HU215158B - Eljárás egy azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék előállítására - Google Patents

Description

A találmány tárgya egy új azitromicin A O-származék, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítása.

Az új azitromicin A O-származék kiindulási anyagként alkalmazható az azalidok körébe tartozó azitromicin A O-metil-származékok előállításánál, amelyek előnyös antibakteriális szerek.

Az eritromicin A egy makrolid antibiotikum, amelynek szerkezete egy 14 tagú aglikongyűrű, amely a C-9 helyzetben ketocsoportot tartalmaz (lásd 2653 899 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), és ezt a vegyületet az egyik leghatásosabb makrolid antibiotikumként ismerik humán fertőzések kezelésére. Ismert azonban, hogy ez a vegyület könnyen anhidroeritromicinné alakul, amely egy C-6/C-19 inaktív metabolit spiroketál szerkezettel (Kurath és munkatársai, Experientia 1971, 27362). Ismeretes, hogy az eritromicin A piro-ciklizálódását sikeresen meg lehet akadályozni a ketonok C-9(S) és C-9(R) kémiai transzformációjával, amikor is C-9 oximokat (Djokic S. és munkatársai, Tetrahedron Lett., 1967, 1945) vagy C-9(R) aminokat nyernek (Egan R. S. és munkatársai, J. Org. Chem., 1974, 392492) vagy pedig megakadályozható még a C9 ketocsoport eliminációjával, amikor is az aglikongyűrű kitágul (4 328 334 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Az eritromicin A oxim Beckman-féle átrendezésével, majd a kapott imino-éter redukálásával (Djokic S. és munkatársai, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1986, 1881) ll-aza-10-dezoxo-10dihidro-eritromicin-A-t nyernek (9-dezoxo-9A-aza-9aza9a-homo-eritromicin A), amely az első 15 tagú makrolid antibiotikum az azalid-csoportban. Ha a módosított Eschweiler-Clark eljárással az újonnan bevezetett szekunder aminocsoportot az aglikongyűrűben formaldehiddel hangyasav jelenlétében metilezik (892357 számú belga szabadalmi leírás), vagy pedig az aminocsoportot védik N-oxiddá való alakítással, majd alkilezik és a kapott N-oxidot redukálják (4474768 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) N-metil-ll-aza10-dezoxo-10-dihidroeritromicin A-t (9-dezoxo-9a-aza-9ametil-9a-homoeritromicin A), (IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979, 68-70. 459, 500-503) nyernek, amelyet azitromicin név alatt klinikailag teszteltek. Összehasonlítva az eredeti antibiotikummal, az azitromicin a savas közegben megnövekedett stabilitás mellett még megnövekedett in vitro aktivitással is rendelkezik Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben és jelentősen nagyobb koncentrációt mutat a szövetekben, és még jelenleg is vizsgálják azt a lehetőséget, hogy napi egyszeri dózisban adagolják (Ratshema J. és munkatársai, Antimicrob. Agents Chemoter., 1987, 31,1939).

Ismeretes továbbá, hogy az eritromicin A C-6/C-12 spiro-ciklizálását sikeresen meg lehet akadályozni az aglikongyűrű C-6 helyzetében lévő hidroxilcsoport O-metilezésével (4331 803 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ha az eritromicin A-t benzil-hangyasav-észterrel reagáltatják, majd a kapott 2’-0,3’-N-bisz(benzil-oxikarbonil)-származékot metilezik, a 2’- és 3'-helyzetekben lévő védőcsoportokat eltávolítják, valamint 3’-metil-amino-csoportot reduktív körülmények között Nmetilezik, a 6-O-metil-eritromicin A mellett jelentős mennyiségben 11-O-metil- és 6,11-di-O-metil-eritromicin A is képződik (Morimoto S. és munkatársai, J. Antibiotics 1984, 37, 187).

Nagy szelektivitást lehet elérni, ha a C-9 ketonokat előzetesen oximálják, és a megfelelő szubsztituált vagy nem szubsztituált benzil-oximino-származékokat Ometilezik (4 680 368 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A 6-O-metil-eritromicin A-t klinikailag klaritromicin néven tesztelték. Összehasonlítva az eritromicin A-val, a klaritromicin megnövekedett in vitro aktivitást mutat Gram-pozitív mikroorganizmusokkal szemben (Kirist H. A. és munkatársai, Antimicrobial Agents and Chemother., 1989,1419).

A technika állásában nem található utalás az azitromicin A O-metil származékaira.

Felismertük, hogy ezeket a vegyületeket, amelyeket az 1 általános képlettel írunk le, előnyösen állíthatjuk elő a találmány szerinti eljárással nyert I általános képletű vegyületből kiindulva.

Az 1 általános képletű azitromicin A O-metil-származékok képletében la R¹, R² jelentése -CO2CH2C6H5, R³ jelentése CH3, R⁴, R⁵ jelentése H, lb R¹, R² jelentése -CO2CH2C6H5, R³, R⁴ jelentése -CH3, R⁵ jelentése H, le R¹, R² jelentése -CO2CH2C6H5, R³, R⁵ jelentése H, R⁴ jelentése -CH3, ld R¹, R² jelentése -CO2CH2C6H5, R³, R⁴, R⁵ jelentése -CH3, le R¹, R², R⁴, R⁵ jelentése H, R³ jelentése-CH3, lf R¹, R², R⁵ jelentése H, R³, R⁴ jelentése-CH3, lg R',R², R³, R⁵ jelentése H, R⁴ jelentése-CH3, lh R¹, R² jelentése H, R³, R⁴, R⁵ jelentése -CH3, li R¹, R⁴, R⁵ jelentése H, R², R³ jelentése -CH3, lj R¹, R⁵ jelentése H, R², R³, R4 jelentése -CH3, lk R¹, R³, R⁵ jelentése H, R², R⁴ jelentése -CH₃,

Ri, H, R², R³, R⁴, R⁵ jelentése -CH₃.

A találmány szerinti eljárással előállított azitromicin A O-származékokat az I általános képlettel írjuk le, amely képletben R¹, R² jelentése -CO₂CH₂C₆H₅-csoport.

A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy olyan, egyébként I általános képletnek megfelelő azitromicint vagy dihidrátját - ahol a képletben R¹ jelentése hidrogénatom és R² jelentése -CH₃ csoport benzil-klór-hangyasav-észterrel reagáltatunk, és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.

A kiindulási vegyületeket például a következő irodalmi helyen ismertetik: [Djokic S. és munkatársai, J. Chem. Research, (S), 1988,152-153, (M) 1988,1239-1261].

A találmány szerinti I általános képletű vegyületet feleslegben metilezőszerrel reagáltatva nyerjük a fentiek szerinti 1 általános képletű vegyületeket az la-ld képletű vegyületek keverékének formájában, amely keveréket kromatografálással választhatunk szét. Az 1 általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik a

HU215 158 Β

2408/91 alapszámú, Τ 59 935 számon közzétett azonos elsőbbségű, magyar szabadalmi bejelentés.

A találmány szerinti eljárásnál a kiindulási vegyületet a benzil-klór-hangyasav-észterrel előnyösen bázis, igy például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében reagáltatjuk, előnyösen inért oldószerben, például benzolban. A reakcióhőmérséklet 25-60 °C közötti érték, a reakcióidő 3-24 óra.

A találmány oltalmi körébe tartozik az I általános képletű vegyület savaddíciós sóinak előállítása is, ezek előállítását úgy végezzük, hogy az I általános képletű azitromicin A O-származékot legalább ekvimoláris mennyiségű szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk. Savként a következőket alkalmazhatjuk például: sósav, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, maleinsav, citromsav, etilborostyánkősav, borostyánkősav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, laurilszulfonsav. A kapott savaddíciós sókat szűréssel választjuk el, amennyiben azok az alkalmazott oldószerben oldhatatlanok, vagy kicsapjuk a kapott terméket nem oldó oldószerrel, vagy pedig liofilizálással nyerjük ki.

A találmányt közelebbről a következő, nem korlátozó példákkal mutatjuk be.

1. példa

2’-0,3’-N-Bisz(benzil-oxi-karbonil)-N-dezmetilazitromicin A (I)

A módszer g (0,038 mól) azitromicin-dihidrátot feloldunk 140 ml vízmentes benzolban, hozzáadagolunk 48 g nátrium-hidrogén-karbonátot, a keveréket keverés közben 55—60 °C-ra melegítjük, majd cseppenként hozzáadagolunk 1 óra leforgása alatt 75 ml (89,63 g, 0,53 mól) benzil-klór-hangyasav-észtert. A reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten 3 órán át keveijük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A benzolos szuszpenziót ezután háromszor 150 ml 0,25 n sósavval extraháljuk, a benzolos fázist kalcium-kloridon szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó sűrű olajos anyagot cseppenként erőteljes keverés közben 500 ml hűtött petrol-éterhez adagoljuk, a kapott szuszpenziót hűtés közben 4 órán át keverjük, majd a kiváló csapadékot szűrjük, petrol-éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 27,5 g (71,6%) cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet éter/petrol-éter elegyből átkristályosítunk, ily módon nyerjük a tiszta terméket, op. 148-154 °C.

EI-MS: m/s 1003 (M⁺)

TLC: CH₂C1₂(CH₃OH)NH₄OH=90(9)0,5;

Rf=0,704

IR(CHC1₃): 3510, 3350, 2960, 1740,1690, 1605,

1450, 1380, 1330, 1290, 1255, 1160, 1115, 1050,

995 cm^-1

Ή NMR (CDC1₃): 2,301 (3H, 9a-NCH₃), 2,844,

2,802 (3H, 3’-NCH₃), 3,397 (3H, 3”-OCH₃) ¹³C NMR (CDC1₃): 177,260 (C-l),

100,115 (C-l’), 95,149 (C-l”), 75,028 (C-6),

74,607 (C-12), 69,415 (C-9), 64,617 (C-10),

36,964 (9a-NCH₃) és 26,016 (C-8) ppm

B módszer ml vízmentes benzolban feloldunk 30 ml (0,21 mól) benzil-klór-hangyasav-észtert, keverés közben hozzáadagolunk 22 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd lassan, 3 óra leforgása alatt 15 g (0,019 mól) azitromicint. Amikor a teljes azitromicin mennyiség körülbelül háromnegyed részét beadagoltuk, további 15 ml (0,106 mól) benzil-klór-hangyasav-észtert adagolunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd szüljük, a szűrletet háromszor 100 ml 0,25 n sósavval extraháljuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyaghoz petrol-étert adagolunk, amikor is nyers 2’-0,3’-N-bisz(benzil-oxikarbonil)-N-dezmetil-azitromicin A válik ki, ezt a csapadékot szüljük, és rögtön 50 ml hideg éterben szuszpendáljuk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a csapadékot szűrjük, szárítjuk, amikor is 8,67 g (43,09%) TLC-módszerrel vizsgált homogén terméket nyerünk, amelynek fizikai, kémiai jellemzői azonosak az előzőekben A módszernél leírtak szerint nyert termékkel.

Claims (1)

1. SZABADALMI IGÉNYPONT

   Eljárás (I) általános képletű azitromicin A O-származék, valamint savaddíciós sói előállítására, amely képletben

   R¹ és R² jelentése -CO₂CH₂C₆H₅ képletű csoport azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletű azitromicint vagy dihidrátját - ahol a képletben Rf jelentése H, R₂ jelentése -CH₃ - benzil-klór-hangyasav-észterrel reagáltatunk, majd a kapott (I) általános képletű 2’-0,3’-Nbisz(benzil-oxi-karbonil)-N-dezmetil-azitromicin A-t kinyeijük, és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.