JPH05112451A - 不安を治療するためのｒ（＋）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オンの使用 - Google Patents
不安を治療するためのｒ（＋）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オンの使用Info
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- JPH05112451A JPH05112451A JP4100051A JP10005192A JPH05112451A JP H05112451 A JPH05112451 A JP H05112451A JP 4100051 A JP4100051 A JP 4100051A JP 10005192 A JP10005192 A JP 10005192A JP H05112451 A JPH05112451 A JP H05112451A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 構造式
【化１】
で示されるＲ(＋)−３−アミノ−１−ヒドロキシピロリ
ジン−２−オンの医薬としての用途に関する。 【効果】 この化合物は不安を治療するために有用であ
る。
ジン−２−オンの医薬としての用途に関する。 【効果】 この化合物は不安を治療するために有用であ
る。
Description
【０００１】本発明は、不安を治療するためのＲ(＋)−
３−アミノ−１−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オンの
使用に関するものである。
３−アミノ−１−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オンの
使用に関するものである。
【０００２】不安を治療するためのＲ(＋)−３−アミノ
−１−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オンの使用に関す
る開示は、知られていない。しかしながら、神経保護剤
としてのその使用は、米国特許第４,８６３,９５３号に
開示されている。この特許は、また、痙れんの治療およ
び（または）予防に対するこれらの化合物の使用を開示
している。
−１−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オンの使用に関す
る開示は、知られていない。しかしながら、神経保護剤
としてのその使用は、米国特許第４,８６３,９５３号に
開示されている。この特許は、また、痙れんの治療およ
び（または）予防に対するこれらの化合物の使用を開示
している。
【０００３】化合物３−アミノ−１−ヒドロキシ−ピロ
リジン−２−オンは、Coll. Czech.Chem. Comm., 1959,
24,1672に開示されておりそしててんかんおよびパーキ
ンソン病の治療におけるその使用が英国特許第１,０４
１,８６１号に開示されている。また、ＨＡ−９６６と
して知られているこの化合物が、Ｎ−メチル−Ｄ−アス
パルテート（ＮＭＤＡ）−誘起興奮を選択的に拮抗する
ことができるものとして記載されている〔Evans等、Bra
in Research, 1978,148, 536〜42〕。
リジン−２−オンは、Coll. Czech.Chem. Comm., 1959,
24,1672に開示されておりそしててんかんおよびパーキ
ンソン病の治療におけるその使用が英国特許第１,０４
１,８６１号に開示されている。また、ＨＡ−９６６と
して知られているこの化合物が、Ｎ−メチル−Ｄ−アス
パルテート（ＮＭＤＡ）−誘起興奮を選択的に拮抗する
ことができるものとして記載されている〔Evans等、Bra
in Research, 1978,148, 536〜42〕。
【０００４】Ｒ(＋)およびＳ(−)として示されるＨＡ−
９６６の光学的異性体およびラセミ体(±)ＨＡ−９６６
は、ＮＭＤＡレセプター拮抗活性に関する性質の解離を
示すことが見出されている。すなわち、Ｓ(−)異性体は
すべての望ましくない副作用を示すけれども、Ｒ(＋)異
性体は、筋肉弛緩または運動失調なしにこの活性を示
す。
９６６の光学的異性体およびラセミ体(±)ＨＡ−９６６
は、ＮＭＤＡレセプター拮抗活性に関する性質の解離を
示すことが見出されている。すなわち、Ｓ(−)異性体は
すべての望ましくない副作用を示すけれども、Ｒ(＋)異
性体は、筋肉弛緩または運動失調なしにこの活性を示
す。
【０００５】Ｒ(＋)異性体および(±)ラセミ体は、不安
の治療に対して有効な化合物であることが見出された。
Ｓ(−)異性体は、この利用において有効でないことが見
出された。
の治療に対して有効な化合物であることが見出された。
Ｓ(−)異性体は、この利用において有効でないことが見
出された。
【０００６】ストリキニン−非感性グリシンアンタゴニ
ストであるＲ(＋)ＨＡ−９６６は、(±)−３−（２−カ
ルボキシピペラジン−４−イル）−プロピル−１−ホス
ホン酸（ＣＰＰ）または(＋)−５−メチル−１０,１１
−ジヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ,ｄ）シクロヘプ
タン−５,１０−イミンオキザレート（ＭＫ８０１）お
よびジアゼパムのような競合性および非−競合性のＮＭ
ＤＡアンタゴニストの望ましくない副作用なしに、不安
の強力な治療効能を示す。これらの副作用は、筋肉弛
緩、記憶障害および運動失調を包含する。さらに、Ｒ
(＋)ＨＡ−９６６は、鎮静を生じないまたはアルコール
と相互作用しない。
ストであるＲ(＋)ＨＡ−９６６は、(±)−３−（２−カ
ルボキシピペラジン−４−イル）−プロピル−１−ホス
ホン酸（ＣＰＰ）または(＋)−５−メチル−１０,１１
−ジヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ,ｄ）シクロヘプ
タン−５,１０−イミンオキザレート（ＭＫ８０１）お
よびジアゼパムのような競合性および非−競合性のＮＭ
ＤＡアンタゴニストの望ましくない副作用なしに、不安
の強力な治療効能を示す。これらの副作用は、筋肉弛
緩、記憶障害および運動失調を包含する。さらに、Ｒ
(＋)ＨＡ−９６６は、鎮静を生じないまたはアルコール
と相互作用しない。
【０００７】特に、本発明は、不安解消活性を有する医
薬の製造のための
薬の製造のための
【化２】 の使用に関するものである。
【０００８】この化合物は、次の生理学的随伴症候、す
なわち、増大した心拍数、変化した呼吸数、発汗、震
え、衰弱および疲労を示す不安の治療に対して有用であ
る。心理学的随伴症候は、切迫した危険、無力、不安お
よび緊張の感情を包含する。
なわち、増大した心拍数、変化した呼吸数、発汗、震
え、衰弱および疲労を示す不安の治療に対して有用であ
る。心理学的随伴症候は、切迫した危険、無力、不安お
よび緊張の感情を包含する。
【０００９】本発明の実施化 本発明は、不安を治療するのに有効な化合物の投与量の
投与を必要とする。すなわち、本発明によって必要な投
与量は、不安の軽減を可能にするために十分に大なる量
である。発明の化合物の有効な量は、種々な方法によ
り、例えばカプセルまたは錠剤として経口的にまたは滅
菌溶液または懸濁液の形態で非経口的、すなわち静脈内
的、筋肉内的に、患者に投与することができる。
投与を必要とする。すなわち、本発明によって必要な投
与量は、不安の軽減を可能にするために十分に大なる量
である。発明の化合物の有効な量は、種々な方法によ
り、例えばカプセルまたは錠剤として経口的にまたは滅
菌溶液または懸濁液の形態で非経口的、すなわち静脈内
的、筋肉内的に、患者に投与することができる。
【００１０】本発明による化合物の投与量範囲は、患者
の型、年令、体重、性別および医療条件を包含する種々
な因子に依存する。
の型、年令、体重、性別および医療条件を包含する種々
な因子に依存する。
【００１１】不安の軽減は、このような治療を必要とす
る患者に、Ｒ(＋)−３−アミノ−１−ヒドロキシ−ピロ
リジン−２−オンを、１日につき体重１kg当り約０.１
〜１.５mgの有効な経口的または非経口的投与量とし
て、投与した場合に達成することができる。特に有効な
量は、１日につき体重１kg当り約０.７５mgである。何
れかの特定の患者に対する具体的な投与量範囲は、個々
の必要性および化合物の投与を管理、監督する人の専門
的判断により調節しなければならないということは理解
されるべきである。さらに、上述した投与量は単なる例
示であってそして以下なる程度においても本発明の範囲
または実施を限定するものではないということも理解さ
れるべきである。
る患者に、Ｒ(＋)−３−アミノ−１−ヒドロキシ−ピロ
リジン−２−オンを、１日につき体重１kg当り約０.１
〜１.５mgの有効な経口的または非経口的投与量とし
て、投与した場合に達成することができる。特に有効な
量は、１日につき体重１kg当り約０.７５mgである。何
れかの特定の患者に対する具体的な投与量範囲は、個々
の必要性および化合物の投与を管理、監督する人の専門
的判断により調節しなければならないということは理解
されるべきである。さらに、上述した投与量は単なる例
示であってそして以下なる程度においても本発明の範囲
または実施を限定するものではないということも理解さ
れるべきである。
【００１２】本発明の方法に使用される化合物は、例え
ば不活性稀釈剤または可食担体と一緒に経口的に投与す
ることができる。これらの化合物は、ゼラチンカプセル
に封入するかまたは錠剤に圧縮することができる。経口
的治療投与に当っては、化合物を賦形剤と混合しそして
錠剤、トローチ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロ
ップ、ウエハース、チューインガム等の形態で使用す
る。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０.５％を
含有しなければならない。しかしながら、これらの量は
特定の形態により変化することができそして有利には、
単位の重量の約４〜７５％の間にすることができる。こ
のような組成物中に存在する化合物の量は、適当な投与
量が得られるような量である。本発明による好ましい組
成物および製剤は、経口的投与単位が活性化合物１.０
〜３００mgを含有するようにして製造される。
ば不活性稀釈剤または可食担体と一緒に経口的に投与す
ることができる。これらの化合物は、ゼラチンカプセル
に封入するかまたは錠剤に圧縮することができる。経口
的治療投与に当っては、化合物を賦形剤と混合しそして
錠剤、トローチ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロ
ップ、ウエハース、チューインガム等の形態で使用す
る。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０.５％を
含有しなければならない。しかしながら、これらの量は
特定の形態により変化することができそして有利には、
単位の重量の約４〜７５％の間にすることができる。こ
のような組成物中に存在する化合物の量は、適当な投与
量が得られるような量である。本発明による好ましい組
成物および製剤は、経口的投与単位が活性化合物１.０
〜３００mgを含有するようにして製造される。
【００１３】錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、
また、次の成分を含有することもできる。結合剤、例え
ば微小結晶性セルローズ、トラガントゴムまたはゼラチ
ン、賦形剤、例えば澱粉またはラクトース、崩壊剤、例
えばアルギン酸、プリモゲル TM、とうもろこし澱粉な
ど、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはス
テロテックスR、滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素、
および甘味剤、例えばシュクロースまたはサッカリンま
たは風味剤、例えば薄荷、サリチル酸メチルまたはオレ
ンジ風味料。投与単位形態がカプセルである場合は、そ
れは、上述した型の物質のほかに、液状担体、例えば脂
肪油を含有することができる。他の投与単位形態は、投
与単位の物理的形態を変性する他の種々な物質、例えば
被膜を含有することができる。すなわち、錠剤またはピ
ルは、糖、シェラックまたは他のエンテリック被覆剤で
被覆することができる。シロップは、活性化合物のほか
に、甘味剤としてのシュクローズ、ある防腐剤、染料お
よび色素および風味料を含有することができる。これら
の種々な組成物の製造に使用される物質は、薬学的に純
粋でありそして使用される量において非毒性でなければ
ならない。
また、次の成分を含有することもできる。結合剤、例え
ば微小結晶性セルローズ、トラガントゴムまたはゼラチ
ン、賦形剤、例えば澱粉またはラクトース、崩壊剤、例
えばアルギン酸、プリモゲル TM、とうもろこし澱粉な
ど、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはス
テロテックスR、滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素、
および甘味剤、例えばシュクロースまたはサッカリンま
たは風味剤、例えば薄荷、サリチル酸メチルまたはオレ
ンジ風味料。投与単位形態がカプセルである場合は、そ
れは、上述した型の物質のほかに、液状担体、例えば脂
肪油を含有することができる。他の投与単位形態は、投
与単位の物理的形態を変性する他の種々な物質、例えば
被膜を含有することができる。すなわち、錠剤またはピ
ルは、糖、シェラックまたは他のエンテリック被覆剤で
被覆することができる。シロップは、活性化合物のほか
に、甘味剤としてのシュクローズ、ある防腐剤、染料お
よび色素および風味料を含有することができる。これら
の種々な組成物の製造に使用される物質は、薬学的に純
粋でありそして使用される量において非毒性でなければ
ならない。
【００１４】非経口的治療投与に当っては、本発明の方
法に使用される活性化合物を、溶液または懸濁液に混合
することができる。これらの製剤は、上記化合物少なく
とも０.１％を含有しなければならない。しかしなが
ら、この量は、製剤の重量の約０.５〜３０％の間に変
化することができる。このような組成物中の活性化合物
の量は、適当な投与量が得られるような量である。本発
明による好ましい組成物および製剤は、非経口的投与単
位が活性化合物０.５〜１００mgを含有するようにして
製造される。
法に使用される活性化合物を、溶液または懸濁液に混合
することができる。これらの製剤は、上記化合物少なく
とも０.１％を含有しなければならない。しかしなが
ら、この量は、製剤の重量の約０.５〜３０％の間に変
化することができる。このような組成物中の活性化合物
の量は、適当な投与量が得られるような量である。本発
明による好ましい組成物および製剤は、非経口的投与単
位が活性化合物０.５〜１００mgを含有するようにして
製造される。
【００１５】溶液または懸濁液は、また、次の成分を含
有することができる。滅菌稀釈剤、例えば注射用水、生
理食塩溶液、不揮油、ポリエチレングリコール、抗菌
剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン、
酸化防止剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸ナ
トリウム、キレート剤、例えばエチレンジアミンテトラ
酢酸、緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩
および緊張の調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキ
ストロース。非経口的製剤は、ガラスまたはプラスチッ
クから製造されたアンプル、使い捨て注射器または多数
回使用バイアルに封入することができる。
有することができる。滅菌稀釈剤、例えば注射用水、生
理食塩溶液、不揮油、ポリエチレングリコール、抗菌
剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン、
酸化防止剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸ナ
トリウム、キレート剤、例えばエチレンジアミンテトラ
酢酸、緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩
および緊張の調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキ
ストロース。非経口的製剤は、ガラスまたはプラスチッ
クから製造されたアンプル、使い捨て注射器または多数
回使用バイアルに封入することができる。
【００１６】不安の治療に対するＲ(＋)−３−アミノ−
１−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オンの効能は、次の
動物試験モデルでの化合物の活性により証明される。
１−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オンの効能は、次の
動物試験モデルでの化合物の活性により証明される。
【００１７】社会的相互作用試験（social interaction
test） この試験のために、まだ実験に使用されたことのない雄
のウィスターラットを、試験の開始前に対で１０日間飼
育する。それぞれの対のラットとグループのラットの薬
剤作用に対する感受性との間の変動（variability)(平
均の標準誤差）が平均から１５％以下であるために、６
対のラットのグループがそれぞれの実験条件に適してい
る。社会的相互作用試験は、それぞれの対のラット（２
５０〜３００ｇ)(かご仲間）を、連続して２日間にわた
り８分活動場所（５０×５０×３０cm）に順応させるこ
とからなる。３日目に、それぞれのラットを、体重によ
って１２匹（６対）の動物のグループの未知のパートナ
ーに不規則に配列し、次に試験薬剤（１mg／kg）を腹腔
内的に投与する。次に、これらのラットを、試験まで、
もとのかご仲間のホームケージに再び入れる。３０分の
予備処理時間の後に、それぞれの対の未知のラットを試
験活動場所に入れそして５分間社会的相互作用活動およ
び全体の運動活動について観察し、１対のラット当りの
それぞれのパラメーターに対する総計スコアーを合計す
る。１対のラット当りの社会的相互作用時間（秒）は、
パートナーの体のにおいをかぐ、パートナーの体の上に
よじのぼるおよびパートナーの体の下をはう、相互に身
づくろいをする、生殖器を探るおよびパートナーの周囲
を歩行するのに消費した時間として測定する。攻撃的行
動（相互のかみつき、ボクシングおよび毛むしりなど）
は、社会的相互作用行動としてみなさない。また、受動
的社会的接触は、社会的相互作用として計算しない、す
なわち、動物が相互に１０秒より長い時間隣りにおりそ
して能動的に相互作用しない場合は、運動を再び始める
までスコアリングを中断する。運動活動は、１対のラッ
ト当りの後足で立つ（両方の正面の足をあげる）および
歩行（一体長の）の回数を計算することにより測定する
〔参考文献：Gardner, C.およびGuy, Y：A social inte
raction model of anxiety sensitive to acutely admi
nistered benzodiazepines. Drug Dev. Res. 4, 207-21
6, 1984〕。
test） この試験のために、まだ実験に使用されたことのない雄
のウィスターラットを、試験の開始前に対で１０日間飼
育する。それぞれの対のラットとグループのラットの薬
剤作用に対する感受性との間の変動（variability)(平
均の標準誤差）が平均から１５％以下であるために、６
対のラットのグループがそれぞれの実験条件に適してい
る。社会的相互作用試験は、それぞれの対のラット（２
５０〜３００ｇ)(かご仲間）を、連続して２日間にわた
り８分活動場所（５０×５０×３０cm）に順応させるこ
とからなる。３日目に、それぞれのラットを、体重によ
って１２匹（６対）の動物のグループの未知のパートナ
ーに不規則に配列し、次に試験薬剤（１mg／kg）を腹腔
内的に投与する。次に、これらのラットを、試験まで、
もとのかご仲間のホームケージに再び入れる。３０分の
予備処理時間の後に、それぞれの対の未知のラットを試
験活動場所に入れそして５分間社会的相互作用活動およ
び全体の運動活動について観察し、１対のラット当りの
それぞれのパラメーターに対する総計スコアーを合計す
る。１対のラット当りの社会的相互作用時間（秒）は、
パートナーの体のにおいをかぐ、パートナーの体の上に
よじのぼるおよびパートナーの体の下をはう、相互に身
づくろいをする、生殖器を探るおよびパートナーの周囲
を歩行するのに消費した時間として測定する。攻撃的行
動（相互のかみつき、ボクシングおよび毛むしりなど）
は、社会的相互作用行動としてみなさない。また、受動
的社会的接触は、社会的相互作用として計算しない、す
なわち、動物が相互に１０秒より長い時間隣りにおりそ
して能動的に相互作用しない場合は、運動を再び始める
までスコアリングを中断する。運動活動は、１対のラッ
ト当りの後足で立つ（両方の正面の足をあげる）および
歩行（一体長の）の回数を計算することにより測定する
〔参考文献：Gardner, C.およびGuy, Y：A social inte
raction model of anxiety sensitive to acutely admi
nistered benzodiazepines. Drug Dev. Res. 4, 207-21
6, 1984〕。
【００１８】高架プラス迷路（Elevated plus maze） この試験のために、装置中で試験をするに先立って、雄
のウィスターラットを１０日間対で飼育する。この時間
の間、ストレスを減少するためにラットを１日おきに調
査員によって取り扱われる。ラットと薬剤作用に対する
感受性との間の変動（平均の標準誤差）が１５％以下で
あるので、８匹からなるグループをそれぞれの実験条件
に対して使用する。高架プラス迷路操作における試験の
前日に、ラット（２００〜２５０ｇ）を実験試験室に３
０分順応させそして実験者により５分取り扱われる。５
０cmの高さにあげられた迷路は、それぞれの型の２本の
アームが相互に対立するように配置された２本のオープ
ンアーム（openarm)(５０×１０cm）および２本のイン
クローズドアーム（enclosed arm)(５０×１０×３０c
m）からなる。試験日に、薬剤を、３０分の予備処理時
間をもって、腹腔内的に投与（１ml／kg）しそしてラッ
トを、インクローズドアームの一方のアームに向かっ
て、迷路の中心におく。５分の試験期間中に、次の測定
を観察者により行う。オープンアームおよびインクロー
ズドアームに入る回数およびその中で消費した時間およ
びアームに入る全体の回数。社会的相互作用および高架
プラス迷路操作は、何れも、音響減弱した室で行い、リ
モートコントロールＴＶカメラによって隣接した室で観
察を行う〔参考文献：Pellow, S.およびFile, S.E.；An
xiolytic and anxiogenic drug effects on explorator
y activity inan elevatedplus-maze；a movel test of
anxiety in rats.(Pharmacol. Biochem. Behav. 24, 5
25-529, 1986）〕。
のウィスターラットを１０日間対で飼育する。この時間
の間、ストレスを減少するためにラットを１日おきに調
査員によって取り扱われる。ラットと薬剤作用に対する
感受性との間の変動（平均の標準誤差）が１５％以下で
あるので、８匹からなるグループをそれぞれの実験条件
に対して使用する。高架プラス迷路操作における試験の
前日に、ラット（２００〜２５０ｇ）を実験試験室に３
０分順応させそして実験者により５分取り扱われる。５
０cmの高さにあげられた迷路は、それぞれの型の２本の
アームが相互に対立するように配置された２本のオープ
ンアーム（openarm)(５０×１０cm）および２本のイン
クローズドアーム（enclosed arm)(５０×１０×３０c
m）からなる。試験日に、薬剤を、３０分の予備処理時
間をもって、腹腔内的に投与（１ml／kg）しそしてラッ
トを、インクローズドアームの一方のアームに向かっ
て、迷路の中心におく。５分の試験期間中に、次の測定
を観察者により行う。オープンアームおよびインクロー
ズドアームに入る回数およびその中で消費した時間およ
びアームに入る全体の回数。社会的相互作用および高架
プラス迷路操作は、何れも、音響減弱した室で行い、リ
モートコントロールＴＶカメラによって隣接した室で観
察を行う〔参考文献：Pellow, S.およびFile, S.E.；An
xiolytic and anxiogenic drug effects on explorator
y activity inan elevatedplus-maze；a movel test of
anxiety in rats.(Pharmacol. Biochem. Behav. 24, 5
25-529, 1986）〕。
【００１９】CookおよびDavidsonのコンフリクト試験 この操作のために、雄のウィスターラットを６〜８週間
訓練する。約６０％の動物が、安定なコロニー反応、す
なわち１セッション当り２〜７回のコンフリクト反応お
よび基準線から１０％以下の変動を有する安定な変時間
隔反応（Variable Interval (VI) responding）につい
て確立された基準に達する。安定なコンフリクト反応を
達成するために、それぞれのラットは、個々に０.３〜
０.７mAのショックレベルに決められた（titrate）。そ
の結果として、コンフリクト反応における被験動物内の
変動は低いが、VIコントロール反応におけるおよび薬剤
感受性における被験動物の変動の間の変動は大きい。そ
の結果、薬剤投与量が、それぞれの個々の被験動物に応
じて決められた。CookおよびDavidsonコンフリクト試験
は、ステンレス鋼製のグリッド床およびアルミニウムの
正面パネルを有するプラスチックガラス仕切り部屋（２
５×２５×２５cm）からなるオペラント条件づけ室中で
行われる。このオペラント条件づけ室は、外部の音響を
遮断するためのホワイトノイズを有しそして換気扇を具
備した音響および光減弱仕切り部屋中に密閉されてい
る。反応キーは、グリッド床上５cmおよびプラスチック
ガラス側壁から５cmの正面アルミニウムパネル上にすえ
つけられている。レバー押し後、グリッド床上３cmの正
面パネルの中央の後の壁からジッパーによって、甘味練
乳（４０μl）が与えられる。記録装置は、隣室におか
れている。セッションは、月曜日から金曜日に行われそ
して薬剤は、反応速度が先行コントロール日において安
定である場合は、火曜日または金曜日に、セッション前
３０分の予備処理時間をもって腹腔内的に投与（１ml／
kg）される。
訓練する。約６０％の動物が、安定なコロニー反応、す
なわち１セッション当り２〜７回のコンフリクト反応お
よび基準線から１０％以下の変動を有する安定な変時間
隔反応（Variable Interval (VI) responding）につい
て確立された基準に達する。安定なコンフリクト反応を
達成するために、それぞれのラットは、個々に０.３〜
０.７mAのショックレベルに決められた（titrate）。そ
の結果として、コンフリクト反応における被験動物内の
変動は低いが、VIコントロール反応におけるおよび薬剤
感受性における被験動物の変動の間の変動は大きい。そ
の結果、薬剤投与量が、それぞれの個々の被験動物に応
じて決められた。CookおよびDavidsonコンフリクト試験
は、ステンレス鋼製のグリッド床およびアルミニウムの
正面パネルを有するプラスチックガラス仕切り部屋（２
５×２５×２５cm）からなるオペラント条件づけ室中で
行われる。このオペラント条件づけ室は、外部の音響を
遮断するためのホワイトノイズを有しそして換気扇を具
備した音響および光減弱仕切り部屋中に密閉されてい
る。反応キーは、グリッド床上５cmおよびプラスチック
ガラス側壁から５cmの正面アルミニウムパネル上にすえ
つけられている。レバー押し後、グリッド床上３cmの正
面パネルの中央の後の壁からジッパーによって、甘味練
乳（４０μl）が与えられる。記録装置は、隣室におか
れている。セッションは、月曜日から金曜日に行われそ
して薬剤は、反応速度が先行コントロール日において安
定である場合は、火曜日または金曜日に、セッション前
３０分の予備処理時間をもって腹腔内的に投与（１ml／
kg）される。
【００２０】CookおよびDavidson操作に対する試験パラ
メーターは次の通りである。食餌制限したラット（３０
０〜３５０ｇ）を、２つの異なる期間、すなわち、かわ
るがわるの４分間持続する６回のVI−３０秒（ショック
なし）期間中および３分間持続する６回の定率（Fixed
Ratio)(ＦＲ−５）コンフリクト期間〔それぞれの期間
中に５回目のレバー押し毎に、ミルク報酬および同時に
レバー押しを１コントロールセッション当り２〜７のシ
ョックに最小化する低レベルの食飼ショックをうける〕
中にミルク報酬のためにレバー押しするように訓練する
〔参考文献：Cook, L.およびDavidson, A.B.：Effects
of behaviorally active drugs in a conflict-punishm
ent procedure in rats. TheBenzodiazepines, ed. by
S. Gratini et al., 327-333頁, Raven Press, New Yor
k, 1973〕。
メーターは次の通りである。食餌制限したラット（３０
０〜３５０ｇ）を、２つの異なる期間、すなわち、かわ
るがわるの４分間持続する６回のVI−３０秒（ショック
なし）期間中および３分間持続する６回の定率（Fixed
Ratio)(ＦＲ−５）コンフリクト期間〔それぞれの期間
中に５回目のレバー押し毎に、ミルク報酬および同時に
レバー押しを１コントロールセッション当り２〜７のシ
ョックに最小化する低レベルの食飼ショックをうける〕
中にミルク報酬のためにレバー押しするように訓練する
〔参考文献：Cook, L.およびDavidson, A.B.：Effects
of behaviorally active drugs in a conflict-punishm
ent procedure in rats. TheBenzodiazepines, ed. by
S. Gratini et al., 327-333頁, Raven Press, New Yor
k, 1973〕。
【００２１】統計値 社会的相互作用および高架プラス迷路試験において、ベ
ヒクルコントロール行動に対する薬剤作用を比較するた
めに、データをone-way ANOVA次いでDunnett検定により
分析する。CookおよびDavidsonコンフリクト操作に対す
る統計学的分析は、動物の先の日のコントロール行動を
薬剤投与後の行動と比較する従属スチューデンｔ−検定
による。
ヒクルコントロール行動に対する薬剤作用を比較するた
めに、データをone-way ANOVA次いでDunnett検定により
分析する。CookおよびDavidsonコンフリクト操作に対す
る統計学的分析は、動物の先の日のコントロール行動を
薬剤投与後の行動と比較する従属スチューデンｔ−検定
による。
【００２２】３種の試験に対するラセミ体(±)ＨＡ−９
６６、Ｒ(＋)ＨＡ−９６６およびＳ(−)ＨＡ−９６６な
らびにジアゼパムの結果は、表１、２および３に示す通
りである。
６６、Ｒ(＋)ＨＡ−９６６およびＳ(−)ＨＡ−９６６な
らびにジアゼパムの結果は、表１、２および３に示す通
りである。
【００２３】表１ CookおよびDavidsonコンフリクト CookおよびDavidsonコンフリクト操作における(±)ＨＡ
−９６６、Ｒ(＋)ＨＡ−９６６、Ｓ(−)ＨＡ−９６６お
よびジアゼパムの作用。ラットに、試験の３０分前に、
化合物（mg／kg、i.p.）を投与した。コンフリクト反応
は、１セッション当りうけたショックの平均数（平均±
S.E.）として測定した。
−９６６、Ｒ(＋)ＨＡ−９６６、Ｓ(−)ＨＡ−９６６お
よびジアゼパムの作用。ラットに、試験の３０分前に、
化合物（mg／kg、i.p.）を投与した。コンフリクト反応
は、１セッション当りうけたショックの平均数（平均±
S.E.）として測定した。
【００２４】
【表１】
【００２５】表２ 社会的相互作用試験 社会的相互作用試験における(±)ＨＡ−９６６、Ｒ(＋)
ＨＡ−９６６、Ｓ(−)ＨＡ−９６６およびジアゼパムの
作用。ラットに、試験の３０分前に、化合物（mg／kg、
i.p.）を投与した。社会的相互作用行動は、５分にわた
り秒(平均±S.E.）で測定した。運動活動は、後足立ち
上りおよび（または）一体長の運動に等しい活動単位
（平均±S.E.）で測定した。
ＨＡ−９６６、Ｓ(−)ＨＡ−９６６およびジアゼパムの
作用。ラットに、試験の３０分前に、化合物（mg／kg、
i.p.）を投与した。社会的相互作用行動は、５分にわた
り秒(平均±S.E.）で測定した。運動活動は、後足立ち
上りおよび（または）一体長の運動に等しい活動単位
（平均±S.E.）で測定した。
【００２６】
【表２】
【００２７】表３ 高架プラス迷路 高架プラス迷路における(±)ＨＡ−９６６、Ｒ(＋)ＨＡ
−９６６、Ｓ(−)ＨＡ−９６６およびジアゼパムの作
用。ラットに、試験の３０分前に、化合物（mg／kg、i.
p.）を投与した。オープンアーム踏査時間を、５分間秒
（平均±S.E.）で測定した。運動活動は、アーム横断の
数（平均±S.E.）により測定した。Ｎ＝１グループ当り
８匹の動物。
−９６６、Ｓ(−)ＨＡ−９６６およびジアゼパムの作
用。ラットに、試験の３０分前に、化合物（mg／kg、i.
p.）を投与した。オープンアーム踏査時間を、５分間秒
（平均±S.E.）で測定した。運動活動は、アーム横断の
数（平均±S.E.）により測定した。Ｎ＝１グループ当り
８匹の動物。
【００２８】
【表３】
【００２９】結果 すべての３種の試験において、Ｒ(＋)ＨＡ−９６６は、
運動活動に有意に影響を与えることなしにジアゼパムと
有利に匹敵する。
運動活動に有意に影響を与えることなしにジアゼパムと
有利に匹敵する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロイ・コーベツト アメリカ合衆国ニユージヤージー州08807． ブリツジウオーター．サニースロープロー ド3109
Claims (2)
- 【請求項１】 不安解消活性を有する医薬を製造するた
めの式 【化１】 のＲ(＋)−３−アミノ−１−ヒドロキシ−ピロリジン−
２−オンの使用。 - 【請求項２】 活性成分として請求項１において定義し
た化合物を含有する不安解消活性を有する薬学的組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US688232 | 1991-04-22 | ||
| US07/688,232 US5145866A (en) | 1991-04-22 | 1991-04-22 | Method of treating anxiety with the aid of r(+)-3-amino-1-hydroxy-pyrrolidin-2-one |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05112451A true JPH05112451A (ja) | 1993-05-07 |
| JP2580429B2 JP2580429B2 (ja) | 1997-02-12 |
Family
ID=24763636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4100051A Expired - Lifetime JP2580429B2 (ja) | 1991-04-22 | 1992-04-21 | Ｒ（＋）−３−アミノ−１−ヒドロキシーピロリジン−２−オンを含有する不安緩解剤 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5145866A (ja) |
| EP (1) | EP0510489A1 (ja) |
| JP (1) | JP2580429B2 (ja) |
| KR (1) | KR100210180B1 (ja) |
| AU (1) | AU647707B2 (ja) |
| CA (1) | CA2066468A1 (ja) |
| HU (1) | HU217076B (ja) |
| IE (1) | IE921237A1 (ja) |
| IL (1) | IL101655A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU741821B2 (en) * | 1997-03-11 | 2001-12-13 | Arakis Limited | Dosage forms comprising separate portions of R- and S-enantiomers |
| US6391922B1 (en) | 1998-01-13 | 2002-05-21 | Synchroneuron, Llc | Treatment of posttraumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder and related neuropsychiatric disorders |
| US6982361B1 (en) * | 2000-02-25 | 2006-01-03 | The Regents Of The University Of California | Method of screening a compound for anxiolytic activity in an Apolipoprotein e knockout animal |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3167476A (en) * | 1965-01-26 | preparations acting on the central nervous | ||
| GB8727792D0 (en) * | 1987-11-27 | 1987-12-31 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
-
1991
- 1991-04-22 US US07/688,232 patent/US5145866A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-04-14 EP EP92106417A patent/EP0510489A1/en not_active Ceased
- 1992-04-16 IE IE123792A patent/IE921237A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-04-16 AU AU15000/92A patent/AU647707B2/en not_active Ceased
- 1992-04-20 IL IL10165592A patent/IL101655A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-21 CA CA002066468A patent/CA2066468A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-21 KR KR1019920006641A patent/KR100210180B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-21 JP JP4100051A patent/JP2580429B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-22 HU HU9201306A patent/HU217076B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| HUT62789A (en) | 1993-06-28 |
| EP0510489A1 (en) | 1992-10-28 |
| JP2580429B2 (ja) | 1997-02-12 |
| HU9201306D0 (en) | 1992-07-28 |
| KR920019349A (ko) | 1992-11-19 |
| AU1500092A (en) | 1992-10-29 |
| KR100210180B1 (ko) | 1999-07-15 |
| IL101655A (en) | 1998-07-15 |
| HU217076B (hu) | 1999-11-29 |
| IL101655A0 (en) | 1992-12-30 |
| US5145866A (en) | 1992-09-08 |
| CA2066468A1 (en) | 1992-10-23 |
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