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KR20240144291A - T형 칼슘 채널 조절제를 사용하는 치료 방법 - Google Patents

T형 칼슘 채널 조절제를 사용하는 치료 방법 Download PDF

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KR20240144291A
KR20240144291A KR1020247029049A KR20247029049A KR20240144291A KR 20240144291 A KR20240144291 A KR 20240144291A KR 1020247029049 A KR1020247029049 A KR 1020247029049A KR 20247029049 A KR20247029049 A KR 20247029049A KR 20240144291 A KR20240144291 A KR 20240144291A
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KR
South Korea
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pharmaceutically acceptable
acceptable salt
formula
compound
propranolol
Prior art date
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Application number
KR1020247029049A
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English (en)
Inventor
버나드 라비나
Original Assignee
프락시스 프리시젼 메디신즈, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 프락시스 프리시젼 메디신즈, 인크. filed Critical 프락시스 프리시젼 메디신즈, 인크.
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Abstract

본태성 진전(essential tremor)과 같은 T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 유용한 방법이 부분적으로 본원에 개시되며, 상기 방법은 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 T형 칼슘 채널 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 상기 T형 칼슘 채널 억제제 및 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 본원에 개시된다.

Description

T형 칼슘 채널 조절제를 사용하는 치료 방법
본태성 진전(essential tremor)과 같은 T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 유용한 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 T형 칼슘 채널 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
본태성 진전(essential tremor, ET)은 미국에서만 최대 7백만 명의 환자에게 영향을 미치는 가장 흔한 운동 장애이다. 행동 진전으로서, ET는 자발적인 운동 중에 나타나며, 이에 따라 기본적인 생활 기능을 방해하고 직접적인 장애, 및 직무 수행 능력 저하를 야기한다. ET 환자의 약 50%가 약리학적 요법을 필요로 하지만; 진전은 이들 환자에서 부분적으로만 관리되며, 제한된 효능 및/또는 불량한 내약성으로 인해 거의 절반의 약물이 중단된다.
양성 본태성 진전으로도 알려진 본태성 진전은 가장 흔한 유형의 진전이다. 본태성 진전은 일부 환자에서 경미하고 비진행성일 수 있으며, 일부 환자에서, 이는 신체의 한 쪽에서 시작하지만 대체적으로는 양 쪽 모두에 영향을 미치면서 서서히 진행될 수 있다. 손이 가장 흔히 영향을 받지만, 머리, 성대, 혀, 다리, 및 몸통도 관련될 수 있다. 진전 주파수는 나이가 들면서 감소할 수 있지만, 중증도는 또한 증가할 수 있다. 고조된 감정, 스트레스, 발열, 신체적 탈진, 또는 저혈당은 진전을 촉발하고/하거나 그 중증도를 증가시킬 수 있다. 증상은 일반적으로 시간이 지남에 따라 진화하고, 발병 후 가시적이면서 지속적일 수 있다.
현재, 1967년 FDA에 의해 승인된 베타 차단제 프로프라놀롤은 미국에서 ET에 대해 유일하게 승인된 요법으로 남아 있다. 비선택적 베타 차단제인 프로프라놀롤은 ET에 의해 빈번하게 영향을 받는 연령군에서 흔한 동반이환인 특정 호흡기 또는 심장 문제를 가진 개체에게는 금지된다. 항경련제인 프리미돈은 ET를 조절하는 데 사용될 수 있지만, 이는 6 내지 8주에 걸친 느린 적정을 필요로 하며, 장기 사용에 있어서 골다공증을 가속화시키면서 진정 및 균형 문제를 야기할 수 있다. 토피라메이트는 ET 치료에 사용될 수 있는 항경련제의 또 다른 예이지만, 이에 대해 환자는 종종 시각 문제, 인지 문제, 식욕 상실, 및 저림 감각을 포함하는 바람직하지 않은 부작용을 보고한다.
최종적인 요법으로서, 미국에서 수천 명의 ET 환자는 매년 침습적 수술을 선택한다. 이러한 개입에는 소뇌-시상-피질(CTC) 경로에 관여하는 시상의 일부가 절제되는 Gamma Knife® 수술 및 집속 초음파 시상 절개술, 그리고 전극이 뇌 내에 이식되는 심부 뇌 자극(DBS)이 포함된다. 이들 시술은 대체적으로 효과적이지만, 상당한 부작용 및 위험과 연관될 수 있다. 수술 요법에 적격인 많은 환자는 이러한 시술을 받는 것을 선택하지 않는다.
따라서, 현재 ET에 대한 치료를 받고 있지 않거나 기존 치료 옵션에 의해 서비스를 받지 못하는 수백만 명의 ET 환자에게 충족되지 않은 상당한 요구가 남아 있다. ET 치료를 위한 최근의 한 가지 전략은 T형 칼슘 채널 억제제의 투여를 통한 것이다. ET의 주요 동인으로서, CTC 경로에서의 T형 칼슘 채널의 관여를 나타내는 다수의 임상, 전임상 및 유전적 증거가 존재한다. ET에서의 T형 칼슘 채널 조절제의 성공적인 개발은 둔화된 Cmax, 및 숙고된 임상 시험 설계 및 평가변수 선택을 갖춘 약동학(PK) 프로파일이 필요할 것이다. 이를 위해, 아래에 도시된 화학식 (I)의 화합물이 ET의 치료를 위해 개발되고 있다.
화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 본원에 참조로서 통합된 PCT 공개 WO2009/146540에 기술되어 있다. 적정 유무와 상관없이 변형된 방출 제형 중 화학식 (I)의 화합물의 안전성 프로파일, 효능, 내약성 및 약동학을, 본원에 참조로서 통합된 PCT 공개 WO2021/222342에 기술된 바와 같이 평가하였다. ET 치료에 대한 화학식 (I)의 화합물의 잠재력을 감안하는, ET 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물을 추가로 개발하기 위한 전략이 중요한 목표이다.
T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 본원에 기술되며, 이는 화학식 (I):
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 변형예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 프로프라놀롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 투여된다.
일부 구현예에서, T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태는 본태성 진전(ET)이다. 따라서, ET의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 또한 본원에 개시되며, 이는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, ET와 같은 T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 위해 사용되는 화합물은 아래에 도시된 화학식 (I)의 화합물의 염산염(HCl) 염이다:
일부 구현예에서, ET와 같은 T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 위해 사용되는 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 결정질 HCl 염이다. 일부 구현예에서, ET와 같은 T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 위해 사용되는 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 결정질 염의 다형체, 예를 들어 그 전체 내용이 본원에 참조로서 포함되는 WO 2021007487A1에 기술된 바와 같은, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 결정질 HCl 염의 다형체이다.
일부 구현예에서, 프로프라놀롤은 HCl 염으로서 투여된다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 (S)-거울상이성질체로서 투여된다. 특정 구현예에서, (S)-프로프라놀롤 염산염은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)과 조합하여 투여된다. 다른 구현예에서, (R)-프로프라놀롤 염산염은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)과 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 HCl 염은 실시예에서 "연구 약물"로서 본원에서 지칭될 수 있다.
일부 구현예에서, ET와 같은 T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태를 앓고 있는 대상체는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 전, 프로프라놀롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 요법을 받은 적이 있었다. 일부 구현예에서, ET와 같은 T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태를 앓고 있는 대상체는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 전, 프리미돈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 요법을 받은 적이 있었으며, 일부 구현예에서, ET와 같은 T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태를 앓고 있는 대상체는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 전, 토피라메이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 요법을 받은 적이 있었다.
일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 요법을 이전에 받은 적이 있는 대상체는, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 활성 처방을 받았으며, 의사의 지시를 받아, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 복용하였다. 이전에 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 요법을 받은 적이 있는 대상체에 대한 화학식 (I)의 화합물의 투여 시작 후, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 대상체의 활성 처방은 종결될 수 있거나, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 요법 또는 투여량을 조정하도록 변형될 수 있거나, 해당 처방은 변경되지 않을 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 요법을 이전에 받은 적이 있는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물이 투여되는 한편, 해당 대상체에 대한 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 종결된다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 요법을 이전에 받은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물을 프로프라놀롤, 프리모돈, 토피라메이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 투여된다.
본원에 개시된 바와 같이, 프로프라놀롤 염산염을 복용 중인 ET 환자는 유의한 부작용 없이 조합 요법의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하도록 설계된 2상 임상시험에서 화학식 (I)의 화합물의 HCl 염에 바람직하게 반응하였다(예를 들어, 진전 증상이 감소됨). 따라서, 본 개시에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나에 대한 보조 요법으로서 기능할 수 있다. 일부 변형예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에서 만성적으로 또는 필요에 따라(PRN) 투여된다. 예를 들어, 소정의 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 상황/작용이 유도할 진전(들)이 예상되는 상황/작용 전에 경미한 ET 증상을 갖는 대상체에게 PRN 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 필요에 따라 ET를 치료할 것이라는 대상체의 자체 결정에 기초하여 대상체에게 PRN 투여될 수 있다. 대상체의 자체 결정은, 예를 들어 증상의 자체 평가 및/또는 평가 장치, 예를 들어 웨어러블 기술에 의해 제공된 데이터에 기초할 수 있다.
일 양태에서, 본 개시는, ET와 같은 T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법이 제공되며, 방법은 최대 약 120 mg(예를 들어, 약 5 mg 내지 약 120 mg, 약 10 mg 내지 약 120 mg, 약 15 mg 내지 약 120 mg, 약 20 mg 내지 약 120 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 80 mg)의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 대상체에게 매일 (예를 들어, 1회, 2회, 또는 3회) 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 대상체는 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 프로프라놀롤 HCl) 중 적어도 하나를 동시에 복용하고 있다; 즉, 대상체에게는 화학식 (I)의 화합물이 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체는 (S)-프로프라놀롤 HCl을 복용한다.
대상체가 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 이전에 처방받은 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나의 요법을 받고 있거나 받은 적이 있는 일부 구현예에서, 대상체는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)의 투여 이전에 대상체가 투여받은 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 동일한 투여 요법을 유지한다. 다른 구현예에서, 대상체에게는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 전, 대상체가 투여받았던 것보다 더 낮은 투여량의 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 투여된다.
다른 구현예에서, ET와 같은, T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법은, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 프로프라놀롤 HCl) 중 적어도 하나를 투여하는 단계, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여량을 바람직한 투여량 수준까지 적정하는 단계를 포함하는 일정에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여량은 매일 약 5 mg, 약 10 mg, 또는 약 20 mg에서 시작하여 매일 약 120 mg의 투여량까지 적정될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여량은 매일 약 10 mg에서 시작하여 매일 약 120 mg의 투여량(예를 들어, 매일 약 20 mg, 매일 약 60 mg, 매일 약 80 mg, 또는 매일 약 100 mg)까지 적정될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여량은 매일 약 20 mg에서 시작하여 매일 약 120 mg까지의 투여량(예를 들어, 매일 약 40 mg, 매일 약 60 mg, 매일 약 80 mg, 또는 매일 약 100 mg)까지 적정될 수 있다. 일부 구현예에서, 각각의 투여량은 본원에 제시된 바와 같은 변형 또는 연장 방출형 조성물로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염) 및 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 프로프라놀롤 HCl) 중 적어도 하나를 포함하는 단일 경구 조성물을 제공한다. 소정의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염) 및 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나를 포함하는 조성물은 매일 1회 투여용으로 제형화될 수 있다. 일부 변형예에서, 프로프라놀롤은 (S)-프로프라놀롤, (R)-프로프라놀롤, 또는 (S)- 및 (R)-프로프라놀롤의 혼합물이다. 소정의 구현예에서, 조성물 중의 프로프라놀롤은 (S)-프로프라놀롤 HCl이다. 소정의 구현예에서, 조성물 중의 프로프라놀롤은 (R)-프로프라놀롤 HCl이다. 또 다른 구현예에서, 조성물 중의 프로프라놀롤은 (S)- 및 (R)-프로프라놀롤 HCl의 혼합물이다. 소정의 구현예에서, 조성물은 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나를 포함하며, 여기에서 화합물은 조성물 중 중량 기준 약 1:10 내지 약 10:1의 비율로 존재한다. 예를 들어, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 사이의 비율은 조성물 중 중량 기준 약 1:10, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1 또는 10:1일 수 있다. 모든 중량은 화학식 (I)의 화합물 및 프로프라놀롤, 프리미돈, 또는 토피라메이트 각각의 유리 염기의 중량에 기초하는 것으로 이해되어야 한다.
다른 목적 및 이점은, 이어지는 개시 내용을 고려하여 당업자에게 명백해질 것이다.
도 1은 실시예 1에서 논의된 바와 같은, 파트 B 참여자로부터의 조합된 상지(CUL) 점수 베이스라인과 비교 시, 변화된 일상 생활 활동(ADL) 점수의 변화 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 1에서 논의된 바와 같은, 파트 B 참여자로부터의 베이스라인 CUL 점수 대비, 본태성 진전 평가 척도(Essential Tremor Rating Assessment Scale, TETRAS) CUL 점수(상단) 및 TETRAS ADL 점수(하단)의 변화 백분율을 보여주는 그래프이다.
도 3은 실시예 1에서 논의된 바와 같은, 파트 A 참여자(좌측) 및 파트 B 참여자(우측)로부터의, 베이스라인 CUL 점수 대비 진전 진폭의 변화 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 4, 패널 A는 1 mg/kg의 화학식 (I)의 화합물 단독, 또는 1 mg/kg 또는 3 mg/kg 프로프라놀롤과 조합하여 투여된 하말린(harmaline)-치료 랫트에서의, 8~13 Hz 밴드에서 측정된 진전력을 나타내는 막대 그래프이다. 도 4, 패널 B는 1 mg/kg의 화학식 (I)의 화합물("연구 약물") 단독 화합물, 또는 1 mg/kg 또는 3 mg/kg 프로프라놀롤과 조합하여 투여된 하말린-치료 랫트에서의, 6~15 Hz 밴드에서 측정된 진전력을 나타내는 막대 그래프이다.
도 5는 화학식 (I)의 화합물("연구 약물")로 치료된 랫트 및 프로프라놀롤 단독 또는 이와 조합하여 치료된 랫트에서 측정된 총 이동 거리(mm)로서의 sLMA를 나타내는 그래프이다.
도 6은 화학식 (I)의 화합물("연구 약물")로 치료된 랫트 및 프로프라놀롤 단독 또는 이와 조합하여 치료된 랫트에서 측정된 시간 경과에 따른 총 이동 거리(mm)로서의 sLMA를 나타내는 그래프이다.
도 7은 30 mg/kg의 하말린이 투여된 랫트, 또한 10 mg/kg의 프로프라놀롤 또는 1 mg/kg, 3 mg/kg 또는 10 mg/kg의 연구 약물, 즉 화학식 (I)의 화합물이 투여된 랫트에서 측정된 진전 점수를 나타내는 막대 그래프이다.
도 8은 30 mg/kg의 하말린이 투여된 랫트, 또한 10 mg/kg의 프로프라놀롤 또는 1 mg/kg, 3 mg/kg 또는 10 mg/kg의 연구 약물, 즉 화학식 (I)의 화합물이 투여된 랫트에서 측정된 0~5분간의 이동 거리(mm)를 나타내는 막대 그래프이다.
도 9는 30 mg/kg의 하말린이 투여된 랫트, 또한 10 mg/kg의 프로프라놀롤 또는 1 mg/kg, 3 mg/kg 또는 10 mg/kg의 연구 약물, 즉 화학식 (I)의 화합물이 투여된 랫트에서 측정된 낙하 지연 시간을 나타내는 막대 그래프이다.
도 10은 30 mg/kg의 하말린이 투여된 랫트, 또한 10 mg/kg의 프로프라놀롤 또는 1 mg/kg, 3 mg/kg 또는 10 mg/kg의 연구 약물, 즉 화학식 (I)의 화합물이 투여된 랫트에서 측정된 낙하까지의 평균 지연 시간(초)을 나타내는 막대 그래프이다.
도 11은 하말린(30 mg/kg)으로 치료된 랫트, 또한 3 mg/kg 프로프라놀롤 및 1 mg/kg 및 3 mg/kg의 연구 약물, 즉 화학식 (I)의 화합물로 치료된 랫트의 0~30분간의 이동 거리(mm)를 나타내는 막대 그래프이다.
도 12는 하말린(30 mg/kg)으로 치료된 랫트, 또한 10 mg/kg 프로프라놀롤 및 1 mg/kg 및 3 mg/kg의 연구 약물, 즉 화학식 (I)의 화합물로 치료된 랫트의 0~30분간의 이동 거리(mm)를 나타내는 막대 그래프이다.
도 13은 도 11 및 도 12에서와 동일한 데이터를 나타내는 막대 그래프이며, 상이한 랫트 군 간의 통계적 비교 결과를 또한 나타낸다.
I. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 용어, 표기법 및 기타 기술적 및 과학적 용어 또는 단어는 청구된 주제가 속하는 당업계의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는 것으로 의도된다. 일부 경우, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 명확성을 위해, 및/또는 즉시 참조를 위해 본원에서 정의되는 것이며, 해당 정의가 본원에 포함된다는 것이 당업계에서 일반적으로 이해되는 것에 대한 실질적인 차이를 반드시 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 개시 전체에 걸쳐, 청구된 주제의 다양한 양태는 범위 형식으로 제시된다. 범위 형식의 설명은 단지 편의성 및 간결성을 위한 것이며 청구된 주제의 범주에 대한 비유연적인 제한으로서 해석되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 범위의 설명은 모든 가능한 하위 범위뿐만 아니라 그 범위 내의 개별 수치도 구체적으로 개시하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 값의 범위가 제공되는 경우, 문맥상 달리 명시되지 않는 한, 해당 하한의 해당 단위의 10분의 1까지, 해당 범위의 해당 상한 및 하한과 해당 언급된 범위 내의 임의의 다른 명시된 값 또는 중간 값 사이의 각각의 개재 값은, 해당 명시된 범위 내의 임의의 구체적으로 배제된 한계에 따라, 본 개시 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 명시된 범위가 해당 한계 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 포함된 한계 중 하나 또는 둘 모두를 배제하는 범위 또한 본 개시에 포함된다. 일부 구현예에서, 임의의 특징부에 대해 2개의 반대되는 개방형 범위가 제공되며, 해당 설명에서, 이들 2개의 범위의 조합이 본원에서 제공되는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 임의의 특징부는 약 10 단위 초과로 기술되고, (예컨대, 다른 문구에서) 해당 특징부는 약 20 단위 미만으로 기술되며, 이에 따라, 해당 특징부는 약 10 단위 내지 약 20 단위의 범위로 본원에 기술된다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 해당 기술 분야에서 일반적으로 알려진 각각의 해당 값에 대한 일반적인 오차 범위를 지칭한다. 본원의 값 또는 파라미터에 대한 "약"의 사용은 그 자체로 해당 값 또는 파라미터에 관한 변동치를 포함한다(및 설명한다). 예를 들어, "약 X"를 지칭하는 설명은 "X"의 설명을 포함한다.
용어 "질환", "장애", 및 "병태"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
용어 "변형 방출형 중합체"는 대상체에게 투여 시 약물의 방출 속도를 변형시키기 위해 제형(예: 정제 및 캡슐)에 사용되는 중합체를 지칭한다. 예를 들어, 변형 방출형 중합체는, 약물이 혈류 내로 보다 느리게, 및/또는 보다 안정적으로 방출되도록 약물을 천천히 용해시키는 데 사용된다. 예를 들어, 변형 방출형 중합체는 조절 방출형 중합체이다. 예를 들어, 변형 방출형 중합체 또는 조절 방출형 중합체는 하이드록시-프로폭시-메틸셀룰로오스(HPMC) 중합체이다. 일부 구현예에서, 변형 방출형 중합체는 친수성 매트릭스 중합체(예를 들어, 하이프로멜로오스, HPMC), 소수성 매트릭스 중합체(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 에토셀), 또는 폴리리아크릴레이트 중합체(예를 들어, Eudragit RL100, Eudragit RS100)를 포함할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은, 올바른 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율로 상응하는 염을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당 기술분야에 주지되어 있다. 예를 들어, Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19]에서 약학적으로 허용 가능한 염을 상세히 기술한다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 적절한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한, 비독성 산 부가 염의 예는, 염산, 브롬산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산으로 형성되거나 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 구연산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성되거나 당 기술분야에 사용되는 다른 방법, 예컨대 이온 교환에 의해 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약학적으로 허용 가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오드화물, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레레이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염, 이들의 입체 이성질체(예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체), 등을 포함한다. 추가적인 약학적으로 허용 가능한 염은, 적절한 경우, 할로겐화물, 수산화물, 카르복실레이트, 황산염, 인산염, 질산염, 저급 알킬 설포네이트, 및 아릴 설포네이트와 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.
용어 "불응성(refractory)"은 요법 또는 치료에 쉽게 수그러지거나 반응하지 않거나, 요법 또는 치료에 의해 조절되지 않는 질환, 장애, 또는 병태를 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 질환, 장애, 또는 병태는 불응성(예를 들어, 불응성 간질 또는 불응성 결신 발작)이며 표준 요법 또는 치료에 반응하지 않는다. 예를 들어, 본 개시에 따르면, 일부 구현예에서, 프로프라놀롤을 복용하는 환자는 프로프라놀롤에 더 이상 반응하지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 투여가 고려되는 "대상체(subject)"는 인간(즉, 임의의 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아 대상체(예를 들어, 영유아, 아동, 청소년) 또는 성인 대상체(예를 들어, 젊은 성인, 중년 성인 또는 노인)) 및/또는 비인간 동물, 예를 들어, 포유동물, 예컨대 영장류(예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 붉은털 원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이 및/또는 개를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 소정의 구현예에서, 대상체는 인간이다. 소정의 구현예에서, 대상체는 비인간 동물이다. 용어 "인간" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용되는 한편, 용어 "대상체"는 인간 또는 비인간 동물을 지칭할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "이를 필요로 하는 대상체"는 T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상체이다. 일부 구현예에서, "이를 필요로 하는 대상체"는 본태성 진전(ET)을 갖는 대상체이다. 일부 구현예에서, "이를 필요로 하는 대상체"는 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 치료에 불응성이거나 불응성이 된 ET를 가진 대상체이다.
용어, 화합물의 "치료적 유효량"은 질환, 장애 또는 병태의 치료에 치료적 이익을 제공하거나 질환, 장애 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화하기에 충분한 양이다. 치료적 유효량의 화합물은, 질환, 장애 또는 병태의 치료에 치료적 이익을 제공하는, 단독으로 또는 다른 요법과 조합한, 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료적 유효량"은 전체 요법을 개선하거나, 질환 또는 병태의 증상 또는 원인을 감소시키거나 피하거나, 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
용어 "치료(treat, treating, 및 treating)"는 대상체가 특정 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 동안 발생하는 조치로서, 질환, 장애, 또는 병태의 중증도를 감소시키거나, 질환, 장애, 또는 병태의 진행을 지연시키거나 늦추는 활동("치료적 치료")를 고려하며, 대상체가 특정 질환, 장애, 또는 병태를 앓기 전에 발생하는 활동(특정 질환, 장애 또는 병태의 "예방적 치료" 또는 "예방") 또한 고려한다. 용어 "치료"("treat", "treating," 및 "treatment")는 또한 질환, 예를 들어 ET, 또는 질환의 임상 증상 중 적어도 하나, 예를 들어 ET의 역전, 약화, 정지 또는 개선, 또는 질환의 진행 또는 질환의 임상 증상 중 적어도 하나, 예를 들어 ET의 진행의 억제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "코팅"은 공기 중의 수분에 의한 열화로부터 정제 성분을 보호하고/하고나, 크거나 맛이 좋지 않은 정제를 삼키기 쉽게 하는 부형제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "희석제"는 중량을 증가시키고 함량 균일성을 개선하는 데 사용되는 부형제를 지칭한다. 예를 들어, 희석제는 셀룰로오스 유도체(예를 들어, 미정질 셀룰로오스), 전분(예를 들어, 가수분해된 전분, 및 부분적으로 사전 젤라틴화된 전분), 무수 락토오스, 락토오스 일수화물, 인산이칼슘(DCP), 및 당 알코올(예를 들어, 소르비톨, 자일리톨, 및 만니톨)을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "활택제(glidant)"는 입자간 마찰 및 응집을 감소시킴으로써 분말 흐름을 촉진하는 데 사용되는 부형제를 지칭한다. 예를 들어, 활택제는 건식 실리카(예를 들어, 콜로이드성 이산화규소), 탈크(talc), 및 탄산마그네슘을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "윤활제(lubricant)"는 성분이 함께 뭉치고/뭉치거나 정제 펀치 또는 캡슐 충진 기계에 달라 붙는 것을 방지하는 데 사용되는 부형제를 지칭한다. 윤활제는 또한 고형분과 다이 벽 간의 마찰을 줄여 정제 형성 및 배출이 이루어질 수 있도록 보장하는 데에도 사용된다. 예를 들어, 윤활제는 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 스테아린산, 탈크, 실리카, 및 지방(예를 들어, 식물성 스테아린)을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시에서 제공되는 방법은 화학식 (I)의 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "~와 조합하여"는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여를 지칭하며, 이에 의해, 대상체는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 활성 처방 및 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나에 대한 활성 처방을 갖게 되며, 의사로부터 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 및 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 하나 이상을 복용하도록 지시받게 된다. 일부 구현예에서, 용어 "~와 조합하여"는 또한, 동일한 기간에 걸친, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여를 지칭한다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나는, 각각 동일한 투여 일정에 따라, 또는 각각 상이한 투여 일정에 따라, 이를 필요로 하는 대상체에게 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나는, 각각 동일한 기간에 걸쳐, 매일 1회, 예를 들어 아침에 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 매일 1회, 예를 들어 아침에 대상체에게 투여될 수 있고, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나는 동일한 기간에 걸쳐 미일 2화 또는 3회 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나는, 신규 약학적 조성물의 일부로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 동시에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나는, 상이한 약학적 조성물의 부분들로서, 이를 필요로 하는 대상체에게, 동시에, 또는 수분 이내에, 또는 수시간 이내에, 조합하여 투여될 수 있다.
이들 및 다른 예시적인 치환기는 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용, 실시예, 및 청구범위에 보다 상세하게 기술되어 있다. 본 발명은 어떠한 방식으로도 치환기에 대한 전술한 예시적인 목록에 의해 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
II. T형 칼슘 채널 질환 또는 병태를 치료하는 방법
일 양태에서, T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 제공되며, 이는, 화학식 (I):
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 구현예에서, ET의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 이는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시는 또한, ET와 같은 T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위해, 화학식 (I)의 중수소-풍부 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 프로프라놀롤 HCl) 중 적어도 하나와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 중수소-풍부 화합물은 화학식 (II):
의 화학식 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 가지며, 식 중:
각각의 R-1a, R1b, R2a, R2b, R6, 및 R7은 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
각각의 R3, R4-, 및 R5 -는 -C(Ra)3이되, 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
n은 0 내지 9로부터 선택되는 정수이고;
m은 0 내지 3로부터 선택되는 정수이다.
또 다른 구현예에서, 중수소-풍부 화합물은 화학식 (II-A):
의 화학식 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 가지며, 식 중:
각각의 R-1a, R1b, R2a, R2b, R6, 및 R7은 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
각각의 R3, R4-, 및 R5 -는 -C(Ra)3이되, 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
n은 0 내지 9로부터 선택되는 정수이고;
m은 0 내지 3로부터 선택되는 정수이고;
여기에서 R-1a, R1b, R2a, R2b, R6, R7, 및 Ra 중 적어도 하나는 중수소이다.
또 다른 구현예에서, 중수소-풍부 화합물은 화학식 (II-B):
의 화학식 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 가지며, 식 중:
각각의 R-1a, R1b, R2a, R2b, 및 R7은 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
각각의 R3, R4-, 및 R5 -는 -C(Ra)3이되, 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
m은 0 내지 3로부터 선택되는 정수이고;
R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 적어도 하나는 중수소이고;
각각의 R6e, R6f, R6g, R6h는 독립적으로 수소 또는 중소수이다.
또 다른 구현예에서, 중수소-풍부 화합물은:
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식, 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 갖는다.
본원에 기술된 중수소-풍부 화합물(예를 들어, 화학식 (II), 화학식 (II-A), 및 화학식 (II-B)의 화합물 및 전술한 단락의 화합물)에 대해 본태성 진전의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물에 대한 임의의 언급이 동일하게 적용된다는 것을 이해할 것이다.
일부 구현예에서, ET와 같은 T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 위해 사용되는 화합물은 아래에 도시된 화학식 (I)의 화합물의 HCl 염이다:
.
일 양태에서, 본 개시는, ET와 같은 T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법이 제공되며, 방법은 최대 약 120 mg(예를 들어, 약 5 mg 내지 약 120 mg, 약 10 mg 내지 약 120 mg, 약 15 mg 내지 약 120 mg, 약 20 mg 내지 약 120 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 80 mg)의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 대상체에게 매일 (예를 들어, 1회, 2회, 또는 3회) 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 대상체는 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 프로프라놀롤 HCl) 중 적어도 하나를 동시에 복용하고 있다; 즉, 대상체에게는 화학식 (I)의 화합물이 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여된다.
일부 이러한 구현예에서, 대상체는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 전, 예를 들어, 적어도 1년, 적어도 6개월, 적어도 3개월, 적어도 2개월, 적어도 1개월, 적어도 2주, 또는 적어도 1주일 전, 약 10 mg/일 내지 약 1000 mg/일 투여량의 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나를 복용하고 있었다. 예를 들어, 소정의 구현예에서, 대상체는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 전, 예를 들어, 적어도 1년, 적어도 6개월, 적어도 3개월, 적어도 2개월, 적어도 1개월, 적어도 2주, 또는 적어도 1주일 전, 약 20 mg/일 내지 약 200 mg/일 투여량의 프로프라놀롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 복용하고 있었다. 이러한 또 다른 구현예에서, 대상체는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 전, 예를 들어, 적어도 1년, 적어도 6개월, 적어도 3개월, 적어도 2개월, 적어도 1개월, 적어도 2주, 또는 적어도 1주일 전, 약 20 mg/일 내지 약 100 mg/일 투여량의 프로프라놀롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 복용하고 있었다. 이러한 또 다른 구현예에서, 대상체는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 전, 예를 들어, 적어도 1년, 적어도 6개월, 적어도 3개월, 적어도 2개월, 적어도 1개월, 적어도 2주, 또는 적어도 1주일 전, 약 20 mg/일 내지 약 40 mg/일 투여량의 프로프라놀롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 복용하고 있었다. 소정의 구현예에서, 대상체는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 전, 예를 들어, 적어도 1년, 적어도 6개월, 적어도 3개월, 적어도 2개월, 적어도 1개월, 적어도 2주, 또는 적어도 1주일 전, 약 10 mg/일 내지 약 1000 mg/일 투여량의 프리미돈을 복용하고 있었다. 이러한 또 다른 구현예에서, 대상체는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 전, 예를 들어, 적어도 1년, 적어도 6개월, 적어도 3개월, 적어도 2개월, 적어도 1개월, 적어도 2주, 또는 적어도 1주일 전, 약 12.5 mg/일 내지 약 750 mg/일 투여량의 프리미돈을 복용하고 있었다. 이러한 또 다른 구현예에서, 대상체는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 전, 예를 들어, 적어도 1년, 적어도 6개월, 적어도 3개월, 적어도 2개월, 적어도 1개월, 적어도 2주, 또는 적어도 1주일 전, 약 50 mg/일 내지 약 250 mg/일 투여량의 프리미돈을 복용하고 있었다. 이러한 또 다른 구현예에서, 대상체는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 전, 예를 들어, 적어도 1년, 적어도 6개월, 적어도 3개월, 적어도 2개월, 적어도 1개월, 적어도 2주, 또는 적어도 1주일 전, 약 10 mg/일 내지 약 400 mg/일 투여량의 토피라메이트를 복용하고 있었다. 이러한 또 다른 구현예에서, 대상체는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 전, 예를 들어, 적어도 1년, 적어도 6개월, 적어도 3개월, 적어도 2개월, 적어도 1개월, 적어도 2주, 또는 적어도 1주일 전, 약 25 mg/일 내지 약 200 mg/일 투여량의 토피라메이트를 복용하고 있었다. 이러한 또 다른 구현예에서, 대상체는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 전, 예를 들어, 적어도 1년, 적어도 6개월, 적어도 3개월, 적어도 2개월, 적어도 1개월, 적어도 2주, 또는 적어도 1주일 전, 약 10 mg/일 내지 약 50 mg/일 투여량의 토피라메이트를 복용하고 있었다.
대상체가 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 투여되기 전 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나의 요법을 받은 적이 있는 일부 구현예에서, 대상체는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 이전에 대상체가 투여받은 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 동일한 투여 요법을 유지한다. 대상체가 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 투여되기 전 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나의 요법을 받은 적이 있는 다른 구현예에서, 대상체는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 이전에 대상체가 투여받은 투여량보다 낮는 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 투여될 수 있다. 예를 들어, 대상체가, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 전, 20 mg의 프로프라놀롤 HCl을 매일 1회 투여받았던 경우, 해당 대상체는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 시작 후, 매일 1회 10 mg의 프로프라놀롤 HCl의 투여량을 투여받을 수 있다. 특정 구현예에서, 대상체에게는 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트의 투여량이 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 투여되며, 여기에서 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트의 투여량은, 대상체가 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받기 전에 투여받은 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트의 투여량보다 약 5% 내지 약 90% 더 낮다. 소정의 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트의 투여량은, 대상체가 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하기 전에 투여받은 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트의 투여량에 비해, 약 10% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 60%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 40%, 또는 약 40% 내지 약 50% 더 낮다. 소정의 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트의 투여량은, 대상체가 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하기 전에 투여받은 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트의 투여량에 비해, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 또는 약 90% 더 낮다.
대상체가 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 투여되기 전 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나의 요법을 받은 적이 있는 소정의 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 PRN(필요에 따라) 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 대상체가 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받기 전에 프로프라놀롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 요법을 받은 경우, 프로프라놀롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체 PRN 투여될 수 있다.
다른 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 프로프라놀롤 HCl) 중 적어도 하나를 복용하고 있는, ET와 같은 T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여량을 바람직한 투여량 수준까지 적정하는 단계를 포함하는 일정에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)이 투여된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여량은 매일 약 5 mg에서 시작하여 매일 약 120 mg의 투여량까지 적정된다. 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여량은 매일 약 10 mg에서 시작하여 매일 약 120 mg의 투여량(예를 들어, 매일 약 20 mg, 매일 약 60 mg, 매일 약 80 mg, 또는 매일 약 100 mg)까지 적정된다. 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여량은 매일 약 20 mg에서 시작하여 매일 약 120 mg의 투여량까지 적정된다(예를 들어, 매일 약 20 mg에서 시작하여, 20 mg 증분으로, 매일 약 40 mg, 매일 약 60 mg, 매일 약 80 mg, 또는 매일 약 100 mg, 또는 매일 약 120 mg까지 적정됨).
일 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나를 복용하고 있는, ET와 같은 T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)이 다음을 포함하는 투여 요법에 따라 투여된다:
(a) 제1 기간(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9일 이상) 동안 약 5 mg/일의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 대상체에게 매일 1회 투여하는 단계;
(b) 제2 기간(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9일 이상) 동안 약 10 mg/일의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 대상체에게 매일 1회 투여하는 단계; 및
(c) 제3 기간(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9일 이상) 동안 약 20 mg/일의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 대상체에게 매일 1회 투여하는 단계.
또 다른 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나를 복용하고 있는, ET와 같은 T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)이 다음을 포함하는 투여 요법에 따라 투여된다:
(a) 제1 기간(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9일 이상) 동안 약 20 mg/일의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 대상체에게 투여하는 단계;
(b) 제2 기간(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9일 이상) 동안 약 40 mg/일의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 대상체에게 투여하는 단계;
(c) 제3 기간(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9일 이상) 동안 약 60 mg/일의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 대상체에게 투여하는 단계.
일부 구현예에서, 방법은 (d) 제4 기간(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9일) 동안 매일 80 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 구현예에서, 방법은 (e) 제5 기간(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9일) 동안 매일 100 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
소정의 구현예에서, 방법은 (f) 제6 기간(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9일) 동안 매일 120 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이며, 10 내지 100세, 예를 들어, 10 내지 30세, 15 내지 45세, 18 내지 55세, 10 내지 80세, 15 내지 75세, 40 내지 90세, 50 내지 80세, 60 내지 75세 또는 25 내지 65세이다. 일부 구현예에서, 대상체는 18 내지 55세인 인간이다.
일부 구현예에서, 대상체는 30세 이하, 40세 이하, 50세 이하, 60세 이하, 70세 이하 또는 80세 이하의 연령에서 발병하는 ET를 앓는다. 일부 구현예에서, 대상체는 10 내지 90세, 30 내지 60세, 40 내지 80세, 또는 50 내지 75세의 연령에서 발병하는 ET를 앓는다.
일부 구현예에서, ET와 같은, T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태를 앓고 있는 대상체는 또한, T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 또 다른 질환 또는 병태를 포함하는 다른 장애를 앓고 있다. 이러한 일부 구현예에서, 또 다른 장애는 정신 장애(예를 들어, 기분 장애(예를 들어, 주요 우울 장애)), 통증, 진전, 발작(예를 들어, 결신 발작), 및 간질 또는 간질 증후군(예를 들어, 청소년 근간대성 간질)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 프로프라놀롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용한 치료에 불응성이 된, ET와 같은 T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 프리미돈 및/또는 토피라메이트와 같은 다른 일차 치료에 블응성이 된, ET와 같은 T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 본태성 진전 평가 척도(TETRAS)로 측정 시, 진전 중증도를 적어도 약 20%만큼 감소시킬 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "TETRAS"는 ET의 중증도 및 본태성 진전이 일상 활동에 미치는 영향을 정량화하기 위해 개발된 척도를 지칭한다. 여기에는 일상생활 활동(ADL) 섹션과 수행 섹션이 있다. ADL 섹션에는 0에서 4까지 점수를 매기는 12개 항목이 있고, 수행 섹션에는 0에서 4까지 점수를 매기는 9개 항목이 있다. 예를 들어, Elble, R.R.의 문헌[The Essential Tremor Rating Assessment Scale, J. Neurology Neuromed. 2016, 1(4):34-38]을 참조한다.
일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS로 측정 시, 진전 중증도를 적어도 약 30%만큼 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS로 측정 시, 진전 중증도를 적어도 약 40%만큼 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS로 측정 시, 진전 중증도를 적어도 약 50%만큼 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS로 측정 시, 진전 중증도를 적어도 약 60%만큼 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS로 측정 시, 진전 중증도를 약 20% 내지 약 70%만큼 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS로 측정 시, 진전 중증도를 약 30% 내지 약 50%만큼 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 본태성 진전 평가 척도(TETRAS)로 측정 시, 상지 진전 진폭을 적어도 약 20%만큼 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS로 측정 시, 상지 진전 진폭을 적어도 약 30%만큼 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS로 측정 시, 상지 진전 진폭을 적어도 약 40%만큼 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS로 측정 시, 상지 진전 진폭을 적어도 약 50%만큼 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS로 측정 시, 상지 진전 진폭을 적어도 약 60%만큼 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS로 측정 시, 상지 진전 진폭을 약 20% 내지 70%만큼 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS로 측정 시, 상지 진전 진폭을 약 30% 내지 50%만큼 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 본태성 진전 평가 척도(TETRAS)로 측정 시, 오른손 또는 왼손으로 아르키메데스 나선을 그릴 때 진전 진폭을 적어도 약 20%만큼 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS로 측정 시, 오른손 또는 왼손으로 아르키메데스 나선을 그릴 때 진전 진폭을 적어도 약 30%만큼 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS로 측정 시, 오른손 또는 왼손으로 아르키메데스 나선을 그릴 때 진전 진폭을 적어도 약 40%만큼 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS로 측정 시, 오른손 또는 왼손으로 아르키메데스 나선을 그릴 때 진전 진폭을 적어도 약 50%만큼 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS로 측정 시, 오른손 또는 왼손으로 아르키메데스 나선을 그릴 때 진전 진폭을 적어도 약 60%만큼 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS로 측정 시, 오른손 또는 왼손으로 아르키메데스 나선을 그릴 때 진전 진폭을 약 20% 내지 약 70%만큼 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS로 측정 시, 오른손 또는 왼손으로 아르키메데스 나선을 그릴 때 진전 진폭을 약 30% 내지 약 50%만큼 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 본태성 진전 평가 척도(TETRAS)로 측정 시, 손글씨에서의 진전 진폭을 적어도 약 20%만큼 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS로 측정 시, 손글씨에서의 진전 진폭을 적어도 약 30%만큼 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 병용 투여될 때, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS로 측정 시, 손글씨에서의 진전 진폭을 적어도 약 40%만큼 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 병용 투여될 때, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS로 측정 시, 손글씨에서의 진전 진폭을 적어도 약 50%만큼 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 병용 투여될 때, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS로 측정 시, 손글씨에서의 진전 진폭을 적어도 약 60%만큼 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS로 측정 시, 손글씨에서의 진전 진폭을 약 20% 내지 약 70%만큼 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS로 측정 시, 손글씨에서의 진전 진폭을 약 30% 내지 약 50%만큼 감소시킬 수 있다.
다른 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)의 효능을 평가하기 위한 다른 적절한 측정은 TETRAS 일상 생활 활동(ADL) 및 변형된 일상 생활 활동(mADL) 점수의 측정을 포함한다.
일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS ADL로 측정 시, 일상 생활 활동을 적어도 약 20%만큼 개선시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS ADL로 측정 시, 일상 생활 활동을 적어도 약 30%만큼 개선시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS ADL로 측정 시, 일상 생활 활동을 적어도 약 40%만큼 개선시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS ADL로 측정 시, 일상 생활 활동을 적어도 약 50%만큼 개선시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS ADL로 측정 시, 일상 생활 활동을 적어도 약 60%만큼 개선시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS ADL로 측정 시, 일상 생활 활동을 약 20% 내지 약 70%만큼 개선시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 투여될 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 TETRAS ADL로 측정 시, 일상 생활 활동을 약 30% 내지 약 50%만큼 개선시킬 수 있다.
전반적 임상 인상 개선 척도(Clinical Global Impression-Improvement, CGI-I)(Guy 1976)는 연구 약물 개시 전후 참여자의 기능에 대한 임상의의 인상을 평가한다. 임상의는 해당 환자 집단에 대한 그/그녀 자신의 모든 임상 경험을 사용해야 하며, 참여자의 본태성 진전 증상의 현재 중증도를 1점(정상, 전혀 아프지 않은 상태)로부터 7(가장 심하게 아픈 환자 중에서의 증상)까지의 7점 척도로 평가해야 한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은, 예를 들어 치료 이전, 베이스라인과 비교하여 CGI-I 점수를 감소시킨다.
전반적 환자 변화 인상(Patient Global Impression of Change, PGI-C)은 참여자의 개선(또는 악화)을 평가한다. 참여자는 1점(최대로 개선됨)에서 7점(최대로 악화됨)까지의 7점 척도로 베이스라인(0일차) 대비 자신의 상태를 평가해야 한다. 평가는 해당 개선/악화가 약물과 관련이 있었다고 참여자가 생각하는지의 여부와 무관하게 이루어진다. 일부 구현예에서, 방법은 베이스라인 대비 PGI-C 점수를 감소시킨다. 콜럼비아 자살 중증도 평가 척도(Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS)는 중추 작용 약물의 임상 시험에 참여하는 동안의 참여자의 자살 관념 및 행동을 평가한다. C-SSRS는 해당 중증도를 평가하는 하위 질문과 함께, 자살 행동을 다루는 5개의 질문 및 자살 관념을 다루는 5개의 질문으로 구성된다. 이러한 도구는 (교육된 운영자/인터뷰 담당자에 의한) 참여자와의 인터뷰를 통해 실시되어야 하며 완료하는 데에는 약 5 내지 10분이 걸린다. 일부 구현예에서, 방법은 치료 전 자살 관념 및/또는 행동 대비 자살 관념 및/또는 행동을 감소시킨다. 다른 구현예에서, 방법은 치료 전 C-SSRS 점수 대비 환자의 C-SSRS 점수를 변화시키지 않는다.
Beck 우울증 척도(Beck Depression Inventory)(BDI-II)는 우울증의 21가지 흔한 증상의 목록이다(Beck 등의 문헌(1996)). 각각의 항목은 4점 리커트(Likert) 척도로 채점된다(점수의 범위는 0~3임). 평가 기간은 이전 전월 또는 최종 평가 이후이다. BDI-II는 2개의 하위척도로 나누어진다: 정서적 척도 및 신체적 척도. 하위척도 점수는 각각의 하위척도를 포함하는 항목의 합으로서 계산된다. 총 점수는 모든 21개 항목의 합으로서 계산되며, 0점 내지 63점의 범위이다. 0점 내지 13점의 총 점수는 최소한의 우울증 증상을 나타낸다. 14점 내지 19점의 총 점수는 경증 우울증 증상을 나타낸다. 20점 내지 28점의 총 점수는 증등도 우울증 증상을 나타낸다. 29점 내지 63점의 총 점수는 증증 우울증 증상을 나타낸다. BDI-II는 중등도 내지 중증 우울 증상이 있는 참여자를 배제하도록 스크리닝 시 평가된다. 따라서, 일부 구현예에서, 방법은 BDI-II로 측정 시, 대상체에서 중등도 우울 증상 또는 중증 우울 증상을 야기하지 않는다.
Beck 불안 지수(Beck Anxiety Index, BAI)는 불안과 우울증을 구분하는 것을 목표로 하는 척도로서 개발된, 불안의 신체적 증상에 대해 특정 중점을 둔 불안의 간단한 척도이다(Beck 등 의 문헌(1988)). BAI는 대상체가 지난 주(BAI가 수행된 날 포함) 동안 경험했을 수 있는 불안의 흔한 증상에 대한 21개의 질문을 포함한다. 불안의 일반적인 증상은 무감각 및 저림, 더위로 인한 것이 아닌 발한, 및 최악의 상황에 대한 두려움을 포함한다. 이는 17세 이상인 개인 총 5 내지 10분 동안 설문을 완료할 수 있도록 설계되었다. 각각의 답변은 0(전혀 아님) 내지 3(심각함)의 척도 값으로 채점된다. 총 점수가 높을수록 불안 증상이 더 중증임을 나타낸다. 표준화된 컷오프는 다음과 같다: 0~7: 최소, 8~15: 경증, 16~25: 중등도, 26~63: 중증. 따라서, 일부 구현예에서, 본 방법은 BAI로 측정했을 때 중등도 불안 증상 또는 중증 불안 증상을 야기하지 않는다.
III. 투여 형태 및 조성물
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 투여 형태 또는 약학적 조성물로 제형화될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있는 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 방출 속도를 변형시키도록 작용하는 부형제를 포함하는 약학적 조성물일 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 팽윤성 코어 기술 제형일 수 있다.
소정의 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있는 투여 형태는 다음을 포함하는 경구 투여 형태일 수 있다: 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염); 및 적어도 하나의 변형 방출형 중합체. 적어도 하나의 변형 방출형 중합체는, 조절 방출형 중합체, HPMC 중합체와 같은 친수성 매트릭스 중합체, 에틸 셀룰로오스 및 에토셀과 같은 소수성 매트릭스 중합체, 및 Eudragit RL100 및 Eudragit RS100과 같은 폴리아크릴레이트 중합체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 적어도 하나의 변형 방출형 중합체는 일반적으로 대상체에게 투여 시, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)의 방출 속도를 변형시키기에 충분한 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 약 0.9 중량% 내지 약 40 중량%(예를 들어, 약 0.9 중량% 내지 약 30 중량%, 약 1 중량% 내지 약 25 중량%, 약 2 중량% 내지 약 25 중량%, 약 3 중량% 내지 약 20 중량%, 약 4 중량% 내지 약 20 중량%, 약 5 중량% 내지 약 20 중량%, 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 약 5 중량% 내지 10 중량%, 또는 약 0.9 중량%, 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량%, 약 25 중량%, 약 26 중량%, 약 27 중량%, 약 28 중량%, 약 29 중량%, 약 30 중량%, 약 40 중량%)의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어 HCl 염)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 투여 형태는 약 30 중량% 내지 약 40 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 약 14 중량% 내지 약 25 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 약 19 중량% 내지 약 20 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 약 21 중량% 내지 약 22 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 약 4 중량% 내지 약 15 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 약 4 중량% 내지 약 10 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 약 4 중량% 내지 약 5 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 약 5 중량% 내지 약 6 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 약 9 중량% 내지 약 10 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 포함한다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있는 조성물 또는 투여 형태는 약 1 mg 내지 약 40 mg(예를 들어, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg)의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 포함하는 투여 형태 또는 조성물일 수 있으며, 일부 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 적어도 하나의 변형 방출형 중합체(예를 들어, 조절 방출형 중합체, 친수성 매트릭스 중합체, 예컨대 HPMC 중합체, 소수성 매트릭스 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로오스 및 에토셀, 및 폴리아크릴레이트 중합체, 예컨대 Eudragit RL100 및 Eudragit RS100)를 추가로 포함할 수 있다. 통상적으로, 적어도 하나의 변형 방출형 중합체는 대상체에게 투여 시, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)의 방출 속도를 변형시키기에 충분한 양으로 존재한다.
다른 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 약 4 mg 내지 약 6 mg(예를 들어, 약 5 mg)의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 약 15 mg 내지 약 25 mg(예를 들어, 약 20 mg)의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 약 5 mg 내지 약 15 mg(예를 들어, 약 10 mg)의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 포함한다. 다른 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 약 25 mg 내지 약 35 mg(예를 들어, 약 30 mg)의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 약 35 mg 내지 약 45 mg(예를 들어, 약 40 mg)의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 약 55 mg 내지 약 65 mg의 변형 방출형 중합체(예를 들어, HPMC 중합체)를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 약 10 중량% 내지 약 70 중량%의 변형 방출형 중합체(예를 들어, HPMC 중합체)를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 약 50 중량% 내지 약 60 중량%의 변형 방출형 중합체(예를 들어, HPMC 중합체)를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 적어도 하나의 희석제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 희석제는 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 약 15 mg 내지 약 40 mg(예를 들어, 약 15 mg 내지 약 25 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 40 mg)의 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 약 15 mg 내지 약 25 mg의 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 약 30 mg 내지 약 40 mg의 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 약 15 중량% 내지 35 중량%(예를 들어, 약 15 중량% 내지 약 20 중량%, 약 20 중량% 내지 약 25 중량%, 약 25 중량% 내지 약 30중량%, 또는 약 30 중량% 내지 약 35 중량%)의 미정질 셀룰로오스를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 적어도 하나의 활택제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 적어도 하나의 윤활제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 윤활제는 스테아린산 마그네슘을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 적어도 하나의 코팅제를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)이 대상체에게 투여된 후 이의 약 80%가 7시간 이내에 방출된다. 소정의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)의 약 80%는 USP 장치 I형(900 mL 0.1 M HCl 함유 배지, 및 100 rpm의 패들 속도)로 측정 시, 7시간 이내에 방출된다.
일부 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는, 대상체에게 투여 시, 기준 경구 투여 형태(예를 들어, 임의의 의도된 방출 속도 프로파일(예를 들어, 변형된 방출 속도 프로파일 포함)을 갖는 조성물 또는 투여 형태, 변형된 방출 속도 프로파일을 갖지 않는 조성물 또는 투여 형태, 변형 방출형 중합체, 예를 들어, HPMC 중합체를 갖지 않는 조성물 또는 투여 형태) 대비 감소된 Cmax 값을 갖는다. 일부 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는, 대상체에게 투여 시, 기준 경구 조성물 또는 투여 형태(예를 들어, 임의의 의도된 방출 속도 프로파일(예를 들어, 변형된 방출 속도 프로파일 포함)을 갖는 조성물 또는 투여 형태, 변형된 방출 속도 프로파일을 갖지 않는 조성물 또는 투여 형태, 변형 방출형 중합체, 예를 들어, HPMC 중합체를 갖지 않는 조성물 또는 투여 형태) 대비 더 높은 tmax 값을 갖는다.
다른 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 1일 1회 환자에게 투여된다. 소정의 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 1일 2회 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 투여 형태는 정제이다. 다른 구현예에서, 투여 형태는 캡슐이다. 소정의 구현예에서, 투여 형태는 현탁액이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있는 투여 형태는 다음을 포함하는 경구 투여 형태일 수 있다: 약 15 mg 내지 25 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염); 및 약 55 mg 내지 65 mg의 HPMC 중합체.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있는 투여 형태는 다음을 포함하는 경구 투여 형태일 수 있다: 약 14 중량% 내지 약 25 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염); 및 약 53 중량% 내지 약 64 중량%의 HPMC 중합체.
소정의 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있는 투여 형태는 다음을 포함하는 경구 투여 형태일 수 있다: 약 3 mg 내지 8 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염); 및 약 55 mg 내지 65 mg의 HPMC 중합체.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있는 투여 형태는 다음을 포함하는 경구 투여 형태일 수 있다: 약 3 중량% 내지 약 8 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염); 및 약 53 중량% 내지 약 64 중량%의 HPMC 중합체.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있는 투여 형태는 다음을 포함하는 경구 조성물(예를 들어, 미립자)일 수 있다: 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염); 및 변형 방출형 중합체(예를 들어, 조절 방출형 중합체, 예컨대 친수성 매트릭스 중합체로서의 HPMC 중합체).
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 적어도 24개월 동안 60% 상대 습도 하 약 25°C에서 조성물 내에서 안정적이다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 적어도 36개월 동안 60% 상대 습도 하 약 25°C에서 조성물 내에서 안정적이다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 적어도 48개월 동안 60% 상대 습도 하 약 25°C에서 조성물과 함께 안정적이다. 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 적어도 60개월 동안 60% 상대 습도 하 약 25°C에서 조성물 내에서 안정적이다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 적어도 6개월 동안 75% 상대 습도 하 약 40°C에서 조성물 내에서 안정적이다.
또 다른 양태에서, 다음을 포함하는 경구 조성물(예를 들어, 미립자)이 본원에 제공된다: 약 15 mg 내지 25 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염); 및 약 55 mg 내지 약 65 mg의 HPMC.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있는 조성물은 다음을 포함하는 경구 투여 형태(예를 들어, 미립자)일 수 있다: 약 14 중량% 내지 약 25 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염); 및 약 53 중량% 내지 약 64 중량%의 HPMC 중합체.
소정의 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있는 조성물은 다음을 포함하는 경구 투여 형태(예를 들어, 미립자)일 수 있다: 약 3 mg 내지 약 8 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염); 및 약 55 mg 내지 약 65 mg의 HPMC.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있는 조성물은 다음을 포함하는 경구 투여 형태(예를 들어, 미립자)일 수 있다: 약 3 중량% 내지 약 8 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염); 및 약 53 중량% 내지 약 64 중량%의 HPMC 중합체.
또 다른 양태에서, 본 개시는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염) 및 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 프로프라놀롤 HCl) 중 적어도 하나를 포함하는 고정 투여량 경구 조성물을 제공한다. 소정의 구현예에서, 고정 투여량 조성물은 매일 1회 투여되도록 제형화될 수 있다. 일부 변형예에서, 고정 투여량 조성물 중의 프로프라놀롤은 (S)-프로프라놀롤, (R)-프로프라놀롤, 또는 (S)- 및 (R)-프로프라놀롤의 혼합물이다. 소정의 구현예에서, 고정 투여량 조성물 중의 프로프라놀롤은 (S)-프로프라놀롤 HCl이다. 소정의 구현예에서, 고정 투여량 조성물 중의 프로프라놀롤은 (R)-프로프라놀롤 HCl이다. 또 다른 구현예에서, 고정 투여량 조성물 중의 프로프라놀롤은 (S)- 및 (R)-프로프라놀롤 HCl의 혼합물이다. 소정의 구현예에서, 고정 투여량 조성물은 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 조성물 중 중량 기준 약 1:10 내지 약 10:1의 비율로 존재하는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나를 포함한다. 예를 들어, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 간의 비율은 중량 기준 약 1:10, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1 또는 10:1일 수 있다. 모든 중량은 화학식 (I)의 화합물 및 프로프라놀롤, 프리미돈, 또는 토피라메이트 중 적어도 하나의 유리 염기의 중량에 기초하는 것으로 이해되어야 한다.
즉시 방출형 제형
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있는 투여 형태 또는 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)을 포함하는 투여 형태 또는 조성물일 수 있으며, 여기에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)은 대상체에게 투여되는 즉시 방출된다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있는 투여 형태는 다음을 포함하는 즉시 방출용 경구 캡슐일 수 있다: 약 15 mg 내지 20 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염); 및 약 75 mg 내지 약 85 mg의 적어도 하나의 희석제; 약 2 mg 내지 약 10 mg의 적어도 하나의 결합제; 약 1% 내지 약 5%의 적어도 하나의 붕해제; 및 약 0.1 mg 내지 약 5 mg의 적어도 하나의 윤활제.
투여
일부 구현예에서, 투여 형태 또는 조성물은 1일 2회 이상(예를 들어, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회) 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나는 별도의 약학적 조성물로 투여된다. 소정의 구현예에서, 각각의 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 매일 1회 경구 투여된다.
일부 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 1일 1회 대상체에게 투여된다(예를 들어, 1일 20 mg 1정, 1일 20 mg 2정, 또는 1일 20 mg 3정). 일부 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 1일 2회 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 조성물 또는 투여 형태는 격일로 대상체에게 투여된다. 소정의 구현예에서, 약 1 mg 내지 40 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)이 대상체에게 매일 투여된다. 다른 구현예에서, 약 15 mg 내지 25 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)이 대상체에게 매일 투여된다. 소정의 구현예에서, 약 30 mg 내지 약 40 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, HCl 염)이 대상체에게 매일 투여된다.
실시예
본원에 기술된 구현예들이 보다 완전하게 이해될 수 있도록, 다음의 실시예가 제시된다. 본 출원에 기술된 실시예는 본원에 제공된 화합물, 약제학적 조성물 및 방법을 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 이들의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1: 본태성 진전을 갖는 성인을 대상으로 화학식 (I)의 화합물의 효능, 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하는 2상 임상 시험
본 다기관 임상 시험은, 65세 이전에 발병한, 적어도 3년 동안 ET와 일치하는 징후 및 증상을 가진 18세 이상의 참여자를 대상으로 화학식 (I)의 HCl 염 화합물의 효능, 안전성, 내약성 및 PK를 평가하였다. 임상 시험은 2개의 파트(파트 A 및 파트 B)로 수행되었다. 두 파트 모두 3개의 기간, 즉 스크리닝/베이스라인, 중재, 안전성 추적관찰 기간으로 구성된다.
임상 시험의 파트 A는 공개형이었으며, 연구 약물의 안전성과 내약성뿐만 아니라 ET 중증도 변화의 전반적인 규모 및 패턴을 평가하였다. 화학식 (I)의 HCl 염 화합물의 일일 투여량 수준을 20 mg(1일차 내지 7일차)로부터 40 mg(8일차 내지 14일차)으로 적정하였다.
임상 시험의 파트 B는 공개 적정 단계 및 무작위 배정된, 이중 맹검, 위약 대조 중단 단계 둘로 구성되었다. 파트 B는 연구 약물의 안전성 및 내약성뿐만 아니라 ET 중증도 변화의 전반적인 크기 및 패턴, 그리고 해당 효과의 지속기간을 평가하였다. 개방 표지 적정 단계 동안, 화학식 (I)의 HCl 염 화합물의 일일 투여량 수준은 20 mg(1일차 내지 3일차)로부터, 40 mg(4일차 내지 7일차)까지, 60 mg(8일차 내지 14일차)까지, 80 mg(15일차 내지 21일차)까지, 100 mg(22일차 내지 28일차)까지, 120 mg(29일차 내지 42일차)까지, 또는 최고 내약 투여량까지 적정되었다. 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 중단 단계에서, 추가의 14일 동안(43 내지 56일차), 참여자는 최종 공개 표지 투여량을 유지하거나 위약으로 전환되었다.
파트 A에서 연구 약물을 투여받은 참여자는 파트 B에 대한 참여 자격이 없었다.
스크리닝/베이스라인 기간
파트 A 및 파트 B를 위한 스크리닝 기간은 최대 28일(-28일차로부터 -1일차) 동안 지속되었다. 프리미돈을 중단한 참여자의 경우, 추가 14일의 스크리닝 기간(즉, 총 42일)이 허용되었다.
주요 스크리닝 평가에는 병력, 인구통계학, 신체검사, 약물 스크리닝, 가임 여성에 대한 임상 실험실 평가 및 혈청 임신 검사, 12-리드 ECG(12-lead ECG), 활력 징후, C-SSRS, TETRAS 수행 하위척도를 사용한 ET 중증도 평가(적격성에 대한 독립적 검토를 위한 동영상 포함), 및 병용 약물의 검토가 포함되었다. 적격성을 갖추기 위해, 금지된 약물을 복용 중인 잠재적 참여자는 연구 약물의 최초 투여 전 적어도 5 반감기 또는 14일 동안(둘 중 더 긴 기간 동안) 해당 약물을 성공적으로 중단해야 했다.
프리미돈의 중단을 위해 스크리닝 기간에 14일의 추가 기간을 필요로 하는 참여자에 대해, 스크리닝 평가의 전부 또는 일부가 반복될 필요가 있을 수 있다.
파트 A의 경우, 참여자는 베이스라인 평가(0일차)를 완료하였다. 베이스라인 활동이 투여 전에 완료되었고 투여가 1일차 아침에 이루어졌다면, 0일차(베이스라인) 활동은 1일차 활동과 합쳐쳤다. 또한, 베이스라인 효능 평가는 0일차 또는 1일차 투여 전에 수행되었지만, 학습 효과를 피하기 위해 둘 모두에 수행되지는 않았다.
파트 B의 참여자의 경우, TETRAS 상지(Upper Limb) 항목은 또한, 스크리닝 시 가속도계로, 그리고 스크리닝 기간의 -2일차에서의 원격 진료를 통해 완료되었다. 참여자가 원격 진료를 통해 TETRAS 상지 평가를 성공적으로 완료할 수 있었음을 확인하고 투여 전 측정치를 제공할 수 있도록 하기 위해, 스크리닝 원격 진료 방문이 필요하였다. 파트 B 스크리닝에 추가된 추가 평가에는 TETRAS ADL 및 질병의 중증도를 측정하는 전반적 임상 인상 척도(CGI-S)가 포함되었다.
중재 기간
파트 A. 1일차에, 참여자는 아침에 20 mg의 연구 약물을 투여받았다. 참여자는 약 6시간 동안 의학적 관찰 하에의 임상 환경에 머물렀다. 투여 전 및 투여 후 6시간차에 TETRAS 수행 평가가 수행되었다. 제1 투여 후, 참여자는 7일차까지 가정에서 아침식사 후 QAM 투여를 계속한다. 참여자는 20 mg 투여량 수준에서의 효능 시험을 위해 7일차에 임상기관에 내원하였다. 8일차에, 투여량은 14일차까지 아침 식사 후 40 mg QAM으로 증가하였다. 참여자는 40 mg 투여량 수준에서의 효능 시험을 위해 14일차에 임상기관에 내원하였다. 선택 사항인 추가 PK 샘플링에 동의한 참여자는 1일차, 7일차, 및 14일차에 임상기관에 밤새 머물렀다.
주요 안전성 척도에는 임상 실험실 평가, 12-리드 ECG, C-SSRS, 및 활력 징후가 포함되었다. 주요 효능 평가에는 TETRAS 수행 하위척도, 가속도계를 사용하는 TETRAS 상지, CGI, 및 PGI-C가 포함되었다. 검증된 생물분석 방법을 사용하는 연구 약물 혈장 농도의 결정을 위한 혈액 샘플이 채취되었으며, 이는 방법 개발 및/또는 대사산물 특성화에도 사용될 수 있다.
파트 B. 공개 적정 단계
1일차에, 참여자는 공복(아침식사 최소 1시간 전) 상태에 20 mg의 연구 약물을 투여받았다. 참여자는 약 6시간 동안 의학적 관찰 하에의 임상 환경에 머물렀다. TETRAS 수행 평가가 투여 전 및 투여 후 6시간(±2)차에 수행되었다. 2일차 내지 41일차의 투여에 대해, 참여자는 가정에서 아침식사 적어도 1시간 전에 QAM 투여하도록 지시받았다. 참여자는 3일차까지 가정에서 연구 약물 20 mg QAM으로 계속 복용하였다. 3일차에, 참여자는 전화 연락을 받았으며, 여기에서 기관 직원은 참여자에 대해 이상반응(AE) 및 병용 약물에 대해 질문하고, 투여량 증량을 확인하고, 4일차 내지 7일차에서 복용할 연구 약물 정제의 수를 상기시켰다. 4일차에, 참여자가 안전성 평가 및 효능 시험을 위해 임상기관에 내원했을 때, 참여자에 대한 투여량은 7일차까지 40 mg QAM으로 증량되었다. 8일차에, 참여자에 대한 투여량은 14일차까지 60 mg QAM으로 증량되었다. 14일차에, 참여자는 전화 연락을 받았으며, 여기에서 기관 직원은 참여자에 대해 AE 및 병용 약물에 대해 질문하고, 투여량 증량을 확인하고, 15일차 내지 21일차에서 복용할 연구 약물 정제의 수를 상기시켰다. 15일차에, 참여자가 안전성 평가 및 효능 시험을 위해 임상기관에 내원했을 때, 참여자에 대한 투여량은 21일차까지 80 mg QAM으로 증량되었다. 22일차에, 참여자에 대한 투여량은 28일차까지 100 mg QAM으로 증량되었다. 28일차에, 참여자는 전화 연락을 받았으며, 여기에서 기관 직원은 참여자에 대해 AE 및 병용 약물에 대해 질문하고, 투여량 증량을 확인하고, 29일차 내지 42일차에서 복용할 연구 약물 정제의 수를 상기시켰다. 29일차에, 참여자가 안전성 평가 및 효능 시험을 위해 임상기관에 내원했을 때, 참여자에 대한 투여량은 42일차까지 120 mg QAM으로 증량되었다. 42일차의 투여량은 임상기관에서 복용하였다. 35일차에, 참여자는 전화 연락을 받았으며, 여기에서 기관 직원은 참여자에 대해 AE 및 병용 약물에 대해 질문하였다. 41일차에, 참여자는 원격 진료 방문을 통해 TETRAS 수행 상지 평가를 완료하였다. 개방 표지 적정 단계 동안 임의의 시점에, 참여자가 증량을 견디지 못했고 참여자가 더 낮은 투여량 수준으로 복귀한 경우, 해당 참여자는 위에 개략된 일정에 따라 계속 참여할 수 있었지만, 추가 투여량 변경은 허용되지 않았다. 참여자는 단 한번 더 낮은 투여량 수준으로 변경할 수 있었으며, 36일차 후에는 투여량 변경이 허용되지 않았다.
이중 맹검 무작위 중단 단계
42일차에, 참여자는 공개 적정 단계의 최종 임상 방문을 완료하였다. 임상기관에서, 참여자는 공복 상태(아침식사 최소 1시간 전)에서 연구 약물 투여량을 투여받았다. 참여자는 약 6시간 동안 의학적 관찰 하에의 임상 환경에 머물렀다. TETRAS 수행 평가가 투여 전 및 투여 후 6시간(±2)차에 수행되었다.
42일차 후, 참여자는 무작위 배정에 따라, 현재 투여량으로 연구 약물을 계속 투여받거나 위약으로 전환되었다. 1:1 방식으로 이루어진 무작위 배정은 37일차 내지 42일차의 임의의 시간에 완료되었다.
참여자는 43일차 내지 56일차 QAM(아침식사 적어도 1시간 전)에 이들이 배정된 맹검 치료제를 복용하도록 지시받았다. 56일차(투여 최종일)에, 참여자는 안전성 평가 및 효능 시험을 위해 임상기관에 내원하였다.
두 단계 모두에서, 주요 안전성 척도에는 임상 실험실 평가, 12-리드 ECG, C-SSRS, 및 활력 징후가 포함되었다. 주요 효능 평가에는 TETRAS 수행 하위척도, 가속도계를 사용하는 TETRAS 상지, CGI, PGI-C, TETRAS ADL 하위척도, QUEST, BDI-II, 및 BAI가 포함되었다. 연구 약물 및 대사산물 혈장 농도를 결정하기 위해 혈액 샘플을 채취하였다.
안전성 추적관찰 기간
파트 A. 안전성 추적관찰 기간은 15일차부터 21일차까지 이루어졌다. 안전성 추적관찰 기간 종료 시, 참여자는 최종 임상 시험 평가를 위해 21일차(±1일)에 임상기관에 내원하였다.
파트 B. 안전성 추적관찰 기간은 57일차부터 70일차까지 이루어졌다. 안전성 추적관찰 기간 종료 시, 참여자는 최종 임상 시험 평가를 위해 70일차에 임상기관에 내원하였다.
참여자의 수
파트 A. 연구의 파트 A에서, 7명의 참여자가 연구 약물을 투여받았다.
파트 B. 연구의 파트 B에서, 17명의 참여자가 첫 42일 동안 연구 약물을 투여받은 후, 추가로 2주 동안 최고 내약 투여량의 연구 약물, 또는 위약으로 무작위 배정(1:1) 받았다.
임상 시험 기간
참여자들은 아래 표 1 및 2에 제시된 다음의 시간 일정 동안 임상 시험에 참여하였다.
시험 의약품, 참조 요법, 및 투여
화학식 (I)의 20 mg의 HCl 염 화합물 MR7 정제 또는 상응하는 위약을 경구 투여하고, 사전 포장된 용기에 넣어 참여자에게 제공하였다.
투여량/경로/요법
파트 A. 모든 참여자는 7일 동안(1일차 내지 7일차) 20 mg QAM, 및 7일 동안(8일차 내지 14일차) 40 mg QAM으로 연구 약물을 경구로 투여받았다.
파트 B. 공개 적정 연구 약물에 대한 적정 일정은 다음과 같았다:
* 3일 동안(1일차부터 3일차) 20 mg QAM;
* 4일 동안(4일차부터 7일차) 40 mg QAM;
* 7일 동안(8일차부터 14일차) 60 mg QAM;
* 7일 동안(15일차부터 21일차) 80 mg QAM;
* 7일 동안(22일차부터 28일차) 100 mg QAM; 및
* 14일 동안(29일차부터 42일차) 120 mg QAM.
이중 맹검 무작위 중단. 14일 동안(43일차 내지 56일차), 참여자는 최고 내약 투여량의 연구 약물 경구 QAM으로 계속 투여받거나 위약 경구 QAM 투여로 전환하도록 무작위 배정되었다.
목표 및 평가변수
ET를 앓는 성인에서의 연구 약물의 효능, 안전성, 내약성 및 약동학(PK) 평가.
결과 및 관찰
다음의 표는 ET 모집단을 대표하는 연구 인구통계학을 제공한다:
위의 표 5를 참조하면, 파트 A의 6명의 참여자이 프로프라놀롤을 투여받았었고, 파트 B의 5명의 참여자는 프로프라놀롤을 투여받았었다.
이상반응
아래 표에 나타낸 바와 같이, 치료 후 발생 이상반응(TEAE)은 경증 내지 중등증이었으며, 해당 프로그램에 대한 안전성 프로파일과 일치하였다.
전반적으로, 파트 A 참여자의 85.7% 및 파트 B의 공개 적정 단계 참여자의 88.2%는 연구기간 동안 적어도 1건의 TEAE를 경험하였으며, 참여자의 각각 57.1% 및 70.6%가 연구 약물과 관련이 있는 것으로 간주되는 TEAE를 경험하였다(아래 표 12 참조). 파트 B의 무작위 배정 중단 단계 동안 TEAE를 경험한 참여자의 백분율은 더 낮았다(위약군에서 20%, 및 연구 약물군에서 16.7%).
전체 연구 기간 동안, 대부분의 TEAE의 중증도는 경증 또는 중등증이었다. 무작위 배정 후 ET 증가의 1건의 중증 TEAE를 위약군에 무작위 배정된 참여자가 경험하였다.
연구 약물 중단으로 이어진 TEAE는 파트 B의 공개 라벨 적정 단계의 6명의 참여자 및 파트 A의 1명의 참여자에서 발생했다. 이러한 모든 AE의 강도는 경증 또는 중등증이었고, 해결되었으며, 이러한 촉발 반응 중 5건은 20 mg 연구 약물 투여의 최초 2일 이내에 발생했다. 파트 B의 공개 라벨 적정 단계에서 1명의 참여자가 1건의 경증 낭종 SAE를 경험하였으며, 이는 연구 약물과 관련이 없는 것으로 간주되었다.
전반적으로, 파트 A에서 가장 흔히 경험한 TEAE는 어지러움(4명 참여자, 57.1%) 및 두통(3명 참여자, 42.9%)이었으며, 여기에서, 두통 TEAE 1건을 제외하고는, 모두 20 mg의 연구 약물을 투여받은 침여자들이 경험하였다.
전반적으로, 파트 B의 공개 표지 적정 단계에서 가장 흔히 경험한 TEAE는 변비(6명의 참여자, 35.3%) 및 정신과 및 인지 장애(각각 4명의 참여자, 23.5%)였다(아래 표 14 참조). 파트 B의 공개 표지 적정 단계에서 TEAE의 가장 높은 발생은 ≤60 mg의 연구 약물 투여량에서 발생했다.
베이스라인 대비 변화된 일상 생활 활동(ADL) 점수의 변화가 상지 종합 점수(CUL)와 함께 도 1에 제공된다. TETRA CUL 및 TETRAS ADL는 도 2에 제공된다. TETRAS CUL은 도 3에 제공된다.
논의 및 결론
본 시험은 2개의 파트로 수행되었으며, 스크리닝 시 적어도 3년 동안 ET의 임상 진단을 받았고 발병 연령이 65세 미만인 성인 남성 및 여성 참여자를 등록시켰다. 파트 A는 공개형이었으며, 연구 약물의 안전성과 내약성뿐만 아니라 ET 중증도 변화의 전반적인 규모 및 패턴을 평가하였다. 일일 투여량 수준은 20 mg에서 40 mg까지 적정되었다. 파트 B는 공개 적정 단계 및 무작위 배정된, 이중 맹검, 위약 대조 중단 단계 둘로 구성되었다. 파트 B는 연구 약물의 안전성 및 내약성뿐만 아니라 ET 중증도 변화의 전반적인 크기 및 패턴, 그리고 해당 효과의 지속기간을 평가하였다. 공개 표지 단계 동안 일일 투여량 수준은 20 mg에서 최대 120 mg까지 적정되었다. 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 중단 단계에서, 참여자는 최종 공개 표지 투여량을 유지하거나 위약으로 전환되었다.
효능
본 연구의 일차 목적은 ET를 앓는 참여자에서의 상지 진전에 대한 연구 약물의 효능을 평가하는 것이었다.
파트 A 공개 임상시험
파트 A에서, 연구 약물 투여는 일차 효능 파라미터로서, 7일차(20 mg QAM 투여의 7일 후)의 TETRAS 상지 점수의 현저한 감소(즉, 개선)를 초래하였으며, 이는 14일차(40 mg QAM 투여의 추가 7일 후)에 추가로 감소되었다. 이러한 개선은 상지 진전 진폭에서 각각 23.9% 및 42.8%의 상지 진전 진폭의 감소와 함께 관찰되었다.
상지 및 TETRAS 수행 하위척도 총 점수에 대해 유사한 개선이 관찰되었다. 개선은 베이스라인에서 상지 점수가 ≥10인 참여자에서 모든 TETRAS 수행 하위척도 유도 척도(상지 및 통합 상지 점수 포함)에 대해 가장 두드러졌다.
예상대로, 모든 TETRAS 수행 하위척도 유도 점수는, 1주의 휴약 기간 후 21일차에 투여 전 베이스라인 수준에 가까운 수준으로 복귀하였다. 이러한 발견은 효능을 달성하기 위해 연구 약물 투여를 계속해야 할 필요성을 뒷받침한다.
파트 B 공개 적정 단계
파트 B의 공개 적정 단계에서, TETRAS 상지 점수의 감소(즉, 개선)는 연구 약물의 20 mg 투여 7일 후에만 관찰되었다. 평균 개선은, 참여자에 대해 최고 내약 투여량(20 내지 120 mg의 연구 약물 범위)으로 적정함에 따라, 42일차까지 시간이 지남에 따라 점점 더 두드러졌다. 파트 A에서와 같이, 모든 TETRAS 수행 하위척도 유도 척도(상지 및 통합 상지 점수 포함)에 대해 유사한 개선이 관찰되었으며, 이는 베이스라인에서 상지 점수가 ≥10인 참여자에서 가장 두드러졌다.
TETRAS ADL 및 mADL 점수 또한 빠르게는 7일차에 감소하였으며, 42일차까지 지속적인 개선이 관찰되었다. QUEST, CGI-I, CGI-S, 및 PGI-C와 같은 삶의 질 척도의 개선과 조합된 이러한 소견은 적정 단계 동안(7일차 및 21일차에) ET 증상 중증도의 기능적 개선을 뒷받침하며, 이는 참여자가 120 mg의 연구 약물 또는 42일차에 최고 내약 투여량으로 2주의 안정적인 투여를 받은 후 계속 개선되었다. 베이스라인에서 상지 점수가 ≥10인 참여자에서 ADL, mADL 및 삶의 질 척도의 유사한 개선이 관찰되었으며, 이는 베이스라인에서 해당 ET 중증도 수준의 범위에 대한 참여자에서의 기능적 개선을 반영한다.
파트 B 무작위 배정 중단 단계
파트 B 무작위 배정 중단 단계에서, 42일차에서의 무작위 배정 베이스라인과의 비교는, 연구 약물군 대비 위약군에서 더 높은, 56일차에서의 TETRAS 통합 상지 및 수행 능력 하위척도 총 점수의 증가(즉, 악화)를 나타냈으며, 이는 연속적으로 치료받은 참여자에서 해당 효과가 유지됨을 나타낸다. 42일차에서 56일차까지의 무작위 배정 베이스라인 대비 상지 점수 변화는 위약군과 연구 약물군 간에 유사하였다.
42일차에서의 무작위 배정 베이스라인에 대한 mADL 점수의 비교는, 연구 약물군 대비 위약군에서 더 높은, 56일차에서의 mADL 총 점수의 증가(즉, 악화)를 나타냈으며, 여기에서 치료군(연구 약물 - 위약) 간의 LS 평균 차이는 -8.439 및 0 미만의 95% CI(-15.3856, -1.4916)로 베이스라인 대비 0이 아닌 변화가 입증되었다. 동일한 기간에 걸쳐 ADL 점수에 대해 유사한 경향이 관찰되었다. QUEST, CGI-I, 및 CGI-S에 대한 점수 또한, 위약군에 무작위 배정된 참여자에 대한 무작위 배정 베이스라인 대비 악화를 나타내며, 연구 약물군에서의 지속적인 효능을 뒷받침한다.
모든 TETRAS 수행 하위척도 유도, TETRAS ADL 유도, 및 삶의 질 척도는 1주의 휴약 기간 후, 70일차에 투여 전 베이스라인 수준에 가까운 수준으로 복귀하였으며, 이는 지속적인 효능을 달성하기 위한 지속적인 연구 약물 투여의 필요성을 뒷받침한다.
삶의 질, 증상 중증도, 불안 및 우울증
QUEST에 의해 측정된 삶의 질 및 CGI-I 및 PGI-C에 의해 측정된 증상 중증도는, 파트 B에서 56일차까지 연구 약물을 투여받은 참여자의 경우 투여 전 베이스라인 대비 개선되었다. 파트 B의 개방 표지 적정 단계에서, BAI 점수는 경증으로부터 최소 불안으로 이동하였다(즉, 개선됨). 두 치료군 모두에서 대부분의 참여자는 투여 전 베이스라인 대비 70일차까지 최소 우울 증상을 반영하는 BDI-II 점수를 나타냈으며, 이에 대해 시간 경과에 따른 임상적으로 의미 있는 변화는 없었다.
약동학
투여 후 1시간차에 모든 참여자에 대해 측정 가능한 연구 약물 혈장 농도를 수득하였다. 42일차에 항정 상태 노출이 달성되었으며, 56일차에는 유사한 연구 약물 혈장 농도(379.4 ng/mL 대 344.1 ng/mL)를 나타냈으며, 이는 연구 약물의 특성화된 PK 프로파일과 일치한다. 56일의 일일 투여 후, 14일의 휴약 기간은 검출 불가능한 연구 약물 혈장 농도를 야기하였다.
안전성
연구 약물의 안전성 프로파일은 파트 A와 파트 B의 공개 적정 단계 간에 유사했다. 이들 연구 파트에서, 대부분의 참여자는 적어도 1건의 TEAE를 경험하였으며, 해당 강도가 경증 내지 중등증이었다. 파트 B의 공개 라벨 적정 단계에서 1명의 참여자가 1건의 경증 낭종 SAE를 경험하였으며, 이는 연구 약물과 관련이 없는 것으로 간주되었다. 7명의 참여자가 연구 약물 중단으로 이어진 AE를 경험하였지만, 2건의 AE는 연구와 관련이 없는 것으로 간주되었고(불안 및 낭포), 4건의 AE는 연구 약물 20 mg 투여량의 최초 2일 동안 발생하였으며, 이들 AE를 경험하는 참여자 중 3명은 부적격한 대상체를 반복적으로 등록시켰다는 사유로 결과적으로 제외된 기관에서 발생했다.
파트 B의 무작위 배정 중단 단계에서, 연구 약물군 및 위약군에서 각각 1명의 참여자만이 TEAE를 경험하였다. 따라서, 예상된 바와 같이, TEAE는 최대 내약 투여량까지 적정된 참여자에서 더 빈번하지 않다. 중단으로 이어진 모든 AE가 적정 동안 발생했음을 감안하여, 각각의 참여자의 최고 내약 투여량으로 증량하기 전, 추후 연구에서는 더 낮은 투여량 수준(5 mg 및 10 mg)을 1주 투여 간격으로 투여하여 연구 약물 치료를 개시할 것이다. 임상 개발 프로그램은 참여자가 안정적이고 효과적인 투여량에 도달할 수 있도록 초기 내약성에 집중하는 데 계속해서 중점을 둘 것이다.
파트 A에서 가장 흔한 TEAE는 어지러움 및 두통이었으며, 두통의 1건의 사례를 제외한 모든 사례는 더 낮은 20 mg 투여량의 연구 약물에서 발생했다. 파트 B의 공개 표지 적정 단계에서 가장 흔한 TEAE는 변비, 인지 장애, 및 정신 장애였으며, TEAE의 전체 발생률은 연구 약물 ≤60 mg의 투여량에서 가장 높았다. 파트 B에서 관찰된 변비의 AE는, 니페디핀 및 베라파밀에 대해 기술된 바와 같이, 본 연구 약물과 같은 T형 칼슘 채널 억제제의 지속적인 투여가 결장 운동성에 영향을 미칠 수 있다는 것을 시사하지만, 이에 대해서는 추가의 조사가 필요할 것이다. 파트 B의 무작위 배정 중단 단계 동안 1명의 참여자를 제외하고는 개시 당일 발생한 TEAE는 없었다. 그러나, 파트 B의 무작위 중단 단계에서 연구 약물을 투여받은 모든 참여자는 공개 적정 기간 동안 나타난 일부 진행 중인 AE를 계속 경험하였으며, 가장 흔한 것은 3명의 참여자에서의 변비였고 2명의 참여자에서의 광민감성/광공포증이었다.
≥2명의 시험대상자가 경험한 약물 관련 TEAE는 어지러움(파트 A의 3명의 참여자 및 파트 B 공개형 적정 단계에서의 6명의 참여자), 인지 장애(파트 B 공개 적정 단계에서의 4명의 참여자), 및 감각이상(파트 B 공개 적정 단계에서 2명의 참여자)을 포함하였다. 이러한 모든 사례의 중증도는 경증 또는 중등증이었다.
결론
본 연구에서, 연구 약물은 ET를 앓는 참여자에서 7일차에 상지 진전을 현저하게 감소시켰으며, TETRAS 상지 점수로 평가했 시 14일차에 지속적인 개선을 나타냈다. 이러한 결과는 파트 A 및 파트 B 공개 적정 단계 전반에 걸쳐 TETRAS 수행 하위척도, TETRAS ADL, mADL, 및 측정치의 유사한 개선으로 뒷받침되었다.
전반적으로, 연구 약물은 최대 120 mg의 투여량에서 대체적으로 안전하고 내약성이 양호하였다. 본 연구에 사용된 가속화된 적정 요법은 적정 기간 동안 참여자의 1/3의 중단을 초래하였다. 따라서, 향후 연구에서 연구 약물의 조기 내약성을 향상시키기 위해, 보다 점진적인 적정 요법 활용이 사용될 것이다.
실시예 2: 본태성 진전을 앓고 있는 성인의 치료에서의, 화학식 (I)의 화합물의 내약성, 안전성 및 효능을 평가하기 위한, 2상, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 투여량 범위 확인 임상시험
본 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 투여량 범위 확인 임상시험은 본태성 진전(ET) 진단을 받고 적어도 3년 동안 증상을 보인 18세 이상의 참여자를 대상으로 화학식 (I)의 HCl 염 화합물의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위해 수행되었다. 참여자는 무작위 배정되어 56일 동안 화학식 (I)의 HCl 염 화합물 또는 이에 상응하는 위약을 투여받는다.
임상시험은 3개의 연구 기간으로 구성된다: 스크리닝/베이스라인, 중재, 및 안전성 추적관찰.
스크리닝/베이스라인 기간
스크리닝 기간은 최대 28일의 기간(-28일차로부터 -1일차)이었으나, 프리미돈 중단이 필요한 참여자의 경우 추가 14일만큼 연장(-42일차로부터 -1일차)될 수 있었다. 적격성을 갖추기 위해, 금지된 약물을 복용 중인 잠재적 참여자는 연구 약물의 최초 투여 전 적어도 14일 동안 해당 약물을 성공적으로 중단해야 했다.
주요 스크리닝 평가에는 병력, 인구통계학, 이전 및 병용 약물, 신체검사, 약물/알코올 스크리닝, 임상 실험실 평가, 12-리드 ECG, 활력 징후, C-SSRS, TETRAS PS를 사용한 ET 중증도 평가(적격성에 대한 독립적 검토를 위한 동영상 녹화 포함), TETRAS ADL, 및 CGI-S가 포함되었다.
중재 기간
모든 임상시험 참여 기준을 지속적으로 충족시킨 참여자를 1일차에 무작위 배정하여, 1일차부터 56일차까지 매일 아침(QAM) 화학식 (I)의 HCl 염 화합물 또는 위약을 사용하는 이중 맹검 치료를 진행하였다. 화학식 (I)의 HCl 염 화합물의 치료 요법 중 2가지(120 mg 및 60 mg)에서 투여량 적정이 가능하도록, 참여자를 3개의 고정 투여량 요법 또는 위약 중 1가지에 1:1:1:1 비율로 무작위 배정하였다.
중재 기간(1일차에서 56일차) 전체에 걸쳐, 투여 중단을 선택했거나 투여가 중단되어야 했던 참여자는 해당 참여에 대한 동의를 철회하지 않은 경우 추적관찰 기간에 참여하였다.
1일차에, 참여자는 6정의 연구 약물을 QAM으로 투여받았다. 투여 전, TETRAS PS, TETRAS ADL, 본태성 진전 수행 기반 시험(Essential Tremor Performance Based Test. ET 수행 기반 시험), CGI-S, QUEST, BDI-II, BAI, 및 휴대폰 기반 동영상 진전 과제(Mobile Phone-Based Video Tremor Task)를 수행하였다. 투여 전, 약동학(PK) 샘플링을 포함하는 추가 평가를 수행하였다.
참여자는 전체 임상시험 기간 동안 6정의 연구 약물을 QAM으로 계속 복용하였다. 14, 28, 42, 및 56일차에, 참여자는 안전성 및 효능 평가를 위해 임상기관에 내원하였다. 14, 28, 42, 및 56일차에, 참여자는 투여 전 PK 샘플링 후 임상기관에서 연구 약물을 QAM으로 복용하였으며, 임의의 투여 전 평가를 수집하였다. 이들 방문 시의 주요 효능 평가에는 다음 평가변수가 포함되었다: TETRAS PS 또는 CUL 평가, TETRAS ADL, QUEST, ET 수행 기반 검사, BAI, BDI-II, CGI-S, CGI-I, 및 PGI-C. 7, 43, 44, 54, 및 55일차에, 참여자는 가정에서 아르키메데스 나선 그림 및 손글씨 샘플링을 수행하였다. 43, 44, 54, 55일차에, 참여자는 휴대폰 기반 동영상 진전 과제를 수행하였다. 7, 21, 35, 및 54일차에, 참여자는 전화 연락을 받았으며, 여기에서 기관 직원은 참여자에 대해 AE 및 병용 약물의 변경에 대해 질문하였다.
안전성 추적관찰 기간
안전성 추적관찰 기간은 57일차부터 70일차까지였다. 안전성 추적관찰 기간 종료 시, 참여자는 최종 임상 시험 평가를 위해 70일차(±1일)에 연구 기관에 내원하였다.
참여자의 수
약 88명의 평가 가능한 참여자(즉, 치료군 당 22명)를 달성하기 위해 약 112명의 참여자를 무작위 배정(4개의 군 각각에 대해 약 28명)하였다.
임상 시험 기간
제외 기준
선정 기준 목록 중, 본 임상시험 참여에 대한 적격성을 갖추기 위해, 참여자는 스크리닝 시 다음을 포함하는 ET의 임상 진단을 받았다:
a. 양쪽 상지 활동 진전의 진전 증후군,
b. 최소 3년의 기간
c. 다른 위치(예를 들어, 머리, 목소리 또는 하지)에서의 진전 동반 또는 무동반,
d. 연구원이 증상 및 징후가 ET 진단으로 인한 것으로 판단하는 경우, 다음의 ET의 추가 징후 중 하나 이상을 갖는 것 또한 허용됨:
i. 경증 근긴장성 자세,
ii. 진행성 ET 설정에서의 경증 휴지기 진전 및 파킨슨증의 다른 특징이 없는 상태,
iii. 의도성 진전,
iv. 일자 보행 어려움의 경미한 증가.
스크리닝 시 적격한 참여자는 또한 스크리닝 및 베이스라인 시 연구원이 채점한 TETRAS 상지 점수(즉, 양측 상지 항목 4a, 4b, 및 4c의 합)가 ≥10점이었다.
현재 ET에 대한 임의의 약물을 투여받고 있는 경우, 적격인 참여자는 스크리닝 전 1개월 동안 ET에 대한 이들 약물 중 어느 하나의 안정적인 투여량을 투여받았으며, 전체 임상시험 기간 동안 안정적인 투여량을 유지할 의향이 있었다. ET를 위해 프리미돈을 투여받는 경우, 적격인 참여자는 1일차에 대해 14일 전에 이를 중단할 의향 및 능력이 있었다.
시험 의약품, 참조 요법, 투여
화학식 (I)의 HCl 염 화합물은 20 mg의 변형 방출형 정제로서 공급되었다. 이에 상응하는 위약 또한 공급되었다. 연구 약물은 경구 투여되며, 사전 포장된 용기에 포장되어 참여자에게 제공되었다. 모든 참여자는 매일 6정을 투여받았다. 연구 약물군 중 하나의 군의 참여자는 배정된 투여 요법 및 연구 일에 따라, 각각의 정제 유형의 개수로, 화학식 (I)의 HCl 염 화합물 및 상응하는 위약 정제의 조합을 투여받았다. 위약군의 참여자는 모든 투여일에 상응하는 위약의 6정를 투여받았다.
투여량/경로/요법
적격인 참여자는 3가지 연구 약물 투여 요법(20 mg, 60 mg, 또는 120 mg) 또는 위약 중 1가지를 경구 QAM으로 투여 받도록 무작위 배정되었다. 이러한 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 투여량 범위 확인 임상시험은 참여자가 매일 아침 연구 약물 또는 위약으로 56일 동안 치료받도록 참여자를 배정하였다. 20 mg을 초과하는 투여량 수준(즉, 60 mg 및 120 mg)을 달성하기 위해, 고정 적정 요법을 사용하였다. 참여자는 1일 정제의 수를 조정하는 것이 허용되지 않았다. 투여 요법은 아래 표 16을 참조한다.
목표 및 평가변수
목표 및 평가변수는 다음의 표에 요약되어 있다.
실시예 3. 화학식 (I)의 화합물의 HCl 염이 단독으로 또는 프로프라놀롤과 조합하여 랫트에서의 진전 활성에 미치는 효과
본 연구는 수컷 스프래그 다울리(SD) 랫트에서 압전 플레이트로 측정된, 하말린(10 또는 30 mg/kg, i.p.) 유도 진전 활성에 있어서의 단독으로(1 mg/kg, p.o.) 투여되거나 프로프라놀롤(1 및 3 mg/kg, i.p., 20분 전)과 조합하여 투여된 화학식 (I)의 화합물("연구 약물")의 HCl 염의 효과를 평가하고자 하였다.
수컷 SD 랫트는 시험 시점에 약 250 g의 체중을 가졌다. 전체 연구 기간에 걸쳐 랫트는 12:12의 주야 사이클 하에서 자유롭게 섭식할 수 있었다. 각 군에서 N=15였다. 하말린 및 프로프라놀롤는 각각 5 ml/kg 체중의 부피를 사용하여 식염수와 함께 제형화되었다. 연구 약물(1 mg/kg)을 위한 비히클은 물 중 0.5% 메틸 셀룰로오스/0.1% Tween-80이었다. 아래 표를 참조한다.
표 18은 본 실시예에 제시된 프로토콜에 기초한 제1 연구를 위한 투여 정보를 제공한다. 표 19는 본 실시예에 제시된 프로토콜에 기초한 반복(제2) 연구에 대한 조정된 투여 정보를 제공한다.
방법
1) 랫트를 사용 전 적어도 5~7일 동안 표준 실험실 동물 시설 조건에서 순응시켰다.
2) 바닥에 부착된 압전 플레이트가 구비된 플렉시글라스(Plexiglas) 챔버에 랫트를 넣고 진전 거동을 전자 신호로 전달하였다. 진전의 전기 신호는 A-M Systems(모델 1700)으로 100 x 증폭되고, 512 Hz의 샘플링 속도로 CED-micro 1401로 디지털화되며, Spike-2 소프트웨어(버전 7.07)를 사용하는 오프라인 분석을 위해 "smr" 포맷으로 저장된다.
3) 첫번째 시험일 1일 전에, 미치료 랫트를 시험 챔버에 넣어 자발적 활성 베이스라인이 3000~10000 uv의 범위 내에 있음을 확인하였으며, 해당 민감도 수준에서 대체적으로 모든 진전 신호가 시스템에 의해 검출될 수 있게 된다.
4) 해당 실험은 7개의 군(7 x 15 = 105마리 랫트)을 포함하였으며, 매일 균형있게 군을 배치하여 7일 동안 실험을 수행하였다.
5) 각각의 치료군에, 그리고 시험일에 걸쳐, 동물을 무작위로 배정하였다.
6) 각각의 시험일에, 각각의 랫트에 대해 시험실에서의 적어도 30분 순응 세션에 제공하였다.
7) 시험 전, 렛트를 5분 동안 시험 챔버에 넣고, 시스템을 오프셋하여 베이스라인 활성이 허용 범위(3000~10000 uv) 내에 있는지의 여부를 확인하였다.
8) 랫트에게 연구 화합물 및 비히클을 P.O. 투여한 다음(60분 전), 하말린 주사 전 20분에 프로프라놀롤을 i.p. 투여하였다.
9) 그 후, 하말린(30 mg/kg) 치료(하말린 전) 전, 20분 베이스라인 기록(-20분에서 0분)이 가능하도록 랫트를 시험 챔버에 유지시켰다. 8개의 시험 챔버를 균형잡힌 순서로 사용하여 8마리의 랫트를 동시에 시험하였다.
10) 20분 베이스라인 기록 후(-20분에서 0분), 각각의 랫트에게 하말린(30 mg/kg)을 i.p. 투여하였다.
11) 20분(10~30분) 동안 하말린 후 효과를 측정하였다.
12) 진전 기록을 완료한 직후, 랫트를 시술실에 가까운 지정된 부검실로 옮겼다. 이어서, 랫트를 CO2로 마취시키고, 좌심실을 통해 혈액을 채취하였다(하말린 후 약 90분).
13) 동물을 희생시키고, 즉각적인 절개를 위해 관련 조직을 제거하고 드라이아이스에 보관하였다.
압전 플레이트 신호 분석
1) 전력 스펙트럼 밀도 분석:
·전기 진전 신호는 0.5 Hz 빈의 해상도에서 고속 푸리에 변환(FFT)으로 처리됨.
·PZ 전력 밀도는 1 내지 40 Hz의 주파수 범위에서 하말린 주입 전 20분 및 주입 후 20분(10 내지 30분)부터 계산됨.
·하말린 투여 후 비정규화 전력 밀도는 0.5 Hz 빈에 도표화됨.
·하말린 투여 후 전력 밀도의 변화는 0.5 Hz 빈으로 각각의 랫트에 대해 다음으로 정규화됨: 1) 10분 베이스라인의 평균; 및 2) 20분 베이스라인의 평균.
·8~13 Hz 대역에 걸친, 그리고 9~12 Hz 대역에서의 평균 전력 밀도를 베이스라인 값에 대한 백분율 변화로 개별적으로 표현하고 막대 그래프로서 도표화함.
·0.5 Hz 빈에서 8~13 Hz 대역에 걸친 평균 최대 전력 밀도를 계산하고 막대 그래프로서 도표화함.
2) 전력-시간 분석:
·전기 진전 신호는 주파수 범위 8~13 Hz 및 9~12 Hz를 통해 1분의 시간 빈으로 고속 푸리에 변환(FFT)을 사용하여 처리됨.
·8~13 Hz 대역에 걸친, 그리고 9~12 Hz 대역에서의, 1분 빈에서의 하말린 투여 전 20분에서 하말린 투여 후 20분까지의 비정규화 평균 전력 밀도를 라인 그래프로서 도표화함.
·8~13 Hz 대역에 걸친, 그리고 9~12 Hz 대역에서의 각각의 군의 개별 동물로부터 하말린 투여 전 20분에서 하말린 투여 후 20분까지의 비정규화 전력 밀도의 원시 데이터를 수집함.
·하말린 투여 후 전력 밀도의 변화는 1분의 시간 빈으로 각각의 랫트에 대해 다음으로 정규화됨: 1) 10분 베이스라인의 평균; 및 2) 20분 베이스라인의 평균.
·하말린 투여 후 20분 기간에 걸친 전력 변화-시간 곡선하 면적(AUC)을 각각의 랫트에 대해 계산하고, AUC의 평균을 막대 그래프로서 도표화함.
·하말린 투여 전부터 하말린 투여 후 20분까지의 시간 경과에 따른 우성 EEG 주파수를 수집함.
혈장 및 뇌 조직 샘플 채취물(연구 화합물의 투여 후 90분 시점)을 15마리의 시험 랫트에서 평가하였다. 아래 표를 참조한다.
각 군에서 N=15. 혈장 및 뇌 조직 샘플을 하말린 시험 직후에 채취하였다. 혈장 샘플 수: 5 x 15 = 75. 뇌 조직 샘플 수: 5 x 15 = 75.
결과
본 연구의 결과는 도 4 내지 도 6에 제시되어 있다. 구체적으로, 도 4, 패널 A는 1 mg/kg의 화학식 (I)의 화합물 단독 화합물, 또는 1 mg/kg 또는 3 mg/kg 프로프라놀롤과 조합하여 투여된 하말린-치료 랫트에서의, 8~13 Hz 밴드에서 측정된 진전력을 나타내는 막대 그래프이다. 도 4, 패널 B는 1 mg/kg의 화학식 (I)의 화합물 단독 화합물, 또는 1 mg/kg 또는 3 mg/kg 프로프라놀롤과 조합하여 투여된 하말린-치료 랫트에서의, 6~15 Hz 밴드에서 측정된 진전력을 나타내는 막대 그래프이다. 도 4의 패널 A 및 패널 B에 제시된 결과는 화학식 (I)의 화합물이 단독으로 투여되거나 프로프라놀롤의 투여와 병용으로 투여될 경우, 하말린 유도된 진전을 유의미하게 감소시킨다는 것을 입증한다. 추가적으로, 화학식 (I)의 화합물 및 프로프라놀롤의 혈장 및 뇌 농도는 이전 연구에서 측정된 것과 일치하였다.
도 5는 화학식 (I)의 화합물로 치료된 랫트 및 프로프라놀롤 단독 또는 이와 조합하여 치료된 랫트에서 측정된 총 이동 거리(mm)로서의 sLMA를 나타내는 그래프이다. 도 6은 화학식 (I)의 화합물로 치료된 랫트 및 프로프라놀롤 단독 또는 이와 조합하여 치료된 랫트에서 측정된 시간 경과에 따른 총 이동 거리(mm)로서의 sLMA를 나타내는 그래프이다. 도 5 및 도 6에 제시된 결과는 화학식 (I)의 화합물 또는 프로프라놀롤의 단독 또는 조합이 랫트에서 총 sLMA를 유의하게 감소시키지 않음을 나타낸다. 화학식 (I)의 화합물 및 프로프라놀롤의 혈장 농도 및 뇌 조직 농도는 이전 연구에서 측정된 것과 일치하였다.
실시예 4. 랫트 sLMA 검정에서의 화학식 (I) 및 프로프라놀롤의 효과
본 연구의 목표는 화학식 (I)의 화합물 및 프로프라놀롤의 단독 및 조합이 랫트 자발적 운동 활성(sLMA)에 미치는 효과를 결정하는 것이었다. 프로프라놀롤 및 화학식 (I)의 화합물 둘 모드에 대해, 1 mg/kg의 화학식 (I)의 화합물 및 3 mg/kg의 프로프라놀롤을 시험하였다. 랫트 sLMA를 0~30분(0분은 화학식 (I)의 화합물의 투여 후 60분이며, 프로프라놀롤의 투여 후 20분임)에 측정하였다.
도 5는 화학식 (I)의 화합물로 치료된 랫트 및 프로프라놀롤 단독 또는 이와 조합하여 치료된 랫트에서 측정된 총 이동 거리(mm)로서의 sLMA를 나타내는 그래프이다. 도 6은 화학식 (I)의 화합물로 치료된 랫트 및 프로프라놀롤 단독 또는 이와 조합하여 치료된 랫트에서 측정된 시간 경과에 따른 총 이동 거리(mm)로서의 sLMA를 나타내는 그래프이다. 도 5 및 도 6에 제시된 결과는 화학식 (I)의 화합물 또는 프로프라놀롤의 단독 또는 조합이 랫트에서 총 sLMA를 유의하게 감소시키지 않음을 나타낸다. 화학식 (I)의 화합물 및 프로프라놀롤의 혈장 농도 및 뇌 조직 농도는 이전 연구에서 측정된 것과 일치하였다.
실시예 5. SD 랫트에서의, 하말린을 사용한, 다수의 평가변수에 대한 화학식 (I)의 화합물(1, 3 및 10 mg/kg, p.o.) 또는 프로프라놀롤의 효과: 진전 평가, 개방장, 로타로드, 및 와이어 그립 시험
아래 표 22에 개략된 바와 같이, 수컷 SD 랫트의 6개의 군 각각에 대해 진전 평가를 실시한 다음, 비히클, 화학식 (I), 또는 프로프라놀롤 중 어느 하나의 투여량을 투여한 후, 식염수 또는 하말린 중 어느 하나를 투여한 다음, 개방장 시험, 로타로드 시험, 및 와이어 그립 시험을 포함하는 3가지의 ADL 유사 측정을 수행하였다.
하말린 또는 식염수 투여 후 20분차에, 아래 표에 개략된 점수 기준을 사용하여 랫트에 대해 진전 평가를 수행하였다.
도 7은 해당 실험의 결과를 나타낸다. 구체적으로, 도 7은 30 mg/kg의 하말린이 투여된 랫트, 또한 10 mg/kg의 프로프라놀롤 또는 1 mg/kg, 3 mg/kg 또는 10 mg/kg의 연구 약물이 투여된 랫트에서 측정된 진전 점수를 나타내는 막대 그래프이다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 30 mg/kg의 하말린을 투여한 랫트는 비히클 및 식염수만을 투여한 랫트의 평균 진전 점수보다 유의하게 높은 평균 진전 점수를 나타냈다. 또한, 도 7에 나타낸 바와 같이, 10 mg/kg의 프로프라놀롤을 투여한 랫트는 비히클 및 하말린만을 투여한 랫트에 의해 입증된 평균 진전 점수보다 유의하게 낮은 평균 진전 점수를 나타냈다. 1, 3 및 10 mg/kg의 투여량으로 화학식 (I)의 화합물을 랫트에게 투여한 결과, 비히클 및 하말린만을 투여한 랫트와 비교 시 평균 진전 점수가 유의하게 감소되었다.
진전 평가 후 15분차에, 랫트에 대해 개방장 시험을 수행하였다. 도 8은 30 mg/kg의 하말린이 투여된 랫트, 또한 10 mg/kg의 프로프라놀롤 또는 1 mg/kg, 3 mg/kg 또는 10 mg/kg의 연구 약물이 투여된 랫트에서 측정된 0~5분간의 이동 거리(mm)를 나타내는 막대 그래프이다. 도 8에 나타낸 바와 같이, 30 mg/kg의 하말린을 투여한 랫트는 비히클 및 식염수만을 투여한 랫트와 비교 시, 개방장 시험에서 이동 거리의 유의한 감소를 나타냈다. 또한, 도 8에 나타낸 바와 같이, 3 및 10 mg/kg의 투여량으로 화학식 (I)의 화합물을 투여한 랫트는 비히클 및 하말린만을 투여한 랫트와 비교 시, 하말린에 의해 유도된 이동 거리의 유의하게 약화된 감소를 나타냈다.
비히클의 화학식 (I)의 화합물을 주입하기 1일 전, 랫트를 8 rpm으로 회전하는 로타로드에 대해 5분 동안 훈련시켰다. 개방장 시험 후 15분차에, 랫트에 대해 로타로드 시험을 수행하였다. 로타로드의 속도는 해당 시험의 처음 5분 이내에 10 rpm으로부터 60 rpm으로 증가하였다. 도 9는 30 mg/kg의 하말린이 투여된 랫트, 또한 10 mg/kg의 프로프라놀롤 또는 1 mg/kg, 3 mg/kg 또는 10 mg/kg의 연구 약물이 투여된 랫트에서 측정된 로타로드 시험에서의 낙하까지의 평균 지연 시간을 나타내는 막대 그래프이다. 도 9에 나타낸 바와 같이, 30 mg/kg의 하말린을 투여한 랫트는 비히클 및 식염수만을 투여한 랫트와 비교 시, 감소된 낙하 지연 시간으로 측정된 바와 같이 유의한 운동 손상을 나타냈다. 또한, 도 9에 나타낸 바와 같이, 3 및 10 mg/kg의 투여량으로 화학식 (I)의 화합물을 투여한 랫트는 비히클 및 하말린만을 투여한 랫트와 비교 시, 운동 손상의 유의한 약화(낙하 지연 시간 증가)를 나타냈다. 대조적으로, 10 mg/kg 프로프라놀롤을 투여한 랫트는 비히클 및 하말린만을 투여한 랫트와 비교 시, 하말린 유도 운동 손상에 대한 유의한 개선을 나타내지 않았다.
로타로드 시험 후 15분차에, 랫트에 대해 50 cm의 높이에 배치된 80 cm 길이 및 7 mm 직경의 와이어를 사용하여 와이어 그립 시험을 수행하였다. 도 10은 30 mg/kg의 하말린이 투여된 랫트, 또한 10 mg/kg의 프로프라놀롤 또는 1 mg/kg, 3 mg/kg 또는 10 mg/kg의 연구 약물이 투여된 랫트에서 측정된 낙하까지의 평균 지연 시간(초)을 나타내는 막대 그래프이다. 도 10에 나타낸 바와 같이, 30 mg/kg의 하말린을 투여한 랫트는 비히클 및 식염수만을 투여한 랫트와 비교 시, 와이어로부터의 낙하 지연 시간의 유의한 감소를 나타냈다. 또한, 도 10에 나타낸 바와 같이, 기준 화합물로서 프로프라놀롤을 투여한 랫트는 비히클 및 식염수만을 투여한 랫트와 비교 시, 운동 손상의 유의한 감소(낙하 지연 시간 증가)를 나타냈다. 1, 3 및 10 mg/kg의 투여량으로 화학식 (I)의 화합물을 투여한 랫트는 비히클 및 하말린만을 투여한 랫트와 비교 시, 하말린에 의해 유도된 낙하 지연 시간의 유의하게 약화된 감소를 나타냈다.
결론
본 연구의 결과는 30 mg/kg의 하말린 투여가 3개의 ADL-유사 척도에서 진전 활성을 성공적으로 유도하고 운동 손상을 유도하였음을 입증하였다. 이는 다음을 포함한다: 수컷 SD 랫트에서의, 개방장에서의 이동 거리 및 로타로드와 와이어 그립 시험 둘 모두에서의 낙하 지연 시간의 유의한 감소. 프로프라놀롤의 투여는 수컷 SD 랫트에서의 하말린에 의해 각각 유도된 개방장에서의 자발적 운동 활성 감소(저운동 활동) 또는 로타로드 시험에서의 낙하 지연 시간 감소에 영향을 미치지 않았다. 대조적으로, 프로프라놀롤이 투여된 랫트에서는 비히클 및 하말린만 투여된 랫트와 비교 시, 와이어 그립 시험에서 하말린 유도 진전 활성이 유의하게 억제되었고 하말린 유도 운동 손상이 유의하게 약화되었다.
화학식 (I)의 화합물을 1, 3 및 10 mg/kg의 투여량으로 각각 투여한 랫트는 3개의 ADL 유사 측정 각각에서 진전 활성의 유의한 억제 및 유의한 효과를 나타냈다. 화학식 (I)는, 비히클 및 하말린만을 투여한 랫트와 비교 시, 하말린에 의해 유도된 개방장에서의 이동 거리 감소, 및 로타로드 시험과 와이어 그립 시험에서의 낙하 지연 시간 감소를 유의하게 약화시켰다.
실시예 6. 랫트 하말린 유도 운동 저하에서의 화학식 (I)의 화합물의 프로프라놀롤과의 공동 투여
sLMA를 하나의 ADL-유사 평가변수로서 사용하는 2가지의 하말린 모델 연구를 수행하였다. 2가지 sLMA 연구 각각에서, 수컷 SD 랫트를 다음의 표에 따라 5개의 군으로 그룹화하였다. 제1 연구에서, 3, 4, 및 5군은 3 mg/kg의 프로프라놀롤 및 1 mg/kg 또는 3 mg/kg 투여량의 화학식 (I)의 화합물(연구 약물)을 투여받았다. 제2 연구에서, 3, 4, 및 5군은 10 mg/kg의 프로프라놀롤 및 1 mg/kg 또는 3 mg/kg 투여량의 화학식 (I)의 화합물을 투여받았다.
이어서, 랫트에 대해 30분 동안의 개방장 시험을 수행하였다. 총 이동 거리를 측정하였다. 도 11 내지 도 13은 해당 결과를 제시한다. 구체적으로, 도 11은 하말린(30 mg/kg)으로 치료된 랫트, 또한 3 mg/kg 프로프라놀롤 및 1 mg/kg 및 3 mg/kg의 연구 약물로 치료된 랫트의 0~30분간의 이동 거리(mm)를 나타내는 막대 그래프이다. 도 11에 나타낸 바와 같이, 제1 연구에서 비히클 및 하말린만을 투여한 랫트와 비교 시, 프로프라놀롤 및 연구 약물 둘 모두를 3 mg/kg으로 투여한 랫트에서는 하말린 유도 저운동증의 유의한 약화가 있었다. 도 12는 하말린(30 mg/kg)으로 치료된 랫트, 또한 10 mg/kg 프로프라놀롤 및 1 mg/kg 및 3 mg/kg의 연구 약물로 치료된 랫트의 0~30분간의 이동 거리(mm)를 나타내는 막대 그래프이다. 도 13은 도 11 및 도 12에서와 동일한 데이터를 나타내는 막대 그래프이며, 이는 또한 (프로프라놀롤 없이) 30 mg/kg 하말린과 1 및 3 mg/kg의 연구 약물 단독의 동일한 연구의 데이터를 포함하여, 상이한 랫트 군 간의 통계적 비교 결과를 나타낸다. 도 12에 나타낸 바와 같이, 제2 연구에서 10 mg/kg 프로프라놀롤 및 3 mg/kg 연구 약물을 투여한 랫트는 또한 하말린 및 비히클 단독 대조군 랫트와 비교 시, 유의하게 증가된 운동 활성을 나타냈으며, 도 13에 나타낸 바와 같이 식염수만을 투여한 랫트와 가장 유사한 운동 활성에 도달하는 랫트 군이었다. 3 또는 10 mg/kg 프로프라놀롤과 3 mg/kg 연구 약물로 함께 치료한 랫트는 (하말린 및 비히클로 치료한 랫트와 비교 시) 하말린 유도 저운동증의 유의한 약화를 나타냈지만, (프로프라놀롤이 없는) 3 mg/kg 연구 약물 단독은 하말린 및 비히클로만 치료한 랫트와 유의하게 상이하지 않았다. 이와 같이, 이들 결과는 화학식 (I)의 화합물 및 프로프라놀롤의 공동 투여가 하말린-유도 운동 저하의 약화에 있어서의 활성을 강화시킬 수 있음을 나타낸다.
균등물 및 범위
청구범위에서, "일", "한" 및 "하나"와 같은 단수형은 문맥으로부터 반대로 또는 달리 명백하게 표시되지 않는 한 하나 이상을 의미할 수 있다. 해당 군의 하나 이상의 구성원 간에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은, 해당 문맥으로부터 반대로 또는 그렇지 않으면 명백하게 표시되지 않는 한, 해당 구성원 중 하나, 둘 이상, 또는 모든 군 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 채택되거나, 그렇지 않으면 연관된 경우, 이를 충족하는 것으로 간주된다. 따라서, 본 청구범위 또는 설명은, 해당 군의 정확히 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 채택되거나, 그렇지 않으면 이에 연관된 구현예를 포함한다. 본 청구범위 또는 설명은 또한, 해당 군 구성원 중 둘 이상, 또는 모든 군 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 채택되거나, 그렇지 않으면 이에 연관된 구현예를 포함한다.
또한, 본 구현예는 열거된 청구범위 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 절 및 설명 용어가 다른 청구범위에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포함한다. 예를 들어, 다른 청구항에 종속된 임의의 청구항은 동일한 기본 청구항 종속된 임의의 다른 청구항에서 발견되는 하나 이상의 제한을 포함하도록 수정될 수 있다. 요소가 목록으로서, 예를 들어, 마쿠쉬 그룹 포맷으로 제시되는 경우, 요소의 각각의 하위그룹이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)가 그룹으로부터 제거될 수 있다. 대체적으로, 구현예가 특정 요소 및/또는 특징부를 포함하는 것으로 기술되는 경우, 소정의 구현예는 해당 요소 및/또는 특징부로 이루어지거나, 필수적으로 이로 이루어지는 것으로 이해되어야 한다. 간략화를 위해, 이들 구현예는 본원에 있는 그대로(in haec verba) 구체적으로 기술되지는 않았다. 또한, 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방적인 것으로 의도되고 추가 요소 또는 단계들을 포함할 수 있게 한다는 것을 주목한다. 범위가 주어진 경우, 종점이 포함된다. 또한, 당 기술분야의 숙련자의 문맥 및 이해로부터 달리 표시되거나 달리 명백하지 않는 한, 범위로서 표현되는 값은 본 발명의 상이한 구현예에서 언급된 범위 내의 임의의 특정 값 또는 하위 범위를, 문맥이 달리 명시하지 않는 한, 범위의 하한 단위의 10분의 1까지 가정할 수 있다.
본 출원은 다양한 발행된 특허, 공개된 특허 출원, 학술지 논문, 및 기타 간행물을 지칭하며, 이들 모두는 본원에 참조로서 통합된다. 통합된 참조들 중 어느 하나와 본 명세서 간에 충돌이 있는 경우, 본 명세서가 우선한다. 또한, 선행기술 내에 속하는 본 발명의 임의의 소정의 구현예는 청구항 중 어느 하나 이상으로부터 명시적으로 배제될 수 있다. 이러한 구현예는 당 기술분야의 숙련자에게 알려진 것으로 간주되기 때문에, 배제가 본원에 명시적으로 명시되지 않더라도 배제될 수 있다. 본 발명의 임의의 소정의 구현예는 선행기술의 존재와 관련이 있는지 여부와 상관없이, 임의의 이유로 임의의 청구항으로부터 배제될 수 있다.
당 기술분야의 숙련자는 본원에 기술된 소정의 구현예와 많은 균등물을 통상적인 실험 정도를 이용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기술된 본 구현예의 범주는 상기 설명에 한정되는 것으로 의도되지 않고, 오히려 첨부된 청구범위에 기재된 바와 같다. 당 기술분야의 숙련자는, 다음의 청구범위에 정의된 바와 같이, 본 발명의 사상 또는 범주를 벗어나지 않고서 본 설명에 대한 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (24)

  1. T형 칼슘 채널의 비정상적인 기능 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은, 화학식 (I):

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나와 조합하여 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 질환 또는 병태는 본태성 진전(ET)인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 HCl 염으로서 투여되는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 화합물은 프로프라놀롤과 조합하여 투여되는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 프로프라놀롤은 HCl 염으로서 투여되는, 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 프로프라놀롤은 (S)-거울상이성질체, (R)-거울상이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 투여되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하기 전, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나의 투여 요법을 받고 있는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나의 투여 요법은, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여가 시작된 후에 변경되지 않는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 약 5 mg 내지 약 120 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 매일 투여받는, 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 약 20 mg 내지 약 80 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 매일 투여받는, 방법.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 투여 과정 동안 시작 투여량으로부터 최종 투여량까지 상향 적정되는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 시작 투여량은 매일 1회 약 10 mg 내지 약 40 mg인, 방법.
  13. 제11항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 시작 투여량은 매일 1회 약 20 mg인, 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 각 투여량은 매일 1회 약 80 mg 내지 약 120 mg인, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 최종 투여량은 매일 약 120 mg인, 방법.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 시작 투여량과 최종 투여량 사이에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 적어도 1회의 중간 투여량을 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기에서 상기 중간 투여량 중 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은, 시작 투여량 중 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양보다 높지만, 최종 투여량 중 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양보다 낮은, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나에 불응성인, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나는 각각 매일 투여되는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 매일 투여되고, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나는 필요에 따라 투여되는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트의 투여량은, 대상체가 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받기 전에 투여받은 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트의 투여량보다 약 5% 내지 90% 더 낮은, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 (I)의 중수소-풍부 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 예컨대 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물인, 방법.
  22. 경구 투여용 고정 투여량 조성물로서:
    (i) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및
    (ii) 프로프라놀롤, 프리미돈, 토피라메이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나를 포함하는, 고정 투여량 조성물.
  23. 제22항에 있어서:
    (i) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및
    (ii) 프로프라놀롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 고정 투여량 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 HCl 염 및 프로프라놀롤의 HCl 염을 포함하는, 고정 투여량 조성물.
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