CN104098517A

CN104098517A - 一种制备拉帕替尼中间体的方法

Info

Publication number: CN104098517A
Application number: CN201310121641.8A
Authority: CN
Inventors: 张席妮; 樊海生; 郭效文; 黄鲁宁
Original assignee: SHANGHAI SYNCORES TECHNOLOGIES Inc
Current assignee: SHANGHAI SYNCORES TECHNOLOGIES Inc
Priority date: 2013-04-09
Filing date: 2013-04-09
Publication date: 2014-10-15

Abstract

本发明涉及一种式Ⅰ拉帕替尼中间体的制备方法，所述方法通过下面的路线制备，该方法操作简捷安全，收率良好，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。

Description

一种制备拉帕替尼中间体的方法

技术领域

本发明涉及一种制备拉帕替尼中间体的方法。

技术背景

拉帕替尼由葛兰素史克生产，是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂。主要用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的,既往接受过包括蒽环类,紫杉醇,曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。

拉帕替尼有几种不同专利路线的报道：

1）WO 1999035146报道以下制备方法：

2）WO2010061400报道以下制备方法：

3）WO 2011039759报道以下制备方法：

4）CN 102702178报道以下制备方法：

由此可见，现有拉帕替尼合成路线均存在步骤繁琐，原料及试剂成本高，保护去保护基无形也增加的生产成本等不足之处。因此，开发新的拉帕替尼中间体的合成方法，以克服现有技术的缺陷，具有十分重要的意义。

发明内容

本发明旨在发明了一种新的合成方法制备拉帕替尼中间体，该方法成本低廉，操作简捷安全，收率良好，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。

该方法概括如下：

其中R取自Br、I、5-（（N-叔丁氧羰基-（2-（甲基磺酰基）乙基）氨基）甲基）呋喃-2-基和5-醛基呋喃-2-基。

其具体操作步骤为：

通过使式Ⅱ与式Ⅲ在碱的作用下反应制备式Ⅰ化合物；

碱可以为有机碱或无机碱，优选无机碱，无机碱可选自碳酸钾或碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠；反应选自在C_3-6酮或C_3-8酰胺或C_1-8醇或C_2-8醚或C_1-8腈和水的混合物中进行，C_3-6酮优选丙酮、丁酮，C_3-8酰胺优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，C_1-8醇优选甲醇、乙醇、异丙醇，C_2-8醚优选四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环，C_1-8腈优选乙腈，再优选在N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂中反应；反应温度选自-20℃-110℃，优选-10℃-30℃。

本发明提供式Ⅱ化合物及其制备方法，该方法包括通过式Ⅳ和式Ⅴ反应制备式Ⅱ化合物；

反应式如下：

反应选自在C_3-6酮或C_3-8酰胺或C_1-8醇或C_2-8醚或C_1-8腈或C_6-9芳香烃中进行，C_3-6酮优选丁酮，C_3-8酰胺优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，C_1-8醇优选异丙醇、叔丁醇，C_2-8醚优选四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环，C_1-8腈优选乙腈，C_6-9芳香烃优选甲苯、二甲苯，再优选在异丙醇或乙腈溶剂中反应；反应温度选自0℃-110℃，优选于60℃-90℃。

本发明提供一种式Ⅶ的化合物及其制备方法：

该方法包括通过式Ⅵ化合物和式Ⅴ化合物制备式Ⅶ化合物；

反应式如下：

反应选自在C_3-6酮或C_3-8酰胺或C_1-8醇或C_2-8醚或C_1-8腈或C_6-9芳香烃溶剂中进行，C_3-6酮优选丁酮，C_3-8酰胺优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，C_1-8醇优选异丙醇、叔丁醇，C_2-8醚优选四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环，C_1-8腈优选乙腈，C_6-9芳香烃优选甲苯、二甲苯，再优选在异丙醇或乙腈溶剂中反应；反应温度选自0℃-110℃，优选反应温度60℃-90℃。

本发明提供一种式Ⅸ的化合物及其制备方法，还提供该中间体与间氟溴苄进行一步缩合，再与2-（甲砜基）乙胺还原胺化得到拉帕替尼。

该方法包括通过式Ⅶ化合物和式Ⅷ化合物在碱和催化剂作用下制备式Ⅸ化合物；

反应式如下：

催化剂选自钯催化剂，钯催化剂优选钯碳、氯化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、二（三苯基膦）二氯化钯、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物，再优选二（三苯基膦）二氯化钯(Pd（PDDD）₂Cl₂)；碱选自有机碱或无机碱，无机碱优选碳酸钾或碳酸钠，有机碱优选三乙胺；反应选自在C_3-8酰胺或C_2-8醚或C_3-8酯或醇或水的单一溶剂或者任意两种混合物中进行，C_3-8酰胺优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，C_2-8醚优选四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环，C_3-8酯优选乙酸乙酯，C_1-8醇优选甲醇、乙醇，再优选在二氧六环和水混合溶剂中进行；反应温度选自0℃-100℃，优选反应温度40℃-70℃。

具体实施方式

以下实施例举例说明本发明，但并非限制本发明。

实例1 N-(3-氯-4-(3-氟苄基氧基)苯基)-6-溴喹唑啉-4-胺的合成：

方法1）100ml四口瓶中依次加入DMF（24ml），水6ml，碳酸钾（2.26g，16.38mmol）N-(3-氯-4–羟基苯基)-6-溴喹唑啉-4-胺盐酸盐（2.1g，5.46mmol），降温至0℃，滴加间氟溴苄（1.03g，5.45mmol）。滴毕，在0℃，搅拌18h。反应完毕，加入水（50ml），抽滤，滤饼用乙醇（10ml）打浆，抽滤，滤饼于45℃鼓风烘箱烘干，得黄色固体（2.2g，收率88%）：

LC-MS:460[M+1]⁺

方法2）100ml四口瓶中依次加入乙醇（24ml），水6ml，碳酸钾（2.26g，16.38mmol）N-(3-氯-4–羟基苯基)-6-溴喹唑啉-4-胺盐酸盐（2.1g，5.46mmol），降温至0℃，滴加间氟溴苄（1.03g，5.45mmol）。滴毕，在0℃，搅拌18h。反应完毕，加入水（50ml），抽滤，滤饼用乙醇（10ml）打浆，抽滤，滤饼于45℃鼓风烘箱烘干，得黄色固体（2.1g，收率84%）。

实例2 N-(3-氯-4-(3-氟苄基氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺的合成：

方法1）100ml四口瓶中依次加入丙酮（24ml），水6ml，碳酸钠（1.74g，16.38mmol）N-(3-氯-4–羟基苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺盐酸盐（2.37g，5.46mmol），降温至0℃，滴加间氟溴苄（1.03g，5.45mmol）。滴毕，在0℃，搅拌18h。反应完毕，加入水（50ml），抽滤，滤饼用乙醇（10ml）打浆，抽滤，滤饼于45℃鼓风烘箱烘干，得棕色固体（2.5g，收率91%）：LC-MS:506[M+1]⁺

方法2）100ml四口瓶中依次加入乙腈（24ml），水6ml，碳酸钾（2.26g，16.38mmol）N-(3-氯-4–羟基苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺盐酸盐（2.37g，5.46mmol），降温至0℃，滴加间氟溴苄（1.03g，5.45mmol）。滴毕，在0℃，搅拌18h。反应完毕，加入水（50ml），抽滤，滤饼用乙醇（10ml）打浆，抽滤，滤饼于45℃鼓风烘箱烘干，得棕色固体（2.4g，收率87%）。

实例3 5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛的合成：

100ml四口瓶中依次加入DMF（24ml），水6ml，碳酸钾（1.5g，10.87mmol）5-（4-（3-氯-4-羟基苯氨基）喹唑啉-6-基）呋喃-2-甲醛（2g，5.46mmol），降温至0℃，滴加间氟溴苄（1.03g，5.45mmol）。滴毕，在0℃，搅拌18h。反应完毕，加入水（50ml），抽滤，滤饼用乙醇（10ml）打浆，抽滤，滤饼于45℃鼓风烘箱烘干，得黄色固体（2.3g，收率90%）：LC-MS:474[M+1]⁺，¹HNMR（DMSO-d₆）：δ5.20（s，2H），7.17（m，1H），7.29（m，3H），7.41（m，2H），7.74（m，2H），7.86（d，J=9.0Hz，1H），7.97（s，1H），8.31（d，J=9.0Hz，1H），8.56（s，1H），8.96（s，1H），9.66（s，1H），10.11（s，1H）。

实例4 N-(3-氯-4-(3-氟苄基氧基)苯基)-6-（5-（（N-叔丁氧羰基-2-（（甲基磺酰基）乙基）氨基）甲基）呋喃-2-基）喹唑啉-4-胺的合成：

100ml四口瓶中依次加入DMF（24ml），水6ml，碳酸钾（1.5g，10.87mmol）N-(3-氯-4–羟基苯基)-6-（5-（（N-叔丁氧羰基-（2-（甲基磺酰基）乙基）氨基）甲基）呋喃-2-基）喹唑啉-4-胺（3.1g，5.46mmol），降温至0℃，滴加间氟溴苄（1.03g，5.45mmol）。滴毕，在0℃，搅拌18h。反应完毕，加入水（50ml），抽滤，滤饼用乙醇（10ml）打浆，抽滤，滤饼于45℃鼓风烘箱烘干，得黄色固体（3.5g，收率94%）：LC-MS:681[M+1]⁺

实例5 4-（6-溴喹唑啉-4-基氨基）-2-氯苯酚的合成：

方法1）向1L四口瓶依次加入乙腈（600ml），2-氯-4-氨基苯酚（32.8g，228.45mmol），再加入6-溴-4-氯喹唑啉盐酸盐（64g,228.45mmol），升温至80℃回流3h。反应毕，降温至室温搅拌2h，抽滤得黄色固体（86g，97%）。LC-MS:352[M+1]⁺，¹HNMR（DMSO-d₆）：δ7.10（d，J=8.8Hz，1H），7.50（m，1H），7.78（s，1H），7.90（d，J=8.8Hz，1H），8.20（d，J=8.8Hz，1H），8.94（s，1H），9.22（s，1H），10.61（s，1H），11.71（s，1H）。

方法2）向1L四口瓶依次加入异丙醇（600ml），2-氯-4-氨基苯酚（32.8g，228.45mmol），再加入6-溴-4-氯喹唑啉盐酸盐（64g,228.45mmol），升温至82℃回流3h。反应毕，降温至室温搅拌2h，抽滤得黄色固体（88g，99.5%）。

方法3）向1L四口瓶依次加入THF（600ml），2-氯-4-氨基苯酚（32.8g，228.45mmol），再加入6-溴-4-氯喹唑啉盐酸盐（64g,228.45mmol），升温至66℃回流3h。反应毕，降温至室温搅拌2h，抽滤得黄色固体（83g，95%）。

方法4）向1L四口瓶依次加入DMF（600ml），2-氯-4-氨基苯酚（32.8g，228.45mmol），再加入6-溴-4-氯喹唑啉盐酸盐（64g,228.45mmol），升温至80℃保温3h。反应毕，降温至室温，滴加600ml水，搅拌2h，抽滤得黄色固体（75g，85%）。

实施6 5-（4-（3-氯-4-羟基苯氨基）喹唑啉-6-基）呋喃-2-甲醛的合成：

方法1）氮气保护下，向100ml四口瓶依次加入二氧六环（48ml），水（12ml），4-（6-溴喹唑啉-4-基氨基）-2-氯苯酚（6g，17.1mmol），5-醛基呋喃-2-硼酸（4.8g，34.3mmol），碳酸钾（6.0g43.5mmol）。氮气除氧30分钟后，再加入Pd（PDDD）₂Cl₂,（0.3g，5%），升温至50℃保温24h。反应毕，降温至室温，加入水（100ml），搅拌2h，抽滤。滤饼用甲醇（100ml）升温溶解，趁热过滤。滤液降温至室温，滴加水（200ml），搅拌2h，抽滤得黄色固体（5.2g，83%）。LC-MS:366[M+1]⁺，¹HNMR（DMSO-d₆）：δ7.01（d，J=8.8Hz，1H），7.42（d，J=3.6Hz，1H），7.51（dd，J=2.4Hz，J=8.8Hz，1H），7.75（d，J=8.8Hz，1H），7.83（m，1H），7.86（s，1H），8.29（dd，J=1.6Hz，J=8.8Hz，1H），8.56（s，1H），8.99（s，1H），9.67（s，1H），10.09（s，1H），10.14（s，1H）。

方法2）氮气保护下，向100ml四口瓶依次加入DMF（60ml），4-（6-溴喹唑啉-4-基氨基）-2-氯苯酚（6g，17.1mmol），5-醛基呋喃-2-硼酸（4.8g，34.3mmol），三乙胺（4.4g43.5mmol）。氮气除氧30分钟后，再加入四三苯基膦钯（0.3g，5%），升温至60℃保温24h。反应毕，降温至室温，加入水（100ml），搅拌2h，抽滤。滤饼用甲醇（100ml）升温溶解，趁热过滤。滤液降温至室温，滴加水（200ml），搅拌2h，抽滤得黄色固体（4.9g，78%）。

方法3）氮气保护下，向100ml四口瓶依次加入乙酸乙酯（40ml），DMF（20ml）4-（6-溴喹喔啉-4-基氨基）-2-氯苯酚（6g，17.1mmol），5-醛基呋喃-2-硼酸（4.8g，34.3mmol），碳酸钾（6.0g43.5mmol）。氮气除氧30分钟后，再加入醋酸钯（0.3g，5%），升温至80℃保温24h。反应毕，降温至室温，加入水（100ml），搅拌2h，抽滤。滤饼用甲醇（100ml）升温溶解，趁热过滤。滤液降温至室温，滴加水（200ml），搅拌2h，抽滤得黄色固体（4.7g，75%）。

方法4）氮气保护下，向100ml四口瓶依次加入THF（40ml），MeOH（20ml）4-（6-溴喹唑啉-4-基氨基）-2-氯苯酚（6g，17.1mmol），5-醛基呋喃-2-硼酸（4.8g，34.3mmol），碳酸钾（6.0g43.5mmol）。氮气除氧30分钟后，再加入二氯化钯（0.3g，5%），升温至60℃保温24h。反应毕，降温至室温，加入水（100ml），搅拌2h，抽滤。滤饼用甲醇（100ml）升温溶解，趁热过滤。滤液降温至室温，滴加水（200ml），搅拌2h，抽滤得黄色固体（4.4g，70%）。

Claims

1.一种制备式Ⅰ的方法，通过使式Ⅱ与式Ⅲ在有机碱或无机碱的作用下反应制备得到，反应式如下：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应在C_3-6酮或C_3-8酰胺或C_1-8醇或C_2-8醚或C_1-8腈和水的混合物中进行，其中C_3-6酮优选丙酮或丁酮；C_3-8酰胺优选N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；C_1-8醇优选甲醇、乙醇或异丙醇；C_2-8醚优选四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚或二氧六环；C_1-8腈优选乙腈；反应进一步优选在N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂中反应。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在-20℃-110℃反应，优选反应温度为-10℃-30℃。

5.一种制备权利要求1中所述式Ⅱ化合物的方法，通过式Ⅳ和式Ⅴ反应制备式Ⅱ化合物，反应式如下：

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于反应在C_3-6酮或C_3-8酰胺或C_1-8醇或C_2-8醚或C_1-8腈或C_6-9芳香烃中进行；其中C_3-6酮优选丁酮；C_3-8酰胺优选N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；C_1-8醇优选异丙醇或叔丁醇；C_2-8醚优选四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚或二氧六环；C_1-8腈优选乙腈；C_6-9芳香烃优选甲苯或二甲苯；反应进一步优选在异丙醇或乙腈溶剂中反应；反应温度选自0℃-110℃，优选反应温度为60℃-90℃。

7.式Ⅶ及式Ⅸ化合物：

8.一种制备权利要求7所述式Ⅸ化合物的方法，包含以下步骤：

1）通过式Ⅵ化合物和式Ⅴ化合物或其盐制备式Ⅶ化合物；

2）式Ⅶ化合物和式Ⅷ化合物在有机碱或无机碱和催化剂作用下制备得到式Ⅸ化合物，反应式如下：

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述步骤1）反应选自在C_3-6酮或C_3-8酰胺或C_1-8醇或C_2-8醚或C_1-8腈或C_6-9芳香烃溶剂中进行；其中C_3-6酮优选丁酮，C_3-8酰胺优选N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；C_1-8醇优选异丙醇或叔丁醇；C_2-8醚优选四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚或二氧六环；C_1-8腈优选乙腈；C_6-9芳香烃优选甲苯或二甲苯，反应进一步在异丙醇或乙腈溶剂中进行；反应温度选自0℃-110℃，优选反应温度为60℃-90℃。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述步骤2）催化剂选自钯催化剂，钯催化剂优选钯碳、氯化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、二（三苯基膦）二氯化钯或1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物，进一步优选二（三苯基膦）二氯化钯；无机碱选自碳酸钾或碳酸钠，有机碱选自三乙胺；反应选自在C_3-8酰胺或C_2-8醚或C_3-8酯或醇或水的单一溶剂或者任意两种混合物中进行，C_3-8酰胺优选N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，C_2-8醚优选四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二氧六环，C_3-8酯优选乙酸乙酯，C_1-8醇优选甲醇或乙醇，进一步优选在二氧六环和水混合溶剂中反应；反应温度选自0℃-100℃，优选于40℃-70℃。