KR20230040978A - 투렛 증후군의 치료를 위한 포스포디에스테라제 10 억제제의 용도 - Google Patents
투렛 증후군의 치료를 위한 포스포디에스테라제 10 억제제의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
투렛 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 PDE10 억제제를 포함하는 조성물을 투여함으로써 상기 대상체에서 투렛 증후군을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 고체 형태 및 그의 용도가 개시된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 6월 5일에 출원된 U.S.S.N. 63/035,310, 및 2021년 3월 12일에 출원된 U.S.S.N. 63/160,302를 우선권 주장하며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
투렛 증후군 (TS)은 비자발적 발성 또는 반복적, 무의식 운동인 틱을 특징으로 하는 신경계 장애이다. 최대 200,000명의 미국인이 가장 중증 형태의 TS를 가지며, 100명의 미국인 중 많게는 그 중 1명이 만성 운동 또는 음성 틱을 포함할 수 있는 보다 경증이고 덜 복합적인 TS 증상을 나타내는 것으로 추정된다 (NIH Handbook on Tourette Syndrome (2012)). TS의 유병률은 6-17세 미국 소아에서 0.3%인 것으로 추정되지만, 이는 그의 유병률의 과소평가일 수 있다는 제안이 있다 (Cohen S, et al. Neurosci Biobehav Rev. 37(6): 997-1007(2013)).
현재 TS를 갖는 모든 환자에게 도움이 되는 의약은 없다. 신경이완제 약물 (즉, 항정신병제)이 일부 환자에서 틱의 치료에 효과적이었지만, 이들 의약은 유의한 부작용과 연관되고, 틱 증상을 완전히 제거하지는 않는다. 또한, TS와 연관된 신경행동 장애, 예컨대 ADHD의 치료는 ADHD를 치료하는데 사용되는 일부 의약이 TS를 갖는 환자에서 금기되기 때문에 복잡할 수 있다 (문헌 [Prescribing Information for Ritalin] (2013) 참조).
따라서, 틱 및 신경행동 장애를 포함한 TS의 증상의 스펙트럼에 대한 새로운 치료를 개발할 미충족 필요가 있다.
개요
한 측면에서, 투렛 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 투렛 증후군을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 치료제는 하기 화학식 I의 화합물이다:
특정 실시양태에서, 대상체는 예일 전반적 틱 중증도 척도(Yale Global Tic Severity Scale)에서 적어도 22의 총 틱 점수를 갖는다.
또 다른 측면에서, 투렛 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 투렛 증후군을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 대상체는 예일 전반적 틱 중증도 척도에서 적어도 22의 총 틱 점수를 갖고, 치료제는 화학식 I의 화합물이다:
특정 실시양태에서, 대상체는 투렛 증후군에 대한 또 다른 요법을 이전에 투여받았다. 특정 실시양태에서, 투렛 증후군에 대한 또 다른 요법의 이전 투여는 피모지드, 할로페리돌, 또는 아리피프라졸의 투여이다. 특정 실시양태에서, 투렛 증후군에 대한 또 다른 요법의 이전 투여는 정신자극제 (예를 들어, 메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 또는 리스덱스암페타민) 또는 알파 2 아드레날린성 수용체 길항제 (예를 들어, 아티파메졸, 에파록산, 또는 이다족산)의 투여이다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 약 2.5 mg 내지 약 5 mg의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단위 용량으로서 투여된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 유리 염기 형태로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 투여된다.
또 다른 측면에서, 투렛 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 포스포디에스테라제 10 (PDE10) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 투렛 증후군을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 PDE10 억제제는 하기 화학식 I의 화합물이다:
특정 실시양태에서, 대상체는 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)를 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 ADHD가 없다. 특정 실시양태에서, 대상체는 강박 장애 (OCD)를 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 OCD가 없다.
화학식 I의 화합물의 고체 형태가 또한 본 발명의 범주 내에 있다:
여기서 고체 형태는 화학식 I의 화합물의 유리 염기의 결정질 고체이고, 결정질 고체는 약 210-214℃ (예를 들어, 약 210℃, 약 211℃, 약 212℃, 약 213℃, 또는 약 214℃)의 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의한 융점을 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 고체 형태는 도 1에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 화학식 I의 유리 염기의 결정질 고체이다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 고체 형태는 도 2에 실질적으로 제시된 바와 같은 DSC 도면을 갖는 화학식 I의 유리 염기의 결정질 고체이다.
본 발명은 또한 투렛 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물의 유리 염기의 결정질 고체를 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 투렛 증후군을 치료하는 방법을 포함한다.
여기서 결정질 고체는 약 210-214℃의 DSC에 의한 융점을 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 방법은 도 1에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 화학식 I의 유리 염기의 결정질 고체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 방법은 도 2에 실질적으로 제시된 바와 같은 DSC 도면을 갖는 화학식 I의 유리 염기의 결정질 고체를 포함한다.
도 1은 화학식 I의 화합물의 유리 염기의 결정질 고체의 예시적인 XRPD 패턴을 도시한다.
도 2는 화학식 I의 화합물의 유리 염기의 결정질 고체의 예시적인 DSC 곡선을 도시한다.
도 2는 화학식 I의 화합물의 유리 염기의 결정질 고체의 예시적인 DSC 곡선을 도시한다.
상세한 설명
본원에 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 투렛 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에서 투렛 증후군을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 화학식 I의 화합물의 유리 염기의 결정질 형태 및 그의 용도를 기재한다.
정의
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 많은 용어 및 문구가 아래에 정의된다.
달리 정의하지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의하여 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 약어는 화학 및 생물학 분야 내에서의 그들의 통상적인 의미를 갖는다. 본원에 제시된 화학 구조 및 화학식은 화학 분야에 공지된 화학 원자가의 표준 규칙에 따라 구성된다.
본 명세서 전체를 통하여 조성물이 특정한 성분을 갖거나, 포함 (including)하거나 또는 포함 (comprising)하는 것으로 기재되거나 또는 공정 및 방법이 특정 단계를 갖거나, 포함 (including)하거나 또는 포함 (comprising)하는 것으로 기재되는 경우 추가로, 언급된 성분으로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어지는 본 발명의 조성물 및 언급된 처리 단계로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어지는 본 발명에 의한 공정 및 방법이 존재하는 것으로 고려된다.
본 출원에서, 요소 또는 성분이 인용된 요소 또는 성분의 목록에 포함되고/거나 그로부터 선택되는 경우, 상기 요소 또는 성분이 인용된 요소 또는 성분 중 어느 하나일 수 있거나 또는 상기 요소 또는 성분이 인용된 요소 또는 성분 중 2종 이상으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있음을 이해해야 한다.
추가로, 본원에서 명백하든 암시적이든 간에, 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어나지 않는 한, 본원에 기재된 조성물 또는 방법의 요소 및/또는 특색은 다양한 방식으로 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정한 화합물이 언급된 경우에, 문맥으로부터 달리 이해되지 않는 한, 그 화합물은 본 발명의 조성물 및/또는 본 발명의 방법의 다양한 실시양태에서 사용될 수 있다. 다시 말해서, 본 출원 내에서, 실시양태는 명확하고 정확한 출원 내용이 기재되고 도시될 수 있도록 하는 방식으로 기재되고 도시되었지만, 실시양태는 본 발명의 교시 및 본 발명(들)으로부터 벗어나지 않으면서 다양하게 조합 또는 분리될 수 있는 것으로 의도되고 인지될 것이다. 예를 들어, 본원에 기재되고 도시된 모든 특색은 본원에 기재되고 도시된 본 발명(들)의 모든 측면에 적용가능할 수 있는 것으로 인지될 것이다.
본 개시내용에서 단수 형태는, 문맥상 부적절하지 않는 한, 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)의 문법적 대상을 지칭하는데 사용된다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
본 개시내용에서 용어 "및/또는"은, 달리 지시되지 않는 한, "및" 또는 "또는"을 의미하기 위해 사용된다.
"~ 중 적어도 하나"라는 표현은 맥락상 및 사용으로부터 달리 이해되지 않는 한, 상기 표현 다음에 오는 언급된 대상들 및 언급된 대상들 중 둘 이상의 것의 다양한 조합을 각각 개별적으로 포함한다는 것으로 이해되어야 한다. 문맥상 달리 이해되지 않는다면, 3종 이상의 인용된 대상과 관련하여 표현 "및/또는"은 동일한 의미를 갖는 것으로 이해해야 한다.
해당 문법적 등가물을 포함하여, "포함하다 (include)", "포함하다 (includes)", "포함한 (including)", "가지다 (have)", "가지다 (has)", "가지는 (having)", "함유하다 (contain)", "함유하다 (contains)" 또는 "함유하는 (containing)"이라는 용어의 사용은 일반적으로 문맥상 달리 구체적으로 언급되거나 이해되지 않는 한 개방-종료형이며 비-제한적인 것으로, 예를 들면 추가적인 비언급 요소 또는 단계를 배제하지는 않는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약"이 정량적 값 앞에 사용된 경우에, 본 발명은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 특정 정량적 값 그 자체를 또한 포함한다. 본원에 사용된 용어 "약"은 문맥상 달리 나타내거나 암시되지 않는 한, 공칭 값으로부터의 ±10% 편차를 지칭한다.
본 명세서 다양한 부분에서, 변수 또는 파라미터가 군으로 또는 범위로 개시된다. 이러한 기재는 구체적으로 상기 군 및 범위의 구성원들로 이루어진 각각의 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 0 내지 40 범위의 정수는 구체적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 및 40을 개별적으로 개시하는 것으로 의도되고, 1 내지 20 범위의 정수는 구체적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.
본원에서 임의의 모든 예 또는 예시적인 용어, 예를 들어 "예컨대" 또는 "포함한"의 사용은 단지 본 발명을 더욱 잘 예시하기 위해 의도된 것이며, 청구되지 않는다면 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 명세서의 어떠한 용어도 임의의 청구되지 않은 요소가 본 발명의 실시에서 필수적임을 나타내는 것으로 파악되어서는 안된다.
일반적으로, 백분율을 명시하는 조성물은 달리 명시되지 않는 한 중량 기준이다. 또한, 변수에 정의가 수반되지 않는다면, 앞선 변수의 정의를 따른다.
본원에 사용된 "제약 조성물" 또는 "제약 제제"는, 조성물을 생체내 또는 생체외 진단 또는 치료 용도에 특히 적합하도록 만드는 불활성 또는 활성인 부형제 또는 담체와 활성제의 조합을 지칭한다.
"제약상 허용되는"은 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외의 국가에서의 해당 기관에 의해 승인되거나 또는 승인가능한 것 또는 동물, 보다 특히 인간에서 사용하기 위한 것으로 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 열거된 것을 의미한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 임의의 염을 지칭하며, 상기 염은 제약 투여와 상용성이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 화합물의 "염"은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유도될 수 있다. 산의 예는 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠술폰산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 산, 예컨대 옥살산은 본래 제약상 허용되는 것이 아니지만, 본원에 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 수득함에 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 이용될 수 있다.
염기의 예는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨) 수산화물, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘 및 칼슘) 수산화물, 암모니아, 및 화학식 NW4 +(여기서 W는 C1-4알킬임)의 화합물 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
염의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 등. 염의 다른 예는 적합한 양이온, 예컨대 Na+, K+, Ca2+, NH4 +, 및 NW4 +(여기서 W는 C1-4알킬 기일 수 있음) 등과 화합된 본 발명의 화합물의 음이온을 포함한다.
치료 용도를 위해서, 본 발명의 화합물의 염은 제약상 허용되는 것으로서 고려된다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 산 및 염기의 염이 또한 예를 들어, 제약상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서 사용되는 것을 발견할 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 활성제의 대상체로의 투여 및/또는 대상체에 의한 흡수를 보조하며, 환자에게 유의한 유해 독성학적 효과를 유발하지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 물질을 지칭한다. 제약상 허용되는 부형제의 비제한적 예는 물, NaCl, 생리 염수 용액, 예컨대 포스페이트 완충 염수 용액, 에멀전 (예를 들어, 예컨대 오일/물 또는 물/오일 에멀전), 락테이트화 링거액, 정상 수크로스, 정상 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅, 감미제, 향미제, 염 용액 (예컨대 링거액), 알콜, 오일, 젤라틴, 탄수화물 예컨대 락토스, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘, 및 착색제 등을 포함한다. 이러한 제제는 멸균될 수 있고, 원하는 경우에, 본 발명의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제 예컨대 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다. 부형제의 예에 대해서는, 문헌 [Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA (1975)]을 참조한다.
투여가 고려되는 "대상체"는 인간 (즉, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 대상체 (예를 들어, 유아, 소아, 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청년, 중년 또는 노년)) 및/또는 비-인간 동물, 예를 들어 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이 및/또는 개를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물이다.
본원에 사용된 "고체 투여 형태"는 고체 형태의 제약 용량(들), 예를 들어 정제, 캡슐, 과립, 분말, 사쉐, 재구성가능한 분말, 건조 분말 흡입기 및 츄어블을 의미한다.
본원에 사용된 "투여하는"은 대상체에게 경구 투여, 좌제로서의 투여, 국소 접촉, 정맥내 투여, 비경구 투여, 복강내 투여, 근육내 투여, 병변내 투여, 척수강내 투여, 두개내 투여, 비강내 투여 또는 피하 투여, 경점막 (예를 들어, 협측, 설하, 비강 또는 경피) 투여 또는 서방성 장치, 예를 들어 미니-삼투 펌프의 이식을 의미한다. 비경구 투여는, 예를 들어 정맥내, 근육내, 동맥내, 피내, 피하, 복강내, 뇌실내, 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포솜 제제, 정맥내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"공-투여"는 본원에 기재된 조성물이 적어도 1종의 추가의 요법 (예를 들어, 항암제, 화학요법제 또는 신경변성 질환에 대한 치료)의 투여와 동시에, 그 직전에, 또는 그 직후에 투여되는 것을 의미한다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체에게 단독으로 투여될 수 있거나 또는 공-투여될 수 있다. 공-투여는 개별적으로 또는 조합하여 (하나 초과의 화합물 또는 작용제) 화합물의 동시 또는 순차적 투여를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 제제는 또한 원하는 경우에 (예를 들어, 대사 분해를 감소시키기 위해) 다른 활성 물질과 조합될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체가 명시된 질환, 장애 또는 상태를 앓고 있는 동안 발생하는, 질환, 장애 또는 상태의 중증도를 감소시키거나 또는 질환, 장애 또는 상태의 진행을 지연 또는 둔화시키는 작용 (예를 들어, "치유적 치료")을 고려한다.
본원에 사용된 어구 "치료 유효량"은 대상체에서 일부 목적하는 치료 효과를 생성하는데 효과적인 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 조성물) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양을 의미한다.
투렛 증후군은 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5, 2013)]에 1년 초과 동안 지속된 증상을 갖는 다중 운동 및 하나 이상의 음성 틱 둘 다의 존재를 특징으로 하는 장애로서 기재되어 있다. 틱은 갑작스러운, 빠른, 재발성, 비율동적 운동 움직임 또는 발성이다. 전형적으로, 증상은 18세 이전에 나타난다. 본원에 사용된 용어 "투렛 증후군"은 각각의 "지속성(만성) 운동 틱 장애", "지속성(만성) 음성 틱 장애", "잠정적 틱 장애", 및 "틱 장애"를 포함한다. 투렛 증후군 환자는 적어도 1년 동안 존재하는 운동 및 음성 틱 증상 둘 다를 가질 수 있다. 그러나, "틱 장애"를 갖는 환자는 단지 운동 틱만을 또는 단지 음성 틱만을 가질 수 있다. "지속성 (만성) 운동 틱 장애"를 갖는 환자는 운동 틱만을 가질 수 있다. "지속성 (만성) 음성 틱 장애"를 갖는 환자는 음성 틱만을 가질 수 있다. "잠정적 틱 장애"를 갖는 환자는 1년 미만 동안 증상을 가질 수 있다.
TS를 갖는 환자는 또한 부주의, 과잉행동, 불안, 기분 및 수면 장애를 가질 수 있다. 현재, TS는 하나 이상의 등급화 척도를 사용하여 진단될 수 있다. 예시적인 등급화 척도는 문헌 [Storch et al., Psychol Assess., 2005, 17(4):486-91]에 기재된 바와 같은 예일 전반적 틱 중증도 척도이다.
화합물
하기 도시된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 1-메틸-4-(모르폴린-4-카르보닐)-N-(2-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드로도 공지된 포스포디에스테라제 10 (PDE10) 억제제이다.
화학식 I의 화합물 (하기 본원에 제공된 실시예 1 포함)의 화학적 합성 방법은 미국 특허 번호 8,349,824 (이는 그 전문이 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
다양한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 생리학상 상용성인 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기 산, 예컨대 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 락트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산과의 화학식 I의 화합물의 염일 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 I의 화합물의 고체 형태를 포함한다.
여기서 고체 형태는 화학식 I의 화합물의 유리 염기의 결정질 고체이고, 결정질 고체는 약 210-214℃ (예를 들어, 약 210℃, 약 211℃, 약 212℃, 약 213℃, 또는 약 214℃)의 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의한 융점을 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 고체 형태는 도 1에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 화학식 I의 유리 염기의 결정질 고체이다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 고체 형태는 도 2에 실질적으로 제시된 바와 같은 DSC 도면을 갖는 화학식 I의 유리 염기의 결정질 고체이다.
제약 조성물
한 측면에서, 투렛 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에서 투렛 증후군을 치료하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 유리 염기의 결정질 고체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물 중 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 1 mg 내지 약 10 mg, 약 1.5 mg 내지 약 10 mg, 약 2 mg 내지 약 10 mg, 약 2.5 mg 내지 약 10 mg, 약 3 mg 내지 약 10 mg, 약 3.5 mg 내지 약 10 mg, 약 4 mg 내지 약 10 mg, 약 4.5 mg 내지 약 10 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 6 mg 내지 약 10 mg, 약 7 mg 내지 약 10 mg, 약 8 mg 내지 약 10 mg, 약 9 mg 내지 약 10 mg, 약 1 mg 내지 약 9 mg, 약 1 mg 내지 약 8 mg, 약 1 mg 내지 약 7 mg, 약 1 mg 내지 약 6 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 1 mg 내지 약 4.5 mg, 약 1 mg 내지 약 4 mg, 약 1 mg 내지 약 3.5 mg, 약 1 mg 내지 약 3 mg, 약 1 mg 내지 약 2.5 mg, 약 1 mg 내지 약 2 mg, 약 1 mg 내지 약 1.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 9 mg, 약 1.5 mg 내지 약 8 mg, 약 1.5 mg 내지 약 7 mg, 약 1.5 mg 내지 약 6 mg, 약 1.5 mg 내지 약 5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 4.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 4 mg, 약 1.5 mg 내지 약 3.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 3 mg, 약 1.5 mg 내지 약 2.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 2 mg, 약 2 mg 내지 약 9 mg, 약 2 mg 내지 약 8 mg, 약 2 mg 내지 약 7 mg, 약 2 mg 내지 약 6 mg, 약 2 mg 내지 약 5 mg, 약 2 mg 내지 약 4.5 mg, 약 2 mg 내지 약 4 mg, 약 2 mg 내지 약 3.5 mg, 약 2 mg 내지 약 3 mg, 약 2 mg 내지 약 2.5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 9 mg, 약 2.5 mg 내지 약 8 mg, 약 2.5 mg 내지 약 7 mg, 약 2.5 mg 내지 약 6 mg, 약 2.5 mg 내지 약 5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 4.5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 4 mg, 약 2.5 mg 내지 약 3.5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 3 mg, 약 3 mg 내지 약 9 mg, 약 3 mg 내지 약 8 mg, 약 3 mg 내지 약 7 mg, 약 3 mg 내지 약 6 mg, 약 3 mg 내지 약 5 mg, 약 3 mg 내지 약 4.5 mg, 약 3 mg 내지 약 4 mg, 약 3 mg 내지 약 3.5 mg, 약 3.5 mg 내지 약 9 mg, 약 3.5 mg 내지 약 8 mg, 약 3.5 mg 내지 약 7 mg, 약 3.5 mg 내지 약 6 mg, 약 3.5 mg 내지 약 5 mg, 약 3.5 mg 내지 약 4.5 mg, 약 3.5 mg 내지 약 4 mg, 약 4 mg 내지 약 9 mg, 약 4 mg 내지 약 8 mg, 약 4 mg 내지 약 7 mg, 약 4 mg 내지 약 6 mg, 약 4 mg 내지 약 5 mg, 약 4 mg 내지 약 4.5 mg, 약 4.5 mg 내지 약 9 mg, 약 4.5 mg 내지 약 8 mg, 약 4.5 mg 내지 약 7 mg, 약 4.5 mg 내지 약 6 mg, 약 4.5 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 9 mg, 약 5 mg 내지 약 8 mg, 약 5 mg 내지 약 7 mg, 약 5 mg 내지 약 6 mg, 약 6 mg 내지 약 9 mg, 약 6 mg 내지 약 8 mg, 약 6 mg 내지 약 7 mg, 약 7 mg 내지 약 9 mg, 약 7 mg 내지 약 8 mg 또는 약 8 mg 내지 약 9 mg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물 중 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 2.5 mg 내지 약 5 mg일 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물 중 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 5.5 mg, 약 6 mg, 약 6.5 mg, 약 7 mg, 약 7.5 mg, 약 8 mg, 약 8.5 mg, 약 9 mg, 약 9.5 mg 또는 약 10 mg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물 중 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 2.5 mg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물 중 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 5 mg일 수 있다.
또 다른 측면에서, 투렛 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에서 투렛 증후군을 치료하기 위한, 약 2.5 mg 내지 약 5 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 또 다른 측면에서, 투렛 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에서 투렛 증후군을 치료하기 위한, 약 5 mg 내지 약 15 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 투렛 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에서 투렛 증후군을 치료하기 위한, 약 2.5 mg 내지 약 5 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 대상체는 예일 전반적 틱 중증도 척도에서 적어도 22의 총 틱 점수를 갖는다.
다양한 실시양태에서, 투렛 증후군의 효과적인 치료를 필요로 하며, 예일 전반적 틱 중증도 척도에서 적어도 22의 총 틱 점수를 갖는 대상체에서의 투렛 증후군의 효과적인 치료를 위해, 제약 조성물 중 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 1 mg 내지 약 20 mg, 약 2 mg 내지 약 19 mg, 약 3 mg 내지 약 18 mg, 약 4 mg 내지 약 17 mg, 약 5 mg 내지 약 16 mg, 약 5 mg 내지 약 15 mg, 약 6 mg 내지 약 14 mg, 약 7 mg 내지 약 13 mg, 약 8 mg 내지 약 12 mg, 약 9 mg 내지 약 11 mg 또는 약 9 mg 내지 약 10 mg의 1일 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 1일 투여량의 양은 약 2.5 mg 내지 약 5 mg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 1일 투여량의 양은 약 5 mg 내지 약 15 mg일 수 있다.
다양한 실시양태에서, 투렛 증후군의 효과적인 치료를 필요로 하며, 예일 전반적 틱 중증도 척도에서 적어도 22의 총 틱 점수를 갖는 대상체에서 투렛 증후군을 유효하게 치료하기 위해, 제약 조성물 중 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 5.5 mg, 약 6 mg, 약 6.5 mg, 약 7 mg, 약 7.5 mg, 약 8 mg, 약 8.5 mg, 약 9 mg, 약 9.5 mg, 약 10 mg, 약 10.5 mg, 약 11 mg, 약 11.5 mg, 약 12 mg, 약 12.5 mg, 약 13 mg, 약 13.5 mg, 약 14 mg, 약 14.5 mg, 약 15 mg, 약 15.5 mg, 약 16 mg, 약 16.5 mg, 약 17 mg, 약 17.5 mg, 약 18 mg, 약 18.5 mg, 약 19 mg, 약 19.5 mg, 약 20 mg, 약 20.5 mg의 1일 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 1일 투여의 양은 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg 또는 약 5 mg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 1일 투여의 양은 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 또는 약 15 mg일 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 유리 염기 형태를 포함한다.
다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 생리학상 상용성인 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기 산, 예컨대 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 락트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산과의 화학식 I의 화합물의 염일 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 경구 (장관) 투여, 비경구 (주사에 의한) 투여, 직장 투여, 경피 투여, 피내 투여, 경막내 투여, 피하 (SC) 투여, 정맥내 (IV) 투여, 근육내 (IM) 투여 및 비강내 투여를 비롯한 각종 경로에 의해 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 경구로 투여된다.
본원에 제공된 제약 조성물은 또한 만성으로 투여될 수 있다 ("만성 투여"). 만성 투여는 연장된 기간에 걸친, 예를 들어 3개월, 6개월, 1년, 2년, 3년, 5년 등에 걸친 화합물 또는 그의 제약 조성물의 투여를 지칭하거나 또는 예를 들어 대상체의 나머지 인생 동안 무기한으로 계속될 수 있다. 특정 실시양태에서, 만성 투여는 예를 들면 장시간에 걸쳐 치료 범위내에서 혈중 화합물의 일정한 수준을 제공하는 것을 의도한다.
본원에 제공된 제약 조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위해 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적합한 제약 부형제와 함께 함유한다. 다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 투여 형태는 단위 용량으로서 투여될 수 있다. 통상의 단위 투여 형태로는 액체 조성물의 사전충전된, 사전계측된 앰풀 또는 주사제 또는, 고체 조성물의 경우 환제, 정제, 캡슐 등을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 고체 투여 형태로서 환자에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 고체 투여 형태는 캡슐이다. 특정 실시양태에서, 고체 투여 형태는 정제이다.
다양한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화학식 I의 화합물을 단독 활성제로서 또는 다른 활성제와 조합하여 포함한다.
본원에 제공된 제약 조성물에 대한 기재는 주로 인간에 대한 투여에 적합한 제약 조성물에 대한 것이지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에 대한 투여에도 적합함을 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이해할 것이다. 조성물을 다양한 동물로의 투여에 적합하게 하기 위한, 인간으로의 투여에 적합한 제약 조성물의 변형은 잘 이해되어 있고, 통상의 숙련된 수의 약리학자는 이러한 변형을 통상의 실험으로 설계 및/또는 수행할 수 있다. 제약 조성물의 제제화 및/또는 제조에서의 일반적 고려사항은, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005]에서 찾아볼 수 있다.
사용 및 치료 방법
한 측면에서, 투렛 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에서 투렛 증후군을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
다양한 실시양태에서, 투렛 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 투렛 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에서 투렛 증후군을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 치료제는 하기 화학식 I의 화합물이다:
특정 실시양태에서, 대상체는 예일 전반적 틱 중증도 척도에서 적어도 18, 적어도 19, 적어도 20, 적어도 21, 적어도 22, 적어도 23, 적어도 24, 또는 적어도 25의 총 틱 점수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 예일 전반적 틱 중증도 척도에서 적어도 22의 총 틱 점수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 투렛 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 투렛 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에서 투렛 증후군을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 대상체는 예일 전반적 틱 중증도 척도에서 적어도 22의 총 틱 점수를 갖고, 치료제는 화학식 I의 화합물이다:
다양한 실시양태에서, 대상체는 투렛 증후군에 대한 또 다른 요법을 이전에 투여받았다. 특정 실시양태에서, 투렛 증후군에 대한 또 다른 요법의 이전 투여는 피모지드, 할로페리돌, 또는 아리피프라졸의 투여이다. 특정 실시양태에서, 투렛 증후군에 대한 또 다른 요법의 이전 투여는 정신자극제 (예를 들어, 메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 또는 리스덱스암페타민) 또는 알파 2 아드레날린성 수용체 길항제 (예를 들어, 아티파메졸, 에파록산, 또는 이다족산)의 투여이다. 특정 실시양태에서, 투렛 증후군에 대한 또 다른 요법의 이전 투여는 피모지드, 할로페리돌, 아리피프라졸, 메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 리스덱스암페타민, 아티파메졸, 에파록산, 또는 이다족산의 투여이다.
다양한 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 상기 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 양을 갖는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독 활성제로서 포함한다.
다양한 실시양태에서, 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 또 다른 활성제와 조합하여 포함한다. 특정 실시양태에서, 다른 활성제는 올란자핀 또는 리스페리돈이다.
다양한 실시양태에서, 조성물은 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 소듐 스타치 글리콜레이트, 수크로스 모노팔미테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 및 소듐 스테아릴 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 불활성 작용제를 포함한다.
다양한 실시양태에서, 투여는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 캡슐로 투여하는 것을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 캡슐 쉘은 젤라틴, 이산화티타늄, 적색 산화철, 및 황색 산화철로 이루어진다.
다양한 실시양태에서, 상기 기재된 캡슐은 약 1 mg 내지 약 10 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 캡슐은 약 2.5 mg 내지 약 5 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 투여는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2.5 mg 내지 약 5 mg의 양으로 1일 1회 투여하는 것을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 투여는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 5 mg 내지 약 15 mg의 양으로 1일 1회 투여하는 것을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 투여는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1 mg 내지 약 20 mg의 양으로 1일 1회 투여하는 것을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 투여는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg 또는 약 15 mg의 양으로 1일 1회 투여하는 것을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 투여는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 5.5 mg, 약 6 mg, 약 6.5 mg, 약 7 mg, 약 7.5 mg, 약 8 mg, 약 8.5 mg, 약 9 mg, 약 9.5 mg, 약 10 mg, 약 10.5 mg, 약 11 mg, 약 11.5 mg, 약 12 mg, 약 12.5 mg, 약 13 mg, 약 13.5 mg, 약 14 mg, 약 14.5 mg, 약 15 mg, 약 15.5 mg, 약 16 mg, 약 16.5 mg, 약 17 mg, 약 17.5 mg, 약 18 mg, 약 18.5 mg, 약 19 mg, 약 19.5 mg 또는 약 20 mg의 양으로 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 투여는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2.5 mg의 양으로 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 투여는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 5 mg의 양으로 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 투여는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 즉시 방출 제제로 투여하는 것을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 투여는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 연장 방출 제제로 투여하는 것을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 투여는 하루 종일 효능을 유지한다.
다양한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회, 2회, 3회, 4회, 또는 5회 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회 투여된다.
다양한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구로 투여된다.
다양한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단위 용량으로서 투여된다.
다양한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 유리 염기 형태로 투여된다.
다양한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 생리학상 상용성인 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기 산, 예컨대 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 락트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산과의 화학식 I의 화합물의 염일 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 결정질 형태로 투여된다.
다양한 실시양태에서, 투렛 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 포스포디에스테라제 10 (PDE10) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 투렛 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에서 투렛 증후군을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 PDE10 억제제는 하기 화학식 I의 화합물이다:
다양한 실시양태에서, TS 대상체는 또한 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 강박 장애 (OCD), 적대적 반항 장애 (ODD), 행동 장애, 불안 장애, 자폐증, 기분 장애, 공포증, 및 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환, 장애 또는 상태로 진단되었다. 다양한 실시양태에서, TS 대상체는 ADHD, OCD, ODD, 행동 장애, 불안 장애, 자폐증, 기분 장애, 공포증, 및 우울증을 갖지 않는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 ADHD를 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 ADHD가 없다. 특정 실시양태에서, 대상체는 OCD를 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 OCD가 없다.
다양한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 단독요법으로서 투여된다.
다양한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 제2 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
추가적인 부연설명 없이, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 상기 설명에 기반하여 본 발명을 그의 최대한도로 활용할 수 있음이 이해된다. 하기 구체적 전반적는 단지 예시로서, 나머지 개시내용을 어떤 식으로든 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다.
실시예
본원에 기재된 개시내용이 보다 충분히 이해될 수 있기 위해, 하기 실시예가 제시된다. 본 출원에 기재된 실시예는 본원에 제공된 화합물, 제약 조성물 및 방법을 예시하기 위해 제공되고, 어떠한 방식으로든 그의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
실시예 1: 1-메틸-4-(모르폴린-4-카르보닐)-N-(2-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화학식 I의 화합물)의 합성 [미국 특허 번호 8,349,824 참조].
1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카르바모일)-1H-피라졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
단계 A - 1,2-디아미노-4-브로모-피리디늄2,4,6-트리메틸-벤젠술포네이트: 디클로로메탄 (130 ml) 중 O-(메시틸술포닐)히드록실아민 (11.22g, 52.1 mmol, 1 당량)의 냉각된 현탁액에 4-브로모피리딘-2-아민 (9.3g, 52.1 mmol, 1 당량) (발열 반응, 약간의 냉각이 필요함)을 조금씩 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. 1시간 후, 백색 현탁액을 디에틸 에테르 (120 ml)로 희석하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 1,2-디아미노-4-브로모-피리디늄 2,4,6-트리메틸-벤젠술포네이트 (16.74g, 82.7%)를 백색 결정으로서 수득하였다. mp.: 176-180℃. MS: m/z = 188.2, 190.2 (M+H+).
단계 B - 7-브로모-2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘: 피리딘 (106 ml) 중 1,2-디아미노-4-브로모피리디늄 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트 (15.6g, 40.2 mmol)를 벤조일 클로라이드 (9.4 ml, 80 mmol)와 함께 100℃에서 밤새 가열하여 적갈색 용액을 수득하고, 2시간 후에 갈색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 6-7로 중화시키면서 잔류물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (300 ml)으로 2.5시간 동안 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (40 ml)로 세척하고, 건조시켜 7-브로모-2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (6.78g, 61.6%)을 회백색 고체로서 수득하였다. mp.: 189-191℃. MS: m/z = 276.1, 274.2 (M+H+).
단계 C - (2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 디옥산 (180 ml) 중 7-브로모-2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (9g, 32.8 mmol)의 질소 퍼징된 현탁액에 tert-부틸 카르바메이트 (4.71g, 39.4 mmol), 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐 (0) (601 mg, 657 μmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (760 mg, 1.31 mmol) 및 탄산세슘 (15g, 46 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 이어서, 갈색 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 22시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 갈색 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 물 (3x120 ml) 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 진공 하에 약 80 ml로 농축시켰다: 결정화. 현탁액을 빙조에서 10분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 약간의 차가운 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 (2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (7.09g)를 회백색 고체로서 수득하였다. 모액을 증발시키고, 잔류물 (4.79g)을 실리카 (16g) 상에 로딩하였다. 생성물을 120g 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피 (용리액 헵탄/에틸 아세테이트 10-50%, 45분)에 의해 단리시켜 1.748g의 백색 고체의 제2 수확물을 수득하였다. mp.: 200-201℃. dec. MS: m/z = 311.3 (M+H+). 총 수율: 86.7%.
단계 D - 2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민: 염산 (디에틸 에테르 중 6 N, 175 ml) 중 (2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (8.5g, 27.4 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 냉각 하에 물 (약 2 l) 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 세척하고, 32% 수성 수산화나트륨으로 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민 (5.52g, 95.9%)을 담분홍색 고체로서 수득하였다. mp.: 212-213℃. MS: m/z = 211.2 (M+H+).
단계 E - 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카르바모일)-1H-피라졸-4-카르복실산 메틸 에스테르: 테트라히드로푸란 (54 ml) 중 2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민 (1.534g, 7.3 mmol), 4-(메톡시카르보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (1.61g, 8.76 mmol), 프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 중 50%, 10.7 ml, 18.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (5.1 ml, 29.2 mmol)의 용액을 70℃에서 1.25시간 동안 교반하여 백색 현탁액을 수득하였다. 냉각된 현탁액을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (200 ml)에 붓고, 실온에서 15분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카르바모일)-1H-피라졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (2.596g, 94.5%)를 백색 고체로서 수득하였다. mp.: 243-7℃. MS: m/z = 377.2 (M+H+).
1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카르바모일)-1H-피라졸-4-카르복실산
메탄올 (100 ml) 및 물 (20 ml) 중 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카르바모일)-1H-피라졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (2.37g, 6.3 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (291 mg, 6.93 mmol)의 백색 현탁액을 70℃에서 1.25시간 동안 교반하여, 20분 후에 무색 용액을 수득하였다. 메탄올을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 냉각된 수용액을 2 N 수성 염산 (3.46 ml, 6.03 mmol)으로 중화시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카르바모일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (2.21g, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다. mp.: >300℃. MS: m/z = 361.1 (M+H+).
1-메틸-4-(모르폴린-4-카르보닐)-N-(2-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (7 ml) 중 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카르바모일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (100 mg, 276 μmol), 모르폴린 (240 μl, 2.76 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 중 50%, 407 μl, 690 umol)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (76 mg 백색 발포체)을 디에틸에테르 및 에틸 아세테이트로 연화처리하여 1-메틸-4-(모르폴린-4-카르보닐)-N-(2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (53 mg, 44.5%)를 백색 고체로서 수득하였다. mp.: 203-207℃. MS: m/z = 432.4 (M+H").
실시예 2: 투렛 증후군을 갖는 대상체의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 효능의 연구
연구 목적
1차 효능 목적: 투렛 증후군 (TS)을 갖는 청소년 및 성인 환자에서 위약과 비교하여 화학식 I의 화합물의 이중-맹검, 12-주, 1일 1회 용량 (2.5 mg 내지 5 mg)의 효능을 평가함. 1차 결과는 예일 전반적 틱 중증도 척도 (YGTTS)에서 기준선으로부터 제12주 (또는 종점)까지의 변화이다.
2차 목적:
1. YGTSS 총 틱 점수 (TTS)에서 기준선으로부터 제12주 (또는 종점)까지의 백분율 변화; 효능은 YGTSS에서 무작위화로부터 마지막 방문 (제12주)까지의 TTS의 백분율 대상체 변화에 의해 평가된다.
2. 조사자-등급화 투렛 증후군-임상 전반적 인상 (TS-CGI) 변화 척도에서의 반응률; 반응률 (1 또는 2의 점수를 갖는 환자의 백분율)은 기준선을 참조하여 제12주 (또는 종점)에서의 TS-CGI 변화 척도에 의해 평가된다.
3. 환자 전반적 변화 인상 (PGIC)에서의 반응률; 환자-보고된 반응 (1 또는 2의 점수를 갖는 환자의 백분율)은 연구 제12주 (또는 종점)에 보고된다.
4. 조사자-등급화 TS-CGI 개선 척도에서의 부분 완화율; 부분 완화율 (3의 점수를 갖는 환자의 백분율)은 기준선으로부터 제12주 (또는 종점)까지 TS-CGI 개선 척도에 의해 평가된다.
5. TS-CGI 중증도 척도 점수에서 기준선으로부터 제12주 (또는 종점)까지의 변화; 이는 TS-CGI 중증도 척도 점수에서 기준선으로부터 제12주 (또는 종점)까지의 변화에 의해 평가된다.
연구 설계
이는 현재 치료로부터 준최적 이익의 증거를 나타낸 환자에서의 다기관, 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조 연구였다.
TS로 진단되고, 사전 동의서에 서명하고, 연구의 적격성 기준에 부합하고, 연구 참여에 동의한 환자는 최대 30일의 스크리닝 기간에 진입하였다.
적격 환자를 대화형 음성/웹 응답 시스템을 통해 무작위화하여 2가지 치료 중 하나를 받았다:
1. 치료 A: 2.5 mg 또는 5 mg 용량의 화학식 I의 화합물
2. 치료 B: 위약
스크리닝 기간의 종료시에, 모든 항목 기준을 계속 충족한 환자를 이중 맹검 치료를 받도록 무작위화하였다.
연구 단계
총 연구 기간은 16주 이하였다.
1. 스크리닝 및 안정화 단계: 4주
2. 무작위화 단계: 12주
환자의 수
총 90명의 환자를 치료로 무작위화하였다. 120명의 환자를 스크리닝하여 90명의 적격 환자를 무작위화한 것으로 추정되었다.
표적 집단
환자는 연구 참가를 위해 하기 기준을 충족하였다:
1. 서면 사전 동의서를 제공하고 연구 절차를 준수할 능력 및 의향;
2. 조사자, 연구 스태프, 및 사전 동의서 언어에 능숙함.
3. 11세 내지 50세의 연령;
4. 대상체는 현행의 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼, 제5판 (DSM-5) TS에 대한 진단 기준을 충족하고, 약물 요법을 필요로 한다;
5. 대상체는 기준선 방문에서 YGTSS에서의 TTS ≥ 22를 갖는다;
6. 여성 환자의 경우에, 스크리닝의 시작으로부터 연구 약물의 마지막 용량 후 90일까지, 연간 <1%의 실패율을 갖는 적어도 1종의 장벽 피임 방법 및 적어도 1종의 피임 방법을 포함한 2종의 적절한 피임 방법을 사용하는 것에 대한 동의.
임의의 하기 기준을 충족시키는 환자는 연구 참여에서 제외하였다:
1. 양성 임신 검사 결과를 갖거나 임신 또는 모유 수유 중인 여성;
2. 후기-발병 틱, 헌팅톤 무도병, 신경유극적혈구증가증, 정신 지체, 또는 자폐증을 동반한 속발성 틱 증상을 갖는 대상체;
3. 약물 요법을 필요로 하는 동반이환, 예컨대 주의력 결핍/주의력-결핍 과잉행동, 강박 장애, 또는 적대적 반항 장애를 갖는 대상체 (조사자에 의해 이 연구 동안 상기 질환 중 어느 것에도 약물 요법이 필요하지 않다고 판단되는 경우에, 환자는 이 시험에 참여하기에 적격임);
4. 보다 낮은 지능을 갖는 대상체;
5. 양극성 장애, 정신 장애, 정신분열증, 또는 우울 장애의 현재 진단을 받는 대상체;
6. 지난 1년간 간질성 발작 에피소드를 경험한 대상체;
7. 중증 외상성 뇌 손상 또는 졸중의 병력을 갖는 대상체;
8. 임의의 불안정한 의학적 상태를 갖거나 또는 현재 병중 (예를 들어, 선천성 심장 질환, 부정맥 또는 암)이고, 조사자의 판단으로, 이들이 이러한 시험 동안 주요 유해 사건의 위험에 처하게 될 것이거나 또는 안전성 및 효능 평가를 방해할 것인 대상체;
9. 시험 기간 동안 약물 요법 및 인지-행동 요법 (CBT, 습관 반전 요법, 인지 요법, 이완 훈련 등 포함) 둘 다를 필요로 하는 대상체; 또는
10. 지난 1개월 이내에 임의의 연구 요법의 임의의 임상 시험에 참여한 대상체.
효능 결과 측정
1차 결과는 예일 전반적 틱 중증도 척도 (YGTTS)에서 기준선으로부터 제12주 (또는 종점)까지의 변화였다.
본 연구에 대한 2차 효능 결과 측정은 다음과 같다:
1. YGTSS TTS에서 기준선으로부터 제12주 (또는 종점)까지의 백분율 변화; 효능은 예일 전반적 틱 중증도 척도 (YGTSS)에서 무작위화로부터 마지막 방문 (제12주)까지의 총 틱 점수 (TTS)의 백분율 대상체 변화에 의해 평가된다.
2. TS-CGI 개선 척도에서의 반응률; 반응률 (1 또는 2의 점수를 갖는 환자의 백분율)은 기준선으로부터 제12주 (또는 종점)까지의 TS-CGI 개선 척도에 의해 평가된다.
3. 환자 전반적 변화 인상 (PGIC)에서의 반응률; 환자-보고된 반응 (1 또는 2의 점수를 갖는 환자의 백분율)은 연구 제12주 (또는 종점)에 보고된다.
4. TS-CGI 개선에서의 부분 완화율; 부분 완화율 (3의 점수를 갖는 환자의 백분율)은 기준선으로부터 제12주 (또는 종점)까지의 TS-CGI 개선 척도에 의해 평가된다.
5. TS-CGI 중증도 척도 점수에서 기준선으로부터 제12주 (또는 종점)까지의 변화; TS-CGI 중증도 척도 점수에서 기준선으로부터 제12주 (또는 종점)까지의 변화에 의해 효능을 평가하였다.
안전성 결과 척도
연구에 대한 안전성 결과 척도는 하기와 같았다:
1. 유해 사건의 발생률, 성질 및 중증도
2. 실험실 시험 결과, 활력 징후 평가, 및 ECG 파라미터
평가 스케줄
표 1. 평가 스케줄
실시예 3: 투렛 증후군을 갖는 대상체의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 안전성 및 효능의 연구
투렛 증후군 (TS)을 갖는 성인 남성 환자에서 5 mg 내지 15 mg의 1일 용량 범위의 화학식 I의 화합물의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 개방-표지, IIa상, 다기관, 12-주 전향적 연구가 하기 제공된다.
목적 및 종점
1차 및 2차 목적 및 종점을 하기 표 2에 열거하였다:
표 2: 1차 및 2차 목적 및 종점
연구 설계
이는 TS를 갖는 성인 남성 환자에서 제12주에 또는 치료후에 투렛 증후군 임상 전반적 변화 인상 (TS-CGI-C)에 의해 등급화 시에 항-틱 반응을 도출할 화학식 I의 화합물의 최적 용량을 확인하기 위한 개방-표지, 다기관, IIa상 연구였다. 반응은 "최소로 개선됨", "훨씬 개선됨" 및 "매우 많이 개선됨"의 등급으로 정의되었다.
총 10명의 환자를 이 연구에 등록하였다. 그의 현재 치료로부터 준최적 이익의 증거를 나타내는 남성 성인 환자를 이 연구에 등록하였다.
잠재적 환자는 스크리닝 평가를 받았다. 적격 환자에게 1일 1회 5 mg의 출발 용량을 할당하였다. 최대 12주 동안 또는 허용되지 않는 불내성 또는 환자 동의 철회까지 치료를 계속하였다. 용량 증량은 조사자의 판단으로 2.5 mg의 증분으로 1일 1회 최대 15 mg까지 허용되었다. 연구 동안, 임의의 주어진 용량에서 불내성이 발생하면, 화합물의 1일 용량을 2.5 mg 감소시켰다.
스크리닝 평가, 임상 효능 및 안전성 평가 및 환자 보고된 결과를 활동 스케줄 (SoA)에 따라 수행하였다 (하기 표 3).
표 3. 활동의 스케줄
1 환자는 12-주 치료 기간을 완료하는데 실패하거나 또는 연구 철회하였다.
2 조사자의 재량으로 전화로 수행. 조사자 평가에 기초하여, 용량은 2.5 mg 증분으로 증가 또는 감소될 수 있다.
3 조사자 재량 및 판단시 제1주 내지 제11주 수행
4 임상 방문
치료에 대한 반응은 제12주 또는 치료 종료시에 투렛 증후군 임상 전반적 변화 인상 (TS-CGI-C)에 의해 평가되었다. 반응은 "최소로 개선됨", "훨씬 개선됨" 및 "매우 많이 개선됨"의 등급으로 정의되었다. 2차 효능 평가는 예일 전반적 틱 중증도 척도 (YGTSS)의 총 틱 점수 (TTS) 및 TS-CGI 중증도 (TS-CGI-S)에서 평가된 질병 중증도를 포함하였다. 안전성을 신체 검사, 활력 징후, ECG, 실험실 평가, 유해 사건 및 심각한 유해 사건 모니터링에 의해 평가하였다. 환자 보고된 결과는 임상 전반적 변화 인상 (PGI-C) 및 의약 만족도 설문지 (MSQ)에 의해 평가하였다.
연구 치료
연구 치료는 연구 프로토콜에 따라 환자에게 투여되도록 의도된 임의의 조사적 개입(들), 시판 제품(들), 위약 또는 의료 장치(들)로서 정의되었다.
투여된 연구 치료(들)는 하기 표 4에 제시된다:
표 4. 연구 치료
제조/취급/저장/설명책임: 화학식 I의 화합물의 임상 제제는 경구 투여를 위한 적갈색 경질 젤라틴 캡슐이다. 캡슐 충전물은 화학식 I의 화합물 및 불활성 성분 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 소듐 스타치 글리콜레이트, 수크로스 모노팔미테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소 및 소듐 스테아릴 푸마레이트로 이루어진다.
캡슐 쉘은 젤라틴, 이산화티타늄, 적색 산화철 및 황색 산화철로 이루어진다. 제제에 사용된 모든 부형제는 공정서 (Ph. Eur. 및/또는 USP/NF) 등급이다.
2.5 mg 및 5 mg의 화학식 I의 화합물을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐이 이용가능하다. 화합물의 캡슐은 권장된 저장 조건 "15-25℃에서 저장", "광 및 수분으로부터 보호" 하에 저장된다.
실시예 4: 화학식 I의 화합물의 결정질 형태
결정질 형태의 제조: 화학식 I의 화합물의 무정형 형태를 물 또는 메탄올 중 50% 물의 혼합물 중에서 65℃에서 3일 동안 교반하여 화학식 I의 화합물의 유리 염기의 결정질 형태를 수득하였다. 결정질 형태는 적어도 20℃ 내지 60℃에서 열역학적으로 안정하다. XRPD 및 DSC 그래프는 실질적으로 도 1 및 2에 나타낸 바와 같았다. XRPD 패턴은 관련 기술분야에 공지된 하기 프로토콜에 의해 수득될 수 있다.
융점: 결정질 형태의 최대 융점 피크 (Tm)를 DSC를 사용하여 결정하였으며, 이는 샘플 로봇 TSO 801RO와 함께 메틀러 톨레도 DSC 821e를 사용하여 수행하였다. 2-5 mg의 샘플을 AL-천공 마개를 갖는 AL-도가니 40uL에 넣고, 샘플을 10℃/분의 속도로 25℃에서 300℃로 가열하였다. 결정질 용융 피크 개시, 피크 개시, 피크 최대, 및 피크 종료에서의 온도를 수집하였다. DSC는 결정질 형태의 Tm이 213.16℃였음을 나타낸다.
용해도: 상기 결정질 형태는 pH> 3에서 수용액 중에 매우 낮은 용해도를 나타냈다 (<0.004 mg/mL). 인공 위액 (SGF), 공복 상태 인공 장액 (FaSSIF) 및 섭식 상태 인공 장액 (FeSSIF) 중 용해도는 각각 0.019 mg/ml, 0.006 mg/mL, 및 0.022 mg/mL였다. 용해도는 계면활성제 (예를 들어, 트윈-80, 소듐 도데실 술페이트, 디옥틸 술포숙시네이트, 또는 플루로닉 F68) 및 시클로덱스트린의 존재 하에 50-100배 증가하였지만; 이는 여전히 다소 낮았다. 전반적으로, 결정질은 수성 시스템 뿐만 아니라 대부분의 시험된 유기 용매 중에 주위 온도 (22℃)에서 불량한 용해도를 나타냈다 (<50 mg/mL).
안정성: 산성, 염기성, 산화성, 및 광분해성 스트레스 조건에서의 화학식 I의 화합물의 유리 염기의 결정질 형태의 예비 강제 분해 연구를 수행하여 다양한 스트레스 조건에서의 결정질 형태의 실행가능성을 조사하였다. 화학식 I의 화합물의 용해도가 표준 용매 에탄올 중에서 낮았기 때문에, 에탄올을 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP)으로 대체하였다.
정해진 양의 화학식 I의 화합물의 유리 염기의 결정질 형태 (0.2-0.8 mg)를 1.8 mL HPLC 바이알 내로 칭량하고, 지시된 온도 및 시간에서 개방 (75% RH) 또는 폐쇄 (주위) 저장하였다. 인큐베이션 후, 화합물을 1-1.5 mL NMP 중에 0.2-0.5 mg/mL의 최종 농도로 용해시키고, UPLC 분석 (254nm)에 적용하였다. 결과는 하기 표 5에 실질적으로 제시된 바와 같다. 데이터는 결정질 형태가 고체 상태에서 다양한 온도에서 안정함 (<0.5% 분해 산물), 예를 들어 40-60℃에서 적어도 4주 동안 안정함을 보여준다.
표 5. 예비 고체 상태 안정성
화학식 I의 화합물의 유리 염기의 결정질 형태는 80℃에서 고체 상태로 및 RT에서 pH 3 내지 pH 7의 용액으로 최대 8일 동안 안정하였다. 더 높거나 더 낮은 pH에서, 분해가 관찰되었다. 결정질 형태는 고체 상태에서 광에 노출된 후에 안정하였다. 용액에서, 이는 일광에 대해 안정하였고, 시간 의존적이며, 일광시험에서 중간 정도로 안정 내지 불안정하였다. 이는 또한 1일 동안 산화에 대해 안정하였지만, 장기간 노출 시 약간의 감수성을 나타냈다. 결정질 형태는 거의 모든 부형제와 상용성이지만; CompaS 검정에서의 약물 회수는 추출에 사용된 용매에 강하게 의존하였다.
PK, PD, 및 Tox 연구에 사용된 현탁액 비히클 (0.5% HPC/1% 트윈 80)에서, 결정질 형태는 또한 RT에서 최대 5주 동안 안정하였으며, 단지 약간의 입자 성장이 있고 수화물 형성은 없었다. 비경구 투여를 위해, 40℃에서 적어도 4주의 안정성을 갖는 30% 클렙토스 제제 (1.5 mg/ml, 생리학적 오스몰랄농도, pH 6.2)를 개발하였다.
참조에 의한 포함
본원은 다양한 허여 특허, 공개 특허 출원, 학술지 및 기타 간행물을 인용하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 임의의 포함된 참고문헌 및 본 명세서 내용 사이에 상충이 존재하면, 명세서 내용이 우선될 것이다. 또한, 선행 기술 내에 속하는 본 개시내용의 임의의 특정한 실시양태는 임의의 하나 이상의 청구항으로부터 명시적으로 배제될 수 있다. 이러한 실시양태가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지될 것으로 간주되기 때문에, 배제가 본원에 명시적으로 제시되지 않더라도 이들은 배제될 수 있다. 개시내용의 임의의 특정한 실시양태는 선행 기술의 존재와 관련이 있든 없든, 임의의 이유로, 임의의 청구항으로부터 배제될 수 있다.
등가물
본 발명은 이의 취지 또는 본질적인 특성을 벗어나지 않으면서 다른 구체적인 형태로 구현될 수 있다. 그러므로, 상기 실시양태는 본원에 기재된 본 발명을 한정하기보다는 모든 점에서 예시의 의미로 간주되어야 한다. 본 발명의 범주는 따라서 상기 상세한 설명에 의한 것보다는 첨부된 청구범위에 의해 지시되며, 청구범위의 의미와 동등물의 범위 내의 모든 변경은 본 발명에 포함되는 것으로 의도한다.
Claims (37)
- 투렛 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료제는 하기 화학식 I의 화합물인, 투렛 증후군을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체가 치료 시작 시에 예일 전반적 틱 중증도 척도에서 적어도 22의 총 틱 점수를 갖는 것인 방법.
- 투렛 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 치료 시작 시 예일 전반적 틱 중증도 척도에서 적어도 22의 총 틱 점수를 갖고 치료제는 하기 화학식 I의 화합물인, 투렛 증후군을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 투렛 증후군에 대한 또 다른 요법을 이전에 투여받은 적이 있는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 투렛 증후군에 대한 또 다른 요법의 이전 투여가 피모지드, 할로페리돌, 아리피프라졸, 메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 리스덱스암페타민, 아티파메졸, 에파록산, 또는 이다족산의 투여인 방법.
- 제5항에 있어서, 투여가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 투여가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 경구로 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 투여가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단위 용량으로서 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 투여가 화학식 I의 화합물을 그의 유리 염기 형태로 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 투여가 화학식 I의 화합물을 그의 제약상 허용되는 염의 형태로 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 투렛 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 포스포디에스테라제 10 (PDE10) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 PDE10 억제제는 하기 화학식 I의 화합물인, 투렛 증후군을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 단독 활성제로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 또 다른 활성제와 조합하여 포함하는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 다른 활성제가 올란자핀 또는 리스페리돈인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 소듐 스타치 글리콜레이트, 수크로스 모노팔미테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 및 소듐 스테아릴 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 불활성 작용제를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 캡슐로 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 캡슐 쉘이 젤라틴, 이산화티타늄, 적색 산화철, 및 황색 산화철로 이루어진 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 캡슐이 약 1 mg 내지 약 10 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 방법.
- 제18항에 있어서, 캡슐이 약 2.5 mg 내지 약 5 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 2.5 mg 내지 약 5 mg의 양으로 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 5 mg 내지 약 15 mg의 양으로 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제21항에 있어서, 투여가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 또는 약 15 mg의 양으로 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 즉시 방출 제제로 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 연장 방출 제제로 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 하루 종일 효능을 유지하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 ADHD가 없는 것인 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 강박 장애 (OCD)를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 OCD가 없는 것인 방법.
- 투렛 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 투렛 증후군을 치료하는 방법으로서, 여기서 대상체는 치료 시작 시 예일 전반적 틱 중증도 척도에서 적어도 22의 총 틱 점수를 갖고 치료제는 화학식 I의 화합물이고,
여기서 투여는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 5 mg 내지 약 15 mg의 양으로 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 것인
방법. - 하기 화학식 I의 화합물의 고체 형태로서:
,
여기서 고체 형태는 화학식 I의 화합물의 유리 염기의 결정질 고체이고, 결정질 고체는 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의해 결정 시 약 210-214℃의 융점 개시점을 갖는 것인, 고체 형태. - 제31항에 있어서, 결정질 고체가 도 1에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 것인 고체 형태.
- 제31항에 있어서, 결정질 고체가 도 2에 실질적으로 제시된 바와 같은 DSC 곡선을 갖는 것인 고체 형태.
- 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 고체가 약 1 mg 내지 약 10 mg의 양으로 캡슐에 존재하는 것인 고체 형태.
- 투렛 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물의 유리 염기의 결정질 고체를 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 투렛 증후군을 치료하는 방법으로서:
,
여기서 상기 결정질 고체는 DSC에 의해 결정 시 약 210-214℃의 융점 개시점을 갖는 것인 방법. - 제35항에 있어서, 결정질 고체가 도 1에 실질적으로 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 것인 방법.
- 제35항에 있어서, 결정질 고체가 도 2에 실질적으로 제시된 바와 같은 DSC 곡선을 갖는 것인 방법.
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