HU221803B1 - Azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék és savaddíciós sói - Google Patents
Azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék és savaddíciós sói Download PDFInfo
- Publication number
- HU221803B1 HU221803B1 HU9802439A HU9802439A HU221803B1 HU 221803 B1 HU221803 B1 HU 221803B1 HU 9802439 A HU9802439 A HU 9802439A HU 9802439 A HU9802439 A HU 9802439A HU 221803 B1 HU221803 B1 HU 221803B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- azithromycin
- acid
- addition salts
- acid addition
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims abstract description 16
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 6
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 6
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 4
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 4
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 benzyl formic acid ester Chemical class 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000006265 spirocyclization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC(O)=O RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKAVHPRGGAUFDN-JTQLBUQXSA-N 24464-30-0 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]2(C)O[C@]3([C@@H]([C@H]2O)C)[C@H](C)C[C@](O3)(C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 YKAVHPRGGAUFDN-JTQLBUQXSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CSC(N)=N1 VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 0 CNC(CC(*)O*)*(*)=C Chemical compound CNC(CC(*)O*)*(*)=C 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229960004924 azithromycin dihydrate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
A találmány tárgya (I) képletű azitromicin A O-benzil-oxi-karbonil-származék és savaddíciós sói. A találmány szerinti vegyületekkiindulási anyagként alkalmazhatók antibakteriális hatású (1) képletűazitromicin A O-származékok előállításánál. ŕ
Description
A találmány új (I) képletű azitromicin A O-benzil-oxikarbonil-származékra, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóira vonatkozik.
Az új azitromicin A O-származék kiindulási anyagként alkalmazható az azalidok körébe tartozó azitromicin A O-metil-származékok előállításánál, amelyek előnyös antibakteriális szerek.
Az eritromicin A egy makrolid antibiotikum, amelynek szerkezete egy 14 tagú aglikongyűrű, amely a C-9 helyzetben ketocsoportot tartalmaz (lásd 2 653 899 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), és ezt a vegyületet az egyik leghatásosabb makrolid antibiotikumként ismerik humán fertőzések kezelésére. Ismert azonban, hogy ez a vegyület könnyen anhidroeritromicinné alakul, amely egy C-6/C-19 inaktív metabolit spiroketál szerkezettel (Kurath és mtársai, Experientia 1971, 27 362). Ismeretes, hogy az eritromicin A spirociklizálódását sikeresen meg lehet akadályozni a C-9 ketonok kémiai transzformációjával, amikor is C-9 oximokat (Djokic S. és mtársai, Tetrahedron Lett., 1967, 1945) vagy C-9(R) és C-9(S) aminokat nyernek (Egan R. S. és mtársai, J. Org. Chem., 1974, 39 2492) vagy pedig megakadályozható még a C9 ketoncsoport eliminációjával, amikor is az aglikongyűrű kitágul (4 328 334 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Az eritromicin A oxim Beckmann-féle átrendezésével, majd a kapott imino-éter redukálásával (Djokic S. és mtársai, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1986, 1881) ll-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-t nyernek (9-dezoxo-9A-aza-9aza-9a-homo-eritromicin A), amely az első 15 tagú makrolid antibiotikum az azalidcsoportban. Ha a módosított Eschweiler-Clarkeljárással az újonnan bevezetett szekunder aminocsoportot az aglikongyűrűben formaldehiddel hangyasav jelenlétében metilezik (892357 számú belga szabadalmi leírás), vagy pedig az aminocsoportot védik Noxiddá való alakítással, majd alkilezik, és a kapott Noxidot redukálják (4 474 768 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) N-metil-ll-aza-10-dezoxo-10-dihidroeritromicin A-t (9-dezoxo-9a-aza-9ametil-9a-homoeritromicin A), (IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979, 68-70. 459, 500-503) nyernek, amelyet azitromicin név alatt klinikailag teszteltek. Összehasonlítva az eredeti antibiotikummal, az azitromicin a savas közegben megnövekedett stabilitás mellett még megnövekedett in vitro aktivitással is rendelkezik Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben, és jelentősen nagyobb koncentrációt mutat a szövetekben, és még jelenleg is vizsgálják azt a lehetőséget, hogy napi egyszeri dózisban adagolják (Ratshema J. és mtársai, Antimicrob. Agents Chemoter., 1987, 31, 1939).
Ismeretes továbbá, hogy az eritromicin A C-6/C-12 spirociklizálását sikeresen meg lehet akadályozni az aglikongyűrű C-6 helyzetében lévő hidroxilcsoport Ometilezésével (4 331 803 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ha az eritromicin A-t benzil-hangyasav-észterrel reagáltatják, majd a kapott 2’0,3 ’ -N-bisz(benzil-oxi-karbonil)-származékot metilezik, a 2’- és 3'-helyzetekben lévő védőcsoportokat eltávolítják, valamint 3’-metil-amino-csoportot reduktív körülmények között N-metilezik, a 6-O-metil-eritromicin A mellett jelentős mennyiségben 11-O-metil- és 6,11-di-O-metil-eritromicin A is képződik (Morimoto S. és mtársai, J. Antibiotics 1984,37,187).
Nagy szelektivitást lehet elérni, ha a C-9 ketonokat előzetesen oximálják, és a megfelelő szubsztituált vagy nem szubsztituált benzil-oximino-származékokat O-metilezik (4 680 368 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A 6-O-metil-eritromicin A-t klinikailag klaritromicin néven tesztelték. Összehasonlítva az eritromicin A-val a klaritromicin megnövekedett in vitro aktivitást mutat Gram-pozitív mikroorganizmusokkal szemben (Kirist H. A. és mtársai, Antimicrobial Agents and Chemother., 1989, 1419).
A technika állásában nem található utalás az azitromicin A O-metil-származékaira.
Felismertük, hogy ezeket a vegyületeket, amelyeket az (1) általános képlettel írunk le, előnyösen állíthatjuk elő a találmány szerinti (I) képletű vegyületből kiindulva.
Az (1) általános képletű azitromicin A O-metil-származékok képletében la Rí, R2 jelentése CO2CH2C6H5, R3 jelentése CH3, R4, R5 jelentése H, lb Rí, R2 jelentése CO2CH2C6H5, R3, R4 jelentése CH3, R5 jelentése H, le Rí, R2 jelentése CO2CH2C6H5, R3, R5 jelentése H, R4 jelentése CH3, ld Rí, R2 jelentése CO2CH2C6H5, R3, R4, R5 jelentése CH3, le Rí, R2, R4, R5 jelentése H, R3 jelentése CH3, lf Rí, R2, R5 jelentése H, R3, R4 jelentése CH3, lg R*, R2, R3, R5 jelentése H, R4 jelentése CH3, lh Rí, R2 jelentése H, R3, R4, R5 jelentése CH3, li Rí, R4, R5 jelentése H, R2, R3 jelentése CH3, lj Rí, R5 jelentése H, R2, R3, R4 jelentése CH3, lk Rí, R3, R5 jelentése H, R2, R4 jelentése CH3,
Rí, H, R2, R3, R4, R3 jelentése CH3.
A találmány szerinti azitromicin A O-származékot az (I) képlettel írjuk le.
A találmány szerinti (I) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (Γ) általános képletnek megfelelő azitromicint vagy dihidrátját - ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése -CH3 csoport - benzil-klór-hangyasav-észterrel reagáltatunk, és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik az azonos elsőbbségű, 215 158 lajstromszámú, T 62 307 számon közzétett magyar szabadalmi leírás.
Az (I) képletű vegyületek előállítása során végbemenő demetilezési reakció ismert például a következő publikációból: JACS, 1955, 77, 3104. old.
A kiindulási vegyületeket például a következő irodalmi helyen ismertetik: (Djokic S. és mtársai, J. Chem. Research, (S), 1988,152-153, (M) 1988,1239-12 621).
A találmány szerinti (I) képletű vegyületet feleslegben metilezőszerrel reagáltatva nyeljük a fentiek szerinti (1) általános képletű vegyületeket az (la)-(ld)
HU 221 803 Β1 képletű vegyületek keverékének formájában, amely keveréket kromatografálással választhatunk szét. Az (1) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik a 208 836 lajstromszámú, T 59 935 számon közzétett azonos elsőbbségű, magyar szabadalmi leírás.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításánál a kiindulási vegyületet a benzil-klór-hangyasav-észterrel előnyösen bázis, így például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében reagáltatjuk, előnyösen inért oldószerben, például benzolban. A reakció-hőmérséklet 25-60 °C közötti érték, a reakcióidő 3-24 óra.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) képletű vegyidet savaddíciós sói is, ezek előállítását úgy végezzük, hogy az (I) képletű azitromicin A O-származékot legalább ekvimoláris mennyiségű szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk. Savként a következőket alkalmazhatjuk például: sósav, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, maleinsav, citromsav, etil-borostyánkősav, borostyánkősav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, laurilszulfonsav. A kapott savaddíciós sókat szűréssel választjuk el, amennyiben azok az alkalmazott oldószerben oldhatatlanok, vagy kicsapjuk a kapott terméket nem oldó oldószerrel vagy pedig liofilizálással nyeljük ki.
A találmányt közelebbről a következő, nem korlátozó példákkal mutatjuk be.
7. példa ’-0,3 ’-N-bisz(Benzil-oxi-karbonil)-N-dezmetilazitromicin A (1)
A módszer g (0,038 mól) azitromicin-dihidrátot feloldunk 140 ml vízmentes benzolban, hozzáadagolunk 48 g nátrium-hidrogén-karbonátot, a keveréket keverés közben 55-60 °C-ra melegítjük, majd cseppenként hozzáadagolunk 1 óra leforgása alatt 75 ml (89,63 g, 0,53 mól) benzil-klór-hangyasav-észtert. A reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A benzolos szuszpenziót ezután háromszor 150 ml 0,25 n sósavval extraháljuk, a benzolos fázist kalcium-kloridon szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó sűrű olajos anyagot cseppenként erőteljes keverés közben
500 ml hűtött petrol-éterhez adagoljuk, a kapott szuszpenziót hűtés közben 4 órán át keverjük, majd a kiváló csapadékot szűrjük, petroléterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 27,5 g (71,6%) cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet éter/petrol-éter elegyből átkristályosítunk, ily módon nyerjük a tiszta terméket, olvadáspont 148-54 °C. EI-MS: m/s 1003 (M+)
TLC: CH2C12/CH3OH/NH4OH=90/9/0,5; Rf= 0,704 IR(CHC13): 3510, 3350, 2960, 1740, 1690, 1605,
1450, 1380, 1330, 1290, 1255, 1160, 1115, 1050, 995 cm-1 iH-NMR(CDCl3): 2,301 (3H, 9a-NCH3), 2,844, 2,802 (3H, 3’-NCH3), 3,397 (3H, 3”-OCH3)
13C-NMR (CDClj): 177,260 (C-l), 100,115 (C-l ’), 95,149 (C-l”), 75,028 (C-6), 74,607 (C-12), 69,415 (C-9), 64,617 (C-10), 36,964 (9a-NCH3) és 26,016 (C—8) ppm
B módszer ml vízmentes benzolban feloldunk 30 ml (0,21 mól) benzil-klór-hangyasav-észtert, keverés közben hozzáadagolunk 22 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd lassan 3 óra leforgása alatt 15 g (0,019 mól) azitromicint. Amikor a teljes azitromicin mennyisége kb. háromnegyed részét beadagoltuk, további 15 ml (0,016 mól) benzil-klór-hangyasav-észtert adagolunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd szűrjük, a szűrletet háromszor 100 ml 0,25 n sósavval extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyaghoz petrolétert adagolunk, amikor is nyers 2’-0,3’-N-bisz(benzil-oxi-karbonil)-N-dezmetilazitromicin A válik ki, ezt a csapadékot szűrjük, és rögtön 50 ml hideg éterben szuszpendáljuk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a csapadékot szűrjük, szárítjuk, amikor is 8,67 g (43,09%) TLCmódszerrel vizsgált homogén terméket nyerünk, amelynek fizikai, kémiai jellemzői azonosak az előzőekben A módszernél leírtak szerint nyert termékkel.
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONT (I) képletű azitromicin A O-származék és savaddíciós sói.HU 221 803 B1 Int. Cl.7: C 07 H 17/02Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törőcsik Zsuzsanna főosztályvezető-helyettes Windor Bt., Budapest
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU140990 | 1990-07-18 | ||
| HU9202619A HU215158B (hu) | 1990-07-18 | 1991-07-18 | Eljárás egy azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék előállítására |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9802439D0 HU9802439D0 (en) | 1998-12-28 |
| HU221803B1 true HU221803B1 (hu) | 2003-01-28 |
Family
ID=25554060
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202619A HU215158B (hu) | 1990-07-18 | 1991-07-18 | Eljárás egy azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék előállítására |
| HU912408A HUT59935A (en) | 1990-07-18 | 1991-07-18 | Process for producing o-methyl-derivatives of azitormycin a and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HU9802439A HU221803B1 (hu) | 1990-07-18 | 1991-07-18 | Azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék és savaddíciós sói |
| HU95P/P00748P HU211659A9 (en) | 1990-07-18 | 1995-07-03 | O-methyl derivatives of azithromycin a |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202619A HU215158B (hu) | 1990-07-18 | 1991-07-18 | Eljárás egy azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék előállítására |
| HU912408A HUT59935A (en) | 1990-07-18 | 1991-07-18 | Process for producing o-methyl-derivatives of azitormycin a and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00748P HU211659A9 (en) | 1990-07-18 | 1995-07-03 | O-methyl derivatives of azithromycin a |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5250518A (hu) |
| EP (1) | EP0467331B1 (hu) |
| JP (1) | JP2657132B2 (hu) |
| CN (1) | CN1029738C (hu) |
| AT (1) | ATE129715T1 (hu) |
| BG (1) | BG60593B1 (hu) |
| CA (1) | CA2046956C (hu) |
| CZ (1) | CZ280640B6 (hu) |
| DE (1) | DE69114198T2 (hu) |
| DK (1) | DK0467331T3 (hu) |
| ES (1) | ES2081397T3 (hu) |
| GR (1) | GR3018330T3 (hu) |
| HR (1) | HRP920491B1 (hu) |
| HU (4) | HU215158B (hu) |
| PL (1) | PL166379B1 (hu) |
| RO (1) | RO109338B1 (hu) |
| RU (1) | RU2045533C1 (hu) |
| SI (1) | SI9011409A (hu) |
| SK (1) | SK279075B6 (hu) |
| UA (1) | UA27105A1 (hu) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP930014A2 (en) * | 1993-01-08 | 1994-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates |
| HRP931480B1 (en) * | 1993-12-08 | 1997-08-31 | Sour Pliva | 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
| US5605889A (en) * | 1994-04-29 | 1997-02-25 | Pfizer Inc. | Method of administering azithromycin |
| ES2279242T3 (es) * | 1997-10-16 | 2007-08-16 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | Nuevos 3,6-hemicetales de la clase de las 9a-azalidas. |
| US6861411B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-03-01 | Pfizer, Inc. | Method of treating eye infections with azithromycin |
| TW546302B (en) * | 1998-05-08 | 2003-08-11 | Biochemie Sa | Improvements in macrolide production |
| UA70972C2 (uk) | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
| HRP980646B1 (en) * | 1998-12-30 | 2008-02-29 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | Novel oleandomycin derivatives |
| US7056893B2 (en) | 1999-03-31 | 2006-06-06 | Insite Vision, Inc. | Topical treatment for prevention of ocular infections |
| US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
| HRP990116B1 (en) * | 1999-04-20 | 2007-10-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | NOVEL 8a AND 9a- 15-MEMBERED LACTAMES |
| US6465437B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-10-15 | Pfizer Inc. | Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
| US6787342B2 (en) | 2000-02-16 | 2004-09-07 | Merial Limited | Paste formulations |
| CA2419873A1 (en) | 2000-08-23 | 2002-02-28 | Wockhardt Limited | Process for preparation of anhydrous azithromycin |
| HRP20010301A2 (en) * | 2001-04-27 | 2001-12-31 | Pliva D D | New therapeutic indication for azithromycin in the treatment of non-infective inflammatory diseases |
| US7271154B2 (en) | 2002-02-15 | 2007-09-18 | Merckle Gmbh | Antibiotic conjugates |
| AU2003215245A1 (en) | 2002-02-15 | 2003-09-09 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| AU2003219770B2 (en) | 2002-02-15 | 2008-10-09 | Merckle Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| ITMI20022292A1 (it) * | 2002-10-29 | 2004-04-30 | Zambon Spa | 9a-azalidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| US7435805B2 (en) | 2003-05-30 | 2008-10-14 | Glaxpsmithkline Istrazivacki | O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation |
| AU2003264910A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-21 | Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. | Process for selective alkylation of macrolide and azalide derivatives |
| WO2005021567A1 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-10 | Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. | O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation |
| US7468428B2 (en) | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| US8080529B2 (en) * | 2005-01-13 | 2011-12-20 | Glaxo Group Limited | Macrolides with anti-inflammatory activity |
| US8362086B2 (en) | 2005-08-19 | 2013-01-29 | Merial Limited | Long acting injectable formulations |
| EP2384332A1 (en) | 2009-01-30 | 2011-11-09 | Glaxo Group Limited | 9-deoxo- 9a-methyl- 9a- aza- 9a-h0m0erythr0mycin a derivatives for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases |
| MA32997B1 (fr) * | 2009-01-30 | 2012-01-02 | Glaxo Group Ltd | Macrolide anti-inflammatoire |
| CN101830949B (zh) * | 2009-03-13 | 2012-05-23 | 上海医药工业研究院 | 一种阿奇霉素衍生物、其中间体及其制备方法和应用 |
| WO2011131749A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Glaxo Group Limited | New 14 and 15 membered macrolides for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases |
| CN102952166A (zh) * | 2011-08-28 | 2013-03-06 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 聚合物支载硼氢阴离子还原剂合成阿奇霉素中间体的方法 |
| WO2013148874A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Burnet Michael W | Anti-inflammatory macrolides |
| GB201608236D0 (en) | 2016-05-11 | 2016-06-22 | Fidelta D O O | Seco macrolide compounds |
| WO2018193117A1 (en) * | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Novintum Biotechnology Gmbh | Azithromycin derivatives containing a phosphonium ion as anticancer agents |
| JP2020517749A (ja) * | 2017-04-20 | 2020-06-18 | ライジング タイド ファウンデーション | 抗がん剤としてホスホニウムイオンを含むアジスロマイシン誘導体 |
| WO2018195446A1 (en) | 2017-04-21 | 2018-10-25 | Lisanti Michael P | Targeting hypoxic cancer stem cells (cscs) with doxycycline: implications for improving anti-angiogenic therapy |
| CA3060510A1 (en) | 2017-04-21 | 2018-10-25 | Lunella Biotech, Inc. | Vitamin c and doxycycline: a synthetic lethal combination therapy for eradicating cancer stem cells (cscs) |
| EP3624897A4 (en) | 2017-05-19 | 2021-07-14 | Lunella Biotech, Inc. | COMPANION DIAGNOSIS FOR MITOCHONDRIAL INHIBITORS |
| CA3063717C (en) | 2017-05-19 | 2021-08-24 | Lunella Biotech, Inc. | Antimitoscins: targeted inhibitors of mitochondrial biogenesis for eradicating cancer stem cells |
| AU2018292283B2 (en) | 2017-06-26 | 2020-07-23 | Lunella Biotech, Inc. | Mitoketoscins: mitochondrial-based therapeutics targeting ketone metabolism in cancer cells |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
| EP0184921A3 (en) * | 1984-12-08 | 1986-10-29 | Beecham Group Plc | Erythromycin derivatives |
| US4833236A (en) * | 1986-05-02 | 1989-05-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin derivatives |
| WO1989002271A1 (en) * | 1987-09-10 | 1989-03-23 | Pfizer | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
-
1990
- 1990-07-18 SI SI9011409A patent/SI9011409A/sl not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-07-06 SK SK2195-91A patent/SK279075B6/sk unknown
- 1991-07-12 CA CA002046956A patent/CA2046956C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-16 RO RO148016A patent/RO109338B1/ro unknown
- 1991-07-16 CZ CS912195A patent/CZ280640B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-07-17 DK DK91111948.5T patent/DK0467331T3/da active
- 1991-07-17 EP EP91111948A patent/EP0467331B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-17 ES ES91111948T patent/ES2081397T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-17 BG BG94837A patent/BG60593B1/bg unknown
- 1991-07-17 UA UA5001127A patent/UA27105A1/uk unknown
- 1991-07-17 AT AT91111948T patent/ATE129715T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-17 DE DE69114198T patent/DE69114198T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-17 RU SU915001127A patent/RU2045533C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 HU HU9202619A patent/HU215158B/hu unknown
- 1991-07-18 HU HU912408A patent/HUT59935A/hu unknown
- 1991-07-18 CN CN91104907A patent/CN1029738C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-18 HU HU9802439A patent/HU221803B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 PL PL91291130A patent/PL166379B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 JP JP3178514A patent/JP2657132B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-18 US US07/731,781 patent/US5250518A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-09-25 HR HRP-1409/90A patent/HRP920491B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-03 HU HU95P/P00748P patent/HU211659A9/hu unknown
- 1995-12-07 GR GR950403439T patent/GR3018330T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ280640B6 (cs) | 1996-03-13 |
| GR3018330T3 (en) | 1996-03-31 |
| CN1029738C (zh) | 1995-09-13 |
| HU9202619D0 (en) | 1992-12-28 |
| RU2045533C1 (ru) | 1995-10-10 |
| HRP920491A2 (en) | 1994-08-31 |
| HUT59935A (en) | 1992-07-28 |
| HU9802439D0 (en) | 1998-12-28 |
| PL166379B1 (en) | 1995-05-31 |
| BG60593B1 (bg) | 1995-09-29 |
| US5250518A (en) | 1993-10-05 |
| CA2046956C (en) | 1999-01-05 |
| ES2081397T3 (es) | 1996-03-01 |
| DE69114198T2 (de) | 1996-06-27 |
| JP2657132B2 (ja) | 1997-09-24 |
| CA2046956A1 (en) | 1992-01-19 |
| HRP920491B1 (en) | 1998-10-31 |
| EP0467331B1 (en) | 1995-11-02 |
| CS219591A3 (en) | 1992-03-18 |
| SI9011409A (en) | 1995-10-31 |
| HU215158B (hu) | 1998-12-28 |
| ATE129715T1 (de) | 1995-11-15 |
| SK279075B6 (sk) | 1998-06-03 |
| PL291130A1 (en) | 1992-11-16 |
| HUT62307A (en) | 1993-04-28 |
| CN1059728A (zh) | 1992-03-25 |
| DK0467331T3 (da) | 1996-02-05 |
| EP0467331A1 (en) | 1992-01-22 |
| RO109338B1 (ro) | 1995-01-30 |
| BG94837A (bg) | 1993-12-24 |
| DE69114198D1 (de) | 1995-12-07 |
| HU912408D0 (en) | 1991-12-30 |
| JPH05132497A (ja) | 1993-05-28 |
| UA27105A1 (uk) | 2000-02-28 |
| HU211659A9 (en) | 1995-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU221803B1 (hu) | Azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék és savaddíciós sói | |
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| HU193886B (en) | Process for preparing epimer azahomoerythromycin a derivatives | |
| US6110965A (en) | Ketolides from the class of 15-membered lactams | |
| FR2745290A1 (fr) | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| SK5522000A3 (en) | 3,6-hemiketals from the class of 9a-azalides | |
| JP3131546B2 (ja) | ９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−（Ｎ′−カルバモイル）及び９ａ−Ｎ−（Ｎ′−チオカルバモイル）誘導体 | |
| JP3056035B2 (ja) | ９−デオキソ−９ａ−アザ−１１−デオキシ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ ９ａ，１１−環式カルバメート | |
| AP739A (en) | Erythromycin A 9-0-oxime derivatives endowed with antibiotic activity. | |
| EP0503932B1 (en) | 9-Deoxo-9(z)-hydroxy-iminoerythromycin A and O-derivatives thereof | |
| CA2062933C (en) | Novel process for the preparation of 9-deoxo-9(z)-hydroxyiminoerythromycin a | |
| EP1414835B1 (en) | 9a-n-[n'-(phenylsulfonyl)carbamoyl] derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin a and of 5-o-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolide a | |
| US4476298A (en) | Erythromycin A derivatives | |
| ES2202107T3 (es) | Derivados halo de 9-desoxi-9a-aza-9a-homoeritromicina a. | |
| JP2007501268A (ja) | 新規な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの３−デクラジノシル９ａ−Ｎ−カルバモイル及び９ａ−Ｎ−チオカルバモイル誘導体 | |
| EP0508726A1 (en) | Novel process for the preparation of 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a and its 8a-alkyl derivatives | |
| EP0508725A1 (en) | Novel process for the preparation of 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers | |
| EP1575969B1 (en) | SUBSTITUTED 9a-N-(N'- 4-(SULFONYL)PHENYL CARBAMOYL) DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-0-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DI-HYDRO-9A-AZA-9A-HOMOERITHRONOLIDE A | |
| JP2006507314A (ja) | ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡの置換９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体 | |
| EP0508795A1 (en) | 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers | |
| HUT74073A (en) | New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20021107 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |