HU211659A9 - O-methyl derivatives of azithromycin a - Google Patents
O-methyl derivatives of azithromycin a Download PDFInfo
- Publication number
- HU211659A9 HU211659A9 HU95P/P00748P HU9500748P HU211659A9 HU 211659 A9 HU211659 A9 HU 211659A9 HU 9500748 P HU9500748 P HU 9500748P HU 211659 A9 HU211659 A9 HU 211659A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- azithromycin
- och
- desmethyl
- nmr
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány új, szcmiszintetikus, az azalidok közé tartozó makrolid antibiotikumokra, különösen az azitromicin A O-metilszármazékaira, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóira, továbbá ezen vegyületek előállítására és intermedierjeire, valamint gyógyszerkészítmények előállításánál történő alkalmazásukra vonatkozik. Az említett származékok antibakteriális hatású szerek.
Az eritromicin A egy makrolid antibiotikum, amelynek szerkezete egy 14 tagú aglikongyűrű, amely a C-9 helyzetben ketoncsoportot tartalmaz (lásd 2 653 899 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), és ezt a vegyületet az egyik leghatásosabb makrolid antibiotikumként ismerik humán fertőzések kezelésére. Ismert azonban, hogy ez a vegyület savas közegben könnyen anhidroeritromicinné alakul, amely egy 6/C-19 inaktív metaboli spiroketál szerkezettel (Kurath és munkatársai, Experientia 1971, 27 362). Ismeretes, hogy az eritromicin A spiro-ciklizálódását sikeresen meg lehet akadályozni a C-9(S) és C-9(R) ketonok kémiai transzformációjával, amikor is C-9 oximokat (Djokic S. és munkatársai, Tetrahedron Lett., 1967, 1945) vagy C-9(R) aminokat nyernek (Egan R. S. és munkatársai, J. org. Chem., 1974, 39 2492) vagy pedig megakadályozható még a C9 ketoncsoport eliminációjával, amikor is az aglikongyűrű kitágul (4 328 334 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Az eritromicin A oxim Beckmannféle átrendezésével, majd a kapott imino-éter redukálásával (Djokic S. és munkatársai, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1986, 1881) ll-aza-10-dezoxo-10-dihidroeritromicin A-t nyernek (9-dezoxo-9a-aza-9a-homoerotrimicin A), amely az első 15 tagú makrolid antibiotikum volt az azalidcsoportban. Ha a módosított Eschweiler-Clark eljárással az újonnan bevezetett szekunder aminocsoportot az ágiikon gyűrűben formaldehiddel hangyasav jelenlétében metilezik (892357 számú belga szabadalmi leírás), vagy pedig az aminocsoportot védik N-oxiddá való alakítással, majd alkilezik és a kapott N-oxidot redukálják (4 474 768 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) N-metil-11aza-10-dezoxo-10-dihidroeritromicin A-t (9-dezoxo9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A, IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979, 68-70. 459, 500-503) nyernek, amelyet a nem védett azitromicin név alatt klinikailag teszteltek. Összehasonlítva az eredeti antibiotikummal, az azitromicin a savas közegben megnövekedett stabilitás mellett még megnövekedett in vitro aktivitással is rendelkezik gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben, és jelentősen nagyobb koncentrációt mutat a szövetekben, és még jelenleg is vizsgálják azt a lehetőséget, hogy napi egyszeri dózisban adagolják (Ratshema J. és munkatársai, Antimicrob. Agents Chemoter., 1987, 31,1939).
Ismeretes továbbá, hogy az eritromicin AC-6/C-12 spiro-ciklizálását sikeresen meg lehet akadályozni az aglikongyűrű C-6 helyzetében lévő hidroxilcsoport 0meli le zésével (4 331 803 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ha az eritromicin A-t bcnzil-hangyasav-észlerrel reagáltatják, majd a kapott
2'-0,3'-N-bisz (benz.il-oxi-karbonil)-származékol nielilezik, a 2’-és 3’-helyzetekben lévő védőcsoportokat eltávolítják, valamint 3’-metil-amino-csoportot reduktív körülmények között N-melilezik, a 6-0-melil-eritromicin A mellett jelentős mennyiségben 11 -0-nietil- és
6,1 l-di-0-metil-eritromicin A is képződik (Morimoto S. és munkatársai, J. Antibiotics 1984, 37, 187). Nagy szelektivitást lehet elérni, ha a C-9 ketonokat előzetesen oximálják és a megfelelő szubsztituált vagy nem szubsztituált benzil-oximino-származékokat 0-metilezík (4 680 368 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A6-0-metil-eritromicin A-t klinikailag a nem védett klaritromicin néven tesztelték. Összehasonlítva az eritromicin A-val a klaritromicin megnövekedett in vitro aktivitást mutat gram-pozitív mikroorganizmusokkal szemben (Kirist H. A. és munkatársai, Antimicrobial Agents and Chemother., 1989, 1419).
A technika állásában nem található utalás az azitromicin AO-metilszánnazékaira.
Találmányunk tárgya ennek megfelelően az azitromicin A O-metilszármazékai, amelyet az (I) általános képlettel írunk le, amely képletben la R'=R2=CO2CH2C6H5, R3=CH3, R4=R5=H
Ib R‘=F2=CO2CH2C6H5, R3=R4=CH3, r5=h
Ic r'=r2=co2ch2c6h5, r3=r5=h, r4=ch3
Id r'=r2=co2ch2c6h5, r3=r4=r5=ch3 le R'=R2=R4=R5=H, R3=CH3
If r'=r2=r5=h, R3=R4=CHj lg r'=r2=r3=r5=h, r4=ch3
Ih r'=r2=h, r3=r4=rs=ch3
Ii r‘=r4=r5=h, r2=r3=ch3
Ij R‘=r5=H, r2=r3=r4=ch3
Ik R'=R3=R5=H, R2=R4=CH3 π r‘=h, r2=r3=r4=r5=ch3
A találmány vonatkozik továbbá a fenti (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóira is.
A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá a fenú (I) általános képletnek megfelelő azitromicin A 0-metilszármazékok, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítási eljárása is, amelynél (II) általános képletnek megfelelő azitromicint vagy dihidrátját (Djokic S. és munkatársai, J. Chem. Research (S), 1988,152-153, (M) 1988 1239-12621), a képletben -Ha R'=H, R2=CH3 - benzil-klór-hangyasav-észterrel reagáltatunk alkalmas bázis, így például nátriumhidrogén-karbonát jelenlétében inért oldószerben, így például benzolban 25-60 °C hőmérsékleten 3-24 órán át, majd a kapott (II) általános képletnek megfelelő új, 2’-0,3’-N-bisz(benzil-oxi-karbonil)-N-dezmetil-azitro micin A-t - a képletben Ilb R’=R2=CO2CH2C6H5 1-18 mól feleslegben alkalmazott metilezőszerrel, így például metil-jodiddal, dimetil-szulfáttal, metil-metánszulfonáttal, vagy metil-p-toluolszulfonáttal metilezünk bázis, így például nátrium-hidrid, vizes káliumhidroxid vagy nátrium-hidroxid alkalmazásával, megfelelő oldószerben, így például dimetil-szulfoxidban, vagy Ν,Ν-dimetilformamidban vagy ezek reakciómért oldószerrel, így például tetrahidrofuránnal, acetonitrillel, etil-acetáttal vagy 1,2-dimetoxi-etánnal alkotott ke2
HU 211 659 A9 verőkében 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 3-30 órán át, amikor is az (I) általános képletnek megfelelő 0-metil-2’-0,3’-N-bisz(benzil-oxi-karbonil)N-dezmetil-azitromicin A vegyületek keverékét nyerjük, amely képletekben la R'^R^COjCHiQHj, R3=CH3, R4=R5=H
Ib R'=R2=CO2CH2C6H5, R3=R4=CH„ R5=H le R'=R2=CO2=CH2C6H5, R3=R5=H, R4=CH3 Id R'=R2=CO2CH2C6H5, r3=r4=r5=ch3 amely keveréket adott esetben a következőképpen kezelünk:
A) szilikagéloszlopon kromatografáljuk (Silica gél 60, Merck gyártmány, 0,2-0,053 mm, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH=90/9/0,5), amikor is a kromatográfiásan homogén (la) vegyületet (Rf=0,660), (Ib) vegyületet (Rf=0,811), (Ic) vegyületet (Rf=0,843) és (Id) (Rf=0,881) nyerjük, amelyekről ezek után a 2’-és 3’helyzetekben a védő benzil-oxi-karbonil-csoportokat hidrogenolízissel elimináljuk rövidszénláncú alkoholos, így például metanolos vagy etanolos oldatban katalizátor, így például palládium-szén vagy palládium-szénhordozós katalizátor alkalmazásával hidrogénatmoszférában 1-20 bar nyomáson keverés közben 2-10 órán át szobahőmérsékleten, majd a katalizátort leszűrjük, és a kapott terméket az ismert pH-gradiens extrakciós módszerrel (pH=5 és pH=9) a vizes oldatból megfelelő hidrofób oldószer, így például kloroform, diklór-metán vagy etilacetát alkalmazásával, amikor is az (I) általános képletű O-metil-N-dezmetil-azitromicin A származékot nyerjük, amely képletben le R^R^R^R^H, R3=CH3
If R'=R2=R5=H, r3=r4=ch3 lg r'=r2=r3=r5=h, r4=ch3 Ih R'=R2=H, R3=R4=R5=CH3 amely származékokat a 3’-metil-amino-csoporton reduktív módon N-metilezünk 1-3 ekvivalens 37%-os formaldehid alkalmazásával ekvivalens vagy kétszeres mennyiségű 98-100%-os hangyasav vagy más hidrogénforrás jelenlétében inért oldószerben, így például kloroformban vagy rövidszénláncú alkoholokban, így például metanolban vagy etanolban, rövidszénláncú ketonokban, például acetonban, a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén 2-8 órán át, majd a kapott terméket az ismert pH-gradiens extrakciós módszer (pH=5 és pH=9) alkalmazásával izoláljuk, amikor is (I) általános képletnek megfelelő O-metil-azitromicin A-származékokat nyerünk, amely képletben
Ii R‘=R4=R5=H, r2=r3=ch,
Ij R'=R5=H, r2=r3=r4=ch3
Ik R'=R3=R5=H, Rz=R4=CH3
I1R'=H, R2=R3=R4=R5=CH3 vagy
B) a 2’- és 3’-helyzetekben az előző A) pont szerinti eljárással hidrogenelízissel a benzoil-oxi-karbonil-védőcsoportokat eltávolítjuk, amikor is a 6-0-metil-(Ie), 6,11di-O-metil- (If), 11-O-meúl- (lg) és 6,ll,4-tri-O-metilN-dezmetil-azitromicin A (Ih) keverékét nyerjük, amelyet 37%-os formaldehiddel reduktív módon N-metilezünk, 98-100%-os hangyasav vagy más, az előző A) pontban ismertetett hidrogénforrás jelenlétében, amikor is 6-0-meúl-(Ii), 6,1 l-di-O-metil-(Ij), 11-O-melil- (Ik) és
6,1 l,4-tri-O-metil-azitromicin A (II) keverékét nyerjük, amelyet ezután szilikagéloszlopon kromatografálunk (CHjC1j/CH,OH/NH4OH=90/9/0.5), amikor is kromatográfiásan homogén (TLC, előzőekben említett oldószerrendszer) következő azitromicin AO-metilszármazékokat nyerünk: (Ii)=Rf 346, (Ij)=Rf 0,393, (Ik)=Rf 0,428 és (Il)=Rf0,456.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű azitromicin A O-metilszármazékokat legalább ekvimoláris mennyiségű szerves vagy szervetlen savval reagáltatunk. Savként a következőket alkalmazhatjuk például: sósav, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, maleinsav, citromsav, etil-borostyánkősav, borostyánkősav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, laurilszulfonsav. A kapott savaddíciós sókat szűréssel választjuk el, amennyiben azok az alkalmazott oldószerben oldhatatlanok, vagy kicsapjuk a kapott terméket nem oldó oldószerrel vagy pedig liofilizálással nyerjük ki.
Az (Ii)-(Il) általános képleteknek megfelelő eritromicin A O-metilszánnazékok, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik hatásos antimikróbás szerek. Az (Ii) általános képletnek megfelelő 6-O-metilazitromicin A előzetes antibakteriális in vitro hatását gram-pozitív és gram-negatív baktériumokon és klinikai izolátumokon vizsgáltuk eritromicin A-val összehasonlítva. A vizsgálatokat tűbe diluúon módszer szerint végeztük standard törzsek brain hearth bouillon tápközegben készült 24 órás tenyészeteivel és klinikai mintákból frissen izolált törzsekkel, A kapott értékeket minimális gátlási koncentrációként vagy bakteriális koncentrációként határoztuk meg (MIC és NBC, pg/ml) és az 1. és 2. táblázatban foglaltuk össze. A kapott eredményekből látható, hogy a 6-O-meúlazitromicin A valamivel nagyobb aktivitást mutat, mint az összehasonlításul alkalmazott eritromicin A.
A 3. táblázatban a 6-O-metil- (Ii), 6,11-di-O-meúl(Ij), a 11-O-metil- (Ik)és6,ll,4-tri-0-metil-azitromicin A (II) in vitro aktivitás értékeit foglaljuk össze összehasonlítva az azitromicin aktivitásával. A minimális gátló koncentráció értékeket (MIC pg/ml) standard baktériumtörzseken határoztuk meg, és az eredményekből látható, hogy a 6-O-metil-azitromicin A (Ii) kétszer olyan aktív, Bacillus subtilis NCTC 8241 és a Sarcina lutea ATCC 9341, és négyszer olyan aktív Micrococcus flavus ATCC 6538 Peselében mint az azitromicin. Jelentősen nagyobb aktivitást mutat az (Ik) képletnek megfelelő 11-O-metilazitromicin A is. Nevezetesen a vizsgált baktérium törzsek többsége 2-4-szer érzékenyebb volt, mint a kiindulási antibiotikum esetén.
A találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá a találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények is. A (Ii)-(U) képletnek megfelelő vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik felhasználhatók a humán és állatgyógyászatban egyaránt a gram-pozitív baktériumok, mikroplazmák vagy patogén baktériumok által okozott fertőzések kezelésére. A kezelésnél a (Ii)-(II) vegyületeket, valamint gyó3
HU 211 659 A9 gyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat orálisan vagy parenterálisan, így például s.c. vagy i.m. injekciók, tabletták, kapszulák, porok vagy más hasonló készítmények formájában adagoljuk. A készítményeket a gyógyszerészeti gyakorlatban ismert módszerek szerint állítjuk eló.
/. táblázat
6-0-metil-azitromicin A (li) in vitro antibakteriális hatása eritromicin A-vat összehasonlítva
| Vizsgált mikroorganizmus | Eritromicin A+ | 6-0-metil-azitromicin A (Ii) | ||
| MIC | MBC | MIC | MBC | |
| Staphilococcus atireus ATCC 6538-P | 0,2 | 0,8 | 0,2 | 0,4 |
| Streptococcus faecalis ATCC-8043 | 0,2 | 0,8 | 0,2 | 0,4 |
| Sarcine lutea ATCC-9341 | 0,2 | 0,4 | 0.1 | 0,2 |
| Escherichia coli ATCC-10536 | 50 | 50 | 1,6 | 3,2 |
| Klebsiella pneumoniae NCTC-10499 | 50 | 50 | 12,5 | 50 |
| Pseudomonas aeruginosa NCTC-10490 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| Szubsztrátum: „Brain hearth” húsleves | ||||
| Inkubálás: 24 óra, 37 C | ||||
| MIC: Minimális gátló konc. (pg/mL) | ||||
| MBC: Minimális baktericid konc. (pg/mL) |
2.táblázat
6-0-metil-azitromicin A (Ii) in vitro antibakteriális hatása eritromicin A-val összehasonlítva klinikai izolátumok esetén
| Vizsgált mikroorganizmus | Eritromicin A+ | 6-0-metil-azitromicin A (Ii)+ | ||
| MIC | MBC | MIC | MBC | |
| Staphylococcus aureus 10099 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,1 |
| Staphylococcus saprophyticus 3947 | 0,4 | 0,8 | 0,4 | 0,8 |
| Streptococcus faecalis 10390 | 0,8 | 3,1 | 0.8 | 3,1 |
| Staphylococcus aureus 10097 | 0,1 | 0,4 | 0,05 | 0,4 |
| Streptococcus pneumoniae 4050 | 0,1 | 0,4 | 0,0025 | 0,1 |
| Haemopjylus influenzáé 4028 | 0,05 | 0,2 | 0.05 | 0,2 |
| Szubsztrátum: „Brain hearth” húsleves Inkubálás: 24 óra, 37 ’C | ||||
| MIC: Minimális gáltó konc. (pg/mL MBC: Minimális baktericid konc. (pg/mL) |
HU 211 659 A9
3. táblázat
Új O-metil-azitromicin A származékok in vitro antibakteriális hatása azitromictnnel összehasonlítva
| Vizsgált törzsek | MIC = (pg/ml)+ | ||||
| ATCC 6538 P | 1,56 | 0,39 | 1,56 | 0,2 | 3,125 |
| Corynebacterium xerosts NCTC 9755 | 6,25 | 12,5 | 12,5 | 1,56 | 25,0 |
| ATCC 10240 | 0,39 | 0,79 | 0,78 | 0,1 | 3,125 |
| Bacillus subtilis NCTC 8241 | 0,39 | 0,2 | 0,78 | 0,1 | 3,125 |
| Bacillus pumilus NCTC 8241 | 0,2 | 0,2 | 0,78 | 0,05 | 3,125 |
| Bacillus cereus NCTC 10320 | 0,39 | 0,78 | 1,56 | 0,1 | 3,125 |
| Sacrina lutea ATCC 9341 | 0,05 | 0,0125 | 0,05 | 0,0125 | 0,05 |
| Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 | 0,1 | 0,1 | 1,56 | 0,1 | 3,125 |
| Staphylococcus faecalis ATCC 8043 | 0,05 | 0,05 | 0,78 | 0,05 | 0,78 |
| Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 25,0 | 200,0 |
| Escherichia coli ATCC 10536 | 0,78 | 3,125 | 6,25 | 0,78 | 6,25 |
| Szubsztrátum: „Brain hearth” húsleves | |||||
| Inkubálás: 24-48 óra, 37 'C | |||||
| Inokulálás: lQ-’-lO^cfu/mL |
A találmányt közelebbről a következő példákkal mutatjuk be.
1. példa ’-0,3 ’-N-bisz( benzil-oxi-karbonil)-N-dezmetilazitromicin A (Ilb)
A módszer g (0,038 mól) azitromicin-dihidrátot feloldunk 140 ml vízmentes benzolban, hozzáadagolunk 48 g nátrium-hidrogén-karbonátot, a keveréket keverés közben 55-60 °C-ra melegítjük, majd cseppenként hozzáadagolunk 1 óra leforgása alatt 75 ml (89,63 g, 0,53 mól) benzil-klór-hangyasav-észtert. A reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A benzolos szuszpenziót ezután háromszor 150 ml 0,25 n sósavval extraháljuk, a benzolos fázist kálcium-kloridon szántjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó sűrű olajos anyagot cseppenként erőteljes keverés közben 500 ml hűtött petrol-éterhez adagoljuk, a kapott szuszpenziót hűtés közben 4 órán át keverjük, majd a kiváló csapadékot szűrjük, petrol-éten-el mossuk, szárítjuk, amikor is 27,5 g (71,6%) cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet éter/petrol-éter elegyből átkristályosítunk, ily módon nyerjük a tiszta terméket, op. 148-54 C
EI-MS m/s 1003 (M+)
TLC, CH?Cl2/CH,OH/NH4OH=90/9/0.5 Rf=0,704
IR(CHCL3): 3510, 3350, 2960, 1740, 1690, 1605, 1450, 1380, 1330, 1290, 1255, 1160, 1115, 1050, 995 cm'1
Ή NMR (CDCI3): 2,301 (3H, 9a-NCH3), 2,844, 2,802 (3H, 3’-NCH3), 3,397 (3H, 3-OCH3) l3C NMR (CDC13); 177,260 (C-l), 100,115 (C-V), 95,149 (C-T), 75,028 (C-6), 74,607 (C-12), 69,415 (C-9), 64,617 (C-10), 36,964 (9a-NCH3) és 26,016 (C-8) ppm
B módszer ml vízmentes benzolban feloldunk 30 ml (0,21 mól) benzil-klór-hangyasav észtert, keverés közben hozzáadagolunk 22 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd lassan 3 óra leforgása alatt 15 g (0,019 mól) azitromicint. Amikor a teljes azitromicinmennyiség kb. háromnegyed részét beadagoltuk, további 15 ml (0,106 mól) benzil-klór-hangyasav-észtert adagolunk. A reakciőkeveréket szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd szűrjük, a szűrletet háromszor 100 ml 0,25 n sósavval extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyaghoz petrol-étert adagolunk, amikor is nyers 2’-0,3’-N-bisz(benzil-oxi-karbonil)-N-dezmetil-azitromicin A válik ki, ezt a csapadékot szűrjük, és rögtön 50 ml hideg éterben szuszpendáljuk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a csapadékot szűrjük, szárítjuk, amikor is 8,67 g (43,09%) homogén terméket (TLC) nyerünk, amelynek
HL! 211 659 Λ9 fizikai, kémiai jellemzői azonosak az előzőekben A módszernél leírtak szerint nyert termékkel.
2. példa
O-ineril-2 '-0.3 '-N-bisz(benzil-oxi-karbonil)-N-dezmetil-azitromicin A (la), (lb), (Ic) és (Id)
A módszer ml 1:1 dimetil-szulfoxid/tetrahidrofurán elegyben feloldunk 6 g (0,006 mól) előző 1. példa szerinti terméket, hozzáadunk 6 ml (0,106 mól) metil-jodidot, majd ezt követően további 6,6 ml (0,106 mól) metiljodidot és a kapott keverékhez ezután lassan 4 óra leforgása alatt szobahőmérsékleten 2,4 g (kb. 0,06 mól) 55-60%-os olajos nátrium-hidridet adagolunk. A szuszpenziót ezután 5 órán át keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk, telített nátrium-kloridba öntjük (100 ml), majd kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, háromszor 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, betöményítjük, amikor is 6,35 g nyers terméket nyerünk, amelyet a 9. példában leírtak szerint hidrogenelízisnek vetünk alá vagy adott esetben kromatográfiásan tisztítunk (Silica gél 60, Merck gyártmány, 0,2-0,053 mm CH2C12/CH 3OH/NH4OH=90/9/0,5).
A fentiek szerint nyert 1,5 g mennyiségű nyers termékből betöményítés és elpárologtatás után az Rf=0,881 frakcióból (TLC, fentiekkel azonos oldószerrendszer) 0,12 g kromatográfiásan tiszta (Id) képletnek megfelelő 2’-0,3’-N-bisz(benzil-oxi-karbonil)N-dezmetil-6,ll,4-tri-O-metil-azitromicin A-t nyerünk.
*H NMR (CDC13): 2,246 (3H, 9a-NCH3), 2,831, 2,798 (3H, 3’-NCHj), 3,367 (3H, 3-OCH3), 3,305 (3H,
6-OMe), 3,465 (3H, 4-OCH3) és 3,485 (3H, 11OCH3) ppm.
13C NMR (CDC13): 176,975 (C-l), 69,920 (C-9),
35,967 (9a-NCH3), 79,1 (C-6), 52,8 (6-OCH3), 89,0 (C-ll), 62,0(11-OCH3), 87,357 (C-4), 61,131 (4OCH3), 49,176 és 49,526 (3-OCH3) és 36,457 (3’-NCH3) ppm.
Az Rf 0,843 frakciók egyesítése és betöményítése után 0,32 g kromatográfiásan tiszta 2’-O,3’-Nbisz(benzil-oxi-karbonil)-N-dezmetil-ll-0-metil-azit romicin A-t (Ic) nyerünk:
EI-MS m/s 1016 (M+)
Ή NMR (CDC13): 2,239 (3H, 9a-NCH3), 2,805, 2,847 (3H, 3’-NCH3), 3,374 (3H, 3-OCH3) és 3,573 (3H, ll-OCH3)ppm.
Az Rf 0,811 frakciók betöményítése után 0,316 g (lb) képletű 2’-0,3'-N-bisz(bénzil-oxi-karbonil)-Ndezmetil-6,ll-O-metil-azitromicin A-t nyerünk: IR(CHCI3): 3570, 3490, 1740, 1690, 1455, 1380, 1330,
1295, 1260, 1200, 1160, 1120, 1095, 1055, 1005,
990,980, cm'H NMR (CDC13): 2,292 (3H, 9a-NCH3), 2,838, 2,795 (3H,3’-NCH3), 3,380 (6H, 6-OCH, és 3-OCH3) és
3,488 (3H, l Í-OCH3)ppm.
I3C NMR (CDCl,): 177,939 (C-l), 69,471 (C-9),
35,271 (9a-NCH,), 88,994 (C-ll), 52,892 (6OCH,). 61,09 (11-OCH,. 36.851 (3’-NCH,) és
49,549. 49.154 (3-OCH,) ppm.
Az Rí 0.661 frakciók betöményítése után 0.384 g (la) képletű 2’-0.3’-N-bisz(benzil-oxi-karboml)-Ndezmelil-ő-O-melil-azitromicin A-t nyerünk:
EI-MS m/s 1016 (M+)
IR (CHCi,): 3570, 3500, 2960, 2920, 1740. 1690, 1450, 1380. 1325. 1290, 1255, 1200, 1160, 1120, 1050, 995 cm'1
Ή NMR (CDCL,): 2,288 (3H, 9a-NCH3), 2,805. 2,847, (3H, 3'-NCH3). 3,380 (6H, 6-OCH3) és 3”OCH3) ppm.
13C NMR (CDCl,): 177,764 (C-l), 69,850 (C-9), 34,851 (9a-NCH3), 78,106 (C-6), 74,661 (C-ll), 73,873 (C-12) és 52,822 (6-OCH,) ppm.
B módszer g 1. példa szerinti terméket feloldunk 60 ml dimetil-szulfoxid és tetrahidrofurán 1/1 arányú elegyében, majd keverés közben 2 óra leforgása alatt 0-5 °C hőmérsékleten hozzáadagolunk 3 ml metil-jodidot és
2,1 g nátrium-hidridet (55-60%). A reakciókeveréket 1 órán át 0-5 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a szuszpenziót telített nátrium-kloridba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat telített nátriumklorid oldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, szárazra pároljuk. Az ily módon nyert 2 g terméket kromatografáljuk (szilikagél,
CH2Cl2/CH,OH/NH4OH=90/9/l,5), amikor is 0,89 g (la) képletű 6-O-metil-származékot, 0,11 g (lb) 6,11di-O-metil-származékot és 0,48 g (Ic) képletű ll-Ometil-származékot nyerünk.
C módszer ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 6 g 1. példa szerinti terméket, hozzáadagolunk 6 ml metil-jodidot, majd keverés közben fokozatosan 2 óra leforgása alatt szobahőmérsékleten 2,4 g nátrium-hidridet (55-60%). A reakciókeveréket ezután 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 éjszakán át állni hagyjuk. A kapott terméket az A módszernél leírtak szerint izoláljuk, ily módon 4,54 g terméket nyerünk, amely a (lb) képletű 6,11di-O-metil-származék és a (Id) képletű 6,1 l,4-tri-O-metil-származék keveréke. Ezt a keveréket 60 ml metanolban hidrogenolízisnek vetjük alá NaOAc/HOAc puffer (pH=5) és szénhordozós palládiumkatalizátor (2 g, 5%) jelenlétében a 3. példában leírtak szerint.
A tennék izolálása és az oldószer pH=9-nél való elpárologtatása után 2,33 g terméket nyerünk, amely a (If) képletű 6,11-di-O-metil-N-dezmetil-azitromicin A (Rf 0,220) és a (Ih) képletű 6,1 l,4-tri-O-metil-N-dezmetil-azitromicin A (Rf 0,263) keveréke, amelyet szilikagéloszlopon választunk szét (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH=90/9/l), amikor is a (If) és Ih) termékeket nyerjük kromatográfiásan homogén termék formájában.
3. példa
6-O-metil-N-dezmetll-azitromicin A (le) ml etanolban feloldunk 2 g (0,02 mól) (la) képletű
2’-0,3’-N-bisz(benzil-oxi-karbonil)-N-dezmetil-6-O-m elil-azitromicin A-t, hozzáadunk 0,185 ml ecetsavat, i
HU 211 659 A9
0,3 g nátrium-acetátot tartalmazó 10 ml vizet (pH=5), valamint 0,7 g 10%-os szénhordozós palládiumot. A reakciókeveréket 10 bar hidrogénnyomáson 10 órán át keverjük, majd a katalizátort leszűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 30 ml CHClj-ban oldjuk, majd hozzáadunk 30 ml vizet, és a pH-értékét 1 n sósavval 5-re beállítjuk, a rétegeket elválasztjuk, a vizes réteget kétszer 15-15 ml CHClj-al extraháljuk.
A keverékhez ezután 30 ml CHClj-at adagolunk, a pH-t keverés közben 2 n nátrium-hidroxiddal 9-re beállítjuk, a rétegeket elválasztjuk, a vizes réteget ismételten 15-15 ml CHCl3-al extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük (pH=9), kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. Ily módon 1,03 g (70%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
EI-MS m/s 748
TLC, Rf=0,182
ÍR (CHClj): 3670, 3500, 2960, 2920, 1725, 1460,
1375, 1345, 1320, 1280, 1260, 1165, 1120, 1085,
1045, 1010, 995, 900 cm·.
>H NMR (CDClj); 2,278 (3H, 9a-NCH3), 2,406 (3H,
3’-NCHj), 3,312 (3H, 3-OCH3), 3,384 (3H, 6OCHj) ppm.
4. példa
6,Jl-di-O-metil-N-dezmetil-azitromicin A (If)
A 3. példában leírtak szerint járunk el, 0,165 g (0,16 mól) (Ib) képletű 2’-0,3’-N-bisz(benzil-oxi-karbonil)-N-dezmetil-6,11 -di-O-metil-azitromicin A-ból kiindulva, a hidrogenolízist 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátorral etanolban nátrium-acetát/ecetsav puffer jelenlétében (pH=5) végezve. Ily módon 0,093 g (76,2%) kromatográfiásan homogén cím szerinti vegyületet nyerünk, op. 95-98 *C.
EI-MS m/s 762
TLC, Rf=0,331
Ή NMR (CDClj); 2,265 (3H, 9a-CH3), 2,422, (3H,
3’-NCHj), 3,312 (3H, 3-OCH3), '3,374 (3H, 6OCHj) és 3,521 (3H, 11-OCH3) ppm.
I3C NMR (CDClj): 177,7 (C-l), 65,9 (C-9), 36,8 (9aNCHj), 79,3 (C-6), 88,9 (C-ll), 52,7 (6-OCHj),
62,0 (ll-OCHj), 33,1 (3’-NCHj) és 49,7 (3OCHj) ppm.
5. példa
11-O-metil-N-dezmetil-azitmmicin A (lg)
A 3. példában leírtak szerint eljárva, 0,251 g (0,246 mmól) (le) képletű 2’-0,3’-N-bisz(benzil-oxi-karbonil)-N-dezmetil-ll-O-metil-azitromicin A-ból kiindulva, a hidrogenolízist 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében metanolban és nátrium-acetát/ecetsav puffer jelenlétében (pH=5) végezve. Ily módon 0,168 g (89,5%) (lg) képletű 11-O-metil-N-dezmetil-azitromicin A-t nyerünk.
TLC, Rf=0,244
IR (CDClj): 3500, 2970, 2940, 1736, 1460, 1380,
1165 cm1.
’H NMR (CDCl,): 2,44 (3H, 9a-NCH3), 2,458, (3H,
3’-NCHj), 3,336 (3H, 3-OCH3) és 3,590 (3H, 11OCHj) ppm.
l3C NMR (CDClj): 177,6 (C-l). 70,7 (C-9), 35.8 (9aNCHj), 74,4 (C-6), 85,0 (C-ll), 62,7 (ll-OCHj),
36,7 (3’-NCHj) és 49,4 (3-OCHj) ppm.
6. példa
6-0-metil-azitromicin A (11)
A módszer ml CHClj-ban feloldunk 0,78 g (0,00104 mól) (le) képletű 6-O-metil-N-dezmetil-azitromicin A-t, majd hozzáadunk 0,085 ml (0,00113 mól) 37%-os formaldehidet és 0,078 ml (0,00203 mól) 98-100%-os hangyasavat. A kapott reakciókeveréket visszafolyatás közben 8 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 50 ml vizet, majd a pH-értékét 1 n sósavval 5-re beállítjuk, a rétegeket elválasztjuk, a vizes fázist 20-20 ml CHCIj-mal extraháljuk, a vizes fázishoz 20 ml CHClj-at adagolunk, a pH-t keverés közben 2 π nátrium-hidroxidon 9-re beállítjuk, a rétegeket elválasztjuk, a vizes fázist ismételten kétszer 20-20 ml CHCIj-mal extraháljuk. A szerves CHClj extraktumokat (pH=9) egyesítjük, kálium-karbonáton szárítjuk, majd betöményítjük, amikor is 0,495 g (62,74%) cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet adott esetben szilikagéloszlopon kromatografálunk (CH2C12/CHjOH/NH4OH=90/9/0,5), amikor is kromatográfiásan homogén cím szerinti vegyületet nyerünk, op.103-109 ”C.
EI-MS m/s 762
TLC, Rf=0,346
IR (KBr): 3500, 2980, 2940, 1740, 1462, 1385, 1330,
1280, 1260, 1170, 1112, 1059, 1018, 1055 cm1 Ή NMR (CDClj): 2,300 (3H, 9a-NCH3), 2,316 (6H,
S’-NfCHjjj), 3,333 (3H, 3-OCH3) és 3,384 (3H,
6-OCHj) ppm.
13C NMR (CDClj): 177,540 (C-l), 68,850 (C-9), 36,8 (9a-NCHj), 79,2 (C-6), 52, 822 (6-OCH,), 61,627 (C-10), 40,350 (3’-N(CHj)2) és 49,457 (3-OCHj) ppm.
Biológiai aktivitás: 1 mg 754 pg azitromicint tartalmaz.
B módszer ml acetonban feloldunk 0,5 g (0,668 mmól) 6-Ometil-N-dezmetil-azitromicin A-t, majd hozzáadunk 1,128 ml (1,71 mmól) 37%-os formaldehidet és 0,118 ml (3,06 mmól) 98-100%-os hangyasavat, majd visszafolyatás közben 2 órán át keveijük. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, az acetont elpárologtatjuk, a visszamaradó sűrű, szirupos anyaghoz 20 ml vizet adunk, majd a kívánt terméket gradiens pH-extrakcióval izoláljuk metilén-klorid alkalmazásával az A módszernél leírtak szerint így 0,46 g (90,3%) terméket nyerünk.
7. példa
6,11-di-O-metil-azitromicin A (Ij)
A 6. példában leírtak szerint eljárva 0,46 g (6,43 mmól) (If) képletű 6,11-di-O-metil-N-dezmetilazitromicin A-ból kiindulva formaldehiddel (37%, 0,83 ml) 98-100%-os hangyasav jelenlétében végzett reduktív N-metilezéssel 0,46 g (92,3%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
I
HU 211 659 A9
El-MS s/s 776 (M+)
TLC, Rf=0,391
Ή NMR (CDCI,): 2,295 (3H, 9a-NCH3), 2,316 (6H, 3’-N(CH3)2), 3,321 (3H, 3-OCH,), 3,38 (3H, 6OCHj) és 3,524 (3H, 11-OCH,) ppm.
13C NMR (CDClj): 177,540 (C-l), 68,237 (C-9), 36,739 (9a-NCH3), 88,112 (C-ll), 52,653 (6OCH3) és 61,852 (11-OCH3) ppm.
S. példa
D-O-metil-azitromicinA (Ik)
A 6. példában leírtak szerint eljárva 0,32 g (0,43 mmól) (lg) képletű 11-O-metil-N-dezmetilazitromicin A-ból kiindulva 37%-os formaldehiddel és 98-100%-os hangyasav jelenlétében végzett reduktív metilezéssel 0,238 g (72,4%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
EI-MS m/s 762 (M+)
TLC, Rf=0,428
IR (KBr): 3510, 2975, 2940, 1738, 1460, 1350, 1054 cm’1 >H NMR (CDC!3): 2,246 (3H, 9a-NCH3), 2,307 (6H, 3’-N(CH3)2), 3,352 (3H, 3-OCH3) és 3,591 (3H, 11-OCH,) ppm.
9. példa
6-O-metil-azitmmicin A (li), 6,11-di-O-metil-azitromicinA (Ij), 11-O-metil-azitmmicin A (Ik) és 6,11,4-tri-O-metil-azitmmicin A (ll) íj 30 ml etanolban feloldunk 2,16 g 2. példa szerinti nyers terméket, hozzáadunk 0,185 ml ecetsavat és 0,3 g nátrium-acetátot tartalmazó 10 ml vizet és 0,7 g 10%-os szénhordozós palládiumot, majd a reakcióterméket a 3. példában leírtak szerint hidrolízisnek vetjük alá. pH=9nél 0,98 g terméket nyerünk, amely 6-O-metil- (le), 6-11di-O-metil (If), 11-O-metil- (lg) és 6,1 l,4-tri-O-metil-Ndezmetil-azitromicin A(Ih) keveréke.
2) 0,89 g előző 1. pont szerinti keveréket feloldunk ml CHCl3-ban, hozzáadunk 0,106 ml 37%-os formaldehidet, 0,096 ml 98-100%-os hangyasavat és a 6. példában leírtak szerint N-metilezést végzünk. pH=9nél 0,537 g keveréket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (Silica gél 60, Merck-gyártmány, 0,2-0,53 mm CH2Cl2/CH3OH/NH4OH=90/9/l,5), amikor is 0,238 g kromatográfiásan homogén (Ii) terméket (Rf=0,346), 0,065 g (Ij) terméket (Rf=0,391), 0,105 g (Ik) terméket (Rf=0,428) és 0,094 g (II) terméket (Rf=0,456) nyerünk.
10. példa
6,ll,4''-tri-O-metil-dezmetil-azitmmicin A (Ih)
A 3. példában leírtak szerint eljárva 3,35 g (3,21 mmól) (Id) képletű 2’-0,3’-N-bisz(benzil-oxikarbonil)-N-dezmctil-6,l l,4-tri-O-metil-azitromicin A-ból kiindulva szénhordozós palládiumkatalizátorral (10%, 1 g) 50 ml etanolban nátrium-acetát/ccetsav (pH=5) puffer jelenlétében 1,41 g (56,7%) cím szerinti terméket nyerünk, amelyet adott esetben szilikagélen kromatografálunk 0Η2Ο2/0Η30Η/ΝΗ40Η=90/9/0,5), amikor is TLC-re homogén (Ih) terméket nyerünk.
EI-MS m/s 775 TLC, Rf=0,263
Ή NMR (CDCI,): 2,262 (3H, 9a-NCH3), 2,393 (3H, 3’-NCH3), 3,308 (6H, 3-OCH3 és 6-OCH,), 3,475 (4-OCH,) és 3,521 (11-OCH3) ppm.
I3C NMR (CDClj): 175,0 (C-l), 64,8 (C-9), 79,8 (C-6), 50,6 (6-OCH,), 86,1 (C-ll), 59,1 (11-OCH3), 87,7 (C-4) és 60,9 (4-OCH3) ppm.
II. példa
6,1 l,4-tri-O-metil-azitromicin A (ll)
A 6. példában leírtak szerint eljárva 1,2 g (1,55 mmól) 6,1 l,4-tri-O-metil-N-dezmetil-azitromicin A-ból (Ih), 0,131 ml formaldehidből (37%, 1,71 mmól) és 0,121 ml (3,15 mmól), 98-100% hangyasavból kiindulva 0,75 g (64,4%) cím szerinti terméket nyerünk.
EI-MS m/s 789 TLC, Rf=0,456
Ή NMR (CDCI,): 2,216 (3H, 9a-NCH,), 2,311 (6H, 3’-N(CH3)2), 3,321 (3H, 3-OCH3), 3,302 (6OCH3), 3,482 (4-OCH,) és 3,521 (11-OCH3) ppm.
13C NMR (CDClj): 177,859 (C-l), 68,6 (C-9), 36,8 (9a-NCH3), 80,7 (C-6), 51,0 (6-OCH3), 89,0 (C11), 62,0 (11-OCH3), 87,3 (C-4) és 61,3 (4OCH3) ppm.
Claims (4)
1. (I) általános képletű azitromicin A-O-metil-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen képzett addíciós sóik, amely képletben
R’=R4=R5=H, R2=R3=CH3 vagy
R1=R3=R5=H, R2=R4=CH3
2. Az 1. igénypont szerinti származék, amelynek képletében R1, R4 és R5 jelentése azonos és mindegyik hidrogénatom, és R2 és R3 jelentése CH, csoport.
3. Az 1. igénypont szerinti származék, amelynek képletében R1, R3 és R5 jelentése azonos és mindegyik hidrogénatom, és R2 és R4jelentése CH, csoport.
4. Eljárás emlősöknél bakteriális fertőzések kezelésére, azzal jellemezve, hogy fertőzött emlősöknek antibakteriálisan hatásos mennyiségben valamely 1. igénypont szerinti vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot adagolunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU140990 | 1990-07-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211659A9 true HU211659A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=25554060
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202619A HU215158B (hu) | 1990-07-18 | 1991-07-18 | Eljárás egy azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék előállítására |
| HU912408A HUT59935A (en) | 1990-07-18 | 1991-07-18 | Process for producing o-methyl-derivatives of azitormycin a and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HU9802439A HU221803B1 (hu) | 1990-07-18 | 1991-07-18 | Azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék és savaddíciós sói |
| HU95P/P00748P HU211659A9 (en) | 1990-07-18 | 1995-07-03 | O-methyl derivatives of azithromycin a |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202619A HU215158B (hu) | 1990-07-18 | 1991-07-18 | Eljárás egy azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék előállítására |
| HU912408A HUT59935A (en) | 1990-07-18 | 1991-07-18 | Process for producing o-methyl-derivatives of azitormycin a and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HU9802439A HU221803B1 (hu) | 1990-07-18 | 1991-07-18 | Azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék és savaddíciós sói |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5250518A (hu) |
| EP (1) | EP0467331B1 (hu) |
| JP (1) | JP2657132B2 (hu) |
| CN (1) | CN1029738C (hu) |
| AT (1) | ATE129715T1 (hu) |
| BG (1) | BG60593B1 (hu) |
| CA (1) | CA2046956C (hu) |
| CZ (1) | CZ280640B6 (hu) |
| DE (1) | DE69114198T2 (hu) |
| DK (1) | DK0467331T3 (hu) |
| ES (1) | ES2081397T3 (hu) |
| GR (1) | GR3018330T3 (hu) |
| HR (1) | HRP920491B1 (hu) |
| HU (4) | HU215158B (hu) |
| PL (1) | PL166379B1 (hu) |
| RO (1) | RO109338B1 (hu) |
| RU (1) | RU2045533C1 (hu) |
| SI (1) | SI9011409A (hu) |
| SK (1) | SK279075B6 (hu) |
| UA (1) | UA27105A1 (hu) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP930014A2 (en) * | 1993-01-08 | 1994-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates |
| HRP931480B1 (en) * | 1993-12-08 | 1997-08-31 | Sour Pliva | 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
| US5605889A (en) * | 1994-04-29 | 1997-02-25 | Pfizer Inc. | Method of administering azithromycin |
| ES2279242T3 (es) * | 1997-10-16 | 2007-08-16 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | Nuevos 3,6-hemicetales de la clase de las 9a-azalidas. |
| US6861411B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-03-01 | Pfizer, Inc. | Method of treating eye infections with azithromycin |
| TW546302B (en) * | 1998-05-08 | 2003-08-11 | Biochemie Sa | Improvements in macrolide production |
| UA70972C2 (uk) | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
| HRP980646B1 (en) * | 1998-12-30 | 2008-02-29 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | Novel oleandomycin derivatives |
| US7056893B2 (en) | 1999-03-31 | 2006-06-06 | Insite Vision, Inc. | Topical treatment for prevention of ocular infections |
| US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
| HRP990116B1 (en) * | 1999-04-20 | 2007-10-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | NOVEL 8a AND 9a- 15-MEMBERED LACTAMES |
| US6465437B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-10-15 | Pfizer Inc. | Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
| US6787342B2 (en) | 2000-02-16 | 2004-09-07 | Merial Limited | Paste formulations |
| CA2419873A1 (en) | 2000-08-23 | 2002-02-28 | Wockhardt Limited | Process for preparation of anhydrous azithromycin |
| HRP20010301A2 (en) * | 2001-04-27 | 2001-12-31 | Pliva D D | New therapeutic indication for azithromycin in the treatment of non-infective inflammatory diseases |
| US7271154B2 (en) | 2002-02-15 | 2007-09-18 | Merckle Gmbh | Antibiotic conjugates |
| AU2003215245A1 (en) | 2002-02-15 | 2003-09-09 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| AU2003219770B2 (en) | 2002-02-15 | 2008-10-09 | Merckle Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| ITMI20022292A1 (it) * | 2002-10-29 | 2004-04-30 | Zambon Spa | 9a-azalidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| US7435805B2 (en) | 2003-05-30 | 2008-10-14 | Glaxpsmithkline Istrazivacki | O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation |
| AU2003264910A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-21 | Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. | Process for selective alkylation of macrolide and azalide derivatives |
| WO2005021567A1 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-10 | Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. | O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation |
| US7468428B2 (en) | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| US8080529B2 (en) * | 2005-01-13 | 2011-12-20 | Glaxo Group Limited | Macrolides with anti-inflammatory activity |
| US8362086B2 (en) | 2005-08-19 | 2013-01-29 | Merial Limited | Long acting injectable formulations |
| EP2384332A1 (en) | 2009-01-30 | 2011-11-09 | Glaxo Group Limited | 9-deoxo- 9a-methyl- 9a- aza- 9a-h0m0erythr0mycin a derivatives for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases |
| MA32997B1 (fr) * | 2009-01-30 | 2012-01-02 | Glaxo Group Ltd | Macrolide anti-inflammatoire |
| CN101830949B (zh) * | 2009-03-13 | 2012-05-23 | 上海医药工业研究院 | 一种阿奇霉素衍生物、其中间体及其制备方法和应用 |
| WO2011131749A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Glaxo Group Limited | New 14 and 15 membered macrolides for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases |
| CN102952166A (zh) * | 2011-08-28 | 2013-03-06 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 聚合物支载硼氢阴离子还原剂合成阿奇霉素中间体的方法 |
| WO2013148874A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Burnet Michael W | Anti-inflammatory macrolides |
| GB201608236D0 (en) | 2016-05-11 | 2016-06-22 | Fidelta D O O | Seco macrolide compounds |
| WO2018193117A1 (en) * | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Novintum Biotechnology Gmbh | Azithromycin derivatives containing a phosphonium ion as anticancer agents |
| JP2020517749A (ja) * | 2017-04-20 | 2020-06-18 | ライジング タイド ファウンデーション | 抗がん剤としてホスホニウムイオンを含むアジスロマイシン誘導体 |
| WO2018195446A1 (en) | 2017-04-21 | 2018-10-25 | Lisanti Michael P | Targeting hypoxic cancer stem cells (cscs) with doxycycline: implications for improving anti-angiogenic therapy |
| CA3060510A1 (en) | 2017-04-21 | 2018-10-25 | Lunella Biotech, Inc. | Vitamin c and doxycycline: a synthetic lethal combination therapy for eradicating cancer stem cells (cscs) |
| EP3624897A4 (en) | 2017-05-19 | 2021-07-14 | Lunella Biotech, Inc. | COMPANION DIAGNOSIS FOR MITOCHONDRIAL INHIBITORS |
| CA3063717C (en) | 2017-05-19 | 2021-08-24 | Lunella Biotech, Inc. | Antimitoscins: targeted inhibitors of mitochondrial biogenesis for eradicating cancer stem cells |
| AU2018292283B2 (en) | 2017-06-26 | 2020-07-23 | Lunella Biotech, Inc. | Mitoketoscins: mitochondrial-based therapeutics targeting ketone metabolism in cancer cells |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
| EP0184921A3 (en) * | 1984-12-08 | 1986-10-29 | Beecham Group Plc | Erythromycin derivatives |
| US4833236A (en) * | 1986-05-02 | 1989-05-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin derivatives |
| WO1989002271A1 (en) * | 1987-09-10 | 1989-03-23 | Pfizer | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
-
1990
- 1990-07-18 SI SI9011409A patent/SI9011409A/sl not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-07-06 SK SK2195-91A patent/SK279075B6/sk unknown
- 1991-07-12 CA CA002046956A patent/CA2046956C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-16 RO RO148016A patent/RO109338B1/ro unknown
- 1991-07-16 CZ CS912195A patent/CZ280640B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-07-17 DK DK91111948.5T patent/DK0467331T3/da active
- 1991-07-17 EP EP91111948A patent/EP0467331B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-17 ES ES91111948T patent/ES2081397T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-17 BG BG94837A patent/BG60593B1/bg unknown
- 1991-07-17 UA UA5001127A patent/UA27105A1/uk unknown
- 1991-07-17 AT AT91111948T patent/ATE129715T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-17 DE DE69114198T patent/DE69114198T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-17 RU SU915001127A patent/RU2045533C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 HU HU9202619A patent/HU215158B/hu unknown
- 1991-07-18 HU HU912408A patent/HUT59935A/hu unknown
- 1991-07-18 CN CN91104907A patent/CN1029738C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-18 HU HU9802439A patent/HU221803B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 PL PL91291130A patent/PL166379B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 JP JP3178514A patent/JP2657132B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-18 US US07/731,781 patent/US5250518A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-09-25 HR HRP-1409/90A patent/HRP920491B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-03 HU HU95P/P00748P patent/HU211659A9/hu unknown
- 1995-12-07 GR GR950403439T patent/GR3018330T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ280640B6 (cs) | 1996-03-13 |
| GR3018330T3 (en) | 1996-03-31 |
| CN1029738C (zh) | 1995-09-13 |
| HU9202619D0 (en) | 1992-12-28 |
| RU2045533C1 (ru) | 1995-10-10 |
| HRP920491A2 (en) | 1994-08-31 |
| HUT59935A (en) | 1992-07-28 |
| HU9802439D0 (en) | 1998-12-28 |
| PL166379B1 (en) | 1995-05-31 |
| BG60593B1 (bg) | 1995-09-29 |
| US5250518A (en) | 1993-10-05 |
| CA2046956C (en) | 1999-01-05 |
| ES2081397T3 (es) | 1996-03-01 |
| DE69114198T2 (de) | 1996-06-27 |
| JP2657132B2 (ja) | 1997-09-24 |
| CA2046956A1 (en) | 1992-01-19 |
| HRP920491B1 (en) | 1998-10-31 |
| EP0467331B1 (en) | 1995-11-02 |
| CS219591A3 (en) | 1992-03-18 |
| HU221803B1 (hu) | 2003-01-28 |
| SI9011409A (en) | 1995-10-31 |
| HU215158B (hu) | 1998-12-28 |
| ATE129715T1 (de) | 1995-11-15 |
| SK279075B6 (sk) | 1998-06-03 |
| PL291130A1 (en) | 1992-11-16 |
| HUT62307A (en) | 1993-04-28 |
| CN1059728A (zh) | 1992-03-25 |
| DK0467331T3 (da) | 1996-02-05 |
| EP0467331A1 (en) | 1992-01-22 |
| RO109338B1 (ro) | 1995-01-30 |
| BG94837A (bg) | 1993-12-24 |
| DE69114198D1 (de) | 1995-12-07 |
| HU912408D0 (en) | 1991-12-30 |
| JPH05132497A (ja) | 1993-05-28 |
| UA27105A1 (uk) | 2000-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211659A9 (en) | O-methyl derivatives of azithromycin a | |
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| HU193886B (en) | Process for preparing epimer azahomoerythromycin a derivatives | |
| US6110965A (en) | Ketolides from the class of 15-membered lactams | |
| US6369035B1 (en) | 3,6-hemiketals from the class of 9A-azalides | |
| US4833236A (en) | Erythromycin derivatives | |
| HU211975A9 (en) | Derivatives of tylosin and 10,11,12,13-tetrahydrotylosin and their use in pharmaceuticals | |
| KOBREHEL et al. | SYNTHESIS AND ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF Ö-METHYLAZITHROMYCIN DERIVATIVES | |
| IL145986A (en) | History of a9 - deoxo - 9a - aza 9a - (Aril (Thio) Karbmobil) - 9a - Humarithromycin A Preparation, and pharmaceutical preparations containing them | |
| US5854219A (en) | 9-N-ethenyl derivatives of 9(S)-erythromycylamine | |
| EP0927722B1 (en) | Beta, Beta-disubstituted derivatives of 9-deoxo-9a-N-ethenyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A | |
| HUT74073A (en) | New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof | |
| HRP980497A2 (en) | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES | |
| MXPA00003644A (en) | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES |