HU217076B - Eljárás hatóanyagként R(+)-3-amino-1-hidroxi-pirrolidin-2-on-t tartalmazó, szorongás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására - Google Patents
Eljárás hatóanyagként R(+)-3-amino-1-hidroxi-pirrolidin-2-on-t tartalmazó, szorongás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU217076B HU217076B HU9201306A HU9201306A HU217076B HU 217076 B HU217076 B HU 217076B HU 9201306 A HU9201306 A HU 9201306A HU 9201306 A HU9201306 A HU 9201306A HU 217076 B HU217076 B HU 217076B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carrier
- compound
- active ingredient
- amino
- hydroxypyrrolidin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Eljárás hatóanyagként (I) képletű R(+)-3-aminő-1-hidrőxi-pirrőlidin-2-őnt tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve,hőgy az ismert módőn előállítőtt (I) képletű vegyületet szőkásősgyógyszerészeti vivő- vagy hőrdőzó-, és/vagy egyéb segédanyagőkkalösszekeverve szőrőngásőldó hatású gyógyszerkészítménnyé alakítják. ŕ
Description
A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 217 076 Β
A találmány tárgya eljárás R(+)-3-amino-l-hidroxipirrolidin-2-ont tartalmazó, szorongás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
A találmány tárgya közelebbről eljárás R(+)-3amino-l-hidroxi-pirrolidin-2-ont tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek szorongás kezelésére használhatók.
Mind ez ideig nem ismertették az R(+)-3-amino-lhidroxi-pirrolidin-2-on felhasználását szorongás kezelésére. A 4,863,953 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert a vegyület neuroprotektív hatóanyagként történő felhasználása. Az említett szabadalmi leírás ismerteti a vegyület görcsös rángások kezelésére és/vagy megelőzésére való felhasználását is.
A 3-amino-l-hidroxi-pirrolidin-2-on ismert a Coll. Czech. Chem. Comm., 1959, 24, 1672 irodalmi helyről, a vegyület felhasználását epilepszia és Parkinson-kór kezelésére pedig az 1,041,861. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismertette. A vegyületről, amely HA-966 néven ismert, az is ismeretes, hogy szelektíven képes antagonizálni az N-metil-D-aszpartát (NMDA) által kiváltott izgalmi állapotot (lásd Evans és munkatársai: Brain Research, 1978,148, 536-42).
A HA-966 optikai izomerjei, amelyet R(+)-szal, S(-)-szal jelölünk, és a racemát (±)HA-966 nem azonos tulaj donságúak az NMDA-receptor-antagonista hatás szempontjából. Az R(+)-izomer ugyanis mutatja ezt a hatást izomrelaxáció vagy ataxia nélkül, míg az S(-)izomer különféle nemkívánatos mellékhatásokkal rendelkezik.
Azt tapasztaltuk, hogy az R(+)-izomer és a (+)racemát hatékony vegyület szorongás kezelésére. Az S(-)-izomer kevésbé hatásos erre a célra.
Az R(+)HA-966, amely egy sztrichnininszenzitív glicinantagonista, potenciálisan felhasználható szorongás gyógyítására a kompetitív és nemkompetitív NMDA-antagonisták, például (±)-3-(2-karboxi-piperazin-4-il)-propil-l-foszfonsav (CPP) vagy a (+)-5-metil-10,11 -dihidroxi-5 H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5,10imin-oxalát (MK 801) vagy diazepám néhány nemkívánatos mellékhatása nélkül. Ezek közül a mellékhatások közül megemlítjük az izomrelaxációt, a memóriakárosodást és az ataxiát. Ezenkívül az R(+)HA-966nak nincsen szedáló hatása, és nem lép kölcsönhatásba az alkohollal.
Találmányunk tehát I képletű vegyület felhasználására vonatkozik szorongásoldó hatású gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány tárgya tehát eljárás hatóanyagként I képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított I képletű vegyületet szokásos gyógyszerészeti vivő- vagy hordozóanyagokkal és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverve szorongásoldó hatású gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Az „ismert módon” kifejezés a technika állásából a bejelentésünk napjáig megismerhető eljárásokra vonatkozik.
A vegyület felhasználható szorongás kezelésére, amely a következő fiziológiai kísérőjelenségekben nyilvánul meg: gyors szívverés, megváltozott légzési sebesség, izzadás, remegés, gyengeség és fáradtság.
A szorongás pszichológiai kísérőjelenségei közül megemlítjük a fenyegető veszélyérzetet, az erőtlenséget, a nyugtalanságot és a feszültséget.
A találmány értelmében olyan dózist adagolunk a vegyületből, amely hatékony szorongás kezelésére. A találmány szerint szükséges dózis tehát elegendően nagy ahhoz, hogy feloldja a szorongást. A találmányban foglalt vegyületből a hatékony mennyiséget bármely alkalmas eljárással adagolhatjuk a betegnek, például orálisan, kapszulákban vagy tablettákban, vagy parenterálisan, például intravénásán, intramuszkulárisan, steril oldatok vagy szuszpenziók formájában.
A vegyületből alkalmazott kezelési dózis számos tényező függvénye, például függ a beteg fajtájától, korától, testtömegétől, nemétől és klinikai állapotától.
A szorongás oldása elérhető, ha R(+)-3-amino-lhidroxi-pirrolidin-2-ont adagolunk az ilyen kezelésre szoruló egyénnek hatékony orális vagy parenterális dózis formájában, amely általában 0,1-1,5 mg/kg testtömeg naponta. Különösen hatékony mennyiségnek bizonyult a mintegy 0,75 mg/kg testtömeg naponta. Magától értetődik, hogy az adott betegeknek különleges adagolás is előírható az egyéni igény és az adott vegyület adagolását felügyelő vagy a vegyületet adagoló szakember megítélése függvényében. Az is magától értetődik, hogy az imént megadott dózisok csak példaként szolgálnak, és semmilyen mértékben nem korlátozzák a találmány oltalmi körét vagy felhasználását.
A találmány szerinti eljárásban felhasznált vegyületet adagolhatjuk orálisan, például inért hígítószerrel vagy ehető hordozóanyaggal. Ezeket kiszerelhetjük zselatinkapszulában vagy tablettává is préselhetjük. Az orálisan gyógyászati adagolás céljára a vegyületeket vivőanyagokkal összekeveijük és tabletták, pasztillák, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyák, rágógumik és hasonlók formájában szerelhetjük ki. Az ilyen készítményeknek legalább 0,5 tömeg% a hatóanyag-tartalmuk, ez azonban változhat az adott forma függvényében, általában a gyógyszerkészítmények kiszerelési egységre vonatkoztatva annak 4-75 tömeg%-át teszi ki. Olyan mennyiséget tartalmaznak az adott vegyületből ezek a készítmények, hogy a megfelelő dózis adagolható legyen. A találmány értelmében előnyösek azok a készítmények, amelyek esetén az orális adagolásra alkalmas kiszerelési egység 1,0-300 mg hatóanyagot tartalmaz.
A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák és hasonlók a következő komponenseket is tartalmazhatják: kötőanyag, például mikrokristályos cellulóz, tragantmézga vagy zselatin; vivőanyag, például keményítő vagy laktóz; szétesést elősegítő szer, például alginsav, Primogel™, kukoricakeményítő és hasonlók; kenőanyag, például magnézium-sztearát vagy Sterotex®; csúszást elősegítő szer, például kolloid szilícium-dioxid; és édesítőszer, például szacharóz vagy szacharin, vagy ízesítőanyag, például borsmenta, metil-szalicilát vagy narancsaroma. Amikor a kiszerelési
HU 217 076 Β egység kapszula, ez az említett komponenseken kívül tartalmazhat folyékony vivőanyagot, például olajat. A többi kiszerelési egység más egyéb anyagokat is tartalmazhat, amelyek például a kiszerelési egység fizikai megjelenési formáját módosítják, mint például a bevonatok. A tabletták vagy pirulák bevonhatók cukorral, sellakkal vagy egyéb, bélben oldódó bevonószerrel. A szirupok tartalmazhatnak a hatóanyagon kívül szacharózt, mint édesítőszert és bizonyos konzerválószereket, festékeket, színezékeket és aromaanyagokat. Az említett különféle készítmények előállításához felhasznált alapanyagoknak gyógyszerészetileg tisztának és az alkalmazott mennyiségben nemtoxikusnak kell lenniük.
A parenterális gyógyászati adagolás céljára a találmány szerinti eljárásnál alkalmazott hatóanyagot oldatba vagy szuszpenzióba vihetjük. Az ilyen készítmények legalább 0,1 tömeg% szóban forgó vegyületet tartalmaznak, a hatóanyag-tartalmuk általában 0,5 és 30 tömeg% közötti. A hatóanyag mennyisége az ilyen készítményekben olyan, amellyel a megfelelő adagolás elvégezhető. A találmány szerint előállított előnyös készítmények parenterális adagolás esetén 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaznak kiszerelési egységenként.
Az oldatok és szuszpenziók tartalmazhatnak még egy, a következőkben felsorolt komponenst is: steril hígítóanyag, például injekció minőségű víz, sóoldat, keményített olajok, polietilénglikolok, glicerin, propilénglikol vagy egyéb szintetikus oldószerek; baktériumellenes anyagok, például benzil-alkohol vagy metil-paraben; oxidációt gátló szerek, például aszkorbinsav vagy nátrium-hidrogén-szulfit; kelátképző vegyületek, például etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, például acetátok, citrátok vagy foszfátok; valamint a tonicitás beállítására szolgáló szerek, például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítményeket kiszerelhetjük ampullákban, eldobható injekciós tűkben vagy több adagot tartalmazó fiolákban, amelyek készülhetnek üvegből vagy műanyagból.
Az R(+)-3-amino-l-hidroxi-pirrolidin-2-on hatékonyságát szorongás kezelésére a következő állatkísérletekben mutatjuk be.
Szociálisinterakció-vizsgálat
Ehhez a vizsgálathoz naiv, hímnemű Wistar patkányokat páronként 10 napig tartunk ketrecben a vizsgálat kezdete előtt. Hat patkánypár volt alkalmas az egyes kísérleti körülményekre, mivel a standard eltérés az átlagtól az egyes patkánypárok között és az érzékenység a hatóanyagra a patkánycsoportok között kisebb volt mint 15%. A szociálisinterakció-vizsgálat abból állt, hogy az egyes 250-300 grammos patkánypárokat (ketrectársakat) az 50x50x30 cm-es porondhoz szoktattuk két egymást követő napon 8 percig. A harmadik napon az egyes patkányokat véletlenszerűen a testtömegük szerint egy szokatlan partnerhez jelöltük ki 12 állatból álló csoportokban (6 pár), amelyeknek azután intraperitoneálisan 1 mg/kg testtömegdózisban a vizsgálandó hatóanyagot adagoltuk. Ezeket a patkányokat azután visszahelyeztük az eredeti ketrecbe az eredeti ketrectársukkal a vizsgálat megkezdéséig. Egy 30 perces előkezelési idő után az egyes össze nem szokott patkánypárokat a vizsgálati porondra helyeztük és megfigyeltük a szociális interakciós viselkedésüket, valamint az általános motoraktivitásukat. A megfigyelés 5 percig tartott, a viselkedést pontoztuk és az egyes paraméterekre összegeztük patkánypáronként. A szociálisinterakció-időt (szekundumban) patkánypáronként abban az időben mértük, amelyet a patkányok a partner szimatolásával, a partnerre történő felmászással vagy alácsúszással, a kölcsönös vakargatással, a genitális vizsgálódással, valamint a partner utáni, illetve a partner körüli sétálással töltöttek. Az agresszív viselkedést (harapás, bokszolás és egymás löködése) nem tekintettük szociális interakciós viselkedésnek. Ugyanígy a passzív szociális kontaktust sem számítottuk a szociális interakció közé, például ha az állatok egymás közelében voltak több mint 10 mp-ig, de aktívan nem léptek kölcsönhatásba, akkor a pontozást abbahagytuk, mindaddig, amíg a mozgás újrakezdődött. A motoraktivitást a felágaskodások (mindkét mellső végtag felemelése) és séták (egy testhossznyi) számával mértük patkánypáronként (lásd Drug Dev. Rés. 4: 207-216, 1984).
Felemeltútvesztő-vizsgálat
Ehhez a vizsgálathoz hímnemű Wistar patkányokat ugyancsak párokban a készülékben tartottunk 10 napig a vizsgálat előtt. Ez alatt az idő alatt a patkányokat váltakozó napokon a vizsgálatot végző személy látta el a stressz csökkentése érdekében. Az egyes kísérletekhez a csoportok 8 patkányból álltak, mivel a standard eltérés az átlagtól a patkányok között és a hatóanyagra mutatott érzékenységben kevesebb volt, mint 15%. Az emeltútvesztő-vizsgálat előtti napon 200-250 grammos patkányokat szoktattunk a laboratóriumi vizsgálati helyiséghez 30 percig, és a kísérletet végző személy foglalkozott velük 5 percig. Az útvesztő, amelyet 50 cm magasságra emeltünk, két 50x10 cm-es nyitott karból és két 50 χ 10 χ 30 cm-es zárt karból állt, amelyet úgy rendeztünk el, hogy az egyes típusokból a két kar egymással szemben helyezkedett el. A vizsgálat napján a vizsgálandó hatóanyagból intraperitoneálisan 1 ml/kg testtömegdózist adagoltunk 30 perces előkezelési idővel, és a patkányokat az útvesztő közepére helyeztük az egyik zárt karral szemben. Az 5 perces vizsgálati idő alatt a következő méréseket végeztük egy megfigyelő révén: a nyitott és zárt karokba történő belépések száma és a bent töltött idő, valamint a karokba történő belépések összes száma.
Mind a szociális interakciós vizsgálatot, mind az emeltútvesztő-vizsgálatot hangszigetelt szobában végeztük, a megfigyeléseket egy szomszédos szobából, távirányítású tévékamerával folytattuk (irodalom: Pharmacol. Biochem. Behav. 24: 525-529, 1986).
Cook és Davidson-féle konfliktusvizsgálat
Ehhez a vizsgálathoz 6-8 hétig készítettük elő a hím Wistar patkányokat. Az állatok mintegy 60%-a felelt meg az előre megállapított kritériumoknak a stabil reakcióval kapcsolatban, vagyis alkalmanként 2-7 konfliktusreakció és stabil változó intervallum (VI), ami azt jelenti, hogy az alapvonaltól 10%-nál
HU 217 076 Β kisebb az eltérés a reakcióban. A stabil konfliktusreakció elérése érdekében az egyes patkányoknál egyénileg határoztuk meg a sokkszintet 0,3-0,7 mA között. Az eredmény az volt, hogy az egyéni változékonyság nem volt nagy a konfliktusreakcióban, de nagy volt a VI. kontrollreakcióban és a hatóanyag-érzékenységben. Ezért a hatóanyag-adagolást minden egyénnél egyedileg határoztuk meg. A Cook és Davidson-féle konfliktusvizsgálatot úgy végeztük, hogy kondicionálókamrákban dolgoztunk. Ezek a kamrák plexiüveg kockákból állnak (25x25x25 cm) rozsdamentes acélrács az aljuk és alumínium az elülső lemezük. A kamrát hangés fénytompított kockában helyeztük el, ahol a külső hang elfedése érdekében egy alapzajt létesítettünk, és amely egy ventilátorral volt ellátva. A reakciókulcsot az elülső alumíniumlemezre szereltük 5 cm-rel a rácsalapzat fölé és 5 cm-re a plexiüveg oldalfaltól. Ha az állatok egy rudat megnyomtak, akkor egy tartályból merőkanállal édesített kondenzált tejet (40 μΐ) kaptak, a forrás az elülső lap közepe mögött 3 cm-re a rácsaljzat fölött helyezkedett el. A regisztrálóberendezés a szomszédos szobában volt. A vizsgálatokat hétfőtől péntekig végeztük, a hatóanyagot intraperitoneálisan adagoltuk (1 mg/kg dózisban), 30 perccel a kezelés előtt vagy kedden vagy pénteken, amennyiben a reakciósebesség a megelőző összehasonlító napon stabil volt.
A Cook és Davidson-féle eljárás vizsgálati paraméterei a következők voltak: 300-350 grammos éheztetett patkányokat tanítottunk be az emelőrúd megnyomására, amelynek a következménye a jutalomtej, két különböző időszak alatt hat VI-30 szekundumos (sokk nélküli), 4 percig tartó időtartam váltakozva hat rögzített arányú (FR-5) konfliktusidőszakkal, amely 3 percig tartott, és amely alatt minden ötödik rúdmegnyomást követett jutalomtej, és amely alatt egyidejűleg egy alacsony szintű ételsokkot is alkalmaztunk (0,3-0,7 mA), annak érdekében, hogy a rúdmegnyomást összehasonlító vizsgálatonként 2-7 sokkra csökkentsük (irodalom: Cook, L. and Davidson, A. B.: Effects of Behaviorally Active Drugs in a Conflict-Punishment Procedure in Rats. The Benzodiazepines, kiadó: S. Gratini et al, 327-333. oldal, Raven
Press, New York, 1973).
Statisztikai analízis
A szociális interakció és az emeltútvesztő-vizsgálat esetén az adatokat egy egyutas ANOVA-eljárással analizáltuk, majd elvégeztük a Dunnett-tesztet, a hatóanyagot kapott csoportban tapasztalt hatás és a vivőanyagot kapott összehasonlító csoport viselkedésének összehasonlítására. A Cook és Davidson-konfliktusvizsgálatra a statisztikai analízist egy függő Student t-teszttel végeztük összehasonlítva az egy állatnál az előző napon tapasztalt kontrollviselkedést a hatóanyag-adagolást követő viselkedéssel.
A racemáttal, (±)HA-966-tal, az R(+)HA-966 és az S(—)—966-tal, valamint a diazepammal kapott eredményeket a három vizsgálatnál az 1., 2. és 3. táblázatban foglaljuk össze.
7. táblázat
Cook és Davidson-féle konfliktus
A (±)HA-966, az R(+)HA-966, az S(-)HA-966 és a diazepam hatásának vizsgálata a Cook és Davidsonféle konfliktuseljárásban. A patkányoknak a vegyületeket (intraperitoneálisan a dózist mg/kg-ban adjuk meg) 30 perccel a vizsgálat előtt adagoltuk. A konfliktusreakciót az alkalmanként megfigyelt sokkok átlagos számaként fejezzük ki (átlag+S. E., standard hiba). N=7 állat csoportonként.
2. táblázat
Szociálisinterakció-vizsgálat
A (±)HA-966, az R(+)HA-966, az S(-)HA-966 és a diazepam hatását vizsgáltuk a szociálisinterakcióvizsgálatban. A patkányoknak a vizsgálandó vegyületeket intraperitoneálisan adagoltuk 30 perccel a vizsgálat előtt (a dózist mg/kg-ban adjuk meg). A szociálisinterakció-viselkedést másodpercekben mértük 5 percen keresztül (átlagiS. E.) mértük, amely megfelel a felágaskodások és/vagy egy testhossznyi mozgás számának. N=6 pár csoportonként.
7. táblázat
| Vegyület | Dózis, mg/kg | VI. reakció, X±S. E. | Százalékos változás | Konfliktusjutalotn, X±S. E. | Százalékos változás |
| R(+)HA-966 | vivőanyag | 457,5±101,9 | - | 3,0+0,5 | - |
| 10,0 | 3 84,5 ±106,2 | -16 | 3,5+0,4 | + 17 | |
| vivőanyag | 335,4±58,2 | - | 3,4+0,4 | - | |
| 17,3 | 322,8±97,2 | -4 | 3,1 ±0,9 | -8 | |
| vivőanyag | 354,6±56,6 | - | 3,1 ±0,6 | - | |
| 30,0 | 92,6+32,9 | -74 | 10,3+1,7 | +226 | |
| vivőanyag | 528,7± 134,3 | - | 3,0+0,7 | - | |
| 52,0 | 369,0+1 18,2 | -30 | 10,7+2,1 | +258 |
HU 217 076 Β
1. táblázat (folytatás)
| Vegyület | Dózis, mg/kg | VI. reakció, X±S. E. | Százalékos változás | Konfliktusjutalom, X±S. E. | Százalékos változás |
| (±)HA-966 | vivőanyag | 406,0± 88,9 | - | 4,3 ±0,8 | - |
| 0,3 | 494,3 ±112,7 | -22 | 5,9±l,0 | ±37 | |
| vivőanyag | 595,6± 112,3 | - | 5,1 ±0,5 | - | |
| 1,0 | 527,4± 150,7 | -11 | 13,0±4,8 | ±153 | |
| vivőanyag | 697,7± 177,8 | - | 3,4±0,4 | - | |
| 3,0 | 492,6± 91,5 | -29 | 8,3 ±1,9 | ±142 | |
| vivőanyag | 537,8± 157,8 | - | 5,6±0,7 | - | |
| 10,0 | ND | ND | |||
| S( )HA-966 | vivőanyag | 404,3 ±86,5 | - | 4,0±0,7 | - |
| 1,0 | 526,5 ±107,2 | ±30 | 5,2 ±1,0 | ±30 | |
| vivőanyag | 409,3 ±109,6 | - | 3,2±0,3 | - | |
| 3,0 | 301,5± 184,7 | -26 | 3,5±1,3 | ±11 | |
| vivőanyag | 441,6 ±109,6 | - | 2,7±0,2 | - | |
| 10,0 | 78,1 ±74,8 | -82 | 0,8±0,7 | -64 | |
| Diazepam | vivőanyag | 321,6± 124,7 | - | 3,O±O,55 | - |
| 3,0 | 471,8± 126,2 | +47 | 9,8±2,3 | +227 | |
| vivőanyag | 600,0± 125,5 | - | 4,7±0,9 | - | |
| 10,0 | 809,9± 196,0 | ±35 | 36,9±8,9 | +682 | |
| vivőanyag | 516,6±117,0 | - | 3,6±0,6 | - | |
| 30,0 | 617,9±165,6 | ±19 | 27,1 ±8,8 | +660 |
ND=nincs adat
2. táblázat
| Vegyület | Dózis, mg/kg | Szociális interakció, X±S. E. (S) | Százalékos változás | Motoraktivitás, X±S. E. (akt. egységekben) | Százalékos változás |
| R(+)HA-966 | vivőanyag | 97,0±3,l | - | 159,6±3,2 | - |
| 1,0 | 95,1 ±4,7 | -2 | 144,0±7,2 | -10 | |
| 3,0 | 119,7±3,4 | +23 | 158,8±6,8 | -1 | |
| 10,0 | 126,7±4,0 | +31 | 155,2±5,2 | -3 | |
| (±)HA-966 | vivőanyag | 94,6±3,2 | - | 154,2±5,5 | - |
| 0,3 | 108,2± 1,2 | + 14 | 150,3±5,8 | -2 | |
| 1,0 | 121,8±5,4 | +29 | 160,3±3,7 | +4 | |
| 3,0 | 122,5±2,9 | +31 | 141,5±8,6 | -8 | |
| S(-)HA-966 | vivőanyag | 102,6±4,6 | - | 152,6±5,5 | - |
| 1,0 | 96,8±2,2 | -5 | 155,0±3,7 | +2 | |
| 3,0 | 85,5±4,7 | -17 | 118,6±4,4 | -22 | |
| 10,0 | 18,8±7,0 | -82 | 15,5±5,3 | -90 | |
| Diazepam | vivőanyag | 96,8±3,4 | - | 157,8±5,0 | - |
| 0,3 | 106,7±4,8 | + 10 | 139,8±6,9 | -12 | |
| 1,0 | 125,2±4,9 | +29 | 145,0±9,0 | -10 | |
| 3,0 | 136,0±6,2 | +40 | 104,5±9,2 | -37 |
HU 217 076 Β
3. táblázat Emelt labirintus
A (±)HA-966, az R(+)HA-966, az S(-)HA-966 és a diazepam hatását vizsgáltuk az emeltlabirintustesztben. A patkányoknak a vizsgálat előtt 30 perccel adagoltuk a vizsgálandó vegyületet intraperitoneálisan (a dózist mg/kg-ban adjuk meg). A nyitottkar-felfedezési időt másodpercekben méljük (átlag+S. E.) 5 percig. A motoraktivitást a karkereszteződések számában (átlag-S. E.) métjük. N=8 állat csoportonként.
Az eredményekből levonhatjuk azt a következtetést, 5 hogy az R(+)HA-966 mindhárom vizsgálatban előnyösen hasonlítható össze a diazepammal anélkül, hogy lényegesen befolyásolná a motoraktivitást.
3. táblázat
| Vegyület | Dózis, mg/kg | Nyitottkar-aktivitás, X±S. E. (S) | Százalékos változás | Motoraktivitás, X±S. E., karkeresztezés | Százalékos változás |
| R(+)HA-966 | vivőanyag | 44,2±6,7 | - | 11,2±0,7 | - |
| 1,0 | 50,8±4,7 | + 15 | 10,0±0,7 | -11 | |
| 3,0 | 77,7±5,8 | +76 | 10,8±l,l | -3 | |
| 10,0 | 70,8±6,3 | +60 | 11,8±0,6 | +6 | |
| (±)HA-966 | vivőanyag | 49,8 ±4,3 | - | 1 l,l±0,6 | - |
| 0,3 | 48,0±4,2 | -4 | 1 l,l±0,7 | +0 | |
| 1,0 | 73,0±7,0 | +46 | 11,3 ±0,5 | ±2 | |
| 3,0 | 79,0±6,3 | +59 | 8,6±0,4 | -23 | |
| S(-)HA-966 | vivőanyag | 44,2±6,7 | - | 1l,2±0,7 | - |
| l,o | 38,8,±7,0 | -12 | 10,2±0,8 | -9 | |
| 3,0 | 37,0±6,5 | -16 | 4,2±0,6 | -63 | |
| 10,0 | ND | ND | |||
| Diazepam | vivőanyag | 50,0±6,7 | - | 9,3±1,1 | - |
| 0,3 | 50,3±3,9 | + 1 | 9,0±0,6 | -3 | |
| 1,0 | 79,3±4,7 | +59 | 10,0±0,9 | +7 | |
| 3,0 | 72,2±8,4 | +44 | 7,8 ±0,4 | -16 |
ND=nincs adat
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONT dón előállított (I) képletű vegyületet szokásos gyógyszerészeti vivő- vagy hordozó-, és/vagy egyéb segédanyaEljárás hatóanyagként (I) képletű R(+)-3-amino-l- 40 gokkal összekeverve szorongásoldó hatású gyógyszerhidroxi-pirrolidin-2-ont tartalmazó gyógyszerkészít- készítménnyé alakítjuk, mény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert mó6HU 217 076 Β Int. Cl.6: A 61 K 31/40 (I)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/688,232 US5145866A (en) | 1991-04-22 | 1991-04-22 | Method of treating anxiety with the aid of r(+)-3-amino-1-hydroxy-pyrrolidin-2-one |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9201306D0 HU9201306D0 (en) | 1992-07-28 |
| HUT62789A HUT62789A (en) | 1993-06-28 |
| HU217076B true HU217076B (hu) | 1999-11-29 |
Family
ID=24763636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9201306A HU217076B (hu) | 1991-04-22 | 1992-04-22 | Eljárás hatóanyagként R(+)-3-amino-1-hidroxi-pirrolidin-2-on-t tartalmazó, szorongás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5145866A (hu) |
| EP (1) | EP0510489A1 (hu) |
| JP (1) | JP2580429B2 (hu) |
| KR (1) | KR100210180B1 (hu) |
| AU (1) | AU647707B2 (hu) |
| CA (1) | CA2066468A1 (hu) |
| HU (1) | HU217076B (hu) |
| IE (1) | IE921237A1 (hu) |
| IL (1) | IL101655A (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2227814T3 (es) * | 1997-03-11 | 2005-04-01 | Arakis Ltd. | Formas de dosificacion que comprenden porciones separadas de enantiomeros r y s. |
| US6391922B1 (en) | 1998-01-13 | 2002-05-21 | Synchroneuron, Llc | Treatment of posttraumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder and related neuropsychiatric disorders |
| US6982361B1 (en) * | 2000-02-25 | 2006-01-03 | The Regents Of The University Of California | Method of screening a compound for anxiolytic activity in an Apolipoprotein e knockout animal |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3167476A (en) * | 1965-01-26 | preparations acting on the central nervous | ||
| GB8727792D0 (en) * | 1987-11-27 | 1987-12-31 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
-
1991
- 1991-04-22 US US07/688,232 patent/US5145866A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-04-14 EP EP92106417A patent/EP0510489A1/en not_active Ceased
- 1992-04-16 AU AU15000/92A patent/AU647707B2/en not_active Ceased
- 1992-04-16 IE IE123792A patent/IE921237A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-04-20 IL IL10165592A patent/IL101655A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-21 JP JP4100051A patent/JP2580429B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-21 CA CA002066468A patent/CA2066468A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-21 KR KR1019920006641A patent/KR100210180B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-22 HU HU9201306A patent/HU217076B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT62789A (en) | 1993-06-28 |
| EP0510489A1 (en) | 1992-10-28 |
| IL101655A (en) | 1998-07-15 |
| KR100210180B1 (ko) | 1999-07-15 |
| JP2580429B2 (ja) | 1997-02-12 |
| IL101655A0 (en) | 1992-12-30 |
| IE921237A1 (en) | 1992-11-04 |
| JPH05112451A (ja) | 1993-05-07 |
| CA2066468A1 (en) | 1992-10-23 |
| AU647707B2 (en) | 1994-03-24 |
| US5145866A (en) | 1992-09-08 |
| HU9201306D0 (en) | 1992-07-28 |
| AU1500092A (en) | 1992-10-29 |
| KR920019349A (ko) | 1992-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA006598B1 (ru) | Композиция, содержащая трамадол и противосудорожное лекарственное средство | |
| HU225534B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors | |
| EA013592B1 (ru) | Новое применение пептидных соединений для лечения идиопатического тремора и других синдромов, ассоциированных с тремором | |
| KR20170137910A (ko) | 제약 분야에서의 r―옥시라세탐 응용 | |
| JP6228212B2 (ja) | 記憶能力を改善するための向知性組成物 | |
| JP2012526832A (ja) | トランスノルセルトラリン及びセロトニン受容体１ａ作動剤／拮抗剤を含む組成物及びその使用 | |
| KR20140146217A (ko) | 파킨슨병을 치료하는 방법 | |
| RU2268725C2 (ru) | Комбинация лекарственных препаратов, включающая миртазапин, для лечения депрессии и связанных расстройств | |
| CZ288072B6 (cs) | Léčivo pro léčení symptomů mánie a pro léčení a/nebo prevenci bipolární poruchy u savců | |
| WO2000025821A1 (en) | Method of treating and diagnosing restless legs syndrome and corresponding means | |
| EP1221950B1 (en) | Synergistic combinations of an nk1 receptor antagonist and a gaba structural analog | |
| RU2351327C2 (ru) | Средство для лечения синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи | |
| US20060189612A1 (en) | Pharmaceutically active morpholinol | |
| KR20230040978A (ko) | 투렛 증후군의 치료를 위한 포스포디에스테라제 10 억제제의 용도 | |
| HU217076B (hu) | Eljárás hatóanyagként R(+)-3-amino-1-hidroxi-pirrolidin-2-on-t tartalmazó, szorongás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására | |
| JP5786714B2 (ja) | 神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤 | |
| KR100692235B1 (ko) | 안지오텐신 ⅱ 길항물질의 신규한 용도 | |
| JPH01221316A (ja) | 脳循環代謝改善剤 | |
| NZ185928A (en) | Oral psychostimulation-inducing compositions comprising 3-phenoxypyridine | |
| KR20240144291A (ko) | T형 칼슘 채널 조절제를 사용하는 치료 방법 | |
| KR20240063495A (ko) | 탈람파넬을 포함하는 스트레스 및 우울증 관련 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 | |
| RU2314808C2 (ru) | Средство для лечения синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи | |
| WO2000066105A9 (en) | Treatment of epilepsy with imino sugars | |
| US20100152231A1 (en) | Compositions Useful For Treating Irritable Bowel Syndrome | |
| CZ20022320A3 (cs) | Kombinace účinných látek a její použití pro výrobu farmaceutického prostředku |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INCORPORATED, US |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |