[go: up one dir, main page]

CZ280640B6 - 0-methylderiváty azithromycinu A, způsob jejich přípravy a meziprodukty pro jejich přípravu a jejich použití při přípravě farmaceutik - Google Patents

0-methylderiváty azithromycinu A, způsob jejich přípravy a meziprodukty pro jejich přípravu a jejich použití při přípravě farmaceutik Download PDF

Info

Publication number
CZ280640B6
CZ280640B6 CS912195A CS219591A CZ280640B6 CZ 280640 B6 CZ280640 B6 CZ 280640B6 CS 912195 A CS912195 A CS 912195A CS 219591 A CS219591 A CS 219591A CZ 280640 B6 CZ280640 B6 CZ 280640B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
azithromycin
methyl
formula
co2ch2c6h5
formulas
Prior art date
Application number
CS912195A
Other languages
English (en)
Inventor
Gabrijela Kobrehel
Gorjana Lazarevski
Slobodan Djokič
Original Assignee
Pliva,Farmaceutska,Kemijska,Prehrambena I Kozmetička Industrija Dioničko Društvo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva,Farmaceutska,Kemijska,Prehrambena I Kozmetička Industrija Dioničko Društvo filed Critical Pliva,Farmaceutska,Kemijska,Prehrambena I Kozmetička Industrija Dioničko Društvo
Publication of CS219591A3 publication Critical patent/CS219591A3/cs
Publication of CZ280640B6 publication Critical patent/CZ280640B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Vynález sa týká O-methyl-derivátů azithromycinu A obecného vzorce I, kde Ia R.sup.1.n.=R.sup.2.n.=CO.sub.2.n.CH.sub.2.n.C.sub.6.n.H.sub.5.n., R.sup.3.n.=CH.sub.3.n., R.sup.4.n.=R.sup.5.n.=H Ib R.sup.1.n.=R.sup.2.n.=CO.sub.2.n.CH.sub.2.n.C.sub.6.n.H.sub.5.n., R.sup.3.n.=R.sup.4.n.=CH.sub.3.n., R.sup.5.n.=H I.sub.c .n.R.sup.1.n.=R.sup.2.n.=CO.sub.2.n.CH.sub.2.n.C.sub.6.n.H.sub.5.n., R.sup.3.n.=R.sup.5.n.=H, R.sup.4.n.=CH.sub.3.n. Id R.sup.1.n.=R.sup.2.n.=CO.sub.2.n.CH.sub.2.n.C.sub.6.n.H.sub.5.n., R.sup.3.n.=R.sup.4.n.=R.sup.5.n.=CH.sub.3.n. Ie R.sup.1.n.=R.sup.2.n.=R.sup.4.n.=R.sup.5.n.=H, R.sup.3.n.=CH.sub.3.n. If R.sup.1.n.=R.sup.2.n.=R.sup.5.n.=H, R.sup.3.n.=R.sup.4.n.=CH.sub.3.n. Ig R.sup.1.n.=R.sup.2.n.=R.sup.3.n.=R.sup.5.n.=H, R.sup.4.n.=CH.sub.3.n. Ih R.sup.1.n.=R.sup.2.n.=H, R.sup.3.n.=R.sup.4.n.=R.sup.5.n.=CH.sub.3.n. Ii R.sup.1.n.=R.sup.4.n.=R.sup.5.n.=H, R.sup.2.n.=R.sup.3.n.=CH.sub.3.n. Ij R.sup.1.n.=R.sup.5.n.=H, R.sup.2.n.=R.sup.3.n.=R.sup.4.n.=CH.sub.3.n. Ik R.sup.1.n.=Rŕ

Description

O-Methylderiváty azithromycinu A, způsob jejich přípravy, meziprodukt pro jejich přípravu a jejich použití při přípravě farmaceutik
Oblast vynálezu
Vynález se týká nových, semisyntetických makrolidových antibiotik azalidové skupiny, zejména O-methylderivátů azithromycinu A a jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsobu a meziproduktů pro jejich přípravu a jejich použití při přípravě farmaceutik, která jsou zejména indikována jako antimikrobiální činidla.
Dosavadní stav techniky
Erythromycin A je makrolidové antibiotikum, jehož struktura je charakterizována 14-ti členným aglykonovým kruhem, majícím ketoskupinu v poloze C-9 (Bunch R. L. a spol., US patent 2653899; 9/1953); dosud byl hlavním makrolidovým antibiotikem při léčení infekcí u lidí. Nicméně se v kyselém prostředí snadno převádí na anhydroerythromycin, který je C-6/C-12 inaktivním metabolitem spiroketální struktury (Kurath P. a spol.: Experientia 1971, 27 362). Bylo zjištěno, že spirocyklizace erythromycinu A je úspěšně inhibována chemickou transformací C-9 ketonů až do získání C-9 oximů (Djokic S. a spol.: Tetrahedron Lett., 1967, 1945) nebo C-9(R) a C-9(S) aminů (Egan R. S. a spol.: J. Org. Chem. 1974, 39, 2492) nebo eliminací C-9 ketonu za rozevření aglykonového kruhu (Kobrehel G. a spol., US patent 4328334, 5/1982). Tento Beckmannův přesmyk oximů erythromycinu A, následovaný redukcí získaného iminoesteru (Djokic S. a spol.: J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1986, 1881) poskytuje ll-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A (9-deoxo-9a-aza-9a-homo-erythromycin A), který je prvním 15-ti členným makrolidovým antibiotikem azalidové skupiny. Methylací nově zavedené sekundární aminoskupiny v aglykonovém kruhu formaldehydem za přítomnosti kyseliny mravenčí modifikovanou Eschweiler-Clarkovou metodou (Kobrehel G. a Djokic S., BE patent 892357, 7/1982) nebo chráněním aminoskupin konverzí na odpovídající N-oxidy, s následující alkylací a redukcí získaných N-oxidů (Bright G., US patent 4474768), se získá N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A (9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A (IUPAC Nomenklatura organické chemie, 1979, 68 až
70), 459, 500 až 503), který byl klinicky testován pod nevhodným názvem azithromycin. Ve srovnání s výchozím antibiotikem, azithromycin vykazuje zlepšenou stabilitu v kyselém médiu, a také in vitro zlepšenou účinnost vůči gram-negativním mikroorganismům a signifikantně vyšší koncentraci ve tkáních a byl vždy proto testován na možnost jednodenní dávky (Ratshema J. a spol., Antimicrob. Agents Chemother., 1987, 31, 1939).
Dále je známo, že C-6/C-12 spiro-cyklizace erythromycinu A je úspěšně inhibována působením O-methylace hydroxyskupiny v C-6 poloze aglykonového kruhu (Watanabe Y. a spol., US patent 4331803, 5/1982). Reakce erythromycinu A s benzylchlorformiátem, následovanou methylací získaného 2'-0,3'-N-bis/benzyloxykarbonyl/-derivátu, do eliminace chránících skupin v polohách 2'- a 3'jakož i N-methylace 3'-methylaminoskupiny za redukčních podmínek, poskytuje, navíc k 6-0-methyl-erythromycinu A, také významná množství 11-0-methyl- a 6,11-di-O-methyl-erythromycinu A (Morimo-1CZ 280640 B6 to S., a spol·, J. Antibiotics 1984, 37, 187). Vyšší selektivity se dosáhne předchozí oximací C-9 ketonů a O-methylací odpovídajících substituovaných nebo nesubstituovaných benzyloximinoderivátů (Morimoto S. a spol., US patent 4680368, 7/1987). 6-0-methyl-erythromycin A je klinicky testován pod nevhodným názvem clarithromycin. Ve srovnání s erythromycinem A, clarithromycin vykazuje zlepšenou in vitro účinnost vůči gram-pozitivním mikroorganismům (Kirist H. A. a spol., Antimicrobial Agents and Chemother., 1989, 1419) .
Ve stavu techniky nebyly nalezeny práce týkající se O-methylderivátů azithromycinu A.
Podstata vynálezu
Prvním předmětem předloženého vynálezu jsou nové O-methylderiváty azithromycinu A obecného vzorce I ch3
kde
Ia R1 = R2 = co2ch2c6h5,r3 = ch3,r4 = R5 = h
lb R1 = R2 = co2ch2c6h5,r3 = R4 = CH3, R5 = H
lc R1 = R2 = co2ch2c6h5,r3 = R5 = H,R4 = CH3
Id R1 = R2 = co2ch2c6h5,r3 = R4 = R5 = CH3
Ie R1 = R2 = R4 = R5 = H, R3 = ch3
If R1 = R2 = R5 = H, R3 = R4 = ch3
Ig R1 = R2 = R3 = R5 = H, R4 = ch3
Ih R1 = R2 = H, R3 = R4 = R5 = ch3
li R1 = R4 = R5 = H, R2 = R3 = ch3
Ij Ik R1 R1 = R5 R3 = H, R2 = R3 = R4 R5 = H, R2 = R4 = CH-» = ch3
11 R1 = H, R 2 = R3 = R4 = R5 = ch3
-2CZ 280640 B6 a jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy 0-methylderivátů azithromycinu A obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí, při kterém se azithromycin anebo jeho dihydrát (Djokic S. a spol., J. Chem. Research (S), 1988, 152 až 153; (M) 1988 1239 až 1261) obecného vzorce Ha
CH3
(II a;
kde
R1=H, R2=CH3, nechá reagovat s benzylchlorformiátem za přítomnosti přebytku vhodné báze, například hydrogenuhličitanu sodného, v inertním reakčním rozpouštědle, například benzenu, při teplotě 25 °C až 60 ’C po dobu 3 až 24 hodin, v závislosti na reakční teplotě, s následující 0-methylací hydroxyskupin v polohách C-6, C-ll a C-4'' nového, dosud nepopsaného meziproduktu 2'-0,3'-N-bis-/benzyloxykarbonyl/-N-demethylazithromycinu A obecného vzorce lib
-3CZ 280640 B6
CH
(Hb) v němž R1=R2 a značí CO2CH2CgH5, s 1 až 18 molárním přebytkem vhodného methylačního činidla, například methyljodidu, dimethylsulfátu, methylmethansulfonátu nebo methyl-p-toluensulfonátu, za přítomnosti vhodné báze, například hydridu sodného, vodného hydroxidu draselného nebo hydroxidu sodného, ve vhodném rozpouštědle, například dimethylsulfoxidu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu, nebo jejich směsích s rozpouštědlem inertním vůči reakci, například tetrahydrofuranem, acetonitrilem, ethylacetátem, 1,2-dimethoxyethanem, při teplotě 0 C až teplotě místnosti, po dobu 3 až 30 hodin, za vzniku směsi O-methyl-2'-0,3 *-N-bis-/benzyloxykarbonyl/-N-demethyl-azithromycinu A obecného vzorce I, kde
Ia R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = CH3, R4 = R5 = H
Ib R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = R4 = CH3, R5 = H
Ic R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = R5 = H, R4 = CH3
Id R1 = R2 = CO2CH2C6H5,R3 = R4 = R5 = CH3 který se popřípadě podrobí
A) separaci na sloupci silikagelu (Silika gel 60, Měrek Co., 70 až 230 mesh) za použití systému rozpouštědel CH2C12 CH3OH/NH4OH (90:9:0,5), čímž se získají chromatografíčky homogenní sloučeniny vzorce Ia o Rf 0,660, Ib o Rf 0,811, Ic o Rf 0,843 a Id o Rf 0,881, které se postupně podrobí eliminaci chránících benzyloxykarbonylových skupin v polohách 2' - a 3' - působením hydrogenolýzy v roztoku nižších alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, za přítomnosti katalyzátoru, například palladiové černi nebo palladia na uhlí, v atmosféře vodíku při tlaku 0,1 až 2 MPa, za míchání reakční směsi po 2 až 10 hodin, při teplotě místnosti, čímž se získá po odfiltrování katalyzátoru a izolaci produktu běžnou pH-gradientovou extrakční metodou (pH 5,0 a pH 9,0), z vo
-4CZ 280640 B6 dy vhodným hydrofobním rozpouštědlem, například chloroformem, dichlormethanem, ethylacetátem, atd., O-methyl-N-demethyl-azithromycin A vzorce I, kde
Ie R1 = R2 = R4 = R5 = H, R3 = CH3
If R1 = R2 = R5 = H, R3 = R4 = CH3
ig R1 = R2 = R5 = H, R4 = ch3
Ih R1 = R2 = H, R3 = R4 = R5 = CH3,
tyto deriváty se potom podrobí redukční N-methylaci 3'-methylamino skupiny 1 až 3 ekvivalenty formaldehydu (37 %) za přítomnosti stejného nebo dvojnásobného množství kyseliny mravenčí (98 až 100 %) nebo jiného zdroje vodíku, v reakčním inertním rozpouštědle vybraném z halogenovaných uhlovodíků, například chloroformu nebo nižších alkoholů, například methanolu nebo ethanolu, nižších ketonů, například acetonu, při teplotě refluxu reakční směsi po dobu 2 až 8 hodin, čímž se získají po izolaci produktu běžnými pH-gradientovými extrakčními metodami (pH 5,0 a pH 9,0) deriváty O-methyl-azithromycinu A obecného vzorce I
li R1 = R4 = R5 = H, R2 = R3 = CH3
ij R1 = R5 = H, R2 = R3 = R4 = CH3
Ik R1 = R3 = R5 = H, R2 = R4 = CH3
11 R1 = H, R2 = R3 = R4 = R5 = CH3
nebo
B) se eliminací chránící benzoylkarbonylové skupiny v poloze 2'a 3'- hydrogenolýzou jak je popsáno pod A), získá směs 6-0-methyl(Ie), 6,11-di-O-methyl- (If), 11-O-methyl- (Ig) a 6,11,4''-tri-O-methyl-N-demethylazithromycinu A(Ih), která se podrobí redukční N-methylaci formaldehydem (37 %) za přítomnosti kyseliny mravenčí (98 až 100 %), nebo jiného zdroje vodíku, jak je popsáno pod A), se získá směs 6-0-methyl- (li), 6,11-di-O-methyl- (Ij), 11-0-methyl- (Ik) a 6,11,4'' -tri-O-methyl-azithromycinu A (II), která se podrobí dělení na sloupci silikagelu s rozpouštědlovým systémem CH2C12/CH3OH/NH4OH (90:9:0,5), získají se tak chromatograficky homogenní (TLC, stejný rozpouštědlový systém) 0- methylderiváty azithromycinu A (li) s Rf 0,346 (Ij) a Rf 0,393 (Ik), s Rf 0,428 a II s Rf 0,456.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I se získají reakcí O-methylderivátů azithromycinu A vzorce I s alespoň ekvimolárním množstvím odpovídající organické nebo anorganické kyseliny, kterou například může být chlorovodík, jodovodík, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina trifluoroctová, kyselina maleinová, kyselina citrónová, ethyljantarová kyselina, jantarová kyselina, methansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, laurylsulfonová kyselina a podobně, v rozpouštědle inertním vůči reakci. Adiční soli se izolují filtrací, pokud jsou nerozpustné v použitém reakčním inertním rozpouštědle nebo srážením působením nerozpouštědla, nejčastěji lyofilizačním postupem.
-5CZ 280640 B6
Ο-Methyl-deriváty azithromycinu A vzorců Ii-Il a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají významnou antimikrobilální aktivitu. Předběžná antibakteriální in vitro aktivita 6-O-methyl-azithromycinu A vzorce li byla stanovena sériemi gram-pozitivních a gram-negativních testovaných bakterií a klinických izolátů ve srovnání s erythromycinem A. Stanovení bylo provedeno metodou ředění ve zkumavce. Zkoušky byly provedeny s 24 hodinovými kulturami standardních kmenů a čerstvě izolovaných kmenů z klinických vzorků v bujónu z mozku a srdce. Výsledky jsou vyjádřeny jako minimální inhibiční koncentrace nebo baktericidni koncentrace (MIC a MBC v μg/ml), jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2 a je zřejmé, že 6-O-methyl-azithromycin A má poněkud zlepšenou aktivitu u zkoušených kmenů ve srovnání s erythromycinem A.
V tabulce 3 jsou uvedeny in vitro testy 6-O-methyl- (li), 6,11-di-O-methyl- (Ij), 11-O-methyl- (Ik) a 6,11,4' '-tri-O-methyl-azithromycin A (II) ve srovnání s azithromycinem. Minimální inhibiční koncentrace (MIC, μg/ml) stanovené na sériích standardních bakteriálních kmenů ukazují, že 6-0-methyl-azithromycin A (li) je dvakrát aktivnější u Bacillus subtilis NCTC 8241 a Sarcina lutea ATCC 9341 a čtyřikrát aktivnější u Micrococcus flavus ATCC 6538 P vzhledem k azithromycinu. Výrazně vyšší aktivitu také vykazuje 11-O-methyl-azithromycin A (Ik). Většina ze zkoušených bakteriálních kmenů byla 2 až 4krát citlivější ve srovnání s původním antibiotikem.
Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou farmaceutika, obsahující fyziologicky přijatelnou dávku nových sloučenin podle předloženého vynálezu. Sloučeniny Ii-Il jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být použity jako terapeutická činidla při léčení lidských nebo zvířecích infekčních chorob způsobených gram-pozitivními bakteriemi, mykoplasmami nebo patogenními bakteriemi, které jsou citlivé na sloučeniny Ii-Il. Sloučeniny Ii-Il a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli mohou být podávány orálně nebo parenterálně, například ve formě s.c. nebo i.m. injekcí, tablet, kapslí, prášků a podobné, připravených běžnými farmaceutickými způsoby.
-6CZ 280640 B6
Tabulka 1
Antibakteriální in vitro aktivita 6-O-methyl-azithromycinu A (li) ve srovnání s erythromycinem A
erythromycin A 6-O-methyl-azithromycin A (li)
Testovaný organismus MIC MBC MIC MBC
Staphylococcus aureus ATCC 6538-P 0,2 0,8 0,2 0,4
Streptococcus faecalis ATCC-8043 0,2 0,8 0,2 0,4
Sarcina lutea ATCC-9341 0,2 0,4 0,1 0,2
Escherichia coli ATCC 10538 50 >50 1,6 3,2
Klebsiella pneumoniae NCTC—10499 >50 >50 12,5 50
Pseeudomonas aeruginosa NCTC-10490 >50 >50 >50 >50
Substrát: bujón z mozku a srdce
Inkubace: 24 hodin, 37 °C
MIC: minimální inhibiční koncentrace (|ig/ml) MBC: minimální baktericidní koncentrace ^g/ml)
Tabulka 2 izolátů
Antibakteriální in vitro aktivita 6-O-methyl-azithromycinu A (li) ve srovnání s erythromycinem A u klinických erythromycin A
6-0-methyl-azithro-
mycin A (li)
Testovaný organismus MIC MBC MIC MBC
Staphylococcus aureus
10099 0,1 0,2 0,05 0,1
Staphylococcus saprophyticus
3947 0,4 0,8 0,4 0,8
Streptococus faecalis
10390 0,8 3,1 0,8 3,1
Staphylococcus aureus
10097 0,1 0,4 0,05 0,4
Streptococcus pneumoniae
4050 0,1 0,4 0,025 0,1
Haemophylus influenzae
4028 0,05 0,2 0,05 0,2
Substrát: bujón z mozku a srdce
(μg/ml)
Inkubace: 24 hodin, 37 °C
MIC: minimální inhibiční koncentrace MBC: minimální baktericidní koncentrace ^g/ml)
-7CZ 280640 B6
Tabulka 3
Antibakteriální in vitro aktivita nových O-methyl-azithromycin A derivátů ve srovnání s azithromycinem
MIC ^g/ml/
Testovaný kmen Ha li 11 Ik 11
Micrococcus flavus ATCC 6538P 1,56 0,39 1,56 0,2 3,125
Corynebacterium xerosis NCTC 9755 6,25 12,5 12,5 1,56 25,0
Staphylococcus aureus ATCC 10240 0,39 0,79 0,78 0,1 3,125
Bacillus subtilis NCTS 8241 0,39 0,2 0,78 0,1 3,125
Bacillus pumilus NCTC 8241 0,2 0,2 0,78 0,05 3,125
Bacillus cereus NCTC 10320 0,39 0,78 1,56 0,1 3,125
Sarcina lutea ATCC 9341 0,05 0,0125 0,05 0,0125 0,05
Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 0,1 0,1 1,56 0,1 3,125
Staphylococcus faecalis ATCC 8043 0,05 0,05 0,78 0,05 0,78
Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 100,0 1 000,0 100,0 25,0 200,0
Escherichia coli ATCC 10536 0,78 3,125 6,25 0,78 6,25
Substrát: bujón z mozku a srdce
Inkubace: 24 až 48 hodin, 37 ’C
Inokulum: 10-5 až 10-6 cfu/ml.
Předložený vynález je ilustrován následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2'-0,3'-N-Bis/benzyloxykarbonyl/-N-demethyl-azithromycin A (lib) Metoda A
Po přídavku hydrogenuhličitanu sodného (48 g) do roztoku dihydrátu azithromycinu (30 g, 0,038 mol) ve 140 ml suchého benzenu se reakční směs zahřívá za míchání na 55 až 60 °C, potom se přikape během 1 hodiny 75 ml (89,63 g, 0,53 mol) benzylchlorformiátu. Reakční směs se udržuje při této teplotě po 3 hodiny a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Benzenová suspenze se extrahuje třikrát 150 ml 0,25N HC1, benzenový roztok se suší nad chloridem vápenatým a odpaří se za sníženého tlaku na hustý olej. Získaný zbytek se přikape za míchání do 500 ml chladného petroletheru, reakční suspenze se míchá za chlazení 4 hodiny, sraženina
-8CZ 280640 B6 se odfiltruje, promyje se petroletherem a suší. Získá se 27,5 g (71,6 %) titulní sloučeniny, která po rekrystalizaci ze směsi ether/petrolether poskytne produkt o t.t. 148 až 154 °C.
EI-MS m/s 1003 (M+)
TLC :, ch2ci2/ch3oh/nh4< □H (90 :9:0,5) Rf 0,704
IR /CHC13/: 3 510, 3 350, 1 960, 1 740, 1 690, 1 605, 1 450,
1 380, 1 330, 1 290, 1 255, 1 160, 1 115, 1 050,
995 cm-1
3H NMR /CDC13/: 2.301 /3H, 9a-NCH 3// 2.844 / 2802 /3H, 3'-NCH3/,
3.397 /3H, 3''-OCH3/.
13CNMR /CDC13/: 177,260/C-l/, 100,115/C-l'/, 95,149/C-l'’/,
75,028/C-6/, 74,607/C-12/, 69,415 /C-9/, 64,617 /C-10/, 36,964/9a-NCH3/ a 26,016 /C-8/ ppm.
Metoda B
Po přidání hydrogenuhličitanu sodného (22 g) za míchání do roztoku benzylchlorformiátu (30 ml, 0,21 mol) v 50 ml suchého benzenu, se postupně přidává během 3 hodin (0,019 mol) azithromycinu. Když je přidáno asi 3/4 celkového množství azithromycinu, přidá se další množství 15 ml (0,0106 mol) benzylchlorformiátu. Reakční směs se udržuje za míchání 24 hodin při teplotě místnosti, zfiltruje se, filtrát se extrahuje třikrát 150 ml 0,25N HC1, suší nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Po přidání petroletheru se surový 2'-0,3'-N-bis-/benzyloxy/-karbonyl/-N-demethyl-azithromycin A vysráží, získaná sraženina se odfiltruje a ihned suspenduje za míchání v 50 ml studeného etheru. Reakční suspenze se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, sraženina se odfiltruje a suší, získá se 8,67 g (43,09 %) hmogenního produktu (TLC) stejných fyzikálně-chemických charakteristik jak jsou uvedeny shora v metodě A).
Příklad 2
O-Methylace 2'-0,3'-N-bis/benzyloxykarbonyl/-N-demethylazithromycinu A (Ia), (Ib), (Ic), a (Id)
Metoda A
Po přidání methyljodidu (6 ml, 0,106 mol) do roztoku produktu z příkladu 1 (6 g, 0,006 mol) v 64 ml dimethylsulfoxidu a tetrahydrofuranu (1:1) se přidá methyljodid (6,6 ml, 0,106 mol) a potom postupně během 4 hodin při teplotě místnosti 2,4 g (přibližně 0,06 mol) NaH (55 až 60 %) v oleji. Reakční suspenze se míchá dalších 5 hodin, nechá se stát přes noc, nalije se do nasyceného roztoku chloridu sodného (100 ml) a extrahuje se dvakrát 100 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí třikrát 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad uhličitanem draselným a odpaří se, získá se 6,35 g surového produktu, který se podrobí hydrogenolýze způsobem popsaným v příkladu 9 nebo popřípadě čištění chromatografií na sloupci silikagelu /Silica gel 60, Měrek Co., 70 až 230 mesh/, za použití rozpouštědlového systému CH2C12/CH3OH/NH4OH /90:9:0,5/.
-9CZ 280640 B6
Z 1,5 g takto získaného surového produktu se získá po zahuštění a odpaření frakcí o Rf 0,881 /TLC, identický rozpouštědlový systém/, 0,12 g chromatograficky čistého 2'-0,3'-N-bis/benzyloxykarbonyl/-N-demethyl-6,11,4''-tri-O-methyl-azithromycinu A /Id/. 1H NMR /CDC13/: 2,246 /3H, 9a-NCH3/, 2,831, 2,798 /3H, 3'-NCH3/,
3,367 /3H, 3''-OCH3/, 3,305 /3H, 6-OMe/, 3,465 /3H,
4’’-OCH3/ a 3,485 /3H, 11-OCH3/ ppm.
13C NMR /CDC13/: 176,975
79,1 /C-6/, 52,8 /C-l/, 69,920 /C-9/, 35,967 /9a-NCH3/, /6-OCH3/, 89,0 /C-ll/, 62,0 /11-OCH3/,
87,357 /C-4''/, 61,131 /4’’-OCH3/, 49,176 a 49,526 /3'*-OCH3/ a 36,457 /3'-NCH3/ppm.
Po spojení a odpaření frakcí o Rf 0,843, se získá 0,32 g chromatograficky čistého 2'-0,3'-N-bis/benzyloxykarbonyl/-N-demethyl-ll-O-methylazithromycinu A /Ic/:
EI-MS m/s 1016 /M+/ XH NMR /CDC13/: 2,239 /3H, 9a-NCH3/, 2,805, 2847 /3H,3'-NCH3/,
3,374 /3H, 3’’-OCH3/ a 3,573 /3H,ll-0CH3/ppm.
Po odpaření frakcí o Rf 0,811, se získá 0,316 g 2'-0,3'-N-bis/benzyloxykarbonyl/-N-demethyl-6,11-di-O-methylazithromycinu A /Ib/:
IR /CHC13/: 3 570, 3 490, 1 740, 1 690, 1 455, 1 380, 1 330,
295, 1 260, 1 200, 1 160, 1 120, 1 095, 1 055,
085, 1 005, 990, 980 cm-1.
1H NMR /CDC13/: 2,292 /3H, 9a-NCH3/, 2,838, 2,795 /3H, 3'-NCH3/,
3,380 /6H, 6-OCH3 a 3''-OCH3/ a 3,488 /3H,ll-0CH3/ppm.
13C NMR /CDC13/: 177,939/C-l/, 69,471 /C-9/, 35,271 /9a-NCH3/,
88,994 /C-ll/, 52,892, /6-OCH3/, 61,09 /11-OCH3/,
36,851 /3'-NCH3/ a 49,549, 49,154 /3’'-OCH3/ppm.
Po zahuštění a odpaření dosucha frakcí s Rf 0,661, 0,384 g 2'-0,3'-N-bis/benzyloxykarbonyl/-N-demethyl-6-0-methyl-azithromy-’ cínu A /Ia/ se získá:
EI-MS m/s 1 016 /M+/
IR/CHC13/: 3 570, 3 500, 2960, 2 920, 1 740, 1 690, 1 450 ,
1 380 , 1 325, 1 290, 1 255, 1 200, 1 160, 1 120,
1 050 , 995 cm1 ♦
ΧΗ NMR /CDC1 3/: 2 ,288 /3H, 9a-NCH3/, 2,805, 2,847 /3H, 3' -nch3/,
3,380 /6H, 6-OCH3 a 3''-OCH3/ppm.
-10CZ 280640 B6 13C NMR /CDC13/: 177,764 /C-l/, 69,850 /C-9/, 34,851 /9a-NCH3/,
78,106 /C-6/, 74,661 /C-ll/, 73,873 /C-12/ a 52,822/6-OCH3/ppm.
Metoda B
Do roztoku produktu z příkladu 1 /6 g/ v 60 ml dimethylsulfoxidu a tetrahydrofuranu /1:1/ se přidá za míchání postupně během 2 hodin při teplotě 0 až 5 °C methyljodid /3 ml/ a 2,1 g NaH /55 až 60 %/. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 až 5 °C, suspenze se nalije do nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se spojí a promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad uhličitanem draselným a odpaří se do sucha při sníženém tlaku. Získaný produkt /2 g/ se čistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití rozpouštédlového systému CH2C12/CH3OH/NH4OH /90:9:1,5/ a získá se 0,89 g 6-0-methyl-derivatu /la/, 0,11 g 6,11-di-O-methyl-derivátu /Ib/ a 0,48 g 11-0-methyl-derivátu /Ic/.
Metoda C
Po přidání methyljodidu /6 ml/ do roztoku produktu z příkladu 1 /6 g/ v 60 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, se za míchání přidá postupně během 2 hodin při teplotě místnosti 2,4 g NaH /55 až 60 %/. Reakční směs se míchá další 2 hodiny při této teplotě a ponechá stát přes noc. Po izolaci produktu podle postupu popsaného v metodě A/, se získá 4,54 g směsi 6,11-di-O-methylderivátu /Ib/ a 6,11,4''-tri-O-methyl-derivátu /Id/. Tato směs se hydrogenolyzuje v methanolu /60 ml/ za přítomnosti NaOAc/HOAc pufru /pH 5/ a palladia na uhlí /2 g, 5 %/ jako katalyzátoru, podle postupu popsaného v příkladu 3:
Po izolaci produktu a odpaření rozpouštědla při pH 9,0 se izoluje směs /2,33 g/ 6,11-di-O-methyl-N-demethylazithromycinu A /If/ o Rf 0,220 a 6,11-4''-tri-O-methyl-N-demethyl-azithromycinu A /Ih/ o Rf 0,263, která po dělení na sloupci silikagelu v rozpouštědlovém systému CH2C12/ CH3OH/NH4OH /90:9:1/ poskytne chromatograficky homogenní produkt If a Ih.
Příklad 3
6-O-Methyl-N-demethyl-azithromycin A /Ic/
2,0 g /0,002 mol/ 2'-0,3'-N-bis/benzyloxykarbonyl/-N-demethyl-6-0-methyl-azithromycinu A /la/ se rozpustí ve 30 ml ethanolu. K roztoku se přidá 10 ml vody, která obsahuje 0,185 ml kyseliny octové a 0,3 g octanu sodného /pH 5/ a 0,7 g palladia na uhlí /10 %/. Reakční směs se míchá za sníženého tlaku pod vodíkem /1 MPa/ po 10 hodin, katalyzátor se odfiltruje a odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v CHCH3 /30 ml/ a po přídavku vody /30 ml/ a úpravě pH reakční směsi IN HC1 na 5,0 se vrsty oddělí a vodná vrstva se extrahuje CHC13 /vždy 15 ml/.
-11CZ 280640 B6
K reakční směsi se přidá CHC13 /30 ml/, pH se upraví na 9,0 za míchání pomocí 2N NaOH, vrstvy se oddělí a voná vrstva se opět extrahuje dvakrát CHC13 /vždy 15 ml/. Spojené organické extrakty
/pH 9,0/ se suší nad síranem draselným 1,03 g /70 %/ titulního produktu: a odpařením se získá
EI-MS m/s 748
TLC, Rf 0,182
IR/CHC1-»/: 3,670, 3 500, 2 960, 2 920, 1 725, 1 460, 1 375,
1 345, 1 320, 1 280, 1 260, 1 165, 1 120, 1 085,
1 045, 1 010, 995, 900 cm-1.
1H NMR/CDC13/: 2, 278 /3H, 9a-NCH3/, 2,406 /3H, 3' -nch3/, 3,312/3H
3''-OCH3/, 3,384/3H,6-OCH3/ppm.
Příklad 4
6,11-Di-O-methyl-N-demethyl-azithromycin A /If/
Postupem podle příkladu 3 se z 0,165 g /0,16 mol/ 2*-0,3'-N-bis-/benzyloxykarbonyl/-N-demethyl-6,11-di-O-methylazithromycinu A /lb/ hydrogenolýzou s palladiem na uhlí /1 %/ v ethanoku za přítomnosti pufru octan sodný/kyselina octová /pH 5,0/, se získá 0,093 g /76,2 %/ chromatograficky homogenního titulního produktu, t.t. 95 až 98 °C.
EI-MS m/s 762
TLC, Rf 0,331 ^H NMR /CDC13/: 2,265 /3H, 9s-CH3/, 2,422 /3H, 3'-NCH3/, 3,312 /3H, 3''-OCH3/, 3,374 /3H, 6-OCH3/ a 3,521 /3H, 11-OCH3/ ppm.
13C NMR/CDC13/: 177,7 /C-l/, 65,9 /C-9/, 36,8 /9a-NCH3/, 79,3 /C-6/, 88,9 /C-ll/, 52,7 /6-OCH3/, 62,0 /11-OCH3/, 33,1 /3'-NCH3/ a 49,7/3''-OCH3/ppm.
Příklad 5
11-O-Methyl-N-demethyl-azithromycin A /lg/
Postupem podle příkladu 3 se získá z 0,250 g /0,246 mmol/ 2'-0,3'-N-bis/benzyloxykarbonyl/-N-demethyl-ll-0-methyl-azithromycinu A /lc/ hydrogenolýzou s palladiem na uhlí /10 %/ v methanolu za přítomnosti pufru octan sodný/kyselina octová /pH 5,0/ 0,168 g/89,5 %/ 11-0-methyl-N-demethyl-azithromycinu A /lg/:
TLC, Rf 0,244
IR/CDC13/: 3 500, 2 970, 2 940, 1 736, 1 460, 1 380, 1 165 cm“1.
XH NMR /CDC13/: 2,44 /3H, 9a-NCH3/, 2,458 /3H, 3'-NCH3/, 3,336 /3H, 3''-OCH3/ a 3,590 /3H, 11-OCH3/ ppm.
-12CZ 280640 B6 13C NMR/CDC13/: 177,6/C-l/, 70,7 /C-9/, 35,8 /9a-NCH3/, 74,4 /C-6/, 85,0 /C-ll/, 62,7 /11-OCH3/, 36,7 /3-NCH3/ a 49,4 /3''-OCH3/ ppm.
Příklad 6
6-O-Methyl-azithromycin A /li/
Metoda A
Do roztoku 0,78 g /0,00104 mol/ 6-O-methyl-N-demethylazithromycinu A /Ie/ v CHC13 /50 ml/ se přidá 0,085 ml /0,00113 mol/ formaldehydu /37 %/ a 0,078 ml /0,00203 mol/ kyseliny mravenčí /98 až 100 %/· Reakční směs se míchá pod refluem 8 hodin, ochladí na teplotu místnosti a nalije do 50 ml vody. Po úpravě pH reakční směsi IN HC1 na hodnotu 5,0 se vrstvy oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát CHC13 /vždy 20 ml/. K vodnému podílu se přidá CHC13 /20 ml/, pH se upraví na hodnotu 9,0 za míchání pomocí 2N NaOH, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje CHC13 /vždy 20 ml/. Spojené CHC13 extrakty /pH 9,0/ se suší nad uhličitanem draselným a odpařením se získá 0,495 g /62,74 %/ titulní sloučeniny, která se popřípadě čistí chromatografií na silikagelu, za použití rozpouštědlového systému CH2C12/CH3OH/NH4OH /90:9:0,5/ a získá se chromatografíčky homogenní sloučenina vzorce li, t.t. 103 až 109 °C.
EI-MS m/s 762 TLC, Rf 0,346
IR/JBr/: 3 500, 2 980, 2 940, 1 740, 1 462, 1 385, 1 330, 1 280, 1 260, 1 1170, 1 112, 1 059, 1 018 a 1 055 cm-1.
NMR /CDC13/: 2,300 /3H, 9a-NCH3/, 2,316 /6H, 3'-N/CH3/2/,
3,333 /3H, 3’’-OCH3/ a 3,384 /3H, 6-OCH3/ ppm.
13C NMR/CDC13/: 177,540 /C-l/, 68,850 /C-9/, 36,8 /9a-NCH3/,
79,2 /C-6/, 52,822 /6H-OCH3/, 61,627 /C-10/, 40,350 /3'-N/CH3/2/ a 49,457/3''-OCH3/ ppm.
Biologická aktivita: 1 mg obsahuje 754 μg azithromycinu.
Metoda B
Do roztoku 0,5 g /0,668 mmol/ 6-O-methyl-N-demethylazithromycinu A v acetonu /30 ml/ se přidá 0,128 ml /1,71 mmol/ formaldehydu /37 %/ a 0,118 ml /3,06 mmol/ kyseliny mravenčí /98 až 100 %/ a směs se refluxuje za míchání 2 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a odpařením acetonu se získá hustý sirup a po přidání 20 ml vody se izoluje produkt způsobem gradientově pH extrakce methylenchloridem, jak je popsáno v metodě A/. Výtěžek: 0,46 g /90,3 %/.
-13CZ 280640 B6
Příklad 7
6,11-Di-O-Methyl-azithromycin A /Ij/
V souladu s postupem podle příkladu 6, se z 0,49 g /6,43 mmol/ 6,11-di-O-methyl-N-demethylazithromycinu A /If/ redukční methylací formaldehydem /37 %, 0,083 ml/ za přítomnosti kyseliny mravenčí /98 až 100 %/ získá 0,46 g /92,3 %/ titulní sloučeniny:
EI-MS m/s 776 /M+/
TLC, Rf 0,391 1H NMR /CDC13/: 2,295 /3H, 9a-NCH3/, 2,316 /6H, 3'-N/CH3/2/,
3,321 /3H, 3''-OCH3/, 3,38 /3H, 6-OCH3/ a 3,524 /3H,
11-OCH3/ ppm.
13C NMR /CDC13/: 177,540 /C-l/, 68,237 /C-9/, 36,739 /9a-NCH3/,
88,112 /C-ll/, 52,653 /6-OCH3/ a 61,852/ll-OCH3/ ppm.
Příklad 8
11-O-Methyl-azithromycin A /Ik/
Postupem podle příkladu 6 se z 0,32 g /0,43 mmol/ 11-0-methyl-N-demethyl-azithromycinu A /Ig/ redukční methylací formaldehydem za přítomnosti kyseliny mravenčí /98 až 100 %/ získá 0,238 g /72,44 %/ titulního 11-O-methyl-derivátu vzorce /Ik/:
EI-MS m/s 762 /M+/
TLC, Rf 0,428
IR/KBr/: 3 510, 2975, 2 940, 1 738, 1 460, 1 350, 1 165,
054 cm”3·.
1H NMR /CDC13/: 2,246 /3H, 9a-NCH3/, 2,307 /6H, 3'-N/CH3/2/,
3,352 /3H, 3''-OCH3/ a 3,591 /3H, 11-OCH3/ ppm.
Příklad 9
6-O-Methyl-azithromycin A /li/, 6,11-di-O-methyl-azithromycin
A /Ij/, 11-0-methyl-azithromycin A /Ik/ a 6,11,4'’-tri-O-methyl-azithromycin A /11/
1/ Do roztoku 2,16 g surového produktu z příkladu 2 ve 30 ml ethanolu se přidá 10 ml vody, obsahující 0,185 ml kyseliny octové a 0,3 g octanu sodného a 0,7 g palladia na uhlí (10 %), potom se reakční směs podrobí hydrolýze jak je popsáno v příkladu 3. Při pH 9,0 se získá 0,98 g směsi 6-O-methyl- /Ie/, 6,11-di-O-methyl/If/, 11-O-methyl- /Ig/ a 6,11,4' '-tri-O-methyl-N-demethyl-azithromycin A /Ih/.
2/ Po rozpuštění 0,98 g směsi získané ve stupni 1/ v CHC13 /50 ml/ se přidá 0,106 ml formaldehydu /37 %/ a 0,096 ml kyseliny mravenčí /98 až 100 %/ a podrobí se N-methylaci jak je popsána
-14CZ 280640 B6 v příkladu 6. Při pH 9,0 se potom izoluje 0,537 g směsi, která se zpracuje chromatografii na sloupci silikagelu /Silica gel 60, Měrek Co., 70 až 230 mesh/, za použití rozpouštědlového systému CH2CI2/CH3OH/NH4OH /90:9:1,5/ a získá se 0,238 g chromatografíčky homogenní sloučeniny li a Rf 0,346, 0,065 g sloučeniny Ij o Rf 0,391, 0,105 g sloučeniny Ik o Rf 0,428 a 0,094 g sloučeniny II o Rf 0,456.
Příklad 10
6,11,4''-Tri-O-methyl-N-demethyl-azithromycin A /Ih/
V souladu s postupem z příkladu 3 se ze 3,35 g /3,21 mmol/ 2'-0,3'-N-bis/benzyloxykarbonyl/-N-demethyl-6,11,4'’-tri-O-methyl-azithromycin A vzorce Id hydrogenolýzou s palladiem na uhlí /10 %, 1 g/ v ethanolu /50 ml/ v přítomnosti pufru octan sodný/kyselina octová /ph 5,0/ získá 1,41 g 56,7 %/ titulní sloučeniny, která se popřípadě podrobí chromatografii na sloupci silikagelu za použití rozpouštědlového systému CH Cl /CH OH/NH OH /90:9:0,5/ a získá se produkt vzorce Ih, který je homogenní podle TLC:
EI-MS m/s 775 TLC, Rf 0,263 XH NMR /CDC13/: 2,262/3H, 9a-NCH3/, 2,393 /3H, 3'-NCH3/, 3,308 /6H, 3''-OCH3 a 6-OCH3/, 3,475 /4’’-OCH3/ a 3,521 /11-OCH3/ ppm.
13C NMR /CDC13/: 175,0 /C-l/, 64,8 /C-9/, 79,8 /C-6/, 50,6 /6-OCH3/, 86,1 /C-ll/, 59,1 /11-OCH3/, 87,7 /C-4''/ a 60,9 /4''-OCH3/ ppm.
Příklad 11
6,11,4''-Tri-O-methyl-azithromycin A /11/
Postupem podle příkladu 6 se z 1,2 g /1,55 mmol/ 6,11,4''-tri-O-methyl-N-demethyl-azithromycinu A /Ih/, 0,131 ml formaldehydu /37 %, 1,71 mmol/ a 0,121 ml /3,15 mmol/ kyseliny mravenčí /98 až 100 %/ získá 0,75 g /63,4 %/ titulní sloučeniny.
EI-MS m/s 789 TLC, Rf 0,456 XH NMR /CDC13/: 2,216 /3H, 9a-NCH3/, 2,311 /6H, 3'-N/CH3/2/,
3,321 /3H, 3''-OCH3/, 3,302 /6-OCH3/, 3,482 /4’’-OCH3/ a 3,521 /11-OCH3/ ppm.
13C NMR /CDC13/: 177,859 /C-l/, 68,6 /C-9/, 36,8 /9a-NCH3/ř 80,7 /C-6/, 51,0 /6-OCH3/, 89,0 /C-ll/, 62,0 /11-OCH3/, 87,3 /C-4''/ a 61,3 /4''-OCH3/ ppm.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. O-Methylderiváty azithromycinu A obecného vzorce I
    CH3
    I v němž ia r1=r2=co2ch2c6h5,r3=ch3,r4=r5=h ib r1=r2=co2ch2c6h5,r3=r4=ch3,r5=h
    Ic R1=R2=CO2CH2C6H5,r3=r5=h,r4=ch3
    Id r1=r2=co2ch2c6h5,r3=r4=r5=ch3
    Ie R1=R2=R4=R5=H,R3=CH3
    If R1=R2=R5=H,R3=R4=CH3
    Ig R1=R2=R3=R5=H,R4=CH3
    Ih R1=R2=H,R3=R4=R5=CH3 li r1=r4=r5=h,r2=r3=ch3
    Ij r1=r5=h,r2=r3=r4=ch3
    Ik r1=r3=r5=h,r2=r4=ch3 ii r1=h,r2=r3=r4=r5=ch3 a jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.
  2. 2. O-Methylderivát azithromycinu A vzorce I-Ia podle nároku 1, v němž R1 a R2 jsou shodné a značí benzyloxykarbonylovou skupinu CO2CH2C6H5, R3 je CH3 a R4 a R5 jsou shodné a značí H.
  3. 3. O-methylderivát azithromycinu A vzorce I-Ib podle nároku 1, v němž R1=R2=CO2CH2C6H5, R3=R4=CH3 a R5=H.
    O-Methylderivát azithromycinu A vzorce I-Ic v němž R1=R2=CO2CH2C6H5, R3=R5=H a R4=CH3.
    O-Methylderivát azithromycinu A vzorce I-Id v němž R1=R2=CO2CH2C6H5 a R3=R4=R5=CH3.
    podle nároku 1, podle nároku 1,
    O-Methylderivát azithromycinu v němž R1=R2=R4=R5=H a R3=CH3. A vzorce I-Ie podle nároku 1 O-Methylderivát azithromycinu v němž R1=R2=R5=H a R3=R4=CH3. A vzorce I-If podle nároku 1 O-Methylderivát azithromycinu v němž R1=R2=R3=R5=H a R4=CH3. A vzorce I-Ig podle nároku 1 O-Methylderivát azithromycinu v němž R1=R2=H a R3=R4=R5=CH3. A vzorce I-Ih podle nároku 1 .O-Methylderivát azithromycinu v němž R1=R4=R5=H a R2=R3=CH3. A vzorce I-Ii podle nároku 1 .O-Methylderivát azithromycinu v němž R1=R5=H a R2=R3=R4=CH3. A vzorce I-Ij podle nároku 1 .O-Methylderivát azithhromycinu v němž R1=R3=R5=H a R2=R4=CH3. A vzorce I-Ik podle nároku 1 .O-Methylderivát azithromycinu v němž R1=H a R2=R3=R4=R5=CH3. A vzorce I-Il podle nároku 1
    .2'-0,3’-N-bis-(benzyloxykarbonyl)-N-demethyl-erythromycin A jako meziprodukt vzorce lib ch3 (Hb)
    -17CZ 280640 B6 v němž RX=R2 a značí CO2CH2C6H5.
    15.Způsob přípravy vzorce I
    O-methylderivátů azithromycinu A obecného ch3 (I) v němž ia r1=r2=co2ch2c6h5,r3=ch3,r4=r5=h ib r1=r2=co2ch2c6h5,r3=r4=ch3,r5=h ic r1=r2=co2ch2c6h5,r3=r5=h,r4=ch3
    Id R1=R2=CO2CH2C6H5,R3=R4=R5=CH3
    Ie r1=r2=r4=r5=h,r3=ch3
    If r1=r2=r5=h,r3=r4=ch3 ig R1=R2=R3R5=H,R4=CH3
    Ih R1=R2=H,R3=R4=R5=CH3 li r1=r4=r5=h,r2=r3=ch3
    Ij r1=r5=h,r2=r3=r4=ch3
    Ik r1=r3=r5=h,r2=r4=ch3
    II r1=h,r2=r3=r4=r5=ch3 a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že azithromycin A nebo jeho dihydrát vzorce Ha
    -18CZ 280640 B6
    CH3 nechá reagovat v benzenu s benzylchlorformiátem za přítomnosti přebytku hydrogenuhličitanu sodného při teplotě 25 až 60 °C po dobu 3 až 24 hodin s následující O-methylací hydroxyskupin v polohách C—6, C-ll a C-4'' intermediárního 2'-0,3'-N-bis-(benzyloxykarbonyl)-N-demethyl-erythromycinu A vzorce lib
    CH3
    -19CZ 280640 B6 v němž R1=R2 a značí CO2CH2C6H5, s l-18molárním přebytkem methyljodidu, v přítomnosti hydridu sodného, ve směsi dimethylsulfoxidu a tetrahydrofuranu jako rozpouštědla, při teplotě 0 “C až teplotě místnosti, po dobu 3 až 30 hodin, za vzniku směsi 2'-0,3'-N-bis(benzyloxykarbonyl)-N-demethyl-azithromycinů A vzorce I, v němž la R1=R2=CO2CH2C6H5,R3=CH3,R4=R5=H, ib r1=r2=co2ch2c6h5,r3=r4=ch3,R5=H, Ic r1=r2=co2ch2c6h5,r3=r5=h,r4=ch3, Id r1=r2=co2ch2c6h5,r3=r4=r5=ch3, která se podrobí
    A) chromatografickému dělení na sloupci silikagelu a získají takto chromatografíčky homogenní sloučeniny Ia-Id, z kterých se potom odstraní chránící skupiny v polohách 2’ a 3' hydrogenolýzou v ethanolu v přítomnosti palladia na uhlí jako katalyzátoru, v atmosféře vodíku při tlaku 0,1 až 2 MPa za míchání reakčni směsi, po dobu 2 až 10 hodin při teplotě místnosti, za vzniků derivátů O-methyl-N-demethyl-azithromycinu A vzorce I, v němž
    Ie R1=R2=R4=R5=H,R3=CH3, If r1=r2=r5=h,r3=r4=ch3, Ig R1=R2=R3=R5=H,R4=CH3, Ih R1=R2=H,R3=R4=R5=CH3, které se potom podrobí redukční N-methylaci 3'-methylaminoskupiny použitím 1 až 3 ekvivalentů formaldehydu (37 % hmot.) a stejného nebo dvojnásobného množství kyseliny mravenčí (98 % hmot.) nebo jiného zdroje vodíku, v chloroformu jako inertním rozpouštědle, při refluxní teplotě reakčni směsi po dobu 2 až 8 hodin, za vzniku derivátů O-methyl-azithromycinu A vzorce I, v němž li r1=r4=r5=h,r2=r3=ch3, Ij r1=r5=h,r2=r3=r4=ch3, Ik R1=R3=R5=H,R2=R4=CH3, II r1=h,r2=r3=r4=r5=ch3, nebo
    B) odstranění chránící benzyloxykarbonylové skupiny v polohách 2' a 3' hydrogenolýzou popsanou v A) za vzniku směsi derivátů O-methyl-azithromycinu A vzorce I, v němž li r1=r4=r5=h,r2=r3=ch3, Ij R1=R5=H,R2=R3=R4=CH3, Ik r1=r3=r5=h,r2=r4=ch3, II r1=h,r2=r3=r4=r5=ch3, která se potom podrobí dělení na sloupci silikagelu, čímž se získají chromatografíčky homogenní O-methyl-azithromyciny
    -20CZ 280640 B6
    A vzorců li až II, které se popřípadě nechají reagovat s alespoň jedním ekvivalentem kyseliny za vzniku farmaceuticky přijatelných adičních soli s kyselinami.
    16.Použití O-methylderivátů azithromycinu A vzorce I podle nároku 1 pro přípravu antibakteriálních farmaceutických přípravků, obsahujících antibakteriálně účinné, fyziologicky přijatelné množství uvedených sloučenin vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.
CS912195A 1990-07-18 1991-07-16 0-methylderiváty azithromycinu A, způsob jejich přípravy a meziprodukty pro jejich přípravu a jejich použití při přípravě farmaceutik CZ280640B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
YU140990 1990-07-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS219591A3 CS219591A3 (en) 1992-03-18
CZ280640B6 true CZ280640B6 (cs) 1996-03-13

Family

ID=25554060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS912195A CZ280640B6 (cs) 1990-07-18 1991-07-16 0-methylderiváty azithromycinu A, způsob jejich přípravy a meziprodukty pro jejich přípravu a jejich použití při přípravě farmaceutik

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5250518A (cs)
EP (1) EP0467331B1 (cs)
JP (1) JP2657132B2 (cs)
CN (1) CN1029738C (cs)
AT (1) ATE129715T1 (cs)
BG (1) BG60593B1 (cs)
CA (1) CA2046956C (cs)
CZ (1) CZ280640B6 (cs)
DE (1) DE69114198T2 (cs)
DK (1) DK0467331T3 (cs)
ES (1) ES2081397T3 (cs)
GR (1) GR3018330T3 (cs)
HR (1) HRP920491B1 (cs)
HU (4) HU215158B (cs)
PL (1) PL166379B1 (cs)
RO (1) RO109338B1 (cs)
RU (1) RU2045533C1 (cs)
SI (1) SI9011409A (cs)
SK (1) SK279075B6 (cs)
UA (1) UA27105A1 (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP930014A2 (en) * 1993-01-08 1994-08-31 Pliva Pharm & Chem Works 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates
HRP931480B1 (en) * 1993-12-08 1997-08-31 Sour Pliva 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
US5605889A (en) * 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
ES2279242T3 (es) * 1997-10-16 2007-08-16 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Nuevos 3,6-hemicetales de la clase de las 9a-azalidas.
US6861411B1 (en) 1997-12-02 2005-03-01 Pfizer, Inc. Method of treating eye infections with azithromycin
TW546302B (en) * 1998-05-08 2003-08-11 Biochemie Sa Improvements in macrolide production
UA70972C2 (uk) 1998-11-20 2004-11-15 Пфайзер Продактс Інк. 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків
HRP980646B1 (en) * 1998-12-30 2008-02-29 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. Novel oleandomycin derivatives
US7056893B2 (en) 1999-03-31 2006-06-06 Insite Vision, Inc. Topical treatment for prevention of ocular infections
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
HRP990116B1 (en) * 1999-04-20 2007-10-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. NOVEL 8a AND 9a- 15-MEMBERED LACTAMES
US6465437B1 (en) * 1999-06-30 2002-10-15 Pfizer Inc. Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
CA2419873A1 (en) 2000-08-23 2002-02-28 Wockhardt Limited Process for preparation of anhydrous azithromycin
HRP20010301A2 (en) * 2001-04-27 2001-12-31 Pliva D D New therapeutic indication for azithromycin in the treatment of non-infective inflammatory diseases
US7271154B2 (en) 2002-02-15 2007-09-18 Merckle Gmbh Antibiotic conjugates
AU2003215245A1 (en) 2002-02-15 2003-09-09 Sympore Gmbh Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
AU2003219770B2 (en) 2002-02-15 2008-10-09 Merckle Gmbh Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
ITMI20022292A1 (it) * 2002-10-29 2004-04-30 Zambon Spa 9a-azalidi ad attivita' antiinfiammatoria.
US7435805B2 (en) 2003-05-30 2008-10-14 Glaxpsmithkline Istrazivacki O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation
AU2003264910A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-21 Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. Process for selective alkylation of macrolide and azalide derivatives
WO2005021567A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation
US7468428B2 (en) 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation
US8080529B2 (en) * 2005-01-13 2011-12-20 Glaxo Group Limited Macrolides with anti-inflammatory activity
US8362086B2 (en) 2005-08-19 2013-01-29 Merial Limited Long acting injectable formulations
EP2384332A1 (en) 2009-01-30 2011-11-09 Glaxo Group Limited 9-deoxo- 9a-methyl- 9a- aza- 9a-h0m0erythr0mycin a derivatives for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases
MA32997B1 (fr) * 2009-01-30 2012-01-02 Glaxo Group Ltd Macrolide anti-inflammatoire
CN101830949B (zh) * 2009-03-13 2012-05-23 上海医药工业研究院 一种阿奇霉素衍生物、其中间体及其制备方法和应用
WO2011131749A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Glaxo Group Limited New 14 and 15 membered macrolides for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases
CN102952166A (zh) * 2011-08-28 2013-03-06 山东方明药业集团股份有限公司 聚合物支载硼氢阴离子还原剂合成阿奇霉素中间体的方法
WO2013148874A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Burnet Michael W Anti-inflammatory macrolides
GB201608236D0 (en) 2016-05-11 2016-06-22 Fidelta D O O Seco macrolide compounds
WO2018193117A1 (en) * 2017-04-20 2018-10-25 Novintum Biotechnology Gmbh Azithromycin derivatives containing a phosphonium ion as anticancer agents
JP2020517749A (ja) * 2017-04-20 2020-06-18 ライジング タイド ファウンデーション 抗がん剤としてホスホニウムイオンを含むアジスロマイシン誘導体
WO2018195446A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Lisanti Michael P Targeting hypoxic cancer stem cells (cscs) with doxycycline: implications for improving anti-angiogenic therapy
CA3060510A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Lunella Biotech, Inc. Vitamin c and doxycycline: a synthetic lethal combination therapy for eradicating cancer stem cells (cscs)
EP3624897A4 (en) 2017-05-19 2021-07-14 Lunella Biotech, Inc. COMPANION DIAGNOSIS FOR MITOCHONDRIAL INHIBITORS
CA3063717C (en) 2017-05-19 2021-08-24 Lunella Biotech, Inc. Antimitoscins: targeted inhibitors of mitochondrial biogenesis for eradicating cancer stem cells
AU2018292283B2 (en) 2017-06-26 2020-07-23 Lunella Biotech, Inc. Mitoketoscins: mitochondrial-based therapeutics targeting ketone metabolism in cancer cells

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4474768A (en) * 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
JPS61103890A (ja) * 1984-10-26 1986-05-22 Taisho Pharmaceut Co Ltd ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体
EP0184921A3 (en) * 1984-12-08 1986-10-29 Beecham Group Plc Erythromycin derivatives
US4833236A (en) * 1986-05-02 1989-05-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycin derivatives
WO1989002271A1 (en) * 1987-09-10 1989-03-23 Pfizer Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents

Also Published As

Publication number Publication date
GR3018330T3 (en) 1996-03-31
CN1029738C (zh) 1995-09-13
HU9202619D0 (en) 1992-12-28
RU2045533C1 (ru) 1995-10-10
HRP920491A2 (en) 1994-08-31
HUT59935A (en) 1992-07-28
HU9802439D0 (en) 1998-12-28
PL166379B1 (en) 1995-05-31
BG60593B1 (bg) 1995-09-29
US5250518A (en) 1993-10-05
CA2046956C (en) 1999-01-05
ES2081397T3 (es) 1996-03-01
DE69114198T2 (de) 1996-06-27
JP2657132B2 (ja) 1997-09-24
CA2046956A1 (en) 1992-01-19
HRP920491B1 (en) 1998-10-31
EP0467331B1 (en) 1995-11-02
CS219591A3 (en) 1992-03-18
HU221803B1 (hu) 2003-01-28
SI9011409A (en) 1995-10-31
HU215158B (hu) 1998-12-28
ATE129715T1 (de) 1995-11-15
SK279075B6 (sk) 1998-06-03
PL291130A1 (en) 1992-11-16
HUT62307A (en) 1993-04-28
CN1059728A (zh) 1992-03-25
DK0467331T3 (da) 1996-02-05
EP0467331A1 (en) 1992-01-22
RO109338B1 (ro) 1995-01-30
BG94837A (bg) 1993-12-24
DE69114198D1 (de) 1995-12-07
HU912408D0 (en) 1991-12-30
JPH05132497A (ja) 1993-05-28
UA27105A1 (uk) 2000-02-28
HU211659A9 (en) 1995-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5250518A (en) O-methyl derivatives of azithromycin A
KR100486053B1 (ko) 신규에리트로마이신유도체,그의제조방법및약제로서의그의용도
EP1036083B1 (en) Novel 9a-azalides
EP0657464B1 (en) 9a-N-(N&#39;-Carbamoyl) and 9a-N-(N&#39;-Thiocarbamoyl) derivatives of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A
US5434140A (en) 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoerythromycin a 9a,11-cyclic carbamates
US4833236A (en) Erythromycin derivatives
CZ431198A3 (cs) Beta,beta-Disubstituované deriváty 9-deoxo-9a-N-aza-ethenyl-9a-aza-9a-homo-erythromycinu A, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití
CZ20001319A3 (cs) Nové 3,6-hemiketaly ze třídy 9a-azalidů
MXPA00003644A (en) NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES
CS241099B2 (cs) Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza- -9a-bomoerythromycinu A
HRP980497A2 (en) NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES
HRP970551A2 (en) Novel o-methyl azythromycin derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080716