[go: up one dir, main page]

CN111018778A - 一种喹诺酮类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种喹诺酮类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111018778A
CN111018778A CN201911400744.1A CN201911400744A CN111018778A CN 111018778 A CN111018778 A CN 111018778A CN 201911400744 A CN201911400744 A CN 201911400744A CN 111018778 A CN111018778 A CN 111018778A
Authority
CN
China
Prior art keywords
quinolone
formula
preparation
reaction
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201911400744.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111018778B (zh
Inventor
章鹏飞
李万梅
徐伟明
吴海锋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hangzhou Normal University
Original Assignee
Hangzhou Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hangzhou Normal University filed Critical Hangzhou Normal University
Priority to CN201911400744.1A priority Critical patent/CN111018778B/zh
Priority to US16/828,446 priority patent/US11161818B2/en
Publication of CN111018778A publication Critical patent/CN111018778A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111018778B publication Critical patent/CN111018778B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及一种喹诺酮类衍生物及其制备方法和应用，对喹喏酮的结构进行改造，将1号位氮原子上的取代基进行衍生，引入具有生物活性的二苯醚类结构单元，同时适当改变主环3位、6位和7位，形成新型喹喏酮类衍生物。本发明创新了喹诺酮类化合物结构，采用生物活性分子拼接方法，通过C‑N键，将二苯醚结构单元引入喹诺酮分子中，制得了一系列新型的喹诺酮类衍生物，扩展了该结构的范围；另外本发明制备的喹诺酮类衍生物兼具抑菌活性和抗肿瘤活性，有望扩展其应用范围；本发明引入高效的缚酸剂和催化剂，采用“一锅法”技术，成功实现了该系列衍生物的制备，避免了中间产物的分离纯化，减少了反应工序，极大地缩短反应时间了，提高了生产效率。

Description

一种喹诺酮类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种喹诺酮类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
氟喹诺酮类药物在1962问世，经过数十年的发展，得到了不断的更新和改进，形成了第二代、第三代、第四代氟喹诺酮类药物，具有抗菌谱广、杀菌活性强、毒性低及疗效高等诸多优点，在临床上广泛用于各种细菌感染的治疗。近十余年来，通过结构修饰人们发现这类化合物也具有很多其它生物活性，如在抗肿瘤、抗病毒、抗焦虑等方面的研究已取得一定进展，某些候选化合物己进入临床研究阶段。喹诺酮类物是细菌拓扑异构酶II抑制剂，研究发现，细菌拓扑构酶II和哺乳动物的拓扑异构酶II在活性部位酪氨酸周围的序列有同源性，某些喹诺酮类化合物对哺乳动物拓扑异构酶II有较强的抑制作用。目前，通过结构改造，已有数百个具有抗肿瘤活性的喹诺酮衍生物被报道，其有可能成为一类以拓扑异构酶II为靶标的新型抗肿瘤药物。因此，以喹诺酮类药物为结构基础来设计新型的抗肿瘤药物已经成为肿瘤化学的一个热门领域。
卢颖洁等人[华中科技大学学报(医学版),2018,47,4,410-416]设计、合成左氧氟沙星与川芎嗪缀合物并研究其抑制微管蛋白聚合作用和抗肿瘤活性。以左氧氟沙星为原料，在C3位羧基上引入川芎嗪单元，并采用微管蛋白聚合试剂盒和MTT法测试所合成目标缀合物对微管蛋白聚合的抑制活性和体外抗A549、HepG2、MCF7、MDAMB231、PC3这5种肿瘤细胞的活性。初步的生物活性结果测试表明，所合成的左氧氟沙星川芎嗪缀合物对微管蛋白聚合的抑制作用与阳性药物秋水仙碱相当，并对A549、HepG2、MCF7、MDAMB231、PC3这5种肿瘤细胞均有较强的抑制活性；同时，这些左氧氟沙星川芎嗪缀合物对正常乳腺上皮细胞MCF10A均没有毒性。因此，川芎嗪是一个抗肿瘤药效团，能够增强喹诺酮类药物的抗肿瘤活性。
杨科等人[中国抗生素杂志,2019,44,7,811-819]以喹诺酮母体设计合成加替沙星-组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi)缀合物，并探讨其抗肿瘤活性。以加替沙星为原料，对其进行结构修饰，分别在其C-7哌嗪基和C-3位羧基引入辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)单元，并采用HDACs试剂盒、微管蛋白试剂盒和MTT法对所合成的缀合物进行酶和抗肿瘤抑制活性测试。初步的生物活性研究表明目标化合物能有效地抑制微管蛋白聚合和HDACs，其中SAHA类似物单元的侧链为6个亚甲基的缀合物10b和13对微管蛋白聚合和HDACs的抑制活性以及抗肿瘤活性强于其他衍生物。因此，将组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)单元引入到加替沙星上，能提高其抗肿瘤活性。
本发明就是在此背景下，对喹喏酮的结构进行改造，将1号位氮原子上的取代基进行衍生，引入具有生物活性的二苯醚类结构单元，形成新型喹喏酮类衍生物，并进行了抗菌活性和抗肿瘤活性初步研究。
发明内容
本发明要解决的技术问题是在喹诺酮主环的1位引入二苯醚结构单元，同时适当改变主环3位、6位和7位，得到一类结构新型的兼具抗菌活性和抗肿瘤活性的喹诺酮衍生物，并公开其制备方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种喹诺酮类衍生物，其特征在于结构式如(I)所示：
Figure BDA0002347408340000021
其中，n为数字0或1；
R1、R2、R3分别为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C5～C6环烷基、C1～C6烷基氧基、C1～C6羟基亚烷基、C1～C6烷基巯基、C1～C6巯基亚烷基、C1～C6烷基氨基、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、一氟甲基、一氟甲氧基中的一种；
R4为氢、C1～C6烷基、C5～C6环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基中的一种；
R5、R6、R7、R8分别为氢、C1～C3烷基、卤素、腈基、硝基中的一种。
作为优选，其结构式相应于式(I-a)所示：
Figure BDA0002347408340000031
其中，R1、R2分别为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C5～C6环烷基、C1～C6烷基氧基、C1～C6羟基亚烷基、C1～C6烷基巯基、C1～C6巯基亚烷基、C1～C6烷基氨基、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、一氟甲基、一氟甲氧基中的一种；
R4为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基中的一种；
R5、R6、R7和R8分别为氢、卤素、腈基、硝基中的一种。
作为进一步优选，其结构式相应于式(I-b)所示：
Figure BDA0002347408340000032
其中，R1、R2分别为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基中的一种；R4为氢、甲基、乙基中的一种；R6为氟，R7为氯。
本发明还提供了上述喹诺酮类衍生物的制备方法，包括下述步骤：
(a)在有机溶剂中，路易斯酸催化下化合物式(II)与水反应，得到中间产物A；
Figure BDA0002347408340000033
(b)反应体系中先加入第一缚酸剂和式(III)所示的原料混合反应，然后加入式(IV)所示的二苯醚胺类化合物，反应得到中间产物B；
Figure BDA0002347408340000041
(c)上述反应步骤b)制得的反应体系中再加入第二缚酸剂和负载催化剂，进行环合反应得到目标化合物式(I)。
反应产生的副产物二甲胺经二氧化碳吸收得到二甲胺二氧化碳络合物(VI)，然后在液碱存在下，该络合物与甲酰基乙酸酯钠盐(VII)反应，重新得到式(III)，实现二甲胺的循环利用。过程如下Scheme 1所示：
Figure BDA0002347408340000042
作为优选，步骤(a)所述路易斯酸为FeCl3、FeBr3或AlCl3，化合物式(II)与水的摩尔配比为1：1～10；所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、六甲基磷酰胺、乙腈、二乙二醇二甲醚中的一种或二种以上任意组合。
更为优选的，所述路易斯酸为FeCl3，化合物式(II)与水的摩尔配比为1：3～6。
更为优选的，有机溶剂选自氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜中的一种；进一步优选，有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜。
作为优选，步骤(b)所述第一缚酸剂选自有机碱类，所述有机碱选自如式(V)所示的化合物、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、四甲基乙二胺、中的一种或二种以上任意组合；
Figure BDA0002347408340000051
其中，R9、R10和R11分别为氢(H)、甲基(Methly)、乙基(Ethyl)、正丙基(n-Propyl)、异丙基(i-Propyl)、正丁基(n-Butyl)、异丁基(i-Butyl)、叔丁基(t-Butyl)中的一种、两种或三种组合。
更为优选的，所述有机碱为结构式(V)所示的化合物，其中，R9、R10和R11分别为乙基(Ethyl)、正丙基(n-Propyl)、异丙基(i-Propyl)、正丁基(n-Butyl)、异丁基(i-Butyl)中的一种。所述有机碱还可以是吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的一种。
作为优选，步骤(c)所述第二缚酸剂选自无机碱类，所述无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或二种以上任意组合。
更为优选的，所述无机碱为碳酸钠或碳酸钾。
作为优选，步骤(c)所述负载催化剂的载体为壳聚糖(chitosan，CS)，金属催化剂为醋酸镍[Ni(OAc)2]、硫酸镍(NiSO4)、氯化镍(NiCl2)、溴化镍(NiBr2)或碘化镍(NiI2)；制备的负载催化剂为CS@Ni(OAc)2、CS@NiSO4、CS@NiCl2、CS@NiBr2和CS@NiI2，所述负载催化剂与式(II)的质量比为1：1.0～100。
更为优选的，所述负载催化剂为CS@Ni(OAc)2，与式(II)的质量比为1：1.0～20。
作为优选，式(II)、(III)、(IV)、路易斯酸、第一缚酸剂和第二缚酸剂的摩尔配比为1：1～3.0：1～3.0：0.05～1.0：1.0～5.0：1.0～5.0；步骤(a)的反应条件为：0～100℃下，反应0～3小时；步骤(b)的反应条件为：0～100℃下，反应1～10小时；步骤(c)的反应条件为：0～150℃下，反应1～20小时。
更为优选的，式(II)、(III)、(IV)、路易斯酸、第一缚酸剂和第二缚酸剂的摩尔配比为1：1～1.1.5：1～1.5：0.1～0.5：1.0～3.0：1.0～3.0；步骤(a)的反应条件为：50～80℃下，反应0～2小时；步骤(b)的反应条件为：10～30℃下，反应3～6小时；步骤(c)的反应条件为：60～100℃下，反应3～10小时。
本发明另外还提供了上述喹诺酮类衍生物在抗菌药物、抗肿瘤药物中的应用。
本发明制得的新型喹诺酮类衍生物(I)，具有抗菌活性应用，能够抑制革兰氏阳性菌的活性，所述的格兰氏阳性菌包括枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、烟曲霉等，特别对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)表现出较好的抑制效果。适合用于抑制枯草芽孢杆菌的活性。
本发明制得的新型喹诺酮类衍生物(I)，还具有抗肿瘤细胞活性应用。所述的抗肿瘤细胞包括非小细胞肺癌细胞(HCC827)、肺癌细胞(A549)和肝癌细胞(HepG2)，特别适合用于抑制非小细胞肺癌细胞(HCC827)的活性。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
首先，本发明创新了喹诺酮类化合物结构，采用生物活性分子拼接方法，通过C-N键，将二苯醚结构单元引入喹诺酮分子中，制得了一系列新型的喹诺酮类衍生物，扩展了该结构的范围，并进行了生物活性测试，取得了良好的活性数据，本发明制备的喹诺酮类衍生物兼具抑菌活性和抗肿瘤活性，有望扩展其应用范围；其次，引入高效的缚酸剂和催化剂，采用“一锅法”技术，成功实现了该系列衍生物的制备，避免了中间产物的分离纯化，减少了反应工序，极大地缩短反应时间了，提高了生产效率。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
由于本发明涉及的物质较多，但制备方法相似，只是相关基团的替换，故仅选取其中几个代表性化合物对其制备进行描述。所制得喹诺酮衍生物(I)如表1所示：
Figure BDA0002347408340000071
表1化合物库表
Figure BDA0002347408340000072
Figure BDA0002347408340000081
实施例1
7-氯-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-6-氟-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备(化合物I-3)
a)100mL三口瓶中加入II-1(2.82g，10mmol)、三氯化铁(0.16g，1mmol)、纯净水(0.54g，30mmol)和溶剂N,N-二甲基乙酰胺(30g)，磁力搅拌下升温至80℃，保温1h，得到中间体A-1；
b)上述反应液中加入式(III)(1.71g，12mmol)、三乙胺(2.02g，20mmol)，30℃保温3h，TLC跟踪反应至A-1转化完全；再加入(IV-3，2.20g，10mmol)，升温至60℃，保温3h；
c)上述反应b)制得的反应液中再加入碳酸钾(2.76g，20mmol)、CS@Ni(OAc)2(0.45g)，升温至100℃，反应6h，反应完成。降至室温后，加入纯净水150g，过滤，烘干，得到淡黄色固体4.05g，经5％乙醇水溶液重结晶得到目标产物Ⅰ-3，白色粉末3.26g，理论产量4.72g，总收率69.1％。
1H NMR(CDCl3,600MHz):δ8.46(s,1H),8.21(d,J＝12Hz,1H),7.42-7.40(m,4H),7.20(d,J＝12Hz,2H),7.11-7.07(m,3H),4.38(q,J＝6Hz,2H),1.39(t,J＝6Hz,3H)。
实施例2
7-氯-6-氟-4-氧-1-(4-苯氧基苯基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备(化合物I-4)
本实施例的操作步骤同实施例1，区别在于：在制备过程中，改变反应溶剂，由实施例1的N,N-二甲基乙酰胺变为甲苯。得到粗品淡黄色固体3.85g，经5％乙醇水溶液重结晶得到目标产物I-4，白色粉末2.80g，理论产量4.38g，总收率63.9％。
实施例3
7-氯-6-氟-1-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备(化合物I-7)
本实施例的操作步骤同实施例1，区别在于：在制备过程中，改变反应溶剂，由实施例1的N,N-二甲基乙酰胺变为1,4-二氧六环。得到粗品棕黄色固体3.35g，经5％乙醇水溶液重结晶得到目标产物I-7，棕黄色固体2.10g，理论产量4.56g，总收率46.1％。
实施例4
7-氯-6-氟-1-(4-(4-甲苯氧基)苯基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备(化合物I-8)
本实施例的操作步骤同实施例1，区别在于：在制备过程中，改变反应溶剂，由实施例1的N,N-二甲基乙酰胺变为二甲基亚砜。得到粗品浅黄色固体4.35g，经5％乙醇水溶液重结晶得到目标产物I-8，米黄色固体3.15g，理论产量4.52g，总收率69.7％。
实施例5
7-氯-6-氟-1-(4-(4-叔丁基苯氧基)苯基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备(化合物I-10)
本实施例的操作步骤同实施例1，区别在于：在制备过程中，改变反应第一缚酸剂，由实施例1的三乙胺变为三正丁胺。得到粗品淡黄色固体3.75g，经5％乙醇水溶液重结晶得到目标产物I-10，白色固体3.05g，理论产量4.94g，总收率61.7％。
实施例6
7-氯-6-氟-1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备(化合物I-11)
本实施例的操作步骤同实施例1，区别在于：在制备过程中，改变第一缚酸剂，由实施例1的三乙胺变为4-二甲氨基吡啶。得到粗品淡黄色固体3.80g，经5％乙醇水溶液重结晶得到目标产物I-11，白色固体2.85g，理论产量4.68g，总收率60.9％。
1H NMR(CDCl3,600MHz):δ8.46(s,1H),8.21(d,J＝9.0Hz,1H),7.35-7.33(m,2H),7.14-7.08(m,5H),6.98-6.97(m,2H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例7
7-氯-6-氟-1-(4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备(化合物I-12)
本实施例的操作步骤同实施例1，区别在于：在制备过程中，改变第二缚酸剂，由实施例1的碳酸钾变为碳酸钠。得到粗品淡黄色固体4.10g，经5％乙醇水溶液重结晶得到目标产物I-12，白色固体3.35g，理论产量5.22g，总收率64.2％。
实施例8
7-氯-6-氟-1-(4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备(化合物I-14)
本实施例的操作步骤同实施例1，区别在于：在制备过程中，改变第二缚酸剂，由实施例1的碳酸钾变为氢氧化钠。得到粗品黄色固体3.35g，经5％乙醇水溶液重结晶得到目标产物I-14，浅黄色固体2.32g，理论产量5.06g，总收率45.8％。
实施例9
7-氯-1-(4-(3,4-二氯苯氧基)苯基)-6-氟-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备(化合物I-15)
本实施例的操作步骤同实施例1，区别在于：在制备过程中，改变第一缚酸剂用量，由实施例1的(2.02g，20mmol)变为(1.21g，12mmol)。得到粗品淡黄色固体4.05g，经5％乙醇水溶液重结晶得到目标产物I-15，淡黄色固体3.32g，理论产量5.07g，总收率65.5％。
1H NMR(CDCl3,600MHz):δ8.46(s,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(d,J＝9.0Hz,2H),7.27-7.23(m,3H),7.07(d,J＝6.0Hz,1H),7.04-7.02(m,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例10
7-氯-1-(4-(3,4-二甲基苯氧基)苯基)-6-氟-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备(化合物I-17)
本实施例的操作步骤同实施例1，区别在于：在制备过程中，改变步骤c)的反应温度用量，由实施例1的100℃变为60℃。得到粗品米黄色固体3.80g，经5％乙醇水溶液重结晶得到目标产物I-17，白色固体2.74g，理论产量4.66g，总收率58.8％。
实施例11
7-氯-1-(4-(4-氯苯氧基)苄基)-6-氟-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备(化合物I-20)
本实施例的操作步骤和投料量参照实施例1，得到粗品3.90g，经5％乙醇水溶液重结晶得到目标产物I-20，白色固体3.50g，理论产量4.86g，总收率72.0％。
实施例12
7-氯-1-(4-(2-甲基苯氧基)苄基)-6-氟-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备(化合物I-22)
本实施例的操作步骤和投料量参照实施例1，得到米黄色粗品3.50g，经5％乙醇水溶液重结晶得到目标产物I-22，白色固体3.05g，理论产量4.66g，总收率65.5％。
实施例13
7-氯-1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-6-氟-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的制备(化合物I-26)
以上述制备的化合物I-3为原料，具体实施过程如下：
50ml单口玻璃瓶中加入化合物I-3(1.89g，4mmol)，5％氢氧化钠溶液(16.0g)，磁力搅拌下升温回流3h，反应液变澄清。降温至30℃以下，滴加15％的盐酸调节至中性，过滤，滤饼经真空干燥后得白色粉末1.47g，即为化合物I-20，理论产量1.78g，收率82.6％。
1H NMR(CDCl3,600MHz):δ14.37(brs,1H),8.76(s,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.42(m,2H),7.38-7.36(m,2H),7.25-7.21(m,3H),7.12-7.10(m,2H)。
实施例14
7-氯-1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-6-氟-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的制备(化合物I-28)
以上述制备的化合物I-11为原料，方法同实施例13，区别在于：在制备过程中，改变氢氧化钠的浓度，由实施例13的5％溶液16.0g变为10％溶液16.0g。
化合物I-11投料量为(1.87g，4mmol)。得到白色粉末1.34g，即为化合物I-28，理论产量1.76g，收率76.1％。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz):δ14.79(brs,0.51H),8.61(s,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.58-7.56(m,2H),7.13-7.01(m,7H)。
实施例15
7-氯-1-(4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基)-6-氟-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的制备(化合物I-29)
以上述制备的化合物I-12为原料，方法同实施例13，区别在于：在制备过程中，改变反应回流时间，由实施例13的3h变为6h。
化合物I-12的投料量为2.09g，4mmol。得白色粉末1.48g，即为化合物I-29，理论产量2.08g，收率71.2％。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz):δ14.65(brs,0.32H),8.67(s,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.70-7.68(m,2H),7.46-7.44(m,2H),7.33-7.29(m,5H)。
实施例16
杀菌活性测试
为了明确所合成化合物的实用性，选取部分化合物为代表，采用常规方法进行杀菌活性测定。具体操作程序如下：
在超净台里，将保存菌种转接至斜面试管，置37℃温箱培养24h，然后取出低温保藏，备抗菌实验用。用接种环轻刮转接后生长良好的菌落，至液体培养基中，摇晃，混匀，置37℃温箱培养24h。将培养基倒入平板，每板约15mL左右，水平放置，凝固后倒置放入37℃温箱中，2d后观察是否有菌落生长，若没有则可供下一步实验使用，否则需重新倒平板。用移液管移取0.5ml菌悬液注入平板，放置5min左右后用涂布棒涂布均匀，每种菌设置两个重复平板。在超净台里，将平板平均分区，设置平行组。每张滤纸片(直径6mm)为一贴，用镊子夹着滤纸片在样品中轻轻蘸一下后，取出贴在平板的指定位置，轻摁一下使滤纸片牢固。放入(倒置)培养箱中培养，设定温度37℃，培养24h后观察并记录结果。抗菌活性测试具体结果见表2：
表2化合物抑菌活性测试
Figure BDA0002347408340000131
a：滤纸片的直径为6mm，样品浓度为10mg/mL；b：耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌；c：对照组为盐酸左氧氟沙星*，对照浓度为5mg/mL。
实施例17
抗肿瘤活性测试
对于该类化合物的抗肿瘤活性测试，以常见的三种肿瘤细胞为研究对象，分别为非小细胞肺癌细胞(HCC827)、肺癌细胞(A549)和肝癌细胞(HepG2)，在制备的新型喹诺酮类衍生物的作用下观察细胞的生长情况，并用MTT法测定肿瘤细胞的增殖情况。
具体操作如下：将肿瘤细胞按一定的细胞量接种于96孔培养板内，细胞密度为2×104个/ml；37℃，CO2浓度5％的培养箱中过夜后，加入所筛样品(样品浓度参照表1，加药组加10μL/孔相应浓度药物，对照组加10μL/孔PBS)，培养44h后，加入10μL/孔MTT继续培养4h，用DMSO溶解，震摇，570nm酶标仪下进行检测。
以实施例1、7和13制得的新型喹诺酮衍生物以及对照组阳性药紫杉醇，测试对三种肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50，测试结果如表3所示。
表3抗肿瘤活性测试
Figure BDA0002347408340000141
通过实验我们发现合成的新型喹诺酮类衍生物具有抑制HCC827(非小细胞肺癌细胞)和HepG2(人肝癌细胞)肿瘤细胞的功能，对A549(肺癌细胞)抑制效果不大。与抑制该肿瘤细胞的目前通用的阳性药紫杉醇有一定的差距，但也可以反应出我们设计的新型喹诺酮类衍生物存在抑制功能，对其它肿瘤细胞也有可能存在抑制活性，具有一定的应用前景。

Claims (10)

1.一种喹诺酮类衍生物，其特征在于结构式如(I)所示：
Figure FDA0002347408330000011
其中，n为数字0或1；
R1、R2、R3分别为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C5～C6环烷基、C1～C6烷基氧基、C1～C6羟基亚烷基、C1～C6烷基巯基、C1～C6巯基亚烷基、C1～C6烷基氨基、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、一氟甲基、一氟甲氧基中的一种；
R4为氢、C1～C6烷基、C5～C6环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基中的一种；
R5、R6、R7、R8分别为氢、C1～C3烷基、卤素、腈基、硝基中的一种。
2.根据权利要求1所述的喹诺酮类衍生物，其特征在于其结构式相应于式(I-a)所示：
Figure FDA0002347408330000012
其中，R1、R2分别为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C5～C6环烷基、C1～C6烷基氧基、C1～C6羟基亚烷基、C1～C6烷基巯基、C1～C6巯基亚烷基、C1～C6烷基氨基、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、一氟甲基、一氟甲氧基中的一种；
R4为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基中的一种；
R5、R6、R7和R8分别为氢、卤素、腈基、硝基中的一种。
3.根据权利要求1所述的喹诺酮类衍生物，其特征在于其结构式相应于式(I-b)所示：
Figure FDA0002347408330000021
其中，R1、R2分别为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基中的一种；R4为氢、甲基、乙基中的一种；R6为氟，R7为氯。
4.一种权利要求1所述喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(a)在有机溶剂中，路易斯酸催化下化合物式(II)与水反应，得到中间产物A；
Figure FDA0002347408330000022
(b)上述反应体系中先加入第一缚酸剂和式(III)所示的原料混合反应，然后加入式(IV)所示的二苯醚胺类化合物，反应得到中间产物B；
Figure FDA0002347408330000023
(c)上述反应步骤(b)制得的反应体系中再加入第二缚酸剂和负载催化剂，进行环合反应得到目标化合物式(I)。
5.根据权利要求4所述喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(a)所述路易斯酸为FeCl3、FeBr3或AlCl3，化合物式(II)与水的摩尔配比为1：1～10；所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、六甲基磷酰胺、乙腈、二乙二醇二甲醚中的一种或二种以上任意组合。
6.根据权利要求4所述喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(b)所述第一缚酸剂选自有机碱类，所述有机碱选自如式(V)所示的化合物、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、四甲基乙二胺、中的一种或二种以上任意组合；
Figure FDA0002347408330000031
其中，R9、R10和R11分别为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基中的一种或二种以上任意组合。
7.根据权利要求4所述喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(c)所述第二缚酸剂选自无机碱类，所述无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或二种以上任意组合。
8.根据权利要求4所述喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于：所述负载催化剂的载体为壳聚糖，金属催化剂为醋酸镍、硫酸镍、氯化镍、溴化镍、碘化镍中的一种；制备的负载催化剂为CS@Ni(OAc)2、CS@NiSO4、CS@NiCl2、CS@NiBr2或CS@NiI2；所述负载催化剂与式(II)的质量比为1：1.0～100。
9.根据权利要求4所述喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于：式(II)、(III)、(IV)、路易斯酸、第一缚酸剂和第二缚酸剂的摩尔配比为1：1～3.0：1～3.0：0.05～1.0：1.0～5.0：1.0～5.0；步骤(a)的反应条件为：0～100℃下，反应0～3小时；步骤(b)的反应条件为：0～100℃下，反应1～10小时；步骤(c)的反应条件为：0～150℃下，反应1～20小时。
10.权利要求1所述喹诺酮类衍生物在抗菌药物、抗肿瘤药物中的应用。
CN201911400744.1A 2019-12-30 2019-12-30 一种喹诺酮类衍生物及其制备方法和应用 Active CN111018778B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911400744.1A CN111018778B (zh) 2019-12-30 2019-12-30 一种喹诺酮类衍生物及其制备方法和应用
US16/828,446 US11161818B2 (en) 2019-12-30 2020-03-24 Quinolone derivatives, preparation methods and application thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911400744.1A CN111018778B (zh) 2019-12-30 2019-12-30 一种喹诺酮类衍生物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111018778A true CN111018778A (zh) 2020-04-17
CN111018778B CN111018778B (zh) 2020-11-06

Family

ID=70196525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911400744.1A Active CN111018778B (zh) 2019-12-30 2019-12-30 一种喹诺酮类衍生物及其制备方法和应用

Country Status (2)

Country Link
US (1) US11161818B2 (zh)
CN (1) CN111018778B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116444491A (zh) * 2023-03-30 2023-07-18 浙江工业大学 一种喹诺酮类衍生物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101638385A (zh) * 2009-08-25 2010-02-03 杭州师范大学 一种新型喹诺酮类衍生物及其制备和应用
WO2013157018A1 (en) * 2012-04-18 2013-10-24 Indian Institute Of Technology Madras A process for the preparation of the core structure in quinolone and napthyridone class of antibiotics

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE475650T1 (de) * 2005-12-05 2010-08-15 Merck Sharp & Dohme Positive allosterische chinolon-m1- rezeptormodulatoren

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101638385A (zh) * 2009-08-25 2010-02-03 杭州师范大学 一种新型喹诺酮类衍生物及其制备和应用
WO2013157018A1 (en) * 2012-04-18 2013-10-24 Indian Institute Of Technology Madras A process for the preparation of the core structure in quinolone and napthyridone class of antibiotics

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘娟 等: "新型喹诺酮类化合物的合成及生物活性研究", 《中国化学会第二十七届学术年会论文集》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116444491A (zh) * 2023-03-30 2023-07-18 浙江工业大学 一种喹诺酮类衍生物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
US11161818B2 (en) 2021-11-02
US20210198207A1 (en) 2021-07-01
CN111018778B (zh) 2020-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103275018B (zh) 4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲酰氨基喹唑啉类化合物及制备和应用
CN104955811B (zh) 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
CN109761960B (zh) 抗耐药抗肿瘤egfr抑制剂的制备方法
WO2015007249A1 (zh) N-烷基色胺酮衍生物及其制备方法和应用
JPWO2014017515A1 (ja) ４−［５−（ピリジン−４−イル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの結晶多形およびその製造方法
CN114524799B (zh) 一种hdac抑制剂及其制备方法和用途
WO2018214866A1 (zh) 一种氮杂芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用
CN107573327B (zh) 吲唑-甲酰胺-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN106674128A (zh) 一类具抗肿瘤活性的甘草查尔酮a硫脲嘧啶类衍生物及其合成方法
CN102249997A (zh) 一组具有抗肿瘤活性的4-取代苯氨基喹啉化合物
CN111018778A (zh) 一种喹诺酮类衍生物及其制备方法和应用
CN103922992B (zh) 一种抗癌活性吲哚酮衍生物、合成方法及其用途
CN106674129A (zh) 一类具抗肿瘤活性的甘草查尔酮a二氢氨基嘧啶类化合物及其合成方法
CN103896918A (zh) 化合物及其制备方法和用途
CN104586842B (zh) 一种抗癌活性吲哚衍生物、合成方法及其用途
CN103910643B (zh) 一种抗癌活性甲酮衍生物、合成方法及其用途
CN104059062B (zh) 含苯并噻唑和三唑双杂环的稠环化合物及其应用
CN103254141A (zh) 4-[4-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉类化合物及制备和应用
CN104817535A (zh) 一种喹啉酮衍生物及其合成方法及应用
CN115490689B (zh) 不可逆krasg12c抑制剂的制备及其应用
CN103254143B (zh) 4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉类化合物及制备和应用
CN106008559A (zh) 取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺
CN104230786B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的含吲哚结构的化合物及其合成方法
CN115385896B (zh) 一种csf-1r抑制剂中间体或其酸式盐的制备方法
CN109516957A (zh) Nl-101多晶型及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant