmi körét bármilyen módon az említett példákra korlátoznánk.
PÉLDÁK
Az alábbi példákban felhasznált lapatinib bázist lapatinib ditozilát monohidrátból átlagos tudású szakember számára jól ismert módszer szerint állítottuk elő, lapatinib ditozilát monohidrátból kiindulva.
NMR
Az- alábbi NMR készülékeket alkalmaztuk:
- VARIAN INGVA 500 (500 MHz)
- BROKER AVANCEIII400 (400 MHz)
Röntgen-pordiffrakciós mérések
A lapatinib (lN)-(4-)-kámforszulfonsavas (1:1) só, lapatinib 2,5-dihidroxi-benzoesavas (1:1) só, lapatinib hidrogén-bromid (1:1) só, lapatinib hidrogén-bromid (1:2) amorf só, lapatinib malonsavas (1:1) só, lapatinib malonsavas metanol szolvát (1:1:1) só, lapatinib malonsavas (1:2) 15 só, lapatinib naftalin-l,5-diszulfonsavas (1:1) só, lapatinib naítalin-l,5-diszulfbnsavas dimetilformamid szolvát (1:1:1) só (TG alapján 8,7 w/w % tömegvesztés), lapatinib naftalin-2szulfonsavas (1:1) Form I só és lapatinib nafta! in~2-szulfönsavas (1:1) Form II só és lapatinib salétromsavas (1:1) só röntgen-pordiffrakciós adatait a következő mérési körülmények mellett vettük tel:
| Készülék: | Rigaku Miniílex2 röntgen-pordiffraktométer |
| Sugárzás: | CuKai (λ-1,54060 A), CuKaj (λ-1,54439 A) |
| Gyorsító-feszültség: Anód fűtőáram: | 30 kV 1.5 mA |
Felszerelés: Bragg-Brentano parafókuszáló geometria, 6-pozíciós mintaváltó, reflexiós mérés-elrendezés
Detektor:
Soller:
Rések:
Mérési tartomány:
Felvételi sebesség:
Lépésköz:
D/teX Ultra vonaldetektor
Forrás oldal: 2,5 0
Detektált oldal: 5 °
Forrás oldal: automata és 1,25 0 divergencia rés
Detektált oldal: 8 mm belépő rés (scattering slit) folyamatos 0/20 scan, 3-35 °2θ
I °/perc
0,02 °2Θ
Mintaelőkészítés: a porított. mintát zéró hátterű, Si egykristály mintatartón elsimítottuk
Mintaforgatás sebessége: l fordulaffmásodperc
Mérési ciklusok száma: 1
Mérés ideje: 32 perc
A lapatiníb citromsavas (1:1) só, lapatinib sósavas (1:1) só, lapatiníb sősavas (1:1) dihidrát só,
| lapatiníb sósavas (1:2) se | i, lapatinib sósavas (1:2) trihidrát só és lapatinib sósavas (1:2) anhidrát |
só röntgen-pordiffrakciós adatait a következő mérési körülmények mellett vettük fel:
| Készülék: Sugárzás: Gyorsító-feszti Itség: | Bruker D8 Advance röntgen-pordíffraktométer CuKai (λ—1,54060 Á), CuKaj (/--1,54439 Á) 40 kV |
| Anód fűtőáram: Felszerelés; | 40 mA Göbel-tükör (párhuzamos sugárnyalábot előállító optika), 9-po.z.ícíós minta váltó, transzmissziós mérés-elrendezés |
| Detektor: | Bruker LynxEye vonaldetektor |
| Soller: | 2,5 ° |
| Rések: | Forrás oldal: 0,6 mm divergencia rés Detektált oldal: 8 mm belépő rés |
| Mérési tartomány: | folyamatos Θ/Θ scan, 4 - 35 °2Θ |
| Egy lépés ideje: Lépésköz: Míntaelökészítés: | M s. 0,02 *20 a pontatlan mintát Mylar fóliák közé helyezve, szobahőmérsékleten mérve |
Mintaforgatás sebessége: 0,5 fordulat/másodperc
| Mérési ciklusok száma: | 1 |
| Mérés ideje: | 35 perc |
Termogravímetriás mérési körülmények
| Készülék: | Perkin Elmer Pyris 1 TGA termogravímetriás analizátor |
| Fűtési sebesség: Atmoszféra: | 10 °C/pere áramló N?_ 40 ml/perc |
| Tégely: | nyitott Pt tégely |
1, (referencia) példa
Lapatinib naftalin-1,5 disztdfansavas (1:1) só előállítása
Intenzív kevertetést biztosító készülőkbe bemérünk 40 cm3 metanolt, majd kevertetés közben reflux hőmérsékleten 0,582 g (1,00 romol) lapatinib bázist oldunk benne. A reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten kevertetés közben 0,360 g (1,00 romol) naftalin-l,5-diszulfbnsav telrahidrát (Armstrong-sav) 10 cm'’ metanollal készült oldatát adjuk, néhány másodperc elteltével kristály-kiválás kezdődik. Tovább kevertetjük addig, amíg az elegy szobahőmérsékletre lehűl, majd további 20 órán át tartó kevertetés után a kivált kristályos terméket szűrjük, kevés hideg metanollal és /erc-butil-metiLéterrel mossuk.
Termelés: 0,815 g (86,5%)
Olvadáspont: 240*245 °C
IR (KBr, cm1): 3451, 3010, 2804, 1619, 1582, 1561, 1530, 1499, 1444, 1401, 1384,1367,1301, 1242, 1219,1174, 1151, 1062,1030,996,970, 954, 916, 881, 840, 802, 766, 748, 706, 683, 664, 610, 566, 528, 500, 478.
lH-NMR (DMSO-4, 500 MHz): 11.31 (b, 1H), 9.33 (b), 9.01 (d, >1.3 Hz, IH), 8.91 is, IH), 8.89 (m, 2H), 8.55 (dd, Jj-1.5 Hz, J2-8.6 Hz, IH), 7.95 (m, 2H), 7.91 (d, >2.6 Hz, 1H), 7.83 (d, >8.8 Hz, IH), 7.46 (m, IH), 7.45 (m, IH), 7.38 (m, 2H), 7.35 (m, IH), 7.34 (m, 1H), 7.18 (m, IH), 7.17 (’d, >3.6 Hz, IH), 7.13 (d, >9.0 Hz, IH), 6.82 (d, >3.5 Hz, IH), 5.27 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.61 (m, 2.H), 3.49 (m. 2H), 3.12 (s, 3H).
!3C~NMR (DMSO-rá,, 125 MHz): 163.31, 161.37, 159.55, 152.50, 151.92, 151.23, 146.67, 143.47, 139.59, 139.53, 138.48, 131.42, 130.74, 130.68, 130.25, 129.77, 129.63, 129.23, 126.35, 124.49, 124.41, 124.24,123.50, 123.48, 121.34, 121.19, 118.56, 115.22, 114.96, 114.79, 114.29, 114.14,114.11, 109.53. 69.54, 49.78,42.88, 40.91,40.03.
2. (referencia) példa
Lapatinib nafialiri-L5-diszu11bnsavas dímetilTormamid szolvát (1:1:1) só előállítása
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 10 cm3 dimetíl-formamidot, majd kevertetés közben hozzáadunk 0,700 g lapatinib napadizilátot, majd további négy napon át kevertetjük szobahőmérsékleten. A kristályos terméket szűrjük, kevés dimetil-formamíddal és te/-e-butiL metil-éterrel mossuk. Levegőn szobahőmérsékleten szárítjuk.
Termelés: 0,450 g (60,5 %).
Olvadáspont: 235-241 °C
IR (KBr. cm'!): 3425, 3314, 3011.2929,2813, 1655, 1636, 1621, 1581, 1561, 1529, 1500, 1449, 1402, 1384,1312, 1293, 1277, 1242, 1220, 1180, 1158,1138, 1102, 1078, 1063, 1031, 953, 927,
900, 879, 841, 803, 765, 748, 694, 684, 665, 610, 565, 524, 463, 444.
Ίΐ-NMR (DMSO-c/fe 500 MHz): 11.30 (b, 1H), 9.33 (b), 9.00 (s, IH), 8.91 (s, IH), 8.89 (m, 2H), 8.35 (d, >8.8 Hz, IH), 7.95 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.91 (d, >2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, >8.8 Hz, Ili), 7,47 (m, 2H), 7.38 (rn, 2H), 7.35 (m, 1H)( 7.34 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.17 (m, 2H),
6.83 (d, >3.4 Hz, IH), 5.28 (s, 21:1), 4.47 (s, 2H), 3.59 (na, 2H), 3.48 (in, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (s, 3H).
3, (referencia) példa
Lapatinib (lM-(±)-kámtbrszulfonsavas só (1:1) előállítása
Intenzív kevergetést biztosító készülékbe bemérünk 30 cm' acetont, majd kevertetés közben reflux hőmérsékleten 0,885 g (1,52 mmol) lapatinib bázist oldunk benne. A forró oldathoz kevertetés közben 0,381 g (1,52 mmol) (15)-(+)-kámforszulfonsav monohidrát 10 cm3 acetoimal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet kevertetve lehűlni hagyjuk szobahőmérsékletre, majd 15 cnr' mrc-hutíl-metil-étert adunk hozzá és tovább kevertetjük. Lassú kristálykiválás indul meg, az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten, majd további egy órán át. külső jeges-vizes hűtés mellett kevertetjük. A kivált kristályos terméket szüljük és kevés hideg aeetonnal, majd Zerc-butil-metiléterrel mossuk.
Termelés: 1,110 g (89,8 %).
Olvadáspont; 123,0-130,8 öC ‘H-NMR (DMSO-<7Ö, 500 MHz): 10.07 (b, IH), 9.40 (b), 8.88 (<1, >1.5 Hz, IH), 8.61 (s, IH), 8.25 (dd, >=1.7 Hz, >’=8.6 Hz, IH), 8.00 (d, >2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, >8.8 Hz, IH), 7.75 (dd, >2.6 Hz, >=9.0 Hz, IH), 7.48 (m, IH), 7.34 (m, IH), 7.33 (m, 1H), 7.30 (d, >9,0 Hz, IH), 7.18 (m, 2H), 6.85 (d, 3===3.5 Hz, IH), 5.28 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.99 (d, >14.6 Hz, 1H), 2.62 (m, IH), 2.48 (d >14.1 Hz, IH), 2.24 (m, IH), 1.93 (m,
IH), 1.82 (m, 2H). 1.35 (m, IH), 1.25 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).
'C-NMR (DMSO>6, 125 MHz): .216.20, 162.36 (d, >243.7 Hz), 158.3, 154.33, 153.55, 150.24, 148.21, 146.60, 139.78 (d, >7.3 Hz), 132.88, 1,30.70 (d, >8.3 Hz), 129.18, 128.00,
127.86, 124.82, 123.43 (d, .1===2.4 Hz), 123.05, 121.29, 117.73, 115.33, 114.83 (d, )===21.0 Hz), 114.70, 114.47, 114.13 (d, .1===22.0 Hz), 108.27, 72.19, 69.59, 58.27, 50.02,48.85, 47.25, 47.02, 43.09, 42.37,42.23, 40.95, 26.97, 26.53.
4. (referencia) példa
Lapatinib 2.5-dihi<1roxí-beuzoesavas (1:1) só előállítása
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 50 cm3 etanolt, majd kevertetés közben reflux hőmérsékleten 0,797 g (1,37 mmol) lapatinib bázist oldunk benne. A reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten kevertetés közben 0,211 g (1,37 mmol) gentizinsav 10 cm3 etanollal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet keverteive lehűlni hagyjuk szobahőmérsékletre, és tovább kevertetjük 20 órán át. A kivált kristályos terméket szűrjük, kevés hideg etanollal, majd ím>butil-metil-éterrel mossuk. Vákuumban egy napig szárítjuk szobahőmérsékleten.
Termelés: 0,705 g (70,5 %)
Olvadáspont: 121,3-124,9 C'C
Analízis a C29H26CIFN4O4SC7H6O4 (735,19) összegképletre számítva;·
Számított C: 58,81 H: 4,39 N: 7,62 Cl: 4,82 S: 4,36
Mért C: 58,15 H: 4,3.3 N: 7.52 Cl: 4,88 S: 4,32
IR(KBr, cm*1): 3026,2922, 2727, 2625, 1592, 1561, 1498, 1462, 1419, 1384, 1368, 1349, 1334, 1307, 1257, 1241, 1177, 1131, 1089, 1077, 1059, 1042, 1026, 1001, 973, 948, 927, 877, 845, 827, 811, 794, 782, 717, 705, 686,661,641, 622, 556, 541, 519,490,481, 456,415.
\H-NMR (DMSO-dö, 500): 9.93 (b, IH), 8,78 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.17 (dd, )1===0.9 Hz, J2===8.6 Hz, IH), 8.03 (d, 1=2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, >8.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, ),=2.2 Hz, )-=8.8 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (m, IH), 7.33 (m, 1H), 7.29 (d, .1==9.0 Hz, Hl), 7.20 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.08 (d, )===3.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, Jf::3.1 Hz, .0===8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, )==8.8 Hz, IH), 6.63 (<L )===3.1 Hz, IH), 5.27 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.44 (t, )=7.1 Hz, 2H), 3.20 (t, >7.1 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H).
nC-NMR (DMSO-<4, 125 MHz): 172.27, 162.37 (d, )=243.7 Hz), 157.74, 154.45, 154,41, 152.40, 151.80, 149.98, 149.02, 148.99, 139.80 (d, >7.8 Hz), 133.25, 130.69 (d, )==8.3 Hz), 128.77, 128.56, 128,25, 124.49, 123.47 (d, >2.9 Hz), 122.67, 122.22, 121.27, 117.18, 117.00, 115.52, 115.18, 114.83 (d, )===21.0 Hz), 114.51, 114.18 (d, )==22.0 Hz), 111.54, 108.02, 69.61 (d, )===1.5 Hz), 52,40, 44.37,41.39.
5, (referencia) példa
Lapatínib malonsavas (1:1) só előállítása
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 60 cm3 etanolt,: majd kevertetés közben reflux hőmérsékleten 0,822 g (1,45 mmol) lapatínib bázist -oldunk benne, A reakcióelegyhez ékkor' 0,.147 g (1,45 mmol) malonsavat adunk, majd kevertetés közben lehűlni hagyjuk szobahőmérsékletre, közben anyagkiválás indul meg. Ezután további 24 órán át ke vettetjük a reakcióelegyét. Λ kivált kristályos terméket szűrjük, kevés hideg etanollal, majd Zerc-butil-metiléterrel mossuk. Szárítószekrényben 25 °C hőmérsékleten 7,8 mbar nyomáson szárítjuk. Termelés: 0,793 g (82,1 %)
Olvadáspont: 157,8-161,2 °C
Analízis a Cj^HzeClFN^S-CaH^ (685,13) összegképletre számítva:
Számított C: 56,10 H: 4,41 N:8,18 Cl: 5,17 S : 4,68
Mért C: 55,97 H: 4,46 N: 8,07 Cl: 5,29 S: 4,41
IR (KBr, cm’): 3444, 3286, 3019, 2989, 2939, 2758, 2564, 2416, 1935, 1702, 1630, 1594, 1571, 1545, 1529, 1497, 1445,1424, 1388, 1367, 1323, 1292, 1272, 1213, 1141, 1059, 1030, 996, 974, 955, 931, 913, 891, 865, 844, 836, 811, 794, 750, 708, 682, 665, 634, 624, 607, 582, 566, 553, 534, 521, 509, 497, 480, 467, 440,414.
fH-NMR (DMSO-í/6, 400): 9.91 (b, 1H), 8.75 (s, IH), 8,56 (s, IH), 8.18 (d, >8.8 Hz, IH), 8.01 (d, >2.1 Hz, IH), 7.82 (d,>8.7 Hz, 1H), 7,74 (dd, Hz, J2-8.9 Hz, IH), 7.48 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.19 (m, IH), 7.08 (d, >3.3 Hz, IH), 6.58 (d, >3.2 Hz, IH), 5.27 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.35 (t, >6.9 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.11 (t, >7.0 Hz, 2H), 3.06 (s,3H).
nC-NMR (DMSO-í/fe 125 MHz): 169.45, 169.44, 162.41 (d, >243.7 Hz), 157.79, 154.53, 152.82, 152.23, 150.00, 149.08, 139.85 (d, >7.3 Hz), 133.22, 130.79 (d, >8.1 Hz), 128.84, 128.69, 128.36, 124.56, 123.56 (d, >2.9 Hz), 122.76, 121.24, 116.88, 115.55, 114.93 (d, >20,7 Hz), 114.48, 114.27 (d, >21.9 Hz), 111.13, 108.12, 69.57 (d, >1.5 Hz), 52.81, 44.77, 41.68, 41.52,41.42.
6. (referencia) példa
Lapatínib malonsavas metanol szolvát (1 ;1:1) só előállítása
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 27 .cm3 metanolt, majd kevertetés közben reflux, hőmérsékleten 0,440 g (0,64 mmol) lapatinib monomalonátot oldunk benne. A reakeióelegyet kevertetve lehűlni hagyjuk szobahőmérsékletre, majd lassú kristálykiválás indul meg. A reakeióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten, majd egy órán át külső jeges-vizes hűtés mellett kevertetjük, a kivált kristályos terméket szűrjük és kevés hideg metanollal, majd terebutiI-metii-éterrel mossuk.
Termelés: 0,425 g (96,6 %).
Olvadáspont: 158,1-161,7 °C
Analízis a C29H26CIFN4O4S C3H4O4 ' CH$O (71 7,17) Összegképletre számítva:
Számított C: 55,27 H: 4,78 N: 7,81 Cl: 4,94 S: 4,47
Mért C: 54,60 H: 4,30 N: 7,90 Cl: 5,11 S: 4,47
IR (KBr, cm!): 3425, 3124, 3011,2926, 2859, 2597, 2456, 1948, 1711, 1604, 1593, 1571, 1545, 1524, 1498, 1448, 1422, 1382, 1367, 1320, 1293, 1276, 1213, 1139, 1061, 1024, 968, 955, 928, 897, 870, 838, 789, 749, 685, 662, 639, 625, 582, 551, 523, 494, 478, 443, 408.
TH-NMR (DMSO-4, 400 MHz): 9.91 (b, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.57 (s, 1H). 8.18 (d, >8.8 Hz, IH), 8.02 (d, >1,8 Hz, 1H), 7.82 (d, >8.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, JjM.6 Hz, J3-8.8 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.08 (d, >3.1 Hz, 1Ή), 6.60 (d, >3.0 Hz. 1H), 5.27 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.37 (t, >6.8 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.08 (s, 3H).
7, (referencia) példa
Lapatinib maionsavas (1:2) só előállítása
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 50 cm3 etanolt, majd kevertetés közben reflux hőmérsékleten 0,776 g (1,34 mmol) lapatinib bázist oldunk benne. A reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten kevertetés közben 0,279 g (2,68 mmol) malonsavat adunk. A reakeióelegyet kevertetve lehűlni hagyjuk szobahőmérsékletre, majd további 24 órán át ke vertetjük. A kivált kristályos terméket szűrjük és kevés hideg etanollal, majd terc-butil-metiléterrel mossuk. Sárga kristályos anyagot kapunk.
Termelés: 0,883 g (83,4 %).
Olvadáspont: 166,3-169,5 QC
Analízis a Cj^HjéCÍFN^S-CöHgO»· (789,20) összegképletre számítva:
Számított C: 53,27 H: 4,34 N: 7,10 Cl: 4,49 S: 4,06
Mért €:53,12 H: 4,33
N: 7,15
Cl: 4,57 S :4,19
IR (KBr, cm’!): 3433, 3010, 2930, 2603, 1731, 1610, 1591, 1559, 1529,1501, 1444, 1413, 1380, 1328, 1288, 1275, 1212, 1159, 1136, 1062, 1031, 954, 927, 893, 874, 842, 809, 783, 752, 683, 5 660, 582, 535, 523, 504, 443.
fH-NMR (DMSO-4, 500 MHz): 9.90 (b, 1H). 8.76 (d, >1.3 Hz, 1H), 8.56 (s. 1H), 8.18 (dd, Ji~l .7 Hz, J2<Ó Hz, 1H), 8.02 (d, >2.4 Hz, 1H), 7.82 (d, >8.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, >-2.4 Hz, 12=8.8 Hz, I H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.30 (d, >9.0 Hz, 1H), 7.18 (m, 1FÍ),
7.08 (d, >3.3 Hz, 1H), 6.62 (d, >3.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.39 (t, >7.0 Hz, 2H),
3.17 (m, 2H), 3.16 (s, 4H), 3.08 (s, 3H).
nC-NMR (DMSO-<4, 125 MHz): 169.10, 163.34, 161.40, 157.75, 154.47, 152.39, 151.95, 150.00, 149.03, 139.84, 139.78, 133.24, 130,74, 130.67, 128.78,128.59, 128.26, 124.50,123.49,
123.47, 122.69, 121.29, 116.98, 115.53, 114.93, 114.77, 114.53, 114.27, 114.10, 111.52, 108.06,
69.63, 52.47, 44,52, 41.60, 41.43, 39.7.
8. (referencia) példa
Lapatinib salétromsavas (1:1) só előállítása
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 18 cm3 acetonitrilí, majd kevertetés közben reflux hőmérsékleten 0,760 g (1,31 mmol) lapatinib bázist oldunk benne. A reakcíóelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten kevertetés közben 0,0907 cm'’ 65 %-os vizes salétromsav oldatot (1,31 mmol) adunk. Sárga csapadék válik le, a reakeióelegyet kevertetve lehűlni hagyjuk szobahőmérsékletre, majd tovább kevertetjük 20 órán át. A kivált kristályos terméket szűrjük és kevés hideg acetomtrillel, majd mrc-butil-metil-étertel mossuk.
Termelés: 0,808 g (95,8 %).
Olvadáspont: 212,0-214,0 °C
Analízis a C79H27CIFN5O7S (644,08) összegképletre számítva:
Számított C: 54,08 H: 4,23 N: 10,87 Cl: 5,50 S: 4,98
Mért C: 53,70 H: 4,14 N: 10,84 Cl: 5,58 S: 4,79
ÍR (KBr, cní’): 3403, 3021, 2984,2898, 2815, 2628,2425, 1916, 1601, 1592, 1568, 1542, 1530,
1496, 1454, 1438, 1420, 1384, 1365, 1341, 1331, 1290, 1282, 1268, 1235, 1212, 1197, 1169,
1158, 1137, 1081, 1062, 1035, 983, 966, 955, 923, 901, 886, 873, 843, 836, 873, 843, 836, 816, 799, 788, 776, 748, 724, 692, 681,665, 594, 582, 566, 546, 536, 524, 515, 506, 447, 416.
’H-NMR (DMSO-ífe 400 MHz): 10.01 (b, IH), 9.20 (b), 8.84 (s, IH), 8.62 (s, IH), 8.24 (d, >8.8 Hz, IH), 8.02 (d, >1.8 Hz, IH), 7.86 (d, >8.8 Hz, IH), 7.74 (dd, .1,-1.7 Hz, J2-8.8 Hz, IH), 7.48 (m, IH), 7,34 (m, IH), 7.33 (m, IH), 7.30 (d, IH), 7..19 (m, IH), 7.15 (d, >3.4 Hz, IH), 6,85 (d, >3.3 Hz, IH), 5.28 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.55 (in, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.15 (s, 3H).
9. (referencia) példa
Lapatinib citromsavas (1:1) só előállítása
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 40 cm3 metanolt, majd kevertetés közben reflux hőmérsékleten 0,800 g (1,38 mmol) lapatinib bázist oldunk benne. A reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten kevertetés közben 0,290 g (1,38 mmol) kristályos citromsav monohidrátot adunk. A reakcióé legyet forrásponton további 1 órán át kevertetjük, majd kevertetve lehűlni hagyjuk szobahőmérsékletre és tovább kevertetjük 24 órán át. A kivált kristályos terméket szűrjük és kevés hideg metanollal, majd /tw-btiíil-meül-éterrel mossuk. Szárítószekrényben 24 órán át 45 eC-on, 6,8 mbar nyomáson szárítjuk.
Termelés: 0,940 g (86,2 %).
Olvadáspont: 196,8-211 °C
Analízis a CsyHzöClFN^OíS-CsHsO·? (773,20) összegképletre számítva:
Számított 0:54,37 H: 4,43 N: 7,25 01:4,59 S: 4,15
Mért C: 54,29 H: 4,34 N: 7,16 Cl; 4,54 S: 4,04
l.R(KBr, cm''): 3491, 3358, 3124, 3021, 2928, 2859, 1735, 1699, 1609, 1592, 1560, 1533, 1499, 1451, 1427, 1369, 1340, 1307, 1266, 1219, 1135, 1099, 1080, 1061, 1025, 996, 972, 949, 927, 902, 846, 823, 795, 739, 710, 683, 627, 578, 569, 521, 501, 479,442,423.
’H-NMR (DMS0-íZ6, 400 MHz): 9.90 (b, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.17 (d, >8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, >2.3 Hz, 1H), 7.82 (d, >8.7 Hz, 1.11), 7,75 (dd, 1.-2.2 Hz, >==8.8 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.29 (d, 1===9.1 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.08 (d, >3.2 Hz, 1H), 6.57 (d, 3===3.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.34 (t, >6.8 Hz, 2H), 3.09 (t, >6.8 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.72 (d, >15.3 Hz, 2H), 2.63 (d, >15.3 Hz, 2H).
10, (referencia) példa
Lapatinib hidrogén-bromid (1:1) só előállítása
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 40 emj metanolt, majd kevertetés közben reflux hőmérsékleten 0,700 g (1,21 minői) lapatinib bázist oldunk benne. A reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten kevertetés közben 0,140 cm3 (1,21 mmol) 47 %-os vizes hidrogénbromid oldatot adunk. Azonnal opálosodní kezd, majd csapadék válik le. A reakcióelegyet kevertetve lehűlni hagyjuk szobahőmérsékletre, majd tovább kevertetjük 24 órán át. A kivált kristályos terméket szűrjük és kevés hideg metanollal, majd terc-butil-metil-éterrel mossuk. Jól szűrhető, kristályos anyagot kapunk. Szárítószekrényben 24 órán át 40 °C-on, 5,2 mbar nyomáson szárítjuk.
Termelés: 0,668 g (83.4 %).
Olvadáspont: 239-243 °C
Analízis a CzsHztBrClFN^S (661,98) összegképletre számítva:
Számított: C: 52.62 H:4,ll N: 8,46 Cl: 5,36 Br: 12,07 S: 4,84
Mért: C: 52,63 H: 4,16 N: 8,55 Cl: 5,21 Br: 12,24 S: 4,73
ÍR (KBr, cm'*): 3421, 3023, 2983, 2896, 2851, 2731,2696, 2589,2377, 1630, 1599, 1568, 1544, 1530, 1505, 1496, 1453, 1438, 1420, 1389, 1377, 1366, 1329, 1285, 1270, 1249, 1215, 1196, 1162, 1135,1081, 1062, 1035, 1025, 981, 967, 953, 922, 900, 887, 873, 838, 815, 801, 786, 747, 727, 691, 681, 664, 634, 608, 590, 582, 534, 513, 462, 444, 436, 426, 415.
’H-NMR (DMSO-dfc 400 MHz): 10.81 (bs, 1H), 9.41 (b), 9.14 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.35 (d, .1-=8.7 Hz, 1H), 8.00 (d, >2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, >8.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, Jj-2.4 Hz, J2-8.9 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.30 (d, >3.4 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.89 (d, .1=3.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.16 (s, 3H).
11. (referencia) példa
Lapatinib hidrogén-bromid (1:2) amorf só előállítása
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 40 cm3 metanolt, majd kevertetés közben reflux hőmérsékletén 0,701 g (1,21 mmol) lapatinib bázist oldunk benne, A reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten kevertetés közben 0,280 cm3 (2,42 mmol) 47 %-os vizes hidrogénbromid oldatot adunk. Csapadék válik le, ezután a reakcióelegyet kevertetve lehűlni hagyjuk szobahőmérsékletre, majd tovább kevertetjük 48 órán át. A reakcióelegyröl metanolt párolunk le és fele térfogatára szűkítjük be, majd a kivált kristályos terméket szűrjük és kevés hideg metanollal, majd /urc-butil-metil-eterrel mossuk. Jól szűrhető, kristályos anyagot kapunk. Szárítószekrényben 24 órán át40 °C-on, 3,8 mbar nyomáson szárítjuk.
Termelés: 0,707 g (78,9 %),
Ol vadáspont: 225,0-234,0 °C
Analízis a (742,89) összegképletre számítva:
Számított: C: 46,89 H: 3,80 N: 7,54 Cl: 4,77 Br: 21,51 S: 4,32
Mért: C: 46,22 H: 3,77 N: 7,44 Cl: 4,64 Br: 21,23 S: 4,22
IR (KBr,.cm’1): 2988, 2923, 2742, 2398, 1615, 1574, 1557,1532, 14.99, 1443, 1382, 1365, 1297, 1272, 1136, 1061, 1029, 968, 955, 925, 862, 841, 802, 780, 747, 681, 665, 583, 533, 517, 502, 441.
lH-NMR (DMSO-<> 400 MHz): 11.45 (b, 1H), 944 (b), 9,29 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.44 (d, >8,8 Hz, 1H), 7.95 (d, >8,3 Hz, 1H), 7.95 (d, >2.7 Hz, IH), 7.71 (dd, J}=2.4 Hz, .>8.9 Hz, 1H), 7.49 (m, IH), 7.38 (d, >9.0 Hz, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 6.91 (d,:>3.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.17 (s, 3H).
12. (referencia) példa
Lapatinib naftalin-2-szulfonsavas (1:1) Form 1 és Form II só előállítása
1) Form I
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 80 cm' etanolt, majd, kevertetés közben reflux hőmérsékleten 0,800 g (1,38 mmol) lapatinib bázist oldunk benne. A reakeióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten kevertetés közben 0,312 g (1,38 mmol) naftalin-2-szuIfbnsav monöhidrátot adunk. Azonnal csapadék válik le, a reakeióelegyhez további 30 cm3 etanolt adunk és kevertetve lehűlni hagyjuk szobahőmérsékletre, majd tovább ke vertetjük 20 órán át. A kivált kristályos terméket szűrjük és kevés hideg etanollal, majd terc-butil-metil-éterrel mossuk. Szárítószekrényben 25 °C-on, 6,1 mbar nyomáson szárítjuk 24 órán át.
Termelés: 1,023 g (93,9 %).
Az így kapott napszilát sót átkristályosítjuk a következők szerint: 0,400 g anyagot 22 em3 aceionitril/víz 9:1 arányú elegyéből kristályosíthatunk át. Szobahőmérsékletre történő lehűlése után az elegyet további egy órán át kevertetjük, majd 30 percen át 0-5 °C-on. A kivált anyagot szűrjük, kevés hideg oldószer eleggyel, majd ienc-bútil-metil-éterrel mossuk. Szárítószekrényben 50 °C-on, 3,9 mbar nyomáson szárítjuk 4 napon át.
Termelés: 0,337 g (84,3 %),
Olvadáspont: 194,8-199,0 °C
Analízis a C^Hj^lFN^S-CjaHsOjS (789,31) összegképletre számítva:
Számított: C: 59,35 H: 4,34 N: 7,10 Cl: 4,49 S: 8,12
Mért: C: 58,94 H: 4,36 N: 7,00 Cl: 4,46 S: 7,96
IRfKBr, cm'1): 3416, 3017, 2771,1592, 1567, 1526,1503, 1448, 1420, 1386, 1297, 1271,1248, 1139, 1092, 1059, 1032, 966, 922, 868, 836, 787, 749, 676, 623, 567, 523, 503.
}H-NMR (DMSO-í/é, 400 MHz): 10.00 (b, IH), 9.12 (b, IH),8.86 (s, 111), 8.61 (s, IH), 8.23 (d, 10 >8.8 Hz, IH), 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, >1.6, Hz, IH), 7.95 (m, IH), 7.89 (m, 1H), 7.85 (d, >8.9
Hz, IH), 7.85 (d, >8.5 Hz, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.47 (m, IH), 7.34 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.28 (d, >9.0 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.16 (d, >3.4 Hz, 1H), 6.84 (d, >3.2 Hz, IH), 5,27 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.14 (s, 3H).
2) Form II
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 15 cm3 aeetonitrilt, majd kevertetés közben reflux hőmérsékleten 0,600 g (1,03 mmol) lapatinib bázist oldunk benne. A reakcióelegyhez ugyanezen, a hőmérsékleten kevertetés közben 0,234 g (1,03 mmol) naftalin-2-szulfonsav monohidrát 5 cm'' acetonitrillel készített oldatát adjuk. Csapadék válik le, a reakcióelegyeí 20 tovább kevertetjük 20 órán át. A kivált kristályos terméket szűrjük és kevés hideg acetonitrillel, majd mrc-batil-metil-éterrel mossuk. Szárítószekrényben 50 °C-on, 2,8 mbar nyomáson szárítjuk 48 órán át.
Termelés: 0,694 g (85,4 %)
Olvadáspont: 200-205 °C
IR(KBr, cm'1): 3379, 2764, 1602, 1567, 1541, 1525, 1496, 1450, 1421,1296, 1246, 1139, 1089, 1028, 958, 922, 904, 839, 783, 747, 676, 623, 565, 518, 504, 477.
13. (referencia) példa
Lapatinib sósavas (1:1 j só előállítása (lapatinib monohidroklorid)
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 200 cm3 metanolt, majd kevertetés közben reflux hőmérsékleten 5,000 g (8,60 mmol) lapatinib bázist oldunk benne. A reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten kevertetés közben 6,720 cm3 (8,60 mmol) 1,28 N vizes sósavoldatot adunk. Azonnal csapadék válik le, majd a fűtést megszűntetve a reakcióelegyet tovább kevertetjük 24 órán át szobahőmérsékleten. A reakcióé légyről kb. 80 cm3 metanolt párolunk, le, ezután az elegyet egy órán át külső jeges-vizes hűtés mellett kevertetjük tovább. A kivált kristályos terméket szűrjük és kevés hideg metanollal, majd tere-buti 1-metil-éterrel mossuk. Szárítószekrényben 40 °C-on, 3,0 mbar nyomáson szárítjuk 24 órán át.
Termelés: 5,058 g (95,2 %).
Olvadáspont: 235-238 °C
Analízis a C29H27CI2FN4O4S (617,53) összegképletre számítva:
Számított: C: 56,41 H: 4,41 N: 9,07 Cl: 11,48 S: 5,19
Mért: C: 56,64 H: 4,27 N: 9,12 Cl: 11,57 S: 5,14
IR (KBr, cm4): 3432, 3128, 3025, 2986, 2898, 2813, 2738, 2695, 2593, 2406, 1918, 1844, 1734, 1718, 1700, 1684, 1653, 1631, 1599, 1590, 1569, 1545, 1530, 1506, 1496, 1455, 1437, 1421, 1395, 1389, 1376, 1340, 1328, 1288, 1271, 1249, 1215, 1196, 1161, 1136, 1081, 1062, 1036, 1024, 984, 970, 953, 939, 923, 900, 888, 873, 857, 838, 816, 801, 787, 746, 727, 690, 681, 668, 15 663, 634, 609, 590, 583, 545, 535, 512,494,458, 449, 444, 436, 423,419, 414.
’H-NMR (DMSO-íZ6, 400 MHz): 10.22 (b, 1H), 9.80 (b), 9.26 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.24 (d, >8.7 Hz, 1H), 8.18 (d, >2.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, Ir=2.2 Hz, J?=8.9 Hz, 1H), 7.84 (d, >8.7 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.30 (d, >9.1 Hz, 1H), 7.21 (d, >3.2Hz, 1H), 7.19 (m. 1H), 6.82 (d, >3.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.15 20 (s. 3Ή).
14. (referencia) példa
Lapatinib sósavas(1:1) dihidrát só előállítása (lapatinib monohídroklorid dihidrát (1:1:2))
Az előző példában leírt sósavas sót átkristályosítjuk a következők szerint: 1,500 g (2,43 mniol) 25 anyagot 150 cm3 aceionitril/víz 2,5:1 arányú elegyéből kristályosíthatjuk át. Szobahőmérsékletre történő lehűlése után az elegyet további 20 órán át kevertetjük, majd jeges-vizes hűtés mellett további 2 órán át kevertetjük. A kivált anyagot szűrjük, kevés hideg oldószer eleggyeí, majd rerc'-butil-metil-éterrel mossuk, levegőn szárítjuk.
Termelés: 1,419 g (89,3 %).
Olvadáspont: 235-238 °C
Analízis a CjsHjiCIíFN^'S (653,56) összegképletre számítva:
Számított: C: 53,30 H: 4,78 N: 8,57 Cl: 10,85 S: 4,91
Mért: C: 53,30 H: 4,80 N; 8,50 Cl: 10,76 S: 4,87
IR (KBr, cm'5): 3473, 3397, 3132, 3031, 3015, 2929, 2771, 2721, 2610, 2413, 1666, 1601,1571, 1545, 1528, :1508, 1497, 1464, 1448, 1423, 1395, 1365, 1333, 1324, 1285, 1258, 1215, 1198, 1160, 1140, 1079, 1059, 1024, 975, 957, 936, 927, 904, 884, 871, 840, 820, 804, 787, 749, 733, 687, 663, 625, 594, 578, 563, 548, 535, 518, 507, 451, 435.
’H-NMR (DMSCM,, 400 MHz): 10.21 (b, 1H), 9.76 (b), 9.26 (s, IH), 8.61 (s, 1H), 8.23 (dd, 3)===1.2 Hz, 32==8.7 Hz, IH), 8.18 (d, >2.3 Hz, IH), 7.91 (dd, Jt=2.2 Hz, >=8.9 Hz, I H), 7.83 (d, >8.7 Hz, IH), 7.48 (m, IH), 7.34 (m, IH), 7,33 (m, IH), 7.30 (d, >9.1 Hz, IH), 7.21 (d, 3===3.3 Hz, IH), 7.19 (m, IH), 6.80 (d, 3=3.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.15 (s, 3H).
15. példa
Lapatinib sósavas (1:2) tríhidrát só előállítása (lapatinib dihidroklorid tríhidrát (1:2:3)]
a) Lapatinib sósavas só (1:2) előállítása
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 200 cm3 metanolt, majd kevertetés közben 15 reflux hőmérsékleten 5,000 g (8,60 mmol) lapatinib bázist oldunk benne. A reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten kevertetés közben 14,781 cm'3 (18,92 mmol, 2.2 ekv.) 1,28 N vizes sósavoldatot adunk. Citromsárga színű csapadék válik le, majd a fűtést megszűntetve a rcakcióelegyet tovább kevertetjük 24 órán át szobahőmérsékleten. A reakcióelegyről kb. 80 em3 metanolt párolunk le, ezután az elegyet egy órán át külső jeges-vizes hűtés mellett kevertetjük 20 tovább. A kivált kristályos terméket szűrjük és kevés hideg metanollal, majd terc-butíl-metiléterrel mossuk. Szárítószekrényben 40 °C-on, 7,0 mbar nyomáson szárítjuk 24 órán át.
Termelés: 5,426 g (96,5 %).
Olvadáspont: 253-260 °C
Analízis a C29H2SCI3FN4O4S (653,99) összegképletre számítva:
Számított: C: 53,26 H: 4,32 N: 8,57 Cl: 16,26 S: 4,90
Mért: C: 53,21 H: 4,26 N: 8,57 Cl: 16,11 S: 4,87
IR (KBr, cin’): 3426, 3258, 3126, 2987, 2928, 2712, 2604, 2426, 1635, 1617, 1592, 1574, 1557, 1533, 1505, 1489, 1445, 1413, 1383, 1369, 1328, 1302, 1276, 1266, 1223, 1189, 1176, 1131, 30 1063, 1031, 969, 955, 925,895, 870, 842, 818, 749, 735, 703, 693, 682,668, 663, 639, 625, 582,
562, 552, 548, 543, 533, 517.
‘H-NMR(DMSO-ífe 400 MHz): 11.70 (b, IH), 9.97 (b, IH), 9.61 (s, 1H), 8.82 (s, IH), 8.34 (d, 3=8.8 Hz, IH), 7.99 (d, 3=2.5 Hz, IH), 7.92 (d, 3=8.8 Hz, IH), 7.76 (dd, 3(=2.4 Hz, J2====8.9 Hz,
IH), 7.41 (m, IH), 7.30 (d, >3.4Hz, IH), 7.27 (m, 3H), 7.12 (m, IH), 6.88 (d, >3.4 Hz, IH), 5.24 is, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.08 (s, 3H).
b) Lapatinib sósavas só (1:2) átkristályosítása acetonitril/víz elegyböl
Az. előzd példában leírt dihidroklorid sót átkristályosítjuk a következők szerint: a só 2,200 grammját (3,36 mmol) 130 cm3 acetonitril/víz 2:1 arányú elegyéből kristályosíthatjuk át. Szobahőmérsékletre történő lehűlése után az elegye! további 48 órán át kevertetjük, majd jegesvizes hűtés mellett további 2 órán át. A kivált anyagot szűrjük, kevés hideg oldószer eleggyel, majd /erc-buiil-metil-éíerrel mossuk, levegőn szárítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
Termelés: 1,798 g (75,5 %).
Olvadáspont: 257-263 °C
Analízis a C29H34CI3FN4O7S (708,04) összegképletre számítva:
Számított: C: 49,20 H: 4,84 N: 7,91 Cl: 15,02 S: 4,53
Mert: C: 49,01 H: 4,75 N: 7,95 Cl: 14,89 S: 4,43 lH-NMR (DMSO4, 400 MHz): 11.90 (bs, IH), 10.00 (b, 2H), 9.71 (s, 1H), 8.93 (s, IH), 8.44 (d, >8,7 Hz, IH), 8.05 (d, >2.4 Hz, 1Ή), 7.99 (d, >8,8 Hz, IH), 7,81 (dd, J)==2,4 Hz, J2=8.9 Hz, IH), 7.48 (m, IH), 7,39 (d, >3.4 Hz, IH), 7.35 (m, IH), 7.33 (m, IH), 7.20 (m, IH), 6.85 (d, >3.3 Hz, IH), 5.32 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3,15 (s, 3H).
16. példa
Lapatmib sósavas (1:2) anhidrát só előállítása (lapatinib dihidroklorid anhidrát (1:2:0))
Az előző példában leírt dihidroklorid trihidrát só szárításával az anhidrát formát kaphatjuk meg és a következők szerint járunk el: 0,395 g (0,56 mmol) dihidroklorid trihidrátot 25 szárítószekrényben, 8 mbar vákuumban, 80 °C hőmérsékleten 24 órán át szárítunk.
Termelés: 0,362 g (99,2%).
Olvadáspont: 242-262 °C
Analízis a C29H2SCI3FN4O4.S (653,99) összegképletre számítva:
Számított: C: 53,26 H: 4,32 N: 8,57 Cl: 16,26 S: 4,90
Mért: C: 53,27 H: 4,35 N: 8,55 Cl: 16,11 S: 4,84
IR (KBr, cnf): 3418, 2984, 2924, 2662, 2591, 2420, 1617,1575, 1557, 1530, 1500, 1467, 1446, 1382, 1363, 1336, 1305, 1271, 1260, 1214, 1130, 1064, 1027, 968, 926, 867, 844, 807, 799, 775, 748, 734, 681, 668, 622, 564, 532, 524, 503, 435.
17, (referencia) példa
Eljárás lapatinib bázis felszabadítására lapatinib ditozilát monohidrátból:
5,400 g (5,72 mmol) lapatinib ditozilát monohidrát sót 100 cm3 etil-acetátban 60 percen át intenzíven kevertetünk (Heidoiph MR 3001, 500 rpm) szobahőmérsékleten. Hozzáadunk 50 cm3 10 w/w%-os vizes nátrium-karbonát oldatot, majd az elegye! további egy órán át kevertetjük.
fázisok szétválasztása után az etil-acetátos fázishoz 35 cm3 vizet adunk, majd 50 °C-on további percen át kevertetjük. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és a szárítószer kiszűrése után a kapott tiszta oldatot bepároljuk. A bepárlásí maradékot terc-butil-metil-éterrel 20 percen át kevertetjük, majd a szilárd anyagot szűrjük, levegőn szárítjuk.
Termelés: 3,200 g (96,2 %)
Op.: 142,3-145,5 °C
18. (referencia) példa
Sóképzés szerves oldószerelegyben a bázis kinyerése nélkül sóképzés citromsav monohidráttal
Az előző példában a fázisok szétválasztása után kapott -100 cnri etil-acetátos oldathoz 70 cm'’ tetrahidroíürán és 2 cm3 2-propanol elegyét adjuk hozzá, majd intenzív kevertetés mellett (Heidoiph MR 3001, 500 rpm) 60 °C-on hozzáadunk 1,200 g (5,72 mmol) citromsav monohidrálot. A krístálykiválás megindulását követően az elegyet szobahőmérsékleten tovább 25 kevertetjük 24 órán át, majd vákuumban kb. a fele térfogatára pároljuk be, és további 2 órán át kevertetjük 5-10 °C hőmérsékleten. A kivált kristályokat szűrjük, 20 cmJ terc-butil-metil-éterrel mossuk. 20 órán át 50 °C-on, 6,0 mbar nyomáson szárítjuk.
Termelés: 4.16 g (94,0 %)
Olvadáspont: 196,2-210 °C
Analízis a C^HjbClFhLAtS-CíHsOT (773,20) összegképletre számítva:
Számított C: 54,37 H: 4,43 N: 7,25 Cl: 4,59 S: 4,15
Mért C: 54,46 H: 4,43 N: 7,2.1 Cl: 4,74 S:4,10
19. Példa
A lapatínib sók oldhatóságának, meghatározása
A találmány tárgyát képező új lapatinib sók vízben való oldhatóságát is megvizsgáltuk.
Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a találmány tárgyát képező új lapatinib sók egy része az 5 irodalomban ismertetett ditozilát monohidrát sóhoz képest jobb oldhatóságot mutat.
Az előállított lapatinib sók mindegyikéből jól záródó üvegedénybe 100-100 mg-ot kimérünk és a mintákhoz 8-8 ml deszt, vizet adunk hozzá. Az üvegeket lezárjuk és a mintákat 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük (Fleidolph MR 3001,375 rpm), ezután meggyőződünk arról, hogy maradt-e szilárd anyag feleslegben. Amennyiben beoldódott volna, további 100 mg 10 anyagot adunk hozzá, mindaddig, amíg áldatlan anyag marad vissza. Az elegyeket ezután 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd ismét meggyőződünk arról, hogy oldatlan szilárd anyag maradt-e az üvegben vissza. A minták mindegyikéből 4 ml-t veszünk ki és a vizesszuszpenziós elegyet 0,22 mikronos szűrön átszűrjük. A kapott szűrletből 1 ml-t veszünk ki és az A‘' jelű eluenssel hígítjuk.
Berendezés: Waters Acquity IIPLC
Kolonna: BEHC-18 (1,7 pm; 50*2,1 mm)
Eluens:
A 70 % puffér oldat/30 % acetonitril (V/V)
B 20 % puffer/80 % acetonitril (V/V)
Puffer oldat: 10 mM-os ammónium-formiát, pH=4,0
A mérés izokratikus módszerrel, külső standard felhasználásával történt. A felhasznált standard lapatinib bázis volt. A különböző sóformák esetében a mólsúlyokból származó 25 eltéréseket korrigáltuk.
A mérés során megkaptuk a só-oldatok koncentrációját mg só/ml oldat formában, amely jó közelítéssel megegyezik az adott só vízben való oldhatóságával (mg só/ml víz).
| Lapatinib só | Koncentráció (mg/ml) |
| lapatínib ditozilát monohidrát (API) | 0,01 |
lapatinib malonsavas (1:2) só
0,42
| lapatinib sósavas (1:2) tríhidrát só | | 0,13 |
| lapatinib sósavas (1:2) anhidrát só | | 0.08 |
| lapatinib hidrogén-bromid (1:2) amorf só | | 0,04 |
| lapatinib sósavas (1:1) dihidrát só | 0,004 | |
| lapatinib citromsavas (1:1) só ’ | 0,002 |
| lapatinib malonsavas (1:1) só 1 | 0,001 |
| lapatinib hidrogén-bromid (1:1) só | | 0,001 |
| 1 apatinib salétromsavas (1:1) só 1 | 0,001 |
| lapatinib naftalín-1,5-diszulfonsavas (1:1) só 1 nd | |
| lapatinib naftalin-2-szulfonsavas (1:1) só Form 1 és Form 1 Π | nd |
| lapatinib 2,5-dihidroxi-benzoesavas (1:1) só 1 | nd |
nd - nem kimutatható (..not detectable”)
Claims (6)
- L Lapatinib sósavas (1:2) trihidrát só, amelynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai CuKa hullámhosszon mérve a kővetkezők: °20 (±0,2 °20): 4,826; 5,153; 10,322; 12.474; 18.898;5 19,208; 20,726; 21,828; 23,644; 23,847; 24,614; 25,236; 26,225; 27,363; 30,013; 33,289.
- 2, Lapatinib sósavas (1:2) anhidrát só, amelynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai CuKa 'hullámhosszon mérve a következők: °20 (±0,2 °2Ö): 4,180; 6,424; 11,509; 12,646; 15,174; 16,706; 18,631; 19,018; 20,554; 21,460; 21,889; 23,070; 24,002; 25,177; 25,909; 26,808;10 27,394; 27,801; 28.890; 32,534.
- 3. Gyógyászati készítmény, amely a 2. igénypont szerinti lapatinib sót és gyógyszerkészítésben használatos segédanyagokat tartalmaz.15
- 4. Eljárás a 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a2. igénypont szerinti lapatinib sót megfelelő mennyiségű, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és kívánt esetben egyéb gyógyászatílag alkalmas segédanyagokkal keverjük, és galeníkus formába hozzuk.20
- 5. A 2. igénypont szerinti lapatinib só gyógyászati alkalmazásra.
- 6. A 2. igénypont szerinti lapatinib só a lokálisan előrehaladott vagy áttétes HER-2-pozitív emlőrák, tovább más rákfajták, így többek között fej-nyaki, továbbá tüdő daganatok és. vesesejtes karcinóma kezelésére vagy megelőzésére.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1300332A HU231012B1 (hu) | 2013-05-24 | 2013-05-24 | Lapatinib sók |
| PCT/HU2014/000047 WO2014188226A2 (en) | 2013-05-24 | 2014-05-26 | Lapatinib salts |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1300332A HU231012B1 (hu) | 2013-05-24 | 2013-05-24 | Lapatinib sók |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP1300332A2 HUP1300332A2 (en) | 2014-11-28 |
| HU231012B1 true HU231012B1 (hu) | 2019-11-28 |
Family
ID=89991152
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1300332A HU231012B1 (hu) | 2013-05-24 | 2013-05-24 | Lapatinib sók |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU231012B1 (hu) |
| WO (1) | WO2014188226A2 (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2603943C1 (ru) * | 2016-02-01 | 2016-12-10 | Индивидуальный предприниматель Михайлов Олег Ростиславович | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ N-{3-ХЛОР-4-[(3-ФТОРБЕНЗИЛ)ОКСИ] ФЕНИЛ}-6-[5-({[2-(МЕТАНСУЛЬФОНИЛ)ЭТИЛ]АМИНО}МЕТИЛ)-2-ФУРИЛ]-4-ХИНАЗОЛИНАМИНА БИС (4-МЕТИЛБЕНЗОЛСУЛЬФОНАТА) МОНОГИДРАТА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RS49779B (sr) | 1998-01-12 | 2008-06-05 | Glaxo Group Limited, | Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze |
| WO2002002552A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Glaxo Group Limited | Quinazoline ditosylate salt compounds |
| US20110245496A1 (en) * | 2007-06-11 | 2011-10-06 | Andrew Simon Craig | Quinazoline Salt Compounds |
| WO2010027848A2 (en) * | 2008-08-26 | 2010-03-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Forms of lapatinib compounds and processes for the preparation thereof |
| EP2601178A4 (en) * | 2010-08-03 | 2013-11-13 | Hetero Research Foundation | SALTS OF LAPATINIB |
| ITMI20110480A1 (it) | 2011-03-25 | 2012-09-26 | F I S Fabbrica Italiana Sint P A | Procedimento per la preparazione di lapatinib e suoi sali |
| CN102964339A (zh) * | 2012-11-19 | 2013-03-13 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 拉帕替尼的新药用盐 |
-
2013
- 2013-05-24 HU HU1300332A patent/HU231012B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-05-26 WO PCT/HU2014/000047 patent/WO2014188226A2/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2014188226A3 (en) | 2015-05-14 |
| WO2014188226A2 (en) | 2014-11-27 |
| HUP1300332A2 (en) | 2014-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11149017B2 (en) | Solid state forms of apalutamide | |
| EP3436463B1 (en) | Crystalline forms of 2-[(2s)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-6-(3-methyl-1h- pyrazol-4-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3h)-one hemihydrate | |
| US20180155291A1 (en) | New crystal form of lenvatinib methanesulfonate salt and preparation method thereof | |
| US8410288B2 (en) | Polymorphs of Saxagliptin hydrochloride and processes for preparing them | |
| US10023566B2 (en) | Dasatinib salts | |
| US10059715B2 (en) | Acid addition salt of ibrutinib | |
| CN105209437A (zh) | 心肌肌球蛋白激动剂的盐和制备盐的方法 | |
| US9221815B2 (en) | Solid state form of vemurafenib choline salt | |
| JP6554617B2 (ja) | １−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１ｈ−ピロール−３−イル）−ｎ−メチルメタンアミン塩の新規な結晶形 | |
| EP3322704B1 (en) | Crystalline form of n-[(3-amino-3-oxetanyl)methyl]-2-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-1,4-benzothiazepin-4(5h)-yl)-6-methyl-4-quinazolinamine for the treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infections | |
| JP6816036B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化阻害剤の結晶形態 | |
| KR20190123607A (ko) | 피마살탄 트로메타민염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| EP3430004B1 (en) | Solid state forms of nilotinib salts | |
| WO2011108953A1 (en) | PROCESS FOR PREPARATION OF POLYMORPHIC FORM α AND NEW POLYMORPHIC FORM OF IMATINIB MESYLATE ISOLATED IN THAT PROCESS | |
| WO2017018476A1 (ja) | キナゾリン誘導体の塩またはその結晶およびそれらの製造方法 | |
| TW201829420A (zh) | [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-酮基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯之新穎固態形式 | |
| JP7152122B2 (ja) | エダラボン塩 | |
| JP2022551439A (ja) | Ａｘｌ阻害薬製剤 | |
| HU231012B1 (hu) | Lapatinib sók | |
| CN114044776B (zh) | 化合物的盐及其晶型 | |
| JP2012524769A (ja) | ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンの製造方法 | |
| WO2019099761A1 (en) | Solid state forms of elafibranor | |
| WO2022059700A1 (ja) | トリアジン化合物の塩、その結晶形及び製造方法 | |
| JP2019505509A (ja) | ゲフィチニブの結晶形ａを製造する方法 | |
| WO2015028828A1 (en) | Sorafenib salts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |